PL213094B1 - Pochodna pirazolowa, kompozycja farmaceutyczna, srodek do zapobiegania lub leczenia choroby oraz zastosowanie pochodnej pirazolowej - Google Patents

Pochodna pirazolowa, kompozycja farmaceutyczna, srodek do zapobiegania lub leczenia choroby oraz zastosowanie pochodnej pirazolowej

Info

Publication number
PL213094B1
PL213094B1 PL375551A PL37555103A PL213094B1 PL 213094 B1 PL213094 B1 PL 213094B1 PL 375551 A PL375551 A PL 375551A PL 37555103 A PL37555103 A PL 37555103A PL 213094 B1 PL213094 B1 PL 213094B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
pyrazole
isopropyl
Prior art date
Application number
PL375551A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375551A1 (pl
Inventor
Nobuhiko Fushimi
Kazuo Shimizu
Shigeru Yonekubo
Hirotaka Teranishi
Masaki Tomae
Masayuki Isaji
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of PL375551A1 publication Critical patent/PL375551A1/pl
Publication of PL213094B1 publication Critical patent/PL213094B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirazolowa, jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, które mają zastosowanie jako leki, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne, środki do zapobiegania lub leczenia choroby, oraz ich farmaceutyczne zastosowania.
Dokładniej, przedmiotem wynalazku są pochodne pirazolowe hamujące aktywność w ludzkim SGLT1, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogące tworzyć proleki, które mają zastosowanie jako środki do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, zmniejszona tolerancja glukozy, nieprawidłowa glikemia na czczo, powikłania cukrzycowe lub otyłość oraz w chorobach, w których występuje podniesiony poziom galaktozy we krwi takich jak galaktozemia, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, ich farmaceutyczne zastosowania i produkty pośrednie do ich wytwarzania.
Cukrzyca jest jedną z chorób związanych ze stylem życia ludzi, który wymaga zasadniczych zmian w nawykach żywieniowych oraz z brakiem wysiłku fizycznego. Dlatego też pacjenci chorujący na cukrzycę są leczeni dietą i poddawani gimnastyce leczniczej. Ponadto, w przypadkach kiedy dostateczna kontrola pacjenta i ciągłe monitorowanie cukrzycy jest trudne, stosuje się równoczesne leczenie za pomocą leków. W próbie klinicznej przeprowadzonej na dużą skalę potwierdzono, iż konieczna jest praktyka długoterminowej, ścisłej kontroli poziomu cukru we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, co pozwala uchronić ich przed wystąpieniem poważnych komplikacji cukrzycowych po zastosowanym leczeniu (patrz odnośniki 1 i 2). Ponadto, na podstawie wielu badań epidemiologicznych dotyczących zmniejszonej tolerancji glukozy i makroangiopatii wykazano, że zmniejszona tolerancja glukozy jako typ graniczny jest także czynnikiem ryzyka w makroangiopatii jak również w cukrzycy. Stąd, wynikła potrzeba skoncentrowania się na poprawie poposiłkowej hyperglikemii (patrz odnośnik 3).
W ostatnich latach nastąpił szybki rozwój środków przeciwcukrzycowych, który jest związany z coraz większą liczbą osób chorujących na cukrzycę. Na przykład, α-glukozydazowe inhibitory, które opóźniają trawienie węglowodanów i absorpcję w jelicie cienkim, zastosowano w celu poprawy poposiłkowej hiperglikemii. Istnieją doniesienia, że akarboza, jeden z inhibitorów α-glukozydazowych, ma działanie ochronne lub opóźniające zapadalność na cukrzycę, jeśli podawana jest pacjentom ze zmniejszoną tolerancją glukozy (patrz odnośnik 4). Ponieważ jednak inhibitory α-glukozyd azowe nie wpływają na podwyższenie poziomu glukozy w wyniku spożywania monosacharydu glukozy (patrz następny odnośnik 5), z ostatnio zmienionymi kompozycjami cukrów w środkach spożywczych, pożądane są środki o szerszym zakresie aktywności hamującej absorpcję węglowodanów.
Ostatnie badania wykazały, że SGLT1, przenośnik 1 sodu zależny od glukozy, istnieje w jelicie cienkim i kontroluje absorpcję węglowodanów. Stwierdzono także, iż niedostateczna absorpcja glukozy i galaktozy wzrasta u pacjentów z dysfunkcją wynikająca z wrodzonych nieprawidłowości w ludzkim SGLT1 (patrz odnośniki 6-8). Potwierdzono również, iż SGLT1 bierze udział w absorpcji glukozy i galaktozy (patrz następne odnośniki 9 i 10).
Dalsze badania potwierdziły, że wzrost mRNA i białka SGLT1 oraz absorpcja glukozy są przyspieszone u szczurów OLETF i szczurów, u których wywoływano symptomy cukrzycy za pomocą streptozatocyny (patrz następne odnośniki 11 i 12). Na ogół u pacjentów z cukrzycą, zwiększone jest trawienie i absorpcja węglowodanów. Na przykład, potwierdzono, że znacznie zwiększona jest ilość mRNA i białka SGLT1 w jelicie cienkim człowieka (patrz następny odnośnik 13).
Dlatego też, blokowanie aktywności ludzkiego SGLT1 hamuje absorpcję węglowodanów takich jak glukoza w jelicie cienkim, co w następstwie może chronić przed zwiększonym poziomem cukru we krwi. Uważa się że opóźniona absorpcja glukozy według wyżej wspomnianego mechanizmu jest skuteczna w normalizowaniu poposiłkowej hiperglikemii. Ponadto, ponieważ przyjmuje się, że wzrost SGLT1 w jelicie cienkim ma swój udział w zwiększonej absorpcji węglowodanów, dlatego też pożądane są środki o silnej aktywności hamującej w ludzkim SGLT1, które będą miały zastosowanie w zapobieganiu lub leczeniu cukrzycy.
Odnośnik 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med.,
1993.9, Tom 329, Nr 14, str. 977-986,
Odnośnik 2: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, 1998.9, Tom 352, Nr 9131, str. 837-853,
Odnośnik 3: Makato, TOMINAGA, Endocrinology & Diabetology 2001.11, Tom 13, Nr 5, str. 534-542,
Odnośnik 4: Jean-Louis Chiasson i 5 osób, Lancet, 2002.6, Tom 359, Nr 9323, str. 2072-2077,
PL 213 094 B1
Odnośnik 5: Hiroyuki, ODAKA i 3 osoby, Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, 1992, Tom 45, Nr 1, str. 27-31,
Odnośnik 6: Tadao, BABA i 1 osoba, Supplementary volume of Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun, 1998, Nr 19, str. 552-554,
Odnośnik 7: Michihiro, KASAHARA i 2 osoby, Saishin Igaku, 1996.1, Tom 51, str. 84-90,
Odnośnik 8: lomofusa, ISUCHIYA i 1 osoba, Nippon Rinsho, 1997.8, Tom 55, Nr 8, str. 2131-2139,
Odnośnik 9: Yoshikatsu, KANAI, Kidney and Dialysis, 1998.12, Tom 45, extra edition, str. 232-237,
Odnośnik 10: E. Turk i 4 osoby, Nature, 1991.3, Tom 350, str. 354-356,
Odnośnik 11: Y. Fuj ita i 5 osób, Diabetologia, 1998, Tom 41, str. 1459-1466,
Odnośnik 12: J. Dyer i 5 osób, Biochemical Society Transactions, 1997, Tom 25, str. 479S,
Odnośnik 13: J. Dyer i 4 osoby, American Journal of Physiology, 2002.2, Tom 282, Nr 2, str. G241-G248.
Ujawnienie wynalazku
W wyniku przeprowadzonych obszernych badań nad związkami o aktywności hamującej w ludzkim SGLT1 stwierdzono, że pewne pochodne pirazolu o ogólnym wzorze (I) wykazują aktywność hamującą w ludzkim SGLT1 w jelicie cienkim i doskonałą aktywność hamującą proces zwiększania zawartości glukozy we krwi, jak pokazano niżej, co pozwoliło opracować obecny wynalazek.
Wynalazek ujawnia nowe pochodne pirazolowe o doskonałej aktywności hamującej wzrost poziomu glukozy we krwi przez aktywność hamującą wykazywaną w ludzkim SGLT1 i hamowanie absorpcji węglowodanu takiego jak glukoza w jelicie cienkim, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich proleki oraz opisuje kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, ich zastosowania farmaceutyczne i produkty pośrednie do ich wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirazolowa o ogólnym wzorze
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową); jeden z podstawników Q i T oznacza grupę o wzorze
lub grupę o wzorze
podczas gdy inny oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę halo(C1-6 alkilową);
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową lub -A-RA, gdzie A oznacza atom tlenu; a RA oznacza grupę tetrahydropiranylową;
X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu;
Y oznacza grupę C1-6 alkilenową, która może być podstawioną grupą hydroksylową;
Z oznacza -RB, -CORC, -SO2RC, -CON(RD)RE, -SO2NHRF lub -C(=NRG)N(RH)RI;
PL 213 094 B1
RC oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (i);
B D E R
R4, RB, RD, RE i RR są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilo4B wą, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grup wybranych z grupy (i); lub oba R4 i RB związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć grupę hydroksy(C1-6 alkilową) lub oba RD i RE związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć grupę hydroksy(C1-6 alkilową);
RG, RH i RI są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę C1-6 alkilosulfonylową lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grup wybranych z grupy podstawników (i);
5 6
R3, R5 i R6 każdy oznacza atom wodoru; a grupa podstawników (i) obejmuje grupę hydroksylową; grupę C1-6 alkilotio; grupę aminową; grupę mono lub di(C1-6- alkilo)aminową; grupę C1-6 alkilosulfonyloaminową; grupę C2-7 alkoksykarbonylową; -CON(RJ)RK, gdzie RJ i RK są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę aminową i grupę karbamoilową, lub oba RJ i RK związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową); grupę fenylową; grupę pirydylową; morfolinową, 1-pirolidynylową lub 1-piperazynylową, która może mieć grupę C1-6 alkilową; i 1-imidazolilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystna jest pochodna pirazolowa w której:
BB
- Z oznaczą -RB, RB oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grup wybranych z grupy (i); a grupa podstawników (i) obejmuje grupę hydroksylową; grupę C1-6 alkilotio; grupę aminową; grupę mono lub di(C1-6 alkilo)aminową; grupę C1-6 alkilosulfonyloaminową; grupę C2-7 alkoksykarbonylową; -CON(RJ)RK, gdzie RJ i RK są takie same lub różne, i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę aminową i grupę karbamoilową, lub oba RJ i RK związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową); grupę fenylową; grupę pirydylową, morfolinową, 1-pirolidynylową lub 1-piperazynylową, która może mieć grupę C1-6 alkilową; i 1-imidazolilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; a R4 oznacza atom wodoru, B
RB oznacza grupę C1-6 alkilową, która ma takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (iA), a grupa podstawników (iA) obejmuje grupę hydroksylową; grupę aminową; grupę mono lub di(C1-6 alkilo)aminową; grupę C2-7 alkoksykarbonylową; -CON(RJA)RKA, gdzie RJA i RKA są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę aminową i grupę karbamoilową, lub oba RJA i RKA związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową), lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnie RB oznacza grupę C1-6 alkilową, która ma grupę karbamoilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
- Z oznacza -CON(RD)RE, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; a RD oznacza atom wodoru, RE oznacza grupę C1-6 alkilową, która ma takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (iB), a grupa podstawników (iB) obejmuje grupę hydroksylową; grupę aminową; grupę mono lub di(C1-6 alkilo) aminową; i -CON(RJB)RKB, gdzie RJB i RKB są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową i grupę aminową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
- Z oznacza -C(=NRG)N(RH)RI, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, a RG oznacza atom HI wodoru lub grupę C1-6 alkilosulfonylową, RH oznacza atom wodoru, RI oznacza atom wodoru lub grupę
C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (iC), która to grupa podstawników (iC) obejmuje grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę mono lub di(C1-6 alkilo)aminową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
CC
- Z oznacza -CORC, a RC oznacza grupę C1-6 alkilową, która ma grupę wybraną z grupy podJC KC stawników (iD), która to grupa podstawników (iD) obejmuje grupę aminową i -CON(RJC)RKC, w której JC KC oba RJC i RKC są związane razem z sąsiednim atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową, która
PL 213 094 B1 może mieć podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową), lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól;
- pochodna pirazolowa w której X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu, a Y oznacza grupę etylenową albo grupę trimetylenową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
1
- pochodna pirazolowa, w której R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy (C2-6 alkilową), T oznacza grupę o wzorze
lub grupę o wzorze
5 6
Q oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę halo(C1-6 alkilową), a R3, R5 i R6 oznaczają atom wodoru, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
- pochodna pirazolowa, w której jeden z Q i T oznacza grupę o wzorze
a inny oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę halo(C1-6 alkilową) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystnie, w której T oznacza grupę o wzorze
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; w której Q oznacza grupę izopropylową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
- pochodna pirazolowa, którą jest związek wybrany z przedstawionej grupy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli:
PL 213 094 B1
PL 213 094 B1
- pochodna pirazolowa, którą jest związek wybrany z przedstawionej grupy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli:
- pochodna pirazolowa, którą jest związek wybrany z przedstawionej grupy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli:
PL 213 094 B1
PL 213 094 B1
PL 213 094 B1
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako substancję czynną, określoną wyżej pochodną pirazolową, jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest:
- środek do hamowania poposiłkowej hiperglikemii, zawierający jako substancję czynną, określoną wyżej pochodną pirazolową, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól;
- środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, zawierający jako substancję czynną, określoną wyżej pochodną pirazolową, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól;
- środek, gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest choroba z grupy, która obejmuje cukrzycę, pogorszoną tolerancję glukozy, powikłania cukrzycowe, otyłość, hiperinsulinemię, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, hipertrójglicerydemię, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżycę tętnic, nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemię i skazę moczanową;
- środek, gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest choroba z grupy, która obejmuje cukrzycę, pogorszoną tolerancję glukozy, nieprawidłową glikemię na czczo, powikłania cukrzycowe, otyłość, hiperinsulinemię, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, hipertrójglicerydemię, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżycę tętnic, nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemię i skazę moczanową;
- środek do zahamowania postępującej, pogarszającej się tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta chorego na cukrzycę, zawierający jako substancję czynną określoną wyżej pochodną pirazolową, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól;
- środek do zahamowania postępującej, pogarszającej się tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta chorego na cukrzycę, zawierający jako substancję czynną określoną wyżej pochodną pirazolową, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól;
- środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z podniesionym poziomem galaktozy we krwi, zawierający jako substancję czynną określoną wyżej pochodną pirazolową, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól;
PL 213 094 B1
- środek, gdzie chorobą związaną ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi jest galaktozemia.
Korzystną formą dawkowania kompozycji farmaceutycznej jest preparat o przedłużonym uwalnianiu.
Korzystną formą dawkowania środka jest preparat o przedłużonym uwalnianiu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest:
- zastosowanie określonej wyżej pochodnej pirazolowej, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią;
- zastosowanie określonej wyżej pochodnej pirazolowej, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zahamowania postępującej, pogarszającej się tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta chorego na cukrzycę;
- zastosowanie określonej wyżej pochodnej pirazolowej, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z podniesionym poziomem galaktozy we krwi.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna pirazolowa o ogólnym wzorze
w którym
2 2 R11 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową); jeden z Q2 i T2 oznacza grupę 2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy, grupę 2,3,4,6-tetra-0-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy, grupę 2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy lub grupę 2,3,4,6-tetra-0-piwaloilo-3-D-galaktopiranozyloksy, podczas gdy inny oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę halo(C1-6 alkilową);
1A 1A R12 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, lub -A-R1A, gdzie A oznacza atom tlenu; a R1A oznacza grupę tetrahydropiranylową;
X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu;
1
Y1 oznacza grupę C1-6 alkilenową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, która może mieć grupę zabezpieczającą;
Z1 oznacza -R1B, -COR1C, -SO2R1C, -CON(R1D)R1E, -SO2NHR1F lub -C(=NR1G)N(R1H)R1I,
1C
R1C oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (ii), R 14, R1B, R1
1D 1E 1F 1D R1E i R1F są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (ii), lub
1B oba R14 i R1B związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może
1D 1E mieć grupę hydroksy(C1-6 alkilową) która może mieć grupę zabezpieczającą lub oba R1D i R1E związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć grupę hydroksy(C1-6 alkilową), która może mieć grupę zabezpieczającą;
ή z-' ή |_j ή i
R1G, R1H i R1I są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę C1-6 alkilosulfonylową lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (ii),
5 6
R3, R5 i R6 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, a grupa podstawników (ii) obejmuje grupę hydroksylową, która może mieć grupę zabezpieczającą; grupę C1-6 alkilotio; grupę aminową, która może mieć grupę zabezpieczającą; grupę mono lub di(C1-6 alkilo)aminową, która może mieć grupę zabezpieczającą; grupę C1-6 alkilosulfonyloaminową; grupę C2-7 alkoksykarbonylową; 1J 1K 1J 1K
-CON(R1J)R1K, gdzie R1J i R1K są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, która może mieć grupę zabezpieczającą, grupę aminową, która może mieć gru12
PL 213 094 B1
1J 1K pę zabezpieczającą i grupę karbamoilową, lub oba R1J i R1K związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową), która może mieć grupę zabezpieczającą; grupę fenylową, pirydylową, morfolinową, 1-pirolidynylową lub 1-piperazynylową; która może mieć grupę C1-6 alkilową; i 1-imidazolilową, lub jej sól.
Stosowany w opisie termin „grupa C1-6 alkilowa” oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tertbutylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobne.
Termin „grupa C1-6 alkilenowa” oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilenową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metylenowa, grupa etylenowa, grupa trimetylen owa, grupa tetrametylenowa, grupa propylenowa, grupa 1,1-dimetyloetylenowa lub tym podobne.
Termin „grupa hydroksy (C1-6 alkilowa)” oznacza wyżej opisaną grupę alkilową podstawioną grupą hydroksylową.
Termin „grupa C2-6 alkilowa” oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową o 2 do 6 atomach węgla taką jak grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobne.
Termin „grupa hydroksy (C2-6 alkilowa)” oznacza powyższą grupę C2-5 alkilową podstawioną grupą hydroksylową, taką jak grupa 2-hydroksyetylowa, grupa 3-hydroksypropyIowa lub tym podobne.
Termin „grupa C1-6 alkoksylowa” oznacza nie rozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1 do 6 atomach węgla taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa, grupa tertbutoksylowa, grupa pentyloksylowa, grupa izopentyloksylowa, grupa neopentyloksylowa, grupa tertpentyloksylowa, grupa heksyloksylowa lub tym podobne.
Termin „grupa C1-6 alkoksy-podstawiona (C1-6 alkilowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkilową podstawioną wyżej opisaną grupą alkoksylową, termin „grupa C1-6 alkoksy-podstawiona (C1-6 alkoksylowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkoksylową podstawioną wyżej opisaną grupą alkoksylową, taka jak grupa metoksymetoksylowa lub tym podobne.
Termin „grupa C2-6 alkenylowa” oznacza nie rozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkenylową o 2 do 6 atomach węgla, taką jak grupa winylowa, grupa allilowa, grupa 1-propenylowa, grupa izopropenylowa, grupa 1-butenylowa, grupa 2-butenylowa, grupa 2-metyloallilowa lub tym podobne.
Termin „grupa C2-6 alkenylenowa” oznacza nie rozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę o 2 do 6 atomach węgla taką jak grupa winylenowa, grupa 1-propenylenowa, grupa 2-propenylenowa lub tym podobne.
Termin „grupa C2-6 alkenyloksy” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkoksylową, z wyjątkiem grupy metoksylowej, która ma wiązanie nienasycone, taką jak grupa alliloksy lub tym podobne.
Termin „grupa C1-6 alkilotio” oznacza nierozgałęziona lub rozgałęziona grupę alkilotio o 1 do 6 atomach węgla taką jak grupa metylotio, grupa etylotio, grupa propylotio, grupa izopropylotio, grupa butylotio, grupa izobutylotio, grupa sec-butylotio, grupa tert-butylotio, grupa pentylotio, grupa izopentylotio, grupa neopentylotio, grupa tert-pentylotio, grupa heksylotio lub tym podobne.
Termin „grupa karbamoilo (C1-6 alkilowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkilową podstawioną grupą karbamoilową, termin „grupa mono lub di(C1-6 alkilo)aminowa” oznacza grupę aminową mono podstawioną wyżej opisaną grupą C1-6 alkilową lub di-podstawioną takimi samymi lub różnymi grupami C1-6 alkilowymi jak wyżej opisane.
Termin „grupa mono lub di[hydroksy(C1-6 alkilo)]aminowa” oznacza grupę aminową monopodstawioną wyżej opisaną grupą hydroksy(C1-6 alkilową) lub di-podstawiona takimi samymi lub różnymi grupami hydroksy(C1-6 alkilowymi) jak wyżej opisane.
Termin „grupa mono lub di(C1-6 alkilo)ureidowa” oznacza grupę ureidową mono-podstawioną wyżej opisaną grupą C1-6 alkilową lub di-podstawiona takimi samymi lub różnymi grupami C1-6 alkilowymi jak wyżej opisano.
Termin „grupa mono lub di(C1-6 alkilo)sulfamidowa” oznacza grupę sulfamidową mono-podstawioną wyżej opisaną grupą C1-6 alkilową lub di-podstawioną takimi samymi lub różnymi wyżej opisanymi grupami C1-6 alkilowymi, termin „grupa C2-7 acylowa” oznacza nie rozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę acylową o 2 do 7 atomach węgla, taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyPL 213 094 B1 rylowa, grupa izobutyrylowa, grupa walerylowa, grupa piwaloilowa, grupa heksanoilowa lub tym podobna.
Termin „grupa C2-7 acyloaminowa” oznacza grupę aminową podstawioną wyżej opisaną grupą C2-7 acylową.
Termin „grupa C1-6 alkilosulfonylowa” oznacza nie rozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilosulfonylową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metanosulfonylowa, grupa etanosulfonylowa lub tym podobne, termin „grupa C1-6 alkilosulfonyloaminowa” oznacza grupę aminową podstawioną wyżej opisaną grupą C1-6 alkilosulfonylową, termin „grupa C1-6 alkilosulfonyloamino-podstawiona (C1-6 alkilowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkilową podstawioną wyżej opisaną grupą C1-6 alkilosulfonyloaminową, termin „grupa C3-7 cykloalkilowa” oznacza grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową lub grupę cykloheptylową.
Termin „grupa C3-7 cykloalkilo-podstawiona (C1-6 alkilowa)” oznacza powyższą grupę C1-6 alkilową podstawioną wyżej opisaną grupą C3-7 cykloalkilową.
Termin „grupa C3-7 cykloalkilo-podstawiona (C2-6 alkoksylowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkoksylową z wyjątkiem grupy metoksylowej podstawioną wyżej opisaną grupą C3-7 cykloalkilową.
Termin „grupa C2-6 heterocykloalkilowa” oznacza wyżej opisaną grupę C3-7 cykloalkilową zawierającą takie same lub różne 1 lub 2 heteroatomy, położone nie w pozycji wiążącej, wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki w pierścieniu, która wywodzi się z morfoliny, tiomorfoliny, tetrahydrofuranu, tetrahydropiranu, azyrydyny, azetydyny, pirolidyny, imidazolidyny, oksazoliny, piperydyny, piperazyny, pirazolidyny lub tym podobnej.
Termin „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, termin „grupa halo(C1-6 alkilowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkilową podstawioną takimi samymi lub różnymi od 1 do 5 atomami fluorowca, taką jak grupa trifluorometylowa, grupa pentafluoroetylowa lub tym podobne, termin „grupa halo(C1-6 alkoksylowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkoksylową podstawioną takimi samymi lub różnymi 1 do 5 atomami fluorowca wyżej opisanymi.
Termin „grupa C2-7 alkoksykarbonylowa” oznacza nie rozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową o 2 do 7 atomach węgla, taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropoksykarbonylowa, grupa butoksykarbonylowa, grupa izobutyloksykarbonylowa, grupa sec-butoksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa, grupa pentyloksykarbonylowa, grupa izopentyloksykarbonylowa, grupa neopentyloksykarbonylowa, grupa tert-pentyloksykarbonylowa, grupa heksyloksykarbonylowa lub tym podobna.
Termin „grupa arylowa” oznacza mono lub tricykliczną aromatyczną grupę węglowodorową taką jak grupa fenylowa, grupa naftylowa lub tym podobna.
Termin „grupa arylo(C1-6 alkilowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkilową podstawioną przez wyżej opisaną grupę arylową.
Termin „grupa arylo(C1-6 alkoksylowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkoksylową podstawioną przez wyżej opisaną grupę arylową.
Termin „grupa arylo(C1-6 alkilotio)” oznacza wyżej opisaną grupę C1-6 alkilotio podstawioną przez wyżej opisaną grupę arylową.
Termin „grupa arylo(C2-7 alkoksykarbonylowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną przez wyżej opisaną grupę arylową, taka jak grupa benzyloksykarbonylowa lub podobna.
Termin „grupa heteroarylowa” oznacza 5- lub 6-członową grupę heteroarylową zawierającą takie same lub różne 1 do 4 heteroatomy, położone inaczej niż w pozycji wiążącej, wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki w pierścieniu, która wywodzi się z tiazolu, oksazolu, izotiazolu, izoksazolu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, pirydazyny, pirolu, tiofenu, imidazolu, pirazolu, oksadiazolu, tiodiazolu, tetrazolu, furazanu lub podobnego.
Termin „C2-6 cykliczna grupa aminowa” oznacza 5- lub 6-członową monocykliczną grupę aminową o 2 do 6 atomach węgla, która może zawierać jeden heteroatom inny niż atom azotu w pozycji wiążącej, wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki w pierścieniu, taka jak grupa morfolinowa, grupa tiomorfolinowa, grupa 1-azyrydynylowa, grupa 1-azetydynylowa, grupa 1-pirolidynylowa, grupa piperydynowa, grupa 1-imidazolidynylowa, grupa 1-piperazynyIowa, grupa pirazolidynyIowa lub podobne, termin „C1-4 aromatyczna cykliczna grupa aminowa” oznacza 5-członową aromatyczną monocykliczną grupę aminową zawierająca 1 do 4 atomy węgla, która może zawierać 1 do 3 atomy azotu inne niż atom azotu w pozycji wiążącej, taka jak grupa 1-imidazolilowa, grupa 1-pirolilowa, grupa pirazolilowa, grupa 1-tetrazolilowa lub podobna, termin „zabezpieczona grupa hydro14
PL 213 094 B1 ksylowa” oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, która jest stosowana przeważnie w syntezie organicznej, taką jak grupa benzylowa, grupa metoksymetylowa, grupa acetylowa, grupa piwaloilowa, grupa benzoilowa, grupa tert-butylodimetylosililowa, grupa triizopropylosililowa, grupa allilowa lub podobna.
Termin „zabezpieczona grupa aminowa” oznacza zabezpieczoną grupę aminową, która jest stosowana przeważnie w syntezie organicznej, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, grupa tertbutoksykarbonylowa, grupa benzylowa, grupa trifluoroacetylowa lub podobna.
Termin „zabezpieczona grupa karboksylowa” oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, która jest stosowana przeważnie w syntezie organicznej, taka jak grupa benzylowa, grupa tertbutylodimetylosililowa, grupa allilowa lub podobna.
Przykładami konkretnych związków stosowanych w tym wynalazku są związki opisane w Przykładach od 1 do 187. W szczególności, korzystne są następujące związki lub farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 213 094 B1
PL 213 094 B1
PL 213 094 B1
PL 213 094 B1
Na przykład, związki o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć według następującej procedury:
PL 213 094 B1
Acetebromo- α -O-glutoza, acetobromo- a-D-gabtóoza, bromek 2, J.4,6-trtra-0-fMwaioilo2.3.4,β- łetra-O-piwaloilo-o-ty gałaldopJrano zylu
Χ-Υ’-Ν
SCH (VIII)
Proces
RCOCH2COOR
Proces
Proces
Proces
i) r-nhnh2 (VII) lub monowodzian
X YN lub jej sól
POCI, ) okazjonalna wprowadzenie grupy zabezpiccza/acej
L) Α^'-ΝΗΝΗ, (VII)
Proces łub monowodzun, łub jej sol
2) Ołuzjonafne wprowadzenie grupy zabezpieczającej (XII)
Proces
Χ-Υ'-Ν
Proces 17 x-yln
Środek (III)
Otlll)
Proces <x-{>giutopKaAO7yiu lub bromek (XIV)
Proces
1-»
1) Hydroliza
2) Okazjonalne usuwanie grupy zabezpfeczajacej. lub redukcja gniot nitrowej 1 gdzie L1 oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, grupa mezyloksy, grupa tozyloksy lub 2 podobne, L2 oznacza MgBr, MgCl, MgJ, ZnJ, ZnBr, ZnCl lub atom litu, R oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę halo(C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkoksy-podstawioną (C1-6 alkilową) lub grupę C3-7 cykloalkilową, 0 3 3
R0 oznacza grupę C1-6 alkilową, jeden z Q3 i T3 oznacza grupę hydroksylową, a inny oznacza grupę
PL 213 094 B1
C1-6 alkilową, grupę halo (C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkoksy-podstawioną (C1-6 alkilową) lub grupę C3-7 cykloalkilową, a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y, Y1, Z i Z1 mają znaczenia zdefiniowane wyżej.
Proces 1-1
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (VI) można wytworzyć przez kondensowanie związku benzylowego o ogólnym wzorze (IV) z ketooctanem o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady takiej jak wodorek sodowy lub tert-butanolan potasowy w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić, na przykład, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 1-2
Pochodną benzylopirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (III) można wytworzyć przez kondensowanie związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (VI) ze związkiem hydrazynowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (VII) lub jego monowodzianem, lub jego solą w obecności lub nieobecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku, i wprowadzając zabezpieczenie grupy hydroksylowej w zwykły sposób, w zależności od potrzeby. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można wymienić, na przykład, toluen, tetrahydrofuran, chloroform, metanol, etanol, ich mieszany rozpuszczalnik i podobny, a jako zasadę, można stosować, na przykład, trietyloaminę, N,N-diizopropyloetyloaminę, pirydynę, metanolan sodowy, etanolan sodowy i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, zaś czas reakcji waha się zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymana pochodna benzylopirazolowa o ogólnym wzorze (III) może być także zastosowana w następnym procesie po odpowiednim przekształceniu jej w sól zwykłym sposobem.
Proces 1-3
Związek o ogólnym wzorze (X) można wytworzyć przez kondensowanie związku estru ditiowęglanowego o podanym wyżej ogólnym wzorze (VIII) ze związkiem ketonowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (IX) w obecności zasady takiej jak amidek sodowy w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić, na przykład, toluen i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od -20°C do temperatury pokojowej, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 1-4
Pochodną benzyloksypirazolową o ogólnym wzorze (XI) można wytworzyć przez kondensowanie związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (X) ze związkiem hydrazynowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (VII) lub jego wodzianem, lub jego solą w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, wprowadzając zabezpieczoną grupę hydroksylową w zwykły sposób, w zależności od potrzeby. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można wymienić, na przykład, acetonitryl i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 1-5
Aldehydową pochodną pirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (XII) można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XI) reakcji Vilsmeier'a stosując tlenochlorek fosforu i Ν,Ν-dimetyloformamid w różnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić, na przykład, N,N-dimetyloformamid i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 1-6
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XIV) można wytworzyć przez kondensowanie związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (XII) z odczynnikiem Grignarda, odczynnikiem Reformackiego lub odczynnikiem litowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XIII), w obojętnym rozpuszczaln iku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od
PL 213 094 B1
-78°C do temperatury pokojowej, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 1-7
Pochodną benzylopirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (III) można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XIV) katalitycznemu uwodornieniu, stosując katalizator palladowy taki jak proszek palladu na węglu, w obecności lub nieobecności kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, w obojętnym rozpuszczalniku. W przypadku kiedy związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XIV) ma atom siarki, otrzymany związek poddaje się działaniu kwasu w wodnym roztworze kwasu trifluorooctowego i siarczku dimetylowego zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia, przez okres od 30 minut do 1 dnia, w zależności od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornianiu można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, kwas octowy, izopropanol, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną benzopirazolową pochodną o podanym wyżej ogólnym wzorze (III) można także zastosować w następnym procesie po odpowiednim przekształceniu w jej sól, zwykłym sposobem. Proces 1-8
[1] W przypadku kiedy jeden z podstawników Q3 i T3 oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksy-podstawioną (C1-6 alkilową) lub grupę C3-7 cykloalkilową w pochodnej benzylopirazolowej o podanym wyżej ogólnym wzorze (III), odpowiedni związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (II) według wynalazku można wytworzyć, poddając odpowiednią pochodną benzylopirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (III) glikozydacji, stosując acetobromo-a-D-glukozę, acetobromo-a-D-galaktozę, bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-a-D-glukopiranozylu lub bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-a-D-galaktopiranozylu w obecności zasady takiej jak węglan srebrowy, wodorek sodowy lub tym podobne w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić, na przykład, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, N,N-dimetyloformamid, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
[2] W przypadku kiedy jeden z podstawników Q3 i T3 oznacza grupę halo(C1-6 alkilową) w pochodnej benzylopirazolowej o podanym wyżej ogólnym wzorze (III), odpowiedni związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (II) według wynalazku można wytworzyć, poddając odpowiednią benzylopirazolową pochodną o podanym wyżej ogólnym wzorze (III) glikozydacji stosując acetobromo-a-D-glukozę, acetobromo-a-D-galaktozę, bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-a-D-glukopiranozylu lub bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-a-D-galaktopiranozylu w obecności zasady takiej jak węglan potasowy lub podobny, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić, na przykład , tetrahydrofuran, acetonitryl, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
[3] W przypadku kiedy jeden z podstawników Q3 i T3 oznacza grupę C2-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksy-podstawioną (C1-6 alkilową) lub grupę C3-7 cykloalkilową w benzylopirazolowej pochodnej o podanym wyżej ogólnym wzorze (III), odpowiedni związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (II) według wynalazku można wytworzyć poddając odpowiednią benzylopirazolową pochodną o podanym wyżej ogólnym wzorze (III) glikozydacji, stosując acetobromo-a-D-glukozę, acetobromo-a-D-galaktozę, bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-a-D-glukopiranozylu lub bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-a-D-galaktopiranozylu w obecności zasady takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan potasowy lub podobny i katalizatora przeniesienia fazowego takiego jak chlorek benzylotri(n-butylo)amoniowy, bromek benzylotri(n-butylo)amoniowy, wodorosiarczan tetra(n-butylo)amoniowy lub podobny, w obojętnym rozpuszczalniku zawierającym wodę. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić, na przykład, dichlorometan, toluen, benzotrifluorek, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
PL 213 094 B1
Otrzymana glikozydowana pochodna benzylopirazolowa o podanym wyżej ogólnym wzorze (II) może być także zastosowana w następnym procesie po odpowiednim przekształceniu w jej sól i wydzieleniu zwykłym sposobem.
