TW200410980A - Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof - Google Patents

Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof Download PDF

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Masayuki Isaji
Masaki Tomae
Nobuhiko Fushimi
Hirotaka Teranishi
Isaji Masayuki
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200410980 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為醫藥有用之吼唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，或上述衍生物或鹽之副藥 (p r 〇 d r u g )，含有上述之衍生物、鹽、或副藥之醫藥組成物， 及其醫藥用途，暨其製造中間體者。 更詳細而言，本發明係關於對高血糖症所引起之疾病（如 糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併 症、肥胖症等）或血中半乳糖上升所引起之疾病（如半乳糖 血症等）作為其預防或治療藥有用之具有人體 SGLT1活性 阻礙作用之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之 鹽，或上述衍生物或鹽之副藥，含有上述之衍生物、鹽、 或副藥之醫藥組成物，及其醫藥用途，暨其製造中間體者。 【先前技術】 糖尿病係一種以吃食習慣之變化或運動不足為背景之生 活習慣病。因此，對糖尿病患者實施飲食療法或運動療法， 但在充分之控制上或繼續性實施上有困難之場合，同時採 用藥物療法。再者，為了阻止由糖尿病之治療所引起之慢 性合併症之發症或進展，必須長期嚴格控制血糖之事實已 由大規模臨床試驗確認（参照下述文獻1及 2)。此外，耐 糖能力異常或大血管障礙有關之多數疫學研究均示糖尿病 以外之境界型耐糖能力異常亦為大血管障礙之危險因子之 事實，即注意到食後高血糖匡正之必要性（参照下述文獻 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 現在，在近年來之糖尿病患者數急增為背景之下，為 尿病之治療藥開發各種藥劑，尤其為了改善食後物高 糖，使用可令小腸中之糖質之消化·吸收遲延之α -葡萄 苷酶阻礙劑等。再者，有人報告a c a r b 〇 s e (—種α -葡萄 苷酶阻礙劑）應用於耐糖能力異常者時，有預防或遲延糖 病之發症之效果（参照下述文獻4 )。然而，由於α -葡萄 苷酶阻礙劑對攝取葡萄糖（單糖）所引起之血糖上升並不 作用（参照下述文獻 5 )，隨著最近之餐食中之糖質構成 之變化，有待開發一種具有更廣泛之糖質吸收阻礙作用 藥劑。 在另一方面，小腸之功用為糖質之吸收，而在此小腸 S G L Τ 1 (鈉依存性葡萄糖輸送擔體 1 )之存在係已知之 實。再者，人體SGLT1之先天性異常所引起之機能不全 患者會發生葡萄糖及半乳糖之吸收不良之事實被報告（ 照下述文獻6〜8 )，而S G L Τ 1参與葡萄糖及半乳糖之吸 之事實已被確認（参照下述文獻9及1 0 )。 此外，在 0 L E T F鼠或 s t r e p t ο ζ 〇 t 〇 c i η誘發糖尿病鼠 發生SGLT1之niRNA或蛋白之增加而會亢進葡萄糖等之吸 之事實已被確認（参照下述文獻1 1及1 2 )。再者，糖尿 患者一般會發生糖質之消化·吸收之亢進，例如在人體 腸中高度表現SGLT1之mRNA或蛋白之事實已被確認（参 下述文獻1 3 )。 因此被認為，由阻礙人體S G L Τ 1即可阻礙小腸中之糖 (如葡萄糖等）吸收而抑制血糖值之上升，尤其在根據上 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 糖 血 糖 糖 尿 糖 起 上 之 有 事 之 参 收 會 收 病 小 照 質 述 7 200410980 作用機理之下有可能實現食後高血糖之匡正。再者，可預 料的是，糖尿病患者之糖質吸收之亢進起因於小腸中 S G L Τ1之增加，因此，為糖尿病之預防治療，盼望一種具 有強力之人體S G L T 1活性阻礙作用之藥劑之早期開發。 文獻 1 : T h e Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med.」，1993 年 9 月， 第 3 2 9 卷，第 1 4 號，p . 9 7 7 - 9 8 6 ; 文獻 2 : UK Prospective Diabetes Study Group, 「Lancet」，1998 年 9 月，第 352 卷，第 9131 號，p. 837-853 ； 文獻 3 :富永真琴，「内分泌·糖尿病科」，2 0 0 1年 1 1 月，第 1 3 卷，第 5 號，p . 5 3 4 - 5 4 2 ; 文獻 4:Jean-Louis Chiasson 及其他 5 名，「Lancet」， 2002年 6月，第 359 卷，第 9323 號，ρ·2072-2077; 文獻 5:小高裕之及其他 3名，「日本營養·食糧學會 誌」，1 9 9 2年，第4 5卷，第1號，p · 2 7 - 3 1 ; 文獻6 :馬場忠雄及其他1名，「別冊日本臨床領域別症 候群 seris」，1998 年，第 19 號，ρ·552-554; 文獻7 ··笠原道弘及其他2名，「最新醫學」，1 9 9 6年1 月，第5 1卷，第1號，p · 8 4 - 9 0 ; 文獻 8: 土屋友房及其他1名，「日本臨床」，1997年8 月，苐 55 卷，第 8 號，ρ·2131-2139; 文獻9:金井好克，「腎與透析」（kidney & dialysis), 1 9 9 8年1 2月，第4 5卷，臨時增刊號，p · 2 3 2 - 2 3 7 ; 8 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 文獻10:Ε· Turk及其他4名，「Nature」，1991年3 月，第 350 卷，p.354-356; 文獻 11:Y· Fujita 及其他 5 名，「Diabetologia」，1998 年，第 4 1 卷，p . 1 4 5 9 - 1 4 6 6 ; 文獻 12: J. Dyer 及其他 5 名，「Biochem. S〇c. Trans.」， 1997 年，第 25 卷，p.479S; 文獻 13:J. Dyer 及其他 4 名，「Am. J. Physiol.」，2002 年 2 月，第 282 卷，第 2 號，P.G241-G248 【發明内容】 本案發明人等為了找出對人體S G L T 1活性具有阻礙作用 之化合物而潛心研究結果，得到下述通式（I )所示之某種咄 唑衍生物會如下述在小腸中表現人體S G L T 1阻礙活性而對 血糖值上升發揮優異之抑制作用之見知（f i n d i n g s )，於是 完成本發明。 本發明旨在提供下述者：表現人體 S G L T 1 活性阻礙作 用，而阻礙小腸中之糖質（如葡萄糖等）吸收，藉此對血糖 值上升表現優異之抑制作用之新穎吼唑衍生物或該衍生物 在藥理學上可容許之鹽，或上述衍生物或鹽之副藥，含有 上述之衍生物、鹽、或副藥之醫藥組成物以及其醫藥用途， 暨其製造中間體。 即，本發明係關於下述者：