Proces 1-9
Pochodną pirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (II) hydrolizie alkalicznej i usuwając grupę zabezpieczającą lub poddając redukcji grupę nitrową w otrzymanym związku, w zależności od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i podobny. Jako zasadę można stosować, na przykład, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i tym podobną. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od zastosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jak wyżej wspomniano, w przypadku związków które
12 14 1 1 mają grupę zabezpieczającą w podstawnikach R11, R12, R14, Y1 i/lub Z1 po hydrolizie, tę grupę zabezpieczającą można łatwo usunąć zwykłym sposobem. Ponadto, po zakończeniu powyższej reakcji 2 związki, które mają grupę nitrową w R2 o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) można także przekształcić w odpowiedni związek z grupą aminową przez redukcję katalityczną, stosując katalizator platynowy taki jak tlenek platyny w obojętnym rozpuszczalniku takim jak octan etylu, zwykle w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, przez okres zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zwykły sposób.
Wśród związków o podanym wyżej ogólnym wzorze (III) jako materiałach wyjściowych mogą istnieć trzy tautomery tych związków, gdzie R11 oznacza atom wodoru, zmieniające się w zależności od różnych warunków reakcji, i związki o podanym wyżej ogólnym wzorze (III) obejmują wszystkie te związki:
w których R, R3, R5, R6, R12, R14, X, Y1 i Z1 mają wyżej podane znaczenia.
1
Ze związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, związek w którym R1 oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę hydroksy (C2-6 alkilową), grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C3-7 cykloalkilo-podstawioną (C1-6 alkilową) lub grupę arylo(C1-6 alkilową), która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę C1-6 alkilową i grupę C1-6 alkoksylową w pierścieniu, na przykład, można wytworzyć następującym sposobem
PL 213 094 B1
gdzie L3 oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, grupa mesyloksy, grupa tosyloksy lub podobne, R21 oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę hydroksy (C2-6 alkilową), która może mieć grupę zabezpieczającą, grupę C3-7 zabezpieczającej cykloalkilową, grupę C3-7 cykloalkilo-podstawioną (C1-6 alkilową) lub grupę arylo (C1-6 alkilową), która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową, która może mieć grupę zabezpieczającą, grupę aminową, która może mieć grupę zabezpieczającą, grupę C1-6 31 alkilową i grupę C1-6 alkoksylową w pierścieniu, R31 oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę hydroksy (C2-6 alkilową), grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C3-7 cykloalkilo-podstawioną (C1-6 alkilową) lub grupę arylo (C1-6 alkilową), która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę C1-6 alkilową i grupę C1-6 alkoksylową w pierścieniu, a R2, R3, R4, R5, R6, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y, Y1, Z i Z1 mają powyżej podane znaczenia.
Proces 2
Pochodną pirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (Ia) według wynalazku można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIa) hydrolizie w podobny sposób jak opisano w powyższym procesie 1-9 i N-alkilowaniu stosując środek alkilujący o podanym wyżej ogólnym wzorze (XV) w obecności zasady takiej jak węglan cezowy lub węglan potasowy w obojętnym rozpuszczalniku, a w przypadku związków z grupą zabezpieczającą po odpowiednim usunięciu grupy zabezpieczającej zwykłym sposobem, w zależności od potrzeby. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w N-alkilacji można wymienić, na przykład, acetonitryl, etanol, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, ich mieszany rozpuszczalnik i podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 10 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Ze związków o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku, związek w którym R1, R4 i Z oznaczają atom wodoru, na przykład, można także wytworzyć zgodnie z następującą procedurą
PL 213 094 B1 gdzie L4 oznacza grupę opuszczającą taką jak grupa mesyloksy, grupa tosyloksy lub podobne, a R2, R3, R5, R6, R12, Q, Q2, T, T2, X, Y i Y1 mają znaczenia wyżej określone.
Proces 3-1
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XVII) można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XVI) katalitycznemu uwodornianiu wobec katalizatora palladowego takiego jak pallad na węglu w obojętnym rozpuszczalniku, celem usunięcia grupy benzylowej. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornianiu można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, kwas octowy oraz ich mieszany rozpuszczalnik. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 1 godziny do 2 dni, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 3-2
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XVIII) można wytworzyć przez wprowadzenie grupy opuszczającej do związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (XVII) stosując chlorek kwasowy taki jak chlorek mesylu lub chlorek tosylu w obecności, zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik w tej reakcji można stosować, na przykład, dichlorometan, octan etylu, tetrahydrofuran, pirydynę, ich mieszany rozpuszczalnik i podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury pokojowej, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 3-3
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XIX) można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XVIII) reakcji azydowania, stosując środek azydujący taki jak azydek sodowy w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji azydowania można wymienić, na przykład, dichlorometan, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidon, N,N-dimetyloimidazolidynon, ich mieszany rozpuszczalnik i podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle do 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 3-4
Związek według wynalazku o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XIX) katalitycznemu uwodornianiu wobec katalizatora palladowego takiego jak proszek palladu na węglu w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornieniu można wymienić, na przykład, tetrahydrofuran, metanol, etanol, octan etylu, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle do 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
P r z y k ł a d 3-5
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XX) można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XIX) alkalicznej hydrolizie i usuwając grupę zabezpieczającą zwykłym sposobem, w zależności od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Jako zasadę można wymienić, na przykład, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle do 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków które
1 mają grupę zabezpieczającą w R12 i/lub Y1 po hydrolizie, tą grupę zabezpieczającą można w odpowiedni sposób usunąć jak opisano w procesie 1-9.
Proces 3-6
Pochodną pirazolową według wynalazku o podanym wyżej ogólnym wzorze (Ib) można wytworzyć, poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (II) hydrolizie alkalicznej i następnie usuwając grupę zabezpieczającą zwykłym sposobem, w zależności od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Jako zasadę, na przykład, można wymienić wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle do 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku
PL 213 094 B1
1 związków które mają grupę zabezpieczającą w R12 i/lub Y1 po hydrolizie, grupę zabezpieczającą można w odpowiedni sposób usunąć jak opisano w procesie 1-9.
P r z y k ł a d 3-7
Pochodną pirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (Ib) według wynalazku można wytworzyć, poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XX) katalitycznemu uwodornianiu wobec katalizatora palladowego takiego jak proszek palladu na węglu, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornianiu można wymienić, na przykład, tetrahydrof uran, metanol, etanol, octan etylu, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle do 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Ze związków według wynalazku o podanym wyżej ogólnym wzorze (I), związek w którym R1 i R4 oznaczają atom wodoru, a Z oznacza -CORC, -SO2RC, -CON(RD)RE można wytworzyć według następującej procedury:
lub -C(=NR2G)NHR2H, na przykład,
gdzie L5 oznacza grupę opuszczającą taką jak grupa pirazolilowa, grupa metylotio, grupa benzotriazolilowa lub podobne, R2G i R2H takie same lub różne, a każdy oznacza atom wodoru, grupę benzyloksykarbonylową lub grupę tert-butoksykarbonylową, Z2 oznacza -COR1C, -SO2R1C, -CONHR1D lub -C(=NR2G)NHR2H, ZA oznacza -CORC, -SO2RC, -CONHRD lub -C(=NR2G)NHR2H, a R1C, R1D, R1E, R2, R3, R5, R6, R12, RD, RE, Q, Q2, T, T2, X, Y i Y1 mają znaczenia określone wyżej.
PL 213 094 B1
Proces 4-1
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIc) można wytworzyć ze związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) postępując zgodnie z następującymi sposobami od 1 do 4 i usuwając grupę zabezpieczającą zwykłym sposobem, w zależności od potrzeby.
Sposób 1
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXI) lub (XXII) w obecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna lub 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]unde-7-cen w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, octan etylu, tetrahydrofuran, pirydyna, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperaturze zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, przez okres zwykle od 30 minut do 1 dnia.
Sposób 2
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) poddaje się reakcji ze związkiem izocyjanianowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXIII) w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]unde-7-cen w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, octan etylu, tetrahydrofuran, pirydyna, acetonitryl, toluen lub mieszany rozpuszczalnik je zawierający, w temperaturze zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, przez okres zwykle od 30 minut do 1 dnia.
Sposób 3
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXIV), po odpowiednim dodaniu 1-hydroksybenzotriazolu w zależności od potrzeby, w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu lub dicykloheksylokarbodiimidu i w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, dichlorometan lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperaturze zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, przez okres zwykle od 1 godziny do 2 dni.
Sposób 4
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) poddaje się reakcji z odczynnikiem guanidylującym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXV) takim jak N-(benzyloksykarbonylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, metanol, etanol, toluen, N,N-dimetyloformamid lub mieszany rozpuszczalnik je zawierający w temperaturze zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia przez okres zwykle od 1 godziny do 5 dni.
Proces 4-2
Pochodną pirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (Ic) według wynalazku można wytworzyć, poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) hydrolizie alkalicznej, i usuwając zabezpieczającą grupę zwykłym sposobem, w zależności od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy, na przykład, można wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Jako zasadę, na przykład, można wymienić wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi, zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. 12 1 2
W przypadku związków z zabezpieczającą grupą w R12, Y1 i/lub Z2 po hydrolizie, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć w zwykły sposób, jak podano w procesie 1-9.
Proces 5-1
Aktywowany związek estrowy o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXVII) można wytworzyć przez kondensację związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) z odczynnikiem o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXVI) w obecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]unde-7-cen w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można wymienić, na przykład, dichlorometan, tetrahydrofuran, octan etylu, acetonitryl, pirydyna, mieszany rozpuszczalnik je zawierający i podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 5-2
Pirazolową pochodną o podanym wyżej ogólnym wzorze (IId) według wynalazku można wytworzyć przez kondensację związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXVII) ze związkiem aminowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXVIII) lub jego solą w obecności lub nieobecności zasady takiej
PL 213 094 B1 jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]unde-7-cen, wodorek sodowy, tert-butanolan potasowy, węglan potasowy lub węglan potasowy w obojętnym rozpuszczalniku, i usuwając zabezpieczającą grupę w zwykły sposób, w zależności od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można wymienić, na przykład, dichlorometan, metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, acetonitryl, pirydynę, N,N-dimetyloformamid, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 2 dni, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 5-3
Pirazolową pochodną o podanym wyżej ogólnym wzorze (Id) według wynalazku można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IId) hydrolizie alkalicznej i następnie usuwając zabezpieczającą grupę w zwykły sposób, w zależności od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszany rozpuszczalnik je zawierający i tym podobne. Jako zasadę można wymienić, na przykład, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika
1D 1E 1 i temperatury reakcji. W przypadku związków z grupą zabezpieczającą w R12, R1D, R1E i/lub Y1 po hydrolizie, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć w zwykły sposób, jak opisano w procesie 1-9.
1
Ze związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I), związek w którym R1 oznacza atom woB doru, a Z oznacza RB, na przykład, można także wytworzyć zgodnie z następującą procedurą:
gdzie R14, R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R12, RB, L4, Q, Q2, T, T2, X, Y i Y1 mają takie same znaczenia jak określono powyżej.
Proces 6
Pochodną pirazolową według wynalazku o ogólnym wzorze (Ie) można wytworzyć w reakcji kondensacji związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (XVIII) ze związkiem aminowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXIX) lub jego solą w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna, 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]unde-7-cen, wodorek sodowy, tert-butanolan potasowy, węglan potasowy lub węglan cezowy, w obojętnym rozpuszczalniku po dodaniu jodku sodu w zależności od potrzeby, poddając następnie otrzymany związek hydrolizie alkalicznej i usuwając grupę zabezpieczającą, w zależności od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można wymienić, na przykład, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidon, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 1 godziny do 5 dni, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodą, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Jako zasadę, na przykład, można wymienić wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji waha się zwykle od 30 minut do 1 dnia w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków
14 1B 1 z grupą zabezpieczającą w R12, R14, R1B i/lub Y1 po hydrolizie, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć w zwykły sposób jak podano w procesie 1-9.
1
Ze związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I), związek w którym R1 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z wyżej podanej grupy podstawników (i), a Z oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, która może C mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z wyżej podanej grupy podstawników (i), -CORC,
PL 213 094 B1
-SO2RC, -CONHRD lub -C(=NR2G)NHR2H, na przykład, można także wytworzyć według następujących procedur:
2H
5 gdzie L5 oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, grupa mesyloksy, grupa tosyloksy lub tym podobne, W oznacza grupę 2-nitro, grupę 4-nitro lub grupę 2,4-dinitro, R24 oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z wyżej podanej grupy podstawników (ii), R34 i sąsiedni atom węgla tworzą R24 po redukcji, oba z R4B i R5B związane razem z sąsiednim atomem węgla tworzą R24 z rozgałęzioną grupą C1-6 alkilową po redukcji, R4A oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z wyżej podanej 3 grupy podstawników (i), Z3 oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z wyżej podanej grupy podstawników (ii), -COR1C, -SO2R1C, -CONHR1D lub -C(=NR2G)2H B
NHR2H, ZB oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane
PL 213 094 B1 z wyżej podanej grupy podstawników (i), -CORC, -SO2RC, -CONHRD lub -C(=NR2G)NHR2H, a L5, R1C, R10, R2G, R2H, R2, R3, R5, R6, R12, Q, Q2, T, T2, X, Y i Y1 mają znaczenia podane wyżej.
Proces 7-1
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) według wynalazku można wytworzyć ze związku o ogólnym wzorze (IIb) według następujących sposobów 1-3.
Sposób 1
1) Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXX) w obecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, octan etylu, tetrahydrofuran, pirydyna, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperatury zwykle od 0°C do temperatury pokojowej przez okres zwykle od 30 minut do 1 dnia, i otrzymuje odpowiedni związek sulfonamidowy.
2) Otrzymany związek sulfonamidowy poddaje się alkilowaniu stosując odczynnik alkilujący o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXI) po dodaniu jodku sodowego, w zależności od potrzeby, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy, węglan cezowy lub wodorek sodowy w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, aceton, tetrahydrofuran, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperaturze zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia przez zwykle 1 godzinę do 2 dni, lub otrzymany związek sulfonamidowy poddaje się N-alkilowaniu stosując związek alkoholowy o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXII) w obecności diestru kwasu azodikarboksylowego takiego jak azodikarboksylan dietylowy lub azodikarboksylan diizopropylowy i trifenylofosfiny w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, octan etylu, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik w temperaturze zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia przez zwykle 30 minut do 1 dnia, i otrzymuje odpowiedni N,N-dipodstawiony związek sulfonamidowy.
3-4) Otrzymany N,N-dipodstawiony związek sulfonamidowy jest następnie poddany reakcji usunięcia grupy zabezpieczającej stosując odczynnik tiolowy taki jak kwas merkaptooctowy lub tiofenol w obecności zasady takiej jak węglan cezowy lub węglan potasowy w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik, zwykle w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia przez zwykle 1 godzinę do 1 dnia, dając odpowiedni drugorzędowy związek aminowy, który poddaje się usunięciu grupy zabezpieczającej w zwykły sposób, w zależności od potrzeby.
Sposób 2
Związek aldehydowy o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXIII) lub związek ketonowy o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXIV) poddaje się redukującemu aminowaniu stosując związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) w obecności środka redukującego takiego jak cyjanoborowodorek sodowy lub triacetoksyborowodorek sodowy w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, 1,2-dichloroetan, kwas octowy lub ich mieszany rozpuszczalnik, zwykle w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia przez zwykle 1 godzinę do 1 dnia.
Sposób 3
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) poddaje się N-alkilowaniu stosując środek alkilujący o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXI) po dodaniu jodku sodowego, w zależności od potrzeby, w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en w obojętnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidon, metanol, etanol, 2-propanol lub ich mieszany rozpuszczalnik, zwykle w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia przez zwykle 1 godzinę do 5 dnia.
Proces 7-2
1) Związek sulfonamidowy o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXV) poddaje się N-alkilowaniu stosując związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XVII) w obecności diestru kwasu azodikarboksylowego takiego jak azodikarboksylan dietylowy lub azodikarboksylan diizopropylowy i trifenylofosfiny w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, octan etylu, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik, zwykle w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia przez zwykle 30 minut do 1 dnia i otrzymuje odpowiedni N, N-dipodstawiony związek sulfonamidowy.
2-3) Otrzymany N,N-dipodstawiony związek sulfonamidowy poddaje się reakcji usunięcia grupy zabezpieczającej stosując odczynnik tiolowy w obecności zasady takiej jak węglan cezowy lub węglan potasowy, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik, zwykle w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia, przez zwykle 1 godzinę
PL 213 094 B1 do 1 dnia i otrzymuje odpowiedni drugorzędowy związek aminowy, z którego po usunięciu grupy zabezpieczającej w zwykły sposób, zależnie od potrzeby, otrzymuje pirazolową pochodną o ogólnym wzorze (IIe) według wynalazku.
Proces 7-3
Pirazolową pochodną o podanym wyżej ogólnym wzorze (If) według wynalazku można wytworzyć, poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) hydrolizie alkalicznej i usuwając grupę zabezpieczającą w zwykły sposób, zależnie od potrzeby. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i podobne. Jako zasadę, na przykład, można wymienić wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji jest zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków
24 1 z grupą zabezpieczającą w R12, R24 i/lub Y1 po hydrolizie, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć w zwykły sposób jak opisano w procesie 1-9.
Proces 7-4
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIf) według wynalazku można wytworzyć ze związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) postępując zgodnie ze sposobami od 1 do 6, i usuwając grupę zabezpieczającą zwykłym sposobem, w zależności od potrzeby.
Sposób 1
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXI) lub (XXII) w obecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]unde-7-cen w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, octan etylu, tetrahydrofuran, pirydyna, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik, zwykle w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia przez zwykle 30 minut do 1 dnia.
Sposób 2
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) poddaje się reakcji ze związkiem izocyjanianowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXIII) w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]unde-7-cen w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, octan etylu, tetrahydrofuran, pirydyna, acetonitryl lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperaturze zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, przez zwykle 30 minut do 1 dnia.
Sposób 3
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXIV) po odpowiednim dodaniu 1-hydroksybenzotriazolu, w zależności od potrzeby, w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu lub dicykloheksylokarbo-diimidu w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, dichlorometan lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperaturze zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, przez zwykle 1 godzinę do 2 dni.
Sposób 4
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) poddaje się reakcji z odczynnikiem guanidującym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXV) takim jak N-(benzyloksykarbonylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, metanol, etanol, toluen, N,N-dimetyloformamid lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperaturze zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, przez zwykle 1 godzinę do 5 dni.
Sposób 5
Związek aldehydowy o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXIII) lub związek ketonowy o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXIV) poddaje się redukującemu aminowaniu, stosując związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe), w obecności środka redukującego takiego jak cyjanoborowodorek sodowy lub triacetoksyborowodorek sodowy w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, 1,2-dichloroetan, kwas octowy lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperaturze zwykle w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia przez okres od 1 godziny do 1 dnia.
Sposób 6
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIe) poddaje się N- alkilowaniu stosując środek alkilujący o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXI) po dodaniu jodku sodowego, w razie konieczności,
PL 213 094 B1 w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]unde-7-cen w obojętnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidon, metanol, etanol, 2-propanol lub ich mieszany rozpuszczalnik, w temperaturze zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, przez zwykle 1 godzinę do 5 dni.
Proces 7-5
Pirazolową pochodną o podanym wyżej ogólnym wzorze (Ig) według wynalazku można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIf) hydrolizie alkalicznej i usuwając, w razie potrzeby, grupę zabezpieczającą zwykłym sposobem. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można wymienić, na przykład metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Jako zasadę można wymienić, na przykład, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków z grupą zabez12 24 1 3 pieczającą w R12, R24, Y1 i/lub Z3 po hydrolizie, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć w zwykły sposób jak opisano w procesie 1-9.
Ze związków o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku, związek w którym 1B
R1 oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, Y oznacza -CH2CH(OH)CH2-, a Z oznacza RB, na przykład, można także wytworzyć według następującego sposobu
gdzie L7 oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, grupa mesyloksy, grupa tosyloksy, grupa nosyloksy lub tym podobne, a R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R12, R14, RB, Q, Q2, T i T2 mają znaczenia wyżej określone.
Proces 8-1
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXVIII) można wytworzyć poddając związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXVI) O-alkilacji, stosując środek alkilujący o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXVII) po odpowiednim dodaniu katalizatora przeniesienia fazowego takiego jak bromek tetra(n-butylo)amoniowy lub tym podobny, w zależności od potrzeby, w obecności zasady takiej jak węglan cezowy, węglan potasowy, wodorek sodowy, wodorotlenek sodowy, fluorek cezowy lub podobny w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w O-alkilowaniu można wymienić N,N-dimetyloformamid, aceton, tetrahydrofuran, chlorobenzen, dichlorometan, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcja wynosi zwykle od temperatury pokojo32
PL 213 094 B1 wej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 3 dni, w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 8-2
Pochodną pirazolową o podanym wyżej ogólnym wzorze (Ih) według wynalazku można wytworzyć drogą kondensacji związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXVIII) ze związkiem aminowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXIX) lub jego solą w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna, 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-unde-7-cen, wodorek sodowy, tert-butanolan potasowy, węglan potasowy lub węglan cezowy, w obojętnym rozpuszczalniku, poddając otrzymany związek hydrolizie alkalicznej i usuwając grupę zabezpieczającą w zwykły sposób, jeśli to konieczne. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można wymienić, na przykład, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, metanol, etanol, tetrahydrofuran, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w hydrolizie można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobne. Jako zasadę można wymienić, na przykład, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku
14 1B związków z grupą zabezpieczającą w R12, R14 i/lub R1B po hydrolizie, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć w zwykły sposób jak w procesie 1-9.
Ze związków według wynalazku o podanym wyżej ogólnym wzorze (I), związek w którym R1 i R4 oznaczają atom wodoru a Z oznacza -C(=NCN)N(R7)R8, na przykład, można także wytworzyć według następującej procedury:
gdzie L7 i R8 są takie same lub różne, i każdy oznacza atom wodoru, grupę arylową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę C1-6 alkilosulfonyloaminową, grupę C1-6 alkilową i grupę C1-6 alkoksylową, grupę heteroarylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę aminową i grupę C1-6 alkilową, lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z wyżej podanej grupy podstawników (i), lub oba R7 i R8 związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą C2-6 cykliczną grupę aminową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę karbamoilową, grupę C1-6 alkilową, grupę
PL 213 094 B1 okso, grupę karbamoilo (C1-6 alkilową), grupę hydroksy (C1-6 alkilową) i grupę C1-6 alkilosulfonyloamino-podstawioną (C1-6 alkilową), a R1B, R2, R3, R5, R6, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y i Y1 mają takie same znaczenia jak wyżej podano.
Proces 9-1
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXX) można wytworzyć w wyniku kondensacji związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (IIb) z odczynnikiem izotioureidowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXIX) w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można wymienić, na przykład, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, toluen, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji jest zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Proces 9-2
Związek o podanym wyżej ogólnym wzorze (Ii) według wynalazku można wytworzyć przez kondensację związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXXX) ze związkiem aminowym o podanym wyżej ogólnym wzorze (XXIX), lub jego solą, w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-dimetylopropyloetyloamina, pirydyna, 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]unde-7-cen, wodorek sodowy, tert-butanolan potasowy, węglan potasowy lub węglan cezowy w obojętnym rozpuszczalniku, poddając otrzymany związek hydrolizie alkalicznej i usuwając grupę zabezpieczającą w zwykły sposób, jeśli to konieczne. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można wymienić, na przykład, metanol, etanol, acetonitryl, 2-propanol, Ν,Ν-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia a czas reakcji jest zwykle od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w hydrolizie można wymienić, na przykład, metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, ich mieszany rozpuszczalnik i tym podobny. Jako zasadę można stosować, na przykład wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metyloaminę, dimetyloaminę i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0°C do temperatury wrzenia a czas reakcji jest zwykle od 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związ1B 12 14 1 ków mających grupę zabezpieczającą w R1B, R12, R14 i/lub Y1 po hydrolizie, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć w zwykły sposób jak opisano w procesie 1-9.
W przypadku usuwania grupy zabezpieczającej w wyżej opisanych sposobach wytwarzania, można także zastosować inne sposoby oprócz tych opisanych powyżej.
Związki o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku otrzymane w powyższych procesach wytwarzania można wyodrębnić i oczyścić znanymi sposobami rozdzielania takimi jak refrakcjonowana rekrystalizacja, oczyszczanie metodą chromatograficzną, ekstrakcja rozpuszczalnikowa, ekstrakcja za pomocą fazy stałej.
Pirazolowe pochodne o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w zwykły sposób. Przykładami takich soli są kwasowe sole addycyjne z kwasami mineralnymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, kwasowe sole addycyjne z kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas węglowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy i tym podobne, sole z zasadami nieorganicznymi takimi jak sól sodowa, sól potasowa i tym podobne, i sole z zasadami organicznymi takimi jak N-metylo-D-glukamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, 2-aminoetanol, tris(hydroksymetylo)aminometan, arginina, lizyna i podobne.
Związki o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku obejmują ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak etanol i woda.
Dla pirazolowych pochodnych o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku i ich proleków, istnieją dwa izomery geometryczne dla każdego związku z nienasyconym wiązaniem. W wynalazku, można stosować cis (Z)-izomer lub trans (E)-izomer.
Dla pirazolowych pochodnych o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku i ich proleków, istnieją dwa izomery optyczne, R-izomer i S-izomer, dla każdego związku z atomem węgla asymetrycznego wyłączając układ glukopiranozyloksy lub układ galaktopiranozyloksy. W wynalazku, można stosować jeden z dwu izomerów albo mieszaniny obu izomerów.
PL 213 094 B1
Prolek związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć przez wprowadzenie odpowiedniej grupy tworząc prolek w jednej lub kilku grupach wybranych spośród grupy hydroksylowej, grupy aminowej i cyklicznej grupy aminowej (na przykład, pierścień pirazolowy, pierścień piperazynowy) związków o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) stosując odpowiedni odczynnik, żeby wytworzyć prolek taki jak związek halogenkowy lub tym podobny w zwykły sposób, a następnie odpowiednio wyodrębnić i oczyścić w zwykły sposób, jeśli jest taka konieczność. Jako grupę tworzącą prolek zastosowaną w grupie hydroksylowej lub grupie aminowej, na przykład, można wymienić grupę C2-7 acylową, grupę C1-6 alkoksypodstawioną (C2-7 acylową), grupę C2-7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-7 acylową), grupę C2-7 alkoksykarbonylową, grupę arylo(C2-7 alkoksykarbonylową), grupę C1-6 alkoksypodstawioną (C2-7 alkoksykarbonylową) lub podobną. Jako grupę tworzącą prolek zastosowaną w cyklicznej grupie aminowej można wymienić, na przykład, grupę C2-7 acylową, grupę C1-6 alkoksypodstawioną (C2-7 acylową), grupę C2-7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-7 acylową), grupę C2-7 alkoksykarbonylową, grupę arylo(C2-7 alkoksykarbonylową), grupę C1-6 alkoksypodstawioną (C2-7 alkoksykarbonylową), grupę (C2-7 acyloksy)metylową, grupę 1-(C2-7 acyloksy)etylową, grupę (C2-7 alkoksykarbonylo)oksymetylową, grupę 1-[(C2-7 alkoksykarbonyl)oksy]etylową, grupę (C3-7 cykloalkilo)-oksykarbonyloksymetylową, grupę 1-[(C3-7 cykloalkilo)-oksykarbonyloksy]etylową lub podobne. Termin „C1-6 alkoksy-podstawiona (C2-7 acylowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C2-7 acylową podstawioną przez wyżej opisaną grupę C1-6 alkoksylową. Termin „grupa C2-7 alkoksykarbonylopodstawiona (C2-7) acylowa” oznacza wyżej opisaną grupę C2-7 acylową podstawioną przez wyżej opisaną grupę C2-7 alkoksykarbonylową. Termin „grupa C1-6 alkoksy-podstawiona (C2-7 alkoksykarbonylowa)” oznacza wyżej opisaną grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną przez wyżej opisaną grupę C1-6 alkoksylową. Termin „grupa (C2-7 acyloksy) metylowa” oznacza grupę hydroksymetylową O-podstawioną przez wyżej opisaną grupę C2-7 acylową. Termin „grupa 1-(C2-7 acyloksy)etylowa” oznacza grupę 1-hydroksyetylową O-podstawioną przez wyżej opisaną grupę C2-7 acylową. Termin „grupa (C2-7 alkoksykarbonylo)oksymetylowa” oznacza grupę hydroksymetylową podstawioną przez wyżej opisaną grupę C2-7 alkoksykarbonylową, i termin „grupa 1-[(C2-7 alkoksykarbonyl)oksy]etylowa” oznacza grupę 1-hydroksyetylową O-podstawioną przez wyżej opisaną grupę C2-7 alkoksykarbonylową. Ponadto. Termin „grupa (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonylowa” oznacza grupę cykliczną alkoksykarbonylową z wyżej opisaną grupą C3-7 cykloalkilową. Termin „grupa (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonyloksymetylowa” oznacza grupę hydroksymetylową O-podstawioną przez wyżej opisaną grupę (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonylową, zaś termin grupa „1-[(C3-7 cykloalkilo)oksykarbonyloksy]etylowa” oznacza grupę 1-hydroksyetylową O-podstawioną przez grupę (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonylową. Dalej, jako grupę tworzącą prolek można wymienić grupę glukopiranozylową lub grupę galaktopiranozylową. Na przykład, grupy te korzystnie jest wprowadzić do grupy hydroksylowej w pozycji 4 lub 6 grupy glukopiranozylowej lub grupy galaktopiranozylowej, a korzystniej jest wprowadzić do grupy hydroksylowej w pozycji 4 lub 6 grupy glukopiranozylowej.
Pirazolowe pochodne o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku, na przykład, wykazują silną aktywność hamującą w ludzkim SGLT1 w teście potwierdzającym aktywność hamującą w ludzkim SGLT1, jak niżej opisano, i wywierają doskonałe działanie hamujące na wzrost poziomu glukozy we krwi w teście potwierdzającym aktywność hamującą na wzrost poziomu glukozy we krwi przeprowadzonym na szczurach. Tak więc, pochodne pirazolowe o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazują doskonałą aktywność hamującą SGLT1 w jelicie cienkim i mogą wyraźnie hamować wzrost poziomu glukozy we krwi i/lub zmniejszenie poziomu galaktozy we krwi przez hamowanie lub opóźnioną absorpcję glukozy i galaktozy. Dlatego też, farmaceutyczna kompozycja zawierająca jako czynny składnik pirazolową pochodną o podanym wyżej ogólnym wzorze (I) według wynalazku, jej farmaceutycznie dopuszczalna sól i jej prolek jest w najwyższym stopniu użyteczna jako środek do hamowania hiperglikemii po posiłku, środek do hamowania postępującego zmniejszenia tolerancji glukozy (IGT) lub nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG) u pacjenta chorego na cukrzycę i środek do zapobiegania i leczenia choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, zmniejszona tolerancja glukozy, nieprawidłowa glikemia na czczo (na przykład, retinopatia, neuropatia, nefropatia, owrzodzenie, makroangiopatia), otyłość, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, zaburzenia w metabolizmie lipidowym, miażdżyca, nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemia, skaza moczanowa lub podobne, które łączą się z aktywnością SGLT1 w jelicie cienkim, i środek do zapobiegania lub leczenia choroby której towarzyszy wzrost poziomu galaktozy we krwi takiej jak galaktozemia.
PL 213 094 B1
Związki według wynalazku można w odpowiedni sposób stosować w kombinacji z co najmniej jednym składnikiem wybranym spośród leków innych niż inhibitory SGLT2. Przykładami leków, które można stosować w kombinacji ze związkiem według wynalazku są środek zwiększający wrażliwość na insulinę, inhibitor absorpcji glukozy, biguanid, środek zwiększający wydzielanie insuliny, inhibitor SGLT2, insulina lub analog insuliny, antagonista receptora glukagonowego, środek pobudzający insulinowy receptor kinazy, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, proteinowy tyrozynowy inhibitor fosfatazy-1B, glikogenowy inhibitor fosforylazy, inhibitor glukozo-6-fosfatazy, inhibitor fruktozo-bisfosfatazy, pirogronianowy inhibitor dehydrogenazy, wątrobowy inhibitor glukoneogenezy, D-chiroinsitol, glikogenowy inhibitor syntazy kinazy-3, glukagonopodobny peptyd-1, analog glukagonopodobnego peptydu-1, agonista glukagonopodobnego peptydu-1, amylina, analog amyliny, agonista amyliny, inhibitor aldozowej reduktazy, inhibitor tworzonych produktów końcowych w procesie zaawansowanej glikacji, inhibitor proteinowej kinazy C, antagonista receptora kwasu γ-aminomasłowego, antagonista kanału sodowego, inhibitor transkrypcji czynnika NF-κΒ, inhibitor peroksydazy lipidowej, inhibitor N-acetylowanej-a-związanej-kwasowej dwupeptydazy, insulinopodobny czynnik wzrostu-I, komórkowy czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF), analogi komórkowego czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF) (na przykład, PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), naskórkowy czynnik wzrostowy (EGF), czynnik wzrostowy nerwów, pochodna karnityny, urydyna, 5-hydroksy-1-metylohidantoina, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, środki przeciwbiegunkowe, środki przeczyszczające, inhibitor enzymu kontrolującego biosyntezę cholesterolu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, pochodna kwasu fibrynowego, agonista receptora 33-adrenergicznego, inhibitor acylotransferazy cholesterolowej związanej z koenzymem A, probcol, agonista receptora hormonów tarczycy, inhibitor absorpcji cholesterolu, inhibitor lipazy, mikrosomalny inhibitor triglicerydowy transportu białek, inhibitor lipoksygenazy, inhibitor karnitydyno palmitoilotransferazy, inhibitor syntazy skwalanów, środek wzmacniający działanie receptora lipoproteinowego o niskiej gęstości, pochodna kwasu nikotynowego, sekwestrant kwasu żółciowego, inhibitor transportu wymiennego sód/kwas żółciowy, białkowy inhibitor transferu estrów cholesterolu, środek zmniejszający łaknienie, inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, inhibitor endopeptydazy obojętnej, antagonista receptora angiotensyny II, inhibitor enzymu konwertującego endoteliny, antagonista receptora endotelin, środek moczopędny, antagonist wapnia, inibitor przeciwciśnieniowego rozszerzenia naczyń, środek blokujący układ sympatyczny, środek działający ośrodkowo przeciwnadciśnieniowo, agonista receptora a2-adrenergicznego, środek hamujący działanie płytek, inhibitor syntezy kwasu moczowego, środek powodujący nadmierne wydalanie kwasu moczowego z moczem i środek alkalizujący mocz.
W przypadku stosowania związku według wynalazku w kombinacji z wyżej podanym jednym lub kilkoma lekami, wynalazek obejmuje albo formy dawkowania stosowane przy równoczesnym podawaniu w postaci pojedynczego preparatu lub oddzielnych preparatów podawanych w taki sam lub różny sposób, oraz podawania dawki w różnych odstępach czasu, jako oddzielne preparaty podawane w taki sam lub różny sposób. Kombinacja farmaceutyczna złożona ze związku według wynalazku i wyżej podanego leku(ów) obejmuje obie formy dawkowania, to jest jako pojedynczy preparat oraz jako oddzielne preparaty w kombinacji, jak wyżej podano.
Związki według wynalazku mogą przynosić bardziej korzystne skutki działania niż tylko skutki addycyjne w zapobieganiu lub leczeniu wyżej wymienionych chorób, jeśli stosować je odpowiednio w kombinacji z wyżej podanym jednym lub kilkoma lekami. Także, wielkość podawanej dawki może być zmniejszona w porównaniu z podawaniem samego leku, albo można uniknąć lub złagodzić szkodliwe działania uboczne ko-podawanych leków innych niż inhibitory SGLT1.
Poniżej podano przykłady konkretnych związków jako leków, które są stosowane w kombinacji oraz w leczeniu wymienionych chorób. Jednakże, wynalazek nie ogranicza się tylko do tych podanych, zaś konkretne związki obejmują wolne związki i ich, lub inne, farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Poniżej wymienione są środki zwiększające wrażliwość insulinową, agoniści receptora γ aktywowane proliferatorem peroxisome takie jak troglitazon, pioglitazon jako chlorowodorek, GI-262570, isaglitazon, LG-1000641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0 921, CS-011, GW-1929, ciglitazon, sodium englitazon i NIP-221, agoniści receptora α aktywowane proliferatorem peroxisome takie jak GW9578 i BM-170744, agoniści receptora α/γ aktywowane proliferatorem peroxisome takie jak GW409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 i DRF-MDX8, agoniści receptora retinoidu X takie jak ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 i bexarotene, oraz inne środki zwiększające wrażliwość insulinową takie jak reglixane, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668,
PL 213 094 B1
MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 i GW-501516. Środki zwiększające wrażliwość insulinową stosuje się korzystnie w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy, powikłań cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertrójglicerydemii, zaburzeń w metabolizmie lipidowym lub miażdżycy, a korzystniej w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy i hiperinsulinemii, gdyż poprawiając zakłócenia w przetwarzaniu sygnału insulinowego w tkankach obwodowych i zwiększając wychwyt glukozy z krwi w tkankach prowadzą do obniżenia poziomu glukozy we krwi.
Jako inhibitory absorpcji glukozy, to jest związki inne niż inhibitory SGLT1, można wymienić, na przykład, inhibitory α-glukozydazy takie jak acarbose, voglibose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL25,637, camiglibose i MDL-73,945, oraz inhibitory α-amylazy takie jak AZM-127. Inhibitory absorpcji glukozy stosuje się korzystnie w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy, powikłań cukrzycowych, otyłości lub hiperinsulinemii, a korzystniej w przypadku zmniejszonej tolerancji glukozy, gdyż hamują proces enzymatycznego żołądkowo-jelitowego trawienia węglowodanów zawartych w pożywieniu i hamują lub opóźniają absorpcję glukozy w organizmie.
Przykładami biguanidów są phenformin, buformin jako chlorowodorek, metformin jako chlorowodorek lub podobne. Biguanidy stosuje się korzystnie w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy, powikłań cukrzycowych lub hiperinsulinemii, a korzystniej w cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy lub hiperinsulinemii, gdyż powodują obniżenie poziomu glukozy we krwi przez działanie hamujące na glukoneogenezę wątrobową, działanie przyspieszające glikolizę beztlenową w tkankach lub poprawiają oporność insulinową w tkankach obwodowych.
Jako środki zwiększające wydzielanie insuliny wymienione są tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, glyclopyramid, glyburid (glibenclamid), gliclazid, 1-butyl-3-metanililomocznik, carbutamid, glibornurid, glipizid, gliquidon, glisoxapid, glybutiazol, glybuzol, glyhexamid, sodium glymidine, glypinamid, fenbutamid, tolcyclamid, glimepirid, nateglinid, mitiglinide calcium hydrate, repaglinid lub podobne. Ponadto, środki zwiększające wydzielanie insuliny obejmują aktywatory glukokinazy takie jak RO-28-1675. Środki zwiększające wydzielanie insuliny stosuje się korzystnie w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy lub powikłań cukrzycowych, a korzystniej w cukrzycy lub zmniejszonej tolerancji glukozy, gdyż powodują obniżenie poziomu glukozy we krwi przez działanie na β-komórki trzustki i zwiększone wydzielanie insuliny.
Jako inhibitory SGLT2 wymienione są T-1095 i związki opisane w japońskich Publikacjach patentowych Nr Hei10-237089 i 2001-288178 oraz międzynarodowych Publikacjach o numerach WO01/16147, WO01/27128, WO01/68660, WO01/74834, WO01/74835, WO02/28872, WO02/36602, WO02/44192, WO02/53573 i tak dalej. Inhibitory SGLT2 stosuje się korzystnie w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy, powikłań cukrzycowych, otyłości lub hiperinsulinemii, a korzystniej w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy, otyłości lub hiperinsulinemii, gdyż powodują obniżenie poziomu glukozy we krwi przez hamowanie reabsorpcji glukozy w proksymalnym kanaliku nerki.
Jako insulina lub analogi insulinowe wymienione są ludzka insulina, insulina pochodzenia zwierzęcego, analogi ludzkiej insuliny lub insuliny pochodzenia zwierzęcego albo podobne. Te preparaty stosuje się korzystnie w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy lub zaburzeń cukrzycowych, a korzystniej w przypadku cukrzycy lub zmniejszonej tolerancji glukozy.
Jako antagoniści receptora glukagonowego wymienione są BAY-27-9955, NNC-92-1687 lub podobne. Jako środki pobudzające insulinowy receptor kinazy wymienione są TER-17411, L-783281, KRX-613 lub podobne. Jako inhibitory tripeptylowej peptydazy II wymienione są UCL-1397 lub podobne. Jako inhibitory dipeptydylowej peptydazy IV wymienione są NVP-DPP728A, TSL- 225, P-32/98 lub podobne. Jako inhibitory proteinowej tyrozynowej fosfatazy 1B wymienione są PTP-112, OC-86839, PNU-177496 lub podobne. Jako inhibitory glikogenowej fosforylazy wymienione są NN-4201, CP368296 lub podobne. Jako inhibitory fruktozo-bisfosfatazy wymieniony jest R-132917 lub podobne. Jako inhibitory pirogronianowej dehydrogenazy, wymieniony jest AZD-7545 lub podobne. Jako inhibitory wątrobowej glukoneogenezy wymieniony jest FR-225659 lub podobne. Jako analogi glukogenopodobnego peptydu-1 wymienione są exendin-4, CJC-1131 lub podobne. Jako agoniści glukogenopodobnego peptydu-1 wymienione są AZM-134, LY-315902 lub podobne i jako amylina, analogi amyliny lub agoniści amyliny wymieniony jest octan pramlintidu lub podobne. Takie leki jak inhibitory glukozo-6-fosfatazy, D-chiroinsitol, glikogenowe inhibitory syntazy kinazy-3 i glukagonopodobny peptyd-1 stosuje się korzystnie w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy lub powikłań cukrzycowych, a korzystniej w przypadku cukrzycy lub zmniejszonej tolerancji glukozy.
PL 213 094 B1
Jako inhibitory aldozowej reduktazy wymienione są ascorbyl gamolenate, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BALARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, methosorbinil, AL.-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat lub podobne. Inhibitory aldozowej reduktazy stosuje się korzystnie w przypadku zaburzeń cukrzycowych, gdyż powodują hamowanie aldozowej reduktazy i obniżenie nadmiarowej wewnątrzkomórkowej akumulacji sorbitolu gromadzonego na tak zwanej „polyol pathway”, który znajduje się w ciągłym stanie hiperglikemicznym w tkankach w przypadku powikłań cukrzycowych.
Jako inhibitory tworzenia produktów w procesie zaawansowanej glikacji można wymienić pirydoksaminę, OPB-9195, ALT- 946, ALT-711, pigamedin jako chlorowodorek lub podobne. Inhibitory tworzenia produktów końcowych w procesie zaawansowanej glikacji stosuje się korzystnie w przypadku powikłań cukrzycowych, gdyż hamują one zaawansowaną glikację produktów końcowych, które są gromadzone w ciągłym stanie hiperglikemicznym w cukrzycy i powodują przewlekłe postępujące uszkodzenie komórek.
Jako inhibitory proteinowej kinazy C wymienione są LY-333531, midostaurin lub podobne. Inhibitory proteinowej kinazy C stosuje się korzystnie w przypadku komplikacji cukrzycowych gdyż hamują aktywność proteinową kinazy C, która jest gromadzona w ciągłym stanie hiperglikemicznym w cukrzycy.
Przykładem antagonistów receptora kwasu γ-aminomasłowego jest topiramat lub tym podobny. Przykładem kanału sodowego jest chlorowodorek mexiletinu, oxcarbazepine lub podobne. Przykładem inhibitorów transkrypcji czynnika NF-κΒ jest dexlipotam lub podobne. Przykładem inhibitorów lipidowej peroksydazy jest tirilazad jako mesylan lub podobne. Przykładem inhibitorów N-acetylowanej-azwiązanej-kwasowej dwupeptydazy jest GPI-5693 lub podobne, a przykładem pochodnych karnityny jest karnityna, chlorowodorek levacekarniny, chlorek levokarnityny, levokarnityna, ST-261 lub podobne. Takie leki jak insulinopodobny czynnik wzrostu-I, 89p komórkowy czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego, naskórkowy czynnik wzrostu, urydyna, 5-hydroksy-1-metylohidantoina, EGB-761, bimoclomol, sulodexide i Y-128 stosuje się korzystnie w przypadku powikłań cukrzycowych.
Przykładami środków przeciwbiegunkowych lub przeczyszczających są polycarbophil calcium (USP), taninian albuminy, oksyazotan bizmutu (BiONO3) lub podobne. Leki te stosuje się korzystnie w przypadku biegunki, zaparcia lub tym podobnych zaburzeniach towarzyszących cukrzycy albo podobnych.
Przykładem inhibitorów reduktazy hydroksymetyloglutarylokoenzymu A są ceriwastatyna sodowa, prawastatyna sodowa, lowastatyna, simwastatyna, fluwastatyna sodowa, wodzian atorwastatyny wapniowej, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x2678, BAY-10-2987, pitawastatyna wapniowa, rosuwastatyna wapniowa, colestolon, dalwastatyna, acitemat, mewastatyna, crilwastatyna, BMS-180431, BMY-21950, glenwastatyna, carwastatyna, BMY22089, berwastatyna lub podobne. Inhibitory reduktazy hydroksymetylo-glutarylokoenzymu A stosuje się korzystnie w przypadku hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertrójglicerydemii, zaburzeniach w metabolizmie lipidowym lub miażdżycy gdyż powodują obniżenie poziomu cholesterolu we krwi przez hamowanie reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A.
Przykładami pochodnych kwasu fibrynowego są bezafibrat, beclobrat, binifibrat, ciprofibrat (kwas (2-[p-(2,2-dichlorocyklopropylo)fenoksy-2-metylopropionowy), clinofibrat, clofibrat (ester etylowy kwasu 2-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego), aluminium clofibrat, clofibric acid (kwas 2-(pchlorofenoksy)-2-metylopropionowy), etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nikofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat, teofibrat, AHL-157 lub podobne. Pochodne kwasu fibrynowego stosuje się korzystnie w hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertrójglicerydemii, zaburzeniach w metabolizmie lipidowym lub miażdżycy, a korzystniej w hiperlipidemii, hipertrójglicerydemii lub miażdżycy ponieważ pobudzają wątrobową lipazę lipoproteinową i potęgują utlenianie kwasu tłuszczowego, prowadząc w ten sposób do obniżenia poziomu trójglicerydów we krwi.
Przykładem agonistów receptora 33-adrenergicznego są BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 lub podobne. Agoniści receptora 33-adrenergicznego stosuje się korzystnie w przypadku otyłości, hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertrójglicerydemii, zaburzeniach w metabolizmie lipidowym, a korzystniej w przypadku otyłości lub hiperinsulinemii, ponieważ stymulują receptor 33-adrenergiczny w tkance tłuszczowej i wzmagają utlenianie kwasu tłuszczowego, wywołując w ten sposób zużycie energii.
PL 213 094 B1
Przykładami inhibitorów acylotransferazy cholesterolowej związanej z acylo-koenzymem A są NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimibe, CI-976, RP-64477, F-1394, eldacimibe, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecimibide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimibe lub podobne. Inhibitory acylotransferazy cholesterolowej związanej z acylo-koenzymem A stosuje się korzystnie w przypadku hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertrójglicerydemii lub zaburzeniach w metabolizmie lipidowym, a korzystniej w przypadku hiperlipidemii lub hipercholesterolemii ponieważ obniżają poziom cholesterolu we krwi przez hamowanie acylotransferazy cholesterolowej związanej z acylo-koenzymem A.
Przykładami agonistów receptora hormonu tarczycy są sodium liothyronine, sodium levothyroxine, KB-2611 lub podobne, przykładami inhibitorów absorpcji cholesterolu są ezetimib, SCH-48461 lub podobne, przykładami inhibitorów lipazy są orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004 lub podobne, przykładami inhibitorów karnityno palmitoilotransferazy są etomoxir lub podobne, przykładami inhibitorów syntazy skwalanów są SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR107393, ER-27856 lub podobne, przykładami pochodnych kwasu nikotynowego są kwas nikotynowy, nikotynoamid, nikomol, niceritrol, acipimox, nicorandil lub podobne, przykładami sekwestrantów kwasu żółciowego są colestyramin, colestilan, colesevelam jako chlorowodorek, GT-102-279 lub podobne, przykładami inhibitorów transportu wymiennego sód/kwas żółciowy są 264W94, S-8921, SD-5613 lub podobne, i przykładami białkowych inhibitorów transferu estrów cholesterolu są PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-52 9414 lub podobne. Te leki, probcol, mikrosomalny triglicerydowy inhibitor transferu białek, inhibitory lipoksygenazy i środki wzmacniające działanie receptora lipoproteinowego o niskiej gęstości stosuje się korzystnie w przypadku hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertrójglicerydemii lub zaburzeniach w metabolizmie lipidowym.
Przykładami środków zmniejszających łaknienie są inhibitory wychwytu monoaminy, inhibitory wychwytu serotoniny, środki pobudzające uwalnianie serotoniny, agoniści serotoniny (szczególnie 5HT2C-agonista), inhibitory wychwytu noradrenaliny, środki pobudzające uwalnianie noradrenaliny, agoniści receptora a1-adrenergicznego, agoniści receptora 32-adrenergicznego, agoniści dopaminy, antagoniści receptora kannabinoidowego, antagoniści receptora kwasu γ-aminomasłowego, antagoniści H3-histaminy, L-histydyna, leptin, analogi Ieptinu, agoniści receptora leptinu, agoniści receptora melanokortinowego (szczególnie, agoniści MC3-R, agoniści MC4-R), hormon stymulujący a-melanocyty, cocaine-and-amphetamine-regulated transcript (CART, peptyd znoszący łaknienie), białko mahogany, agoniści enterostatyny, kalcitonin, peptyd związany z genem kalcytoniny, bombesin, agoniści cholecystokininy (szczególnie agoniści CCK-A), hormon uwalniający kortikotropinę, analogi hormonu uwalniającego kortikotropinę, agoniści hormonu uwalniającego kortikotropinę, urokortin, somatostatyna, analogi somatostatyny, agoniści receptora somatostatyny, peptyd aktywujący cyklazę pituitary adenylową, czynnik neurotropowy mózgu, czynnik neurotropowy rzęsek, hormon uwalniający tyreotropinę, neurotensin, sauvagine, antagoniści neuropeptydu Y, antagonista opioidowy, antagoniści galaniny, antagoniści hormonu koncentrującego melaninę, inhibitory białek związanych z agoutiną i antagoniści receptora orexin. Konkretnymi przykładami inhibitorów ponownego wychwytu monoaminy są mazindol lub podobne, inhibitorów ponownego wychwytu serotoniny są dexfenfluramina jako chlorowodorek, fenfluramina, sibutramina jako chlorowodorek, fluvoxamina jako maleinian, sertralina jako chlorowodorek lub podobne, przykładami agonistów serotoniny są inotriptan, (+)-norfenfluramina lub tym podobny, przykładami inhibitorów ponownego wychwytu noradrenaliny są bupropion, GW320659 lub podobne, przykładami środków pobudzających uwalnianie noradrenaliny są rolipram, YM992 lub podobne, przykładami agonistów receptora 32-adrenergicznego są amfetamina, dekstroamfetamina, fentermina, benzfetamina, metamfetamina, fendimetrazyna, fenmetrazyna, dietylpropion, fenylopropanoloamina, clobenzorex lub podobne, przykładami agonistów dopaminy są ER-230, doprexin, bromocriptine jako mesylan lub podobne, przykładami antagonistów receptora kanabinoidowego są rimonabant lub podobne, przykładami antagonistów receptora kwasu γ-aminomasłowego są topiramat lub podobne, przykładami antagonistów H3-histaminowych są GT-2394 lub tym podobne, leptin, przykładami analogów leptinu lub agonistów receptora leptinu są LY-355101 lub podobne, przykładami agonistów cholecystokininy (szczególnie agonistów CCK-A) są SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 lub podobne, przykładami antagonistów neuropeptydu Y są SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 lub podobne. Środki zmniejszające łaknienie stosuje się korzystnie w przypadku cukrzycy, zmniejszonej tolerancji glukozy, powikłań cukrzycowych,
PL 213 094 B1 otyłości, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertrójglicerydemii, zaburzeń w metabolizmie lipidowym, miażdżycy, nadciśnieniu, zastoinowej niewydolności serca, obrzęku, hiperurycemii lub skazy moczanowej, a korzystniej w przypadku otyłości, ponieważ pobudzają one lub hamują aktywności wewnątrzmózgowych monoamin lub bioaktywnych peptydów w centralnym układzie regulowania łaknienia i tłumią łaknienie, prowadząc do redukcji ilości pobranej energii.
Przykładami inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę są captopril, enalapril jako maleinian, alacepril, delapril jako chlorowodorek, ramipril, lisinopril, imidapril jako chlorowodorek, benazepril jako chlorowodorek, cerenopril jako jednowodzian, cilazapril, sodium fosinopril, perindopril erbumine, calcium moveltipril, quinapril jako chlorowodorek, spirapril jako chlorowodorek, temocapril jako chlorowodorek, trandolapril, calcium zofenopril, moexipril jako chlorowodorek, rentiapril lub podobne. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę stosuje się korzystnie w przypadku powikłań cukrzycowych lub w nadciśnieniu.
Przykładami inhibitorów obojętnej endopeptydazy są omapatrilat, MDL-100240, fasidotril, sampatrilat, GW-660511X, mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotril lub podobne. Inhibitory obojętnej endopeptydazy stosuje się korzystnie w przypadku powikłań cukrzycowych lub w nadciśnieniu.
Przykładami antagonistów receptora angiotensyny II są candesartan cilexetil, candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide, potassium losartan, eprosartan jako mesylan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 lub podobne. Antagoniści receptora angiotensyny II stosuje się korzystnie w przypadku powikłań cukrzycowych lub w nadciśnieniu.
Przykładami inhibitorów enzymu konwertującego endoteliny są CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 lub podobne. Przykładami antagonistów receptora endotelin są L-749805, TBC-3214, BMS- 182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sodium sitaxsentan, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, sodium tezosentan, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 lub podobne. Leki te stosuje się korzystnie w przypadku powikłań cukrzycowych lub w nadciśnieniu, a korzystniej w nadciśnieniu.
Przykładami środków moczopędnych są chlortalidon, metolazon, cyklopenthazid, trichloromethiazid, hydrochlothiazid, hydroflumethiazid, benzylhydrochlorothiazid, penflutizid, methyclothiazid, indapamid, tripamid, mefrusid, azosemid, kwas etakrynowy, torasemid, piretanid, furosemid, bumetanid, meticran, potassium canrenoate, spironolakton, triamteren, aminofilina, cicletanina jako chlorowodorek, LLU-α, PNU- 80873A, isosorbid, D-mannit, D-sorbit, fruktoza, gliceryna, acetazolamid, metazolamid, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan, conivaptan jako chlorowodorek lub podobne. Środki moczopędne stosuje się korzystnie w przypadku powikłań cukrzycowych, w nadciśnieniu, zastoinowej niewydolności serca lub obrzęku, a korzystniej w przypadku nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, ponieważ obniżają ciśnienie krwi lub łagodzą obrzęk przez zwiększone wydalanie moczu.
Przykładami antagonistów wapnia są aranidypina, chlorowodorek efonidypiny, chlorowodorek nikardypiny, chlorowodorek barnidypiny, chlorowodorek benidypiny, chlorowodorek manidypiny, cilnidypina, nisoldypina, nitrendypina, nifedypina, nilvadypina, felodypina, amlodipina besilate, pranidypina, chlorowodorek lecranidypiny, isradypina, elgodypina, azelnidypina, lacidypina, chlorowodorek vatanidypiny, lemildypina, chlorowodorek diltiazemu, maleinian clentiazemu, chlorowodorek verapamilu, S-verapamil, chlorowodorek fasudilu, chlorowodorek bepridilu, chlorowodorek gallopamilu lub podobne. Przykładami środków przeciwnadciśnieniowych rozszerzających naczynia są indapamid, chlorowodorek todralaziny, chlorowodorek hydralaziny, cadralazina, budralazina lub podobne. Przykład ami środków blokujących układ współczulny są chlorowodorek amosulalolu, chlorowodorek terazosinu, chlorowodorek bunazosinu, chlorowodorek prazosinu, mezylan doxazosinu, chlorowodorek propranololu, atenolol, winian metoprololu, carvedilol, nipradilol, chlorowodorek celiprololu, nebivolol, chlorowodorek betaxololu, pindolol, chlorowodorek tertatololu, chlorowodorek bevantololu, maleinian timololu, chlorowodorek carteololu, hemifumaran bisoprololu, malonian bopindololu, nipradilol, siarczan penbutololu, chlorowodorek acebutololu, chlorowodorek tilisololu, nadolol, urapidil, indoramin lub podobne. Przykładami środków działających ośrodkowo przeciwnadciśnieniowo są reserpina lub podobne. Agonistami receptora a2-adrenergicznego są chlorowodorek klonidyny, methyldopa, CHF-1035, guanabenz jako octan, guanfacine jako chlorowodorek, moxonidine, lofexidine, talipexole jako chlorowodorek lub tym podobne. Leki te korzystnie stosuje się w przypadku nadciśnienia.
Przykładami środków hamujących działanie płytek są ticlopidine jako chlorowodorek, dipirydamol, cilostazol, ester etylowy kwasu ikozapentanowego, sarpogrelate jako chlorowodorek, dilazep jako
PL 213 094 B1 dichlorowodorek, trapidil, beraprost (sól sodowa), aspiryna lub tym podobne. Środki hamujące działanie płytek korzystnie stosuje się w przypadku miażdżycy lub zastoinowej niewydolności serca.
Przykładami inhibitorów syntezy kwasu moczowego są allopurinol, oksypurinol lub tym podobne. Przykładami środków powodujących nadmierne wydalanie kwasu moczowego z moczem są benzbromaron, probenecid lub tym podobne, a przykładami środków alkalizujących mocz są wodorowęglan sodowy, cytrynian potasowy, cytrynian sodowy lub tym podobne. Leki te stosuje się korzystnie w przypadku hiperurycemii lub skazy moczanowej.
W przypadku zastosowań kombinacji z lekami innymi niż inhibitory SGLT2, na przykład, w leczeniu cukrzycy korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym składnikiem z grupy obejmującej środek zwiększający wrażliwość na insulinę, inhibitor absorpcji glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, inhibitory SGLT2, insulina lub analog insuliny, antagonista receptora glukagonowego, środek stymulujący insulinowy receptor kinazy, inhibitor tripeptydylowej peptydazy II, inhibitor dipeptydylowej peptydazy IV, proteinowy tyrozynowy inhibitor fosfatazy-1B, glikogenowy inhibitor fosforylazy, inhibitor glukozo-6-fosfatazy, inhibitor fruktozo-bisfosfatazy, pirogronianowy inhibitor dehydrogenazy, wątrobowy inhibitor glukoneogenezy, D-chiroinsitol, glikogenowy inhibitor syntazy kinazy-3, glukagonopodobny peptyd-1, analog glukagonopodobnego peptydu-1, agonista glukagonopodobnego peptydu-1, amylina, analog amyliny, agonista amyliny i środek zmniejszający łaknienie. Bardziej korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym składnikiem grupy obejmującej środek wzmacniający wrażliwość na insulinę, biguanid, środek wzmacniający wydzielanie insuliny, inhibitory SGLT2, insulina lub analog insuliny, antagonista receptora glukagonowego, środek pobudzający insulinowy receptor kinazy, inhibitor tripeptydylowej peptydazy II, inhibitor dipeptydylowej peptydazy IV, proteinowy tyrozynowy inhibitor fosfatazy-1B, glikogenowy inhibitor fosforylazy, inhibitor glukozo-6-fosfatazy, inhibitor fruktozo-bisfosfatazy, pirogronianowy inhibitor dehydrogenazy, wątrobowy inhibitor glukoneogenezy, D-chiroinsitol, glikogenowy inhibitor syntazy kinazy-3, glukagonopodobny peptyd-1, analog glukagonopodobnego peptydu-1, agonista glukagonopodobnego peptydu-1, amylina, analog amyliny, agonista amyliny, a kombinacja z co najmniej jednym składnikiem grupy obejmującej środek wzmacniający wrażliwość na insulinę, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, inhibitor SGLT2 i insulinę lub analog insuliny jest najbardziej korzystna. Podobnie, w przypadku komplikacji cukrzycowych korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym składnikiem z grupy obejmującej środek wzmacniający wrażliwość na insulinę, inhibitor absorpcji glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, inhibitor SGLT2, insulinę lub analog insuliny, antagonista receptora glukagonowego, środek stymulujący insulinowy receptor kinazy, inhibitor tripeptydylowej peptydazy II, inhibitor dipeptydylowej peptydazy IV, proteinowy tyrozynowy inhibitor fosfatazy-1B, glikogenowy inhibitor fosforylazy, inhibitor glukozo-6-fosfatazowy, inhibitor fruktozo-bisfosfatazy, pirogronianowy inhibitor dehydrogenazy, wątrobowy inhibitor glukoneogenezy, D-chiroinsitol, glikogenowy inhibitor syntazy kinazy-3, glukagonopodobny peptyd-I, analog glukagonopodobnego peptydu-1, agonista glukagonopodobnego peptydu-1, amylina, analog amyliny, agonista amyliny, inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor tworzenia produktów końcowych w procesie zaawansowanej glikacji, inhibitor proteinowej kinazy C, agonista receptora kwasu γ-aminomasłowego, antagonista kanału sodowego, inhibitor transkrypcji czynnika NF-κΒ, inhibitor peroksydazy lipidowej, inhibitor N-acetylowanej-a-związanej-kwasowej dwupeptydazy, insulinopodobny czynnik wzrostu-I, komórkowy czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego, analog komórkowego czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, naskórkowy czynnik wzrostowy, czynnik wzrostu nerwów, pochodna kamityny, urydyna, 5-hydroksy-1-metylohidantoina, EGB-761, bimoklomol, sulodexide, Y-128, inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, inhibitor obojętnej endopeptydazy, antagonista receptora angiotensyny II, inhibitor enzymu konwertującego endotheliny, antagonista receptora endothelin i środek moczopędny jest korzystna. Zaś kombinacja z co najmniej jednym składnikiem grupy obejmującej inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, inhibitor obojętnej endopeptydazy i antagonista receptora angiotensyny II jest bardziej korzystne. W przypadku otyłości korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym składnikiem grupy obejmującej środek wzmacniający wrażliwość na insulinę, inhibitor absorpcji glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, inhibitor SGLT2, insulinę lub analog insuliny, antagonista receptora glukagonowego, środek pobudzający insulinowy receptor kinazy, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, proteinowy tyrozynowy inhibitor fosfatazy-1B, glikogenowy inhibitor fosforylazy, inhibitor glukozo-6-fosfatazy, inhibitor fruktozo-bisfosfatazy, pirogronianowy inhibitor dehydrogenazy, wątrobowy inhibitor glukoneogenezy, D-chiroinsitol, glikogenowy inhibitor syntazy kinazy3, glukagonopodobny peptyd-1, analog glukagonopodobnego peptydu-1, agonista glukagonopodobPL 213 094 B1 nego peptydu-1, amylina, analog amyliny, agonista amyliny, agonista receptora 33-adrenergicznego i środek zmniejszający łaknienie, a bardziej korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym składnikiem grupy obejmującej inhibitor SGLT2, agonistę receptora 33-adrenergicznego i środek zmniejszający łaknienie.
Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosowane są w praktyce leczniczej, to wykorzystuje się różne formy dawkowania w zależności od ich zastosowania. Przykładami form dawkowania są proszki, granulki, drobne granulki, dry sirop, tabletki, kapsułki, zastrzyki, roztwory, maści, czopki, kataplazmy i podobne, które podawane są doustnie lub pozajelitowo. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują także preparat o przedłużonym działaniu, jak preparat śluzówkowy żołądkowo-jelitowy (np. patrz Międzynarodowe publikacje patentowe nr nr WO99/10010, WO99/26606 i Japońska publikacja patentowa nr 2001-2567).
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytworzyć przez zmieszanie lub przez rozcieńczenie i rozpuszczenie z odpowiednim dodatkiem farmaceutycznym takim jak zaróbki, środki rozdrabniające, lepiszcza, środki smarne, rozcieńczalniki, roztwory buforowe, środki izotoniczne, środki antyseptyczne, środki zwilżające, środki emulgujące, środki dyspergujące, środki stabilizujące, pomocnicze środki rozpuszczające i podobne, i przyrządzenie mieszaniny zwykłymi sposobami. W przypadku zastosowań związku według wynalazku w kombinacji z lekiem (lekami) innym niż inhibitory SGLT1, takie kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć przez przygotowanie każdego aktywnego składnika razem lub indywidualnie.
Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosowane są w praktyce leczniczej, to dawka związku o podanym wyżej ogólnym wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub jego proleku, jako czynnego składnika zależy od wieku, płci, wagi ciała i stopnia objawów oraz dotychczasowego leczenia pacjenta i w przybliżeniu waha się od 0,1 do 1000 mg na dzień dla dorosłego człowieka w przypadku podawania doustnego lub w przybliżeniu waha się od 0,01 do 300 mg na dzień dla dorosłego człowieka w przypadku podawania pozajelitowego, przy czym dzienną dawkę można podzielić na jedną do kilku porcji dziennych odpowiednio podawanych. Także, w przypadku zastosowań związku według wynalazku w kombinacji z lekiem(lekami) innymi niż inhibitory SGLT1, dawka związku według wynalazku może być zmniejszona, zależnie od dawki leku(ów) innego niż inhibitory SGLT1.