/N，N R1 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 [式中， R1為氫原子，Cl-6院基，C2-6婦基，經（C2-6烧）基，C3-7 環烷基，C 3 - 7環烷（C i - 6烷）基，可具有1至3個選自鹵素原 子、羥基、胺基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異 種之基為取代基之芳基，或可具有1至3個選自i素原子、 羥基、胺基、C 1 - 6烷基、以及 C ! - 6烷氧基之同種或異種之 基為環取代基之芳（Cl-6烧）基； Q及T中之一方為式
所示之基，另一方為Cl-6烷基、齒（Ci-6烷）基、Ci-6烷氧（Cl-6 烷）基、或C 3 - 7環烷基； R2為氫原子、鹵素原子、經基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、 C i - 6烷硫基、鹵（C ! - 6烷）基、鹵（C ! - 6烷氧）基、C i - 6烷氧（C ! - 6 烷氧）基、C3-7環烷（C2-6烷氧）基、或- A- RA [式中之A為單 鍵、氧原子、亞甲基、伸乙基、-0CH2-、或-CH2O-; RA為 C 3 - 7環：)：完基，C 2 - 6雜環烧基，可具有1至3個選自鹵素原子、 每基、胺基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、C2-6稀氧基、鹵（Cl-G 烷）基、羥（C ! - 6烷）基、羧基C 2 - 7烷氧羰基、氰基、以及硝 基之同種或異種之基為取代基之芳基，或可具有選自函素 原子及C i 1烷基之基為取代基之雜芳基]; X為單鍵、氧原子、或硫原子； 10 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 Y為可取代有羥基之C!-6伸烷基（包括亞曱基）或C2-6伸 稀基； Z 為-RB、 _C0Rc、-S〇2Rc、-C0N(RD)RE、-S〇2NHRF、或 -C (二 NR(;)N(R丨丨）R丨；
Re為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基'Ch 烷磺醯胺基、C丨-6烷基、以及 C 1 - 6烷氧基之同種或異種之 基為取代基之芳基，可具有選自ifi素原子、胺基、以及Ci-6 烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述 取代基群（i )之同種或異種之基之C i - 6烷基； R4、RB、RD、RE、以及 RF互相相同或不同均可，而各別 為氫原子，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、 C I - 6纟完續醯胺基、C 1 - 6烧基、以及C 1 - 6烧氧基之同種或異種 之基為取代基之芳基，可具有選自_素原子、胺基、以及 Cl-6烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自 下述取代基群（i)之同種或異種之基之Ci-6烷基，或R4及 RB兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥 基、胺曱醯基、C丨-6烷基、氧基、胺曱醯（C丨-6烷）基、羥（C 1 - 6 烷）基、以及C i - G烷磺醯胺（C ! - 6烷）基之基為取代基之C2 -6 環狀胺基，或 RD及 RE兩者結合以與所鄰接之氮原子一起 形成一可具有選自羥基、胺甲醯基、C! - 6烷基、氧基、胺 甲醯（C 1 - 6烷）基、羥（C丨-6烷）基、以及 C 1 -6烷磺醯胺（C丨-6 烷）基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基； R(;、Rπ、以及R 1互相相同或不同均可，而各別為氫原子， 氰基，胺甲醯基，C 2 - 7醯基，C 2 - 7烷氧羰基，芳（C 2 - 7烷氧 11 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 具 1-6 合 酿 Λ 胺 81 胺 ， 同 胺 、 及 及 羥 1 - 6 2-6 > 基 12 獄）基’墙基’ C1 - 6烧續S篮基’續8¾二胺基’脈基’或可 有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之C 烷基，或R(;與Rπ結合以形成伸乙基，或Rπ及R1兩者結 以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基、胺曱 基、C丨-6烷基、氧基、胺曱醯（C丨-6烷）基、羥（C丨-6烷）基 以及 C 1 - G烷磺醯胺（C ! - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀 基； R3、R5、以及R6互相相同或不同均可，而各別為氫原子 鹵素原子、Cl - 6烧基、或Cl-6烧氧基； 取代基群（i )為經基’ C I - 6烧氧基’ C 1 - 6烧硫基’胺基^ 或二（Cl-6烧）胺基’ 一或二[經（Cl-6烧）]胺基’脈基’石黃 二胺基，一或二（Cl-6烧）脈基’一或二（Cl-6烧）石黃二 基’ C 2 - 7 S&胺基’ C 1 - 6烧確酿胺基，C 1 - 6烧續基’魏基 C2-7烷氧羰基，-C0N(R”RK[式中之W及RK互相相同或不 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、 基、一或二（Cl - 6烷）胺基，一或二[羥（C卜6烷）]胺基、脲基 一或二（C i - 