P r z y k ł a d y
Wynalazek jest ilustrowany bardziej szczegółowo w poniższych Przykładach Odniesienia, Przykładach i Przykładach testowych. Jednakże, wynalazek nie ogranicza się tylko do nich.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
2-Amino-2-metylopropionamid
Do roztworu kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropionowego (1 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,63 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (1,21 g), trietyloaminę (1,76 ml) i 28%-owy wodny roztwór amoniaku (2 ml), i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto, kolejno, 0,5 mol/l kwasem chlorowodorowym, wodą, 1 mol/l wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropionamid (0,26 g). Otrzymany związek rozpuszczono w metanolu (5 ml). Do tego roztworu dodano 10% palladu na węglu (30 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (0,11 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,15 (6H, s), 1,9 (2H, brs), 6,83 (1H, brs), 7,26 (1H, brs).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
2-(2-Nitrobenzenosulfonyloamino)acetamid
Do zawiesiny chlorowodorku glicynoamidu (0,11 g) i trietyloaminy (0,35 ml) w dichlorometanie (3 ml) dodano chlorek 2-nitrobenzenosulfonylu (0,27 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do 0,5 mol/l kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnie42
PL 213 094 B1 niem a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1) otrzymując tytułowy związek (72 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3,57 (2H, d, J=5,9Hz), 7,1 (1H, brs), 7,33 (1H, brs), 7,8-7,9 (2H, m), 7,95-8,1 (2H, m), 8,16 (1H, t, J=5,9Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3 (S)-2-(2-Nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie Odniesienia 2, stosując chlorowodorek L-alaninoamidu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,33 (3H, d, J=7,1Hz), 4,03 (1H, q, J=7,1Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 7,85-7,9 (1H, m), 8,05-8,15 (1H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
2- Metylo-2-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 2 stosując 2-amino-2-metylopropionamid zamiast chlorowodorku glicynoamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,32 (6H, s), 7,2-7,3 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 7,92 (1H, s), 7,95-8,0 (1H, m), 8,05-8,15 (1H, m). P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5
3- (2-Nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 2 stosując chlorowodorek 3-amino-propionoamidu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,27 (2H, t, J=7,3Hz), 3,0-3,15 (2H, m), 6,85 (1H, brs), 7,34 (1H, brs), 7,8-7,9 (2H, m), 7,95-8,05 (3H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6
[4-(3-Benzyloksypropoksy)fenylo]metanol
Do roztworu 4-hydroksybenzaldehydu (2,44 g) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano węglan cezowy (7,17 g), eter benzylo-3-bromopropylowy (4,81 g) i katalityczną ilość jodku sodowego, i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-benzyloksypropoksy)benzaldehyd, który rozpuszczono w etanolu (20 ml). Do roztworu dodano borowodorek sodowy (757 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Do reakcyjnej mieszaniny dodano metanol i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan//octan etylu = 5/1-2/1) i otrzymano tytułowy związek (5,17 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,54 (1Η, t, J=5,9Hz), 2,05-2,15 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=6,2Hz), 4,09 (2H, t, J=6,2Hz), 4,52 (2H, s), 4,61 (2H, d, J=5,9Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,2-7,35 (7H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7
[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]metanol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 6 stosując eter benzylo 2-bromoetylowy zamiast eter benzylo 3-bromopropylowy.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,53 (1H, t, J=5,8Hz), 3,8-3,85 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,8Hz), 4,64 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,25-7,4 (7H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8 [4-(4-Benzyloksybutoksy)fenylo]metanol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób do tego opisanego w Przykładzie odniesienia 6 stosując eter benzylo 4-bromobutylowy zamiast eter benzylo 3-bromopropylowy.
PL 213 094 B1 1H-NMR (CDCis) δ ppm:
1,52 (1H, t, J=5,6Hz), 1,75-1,95 (4H, m), 3,54 (2H, t, J=6,1Hz), 3,98 (2H, t, J=6,3Hz), 4,52 (2H, s), 4,61 (2H, d, J=5,6Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9
[4-(3-Benzyloksypropoksy)-2-metylofenylo]metanol
Do roztworu 4-bromo-3-metylofenolu (2,5 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano węglan cezowy (4,79 g), eter benzylo 3-bromopropylowy (2,48 ml) i katalityczną ilość jodku sodowego, i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 60 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemyto wodą, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4-(3-benzyloksypropoksy)-1-bromo-2-metylobenzen. Ten produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml). Do roztworu dodano n-butylolit (2,46 moli/l w roztworze n-heksanu, 6 ml) w temperaturze -76°C, w atmosferze argonu i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Do reakcyjnej mieszaniny dodano N,N-dimetyloformamid (2,57 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury 0°C, mieszając przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany 4-(3-benzyloksy-propoksy)-2-metylobenzaldehyd rozpuszczono w etanolu (40 ml) dodając do roztworu borowodorek sodowy (506 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent:n-heksan/octan etylu = 5/1 = 1,5/1) i otrzymano tytułowy związek (3,33 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,37 (1H, t, J=5,7Hz), 2,0-2,15 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,66 (2H, t, J=6,2Hz), 4,08 (2H, t, J=6,3Hz), 4,52 (2H, s), 4,63 (2H, d, J=5,7Hz), 6,65-6,8 (2H, m), 7,15-7,4 (6H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10
[4-(2-Benzyloksyetoksy)-2-metylofenylo]metanol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób do tego opisanego w Przykładzie odniesienia 9, stosując eter benzylo 2-bromoetylowy zamiast eter benzylo 3-bromopropylowy.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,39 (1H, t, J=5,8Hz), 2,35 (3H, s), 3,8-3,85 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,6-4,65 (4H, m), 6,73 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,6Hz), 6,78 (1H, d, J=2,6Hz), 7,22 (1H, d, J=8,2Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11
4-{[4-(3-Benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Do roztworu [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanolu (5,17 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano, chłodząc lodem, trietyloaminę (3,04 ml) i chlorek metanosulfonylu (1,62 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Nierozpuszczalny materiał odsączono. Otrzymany roztwór mesylanu [4-benzyloksypropoksy)fenylo]metylu w tetrahydrofuranie dodano do zawiesiny wodorku sodowego (60%-owy, 875 mg) i estru etylowego kwasu 4-metylo-3-oksopentanowego (3,3 g) w tetrahydrofuranie (50 ml), i mieszaninę mieszano, ogrzewając do wrzenia, przez 8 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodano 1 mol/l kwas chlorowodorowy i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu otrzymanej pozostałości w toluenie (10 ml) dodano monowodzian hydrazyny (2,76 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 50/1 - 20/1) i otrzymano tytułowy związek (5,22 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,14 (6H, d, J=6, 8Hz), 2,0-2,1 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,6-3,7 (4H, m), 4,04 (2H, t, J=6,5Hz), 4,51 (2H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,2-7,35 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12
4-{[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11, stosując [4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]metanol zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol.
PL 213 094 B1 1H-NMR (CDCla) δ ppm:
1,14 (6H, d, J=7,3Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,66 (2H, s), 3,75-3,85 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,1-7,15 (2H, m), 7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13
4-{[4-(4-Benzyloksybutoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11, stosując [4-(4-benzyloksybutoksy)fenylo]metanol zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.14 (6H, d, J=7,0Hz), 1,7-1,9 (4H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,53 (2H, t, J=6,1Hz), 3,66 (2H, s), 3,93 (2H, t, J=6,3Hz), 4,51 (2H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,2-7,35 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14
4-{[4-(3-Benzyloksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11, stosując [4-(3-benzyloksypropoksy)-2-metylofenylo]metanol zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,04 (6H, d, J=7,0Hz), 1,9-2,0 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,65-2,8 (1H, m), 3,44 (2H, s), 3,56 (2H, t, J=6,4Hz), 3,97 (2H, t, J=6,1Hz), 4,47 (2H, s), 6,6 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,6Hz), 6,69 (1H, d, J=2,6Hz), 6,78 (1H, d, J=8,6Hz), 7,2-7,35 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15
4-[(4-Benzyloksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11, stosując (4-benzyloksyfenylo)metanol zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,06 (6H, d, J=6,8Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,5 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,85-6,9 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16
4-{[4-(2-Benzyloksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11, stosując [4-(2-benzyloksyetoksy)-2-metylofenylo]metanol zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1 (6H, d, J=6,9Hz), 2,3 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,6 (2H, s), 3,75-3,85 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,74 (1H, d, J=2,5Hz), 6,94 (1H, d, J=8,5Hz),
7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu (5,08 g), acetobromo-a-D-glukozy (5,49 g) i chlorku benzylotri(n-butylo)amoniowego (2,08 g) w dichlorometanie (40 mL) dodano 5 moli/litr wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (8 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z aminopropylowanym żelem krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1 - 1/3 - 1/5). Oczyszczony materiał dalej oczyszczono stosując chromatografię kolumnową z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1 - 1/2 - 1/4) i otrzymano tytułowy związek (2,75 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.15 (6H, d, J=7,1Hz), 1,87 (3H, s), 1,95-2,1 (11H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,83,9 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=6,4Hz), 4,15 (1H, dd, J=12,3Hz, 2,4Hz), 4,31 (1H, dd, J=12,3Hz, 4,1Hz), 4,51 (2H, s), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m), 7,2-7,35 (5H, m). P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18
3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-{[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast
4- {[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]etylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on.
PL 213 094 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.14 (6H, d, J=6,8Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m),
3,57 (1H, d, J=15,8Hz), 3,63 (1H, d, J=15,8Hz), 3,75-3,9 (3H, m), 4,05-4,2 (3H, m), 4,31 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,1Hz), 4,62 (2H, s), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,6 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m), 7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19
3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(4-benzyloksybutoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-{[4-(4-benzyloksybutoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast
4- {[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.15 (6H, d, J=6,7Hz), 1,7-1,9 (7H, m), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m) 3,62 (1H, d, J=16,3Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,92 (2H, t, J=6,5Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J=12,3Hz, 4,1Hz), 4,51 (2H, s), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,2-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 20
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,15 (6Η, m), 1,8 (3H, s), 1,9-2,15 (11H, m), 2,25 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,49 (1H, d, J=16,4Hz), 3,59 (1H, d, J=16,4Hz), 3,64 (2H, t, J=6,3Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,0-4,05 (2H, m), 4,1-4,15 (1H, m), 4,3 (1H, dd, J=12,2Hz, 4,1Hz), 4,51 (2H, s), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, d, J=7,8Hz), 6,57 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,68 (1H, d, J=2,6Hz), 6,79 (1H, d, J=8,4Hz), 7,2-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 21
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.16 (6H, d, J=7,1Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m),
3,57 (1H, d, J=15,9Hz), 3,63 (1H, d, J=15,9Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J=12,6Hz, 3,9Hz), 5,02 (2H, s), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m),
7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 22
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-{[4-(2-benzyloksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,81 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,5 (1H, d, J=16,6Hz), 3,59 (1H, d, J=16,6Hz), 3,75-3,9 (3H, m), 4,05-4,2 (3H, m), 4,3 (1H, dd, J=12,2Hz, 4,1Hz), 4,62 (2H, s), 5,1-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, d, J=8,0Hz), 6,6 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,8 (1H, d, J=8,5Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (2,75 g) rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z metanolu (20 ml) i tetrahydrofuranu (9 ml). Do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (550 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 4 godziny. Nierozpusz46
PL 213 094 B1 czalny materiał usunięto przez sączenie a rozpuszczalnik z przesączu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (2,4 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,89 (3H, s), 1,95-2,1 (11H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,58 (1H, d, J=16,3Hz), 3,63 (1H, d, J=16,3Hz), 3,8-3,9 (3H, m), 4,05-4,1 (2H, m), 4,13 (1H, dd, J=12,1Hz, 2,1Hz), 4,3 (1H, dd, J=12,1Hz, 4,1Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,58 (1H, d, J=7,3Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 24
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 23 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,8Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m),
3,58 (1H, d, J=16,0Hz), 3,63 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (2H, m), 4,14,2 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(4-hydroksybutoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 23 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(4-benzyloksybutoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 1,8-1,95 (5H, m), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,57 (1H, d, J=16,2Hz), 3,63 (1H, d, J=16,2Hz), 3,71 (2H, t, J=6,3Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6,2Hz), 4,14 (1H, dd, J=12,4Hz, 2,4Hz), 4,31 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,1Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 26
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 23 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)-2-metylo-fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,95-2,1 (11H, m), 2,26 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,5 (1H, d, J=16,5Hz), 3,58 (1H, d, J=16,5Hz), 3,75-3,9 (3H, m), 4,0-4,15 (3H, m), 4,28 (1H, dd, J=12,3Hz, 4,1Hz), 5,1-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, d, J=7,9Hz), 6,59 (1H, dd, J=8, 3Hz, 2,5Hz), 6,69 (1H, d, J=2,5Hz), 6,81 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 27
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 23 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,89 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,57 (1H, d, J=16,2Hz), 3,61 (1H, d, J=16,2Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,29 (1H, dd, J=12,5Hz, 4,0Hz), 4,91 (1H, brs), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,6 (1H, m), 6,65-6,75 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 23 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksyetoksy)-2-metylofenyPL 213 094 B1 lo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCis) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=16,9Hz), 3,59 (1H, d, J=16,9Hz), 3,8-3,85 (1H, m), 3,9-3,95 (2H, m), 4,0-4,1 (2H, m), 4,11 (1H, dd, J=12,5Hz, 2,5Hz), 4,28 (1H, dd, J=12,5Hz, 4,1Hz), 5,1-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, d, J=7,9Hz), 6,6 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 6,71 (1H, d, J=2,7Hz), 6,82 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (2,21 g) w dichlorometanie (35 ml) dodano trietyloaminę (0,65 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,33 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego (0,5 mol/l) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]fenylo}metylo)-1H-pirazol. Otrzymany produkt rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) i do roztworu dodano azydek sodowy (0,46 g) po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1 - 1/3). Otrzymano tytułowy związek w ilości 1,6 g.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,89 (3H, s), 1,95-2,1 (11H, m), 2,85-2,95 (IH, m), 3,5 (2H, t, J=6,7Hz), 3,57 (1H, d, J=15,9Hz), 3,63 (1H, d, J=15, 9Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=5,9Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J=12,2Hz, 4,2Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 30
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-azydoetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 29 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-IH-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,11 (2H, t, J=5,1Hz), 4,14 (1H, dd, J=12,2Hz, 2,2Hz), 4,31 (1H, dd, J=12,2Hz, 4,0Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 31
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(4-azydobutoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 29 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(4-hydroksybutoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,7-1,95 (7H, m), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,35 (2H, t, J=6,8Hz), 3,57 (1H, d, J=16,0Hz), 3,63 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=6,0Hz), 4,14 (1H, dd, J=12,6Hz, 2,5Hz), 4,31 (1H, dd, J=12,6Hz, 4,1Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,555,65 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 32
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 29 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofeny48
PL 213 094 B1 lo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCis) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,81 (3H, s), 1,95-2,1 (11H, m), 2,26 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,45-3,55 (3H, m), 3,59 (1H, d, J=16,5Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,29 (1H, dd, J=12,6Hz, 4,1Hz), 5,1-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, d, J=7,9Hz), 6,57 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,6Hz), 6,68 (1H, d, J=2,6Hz), 6,8 (1H, d, J=8,7Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 33
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-azydoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pyrazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 29 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pyrazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,82 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,15 (3H, m), 4,29 (1H, dd, J=12,2Hz, 4,2Hz), 5,1-5,3 (3H, m), 5,56 (1H, d, J=7,7Hz), 6,6 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,82 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 1
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pyrazolu (1,6 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano 10% palladu na proszku węgla (300 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Nierozpuszczalny produkt usunięto przez sączenie i rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (1,5 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,85-2,0 (8H, m), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,8-3,0 (3H, m), 3,6 (2H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,0Hz), 4,11 (1H, dd, J=12,4Hz, 2,5Hz), 4,29 (1H, dd, J=12,4Hz, 3,9Hz), 5,055,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,48 (1H, d, J=8,2Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).
P r z y k ł a d 2
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-azydoetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,16 (6H, d, J=6,9Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,05 (2H, t, J=5,0Hz), 3,57 (1H, d, J=16,0Hz), 3,63 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=5,0Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 5,15-5,3 (3H, m), 5,5-5,65 (1H, m), 6,75-6,8 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m).
P r z y k ł a d 3
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(4-aminobutoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(4-azydobutoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-IH-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydo-propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=6,8Hz), 1,5-1,65 (2H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=7, 1Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,56 (1H, d, J=15,7Hz), 3,62 (1H, d, J=15, 7Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,92 (2H, t, J=6,5Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J=12,2Hz, 4,1Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 4
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(3-azydopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,82 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,75-2,95 (3H, m), 3,5 (1H, d, J=16,5Hz), 3,58 (1H, d, J=16,5Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (2H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,29 (1H, dd, J=12,6Hz, 4,0Hz), 5,1-5,3 (3H, m), 5,5-5,6 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,68 (1H, d, J=2,7Hz), 6,8 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 5
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(2-azydoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(3-azydopropoksy)fenylo]etylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,82 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,5 (1H, d, J=16,3Hz), 3,59 (1H, d, J=16,3Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J=12,4Hz, 2,4Hz), 4,29 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,0Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, d, J=7,9Hz), 6,59 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,7 (1H, d, J=2,6Hz), 6,81 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 6
4- {[4-(3-Aminopropoksy)fenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy-5-izopropylo-1 H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,1 g) w metanolu (2 ml) dodano metanolan sodu (28%-owy roztwór w metanolu, 0,062 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (rozpuszczalnik przemywający: woda, eluent: metanol). Otrzymano tytułowy związek w ilości 57 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,8 (2H, t, J=7,0Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m),
3,6-3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,7-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 7
4-{[4-(2-Aminoetoksy)fenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(2-aminoetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=5,4Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=15,9Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=5,4Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 8
4- {[4-(4-Aminobutoksy)fenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(4-aminobutoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(3-amino-propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,55-1,7 (2H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=7,1Hz), 2,8-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=15,7Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,93 (2H, t, J=6,3Hz), 5,05,15 (1H, m), 6,7-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 9
4-{[4-(3-Aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy-5-izopropylo-1 H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-IH-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,7-2,9 (3H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=5, 9Hz), 4,95-5,1 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 10
3-(3-D-Glukopiranozyloksy-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,36 g) w dichlorometanie (6 ml) dodano trietyloaminę (0,2 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,05 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mol/litr i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/3-octan etylu). Otrzymano 255 mg 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-1H-pirazol. Ten materiał rozpuszczono w metanolu (6 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu (0,11 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) otrzymując tytułowy związek w ilości 0,16 g.
1H NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,8-2,95 (4H, m), 3,24 (2H, t, J=1,0Hz), 3,3-3,45 (4H, m),
3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,756,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 11
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[2-(metanosulfonylamino)etoksy]fenylo]metylo)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 10 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)fenylo]-metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,74 (1H, d, J=15,9Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=5, 4Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,8-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 12
4- [(4-{3-[N-(Karbamoilometylo)-N-(metanosulfonylo)amino]-propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 10 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(karbamoilometyloamino)-propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,0 (3H, s), 3,25-3,4 (4H, m), 3,46 (2H, t, J=1,1Hz), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,95-4,05 (4H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 6,72 (1H, d, J=2,7Hz), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 13
4- ({4-[3-(2-Aminoacetyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-gluko-piranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,1 g) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) dodano kwas 2-benPL 213 094 B1 zyloksykarbonyloaminooctowy (51 mg), 1-hydroksybenzotriazol (33 mg) i chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (93 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, kolejno, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: octan etylu-dichlorometan/metanol = 30/1 - 20/1) i otrzymano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-(benzyloksykarbonyloamino)acetyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (46 mg). Ten produkt rozpuszczono w metanolu (3 ml) i do otrzymanego roztworu dodano 10% palladu na węglu (20 mg), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 1,5 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(2-aminoacetylo-amino)propoksy]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol (34 mg). Materiał rozpuszczono w metanolu (3 ml) i do otrzymanego roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,01 ml) po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol). Otrzymano tytułowy związek w ilości 23 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,23 (2H, s), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,98 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 14
4-[(4-{3-[(S)-2-Aminopropionyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 13 stosując kwas (S)-2-(benzyloksykarbonyloamino)propionowy zamiast kwas 2-benzyloksykarbonyloaminooctowy.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,24 (3H, d, J=6,9Hz), 1,9-2,0 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (7H, m),
3.6- 3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,98 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 15
4-({4-[3-(3-Aminopropionyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 13 stosując kwas
3- (benzyloksykarbonyloamino)propionowy zamiast kwas 2-benzyloksykarbonyloaminooctowy.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=6,6Hz), 2,75-2,95 (3H, m), 3,25-3,45 (6H, m),
3.6- 3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,76,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 16
4- [(4-{3-[(S)-2-Amino-3-hydroksypropionylamino]propoksy}fenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 13 stosując kwas (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-hydroksypropionowy zamiast kwas 2-benzyloksykarbonyloaminooctowy.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (7H, m), 3,55-3,7 (4H, m), 3,73 (1H, d, J=15,6Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,2Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,057,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 17
4-[(4-{3-[(S)-2-Amino-3-(1H-imidazol-4-ilo)propionyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 13 stosując kwas (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-(1H-imidazol-4-ilo)propionowy zamiast kwas 2-benzyloksykarbonyloaminooctowy.
PL 213 094 B1 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.1- 1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,7-3,0 (3H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,5-3,55 (1H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=15,7Hz), 3,8-3,95 (3H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (3H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,54 (1H, s)
P r z y k ł a d 18
4-[(4-{3-[2-Amino-2-(metylo)propionyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 13 stosując kwas
2- benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropionowy zamiast kwas 2-benzyloksykarbonyloaminooctowy.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,29 (6H, s), 1,9-2,0 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,1Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,98 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,2 (2H, m).
P r z y k ł a d 19
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{3-[2-(morfolin-4-ylo)etylo]ureido}propoksy)fenylo]metylo}-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (97 mg) w dichlorometanie (3 ml) dodano trietyloaminę (0,035 ml) i chloromrówczan 4-nitrofenylu (35 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 4-(2-aminoetylo)morfolinę (41 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Teraz mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, kolejno, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: octan etylu - dichlorometan/metanol =
1- /1 - 5/1) i otrzymano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{3-[2-(morfolin-4-ylo)etylo]ureido}propoksy)fenylo]metylo}-1H-pirazol (58 mg). Materiał rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do roztworu dodano metanolan sodu (28%-owy roztwór w metanolu, 0,03 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol). Otrzymano tytułowy związek w ilości 39 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,10-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,35-2,5 (6H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,2-3,45 (8H, m),
3,6-3,7 (6H, m), 3,73 (1H, d, J=15,9Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,2Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,756,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 20
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{3-[2-(dimetyloamino)etylo]ureido}propoksy)fenylo]metylo}-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując N,Ndimetyloetylenodiaminę zamiast 4-(2-aminoetylo)morfolinę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.1- 1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,43 (2H, t, J=6,7Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,23,4 (8H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=15, 9Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 21
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-(metylo)etylo]ureido}propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując
2- amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast 4-(2-aminoetylo)morfolinę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (9H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,2-3,45 (6H, m), 3,5-3,8 (7H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 22
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]ureido}propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
PL 213 094 B1
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując
2- amino-1,3-propanodiol zamiast 4-(2-aminoetylo)morfolinę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,5-3,75 (8H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,2Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 23
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[3-(2-hydroksyetylo)ureido]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując
2- aminoetanol zamiast 4-(2-aminoethyl)morfolinę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,21 (2H, t, J=5,6Hz), 3,25-3,45 (6H, m), 3,55 (2H, t, J=5,6Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,1Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,2Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 24
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{3-[2-hydroksy-1,1-di-(metylo)etylo]ureido]propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując
2- amino-2-methyl-1-propanol zamiast 4-(2-aminoethyl)morfolinę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,5 (6H, m), 1,22 (6H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,24 (2H, t, J=6,6Hz), 3,253,45 (4H, m), 3,5 (2H, s), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=15,8Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6,2Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 25
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{3-[2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]ureido}propoksy)fenylo]metylo}-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując 1-(2-aminoetylo)pyrolidynę zamiast 4-(2-aminoethyl)morfolinę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,75-1,85 (4H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,5-2,65 (6H, m), 2,85-2,95 (1H, m),
3,2-3,45 (8H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=15,8Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,0Hz), 5,05,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 26
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{3-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etylo]ureido]propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując tris(hydroksymetylo)aminometan zamiast 4-(2-aminoetylo)morfolinę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,2-3,45 (6H, m), 3,55-3,7 (8H, m), 3,73 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,057,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 27
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 4-(2-aminoetylo)morfolinę, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,4-2,55 (6H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,45 (10H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,7 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 28
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-(metylo)etylo]ureido}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
PL 213 094 B1
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 4-(2-aminoetylo)morfolinę, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,19 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,5-3,75 (7H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,6Hz).
P r z y k ł a d 29
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{3-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylo]ureido}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-Metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 4-(2-aminoetylo)morfolinę, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,23 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,24 (2H, t, J=6,8Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,5 (2H, s), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 30
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[3-(2-hydroksyetylo)ureido]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-aminoetanol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 4-(2-aminoetylo)morfolinę, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,22 (2H, t, J=5,7Hz), 3,25-3,4 (6H, m), 3,55 (2H, t, J=5,7Hz), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,4Hz), 6,71 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,2Hz).
P r z y k ł a d 31
4- {[4-(2-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylo]ureido}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-amino-2-metylopropionamid zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 4- (2-aminoetylo)morfolinę, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,44 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,44 (2H, t, J=5,3Hz), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=5,3Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,72 (1H, d, J=2,6Hz), 6,86 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 32
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-{3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-(metylo)etylo]ureido}etoksy)-2-metylo-fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-metylo-fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 4-(2-aminoetylo)morfolinę, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,2 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,43 (2H, t, J=5,3Hz), 3,5-3,75 (7H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=5,3Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 6,73 (1H, d, J=2,7Hz), 6,86 (1H, d, J=8,3Hz)
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 33
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-{3-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylo]ureido}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 19 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-gluko-piranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 4-(2-aminoetylo)morfolinę, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6Η, m), 1,23 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=5,3Hz), 3,52 (2H, s), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=5,3Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,5Hz), 6,72 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 34
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl]propoksy}-2-metylofenylo)-metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]-metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,29 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano trietyloaminę (0,08 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,04 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mol/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazol. Ten materiał rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml), do roztworu dodano 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę (0,13 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 9 godzin. Następnie, reakcyjną mieszaninę wylano do wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą (dwukrotnie) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: octan etyludichlorometan/metanol = 10/1 - 5/1). Otrzymano tytułowy związek w ilości 91 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,81 (3H, s), 1,9-2,0 (5H, m), 2,02 (3H, s) , 2,07 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,3-2,75 (12H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 3,49 (1H, d, J=16,4Hz), 3,55-3,7 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (2H, m),
4,1-4,2 (1H, m), 4,3 (1H, dd, J=12,3Hz, 3,8Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, d, J=8,3Hz), 6,57 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,7Hz), 6,68 (1H, d, J=2,7Hz), 6,79 (1H, d, J=8,6Hz).
P r z y k ł a d 35
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[4-(2-hydroksyetylo)-piperazyn-1-ylo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,85 (13H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6, 2Hz), 4,95-5,1 (1H, m), 6,6 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,4Hz), 6,69 (1H, d, J=2,4Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 34
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N'-(cyjano)-S-(metylo)izotioureido]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,19 g) w 2-propanolu (2 ml) dodano S,S'-dimetylo-N-cyjanotioaminowęglan (57 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 4 godziny. Następnie, reakcyjną mieszaninę oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1-dichlorometan/metanol = 20/1) i otrzymano tytułowy związek w ilości 90,19 g.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
PL 213 094 B1
1.1- 1,2 (6H, m), 1,91 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,0-2,1 (8H, m), 2,56 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m),
3.5- 3,65 (4H, m), 3,9-4,05 (3H, m), 4,11 (1H, dd, J=12,4Hz, 2,3Hz), 4,29 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,0Hz), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,48 (1H, d, J=8,0Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m).
P r z y k ł a d 36
4-({4-[3-(2-Cyjano-3-metyloguanidyno)propoksy]fenylo}metylo)-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N'-(cyjano)-S-(metylo)izotioureido]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (40 mg) dodano metyloaminę (40% roztwór w metanolu, 2 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, reakcyjną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w metanolu (2 ml). Do tego roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,02 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) i otrzymano tytułowy związek (18 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.1- 1,15 (6H, m), 1,95-2,05 (2H, m) 2,76 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,2Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=5,9Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 37
4-[(4-{3-[2-Cyjano-3-(2-hydroksyetylo)guanidyno]propoksy}fenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N'-(cyjano)-S-(metylo)izotio-ureido]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (30 mg) w metanolu (1 ml) dodano
2- aminoetanol (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury, do reakcyjnej mieszaniny dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,02 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol). Otrzymano tytułowy związek w ilości 18 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25- 3,45 (6H, m), 3,5-3,7 (6H, m), 3,73 (1H, d, J=15,8Hz), 3,8- 3,9 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=5,9Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 38
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(sulfamoiloamino)propoksy]fenylo}metylo)-1H-pirazol
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfonylu (0,022 ml) w acetonitrylu (1 ml) dodano wodę (0,005 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 10 minut. Tę mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (51 mg) i trietyloaminy (0,052 ml) w dichlorometanie (2 ml), i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, reakcyjną mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan//metanol = 30/1) i otrzymano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-sulfamoiloamino)propoksy]fenylo}metylo)-1H-pirazol (18 mg). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (2 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,01 ml), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, reakcyjną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol). Otrzymano tytułowy związek w ilości 3 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,21 (2H, t, J=6, 8Hz), 3,25-3,45 (4H, m),
3.6- 3,8 (3H, m), 3,84 (1H, d, J=11,6Hz), 4,02 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 39
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(karbamoilometyloamino)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
PL 213 094 B1
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (98 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano 2-(2-nitrobenzeno-sulfonyloamino)acetamid (40 mg), trifenylofosfinę (45 mg) i azodikarboksylan dietylu (40%-owy roztwór w toluenie, 0,1 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent:octan etylu-dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[N-(2-nitrobenzenosulfonylo)-N-(karbamoiIometylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1H-pirazol (92 mg). Ten materiał rozpuszczono w acetonitrylu (1 ml) i do roztworu dodano węglan cezowy (0,14 g) oraz tiofenol (0,012 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1-5/1) otrzymując tytułowy związek (57 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.1- 1,15 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,9-2,05 (11H, m), 2,26 (3H, s), 2,75-2,9 (3H, m), 3,28 (2H, s), 3,53 (1H, d, J=16,1Hz), 3,58 (1H, d, J=16,1Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,3Hz), 4,06 (1H, dd, J=12,4Hz, 2,3Hz), 4,27 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,2Hz), 5,0-5,15 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,43 (1H, d, J=8,0Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,77 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 40
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(karbamoilometyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 39 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.1- 1,2 (6H, m), 1,85-2,0 (8H, m), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=6,9Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,27 (2H, s), 3,59 (2H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,2Hz), 4,11 (1H, dd, J=12,5Hz, 2,3Hz), 4,3 (1H, dd, J=12,5Hz, 4,0Hz), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,47 (1H, d, J=8,4Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).
P r z y k ł a d 41
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-1-(karbamoilo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 39 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i (S)-2-(2-nitrobenzeno-sulfonyloamino)propionamid zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksy-propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-(2-nitro-benzenosulfonyloamino)acetamid, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,2 (6Η, m), 1,27 (3H, d, J=6,9Hz), 1,85-2,0 (8H, m), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,65-2,8 (2H, m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,9-4,05 (3H, m), 4,11 (1H, dd, J=12,5Hz, 2,2Hz), 4,3 (1H, dd, J=12,5Hz, 3,9Hz), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,48 (1H, d, J=7,8Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).
P r z y k ł a d 42
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karbamoilo-1-(metylo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 39 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-metylo-2-(2-nitro-benzenosulfonylamino)propionamid zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)acetamid, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,31 (6H, s), 1,85-2,0 (8H, m), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,6-2,8 (2H, m), 2,853,0 (1H, m), 3,59 (2H, S), 3,9-4,0 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=6,1Hz), 4,11 (1H, dd, J=12,5Hz, 2,6Hz),
4,3 (1H, dd, J=12,5Hz, 4,1Hz), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,48 (1H, d, J=8,2Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 43
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(karbamoilometyloamino)etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 39 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=5,2Hz), 3,32 (2H, s), 3,53 (1H, d, J=16,6Hz), 3,59 (1H, d, J=16,6Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=5,2Hz), 4,06 (1H, dd, J=12,3Hz, 2,0Hz), 4,27 (1H, dd, J=12,3Hz, 4,2Hz), 5,0-5,15 (2H, m), 5,2-5,35 (1H, m), 5,43 (1H, d, J=8,0Hz), 6,64 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,3Hz), 6,74 (1H, d, J=2,3Hz), 6,78 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 44
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-(karbamoilo)etyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 39 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid zamiast 3-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-(2-nitro-benzenosulfonyloamino)acetamid, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,47 (2H, t, J=6,7Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 2,9-3,05 (4H, m), 3,53 (1H, d, J=16,4Hz), 3,59 (1H, d, J=16,4Hz), 3,853,95 (1H, m), 4,0-4,1 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J=12,5Hz, 4,1Hz), 5,0-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,43 (1H, d, J=8,2Hz), 6,64 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,75 (1H, d, J=2,6Hz), 6,79 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 45
4- ({4-[3-(Karbamoilometyloamino)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(karbamoilometyloamino)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,7-2,85 (3H, m), 3,24 (2H, s), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,71 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 46
4- ({4-[3-(Karbamoilometyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(karbamoilometyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=6,9Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25 (2H, s), 3,33,45 (4H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,3Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 47
4-[(4-{3-[(S)-1-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-1-(karbamoiIo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
PL 213 094 B1
1,05-1,2 (6H, m), 1,26 (3H, d, J=7,0Hz), 1,85-2,0 (2H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,19 (1H, q, J=7,0Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,2Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 48
4-[(4-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karbamoilo-1-(metylo)-etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,29 (6H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,65 (2H, t, J=7,1Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,253,45 (4H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=15,9Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=5,9Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 49
4- ({4-[2-(Karbamoilometyloamino)etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(karbamoilometyloamino)etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 2,94 (2H, t, J=5,2Hz), 3,25-3,4 (6H, m), 3,63,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=5,2Hz), 4,95-5,1 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,74 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 50
4- [(4-{2-[2-(Karbamoilo)etyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-(karbamoilo)etyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=6,8Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 2,9 (2H, t, J=6,8Hz), 2,95 (2H, t, J=5,1Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=5,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,4Hz), 6,74 (1H, d, J=2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 51
4- [(4-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,25 g) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano 2-metylo-2-(2-nitrobenzenosulfonyloamido)propionamid (0,14 g), trifenylofosfinę (0,12 g) i azodikarboksylan dietylu (40%-owy roztwór w toluenie, 0,26 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/4-dichlorometan/metanol = 20/1) i otrzymano 3-(2,3,4,6tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropyo-4-{[4-(3-{N-(2-nitrobenzenosulfonylo)-N-[1karbamoilo-1-(metylo)etylo]amino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol (0,32 g). Otrzymany materiał rozpuszczono w acetonitrylu (3 ml) i do tego roztworu dodano węglan cezowy (0,46 g) oraz tiofenol (0,038 ml), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczaln ik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/5 - dichlorometan/metanol = 15/1-10/1), otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karbamoilo-1-(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (20 mg). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (1 ml) i do
PL 213 094 B1 roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,01 ml), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: woda destylowana, eluent: metanol). Otrzymano tytułowy związek w ilości 11 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,29 (6H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6,9Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,7 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 52
4-[(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 51 stosując 3-(2-nitrobenzenesulfonyloamino)propionamid zamiast 2-metylo-2-(2-nitrobenzeno-sulfonyloamino)propionamid.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=6,9Hz), 2,7-2,9 (5H, m), 3,253,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,71 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 53
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(R)-2-hydroksy-3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-(metylo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Mieszaninę złożoną z 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,55 g), (R)-1-(3-nitrobenzenosulfonyloksy)-2,3-epoksypropanu (0,38 g) i węglanu cezowego (0,57 g) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) mieszano w pokojowej temperaturze przez 24 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 2/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(R)-2,3-epoksypropoksy]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol (0,4 g). Ten materiał (43 mg) rozpuszczono w etanolu (1,5 ml) i do roztworu dodano 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol (51 mg), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 14 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego (0,28 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną oczyszczono, stosując preparatywną chromatografię kolumnową z odwróconą fazą (Shiseido CAPCELL PAK UG120, 5 μm, 120 A, 20x50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę gradient liniowy, woda/metanol = 90/10 - 10/90) i otrzymano tytułowy związek w ilości 12 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0 (3H, s), 1,05-1,15 (6H, m), 2,68 (1H, dd, J=11,6Hz, 8,1Hz), 2,78 (1H, dd, J=11,6Hz, 3,8Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,55 (8H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,1Hz), 3,8-4,0 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 54
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-({4-[(R)-2-hydroksy-3-(2-hydroksyetyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 53 stosując 2-aminoetanol zamiast 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 2,65-2,95 (5H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,91 (2H, d, J=5,4Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 55
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-guanidynopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (70 mg) w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano N-(benzyloksykarbonylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidynę (0,27 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 20 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1 - octan etylu-octan etylu/etanol = 10/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukoPL 213 094 B1 piranozyloksy)-4-({4-[3-(N'-benzyloksykarbonyloguanidyno)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol (50 mg). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (1 ml), do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,01 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol). Otrzymano 4-({4-[3-(N'-benzyloksykarbonylo-guanidyno)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-3-(3-D-gluko-piranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol (35 mg). Otrzymany materiał rozpuszczono w metanolu (2 ml) i do roztworu dodano 10% palladu na węglu (15 mg), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie a rozpuszczalnik z przesączu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (27 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=5,7Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,5Hz), 6,73 (1H, d, J=2,5Hz), 6,87 (1H, d, J=8,6Hz).
P r z y k ł a d 56
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-guanidynoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 55 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-Metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,3 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55 (2H, t, J=5,0Hz), 3,63,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,06 (2H, t, J=5,0Hz), 5,02 (1H, d, J=7,0Hz), 6,65 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,75 (1H, d, J=2,6Hz), 6,88 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 57
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropyIo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (1 g) w dichlorometanie (16 ml) dodano trietyloaminę (0,29 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,15 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mol/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazol (1,12 g). Otrzymany 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazol (0,2 g) rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z acetonitrylu (2 ml) i etanolu (2 ml). Do roztworu dodano 2-amino-2-metylo-1-propanol (0,25 g) i katalityczną ilość jodku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do otrzymanego roztworu dodano metanolan sodowy (25%-owy roztwór w metanolu, 0,16 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (rozpuszczalnik myjący: woda destylowana, eluent: metanol) otrzymując tytułowy związek (0,13 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,15 (12H, m), 1,85-2,0 (2Η, m), 2,29 (3Η, s), 2,65-2,85 (3Η, m), 3,25-3,4 (6Η, m), 3,6-3,75 (3Η, m), 3,75-3,85 (1Η, m), 4,0 (2Η, t, J=5,6Hz), 4,95-5,05 (1Η, m), 6,62 (1H, dd, J=8,5H, 2,6Η), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 58
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(2-hydroksyetyloamino)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując 2-aminoetanol zamiast 2-amino-2-metylo-1-propanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
PL 213 094 B1
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,7-2,85 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=5, 9Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 59
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując
2- amino-1,3-propanodiol zamiast 2-amino-2-metylo-1-propanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,65-2,9 (4H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,54 (2H, dd, J=11,1Hz, 5,8Hz), 3,55-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,5Hz), 6,72 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,6Hz).
P r z y k ł a d 60
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-1,3-propanodiol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,8-2,95 (3H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,54 (2H, dd, J=11,2Hz, 5,9Hz), 3,55-3,7 (4H, m), 3,73 (1H, d, J=15,8Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 61
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,15 (12H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,65-2,8 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,63,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 62
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-1,3-Propanodiol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,7-2,85 (2H, m), 3,04 (2H, t, J=5,2Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55 (2H, dd, J=11,2Hz, 5,8Hz), 3,6-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,06 (2H, t, J=5,2Hz), 4,95-5,1 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,7Hz), 6,75 (1H, d, J=2,7Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 63
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(2-hydroksyetyloamino)etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)-2-metylo-fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-etanol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
PL 213 094 B1
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (3H, m), 2,99 (2H, t, J=5,2Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,63,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,05 (2H, t, J=5,2Hz), 4,95-5,1 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,74 (1H, d, J=2,4Hz), 6,87 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 64
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(3-pirydylometyloamino)propoksy]fenylo}metylo)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 3-pikoliloaminę zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=7,2Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, d, J=16,3Hz), 3,75-3,9 (3H, m), 4,0 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,76,8 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,35-7,45 (1H, m), 7,8-7,85 (1H, m), 8,4-8,45 (1H, m), 8,5-8,55 (1H, m).
P r z y k ł a d 65
4- {[4-(2-Aminoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 6 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 2,99 (2H, t, J=5,2Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,553,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=5,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,7Hz), 6,74 (1H, d, J=2,7Hz), 6,86 (1H, d, J=8,6Hz).
P r z y k ł a d 66
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(3-hydroksypropyloamino)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując 3-amino-1-propanol zamiast 2-amino-2-metylo-1-propanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,65-2,85 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,7 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5H).
P r z y k ł a d 67
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując
2- amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast 2-amino-2-metylo-1-propanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,01 (3H, s), 1,05-1,15 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,7-2,85 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,4-3,55 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,72 (1H, d, J=2,6Hz), 6,84 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 68
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1-(hydroksy-metylo)-1-(metylo)etyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,01 (3H, s), 1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 2,92 (2H, t, J=5,3Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,4-3,55 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=5,3Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,74 (1H, d, J=2,7Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 69
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i tris(hydroksymetylo)-aminometan zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylo-fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,75-2,95 (3H, m), 3,25- 3,4 (4H, m), 3,56 (6H, s), 3,6-3,75 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 70
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 3-amino-1-propanol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,65-2,85 (3H, m), 2,94 (2H, t, J=5,2Hz), 3,253,4 (4H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=5,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,1Hz, 2,4Hz), 6,74 (1H, d, J=2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=8,1Hz)
P r z y k ł a d 71
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 stosując tris(hydroksymetylo)aminometan zamiast 2-amino-2-metylo-1-propanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,75-2,85 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,56 (6H, s), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 35
2-[2-Amino-2-(metylo)propionyloamino]etanol
Do roztworu kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-2-(metylo)propionowego (1 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol (889 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-aminoetanol (0,38 ml), i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1) i otrzymano 2-[2-benzyloksykarbonyloamino-2-(metylo)propionyloamino]etanol (973 mg). Ten produkt rozpuszczono w metanolu (5 ml) i do roztworu dodano 10% palladu na węglu (200 mg), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze, w atmosferze wodoru przez noc. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w ilości 505 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,31 (6H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,6 (2H, t, J=5,7Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 36
4- Metylo-1-[2-amino-2-(metylo)propionylo]piperazyna
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 35 stosując 1-metylopiperazynę zamiast 2-aminoetanol.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,24 (6H, s), 1,83 (2H, brs), 2,16 (3H, s), 2,26 (4H, t, J=5,0Hz), 3,5-3,95 (4H, br).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 37 2-[2-Amino-2-(metylopropionyloamino]-2-metylo-1-propanol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 35 stosując 2-amino-2-metylo-1-propanol zamiast 2-aminoetanol.
PL 213 094 B1 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,28 (12H, s), 3,55 (2H, s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 38
3-[2-Amino-2-(metylo)propionyloamino]-1-propanol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 35 stosując 3-amino-1-propanol zamiast 2-aminoetanol.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,16 (6H, s), 1,5-1,6 (2H, m), 1,89 (2H, brs), 3,05-3,15 (2H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 4,43 (1H, t, J=5,3Hz), 7,8-7,95 (1H, br).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 39 N-[2-Amino-2-(metylo)propionylo]morfolina
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 35 stosując morfolinę zamiast 2-aminoetanol.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,25 (6H, s), 1,75-2,3 (2H, br), 3,45-3,6 (4H, m), 3,65-3,95 (4H, br).
P r z y k ł a d 72
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-(2-hydroksyetylo-karbamoilo)-1-(metylo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,77 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano trietyloaminę (0,26 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,12 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 ml/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]fenylo}metylo)-1H-pirazol (0,85 g). Otrzymany 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]fenylo}metylo)-1H-pirazol (0,2 g) rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z acetonitrylu (1,5 ml) i etanolu (1,5 ml). Do roztworu dodano 2-[2-amino-2-(metylo)propionyloamino]etanol (0,25 g) i katalityczną ilość jodku sodowego, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1 - 10/1) i otrzymano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,13 g). Ten produkt rozpuszczono w metanolu (3 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,05 ml), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (rozpuszczalnik myjący: destylowana woda, eluent: metanol). Otrzymano tytułowy związek w ilości 93 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,28 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,63 (2H, t, J=6,9Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,23,4 (6H, m), 3,55 (2H, t, J=5,8Hz), 3,6-3,9 (4H, m), 4,03 (2H, t, J=6,2Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,7-6,85 (2H, m), 7,0-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 73
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etyloamino}propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 72 stosując
4- metylo-1-[2-amino-2-(metylo)propionylo]piperazynę zamiast 2-[2-amino-2-(metylo)propionylamino]etanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,34 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,3-2,4 (4H, m), 2,66 (2H, t, J=6,3Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,55-4,15 (10H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 74
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{1-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylamino}propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
PL 213 094 B1
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 72 stosując 2-[2-amino-2-(metylo)propionyloamino]-2-metylo-1-propanol zamiast 2-[2-amino-2-(metylo)propionyloamino]etanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,24 (6H, s), 1,25 (6H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=6,9Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,3-3,45 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,6-3,9 (4H, m), 4,03 (2H, t, J=6,1Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,756,8 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 75
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-(3-hydroksypropylokarbamoilo)-1-(metylo)etyloamino]propoksy}fenylo)metylo]-5-izopropyIo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 72 stosując 3-[2-amino-2-(metylo)propionyloamino]-1-propanol zamiast 2-[2-amino-2-(metylo)propionyloamino]etanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,27 (6H, s), 1,55-1,7 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=6,8Hz), 2,82,95 (1H, m), 3,23 (2H, t, J=6,7Hz), 3,3-3,4 (4H, m), 3,53 (2H, t, J=6,2Hz), 3,6-3,85 (4H, m), 4,03 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 76
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{1-[(morfolin-4-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etyloamino}propoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 72 stosując N-[2-amino-2-(metylo)propionylo]morfolinę zamiast 2-[2-amino-2-(metylo)-propionyloamino]etanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,35 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,45-4,15 (14H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
P r z y k ł a d 77
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[3-(2-hydroksyetylo)-2-metanosulfonyloguanidyno]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu dichlorofenoksymetanu (1 g) w acetonitrylu (10 ml) dodano metanosulfonamid (0,39 g) stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 48 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1-(N-metanosulfonylo-imino)-1,1-difenoksymetan (0,95 g). Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-H-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-amino-etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (50 mg) w tetrahydrofuranie (1 ml) dodano 1-(N-metanosulfonyloimino)-1,1-difenoksymetan (26 mg) stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-aminoetanol (49 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w metanolu (2 ml). Do roztworu dodano metanolan sodowy (25%-owy roztwór w metanolu, 0,008 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,01 ml) i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: woda destylowana, eluent: metanol) i otrzymano tytułowy związek (38 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,28 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 2,9 (3H, s), 3,25-3,4 (6H, m), 3,6 (2H, t, J=5,3Hz), 3,6-3,75 (5H, m), 3,8 (1H, d, J=12,0Hz), 4,05 (2H, t, J=5,3Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J=8,1Hz, 2,4Hz), 6,76 (1H, d, J=2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=8,1Hz).
P r z y k ł a d 78
4- [(4-{3-[(S)-5-Benzyloksykarbonyloamino-1-(karbamoilo)pentyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 72 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i (S)-2-amino-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksanoamid zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-[2-amino-2-(metylo)propionyloamino]etanol, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
PL 213 094 B1
1,05-1,15 (6H, m), 1,3-1,45 (2H, m), 1,45-1,7 (4H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,6-2,85 (3H, m), 3,05-3,15 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,1 (3H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,7 (1H, d, J=2,5Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz), 7,2-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d 79
4-[(4-{3-[(S)-5-Amino-1-(karbamoilo)pentyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 4-[(4-{3-[(S)-5-benzyloksykarbonyloamino-1-(karbamoilo)pentyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,17 g) w metanolu (4 ml) dodano 10% palladu na proszku węglowym (30 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (0,13 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,3-1,7 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,6-2,9 (5H, m), 3,08 (1H, t, J=6,6Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,1Hz), 5,01 (1H, d, J=7,0Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,7 (1H, d, J=2,6Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 80
4-[(4-{3-[(S)-2,5-Diaminopentanoiloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 13 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i kwas (S)-2,5-bis-(benzyloksykarbonyloamino)pentanowy zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i kwas 2-benzyloksykarbonyloaminooctowy, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,35-1,75 (4H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=6,9Hz), 2,752,9 (1H, m), 3,2-3,5 (7H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,0Hz), 5,01 (1H, d, J=7,3Hz), 6,62 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,3Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 40
1-Benzyloksykarbonylo-4-[2-karboksy-2-(metylo)propionylo]piperazyna
Do roztworu dietylomalonianu dietylu (3 g) w etanolu dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,64 g) w wodzie (2 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 5 dni. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zakwaszono przez dodanie 2 mol/l kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując dimetylomalonian monoetylu (1 g) w N,N-dimetyloformamidzie (2,43 g). Do roztworu otrzymanego dimetylomalonianu monoetylu (1 g) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano 1-(benzyloksykarbonylo)piperazynę (1,38 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,93 g), trietyloaminę (1,31 ml) i chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (2,4 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 4/1 - 2/1) otrzymując 1-benzyloksykarbonylo-4-[2-etoksykarbonylo-2-(metylo)propionylo]piperazynę (1,77 g). Ten produkt rozpuszczono w etanolu (5 ml) i do roztworu dodano 2 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego (2,93 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zakwaszono, dodając kwas chlorowodorowy o stężeniu 2 mol/l i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w ilości 0,28 g.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,48 (6H, s), 3,25-3,7 (8H, m), 5,14 (2H, s), 7,3-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d 81
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{2-metylo-2-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]propionyloamino]etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol
PL 213 094 B1
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 13 stosując
3-(2,3,4O-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 1-benzyloksy-karbonylo-4-[2-karboksy-2-(metylo)propionylo]piperazynę zamiast 3-(2,3,-4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i kwas 2-benzyloksykarbonyloaminooctowy, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,37 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,35-2,9 (5H, m), 3,1-3,75 (13H, m), 3,81 (1H, d, J=11,5Hz), 4,02 (2H, t, J=5,4Hz), 5,02 (1H, d, J=7,4Hz), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,72 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 41
N,N-Dimetylo-N'-(2-nitrobenzenosulfonylo)-1,3-diaminopropan
Do roztworu N,N-dimetylo-1,3-diaminopropanu (0,92 g) i trietyloaminy (0,95 ml) w dichloroformie (10 ml) dodano chlorek 2-nitrobenzenosulfonylu (1,9 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano tytułowy związek (1,26 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,7-1,8 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,46 (2H, t, J=5,9Hz), 3,15-3,25 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,87,85 (1H, m), 8,05-8,15 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 42
3- (2-Nitrobenzenosulfonyloamino)propionian metylu
Tytułowy związek otrzymano w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 2 stosując chlorowodorek 3-aminopropionianu metylu zamiast chlorowodorek glicynoamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,61 (2H, t, J=6,2Hz), 3,37 (2H, q, J=6,2Hz), 3,69 (3H, s), 5,96 (1H, t, J=6,2Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,85-7,9 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 43
4- Metylo-1-[3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionylo]piperazyna
Do roztworu 3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionianu metylu (6,15 g) w mieszaninie etanolu (20 ml) z metanolem (5 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego o stężeniu 5 mol/l (20 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodając kwas chlorowodorowy o stężeniu 2 mol/l (55 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość traktowano n-heksanem i octanem etylu. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto n-heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionowy (5,83 g). Do roztworu otrzymanego kwasu 3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionowego (0,5 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol (0,35 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1-metylopiperazynę (0,46 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 dni. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 40/1). Otrzymano tytułowy związek w ilości 0,61 g.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,25-2,4 (7H, m), 2,61 (2H, t, J=5,7Hz), 3,3-3,45 (4H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m),
7,8-7,9 (1H, m), 8,1-8,15 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 44
4-Benzylo-1-[3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionylo]piperazyna
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 43 stosując 1-benzylopiperazynę zamiast 1-metylopiperazynę.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,35-2,45 (4H, m), 2,59 (2H, t, J=5,8Hz), 3,3-3,45 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,55-3,65 (2H, m),
7,2-7,35 (5H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,05-8,15 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 45
4-(2-Hydroksyetylo)-1-[3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionylo]piperazyna
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 43 stosując 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę zamiast 1-metylopiperazynę.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
PL 213 094 B1
2,4-2,65 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=5,8Hz), 3,43 (2H, t, J=5,0Hz), 3,55-3,7 (4H, m), 7,7-7,75 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,1-8,15 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 46
4-(2-Acetoksyetylo)-1-[3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionylo]piperazyna
Do roztworu 4-(2-hydroksyetylo)-1-[3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionylo]piperazyny (1,15 g) i pirydyny (1,47 ml) w dichlorometanie (10 ml) dodano bezwodnik octowy (1,72 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/2 - dichlorometan/metanol = 10/1). Otrzymano tytułowy związek w ilości 0,38 g.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,07 (3H, s), 2,4-2,55 (4H, m), 2,55-2,7 (4H, m), 3,3-3,45 (4H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 6,34 (1H, t, J=6,5Hz), 7,7-7,75 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,1-8,15 (1H, m).
P r z y k ł a d 82
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[3-(di-metyloamino)propylamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 51 stosując N,N-dimetylo-N'-(2-nitrobenzenosulfonylo)-1,3-diaminopropan zamiast 2-metylo-2-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,6-1,75 (2H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,22 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,3-2,4 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=7,4Hz), 2,7-2,85 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,1 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,5Hz), 6,7 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,2Hz).
P r z y k ł a d 83
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[2-(metoksykarbonylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 51 stosując 3-(2-nitrobenzenosulfonylamino)propionian metylu zamiast 2-metylo-2-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,64 (2H, t, J=6,5Hz), 2,75-2,85 (1H, m),
2,9-3,1 (4H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (6H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,73 (1H, d, J=2,3Hz), 6,87 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 84
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{2-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]etylamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 51 stosując 4-metylo-1-[3-(2-nitrobenzenosulfonylamino)propionylo]piperazynę zamiast 2-metylo-2-(2-nitrobenzenosulfonylamino)propionamid.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,35-2,45 (4H, m), 2,6 (2H, t, J=6,6Hz), 2,752,9 (5H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,5-3,7 (7H, m), 3,8-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,0Hz), 5,0-5,05 (1H, m),
6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,72 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 85
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(2-{[4-(2-hydroksy-etylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}etyloamino)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 51 stosując 4-(2-acetoksyetylo)-1-[3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionylo]piperazynę zamiast 2-metylo-2-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,46 (2H, t, J=5,1Hz), 2,5-2,55 (4H, m), 2,6 (2H, t, J=6,6Hz), 2,75-2,9 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,5-3,7 (9H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,72 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 86
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{2-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]etyloamino}propoksy-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{2-[(4-benzylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol otrzymano w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 51 stosując 4-benzylo-1-[3-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionylo]piperazynę zamiast
2- metylo-2-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid. Następnie, tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 79 stosując ten produkt zamiast 4-[(4-{3-[(S)-5-benzyloksykarbonyloamino-1-(karbamoilo)pentyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=6,6Hz), 2,7-2,9 (9H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,45-3,55 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m),
6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 87
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-(2-hydroksyetylokarbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu kwasu 3-benzyloksykarbonyloaminopropionowego (1 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano 1,1'-karbonylo-bis-1H-imidazol (0,94 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-aminoetanol (0,81 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto 0,5 mol/l kwasem chlorowodorowym, wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przemyto mieszanym rozpuszczalnikiem złożonym z n-heksanu i octanu etylu (2/1) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-[3-(benzyloksykarbonyloamino)propionyloamino]etanol (0,25 g). Otrzymany 2-[3-(benzyloksykarbonyloamino)propionyloamino]etanol (50 mg) rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do tego roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (20 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-(3-aminopropionyloamino)etanol (24 mg). Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,81 g) i trietyloaminy (0,21 ml) w dichlorometanie (6 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,11 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazol (0,89 g). Do otrzymanego roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-H-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazolu (50 mg) w roztworze złożonym z acetonitrylu (1 ml) i etanolu (1 ml) dodano 2-(3-aminopropionyloamino)etanol opisany powyżej (23 mg) i jodek sodowy (11 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1 - 5/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-(2-hydroksyetylo-karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (42 mg). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór metanolowy, 0,03 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol). Otrzymano tytułowy związek w ilości 18 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,41 (2H, t, J=6,7Hz), 2,7-2,9 (5H, m), 3,25-3,4 (6H, m), 3,57 (2H, t, J=5,7Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 88
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-(3-hydroksypropylokarbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 87 stosując 3-amino-1-propanol zamiast 2-aminoetanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=6,8Hz), 2,752,9 (5H, m), 3,24 (2H, t, J=6, 9Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,56 (2H, t, J=6,3Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 89
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{2-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]etylamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 87 stosując
2- amino-1,3-propanediol zamiast 2-aminoetanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=6, 7Hz), 2,75-2,85 (3H, m), 2,88 (2H, t, J=6,7Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,7 (7H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,9-3,95 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 90
3- (3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{2-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 87 stosując 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast 2-aminoetanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,22 (3H, s), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=6,5Hz), 2,75-2,9 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (7H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m),
6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,71 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 91
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{2-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 87 stosując tris(hydroksymetylo)aminometan zamiast 2-aminoetanol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=6,4Hz), 2,75-2,9 (5H, m), 3,253,4 (4H, m), 3,6-3,75 (9H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,2Hz), 6,71 (1H, d, J=2,2Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 47
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-3-D-galaktozę zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-3-D-glukozę, odpowiednio.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,81 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,0-2,1 (5H, m), 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,752,85 (1H, m), 3,5 (1H, d, J=16,5Hz), 3,55-3,7 (3H, m), 4,0-4,1 (3H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,52 (2H, s), 5,07 (1H, dd, J=10,3Hz, 3,3Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,52 (1H, d, J=7,8Hz), 6,58 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,69 (1H, d, J=2,7Hz), 6,79 (1H, d, J=8,4Hz), 7,2-7,35 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 48
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 23 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)-2-metylofeny72
PL 213 094 B1 lo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyIo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.1- 1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,95-2,05 (8H, m), 2,16 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m),
3.51 (1H, d, J=16,6Hz), 3,61 (1H, d, J=16,6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 4,0-4,2 (5H, m), 5,07 (1H, dd, J=10,4Hz, 3,5Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,51 (1H, d, J=8,2Hz), 6,6 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,7Hz), 6,7 (1H, d, J=2,7Hz), 6,81 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 49
3-Benzyloaminopropionamid
Do roztworu akryloamidu (32 g) w etanolu (450 ml) dodano benzyloaminę (59 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1 - dichlorometan/metanol = 50/1). Otrzymano tytułowy związek w ilości 73,2 g.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,35-2,45 (2H, m), 2,9-2,95 (2H, m), 3,81 (2H, s), 5,15-5,6 (1H, br), 7,2-7,65 (6H, m).
P r z y k ł a d 92
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,1 g) i trietyloaminy (0,026 ml) w dichlorometanie (3 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,013 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[4-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazol (0,11 g). Ten produkt rozpuszczono w roztworze acetonitrylu (2 ml) i metanolu (2 ml) i do roztworu dodano 3-benzyloaminopropionamid (46 mg) oraz jodek sodowy (24 mg), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 3 dni. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1 - 10/1). Otrzymano tytułowy związek w ilości 78 mg.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,9-2,0 (5H, m), 2,02 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,39 (2H, t, J=6,1Hz), 2,67 (2H, t, J=10Hz), 2,7-2,85 (3H, m), 3,5 (1H, d, J=16,6Hz), 3,55-3,65 (3H, m), 3,91 (2H, t, J=6,1Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J=10,4Hz, 3,5Hz), 5,21 (1H, brs),
5,35-5,45 (2H, m), 5,53 (1H, d, J=8,2Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,4Hz), 6,63 (1H, d, J=2,4Hz), 6,79 (1H, d, J=8,6Hz), 7,2-7,35 (5H, m), 7,44 (1H, brs).
P r z y k ł a d 93
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 92 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.1- 1,15 (6H, m), 1,82 (3H, s), 1,9-2,1 (11H, m), 2,25 (3H, s), 2,39 (2H, t, J=6,1Hz), 2,66 (2H, t, J=7,2Hz), 2,7-2,9 (3H, m), 3,49 (1H, d, J=16,2Hz), 3,58 (1H, d, J=16,2Hz), 3,62 (2H, s), 3,8-3,95 (3H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,29 (1H, dd, J=12,2Hz, 4,0Hz), 5,15-5,3 (4H, m), 5,56 (1H, d, J=7,6Hz),
6.52 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,7Hz), 6,62 (1H, d, J=2,7Hz), 6,79 (1H, d, J=8,2Hz), 7,2-7,35 (5H, m), 7,47 (1H, brs).