6烷）脲基，C 2 - 7醯胺基，C 1 - 6烷磺醯胺基、以 胺甲醯基之同種或異種之基為取代基之C i - 6烷基，或W RK兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自 基、胺甲醯基、C! - 6烷基、氧基、胺甲醯（C i - 6烷）基、羥（C 烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺（C ! - 6烷）基之基為取代基之C 環狀胺基]，可具有1至3個選自ifi素原子、羥基、胺基 C 1 - 6烷基、以及 C 1 - G烷氧基之同種或異種之基為環取代 之芳（Ch烷氧）基，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 胺基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之基為環 取代基之芳（C i - 6烷硫）基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可 具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C ! - 6烷磺醯胺 基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之基為取代 基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及Cl-6烷基為 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺曱醯基、C i - 6烷基、 氧基、胺曱酿（C 1 - 6烧）基、經（C 1 - 6烧）基、以及C 1 - 6烧石黃酿 胺（C i - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，以及可具有 C i - 6烷基為取代基之C ! - 4芳香族環狀胺基] 所示之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽； (2 )如前（1 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上可 容許之鹽，其中R4為氫原子，可具有1至3個選自鹵素原 子、經基、胺基、C 1 - 6烧石黃酿胺基、C 1 - 6纟完基、以及 C 1 - 6 烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可具有選自鹵 素原子、胺基、以及Ci-6烷基之基為取代基之雜芳基，或 可具有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之 Ci-6烷基；1^為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺 基、C 1 - 6 ：)：完續Si胺基、C 1 - 6 完基、以及C 1 - 6 ：)：完氧基之同種或 異種之基為取代基之芳基，可具有選自i素原子、胺基、 以及Ci-G烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個 選自下述取代基群（i )之同種或異種之基之 C! - 6烷基；Re 為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C i - 6烷磺 醯胺基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之基為 取代基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及Ci-6烷 13 312/發明說明_ 補件)/92-12/92123126 200410980 基之基為取代基之雜芳基，或具有1至5個選自下 基群（i )之同種或異種之基之C ! - 6烷基； 取代基群（i )為羥基，C 1 - 6烷氧基，C丨-6烷硫基，胺 或二（Cl-6烧）胺基，一或二[經（Cl-6烧）]胺基，脈基 二胺基，一或二（Cl-6烷）脲基，一或二（C丨-6烷）磺 基’ C 2 - 7 S盘胺基’ C 1 - 6烧橫酿胺基’ C 1 - 13烧續S篮基’ C2-7烷氧羰基，-C0N(Rj)RK[式中之R]及RK互相相同 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥 基、一或二（Cl-6烧）胺基，一或二[經（Cl-6烧）]胺基、 '或二（C 1 - 6烧）脈基，C2-7酿胺基’ Cl-6烧績酿胺基 胺甲醯基之同種或異種之基為取代基之C ! - 6烷基，』 Rκ兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有 基、胺甲醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺甲醯（C ! - 6烷）基、 烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺（C I - 6烷）基之基為取代基 環狀胺基]，可具有1至3個選自_素原子、羥基、 C I - G烷基、以及 C ! - (3烷氧基之同種或異種之基為環 之芳（C!-6烷氧）基，可具有1至3個選自iS素原子、 胺基、C I - 6烷基、以及 C ! - 6烷氧基之同種或異種之 取代基之芳（C 1 - G烷硫）基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷 具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C! - 6烷 基、C 1 - 6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之基 基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及Ci-6 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺曱醯基、Ci-6 氧基、胺曱酸（C1-6烧）基、經（C1-6烧）基、以及C1-6 312/發明說明書(補件)/92-12/92〗23126 述取代 基，一 ，石黃總 醯二胺 羧基， 或不同 基、胺 脈基、 、以及 灸RJ及 選自羥 Ψί (Cl-6 之 C 2 - 6 胺基、 取代基 羥基、 基為環 基，可 磺醯胺 為取代 烧基為 烧基、 烧石黃龜 14 