P r z y k ł a d 94
4- [(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
PL 213 094 B1
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (75 mg) w metanolu (3 ml) dodano 10% palladu na proszku węglowym (20 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 2,5 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4-[(4-{3-[2-(karbamoilo)etyloamino]-propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-ji-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol (66 mg). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (3 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,03 ml), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,04 ml) i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) i otrzymano tytułowy związek w ilości 43 mg.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=6,8Hz), 2,7-2,9 (5H, m), 3,49 (1H, dd, J=9,7Hz, 3,2Hz), 3,55-3,8 (6H, m), 3,85 (1H, d, J=3,2Hz), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,7 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 95
4-[(4-{3-[N-Benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (45,3 g) w metanolu (400 ml) dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 2,2 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan/metanol = 5/1 - 4/1) i otrzymano tytułowy związek w ilości 33,2 g.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=6,9Hz), 2,55-2,65 (2H, m), 2,752,85 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,92 (2H, t, J=6,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,8Hz), 6,62 (1H, d, J=2,8Hz), 6,83 (1H, d, J=8,5Hz), 7,15-7,35 (5H, m). P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 50 (4-Benzyloksy-2-metylofenylo)metanol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 9 stosując bromek benzylu zamiast eteru benzylowo-3-bromopropylowego.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,37 (1H, t, J=5,8Hz), 2,36 (3H, s), 4,64 (2H, d, J=5,8Hz), 5,06 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,84 (1H, d, J=2,4Hz), 7,23 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 51
[4-Benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metanol
Do roztworu tetrahydro-4H-piran-4-olu (3,62 g) i trietyloaminy (5,6 ml) w tetrahydrofuranie (35 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (2,93 ml) w czasie chłodzenia lodem, i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Nierozpuszczalny materiał odsączono i do przesączu dodano N,N-dimetyloformamid (70 ml), 4-benzyloksy-2-hydroksybenzaldehyd (5,39 g) oraz węglan cezowy (23 g), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 4/1 - 2/1). Otrzymano 4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)benzaldehyd (4,58 g). Ten materiał rozpuszczono w etanolu (70 ml) i do otrzymanego roztworu dodano, chłodząc lodem, borowodorek sodowy (0,28 g), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego dodano do pozostałości i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 3/1 - 1/1) i otrzymano tytułowy związek w ilości 4,45 g.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
PL 213 094 B1
1,75-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,11 (1H, t, J=6,3Hz), 3,5-3,65 (2H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,63 (2H, d, J=6,3Hz), 5,05 (2H, s), 6,5-6,6 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=7,7Hz), 7,3-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 52
4-[(4-Benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11 stosując (4-benzyloksy-2-metylofenylo)metanol zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,04 (6H, d, J=6,8Hz), 2,24 (3H, s), 2,65-2,8 (1H, m), 3,44 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,69 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,4Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 53
4-{[4-Benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11 stosując [4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metanol zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,16 (6H, d, J=7,1Hz), 1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,9-3,05 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m),
3,64 (2H, s), 3,9-4,05 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,0 (2H, s), 6,45-6,55 (2H, m), 7,0 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 54
4-[(4-Benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozylu (Kunz, H., Harreus, A., Liebigs Ann. Chem. 1982, 41-48 Velarde, S., Urbina, J., Pena, M. R., J. Org. Chem. 1996, 61, 9541-9545) zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-3-D-glukozę, odpowiednio.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,04 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m), 2,27 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,45-3,6 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J=12,6Hz, 4,8Hz), 4,17 (1H, dd, J=12,6Hz, 1,8Hz), 5,0 (2H, s), 5,15-5,3 (2H, m), 5,37 (1H, t, J=9,5Hz), 5,65 (1H, d, J=7,8Hz), 6,64 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,8Hz), 6,77 (1H, d, J=2,8Hz), 6,83 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 55
4-{[4-Benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-{[4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozylu zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-3-D-glukozę, odpowiednio.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,5-3,65 (4H, m), 3,83,9 (1H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J=12,4Hz, 5,1Hz), 4,19 (1H, dd, J=12,4Hz, 1,8Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 4,99 (2H, s), 5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J=9,4Hz), 5,66 (1H, d, J=8,0Hz), 6,42 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,47 (1H, d, J=2,3Hz), 6,86 (1H, d, J=8,3Hz), 7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 56
1-(2-Benzyloksyetylo)-4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Do roztworu 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (2 g) w N,N-dimetyloacetamidzie (36 ml) dodano, stosując chłodzenie lodem, wodorek sodowy (55%, 0,26 g) i eter benzylowo 2-bromoetylowy (0,76 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto dwukrotnie wodą i solanką, potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto
PL 213 094 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 4/1). Otrzymano tytułowy związek w ilości 0,89 g.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 2,28 (3H, s), 2,95-3,05 (1H, m), 3,52 (1H, d, J=17,0Hz), 3,57 (1H, d, J=17,0Hz), 3,75-3,85 (3H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 4,46 (1H, d, J=12,1Hz), 4,49 (1H, d, J=12,1Hz), 4,99 (2H, s), 5,1-5,2 (2H, m), 5,34 (1H, t, J=9,5Hz), 5,61 (1H, d, J=8,1Hz), 6,6 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,73 (1H, d, J=8,5Hz), 6,77 (1H, d, J=2,6Hz), 7,2-7,45 (10H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 57
4-[(4-Benzyloksy-2-metylofenylometylo]-1-(3-benzyloksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 56 stosując eter benzylo 3-bromopropylowy zamiast eter benzylowo 2-bromoetylowy.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,03 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,9-3,0 (1H, m), 3,45-3,6 (4H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,95-4,1 (3H, m), 4,12 (1H, dd, J=12,0Hz, 1,9Hz), 4,51 (2H, s), 5,0 (2H, s), 5,1-5,2 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=9,5Hz), 5,61 (1H, d, J=8,2Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 6,72 (1H, d, J=8,3Hz), 6,77 (1H, d, J=2,7Hz), 7,2-7,5 (10H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 58
4-[(4-Hydroksy-2-metylofenylometylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
4-[(4-Benzyloksy-2-metylofenylometylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol (5 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (18 ml). Do roztworu dodano 10% palladu na sproszkowanym węglu (500 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (4,45 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 2,24 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,7Hz), 4,15 (1H, dd, J=12,4Hz, 1,9Hz), 4,6 (1H, s), 5,15-5,25 (2H, m), 5,36 (1H, t, J=9,2Hz), 5,65 (1H, d, J=8,0Hz), 6,5 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,9Hz), 6,61 (1H, d, J=2,9Hz), 6,78 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 59
1-(2-Hydroksyetylo)-4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 58 stosując 1-(2-benzyloksyetylo)-4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 2,26 (3H, s), 2,9-3,0 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=17,0Hz), 3,55 (1H, d, J=17,0Hz),
3,75-3,9 (2H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,15 (4H, m), 4,61 (1H, s), 5,15-5,25 (2H, m), 5,35 (1H, t, J=9,4Hz), 5,53 (1H, d, J=8,1Hz), 6,48 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,61 (1H, d, J=2,7Hz), 6,67 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 60
4-[(4-Hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 58 stosując 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-benzyloksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,03 (9H, s), 1,05-1,15 (24H, m), 1,19 (9H, s), 1,9-2,0 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,9-3,0 (1H, m),
3,5 (1H, d, J=17,3Hz), 3,54 (1H, d, J=17,3Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,93 (1H, t, J=6,4Hz),
4,1-4,2 (3H, m), 4,22 (1H, dd, J=12,6Hz, 1,7Hz), 4,51 (1H, s), 5,15-5,25 (2H, m), 5,35 (1H, t, J=9,4Hz),
5,52 (1H, d, J=8,1Hz), 6,48 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,4Hz), 6,61 (1H, d, J=2,4Hz), 6,66 (1H, d, J=8,3Hz).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 61
4-{[4-Hydroksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-p-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 58 stosując 4-{[4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, d, J=16,5Hz), 3,55-3,65 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (2H, m), 4,05-4,2 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,14 (1H, brs), 5,15-5,3 (2H, m), 5,3-5,4 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=8,1Hz), 6,22 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,3Hz), 6,37 (1H, d, J=2,3Hz), 6,78 (1H, d, J=8,2Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 62
4-{[4-(3-Chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Do roztworu 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (8,58 g), 1-bromo-3-chloropropanu (2,85 ml) i bromku tetra(n-butylo)amoniowego (1,86 g) w tetrahydrofuranie (43 ml) dodano 5 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego (5,76 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 1 mol/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto kwasem chlorowodorowym o stężeniu 1 mol/l, wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie n-heksanu (15 ml) z eterem diizopropylowym (5 ml) stosując ogrzewanie do wrzenia. Następnie, roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i n-heksan (25 ml) dodano do roztworu. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto n-heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (6,06 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42Η, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=16,7Hz), 3,53 (1H, d, J=16,7Hz), 3,73 (2H, t, J=6,4Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,05 (2H, t, J=5,9Hz), 4,11 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,7Hz), 4,17 (1H, dd, J=12,4Hz, 1,9Hz), 5,15-5,3 (2H, m), 5,3-5,4 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=8,1Hz), 6,57 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,68 (1H, d, J=2,7Hz), 6,83 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 63
4-{[4-(3-Chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1-(2-hydroksyetylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Do roztworu 1-(2-hydroksyetylo)-4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-Piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (0,69 g), 1-bromo-3-chloropropanu (0,22 ml) i bromku tetra(n-butylo)amoniowego (9,14 g) w tetrahydrofuranie (8 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego o stężeniu 5 mol/l w ilości 0,43 ml i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mol/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1).Otrzymano 0,56 g tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,9-3,0 (1H, m), 3,52 (1H, d, J=16,9Hz), 3,57 (1H, d, J=16,9Hz), 3,73 (2H, t, J=6,2Hz), 3,75-4,0 (4H, m), 4,0-4,15 (6H, m), 5,15-5,25 (2H, m), 5,35 (1H, t, J=9,6Hz), 5,54 (1H, d, J=8,1Hz), 6,56 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,69 (1H, d, J=2,5Hz), 6,72 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 64
4-{[4-(3-Chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 63 stosując 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 1 -(2-hydroksyetylo)-4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
PL 213 094 B1
1,02 (9H, s), 1,05-1,15 (24H, m), 1,19 (9H, s), 1,9-2,0 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,9-3,0 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=16,9Hz), 3,55 (1H, d, J=16,9Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,73 (2H, t, J=6,3Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,96 (1H, t, J=6,4Hz), 4,05 (2H, t, J=5,9Hz), 4,1-4,2 (3H, m), 4,23 (1H, dd, J=12,6Hz, 1,7Hz), 5,15-5,25 (2H, m), 5,35 (1H, t, J=9,4Hz), 5,52 (1H, d, J=8,1Hz), 6,55 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,69 (1H, d, J=2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 65
4-{[4-(3-Chloropropoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 63 stosując 4-{[4-hydroksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 1-(2-hydroksyetylo)-4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCla) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,53,65 (4H, m), 3,73 (2H, t, J=6,4Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,1 (4H, m), 4,13 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,8Hz), 4,19 (1H, dd, J=12,4Hz, 1,9Hz), 4,4-4,55 (1H, m), 5,15-5,3 (2H, m), 5,3-5,4 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=8,1Hz), 6,34 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,41 (1H, d, J=2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 66
3- [N-Benzyloksykarbonylo-N-(3-bromopropylo)amino]propionamid
Do roztworu akryloamidu (2 g) w etanolu (30 ml) dodano 3-amino-1-propanol (3,23 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano tetrahydrofuran (30 ml) oraz N-(benzyloksykarbonyloksy)bursztynoimid (14 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu dichlorometan/metanol = 40/1 - 20/1 - 5/1) i otrzymano 3-[N-benzyloksykarbonyloN-(3-hydroksypropylo)amino]propionamid (3,51 g). Do roztworu otrzymanego 3-[N-benzyloksykarbonylo-N-(3-hydroksypropylo)amino]propionamidu (0,5 g) i tetrabromku węgla (0,65 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano trifenylofosfinę (1,03 g), chłodząc lodem, i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/4 - dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano tytułowy związek (0,41 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,0-2,2 (2H, m), 2,4-2,55 (2H, m), 3,35-3,5 (4H, m), 3,56 (2H, t, J=6,9Hz), 5,12 (2H, s), 7,257,45 (5H, m).
P r z y k ł a d 96
4- [(4-{3-[N-Benzyloksykarbonylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Do roztworu 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (0,4 g), 3-[N-benzyloksykarbonylo-N-(3-bromopropylo)amino]propionamidu (0,28 g) i bromku tetra(n-butylo)amoniowego (87 mg) w dichlorometanie (4 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego o stężeniu 5 mol/l (0,32 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 1 mol/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto kwasem chlorowodorowym o stężeniu 1 mol/l, wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/3 - 1/6) otrzymując tytułowy związek (0,42 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,4-2,55 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,45-3,65 (6H, m), 3,85-4,0 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J=12,5Hz, 1,9Hz), 4,16 (1H, dd, J=12,5Hz, 4,4Hz), 4,95-5,2 (4H, m), 5,35-5,45 (1H, m), 5,58 (1H, d, J=7,9Hz), 6,45-6,75 (2H, m), 6,8 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 97
4-{[4-{3-[N-Benzyloksykarbonylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 96 stosując 4-{[4-hydroksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-p-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,9-2,15 (4H, m), 2,4-2,55 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,353,65 (8H, m), 3,85-4,0 (5H, m), 4,11 (1H, dd, J=12,5Hz, 1,9Hz), 4,18 (1H, dd, J=12,5Hz, 4,4Hz), 4,454,6 (1H, m), 5,05-5,2 (4H, m), 5,35-5,4 (1H, m), 5,57 (1H, d, J=8,2Hz), 6,2-6,6 (2H, m), 6,8 (1H, d, J=8,4Hz), 7,2-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d 98
4-[(4-{3-[N-Benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Mieszaninę 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy (1,34 g), 3-benzyloaminopropionamidu (0,73 g), jodku sodowego (0,24 g), etanolu (6 ml) i acetonitrylu (6 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 2 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jodek sodowy (0,2 g) i mieszaninę mieszano dalej w temperaturze 75°C przez 24 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 1 mol/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/5-di-chlorometan/metanol = 15/1) otrzymując tytułowy związek (0,97 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=6,9Hz), 2,62 (2H, t, J=6,9Hz),
2,75-2,9 (3H, m), 3,52 (1H, d, J=16,4Hz), 3,56 (1H, d, J=16,4Hz), 3,62 (2H, s), 3,85-3,95 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J=12,4Hz, 1,8Hz), 4,16 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,4Hz), 5,05-5,2 (2H, m), 5,35-5,45 (1H, m), 5,58 (1H, d, J=8,1Hz), 6,52 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,61 (1H, d, J=2,5Hz), 6,79 (1H, d, J=8,5Hz), 7,157,35 (5H, m).
P r z y k ł a d 99
4-[(4-{3-[N-Benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(2-hydroksyetylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 98 stosując 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1-(2-hydroksyetylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=7,1Hz), 2,62 (2H, t, J=7,0Hz), 2,8 (2H, t, J=7,1Hz), 3,05-3,15 (1H, m), 3,5-3,65 (4H, m), 3,8-3,95 (5H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 5,36 (1H, t, J=9,5Hz); 5,59 (1H, d, J=7,8Hz), 6,5 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,7Hz), 6,62 (1H, d, J=2,7Hz),
6,7 (1H, d, J=8,5Hz), 7,15-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d 100
4-[(4-{3-[N-Benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 98 stosując 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-gluko-piranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,85-2,05 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=7,0Hz), 2,62 (2H, t, J=7,0Hz), 2,8 (2H, t, J=7,0Hz), 3,0-3,1 (1H, m), 3,5-3,65 (6H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 5,37 (1H, t, J=9,4Hz), 5,6 (1H, d, J=7,7Hz), 6,5 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,62 (1H, d, J=2,6Hz), 6,67 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15-7,35 (5H, m).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d 101
4-{[4-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etyloamino]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 98 stosując 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol i 2-amino-2-metylopropionamid zamiast 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4-6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol i 3-benzyloaminopropionamid, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (42H, m), 1,32 (6H, s), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,1 (4H, m), 2,69 (2H, t, J=7,0Hz), 2,852,95 (1H, m), 3,53 (1H, d, J=16,6Hz), 3,55-3,7 (3H, m), 3,85-4,05 (5H, m), 4,11 (1H, dd, J=12,4Hz, 1,6Hz), 4,18 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,3Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 5,05-5,2 (2H, m), 5,3-5,4 (1H, m), 5,56 (1H, d, J=8,2Hz), 6,38 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,2Hz), 6,53 (1H, d, J=2,2Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 102
4-[(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Do roztworu 4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoilo-etylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (0,96 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano 10% palladu na proszku węglowym (0,1 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez noc. Następnie, nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (0,87 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (42H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,43 (2H, t, J=6,8Hz), 2,75-2,9 (5H, m), 3,53 (1H, d, J=16,4Hz), 3,56 (1H, d, J=16,4Hz), 3,9-4,05 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J=12,4Hz, 1,8Hz), 4,16 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,4Hz), 5,05-5,2 (2H, m), 5,35-5,45 (1H, m), 5,58 (1H, d, J=8,1Hz), 6,59 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,7 (1H, d, J=2,6Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 103
4-[(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(2-hydroksyetylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloiIo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 102 stosując 4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiIoetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(2-hydroksyetylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (42H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=6, 9Hz), 2,77 (2H, t, J=7,1Hz),
2,85 (2H, t, J=6,9Hz), 3,05-3,2 (1H, m), 3,56 (1H, d, J=16,8Hz), 3,61 (1H, d, J=16,8Hz), 3,8-4,2 (9H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 5,37 (1H, t, J=9, 4Hz), 5,59 (1H, d, J=8,0Hz), 6,56 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,656,75 (2H, m).
P r z y k ł a d 104
4-[(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 102 stosując 4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,9-2,05 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=6,8Hz), 2,81 (2H, t, J=7,1Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8Hz), 3,0-3,15 (1H, m), 3,5-3,65 (4H, m), 3,85-4,2 (7H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 5,37 (1H, t, J=9,5Hz), 5,6 (1H, d, J=8,4Hz), 6,57 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,65-6,75 (2H, m).
P r z y k ł a d 105
4-{[4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-2H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 102 stosując 4-{[4-{3-[N-benzyloksykarbonylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fe80
PL 213 094 B1 nylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoilo-etylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,2 (42Η, m), 1,7-1,85 (2Η, m), 2,0-2,1 (2Η, m), 2,1-2,2 (2Η, m), 2,67 (2Η, t, J=6,2Hz), 2,852,95 (1H, m), 3,2-3,35 (4H, m), 3,54 (1H, d, J=16,5Hz), 3,55-3,7 (3H, m), 3,9-4,0 (3H, m), 4,05-4,15 (3H, m), 4,19 (1H, dd, J=12,4Hz, 4,4Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 5,05-5,2 (2H, m), 5,35-5,45 (1H, m), 5,58 (1H, d, J=8,1Hz), 6,43 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,64 (1H, d, J=2,3Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 106
4-[(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 4-[(4-{3-[2-(karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (0,3 g) w metanolu (6 ml) dodano metanolan sodowy (29%-owy roztwór w metanolu, 0,25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) otrzymując tytułowy związek (0,16 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,9-2,05 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=6,8Hz), 2,77 (2H, t, J=7,1Hz), 2,84 (2H, t, J=6,8Hz), 3,0-3,15 (1H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,8 (1H, dd, J=12,1Hz, 2,1Hz), 3,99 (2H, t, J=6,2Hz), 4,11 (2H, t, J= 7,2Hz), 5,03 (1H, d, J=7,6Hz), 6,6 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,72 (1H, d, J=2,6Hz), 6,74 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 107
4-[(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-1-(2-hydroksyetylo)-5-izopropyIo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 106 stosując 4-[(4-{3-[2-(karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(2-hydroksyetylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,-6-tetra-O-piwaloil-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-{3-[2-(karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-Dglukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,41 (2H, t, J=6,8Hz), 2,77 (2H, t, J=7,1Hz), 2,84 (2H, t, J=6,8Hz), 3,05-3,2 (1H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,79 (1H, dd, J=12,0Hz, 2,2Hz),
3,85 (2H, t, J=5,7Hz), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,09 (2H, t, J=5,7Hz), 5,06 (1H, d, J=7,7Hz), 6,6 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,72 (1H, d, J=2,7Hz), 6,77 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 108
4-{[4-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etyloamino]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 106 stosując 4-{[4-{3-[1-karbamoilo-1-(metylo)etyloamino]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yl-oksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-{3-[2-(karbamiilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,29 (6H, s), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=6,9Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (4H, m),
4,5-4,65 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,4 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,0Hz), 6,53 (1H, d, J=2,0Hz), 6,9 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 109
4-{[4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 106 stosując 4-{[4-{3-[2-(karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yl-oksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwalo-ilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-{3-[2-(karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.
PL 213 094 B1 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,9-2,1 (4H, m), 2,43 (2H, t, J=6,8Hz), 2,79 (2H, t, J=7,0Hz), 2,8-2,95 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,8-3,85 (1H, m), 3,9-4,05 (4H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,41 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,54 (1H, d, J=2,4Hz), 6,9 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 110
4-[(4-{3-[N-Benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoilo-etylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (1,25 g) w metanolu (13 ml) dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 6 godzin. Następnie, reakcyjną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1 - 5/1) otrzymując tytułowy związek (0,5 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=6,9Hz), 2,55-2,65 (2H, m), 2,752,85 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,92 (2H, t, J=6,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,8Hz), 6,62 (1H, d, J=2,8Hz), 6,83 (1H, d, J=8,5Hz), 7,15-7,35 (5H, m). P r z y k ł a d 111
4-[(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
4-[(4-{3-[N-Benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol (0,5 g) rozpuszczono w metanolu (8 ml). Do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (0,1 g), i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Część (0,1 g) pozostałości rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z metanolu (1 ml) i octanu etylu (1,5 ml). Do roztworu dodano zaszczepiający kryształ i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 dni. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto mieszanym rozpuszczalnikiem złożonym z metanolu i octanu etylu (2/3) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (85 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=6,9Hz), 2,7-2,9 (5H, m), 3,253,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,71 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
Temperatura topnienia: 191-193°C P r z y k ł a d 112
4-[(4-{(S)-3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]-2-hydroksypropoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do zawiesiny 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (0,3 g) i węglanu potasowego (84 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) dodano (S)-1-(p-toluenosulfonyloksy)-2,3-epoksypropan (0,1 g) i katalityczną ilość fluorku cezowego i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, reakcyjną mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml). Do roztworu dodano 3-benzyloaminopropionamid (0,14 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/2 - dichlorometan/metanol = 10/1) otrzymując 4-[(4-{(S)-3-[N-benzylo-(2-karbamoiloetylo)amino]-2-hydroksypropoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol (0,23 g). Otrzymany materiał rozpuszczono w metanolu (5 ml) i do tego roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (0,1 g), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 4 dni. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,085 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc.
PL 213 094 B1
Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) i metodą preparatywnej chromatografii z odwróconą fazą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μm, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/min liniowego przepływu, woda/metanol = 90/10 - 10/90) kolejno, otrzymując tytułowy związek (23 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,43 (2H, t, J=6,7Hz), 2,65-2,95 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,63,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,9 (2H, d, J=5,3Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,74 (1H, d, J=2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 113
4-[(4-{(R)-3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]-2-hydroksypropoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 112 stosując (R)-1-(p-toluenosulfonyloksy)-2,3-epoksypropan zamiast (S)-1-(p-toluenosulfonyloksy)-2,3-epoksypropan.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,43 (2H, t, J=6,7Hz), 2,65-2,95 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,63,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,9 (2H, d, J=5,3Hz), 4,0-4,05 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,74 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 67
3- benzyloaminopropionian benzylu
Do roztworu akrylanu benzylu (2 g) w etanolu (15 ml) dodano benzyloaminę (1,75 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, reakcyjną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 2/1 - 1/1) otrzymując tytułowy związek (2,91 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,59 (2H, t, J=6,5Hz), 2,92 (2H, t, J=6,5Hz), 3,79 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,2-7,4 (10H, m).
P r z y k ł a d 114
4- {[4-(3-{2-[(S)-1-Karbamoilo-2-hydroksyetylokarbamoilo]-etyloaminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranzyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (1 g) i trietyloaminy (0,29 ml) w dichlorometanie (10 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,13 ml), i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mol/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazol (1,12 g). Otrzymany produkt rozpuszczono w mieszaninie acetonitrylu (7 ml) z etanolem (7 ml). Do roztworu dodano 3-benzyloaminopropionian benzylu (1,27 g) i jodek sodowy (240 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 dni. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 30/1 - 20/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-benzyloksykarbonyloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (1,3 g). Ten produkt rozpuszczono w metanolu (10 ml) i do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (0,65 g), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez noc. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(2-karboksyetyloamino)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol (0,95 g). Ten produkt rozpuszczono w 1,4 dioksanie (10 ml) i do roztworu dodano wodorowęglan sodowy (0,45 g) oraz wodę (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Do reakcyjnej mieszaniny dodano chlorek benzyloksykarbonylu (0,23 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek benzyloksykarbonylu i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarPL 213 094 B1 czanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-(N-benzyloksykarbonylo)-N-(2-karboksyetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,86 g). Do roztworu otrzymanego 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-(N-benzyloksykarbonylo)-N-(2-karboksyetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,17 g) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) dodano chlorowodorek amidu L-seryny (37 mg), 1-hydroksybenzotriazol (30 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (77 mg) i trietyloaminę (0,11 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1 - 10/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(N-benzyloksykarbonylo-N-{2-[(S)-1-karbamoilo-2-hydroksyetylokarbamoilo]etylo}amino)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol (81 g). Ten produkt rozpuszczono w metanolu (5 ml) i do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (10 ml), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (4 ml). Do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,02 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonymi ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) otrzymując tytułowy związek (38 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,0-1,2 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,4-2,55 (2H, m), 2,7-2,95 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,85 (6H, m), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,2Hz), 6,71 (1H, d, J=2,2Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 115
4-[(4-{3-[2-(Karbamoilometylokarbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 114, stosując chlorowodorek amidu glicyny zamiast chlorowodorek amidu L-seryny.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,46 (2H, t, J=6,6Hz), 2,7-2,85 (3H, m), 2,88 (2H, t, J=6,6Hz), 3,3-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (3H, m), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 116
4-{[4-(3-{2-[(S)-1-(Karbamoilo)etylokarbamoilo]etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 114, stosując chlorowodorek amidu L-alaniny zamiast chlorowodorek amidu L-seryny.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,33 (3H, d, J=7,2Hz), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,35-2,5 (2H, m), 2,7-2,9 (5H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 4,32 (1H, q, J=7,2Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,71 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 117
4-{[4-(3-{2-[(S)-5-Amino-1-(karbamoilo)pentylokarbamoilo]etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropyl-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 114, stosując chlorowodorek (S)-2-amino-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksanamidu zamiast chlorowodorek amidu L-seryny.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,25-2,0 (8H, m), 2,29 (3H, s), 2,35-2,55 (2H, m), 2,63 (2H, t, J=7,0Hz), 2,72,95 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,2Hz), 6,71 (1H, d, J=2,2Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz).
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 68
3-Amino-2,2-di(metylo)propionian benzylu
Do roztworu 3-amino-2,2-dimetylo-1-propanolu (5 g) w metanolu (50 ml) dodano diwęglan ditert-butylu (12,7 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, reakcyjną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (ciało stałe) traktowano mieszaninę n-heksanu z eterem dietylowym i produkt przesączono, przemyto n-heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(tert-butoksykarbonyloamino)-2,2-dimetylo-1-propanol (7,48 g). Do tego produktu dodano czterochlorek węgla (40 ml), acetonitryl (40 ml), wodę (48 ml), nadjodan sodowy (38,8 g) oraz trichlorek rutenu w formie n-wodzianu, kolejno, i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, reakcyjną mieszaninę rozcieńczono wodą i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką. Do organicznej warstwy dodano nasycony wodny roztwór węglanu potasowego i wodną warstwę oddzielono. Otrzymaną wodną warstwę zakwaszono kwasem chlorowodorowym o stężeniu 2 mol/l i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 3-(tert-butoksykarbonyloamino)-2,2-di-(metylo)propionowy (2,78 g). Otrzymany kwas rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) i do roztworu dodano węglan potasowy (3,54 g) i bromek benzylu (2,28 ml), i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Reakcyjną mieszaninę wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 2/1) otrzymując 3-(tert-butoksykarbonyloamino)-2,2-di(metylo)propionian benzylu (2,72 g). Do tego produktu dodano kwas chlorowodorowy (4 mol/l w roztworze 1,4-dioksanu, 10 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 dni. Reakcyjną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (1,61 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,09 (6H, s), 1,35-1,7 (2H, br), 2,63 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d 118
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{2-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-2-(metylo)propyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (1 g) i trietyloaminy (0,25 ml) w dichlorometanie (5 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,13 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazol (1,12 g). Otrzymany 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(metanosulfonyloksy)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-1H-pirazol (0,36 g) rozpuszczono w mieszaninie 2-propanolu (2 ml) z acetonitrylem (2 ml). Do roztworu dodano 3-amino-2,2-di(metylo)propionian benzylu (0,25 g) i jodek sodowy (75 mg) a potem mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/5 - dichlorometan/metanol = 20/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-benzyloksykarbonylo-2-(metylo)propyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,35 g). Otrzymany produkt rozpuszczono w metanolu (5 ml), do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (0,1 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 5 godzin. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz natężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-karboksy-2-(metylo)propyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,31 g). Ten produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (4 ml) i do roztworu dodano trietyPL 213 094 B1 loaminę (0,094 ml) i N-(benzyloksykarbonyloksy)bursztynoimid (64 mg) po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 0,5 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1), otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{N-benzyloksykarbonylo-N-[2-karboksy-2-(metylo)propyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (0,3 g). Do roztworu otrzymanego 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{N-benzyloksykarbonylo-N-[2-karboksy-2-(metylo)propylamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,1 g) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano 1-benzylopiperazynę (26 mg), 1-hydroksybenzotriazol (17 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (44 mg) i trietyloaminę (0,064 ml) po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 6 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 40/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{N-benzyloksykarbonylo-N-[2-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)karbonylo-2-(metylo)propylo]amino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (45 mg). Ten produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (4 ml) i do otrzymanego roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (20 mg), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (2 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 5 godzin. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (2 ml) i do otrzymanego roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,02 ml) a następnie mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) i metodą preparatywnej chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μm, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę gradient liniowy, wodą/metanol = 90/10 - 10/90), sukcesywnie, otrzymując tytułowy związek (12 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,29 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,65-2,9 (9H, m), 3,25-3,4 (4H, m),
3.5- 3,75 (7H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=5,8Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,0Hz), 6,72 (1H, d, J=2,0Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 119
4-{[4-(3-{2-[(S)-1-Karbamoilo-2-hydroksyetylokarbamoilo]-2-(metylo)propyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 118 stosując chlorowodorek amidu L-seryny zamiast 1-benzylopiperazynę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,17 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,9-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,7 (2H, s), 2,75-2,85 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,76 (1H, dd, J=11,1Hz, 4,7Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 4,0 (2H, t, J=6,1Hz), 4,35-4,4 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,71 (1H, d, J=2,3Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 120
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{2-[4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-2-(metylo)propyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 118 stosując 1-metylopiperazynę zamiast 1-benzylopiperazynę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,29 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,3-2,45 (4H, m),
2.6- 2,85 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (7H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,955,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 121
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)propylamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
PL 213 094 B1
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 118 stosując 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę zamiast 1-benzylopiperazynę.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,29 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,4-2,55 (6H, m), 2,65-2,85 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (9H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=5,8Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,3Hz, 1,9Hz), 6,71 (1H, d, J=1,9Hz), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 69
3-Amino-3-metylomaślan benzylu
Do zawiesiny kwasu 3,3-dimetyloakrylowego (1,3 g) i węglanu potasowego (2,07 g) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano bromek benzylu (1,19 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 4 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu (20 ml). Do roztworu w temperaturze -15°C wpuszczano gazowy amoniak aż do jego nasycenia i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez całą noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol 15/1 - 7/1) otrzymując tytułowy związek (0,31 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,08 (6H, s), 1,78 (2H, brs), 2,38 (2H, s), 5,08 (2H, s), 7,3-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d 122
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1,1-di(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Mieszaninę 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-gluko-piranozyloksy)-1H-pirazolu (1 g) i jodku sodowego (0,27 g) w acetonitrylu (5 ml) ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury 60°C do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 3-amino-3-metylomaślanu benzylu (0,31 g) w 2-propanolu (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez 6 dni. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu z wodą. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą i solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/2 - dichlorometan/metanol = 20/1) otrzymując 4-[(4-{3-[2-benzyloksykarbonylo-1,1-di(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol (0,63 g). Otrzymany produkt rozpuszczono w metanolu (5 ml), do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (65 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez noc. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4-[(4-{3-[2-karboksy-1,1-di(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-gluko-piranozyloksy)-1H-pirazol (0,52 g). Do roztworu 4-[(4-{3-[2-karboksy-1,1-di(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-ji-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol (0,1 g) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę (19 mg), 1-hydroksybenzotriazol (17 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (43 mg) i trietyloaminę (0,062 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 20 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) a potem metodą preparatywnej chromatografii kolumnowej z odwróceniem fazy (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μm, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/ minutę gradient liniowy, woda/metanol = 90/10 - 10/90) otrzymując tytułowy związek (13 mg).
MS (ESI, m/z): 678 [M+H]+ 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,18 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=5,0Hz), 2,45-2,55 (6H, m), 2,71 (2H, t, J=1,0Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,5-3,75 (9H, m), 3,75-3,85 (1H, m),
PL 213 094 B1
3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,72 (1H, d, J=2,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 123
4-{[4-(3-{2-[(S)-1-Karbamoilo-2-hydroksyetylokarbamoilo]-1,1-di(metylo)etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 122 stosując chlorowodorek amidu L-seryny zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę.
MS (ESI, m/z): 652 [M+H]+ 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,19 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,2-2,5 (5H, m), 2,7-2,95 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,9 (6H, m), 4,01 (2H, t, J=6,1Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 124
4-{[4-(3-{2-[(S)-5-Amino-1-(karbamoilo)pentylokarbamoilo]-1,1-di(metylo)etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
4-{[4-(3-{2-[(S)-5-Benzyloksykarbonyloamino-1-(karbamoilo)pentylokarbamoilo]-1,1-di(metylo)etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol otrzymano w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 122 stosując chlorowodorek 2-amino-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksanamidu zamiast 1-(2-hydroksy-etylo)piperazynę, a tytułowy związek otrzymano w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 79 stosując ten produkt zamiast 4-[(4-{3-[(S)-5-benzyloksykarbonyloamino-1-(karbamoilo)pentylamino]propoksy}-2-metylo-fenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol.
MS (ESI, m/z): 693 [M+H]+ 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,17 (6H, s), 1,25-1,85 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,2-2,45 (5H, m), 2,55-2,9 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=5,8Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 125
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{2-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1,1-di(metylo)etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol
4-{[4-(3-{2-[(4-Benzylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1,1-di(metylo)etyloamino}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 122 stosując 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę, a tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 79 stosując ten produkt zamiast 4-[(4-{3-[(S)-5-benzyloksykarbonyloamino-1-(karbamoilo)pentyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol.
MS (ESI, m/z): 634 [M+H]+ 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,19 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,52 (2H, s), 2,6-2,9 (7H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,4-3,55 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 4,955,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,72 (1H, d, J=2,5Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 70
3-Aminobutyroamid
Do mieszaniny kwasu 3-aminomasłowego (0,52 g), wodnego roztworu wodorotlenku sodowego o stężeniu 2 mole/l (10 ml) i tetrahydrofuranu (10 ml) dodano chlorek benzyloksykarbonylu (1,07 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do kwasu chlorowodorowego o stężeniu 2 mole/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość (stały materiał) traktowano n-heksanem. Kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto je n-heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas 3-benzyloksykarbonyloaminomasłowy (0,59 g). Ten produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i do roztworu dodano 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol (0,59 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 28%-owy wodny roztwór amoniaku (5 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym. Nierozpuszczalny materiał zebrano przez przesączenie, przemyto wodą i eterem dietylowym, po czym wysuszono pod
PL 213 094 B1 zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-benzyloksykarbonyloaminobutyroamid (0,54 g). Otrzymany 3-benzyloksykarbonyloaminobutyroamid (76 mg) rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (20 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (32 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,14 (3H, d, J=6,6Hz), 2,2-2,35 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 71 3-Amino-2-metylopropionamid
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 70 stosując kwas 3-amino-2-metylopropionowy zamiast kwas 3-aminomasłowy.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,13 (3H, d, J=6,9Hz), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 72 3-Amino-2,2-di(metylo)propionamid
Do roztworu 3-amino-2,2-dimetylo-1-propanolu (2 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano N-(benzyloksykarbonyloksy)bursztynoimid (7,25 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 3/1 - 1/1) otrzymując 3-benzyloksykarbonyloamino-2,2-dimetylo-1-propanol (4,6 g). Do tego materiału dodano tetrachlorek węgla (40 ml), acetonitryl (40 ml), wodę (48 ml), nadjodan sodowy (11,6 g) i trichlorek rutenu (0,2 g), kolejno, i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nadjodan sodowy (11,6 g) i trichlorek rutenu (0,2 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w wodnym nasyconym roztworze węglanu sodowego. Roztwór przemyto octanem etylu a wodną warstwę zakwaszono kwasem chlorowodorowym o stężeniu 2 mol/l. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto po zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 3-benzyloksykarbonyloamino-2,2-di(metylo)propionowy (3,6 g). Ten produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml). Do roztworu dodano 1,1'-karbonylobid-1H-imidazol (3,39 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 26%-owy wodny roztwór amoniaku (25 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kwasem chlorowodorowym o stężeniu 1 mol/l, wodą i solanką, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-benzyloksykarbonyloamino-2,2-di(metylo)propionamid (3,35 g). Otrzymany 3-benzyloksykarbonyloamino-2,2-di(metylo)propionamid (0,13 g) rozpuszczono w metanolu (5 ml). Do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (30 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (61 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,0 (6H, s), 1,4-2,0 (2H, br), 2,52 (2H, s), 6,69 (1H, brs), 7,36 (1H, brs).
P r z y k ł a d y 126-137
Związki opisane w Tablicach 1-2 wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 57 lub Przykładzie 72 stosując odpowiednie materiały wyjściowe.
PL 213 094 B1
T a b l i c a 1
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
Przykład 126 Η°~γογ° ho'' oh OH 1,05-1,2 (9H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J=14,6Hz, 6,5Hz), 2,29 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J=14,6Hz, 6,5Hz), 2,7-2,9 (3H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,753,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,71 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 127 \_ ^χθ--ζ'*^Λ h /—/*** Η°^°γ° HOł Y^ZOH OH 1,05-1,2 (9H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,5-2,65 (2H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,71 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz)
Przykład 128 ΗΟ'Ύθγ^ ΗΟ*^γ ' OH OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,17 (6H, s), 1,9-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,66 (2H, s), 2,75-2,85 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,0Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,7 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 129 \ _ H )—ZW HO*^f 'OH OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,16 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, s), 2,7-2,85 (3H, m), 3,49 (1H, dd, J=9,7Hz, 3,2Hz), 3,55-3,8 (6H, m), 3,85 (1H, d, J=3,2Hz), 3,99 (2H, t, J=6,0Hz), 5,03 (1H, d, J=7,9Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,7 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 130 H / NH ΛίΤγ Tb „o-yy. ΗΟ*γ^ΖΟΗ OH 1,05-1,2 (6H, m), 1,29 (6H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=7,0Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J=9,7Hz, 3,2Hz), 3,55-3,8 (6H, m), 3,84 (1H, d, J=3,2Hz), 4,01 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (1H, d, J=7,7Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,7 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 131 H /—fft ZNH HO ho''*V£S*0 ΗΟ*ηρ Z OH OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65-2,85 (5H, m), 3,49 (1H, dd, J=9,8Hz, 3,6Hz), 3,55-3,8 (8H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (1H, d, J=7,9Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz)
PL 213 094 B1
T a b l i c a 2
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
Przykład 132 \ HtJ OH OH 1,03 (3H, d, J=6,4Hz), 1,05-1,15 (6H, m), 1,852,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65-2,95 (4H, m), 3,38 (1H, dd, J=10,6Hz, 7,3Hz), 3,45-3,8 (8H, m), 3,84 (1H, d, J=3,3Hz), 3,9-4,1 (2H, m), 5,03 (1H, d, J=8,0Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz)
Przykład 133 tóy r OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65-2,85 (5H, m), 3,49 (1H, dd, J=9,7Hz, 3,5Hz), 3,55-3,8 (8H, m), 3,84 (1H, d, J=3,5Hz), 3,99 (2H, t, J=6,3Hz), 5,03 (1H, d, J=7,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,7Hz), 6,7 (1H, d, J=2,7Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz)
Przykład 134 V tłO5 X ‘ w Ηθ·Η*γ·°Μ*° ΗΟ*γ*'οκ OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65-2,9 (4H, m), 3,45-3,8 (11H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (1H, d, J=7,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,71 (1H, d, J=2,7Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 135 H /-^NH Ηθ'*γ'°'γ*° ηο**Ύ^' oh OH 0,99 (3H, s), 1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,7-2,85 (3H, m), 3,46 (4H, s), 3,49 (1H, dd, J=9,6Hz, 3,1Hz), 3,55-3,8 (6H, m), 3,84 (1H, d, J=3,1Hz), 4,0 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (1H, d, J=7,9Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,84 (1H, d, J=8,3Hz)
Przykład 136 \ ___ -Z ' ho raXr“ HCZy OH OH 1,04 (6H, s), 1,05-1,15 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,65-2,85 (3H, m), 3,36 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J=9,8Hz, 3,6Hz), 3,55-3,8 (6H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (1H, d, J=7,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,4Hz), 6,71 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz)
Przykład 137 \ Α./ύ80 ri P-oh ”XC HOrj 'OW nu 1,05-1,15 (6H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,7-2,9 (3H, m), 3,45-3,8 (13H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (1H, d, J=7,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,4Hz), 6,71 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,6Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 73
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 29 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofePL 213 094 B1 nylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCis) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,82 (3H, s), 1,95-2,1 (8H, m), 2,16 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,45-3,55 (3H, m), 3,61 (1H, d, J=16,3Hz), 3,95-4,1 (3H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J=10,4Hz, 3,5Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,52 (1H, d, J=8,2Hz), 6,58 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,69 (1H, d, J=2,6Hz), 6,81 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 74
4-{[4-(3-Azydopropoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloil-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Do roztworu 4-{[4-(3-chloropropoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (0,3 g) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano azydek sodowy (43 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie. Kryształy przemyto wodą i n-heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (0,3 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,1 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,45-3,65 (6H, m), 3,83,9 (1H, m), 3,95-4,05 (4H, m), 4,1-4,25 (2H, m), 4,4-4,55 (1H, m), 5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J=9,2Hz), 5,67 (1H, d, J=8,0Hz), 6,33 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,4Hz), 6,4 (1H, d, J=2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 138
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-aminopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,84 (3H, s), 1,85-2,0 (8H, m), 2,14 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,75-2,9 (3H, m), 3,53 (1H, d, J=16,5Hz), 3,59 (1H, d, J=16,5Hz), 4,0 (2H, t, J=6,2Hz), 4,05-4,2 (3H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,45 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,71 (1H, d, J=2,3Hz), 6,78 (1H, d, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 139
4- {[4-(3-Aminopropoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloil-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 1 stosując 4-{[4-(3-azydopropoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-azydopropoksy)fenylo]metylo}-5-izo-propylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (4H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 4,4-4,55 (1H, m), 5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J=9,3Hz), 5,67 (1H, d, J=7,4Hz), 6,3-6,45 (2H, m), 6,85 (1H, d, J=8,6Hz).
P r z y k ł a d 140
3-(3-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-{3-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etylo]ureido}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-gluko-piranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (60 mg) w dichlorometanie (3 ml) dodano trietyloaminę (0,016 ml) i chloromrówczan 4-nitrofenylu (21 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano tris(hydroksymetylo)aminometan (35 mg) i metanol (3 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1 - 6/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O92
PL 213 094 B1 acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-{3-[2-hydroksy-1,1-bis(hydroksymetylo)etylo]ureido}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (36 mg). Otrzymany produkt rozpuszczono w metanolu (2 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,018 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) otrzymując tytułowy związek (22 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,44 (2H, t, J=5,3Hz), 3,63,75 (9H, m), 3,81 (1H, d, J=11,7Hz), 3,95 (2H, t, J=5,3Hz), 5,02 (1H, d, J=6,6Hz), 6,63 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,4Hz), 6,73 (1H, d, J=2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d y 141-151
Związki opisane w Tablicach 3-4 wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 140 stosując odpowiednie materiały wyjściowe. Syntezę w Przykładzie 151 przeprowadzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 79 stosując katalityczne uwodornianie po zakończeniu operacji opisanej w Przykładzie 140.
T a b l i c a 3
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
Przykład 141 lip HOK'OH OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,6-3,75 (9H, m), 3,81 (1H, d, J=11,5Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=8,3Hz), 6,71 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz)
Przykład 142 Η/-/Ύ ' Ηο'-γΟγ0 HO OH Η£Γγ^' OH OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25 (2H, t, J=6,9Hz), 3,49 (1H, dd, J=9,8Hz, 3,3Hz), 3,55-3,8 (12H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (1H, d, J=7,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 143 ΥΡ HO-^yS*0 H° H°'Sr/θΜ OH 1,05-1,15 (9H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,5 (8H, m), 3,553,85 (5H, m), 3,96 (2H, t, J=6,1Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 144 ΗΟ^ΟΥ° %;** HO'^f 'oh 0 OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,27 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 2,89 (3H, s) , 3,2-3,4 (6H, m), 3,42 (2H, t, J=5,3Hz), 3,55-3,75 (3H, m), 3,753,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=5,3Hz), 4,95-5,1 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,7Hz), 6,72 (1H, d, J=2,7Hz), 6,86 (1H, d, J=8,2Hz)
PL 213 094 B1
T a b l i c a 4
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
Przykład 145 Η(Γγ ' OH OH 1,05-1,15 (6H, m), 2,26 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,43 (2H, t, J=6,8Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,46 (2H, t, J=5,4Hz), 3,6-3,75 (3H, m), 3,753,85 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=5,4Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,72 (1H, d, J=2,7Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 146 ^7 Ηο'^Γ'^γ·0 -/ w Ά^'0 ' OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,3-2,4 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,14 (2H, t, J=7,0Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,46 (2H, t, J=5,4Hz), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=5,4Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,72 (1H, d, J=2,6Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz)
Przykład 147 Λ>° wm®0 AT >SM ho'γ^'οπ OH 0,91 (3H, d, J=6,6Hz), 0,96 (3H, d, J=6,5Hz), 1,05-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (6H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, d, J=12,4Hz), 3,97 (2H, t, J=6,2Hz), 4,06 (1H, d, J=6,1Hz), 5,02 (1H, d, J=7,0Hz), 6,62 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,4Hz), 6,72 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz)
Przykład 148 V^\ κο^Η »·γτ° Hc/^f ' OH OH 1,05-1,15 (6H, m), 1,23 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,24 (2H, t, J=6,9Hz), 3,4-3,8 (9H, m), 3,84 (1H, d, J=2,9Hz), 3,95 (2H, t, J=6,2Hz), 5,03 (1H, d, J=7,6Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz)
Przykład 149 w77° ó Ηο'γ'οΗ '--o OH 1,05-1,2 (6H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,34 (6H, s), 2,52 (2H, t, J=6,5Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,2-3,4 (8H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,83 (1H, d, J=12,0Hz), 3,94,0 (4H, m), 4,5-4,65 (1H, m), 5,06 (1H, d, J=7,0Hz), 6,41 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,4Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4Hz), 6,9 (1H, 2, J=8,2Hz)
Przykład 150 aa •αχ o ~ OH 1,05-1,2 (6H, m), 1,23 (6H, s), 1,7-1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,24 (2H, t, J=6,8Hz), 3,253,4 (4H, m), 3,5 (2H, s), 3,55-3,75 (5H, m), 3,83 (1H, d, J=11,1Hz), 3,9-4,0 (4H, m), 4,5-4,65 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,41 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,3Hz), 6,54 (1H, d, J=2,3Hz), 6,9 (1H, d, J=8,5Hz)
Przykład 151 łW4 η°^Ύ ·** Ηθ'’γ^ΖΟΜ OM 1,05-1,15 (6H, m), 1,23 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,75-2,85 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=5,4Hz), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=5,4Hz), 5,01 (1H, d, J=7,2Hz), 6,63 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 6,72 (1H, d, J=2,7Hz), 6,86 (1H, d, J=8,3Hz)
PL 213 094 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 75
4-(2-Benzyloksyetylo)-1-bromobenzen
Do zawiesiny wodorku sodowego (60%, 1,09 g) w 1,2-dimetoksyetanie (25 ml) dodano 2-(4-bromofenylo)etanol (5 g) stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano bromek benzylu (3,25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: n-heksan-n-heksan/octan etylu = 50/1 - 20/1) otrzymując tytułowy związek (6,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,86 (2H, t, J=6,8Hz), 3,66 (2H, t, J=6,8Hz), 4,5 (2H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,2-7,35 (5H, m), 7,35-7,45 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 76 [4-(2-Benzyloksyetylo)fenylo]metanol
Do roztworu 4-(2-benzyloksyetylo)-1-bromobenzenu (6,8 g) w tetrahydrofuranie (80 ml) dodano n-butylolit (roztwór 2,6 mola/l n-heksanu, 8,98 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze argonu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N-dimetyloformamid (20 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C i mieszano przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4-(2-benzyloksy-etylo)benzaldehyd (5,6 g). Otrzymany produkt rozpuszczono w metanolu (80 ml) i do tego roztworu dodano borowodorek sodowy (1,77 g), stosując chłodzenie lodem, po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość (ciało stałe) traktowano n-heksanem, przesączono i otrzymany produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (5,41 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,93 (2H, t, J=7,1Hz), 3,68 (2H, t, J=7,1Hz), 4,52 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,15-7,4 (9H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 77
4-{[4-(2-Benzyloksyetylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11 stosując [4-(2-benzyloksyetylo)fenylo]metanol zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,07 (6H, d, J=7,1Hz), 2,75-2,9 (3H, m), 3,54 (2H, s), 3,59 (2H, t, J=6,9Hz), 4,45 (2H, s), 7,07,15 (4H, m), 7,2-7,35 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 78
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksyetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-{[4-(2-benzyloksyetylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,8-2,95 (3H, m), 3,55-3,7 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J=12,5Hz, 2,4Hz), 4,31 (1H, dd, J=12,5Hz, 3,9Hz), 4,5 (2H, s), 5,15-5,3 (3H, m), 5,5-5,6 (1H, m), 7,0-7,1 (4H, m), 7,2-7,35 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 79
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksyetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-{[4-(2-benzyloksyetylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-a-DPL 213 094 B1
-galaktozę zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-a-D-glukozę, odpowiednio.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,85 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85-2,95 (3H, m), 3,61 (1H, d, J=15,9Hz), 3,65 (2H, t, J=7,2Hz), 3,69 (1H, d, J=15,9Hz), 4,0-4,25 (3H, m), 4,51 (2H, s), 5,09 (1H, dd, J=10,6Hz, 3,3Hz), 5,4-5,5 (2H, m), 5,55 (1H, d, J=8,2Hz), 7,0-7,1 (4H, m), 7,2-7,35 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 80
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 23 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksyetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,18 (6H, d, J=7,2Hz), 1,87 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=6,6Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,62 (1H, d, J=16,0Hz), 3,67 (1H, d, J=16,0Hz), 3,75-3,9 (3H, m), 4,12 (1H, dd, J=12,4Hz, 2,4Hz), 4,29 (1H, dd, J=12,4Hz, 3,8Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,57 (1H, d, J=7,5Hz), 7,05-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 81
3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 23 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksyetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,15-1,2 (6H, m), 1,88 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=6,4Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,63 (1H, d, J=16,1Hz), 3,7 (1H, d, J=16,1Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,14,2 (2H, m), 5,08 (1H, dd, J=10,4Hz, 3,5Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,56 (1H, d, J=8,1Hz), 7,05-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d 152
4- {[4-(2-{3-[(S)-1-Karbamoilo-2-(metylo)propylo]ureido}etylo)fenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-gluko-piranozyloksy)-4-{[4-(2-hydroksyetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (2,13 g) i trietyloaminy (0,65 ml) w dichlorometanie (20 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,36 ml) stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-metano-sulfonyloksyetylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol (2,4 g). Ten produkt rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Do roztworu dodano azydek sodowy (0,71 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1 - 1/2) otrzymując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-azydoetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (1,55 g). Otrzymany 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-azydoetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (1 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml). Do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (0,15 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 6 godzin. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (0,96 g). Otrzymany 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol (0,48 g) rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml). Do roztworu dodano trietyloaminę (0,13 ml) i chloromrówczan
4- nitrofenylu (0,18 g) stosując chłodzenie lodem, i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. 1/6 część mieszaniny reakcyjnej oddzielono i dodano do niej trietyloaminę (0,048 ml),
PL 213 094 B1 chlorowodorek amidu L-waliny (45 mg) oraz tetrahydrofuran (1 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 5 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: octan etylu - octan etylu/metanol = 10/1) i otrzymano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-{3-[(S)-1-karbamoilo-2-(metylo)propylo]ureido}etylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (48 mg). Ten związek rozpuszczono w metanolu (2 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,013 ml), po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,2 ml) i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) uzyskując tytułowy związek (29 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,9 (3H, d, J=7,0Hz), 0,95 (3H, d, J=6,5Hz), 1,1-1,2 (6H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,71 (2H, t, J=7,1Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,75 (2H, m), 3,78 (1H, d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,04 (1H, d, J=5,9Hz), 5,04 (1H, d, J=7,4Hz), 7,05-7,15 (4H, m).
P r z y k ł a d y 153-172
Związki opisane w Tablicach 5-8 wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 152 stosując odpowiednie materiały wyjściowe. Syntezy opisane w Przykładzie 171 i 172 przeprowadzono stosując katalityczne uwodornianie, w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 79, po zakończeniu operacji w Przykładzie 152.
T a b l i c a 5
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
Przykład 153 H 0 *** κο^γθγ° hc/^Y^oh OH 1,1-1,2 (6H, m), 2,71 (2H, t, J=7,0Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,2 (4H, m)
Przykład 154 ko Ηθ'γ4ζ OH OK 1,1-1,2 (6H, m), 2,71 (2H, t, J=7,1Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2 (2H, t, J=5,7Hz), 3,25-3,45 (6H, m), 3,5-3,9 (6H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m)
T a b l i c a 6
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1 2 3
Przykład 155 H 0 O 'i™ 1 HjN γτ Ηθ' γ^ΟΗ OH 1,05-1,2 (6H, m), 1,29 (3H, d, J=7,1Hz), 2,71 (2H, t, J=7,0Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,19 (1H, q, J=7,1Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m)
PL 213 094 B1 cd. tablicy 6
1 2 3
Przykład 156 5-v^··0; ] HO Η0*Τ°Ί*0 ΗΟ'^Υ^'ΟΗ OH 1,1-1,2 (6H, m), 2,71 (2H, t, J=7,0Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,53,9 (9H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m)
Przykład 157 X a?- «Υ^^/ηο z η> ho κο^γγ*0 Ηθ' OH OH 1,1-1,2 (9H, m), 2,7 (2H, t, J=7,0Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,55 (2H, d, J=11,0Hz), 3,59 (2H, d, J=11,0Hz), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,057,15 (4H, m)
Przykład 158 Η O ___ H Z~,ΝΗ Ho^*y°y*0 ' Βο'Ύ'^' oh OH 1,1-1,2 (6H, m), 2,44 (6H, s), 2,63 (2H, t, J=6,3Hz), 2,71 (2H, t, J=6,8Hz), 2,9-3,0 (1H, m), 3,25-3,4 (8H, m) , 3,6-3,75 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 5,0-5,05 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m)
Przykład 159 H O -f γ ho “ΎΥ ηοΎΥ'οη OH 1,1-1,2 (6H, m), 1,22 (6H, s), 2,69 (2H, t, J=7,1Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,5 (2H, s), 3,6-3,75 (2H, m), 3,75-3,9 (2H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,057,15 (4H, m)
Przykład 160 ί^° 'iQzO','5'MM HO -θ^ ^O ho^t ^y* HO^f 'oh OH 1,09 (3H, d, J=6,8Hz), 1,1-1,2 (6H, m), 2,7 (2H, t, J=7,0Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,5 (8H, m), 3,6-3,9 (5H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m)
PL 213 094 B1
T a b l i c a 7
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
Przykład 161 H o h_z—yy ✓ * Ho^sy°y*° oX no'y>'OH OH 1,1-1,2 (6Η, m), 2,35-2,55 (6Η, m), 2,71 (2Η, t, J=6,9Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,23 (2H, t, J=6,2Hz), 3,25-3,4 (6H, m), 3,6-3,9 (8H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,2 (4H, m)
Przykład 162 h )—yy znm ho Η°^τ°γο Ho'y>'oH OH 1,05-1,2 (9H, m), 2,7 (2H, t, J=7,0Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=13,7Hz, 4,4Hz), 3,2-3,4 (6H, m), 3,6-3,9 (5H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,057,15 (4H, m)
Przykład 163 H -O . _,y h)— Ho'yop° Ho'\f Z OH OH 0,88 (3H, d, J=6,8Hz), 0,93 (3H, d, J=6,4Hz), 1,1-1,2 (6H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 2,71 (2H, t, J=7,1Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,45-3,55 (3H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m)
Przykład 164 H o Ηθ1 ^^τθΊ*0 zS HO''^^7 OH OH 1,1-1,2 (6H, m), 1,55-1,7 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,4-2,6 (2H, m), 2,65-2,8 (2H, m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,44 (1H, dd, J=10,9Hz, 5,4Hz), 3,5 (1H, dd, J=10,9Hz, 5,0Hz), 3,6-3,9 (5H, m), 5,03 (1H, d, J=7,3Hz), 7,05-7,15 (4H, m)
Przykład 165 K 0 \ HjZ- Ηο'^γ'0'γ*·° zs ho' gf* OH OH 1,1-1,2 (6H, m), 2,6-2,75 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,15-3,4 (6H, m), 3,47 (1H, dd, J=10,9Hz, 5,3Hz), 3,5 (1H, dd, J=10,9Hz, 4,8Hz), 3,6-3,95 (5H, m), 5,03 (1H, d, J=7,2Hz), 6,83 (1H, s), 7,07,15 (4H, m), 7,57 (1H, d, J=1,4Hz)
Przykład 166 Η η H )-z” -Vr° V H0'Jxł **OM OH 1,1-1,2 (6H, m), 2,65-2,75 (4H, m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2-3,4 (8H, m), 3,6-3,75 (2H, m), 3,77 (1H, d, J=16,1Hz), 3,83 (1H, d, J=11,8Hz), 5,04 (1H, d, J=7,2Hz), 6,81 (1H, s), 7,05-7,15 (4H, m), 7,57 (1H, d, J=1,2Hz)
PL 213 094 B1
T a b l i c a 8
Przykła Nr Wzór str kturaln y 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
AZ 1,1-1,2 (9H, m), 2,73 (2H, t, J=6,9Hz), 2,85-3,0
H /“ ~pC I NH (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,75 (2H, m),
Γν AAsO 3,78 (1H, d, J=16,0Hz), 3,83 (1H, d, J=12,3Hz),
Przykład 167 HO · NH, 4,05-4,15 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 5,04 (1H,
ho^*< γ ho'^Y^oh OH d, J=7,0Hz), 7,05-7,15 (4H, m)
J±z 1,1-1,2 (6H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,15-2,8 (15H,
m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,12 (2H, t, J=6,7Hz), 3,2-
B—Z ~pC NH 3,4 (6H, m), 3,6-3,75 (2H, m), 3,78 (1H, d,
Przykład 168 M. J=16,0Hz), 3,83 (1H, d, J=11,9Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m)
HGYT° HO'<f ' OH OH O ^-N
0,88 (3H, d, J=6,7Hz), 0,93 (3H, d, J=6,6Hz),
- - AZ 1,05-1,2 (6H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 2,71 (2H, t,
J=6,9Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,4 (2H, m),
H Z γγυ 3,4-3,8 (10H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,05 (1H, d,
Przykład 169 za HO J. J=7,6Hz), 7,05-7,15 (4H, m)
ho^Y γ HO*Uf 'OH OH
iLZ 0,9 (3H, d, J=7,1Hz), 0,95 (3H, d, J=6,9Hz), 1,1-
1,2 (6H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,71 (2H, t,
\L> vCo J=7,2Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,4 (2H, m),
Przykład 170 M^Z'' 7 r 3,51 (1H, dd, J=9,8Hz, 3,6Hz), 3,55-3,65 (1H, m),
H0'‘*,¥'0''j*0 HCr'')^ 'oh DH 3,65-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,04 (1H, d, J=6,1Hz), 5,05 (1H, d, J=7,9Hz), 7,05-7,15 (4H, m)
1,1-1,2 (6H, m), 1,21 (6H, s), 2,69 (2H, t,
J=6,9Hz), 2,78 (2H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2-3,4
Przykład 171 ZA Ύ HjN (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,04 (1H, d, J=7,3Hz), 7,05-7,15 (4H, m)
ΗΟ^-ΟγΟ no'y-^j OH OH
1,1-1,2 (6H, m), 1,25-1,65 (6H, m), 2,6-2,75 (4H,
U m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,2-3,55 (8H, m), 3,6-3,9
ZA \ H iaa/ HC » 1 (5H, m), 5,04 (1H, d, J=7,8Hz), 7,05-7,15 (4H, m)
Przykład 172
HOV lk Z°H «,*
OH
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 82
Alkohol 4-bromo-2-metylobenzylowy
Do roztworu kwasu 4-bromo-2-metylobenzoesowego (10 g) w tetrahydrofuranie (60 ml) dodano kompleks borowodoru z dimetylosulfotlenkiem (7,07 g) stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 5 minut a potem w temperaturze 75°C przez 2 dni. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór węglanu potasowego i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną
100
PL 213 094 B1 warstwę przemyto wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (9,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,55-1,65 (1H, m), 2,36 (3H, s), 4,64 (2H, d, J=5,4Hz), 7,2-7,25 (1H, m), 7,3-7,35 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 83
4-{[4-(2-Aminoetylo)-2-metylofenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Do roztworu alkoholu 4-bromo-2-metylobenzylowego (9,0 g) w dichlorometanie (50 ml) dodano chlorek tionylu (3,8 ml) chłodząc lodem, i mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorek 4-bromo-2-metylobenzylu (9,8 g). Wodorek sodowy (55%, 0,84 g) zawieszono w tetrahydrofuranie (80 ml) i do tej zawiesiny dodano ester metylowy kwasu 4-metylo-3-oksopentanowego (2,94 g), stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę a następnie dodano chlorek 4-bromo-2-metylobenzylu (4,08 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 36 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (24 ml) i do tego roztworu dodano N-winyloftalimid (3,29 g), octan palladu (II) (0,42 g), tris(o- metylofenylo)fosfinę (2,27 g) i N,N-diizopropyloetyloaminę (13 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: n-heksan-n-heksan/octan etylu = 3/1 - 3/2) otrzymując N-{(E)-2-[4-(2-metoksykarbonylo-4-metylo-3-oksopentylo)-3-metylofenylo]winylo}ftalimid (6,45 g). Do tego produktu dodano metanol (50 ml) i 10% palladu na proszku węglowym (3 g) po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Część (1 g) pozostałości rozpuszczono w etanolu (15 ml) i do tego roztworu dodano monowodzian hydrazyny (1,38 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 13 godzin, po czym nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) i żywicy kwasu benzenosulfonowego (roztwór myjący: metanol, eluent: 2 molowy roztwór amoniaku w metanolu) otrzymując tytułowy związek (0,3 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,04 (6H, d, J=6,7Hz), 2,25 (3H, s), 2,53 (2H, t, J=7,2Hz), 2,65-2,8 (3H, m), 3,47 (2H, s), 6,756,9 (2H, m), 6,93 (1H, s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 84
4-({4-[2-(Benzyloksykarbonyloamino)etylo]-2-metylofenylo}metylo)-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Do roztworu 4-([4-(2-aminoetylo)-2-metylofenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu (0,3 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano N-(benzyloksykarbonylooksy)-bursztynoimidu (0,33 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego dwukrotnie, wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnesowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymując tytułowy związek (0,34 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,11 (6H, d, J=6,7Hz), 2,31 (3H, s), 2,65-2,95 (3H, m), 3,35-3,5 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,65-4,8 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,85-7,0 (3H, m), 7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d 173
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-a-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonyloamino)etylo]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-({4-[2-(benzyloksykarbonyloamino)etylo]-2-metylofenylo}metylo)-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
PL 213 094 B1
101
1,05-1,15 (6H, m), 1,79 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,73 (2H, t, J=6,7Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,53 (1H, d, J=16,5Hz), 3,62 (1H, d, J=16,5Hz), 3,753,85 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J=12,5Hz, 2,7Hz), 4,27 (1H, dd, J=12,5Hz, 4,1Hz), 4,8-4,9 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,1-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, d, J=7,7Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 6,93 (1H, s), 7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d 174
4-{[4-(2-Aminoetylo)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonyloamino)etylo]-2-metylofenylo}-metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol (20 mg) rozpuszczono w metanolu (1 ml). Do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,005 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) otrzymując 4-({4-[2-(benzyloksykarbonyloamino)etylo]-2-metylofenylo}metylo)-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol. Ten produkt rozpuszczono w metanolu (1 ml) i do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (5 mg) po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 6 godzin. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (11 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,31 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=7,0Hz), 2,75-2,9 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,85 (4H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,85-7,0 (3H, m).
P r z y k ł a d 175
4-{[4-(2-{3-[(1S,2R)-1-Karbamoilo-2-hydroksypropylo]ureido}etylo)-2-metylofenylo]metylo}-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropyIo-1H-pirazol
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonyloamino)etylo]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol (0,3 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (2 ml). Do roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (20 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 6 godzin. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetylo)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (0,24 g).
Otrzymany 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetylo)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (0,13 g) rozpuszczono w dichlorometanie (2,6 ml). Do roztworu dodano trietyloaminę (0,042 ml) i chloromrówczan 4-nitrofenylu (52 mg) stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. 1/4 ilość mieszaniny reakcyjnej oddzielono. Do części mieszaniny reakcyjnej dodano trietyloaminę (0,028 ml) i chlorowodorek amidu L-treoniny (23 mg) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: octan etylu - octan etylu/metanol = 10/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-{3-[(1S,2R)-1-karbamoilo-2-hydroksypropylo]ureido}etylo)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (30 mg). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (2 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,006 ml) po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,005 ml) i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej na ODS (roztwór myjący: destylowana woda, eluent: metanol) otrzymując tytułowy związek (21 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,1-1,2 (9H, m), 2,31 (3H, s), 2,7 (2H, t, J=7,0Hz), 2,8-2,9 (1H, m), 3,2-3,45 (6H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,8 (1H, dd, J=12,1Hz, 2,1Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=7,0Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,0 (1H, s).
P r z y k ł a d y 176-181
Związki opisane w Tablicach 9-10 wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 175 stosując odpowiednie materiały wyjściowe. Syntezę związków z Przykładu 180 i 181 przeprowadzono stosując katalityczne uwodornianie, w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 79, po zakończeniu operacji jak w Przykładzie 175.
102
PL 213 094 B1
T a b l i c a 9
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
Przykład 176 H o H Z~ η°Ύτ° mo'OH OH 1,1-1,2 (6H, m), 2,31 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=7,0Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,63,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=6,9Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 6,99 (1H, s)
Przykład 177 B-/ f/// 'ΤαΛύ40 \ ho •ΊΎ Μθ''γ><ΟΗ OH 1,05-1,2 (9H, m), 2,31 (3H, s), 2,6-2,75 (2H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,5-3,75 (7H, m), 3,8 (1H, d, J=11,6Hz), 4,9-5,05 (1H, m), 6,856,95 (2H, m), 6,99 (1H, s)
T a b l i c a 10
Przykład Nr Wzór strukturalny 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
Przykład 178 H Q \ /^\ j ΗΟ^γ 'OH OH 1,1-1,2 (6H, m), 2,25 (6H, s), 2,31 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=6,5Hz), 2,68 (2H, t, J=6,7Hz ), 2,8-2,9 (1H, m), 3,15-3,4 (8H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,753,85 (1H, m), 4,9-5,0 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 6,98 (1H, s)
Przykład 179 H O ho*^XOsY*° Ηθ'γ^ζ oh OH 0,91 (3H, d, J=6,7Hz), 0,96 (3H, d, J=6,6Hz), 1,05-1,2 (6H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,65-2,75 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,2-3,45 (6H, m), 3,6-3,75 (3H,m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,05 (1H, d, J=6,1Hz), 4,9-5,05 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 6,99 (1H, s)
Przykład 180 H 0 £k>t γ>° Τ \ NH, *AY A hcA/^oh OH 1,1-1,2 (6H, m), 1,3-1,85 (6H, m), 2,31 (3H, s), 2,6-2,75 (4H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,2-3,45 (6H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,9-5,0 (1H, m), 6,85-7,0 (3H, m)
Przykład 181 ! H 0 OA <'S T X OH Ύϊ0 X ho'ηΑ'oh OH 1,05-1,2 (6H, m), 1,3-1,65 (6H, m), 2,31 (3H, s), 2,6-2,75 (4H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,2-3,55 (8H, m), 3,55-3,75 (4H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=7,5Hz), 6,85-7,0 (3H, m)
PL 213 094 B1
103
P r z y k ł a d 182
3-(3-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[3-(dimetyloamino)propyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 51 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i N,N-dimetylo-N'-(2-nitrobenzenosulfonylo)-1,3-diaminopropan zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-metylo-2-(2-nitrobenzenosulfonyloamino)propionamid, odpowiednio.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,3-2,4 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=7,3Hz), 2,7-2,85 (3H, m), 3,49 (1H, dd, J=9,8Hz, 3,5Hz), 3,55-3,8 (6H, m), 3,84 (1H, d, J=3,5Hz), 3,99 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (1H, d, J=7,9Hz), 6,6 (1H, d, J=8,7Hz, 2,4Hz), 6,7 (1H, d, J=2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,7Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 85
3- Amino-3-metylobutyroamid
Do roztworu kwasu 3,3-dimetyloakrylowego (5 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodano 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol (10,5 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 28%-owy wodny roztwór amoniaku (30 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) otrzymując 3,3-dimetyloakryloamid (2,05 g). Ten materiał rozpuszczono w 2-propanolu (20 ml) i przez roztwór przepuszczano gazowy amoniak w temperaturze -15°C aż do nasycenia i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 40 godzin. Następnie reakcyjną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na żywicy z kwasem benzenosulfonowym (roztwór przemywający: metanol, eluent: roztwór metanolu z 2 mol/l amoniaku) otrzymując tytułowy związek (0,13 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,19 (6H, s), 2,27 (2H, s).
P r z y k ł a d 183
4- [(4-{3-[2-Karbamoilo-1,1-di(metylo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 72 stosując
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 3-amino-3-metylobutyroamid zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-hydroksypropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-[2-amino-2-(metylo)propionyloamino]etanol, odpowiednio.
MS (ESI, m/z): 565 [M+H]+ 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,18 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,32 (2H, s), 2,7-2,85 (3H, m), 3,49 (1H, dd, J=9,7Hz, 3,3Hz), 3,58 (1H, t, J=5,8Hz), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,0 (2H, t, J=5,9Hz), 5,03 (1H, d, J=7,9Hz), 6,55-6,65 (1H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 6,8-6,9 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 86
4- [(4-Benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1,2-dihydro-3H-pirazol-3-on
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 11 stosując (4-benzyloksy-2-metylofenylo)metanol i trifluoroacetooctan etylu zamiast [4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metanol i 4-metylo-3-oksowalerianian etylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,24 (3H, s), 3,58 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=8,5Hz), 6,7 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,7Hz), 6,81 (1H, d, J=2,7Hz), 7,25-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 87
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol
Zawiesinę 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1,2-dihydro-3H-pirazol-3-onu (0,5 g), acetobromo-a-D-galaktozy (0,62 g) i węglanu potasowego (0,29 g) w acetonitrylu (5 ml) mieszano w pokojowej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, i wysuszono nad bezwodnym siar104
PL 213 094 B1 czanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: n-heksan/octan etylu = 2/1 - 1/1) otrzymując tytułowy związek (0,66 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,78 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,3 (3H, s), 3,67 (1H, d, J=16,4Hz), 3,72 (1H, d, J=16,4Hz), 3,98 (1H, t, J=6,3Hz), 4,1-4,25 (2H, m), 5,0-5,1 (3H, m), 5,15-5,4 (2H, m), 5,42 (1H, dd, J=3,4Hz, 1,0Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,75 (1H, d, J=8,5Hz), 6,8 (1H, d, J=2,6Hz), 7,257,45 (5H, m).