200410980 胺（C 1 - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，以及 C ! - 6烷基為取代基之C i 4芳香族環狀胺基者； (3 )如前（2 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理 容許之鹽，其中Z為-RB;RB為可具有1至3個選自 子、經基、胺基、C 1 - 6 ：)：完石黃醯胺基、C 1 - 6烧基、以 烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可具有 素原子、胺基、以及C i - 6烷基為取代基之雜芳基， 1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之 基； 取代基群（i )為羥基，C i - 6烷氧基，C ! - 6烷硫基，胺 或二（C i - 6烷）胺基，一或二[羥（C ! - 6烷）]胺基，脲基 二胺基，一或二（Cl - 6力完）脈基’ 一或二（Cl - 6力完）石黃 基’ C 2 - 7 胺基’ C丨-6烧石黃酿胺基’ C 1 - 6烧石黃酿基’ C2-7烷氧羰基，-C0N(R;)RK[式中之1?;及RKS相相同 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥 基、一或二（Cl-6烧）胺基，一或二[經（Cl-6烧）]胺基、 一或二（C 1 - 6 完）脲基、C 2 - 7 Sf胺基、C I - 6烧橫醯胺基 胺甲醯基之同種或異種之基為取代基之C ! - 6烷基，I Rκ兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有 基、胺曱酸基、Cl-6烧基、氧基、胺甲SE(Cl-6烧）基、 烷）基、以及C ! _ 6烷磺醯胺（C i - G烷）基之基為取代基 環狀胺基]，可具有1至3個選自i素原子、羥基、 C I - G烷基、以及 C 1 - 6烷氧基之同種或異種之基為環 之芳（Ci-6烷氧）基，可具有1至3個選自鹵素原子、 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 可具有 學上可 鹵素原 及 C 1 - 6 選自鹵 或具有 C 1 - 6 ^ 基，一 ，石黃驢 醯二胺 叛基’ 或不同 基、胺 脈基、 、以及 炎及 選自羥 羥（C丨-6 之 C 2 - (5 胺基、 取代基 羥基、 15 200410980 胺基、c丨-6烷基、以及 c丨-6烷氧基之同種或異種之基 取代基之芳（C ! - 6烷硫）基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基 具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C i - 6烷磺 基、C丨-G烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之基為 基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及Ci-G烷 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺甲醯基、C i - 6候 乳基、胺曱酿（Cl-6烧）基、^(Cl-6烧）基、以及Cl-6烧 胺（C 1 - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，以及可 C i - 6烷基為取代基之C i _ 4芳香族環狀胺基者； (4 )如前（3 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學 容許之鹽，其中R4為氫原子；RB為具有1至5個選自 取代基群（i A )之同種或異種之基之C丨-6烷基； 取代基群（i A )為羥基，胺基，一或二（C i - 6烷）胺基，魏 C2-7烷氧羰基，以及-C0N(RjA)RKA[式中之 同或不同均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個 羥基、胺基、一或二（C! - 6烷）胺基，以及胺甲醯基之 或異種之基為取代基之Ci-6烷基，或RU及RKA兩者結 與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自 C〗-6烷基 (C i G烷）基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基]者； (5 )如前（4 )所載述之吼嗤衍生物或該衍生物在藥理學 容許之鹽，其中RB為具有胺曱醯基之C!-6烷基者； (6 )如前（2 )所載述之咄唑衍生物或該衍生物在藥理學 容許之鹽，其中Z為-C0N(RD)RE者； (7 )如前（6 )所載述之吼°坐衍生物或該衍生物在藥理學 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 為環 ，可 酸胺 取代 基為 基、 石黃酿 具有 上可 下述 基， 相相 選自 同種 合以 及羥 上可 上可 上可 16 200410980 容許之鹽，其中RD為氫原子；RE為具有1至5個選 取代基群（i B )之同種或異種之基之C ! - 6烷基； 取代基群（i B )為羥基，胺基，一或二（C ! - 6烷）胺基 -C0N(RjB)RKB[式中之R”及RKB互相相同或不同均可 別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、胺基、 或二（Ci-6烷）胺基之同種或異種之基為取代基之C!-者； (8 )如前（2 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理 容許之鹽，其中Z為-ChNRqrKOR1者； (9 )如前（8 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理 容許之鹽，其中R °為氫原子或C! - 6烷磺醯基；R"為I R1為氫原子或可具有1至5個選自下述取代基群（i 種或異種之基之C ! - 6烷基； 取代基群（i C )為羥基，胺基，以及一或二（C 1 -6烷）胺 (1 0 )如前（2 )所載述之吼σ坐衍生物或該衍生物在藥 可容許之鹽，其中Ζ為-CORe;!^為具有選自下述取 (iD)之基之Ci-6烧基； 取代基群（iD)為胺基，以及-C0N(R;G)RKC[式中之Rj 為兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具 Ci-6烧基及經（Ci-6烧）基之基之C2_6環狀烧基]者， (1 1 )如前（1 )至（1 0 )中任 1項所載述之咣唑衍生物 生物在藥理學上可容許之鹽，其中 X為單鍵或氧J 為伸乙基或三亞曱基者； (1 2 )如前（1 1 )所載述之吼°坐衍生物或該衍生物在藥 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 自下述 ，以及 ，而各 以及一 6烧基] 學上可 學上可 .原子； C)之同 基者； 理學上 代基群 c 及 RKC 有選自 或該衍 R子；Y 理學上 17 200410980 可容許 之鹽，其中R1為氫原子或羥（C2-6烷）基；T為式 或式
所示之 R6均為 (1 3 )如 可容許 所示之 烧）基 (1 4 )如 可容許 所示之 (1 5 )如 可容許 (1 6) — 或該衍 (1 7 )如 基；Q為Cl-6烷基或鹵（Ci-6烷）基；且R3、R5、以及 氫原子者；
前（11 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上 之鹽，在其中，Q及T中之一方為式
基、Cl-6 烧氧（Cl-6 前（1 2 )所載述之哺唑衍生物或該衍生物在藥理學上 之鹽，其中T為式
前（1 4 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上 之鹽，其中Q為異丙基者； 種副藥，其為如前（1 )所載述之ϋ比唑衍生物之副藥， 生物在藥理學上可容許之鹽之副藥者； 前（16)所載述之副藥，其中Τ為下面之式 18 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 或式
所示之基中，在4 -位之羥基取代有葡萄哌喃糖基或半乳哌 喃糖基，或在6 -位之經基取代有葡萄p底喃糖基、半乳σ底喃 糖基、C 2 - 7酿基、C 1 - 6烧氧（C 2 - 7醯）基、C 2 - 7烧氧幾（C 2 - 7龜） 基、C 2 - 7烷氧羰基、芳（C 2 - 7烷氧羰）基、或 C丨-6烷氧（C 2 - 7 烷氧羰）基者； (1 8 )如前（1 )所載述之咄唑衍生物，其中選自下述實施例編 號之各化合物及各該化合物在藥理學上可容許之鹽者：實 施例2 8、實施例2 9、實施例3 2、實施例3 3、實施例4 5、 實施例 4 8、實施例 5 1、實施例 5 2 (實施例 1 1 1 )、實施例 5 5、實施例5 6、實施例5 7、實施例5 9、實施例6 6、實施 例6 7、實施例71、實施例7 7、實施例7 9、實施例81、實 施例8 2、實施例8 3、實施例8 4、實施例8 7、實施例9 0、 實施例9 4、實施例1 0 7、實施例1 0 8、實施例1 0 9、實施例 1 1 4、實施例1 1 7、實施例1 1 8、實施例1 1 9、實施例1 2 1、 實施例1 2 3、實施例1 2 4、實施例1 2 6、實施例1 2 7、實施 例1 2 8、實施例1 2 9、實施例1 3 0、實施例1 3 4、實施例1 4 1、 實施例1 4 7、實施例1 5 0、實施例1 5 1、實施例1 7 0、實施 例1 7 5、實施例1 7 7、實施例1 7 8、實施例1 7 9、實施例1 8 0、 以及實施例1 8 1 ; (1 9 ) 一種人體S G L Τ 1活性阻礙劑，其含有如前（1 )至（1 〇 )、 19 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 藥 6) 學 含 生 之 糖 > 粥 尿 )、 藥 治 述 衍 20 (1 6 )至（1 8 )中任1項所載述之吡唑衍生物或該衍生物在 理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成分 者； (2 0 ) —種食後高血糖抑制劑，其含有如前（1 )至（1 0 )、（ 1 至（1 8 )中任1項所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理 上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成分者； (2 1 ) —種對起因於高血糖症之疾病之預防或治療劑，其 有如前（1 )至（1 0 )、（ 1 6 )至（1 8 )中任1項所載述之°比唑衍 物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽 副藥為有效成分者； (2 2 )如前（2 1 )所載述之預防或治療劑，其中起因於高血 症之疾病為選自糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常 糖尿病性合併症、肥胖症、高胰島素血症、高脂質血症 高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、動脈 瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症 以及痛風所組成一群之疾病者； (2 3 ) —種將耐糖能力異常者或空腹時血糖異常者之對糖 病之轉移予以阻止之移行阻止劑，其含有如前（1 )至U 〇 (1 6 )至（1 8 )中任1項所載述之吼唑衍生物或該衍生物在 理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成分 者； (2 4 ) —種對起因於血中半乳糖值之上升之疾病之預防或 療劑，其含有如前（1 )至（1 0 )、（ 1 6 )至（1 8 )中任1項所載 之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 生物或鹽之副藥為有效成分者； (2 5 )如前（2 4 )所載述之預防或治療劑，其中起因於血中半 乳糖值之上升之疾病為半乳糖血症者； (2 6 )如前（1 9 )所載述之人體S G L T 1活性阻礙劑，其中該劑 之劑形為徐放性製劑者； (2 7 ) —種對起因於高血糖症之疾病或起因於血中半乳糖值 之上升之疾病之預防或治療劑，其由藥物群（A )如前（1 )至 (10)、（ 1 6 )至（1 8 )中任1項所載述之咄唑衍生物或該衍生 物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥與選自 藥物群（B )即胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二縮胍 藥、胰島素分泌促進藥、S G L T 2活性阻礙藥、胰島素或胰 島素類似體、升血糖淚素受容體枯抗樂、膜島素受容體激 酶刺激藥、三肽基肽酶I I阻礙藥、二肽基肽酶I V阻礙藥、 蛋白酪胺酸磷酸酯酶-I B阻礙藥、肝醣磷酸解酶阻礙藥、 葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、丙 酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己六醇、 肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、升血糖 激素樣肽-1類似體、升血糖淚素樣肽-1激動藥、澱粉經絡 質、澱粉經絡質類似體、澱粉經絡質淚動藥、醛醣還原酶 阻礙藥、後期糖化終產物生成阻礙藥、蛋白激酶C阻礙藥、 r -胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離子通道拮抗藥、轉錄因子 N F - λ: B阻礙藥、月旨質過氧化酶阻礙藥、N -乙醯化-α -鍵合 -酸-二肽酶阻礙藥、胰島素樣生長因子-I、血小板由來生 長因子、血小板由來生長因子類似體、上皮增殖因子、神 21 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 經生長因子、肉酸衍生物、尿核苷、5 -經-1 -曱尿囊素、 E G B - 7 6 1、比脈克洛莫爾（b i πί 〇 c 1〇m ο 1 )、蘇洛狄西 (sulodexide)、Y-128、止瀉藥、瀉藥、經曱基戊二龜輔酶 Α還原酶阻礙藥、斐布累（f i b r a t e )系化合物、/5 3 -腎上腺 素受容體激動藥、醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥、 普樂布可爾（p r 〇 b u c ο 1 )、甲狀腺激素受容體激動藥、膽固 醇吸收阻礙藥、脂酶阻礙藥、微粒體三甘油酯轉移蛋白阻 礙藥、脂肪加氧酶阻礙藥、肉酸軟脂醯基轉移酶阻礙藥、 鯊烯合成酶阻礙藥、低比重脂蛋白受容體增強藥、菸鎗酸 衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙藥、膽 固醇酯轉送蛋白阻礙藥、食慾抑制藥、血管緊縮素變換酶 阻礙藥、中性内肽酶阻礙藥、血管緊縮素I I受容體拮抗 藥、内向絲胺酸變換酶阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮抗藥、 利尿藥、鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥、交換神經遮斷藥、 中栖性降壓藥、α 2 -腎上腺素受容體激動藥、抗血小板藥、 尿酸生成阻礙藥、尿酸排泄促進藥、以及尿鹼化藥所組成 一群之至少一種藥劑組合而成者； (2 8 ) —種將耐糖能力異常者或空腹時血糖異常者之對糖尿 病之轉移予以阻止之移行阻行劑，其由屬於前述藥物群（A ) 之藥劑與選自前述藥物群（B )之至少一種藥劑之組合而成 者；
r\ 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 22 200410980 [式中， R 1 1為氫原子，C i - 6烷基，C 2 - 6烯基，可擁有保護基之羥 (C 2 - 6烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基，可具有1 至3個選自齒素原子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有 保護基）、C ! - 6烷基、以及C i - 6烷氧基之同種或異種之基為 取代基之芳基，或可具有1至3個選自鹵素原子、羥基（可 擁有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C 1 - 6烧基、以及C 1 - 6 烷氧基之同種或異種之基為環取代基之芳（C ! - 6烷）基； 02及丁2中之一方為2,3,4,6-四-〇-乙醯-/3-〇-葡萄哌喃 糖氧基、2，3，4，6 -四-0 -三曱基乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖氧 基、2，3，4，6-四-0-乙酸-/?-0-半乳旅11南糖氧基、或 2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-/3-0-半乳哌喃糖氧基，另一方 為（]丨-6：)：完基、鹵（（]丨-6：)：完）基、〇1-6：)：完氧（〇1-6烧）基、或〇3-7 環烷基； R 12為氫原子，鹵素原子，可擁有保護基之羥基，C i - 6烷 基，C丨-6院氧基，C丨-6 :)：完硫基，鹵（C 1 - 6火完）基，鹵（C 1 - 6烧氧） 基，C ! - 6烷氧（C i - 6烷氧）基，C 3 - 7環烷（C 2 - 6烷氧）基、或 -A-R1A[式中之A為單鍵、氧原子、亞曱基、伸乙基、- 0CH2-、 或-CH2〇-; 1?"為C3-7環烷基，C2-6雜環烷基，可具有1至 3個選自ii素原子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保 護基）、Cl-6烧基、Cl-6：t完氧基、C2-6細氧基、(Cl-6烧）基、 羥（可擁有保護基）（C i - 6烷）基、羧基（可擁有保護基）、C 2 - 7 烷氧羰基、氰基、以及硝基之同種或異種之基為取代基之 芳基，或可具有選自鹵素原子及Ci-6烷基之基為取代基之 23 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 雜芳基]; X為單鍵、氧原子、或硫原子； Y 1為可取代有羥基（可擁有保護基）之C! - 6伸烷基（包括 亞甲基）或〇2-6伸烯基； Z1 為- R1B、-C0Rlc、-S〇2Rlc、-C0N(RM))R,E > -S〇2NHRlF、 或-C(=NR1(;)N(R 丨丨丨）RH ; R u為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基（可擁有保護 基）、胺基（可擁有保護基）、C i - 6烷磺醯胺基、C! - 6烷基、 以及Cl-6烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可具 有選自函素原子、胺基（可擁有保護基）、以及C! - 6烷基之 基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述取代基 群（i i )之同種或異種之基之C! - 6烷基； R14、R1B、R1D、R1E、以及R1F互相相同或不同均可，而各 別為氫原子，可具有1至3個選自函素原子、羥基（可擁有 保護基）、胺基（可擁有保護基）、C 1 - 6烧績酿胺基、C 1 - 6烧 基、以及Cl-G烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基， 可具有選自齒素原子、胺基（可擁有保護基）、以及C ! - 6烷 基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述取 代基群（i i )之同種或異種之基之C! - 6烷基，或R 14及R 1B兩 者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基 (可擁有保護基）、胺甲醯基、C i G烷基、氧基、胺曱醯（C! - C 烷）基、羥（可擁有保護基）（C ! - 6烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺 (C i - 6烷）基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基，或R u)及R 1E兩 者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基 24 312/發明說明書(補件)/92- ] 2/92123126 200410980 (可擁有保護基）、胺甲醯基、C i - 6烷基、氧基、胺甲醯（C ! - 6 烷）基、羥（可擁有保護基）（C i - 6烷）基、以及C ! - 6烷磺醯胺 (Ci-6烷）基之基為取代基之C2-6環狀胺基； R1 π、R 111、以及R 1 1互相相同或不同均可，而各別為氫原 子、氰基，胺甲醯基，C 2 - 7醯基，C 2 - 7烷氧羰基，芳（C 2 - 7 烧氧幾）基’硝’基’ C 1 - 6统續基，讀S篮二胺基’脈基’或 可具有1至5個選自下述取代基群（ii)之同種或異種之基 之C ! - 6烷基，或R 1G與R 111結合以形成伸乙基，或R 111及R 11 兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基 (可擁有保護基）、胺曱醯基、C i - 6烷基、氧基、胺甲醯（C ! - 6 烷）基、羥（可擁有保護基）（C ! - 6烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺 (C丨-6烷）基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基，R3、R5、以及 R6互相相同或不同均可，而各別為氫原子、鹵素原子、Ci-6 少完基、或Cl-6烧氧基； 取代基群（i i )為可擁有保護基之羥基，C I - 6烷氧基，C】-6 烷硫基，可擁有保護基之胺基，可擁有保護基之一或二 (C i - 6烷）胺基，可擁有保護基之一或二[羥（C ! - 6烷）]胺基， 脲基，磺醯二胺基，一或二（C】-6烷）脲基，一或二（C!-6烷） 石黃酸二胺基，C 2 - 7龜胺基，C 1 - 6烧續龜胺基’ C 1 - (3烧橫酿基’ 可擁有保護基之羧基，C2-7烷氧羰基，-C0N(RH)R1K[式中 之RU及R1K互相相同或不同均可，而各別為氫原子，或可 具有1至3個選自羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護 基）、一或二（C ! - 6烷）胺基（可擁有保護基），一或二[羥（C i - 6 烷）]胺基（可擁有保護基）、脲基、一或二（C ! -6烷）脲基， 25 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 C 2 - 7醯胺基，C ! - 6烷磺醯胺基、以及胺甲醯基之同種或異種 之基為取代基之C i 6烷基，或R u及R 1 κ兩者結合以與所鄰 接之氮原子一起形成一可具有選自羥基（可擁有保護基）、 胺甲醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺甲醯（C i - 6烷）基、羥（可擁 有保護基）（C 1 -6烧）基、以及C 1 -6烧續•胺（C 1 -6烧）基之基 為取代基之C2-6環狀胺基]，可具有1至3個選自鹵素原 子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C ! - 6烷 基、以及C ! - 6烷氧基之同種或異種之基為環取代基之芳 (Ci-6烷氧）基，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基（可擁 有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C ! - 6烷基、以及C i - 6烷 氧基之同種或異種之基為環取代基之芳（C ! - 6烷硫）基，C 3 - 7 環烷基，C2-6雜環烷基，可具有1至3個選自鹵素原子、 羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C ! - 6烷磺醯 胺基、Cl-6烧基、以及Cl-6烧氧基之同種或異種之基為取 代基之芳基，可具有選自i素原子、胺基（可擁有保護基）、 以及Cl-6烷基之基為取代基之雜芳基，可具有選自羥基（可 擁有保護基）、胺曱醯基、C 1 - 6 ：)：完基、氧基、胺曱酿（C 1 - 6 烷）基、羥（可擁有保護基）（C i - 6烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺 (C i - 6烷）基之基為取代基之C 2 _ 6環狀胺基，以及可具有C ! _6 烷基為取代基之C i - 4芳香族環狀胺基] 所示之吡唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽；等 等。 在本發明中，C i - 6烷基係指曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新 26 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 戊基、第三戊基、己基等之碳數1〜6之直鏈狀或分歧狀烷 基而言。C 1 - 6伸烧基係指亞曱基、伸乙基、三亞甲基、伸 丙基、1 , 1 -二曱伸乙基等之碳數1〜6之直鏈狀或分歧狀伸 烷基而言。羥（C i G烷）基係指取代有羥基之上述C ^ - 6烷基 而言。C2-6烷基係指乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、 己基等之碳數2〜6之直鏈狀或分歧狀烷基而言。羥（C 2 - 6烷） 基係指2 -羥乙基、3 -羥丙基等之取代有羥基之上述C 2 - 6烷 基而言。Ci-6烷氧基係指曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊 氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基等之碳 數1〜6之直鍵狀或分歧狀烧氧基而言。Cl-6烧氧（Cl-6^) 基係指取代有上述C ! - 6烷氧基之上述C i - 6烷基而言。C ! - 6 烷氧（C ! - 6烷氧）基係指甲氧曱氧基等之取代有上述C ! - 6烷 乳基之上述Cl-6烧氧基而言。C2-6稀基係指乙烤基、細丙 基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2 -丁烯基、2 -曱基 烯丙基等之碳數2〜6之直鏈狀或分歧狀烯基而言。C 2 - 6伸 烯基係指伸乙烯基、1 -伸丙烯基、2 -伸丙烯基等之碳數2〜6 之直鏈狀或分歧狀伸烯基而言。C2-6烯氧基係指烯丙氧基 等之具有不飽和鍵之上述Ci-6烷氧基（除曱氧基以外）而 言。C 1 - 6烧硫基係指甲琉基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、 丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、 異戊硫基、新戊硫基、第二戊硫基、己硫基等之碳數1〜6 之直鏈狀或分歧狀烷硫基而言。胺甲醯（C! - 6烷）基係指取 27 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 代有胺曱醯基之上述C!-6烷基而言。一或二（Ci-6烷）胺基 係指取代有1個上述C ! - 6烷基之胺基或取代有2個同種或 異種之上述C i - (3烷基之胺基而言。一或二[羥（C 1 - 6烷）]胺 基係指取代有1個上述羥（C ! - 6烷）基之胺基或取代有2個 同種或異種之上述羥（Ci-6烷）基之胺基而言。一或二（Ci-6 烷）脲基係指取代有1個上述C i - 6烷基之脲基或取代有2 個同種或異種之上述Cl-6烧基之脈基而言。一或二（Cl-6烧） 磺醯二胺基係指取代有1個上述C! - 6烷基之磺醯二胺基或 取代有2個同種或異種之上述C ! - 6烷基之磺醯二胺基而 言。C2 -7醯基係指乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 戊醯基、三曱基乙醯基、己醯基等之碳數2〜7之直鏈狀或 分歧狀醯基而言。C2-7醯胺基係指取代有上述C2-7醯基之 胺基而言。C i - 6烷磺醯基係指曱磺醯基、乙磺醯基等之碳 數1〜6之直鏈狀或分歧狀烷磺醯基而言。C i - 6烷磺醯胺基 係指取代有上述C ! - 6烷磺醯基之胺基而言。C ! - 6烷磺醯胺 (C 1 - 6烷）基係指取代有上述C i - 6烷磺醯胺基之上述C 1 - 6烷 基而言。C3-7環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、或環庚基而言。C 3 - 7環烷（C i - 6烷基）係指取代有上述 C 3 - 7環烷基之上述C ! - 6烷基而言。C 3 - 7環烷（C 2 - 6烷氧基）係 指取代有上述C 3 - 7環烷基之上述C i - 6烷氧基（除曱氧基以外 而言。C2-6雜環烷基係指由嗎啉、硫嗎啉、四氫呋喃、四 氫派喃、吖丙：)：完（a z i r i d i n e )、三亞曱五胺、吼嘻咬、四氫 口米σ坐、嗤琳、六氫吼咬、六氫。比喷、吼唾σ定等所衍生之 在結合部位以外之環内含有1〜2個選自氧原子、硫原子、 28 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 以及氮原子之同種或異種雜原子之上述C 3 - 7環烷基而言。 鹵素原子係指氟原子、氣原子、溴原子、或碘原子而言。 鹵（C i - 6烷）基係指三氟曱基、五氟乙基等之取代有1〜5個 異種或同種之上述_素原子之上述Cl-6烧基而言。鹵（Cl-6 烷氧）基係指取代有1〜5個異種或同種之上述齒素原子之 上述C i - 6烷氧基而言。C 2 - 7烷氧羰基係指曱氧羰基、乙氧 羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、 第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、 新戊氧羰基、第三戊氧羰基、己氧羰基等之碳數2〜7之直 鏈狀或分歧狀烷氧羰基而言。芳基係指苯基、萘基等之1〜3 環性之芳香族烴基而言。芳（C ! - 6烷）基係指取代有上述芳 基之上述Cl-6：)：完基而言。芳（Cl-6：t完氧）基係指取代有上述 芳基之上述C i - 6烷氧基而言。芳（C i - 6烷硫）基係指取代有 上述芳基之上述C i - 6烷硫基而言。芳（C 2 - 7烷氧羰）基係指 苄氧羰基等之取代有上述芳基之上述C2-7烷氧羰基而言。 雜芳基係指由嚷σ坐、^吐、異嗔峻、異V、唾、吼σ定、°密σ定、 吼ϋ井、。荅。井、吼ρ各、σ塞吩、口米嗤、吼σ坐、^二峻、硫二嗤、 四唑、呋咕等所衍生之在結合部位以外之環内含有1〜4個 選自氧原子、硫原子、以及氮原子之同種或異種雜原子之 5或6員環雜芳基而言。C2-6環狀胺基係指嗎啉基、硫嗎啉 基、1 - 丫丙烧基、1 -三亞甲五胺基、1 - σ比略σ定基、六氫σ比 σ定基、1 -四氫味σ坐基、1 -六氫吼喷基、吼嗤σ定基等之除結 合部位之I原子以外亦可擁有1個選自氧原子、硫原子、 以及氮原子之雜原子在環内之碳數2〜6之5或6員環之單 29 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 環性胺基而言。C I - 4芳香族環狀烷基係指1 -咪唑基、1 - 1 口各基、吼唑基、1 -四°坐基等之除結合部位之氮原子以外亦 可擁有1〜3個氮原子在環内之碳數1〜4之5員環之單環性 胺基而言。羥基之保護基係指¥基、甲氧曱基、乙醯基、 三曱基乙醯基、苯甲醯基、第三丁基二甲單矽烷基、三異 丙單矽烷基、烯丙基等之一般在有機合成反應所用之羥基 保護基而言。胺基之保護基係指辛氧羰基、第三丁羰基、 苄基、三氟乙醯基等之一般在有機合成反應所用之胺基保 護基而言。羧基之保護基係指窄基、第三丁基二曱單矽烷 基、烯丙基等之一般在有機合成反應所用之羧基保護基而 言 ° 在本發明中，例如，為R 1，以氫原子或羥（C 2 - 6烷基）較 佳，而以氫原子進一步較佳。為T，以式
ΗΟ、、、·^γ^’ΌΗ
OH 