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 88
3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 58 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,-4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)1-pirazol.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,83 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,66 (1H, d, J=16,4Hz), 3,71 (1H, d, J=16,4Hz), 3,95-4,0 (1H, m), 4,05-4,2 (2H, m), 4,84 (1H, brs), 5,03 (1H, dd, J=10,3Hz, 3,4Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,41 (1H, dd, J=3,4Hz, 1,1Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 6,64 (1H, d, J=2,7Hz), 6,72 (1H, d, J=8,3Hz)
P r z y k ł a d 184
4- [(4-{3-[2-(Karbamoilo)etyloamino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3-(3-D-galaktopiranozyloksy)-1H-pirazol
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N-benzyloksykarbonylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometyło-1H-pirazol wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 96 stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-1H-pirazol zamiast 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-ji-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol, a tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie 94 stosując ten związek zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[N-benzylo-N-(2-karbamoiloetylo)amino]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol.
MS (ESI, m/z): 563 [M+H]+ 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,95-2,1 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,41 (2H, t, J=6,9Hz), 2,63 (2H, t, J=7,1Hz), 2,83 (2H, t, J=6,9Hz), 3,53 (1H, dd, J=9,8Hz, 3,4Hz), 3,55-3,8 (6H, m), 3,87 (1H, d, J=3,4Hz), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 5,28 (1H, d, J=7,9Hz), 6,45 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,55-6,65 (2H, m).
P r z y k ł a d 185
4-[(4-{2-[2-{[4-(Benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)propionyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-aminoetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,5 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano 1-benzyloksykarbonylo-4-[2-karboksy-2-(metylo)propionylo]piperazynę (0,28 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,22 g), trietyloaminę (0,18 ml) i chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,46 g) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 dni. Następnie, reakcyjną mieszaninę wylano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, kolejno, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 30/1) otrzymując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-{[4-(benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)propionyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,3 g). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (4 ml) i do roztworu dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,06 ml) po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,035 ml) i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1 - 5/1) otrzymując tytułowy związek (0,23 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
PL 213 094 B1
105
1,05-1,15 (6H, m), 1,37 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,15-3,75 (17H, m), 3,81 (1H, d, J=12,0Hz), 4,02 (2H, t, J=5,2Hz), 5,02 (1H, d, J=7,4Hz), 5,09 (2H, s), 6,55-6,65 (1H, m), 6,69 (1H, d, J=2,2Hz), 6,84 (1H, d, J=8,7Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 89
4-[(4-{2-[2-{[4-(Benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)propionyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on
Mieszaninę złożoną z 4-[(4-{2-[2-{[4-(benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)propionyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,23 g), jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (0,41 g) i 2-propanolu (10 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 2 dni. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) otrzymując tytułowy związek (0,18 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,06 (6H, d, J=6,7Hz), 1,37 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,15-3,7 (12H, m), 4,02 (2H, t, J=5,3Hz), 5,09 (2H, s), 6,6 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 6,7 (1H, d, J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,6Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
P r z y k ł a d 186
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-{[4-(benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)propionyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 17 stosując 4-[(4-{2-[2-{[4-(benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)-propionyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-a-D-galaktozę zamiast 4-{[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-a-D-glukozę, odpowiednio.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,83 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,25-3,7 (12H, m), 3,97 (2H, t, J=4,9Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,08 (1H, dd, J=10,4Hz, 3,5Hz), 5,12 (2H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 5,52 (1H, d, J=8,1Hz), 5,92 (1H, t, J=5,7Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,63 (1H, d, J=2,6Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25-7,4 (5H, m). P r z y k ł a d 187
3-(3-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{2-metylo-2-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]propionyloamino}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol
Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-{[4-(benzyloksykarbonylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)propionyloamino]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,14 g) w metanolu (3 ml) dodano metanolan sodowy (28%-owy roztwór w metanolu, 0,015 ml) i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Następnie, reakcyjną mieszaninę oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na silikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 5/1) otrzymując 4-[(4-{2-[2-{[4-(benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-2-(metylo)propionyloamino]-etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(3-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol (70 mg). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (4 ml) i do otrzymanego roztworu dodano 10% palladu na proszku węglowym (10 mg) po czym mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (54 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,37 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,35-2,9 (5H, m), 3,1-3,8 (13H, m), 3,85 (1H, d, J=3,3Hz), 4,02 (2H, t, J=5,5Hz), 5,04 (1H, d, J=8,0Hz), 6,62 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,72 (1H, d, J=2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4Hz).
P r z y k ł a d t e s t o w y 1
Próba efektów hamujących na aktywność ludzkiego SGLT1
1) Klonowanie i konstruowanie wektora wyrażającego ludzki SGLT1
Utworzono bibliotekę cDNA dla amplifikacji PCR przez przeciwną transkrypcję z całkowitego RNA pochodzącego z ludzkiego jelita cienkiego (Ori gen) stosując oligo-dT jako primer. Stosując tę bibliotekę cDNA jako model, fragment DNA kodujący od 1 do 2005 bp ludzkiego SGLT1 (ACCESSION: M24847), o którym donosił Hediger i inni, zwiększono metodą PCR i wstawiono w wielo106
PL 213 094 B1 klonujące miejsce pCDNA3.1(-) (Invitrogen). Wstawiona sekwencja DNA była dokładnie dopasowana do poprzednio podanej sekwencji.
2) Stworzenie linii komórkowej trwale wyrażającej ludzki SGLT1
Wektor ekspresji ludzkiego SGLT1 pocięto przez Sca I w liniowy DNA. Następnie, liniowy DNA transfekowano w komórki CHO-K1 za pomocą lipofekcji (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN). Linie komórkowe odporne na neomycynę wybrano przez hodowlę w medium zawierającym G418 (1 mg/ml, LIFE TECHNOLOGIES), po czym zmierzono aktywność przeciw wychwytowi metylo-a-Dglukopiranozydu stosując niżej opisaną metodę. Wybrano linię komórkową, która wykazywała największą aktywność wychwytującą i oznaczono ją jako CS1-5-11D. Komórki CS1-5-11D hodowano w obecności G418 dla 200 μg/ml.
3) Pomiar aktywności hamującej wychwyt metylo-a-D-glukopiranozydu (a-MG)
Komórki CS1-5-11D rozmieszczono w 96 studzienkach na płytce hodowlanej w ilości 3 x 104 komórek/studzienkę i hodowano przez 2 dni, po czym użyto je w próbie wychwytowej. Mieszaninę nieznaczonego (Sigma) i znaczonego węglem 14C a-MG (Amersham Pharmcia Biotec) dodano do bufora wychwytującego (pH 7,4, zawierającego 140 mM chlorku sodowego, 2 mM chlorku potasowego, 1 mM chlorku wapniowego, 1 mM chlorku magnezowego, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etano-sulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) o finalnym stężeniu 1 mM. Testowany związek rozpuszczono w dimetylosul- fotlenku i odpowiednio rozcieńczono destylowaną wodą. Roztwór testowanego związku dodano do wychwytującego bufora zawierającego 1 mM a-MG i oznaczono go jako bufor pomiarowy. Dla grupy kontrolnej, przygotowano bufor pomiarowy nie zawierający żadnego testowanego związku. Dla zmierzenia podstawowego wychwytu, przygotowano bufor pomiarowy podstawowego wychwytu, który zawierał 140 mM chlorku choriny zamiast chlorku sodowego. Po usunięciu medium hodowlanego z komórek CS1-5-11D, 180 μl buforu przed traktowaniem (podstawowy bufor wychwytujący bez a-MG) dodano do każdej studzienki i inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po powtórnym takim traktowaniu, bufor przed traktowaniem usunięto. Do każdej studzienki dodano 7 5 μl buforu pomiarowego lub podstawowego buforu wychwytującego i inkubowano w temperaturze 37°C przez 1 godzinę. Po usunięciu buforu pomiarowego, komórki przemyto dwukrotnie 180 μl buforu pomiarowego na studzienkę (podstawowy bufor wychwytujący zawierający 10 mM nieznaczonego a-MG). Następnie komórki roztworzono, dodając po 75 μl wodorotlenku sodowego o stężeniu 0,2 mol/l na studzienkę. Lizy komórkowe przeniesiono na PicoPlates (Packard), dodano 150 μl MicroScint-40 (Packard) i wymieszano. Radioaktywność zmierzono przy pomocy mikro-scyntylacyjnego licznika TopCount (Packard). Ustalono z 0,01%-ową dokładnością różnicę między wychwytem w grupie kontrolnej i wychwytem podstawowym, i obliczono wychwyt a-Dglukopiranozydu metylowego dla każdego stężenia leku. Stężenie leku, w którym uzyskano 50%-owe zahamowanie wychwytu a-D-glukopiranozydu metylowego (wartość IC50), obliczono przy pomocy wykresu logarytmicznego. Otrzymane wyniki przedstawiono w Tablicy 11.
T a b l i c a 11
Związek testowy Wartość IC50 (nM)
1 2
Przykład 6 304
Przykład 9 42
Przykład 10 169
Przykład 13 267
Przykład 21 127
Przykład 22 233
Przykład 24 61
Przykład 28 90
Przykład 29 19
Przykład 30 257
PL 213 094 B1
107 cd. tablicy 11
1 2
Przykład 31 166
Przykład 32 113
Przykład 33 65
Przykład 35 160
Przykład 36 383
Przykład 37 158
Przykład 38 246
Przykład 45 68
Przykład 48 54
Przykład 49 148
Przykład 50 159
Przykład 51 22
Przykład 52 131
Przykład 55 98
Przykład 56 38
Przykład 57 43
Przykład 58 100
Przykład 59 71
Przykład 61 199
Przykład 62 138
Przykład 63 322
Przykład 64 178
P r z y k ł a d t e s t o w y 2
Ocena efektów hamujących na wzrost poziomu glukozy we krwi u szczurów.
1) Przygotowanie modelu szczura chorego na cukrzycę
Samcom szczurów gatunku wistar (Japan Charles River), osobniki 8-tygodniowe, wstrzyknięto śródotrzewnowo nikotynoamid (230 mg/kg). Piętnaście minut po wstrzyknięciu nikotynoamidu szczury znieczulono eterem i wstrzyknięto im streptozotocynę (85 mg/kg) dożylnie do żyły ogonowej. Po tygodniu, szczury głodzono przez noc a następnie wykonano test na tolerowanie glukozy (2 g/kg). Szczury, które miały stężenie glukozy w osoczu krwi po 1 godzinie od podania glukozy wynoszące ponad 300 mg/dl zostały wybrane do przeprowadzenia testu tolerancji ciekłego posiłku.
2) Test tolerancji ciekłego posiłku
Po całonocnym głodzeniu, szczurom chorym na cukrzycę podano oralnie związek testowy (1 mg/kg), który rozpuszczono w destylowanej wodzie lub 0,5%-owym wodnym roztworze karboksymetylocelulozy w przypadku grupy której podawano lek, albo tylko w wodzie destylowanej lub tylko w 0,5%-owym wodnym roztworze karboksymetylocelulozy w przypadku grupy kontrolnej. Natychmiast po oralnym podaniu związku testowego, zwierzętom podano 17,25 kcal/kg ciekłego pożywienia (Nr 038, Pożywienie kontrolne, zmieszane z dekstryną i maltozą, Oriental Yeast Co., Ltd.). Krew zbierano z tętnicy ogonowej bezpośrednio przed i po podaniu związku i natychmiast traktowano heparyną. Następnie, krew wirowano i osocze zebrano, aby ocenić ilościowo stężenie glukozy w osoczu metodą glukozowo oksydazową. Stężenia glukozy w osoczu w czasie przed podaniem leku (godzina 0), po
108
PL 213 094 B1
0,5 godzinie i po 1 godzinie po podaniu leku, podano w Tablicy 12. Wartości w Tablicy są wartościami średnimi ± błąd standardowy.
T a b l i c a 12
Testowany związek Stężenie glukozy w osoczu krwi (mg/dl)
Godzina 0 0,5 godziny 1 godzina
Kontrolna 95 ± 5 219 ± 12 246 ± 17
Przykład 6 97 ± 10 126 ± 12 140 ± 13
Kontrolna 122 ± 6 258 ± 32 260 ± 35
Przykład 10 120 ± 10 145 ± 5 164 ± 6
Kontrolna 106 ± 4 199 ± 8 196 ± 15
Przykład 13 108 ± 8 127 ± 7 135 ± 7
Kontrolna 115 ± 3 276 ± 25 261 ± 32
Przykład 21 122 ± 11 211 ± 22 242 ± 35
Przykład 35 113 ± 4 188 ± 16 229 ± 25
Kontrolna 140 ± 13 313 ± 48 283 ± 52
Przykład 24 146 ± 7 210 ± 33 228 ± 50
Kontrolna 131 ± 7 330 ± 37 306 ± 45
Przykład 37 132 ± 5 231 ± 21 286 ± 31
Kontrolna 123 ± 10 305 ± 18 304 ± 23
Przykład 45 129 ± 11 169 ± 18 182 ± 27
Kontrolna 124 ± 5 278 ± 31 274 ± 22
Przykład 52 138 ± 4 163 ± 5 176 ± 10
Kontrolna 123 ± 8 292 ± 28 294 ± 29
Przykład 55 122 ± 5 200 ± 16 211 ± 18
Przykład 59 115 ± 7 143 ± 4 154 ± 13
Kontrolna 121 ± 7 313 ± 33 303 ± 63
Przykład 56 109 ± 10 146 ± 7 165 ± 17
Kontrolna 91 ± 12 238 ± 4 213 ± 22
Przykład 64 116 ± 2 141 ± 12 148 ± 22
P r z y k ł a d t e s t o w y 3
Mysie samce ICR (CLEA Japan, Inc., 32-37 g, n=5), 6-cio tygodniowe, były głodzone przez 4 godziny. Następnie, zwierzętom podano oralnie testowany związek w dawce 1 g/kg, który rozpuszczono w destylowanej wodzie, i myszy obserwowano przez 24 godziny. Rezultaty przedstawiono w następującej Tablicy 13.
Testowany związek Liczba uśmierconych zwierząt
Przykład 52 0/5
PL 213 094 B1
109
Możliwość zastosowania przemysłowego
Pochodne pirazolowe według wynalazku o ogólnym wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich proleki wykazują hamującą aktywność w ludzkim SGLT1 i mogą stłumić wzrost poziomu glukozy we krwi przez hamowanie absorpcji węglowodanu takiego jak glukoza w jelicie cienkim, a szczególnie, mogą stłumić znaczny wzrost poziomu glukozy we krwi i/lub mogą obniżyć poziom galaktozy we krwi przez opóźnioną absorpcję glukozy i galaktozy w oparciu o ten mechanizm i, na przykład , mogą normalizować poposiłkową hiperglikemię. Dlatego też, wynalazek może przynieść doskonałe środki do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, zmniejszona tolerancja glukozy, nieprawidłowa glikemia na czczo, powikłania cukrzycowe, otyłość lub tym podobne oraz choroby w której występuje podniesiony poziom galaktozy we krwi, takiej jak galaktozemia. Ponadto, ponieważ pochodne pirazolowe według wynalazku o ogólnym wzorze (II) i ich sole są ważnymi produktami pośrednimi w produkcji pirazolowych pochodnych o ogólnym wzorze (I), związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) według wynalazku mogą być łatwo wytwarzane via takie związki.

Claims (32)

1. Pochodna pirazolowa o ogólnym wzorze w którym 1
R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy (C2-6, alkilową); jeden z podstawników Q i T oznacza grupę o wzorze lub grupę o wzorze podczas gdy inny oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę halo (C1-6 alkilową); 2A
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową lub -A-RA, gdzie A oznacza atom tlenu; a RA oznacza grupę tetrahydropiranylową;
X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu;
Y oznacza grupę C1-6 alkilenową, która może być podstawiona grupą hydroksylową;
Z oznacza -RB, -CORC, -SO2RC, -CON(RD)RE, -SO2NHRF lub -C(=NRG)N(RH)RI;
C
RC oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (i);
R4, RB, RD, RE i RF są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilo4B wą, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grup wybranych z grupy (i); lub oba R4 i RB związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć grupę hydro110
PL 213 094 B1 ksy(C1-6 alkilową) lub oba RD i RE związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć grupę hydroksy(C1-6 alkilową);
RG, RH i RI są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę C1-6 alkilosulfonylową lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grup wybranych z grupy podstawników (i);
3 5 6
R3, R5 i R6 każdy oznacza atom wodoru; a grupa podstawników (i) obejmuje grupę hydroksylową; grupę C1-6 alkilotio; grupę aminową; grupę mono lub di (C1-6 alkilo) aminową; grupę C1-6 alkilosulfonyloaminową; grupę C2-7 alkoksykarbonylową; -CON(RJ)RK, gdzie RJ i RK są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę aminową i grupę karbamoilową, lub oba RJ i RK związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową); grupę fenylową; grupę pirydylową; morfolinową, 1-pirolidynylową lub 1-piperazynylową, która może mieć grupę C1-6 alkilową; i 1-imidazolilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
BB
2. Pochodna pirazolowa według zastrz. 1, w której Z oznacza -RB, RB oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grup wybranych z grupy (i); a grupa podstawników (i) obejmuje grupę hydroksylową; grupę C1-6 alkilotio; grupę aminową; grupę mono lub di(C1-6 alkilo)aminową; grupę C1-6 alkilosulfonyloaminową; grupę C2-7 alkoksykarbonylową; -CON(RJ)RK, gdzie RJ i RK są takie same lub różne, i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę aminową i grupę karbamoilową, lub oba RJ i RK związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową); grupę fenylową; grupę pirydylową, morfolinową, 1-pirolidynylową lub 1-piperazynylową, która może mieć grupę C1-6 alkilową; i 1-imidazolilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4B
3. Pochodna pirazolowa według zastrz. 2, w której R4 oznacza atom wodoru, RB oznacza grupę C1-6 alkilową, która ma takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (iA), a grupa podstawników (iA) obejmuje grupę hydroksylową; grupę aminową; grupę mono lub di(C1-6 alkilo)aminową; grupę C2-7 alkoksykarbonylową; -CON(RJA)RKA, gdzie RJA i RKA są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę aminową i grupę karbamoilową, lub oba RJA i RKA związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy (C1-6 alkilową), lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
B
4. Pochodna pirazolowa według zastrz. 3, w której RB oznacza grupę C1-6 alkilową, która ma grupę karbamoilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Pochodna pirazolowa według zastrz. 1, w której Z oznacza -CON(RD)RE, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Pochodna pirazolowa według zastrz. 5, w której RD oznacza atom wodoru, RE oznacza grupę C1-6 alkilową, która ma takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (iB), a grupa podstawników (iB) obejmuje grupę hydroksylową; grupę aminową; grupę mono lub di(C1-6 alkiJB KB JB KB lo)aminową; i -CON(RJB)RKB, gdzie RJB i RKB są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową i grupę aminową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Pochodna pirazolowa według zastrz. 1, w której Z oznacza -C(=NRG)N(RH)RI, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Pochodna pirazolowa według zastrz. 7, w której RG oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkiHI losulfonylową, RH oznacza atom wodoru, RI oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (iC), która to grupa podstawników (iC) obejmuje grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę mono lub di(C1-6 alkilo)aminową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
CC
9. Pochodna pirazolowa według zastrz. 1, w której Z oznacza -CORC, a RC oznacza grupę C1-6 alkilową, która ma grupę wybraną z grupy podstawników (iD), która to grupa podstawników (iD) obejJC KC JC KC muje grupę aminową i -CON(RJC)RKC, w której oba RJC i RKC są związane razem z sąsiednim atomem
PL 213 094 B1
111 azotu tworząc grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową), lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
10. Pochodna pirazolowa według jednego z zastrz. 1-9, w której X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu, a Y oznacza grupę etylenową albo grupę trimetylenową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
1
11. Pochodna pirazolowa według jednego z zastrz. 1-10, w której R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową), T oznacza grupę o wzorze lub grupę o wzorze
3 5 6
Q oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę halo(C1-6 alkilową), a R3, R5 i R6 oznaczają atom wodoru, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. Pochodna pirazolowa według jednego z zastrz. 1-10, w której jeden z Q i T oznacza grupę o wzorze a inny oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę halo(C1-6 alkilową) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
13. Pochodna pirazolowa według zastrz. 11 albo 12, w której T oznacza grupę o wzorze lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
14. Pochodna pirazolowa według zastrz. 11 albo 13, w której Q oznacza grupę izopropylową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
15. Pochodna pirazolowa według zastrz. 1, którą jest związek wybrany z przedstawionej grupy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli:
112
PL 213 094 B1
PL 213 094 B1
113
16. Pochodna pirazolowa według zastrz. 1, którą jest związek wybrany z przedstawionej grupy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli:
17. Pochodna pirazolowa według zastrz. 1, którą jest związek wybrany z przedstawionej grupy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli:
114
PL 213 094 B1
PL 213 094 B1
115
116
PL 213 094 B1
18. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolową określoną w zastrz. 1, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
19. Środek do hamowania poposiłkowej hiperglikemii, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolową określoną w zastrz. 1, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
20. Środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolową określoną w zastrz. 1, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
21. Środek do zapobiegania lub leczenia według zastrz. 20, gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest choroba z grupy, która obejmuje cukrzycę, pogorszoną tolerancję glukozy, powikłania cukrzycowe, otyłość, hiperinsulinemię, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, hipertrójglicerydemię, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżycę tętnic, nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemię i skazę moczanową.
22. Środek do zapobiegania lub leczenia według zastrz. 20, gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest choroba z grupy, która obejmuje cukrzycę, pogorszoną tolerancję glukozy, nieprawidłową glikemię na czczo, powikłania cukrzycowe, otyłość, hiperinsulinemię, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, hipertrójglicerydemię, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżycę tętnic, nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemię i skazę moczanową.
23. Środek do zahamowania postępującej, pogarszającej się tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta chorego na cukrzycę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolową określoną w zastrz. 1, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 213 094 B1
117
24. Środek do zahamowania postępującej, pogarszającej się tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta chorego na cukrzycę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolową określoną w dowolnym z zastrz. 1-17, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
25. Środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z podniesionym poziomem gala ktozy we krwi, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolową określoną w zastrz. 1-17, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
26. Środek do zapobiegania lub leczenia według zastrz. 25, gdzie chorobą związaną ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi jest galaktozemia.
27. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, znamienna tym, że formą dawkowania jest preparat o przedłużonym uwalnianiu.
28. Środek według jednego z zastrz. 19-26, znamienny tym, że formą dawkowania jest preparat o przedłużonym uwalnianiu.
29. Zastosowanie pochodnej pirazolowej określonej w zastrz. 1, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.
30. Zastosowanie pochodnej pirazolowej według dowolnego z zastrz. 1-17, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zahamowania postępującej, pogarszającej się tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta chorego na cukrzycę.
31. Zastosowanie pochodnej pirazolowej określonej w dowolnym z zastrz. 1-17, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z podniesionym poziomem galaktozy we krwi.
32. Pochodna pirazolowa o ogólnym wzorze w którym
R11 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową);
jeden z Q i T oznacza grupę 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy, grupę 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy, grupę 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy lub grupę 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-galaktopiranozyloksy, podczas gdy inny oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę halo(C1-6 alkilową);
12 1A 1A
R12 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, lub -A-R1A, gdzie A oznacza atom tlenu; a R1A oznacza grupę tetrahydopiranylową;
X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu;
1
Y1 oznacza grupę C1-6 alkilenową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, która może mieć grupę zabezpieczającą;
Z1 oznacza -R1B, -COR1C, -SO2R1C, -CON(R1D)R1E, -SO2NHR1F lub -C(=NR1G)N(R1H)R1I,
1C
R1C oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (ii),
14 1B 1D 1E 1F
R14, R1B, R1D, R1E i R1F są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (ii), lub
14 1B oba R14 i R1B związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może
1D 1E mieć grupę hydroksy(C1-6 alkilową) która może mieć grupę zabezpieczającą lub oba R1D i R1E związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć grupę hydroksy(C1-6 alkilową), która może mieć grupę zabezpieczającą;
118
PL 213 094 B1
R1G, R1H i R1I są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę C1-6 alkilosulfonylową lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 5 grupy wybrane z grupy podstawników (ii),
3 5 6
R3, R5 i R6 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, a grupa podstawników (ii) obejmuje grupę hydroksylową, która może mieć grupę zabezpieczająca; grupę C1-6 alkilotio; grupę aminową, która może mieć grupę zabezpieczającą; grupę mono lub di(C1-6 alkilo)aminową, która może mieć grupę zabezpieczającą; grupę C1-6 alkilosulfonyloaminową; 1J 1K 1J 1K grupę C2-7 alkoksykarbonylową; -CON(R1J)R1K, gdzie R1J i R1K są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, która może mieć takie same lub różne 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, która może mieć grupę zabezpieczającą, grupę
1J 1K aminową, która może mieć grupę zabezpieczającą i grupę karbamoilową, lub oba R1J i R1K związane razem z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową i grupę hydroksy(C1-6 alkilową), która może mieć grupę zabezpieczającą; grupę fenylową, pirydylową, morfolinową, 1-pirolidynylową lub 1-piperazynylową; która może mieć grupę C1-6 alkilową; i 1-imidazolilową, lub jej sól.
PL375551A 2002-08-23 2003-08-21 Pochodna pirazolowa, kompozycja farmaceutyczna, srodek do zapobiegania lub leczenia choroby oraz zastosowanie pochodnej pirazolowej PL213094B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002244381 2002-08-23
JP2002324076A JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2002-11-07 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375551A1 PL375551A1 (pl) 2005-11-28
PL213094B1 true PL213094B1 (pl) 2013-01-31

Family

ID=31949579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375551A PL213094B1 (pl) 2002-08-23 2003-08-21 Pochodna pirazolowa, kompozycja farmaceutyczna, srodek do zapobiegania lub leczenia choroby oraz zastosowanie pochodnej pirazolowej

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7635684B2 (pl)
EP (1) EP1548024B1 (pl)
JP (2) JP2004137245A (pl)
KR (1) KR100985504B1 (pl)
AU (1) AU2003262263B8 (pl)
BR (1) BRPI0313694B8 (pl)
CA (1) CA2496329C (pl)
ES (1) ES2386140T3 (pl)
IL (1) IL167038A (pl)
MX (1) MXPA05002129A (pl)
NO (1) NO330569B1 (pl)
NZ (1) NZ538423A (pl)
PL (1) PL213094B1 (pl)
RU (1) RU2369613C2 (pl)
TW (1) TW200410980A (pl)
WO (1) WO2004018491A1 (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2494179C (en) * 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
AU2003262262A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CN1744916A (zh) * 2002-12-04 2006-03-08 橘生药品工业株式会社 预防和治疗高血糖所导致的疾病
JP4679155B2 (ja) * 2002-12-25 2011-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7803838B2 (en) 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
DE102004028241B4 (de) * 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
EP1813611B1 (en) 2004-11-18 2014-10-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3- beta-d-glycopyranosylated nitrogenous hetero- cyclic compounds and medicines containing the same
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
AU2006271653A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing pyrazole-o-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes
UY30082A1 (es) 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
JP2009167103A (ja) * 2006-05-02 2009-07-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾリル５−チオグリコシド化合物
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2076503B1 (en) 2006-05-19 2013-07-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd C-phenyl glycitol compound for the treatment of diabetes
EP2036901B1 (en) 2006-06-29 2013-05-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd C-phenyl 1-thioglucitol compound
AU2007332476A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-phenyl 1-thio-D-glucitol derivative
ES2548578T3 (es) 2007-12-27 2015-10-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Monosebacato de un derivado de pirazol
EP2275430B1 (en) * 2008-04-16 2012-05-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Hemifumarate of a pyrazole derivative
MY155418A (en) 2008-08-28 2015-10-15 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
CA2752212C (en) 2009-02-23 2016-08-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-isopropylphenyl glucitol compounds as sglt1 inhibitors
JPWO2011002012A1 (ja) * 2009-07-01 2012-12-13 キッセイ薬品工業株式会社 Ｓｇｌｔ１阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬
WO2011002011A1 (ja) * 2009-07-01 2011-01-06 キッセイ薬品工業株式会社 Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬
WO2011002001A1 (ja) * 2009-07-01 2011-01-06 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体とビグアナイド薬との組み合わせ医薬
CN102574776A (zh) 2009-07-31 2012-07-11 桑多斯股份公司 ω-氨基-烷酰胺和ω-氨基-烷硫酰胺的制备方法及该方法的中间体
EP2298782A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-23 Sanofi-Aventis Method for producing pyrazole glycoside derivatives
KR20120091174A (ko) 2009-10-02 2012-08-17 사노피 골질환 치료제의 제조를 위한 ｓｇｌｔ-1/ｓｇｌｔ-2 억제제 활성을 갖는 화합물의 용도
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
KR20120087950A (ko) 2009-10-20 2012-08-07 노파르티스 아게 글리코시드 유도체 및 그의 용도
AU2010310956B2 (en) 2009-11-02 2014-05-08 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012010651A2 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Sandoz Ag Method for the preparation of omega-amino-alkaneamides and omega-amino-alkanethioamides as well as intermediates of this method
ES2546253T3 (es) 2010-08-20 2015-09-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol
AU2011291709B2 (en) 2010-08-20 2014-03-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of 4-isopropylphenyl glucitol compound and process for production thereof
MX2013011926A (es) 2011-04-14 2013-11-01 Novartis Ag Derivados de glicosido y usos de los mismos.
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
AR087701A1 (es) * 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
DK2848254T3 (en) 2012-05-07 2016-10-31 Kissei Pharmaceutical PYRAZOLD DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
UA113086C2 (xx) 2012-05-10 2016-12-12 Піразольні сполуки як інгібітори sglt1
TW201425326A (zh) 2012-10-05 2014-07-01 Lilly Co Eli 新穎脲化合物
CA2891773C (en) 2012-11-20 2021-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
CN104955481B (zh) 2013-02-04 2017-10-24 大正制药株式会社 便秘症的预防或治疗药
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
AR098670A1 (es) 2013-11-08 2016-06-08 Lilly Co Eli Inhibidor de sglt1
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
WO2019149178A1 (zh) 2018-01-31 2019-08-08 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
CN112469407B (zh) * 2018-03-28 2024-10-01 阿沃林特有限公司 用于治疗餐后低血糖症的方法
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
BR112021024165A2 (pt) * 2019-05-31 2022-04-26 Avolynt Composições e métodos para o tratamento de doenças metabólicas
WO2024254354A1 (en) * 2023-06-06 2024-12-12 Vogenx Compositions and methods for treating refractory or intractable epilepsy
WO2024254302A1 (en) * 2023-06-06 2024-12-12 Vogenx Compositions and methods for treating hyperinsulinemic hypoglycemia
WO2025117962A1 (en) * 2023-12-01 2025-06-05 Vogenx Compositions and methods for treating glucose-dependent insulinotropic peptide-dependent cushing's syndrome

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU760163B2 (en) * 1999-04-06 2003-05-08 Sankyo Company Limited Alpha-substituted carboxylic acid derivatives
ES2216937T3 (es) * 1999-08-31 2004-11-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol, composiciones medicinales que los contienen e intermedios obtenidos durante su preparacion.
DE60141156D1 (de) * 2000-11-02 2010-03-11 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
JP4035052B2 (ja) * 2000-12-28 2008-01-16 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びその医薬用途
CA2494179C (en) * 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2004031203A1 (ja) * 2002-10-04 2004-04-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
ATE541854T1 (de) * 2003-06-20 2012-02-15 Kissei Pharmaceutical Pyrazolderivat, arzneimittelzusammensetzung, die dieses enthält, und zwischenprodukt für dessen herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1548024A4 (en) 2010-05-12
NO330569B1 (no) 2011-05-16
KR100985504B1 (ko) 2010-10-05
CA2496329C (en) 2012-05-15
CA2496329A1 (en) 2004-03-04
JP2004137245A (ja) 2004-05-13
JP4597048B2 (ja) 2010-12-15
US20090203633A1 (en) 2009-08-13
US7635684B2 (en) 2009-12-22
IL167038A (en) 2010-11-30
EP1548024B1 (en) 2012-06-06
HK1082744A1 (zh) 2006-06-16
AU2003262263B2 (en) 2009-06-25
EP1548024A1 (en) 2005-06-29
TW200410980A (en) 2004-07-01
BRPI0313694B8 (pt) 2021-05-25
AU2003262263B8 (en) 2009-08-06
NO20051411L (no) 2005-04-26
BRPI0313694B1 (pt) 2017-12-19
BR0313694A (pt) 2005-07-05
ES2386140T3 (es) 2012-08-10
US20050272669A1 (en) 2005-12-08
RU2369613C2 (ru) 2009-10-10
JPWO2004018491A1 (ja) 2005-12-08
MXPA05002129A (es) 2005-06-03
PL375551A1 (pl) 2005-11-28
KR20050038633A (ko) 2005-04-27
TWI298071B (pl) 2008-06-21
US8324176B2 (en) 2012-12-04
AU2003262263A1 (en) 2004-03-11
RU2005108055A (ru) 2006-02-10
NZ538423A (en) 2007-02-23
WO2004018491A1 (ja) 2004-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1548024B1 (en) Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
JP4540475B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US7998975B2 (en) Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
JP4606876B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JP4651934B2 (ja) ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
CN100413878C (zh) 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体
HK1082744B (en) Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
MXPA06009899A (en) Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification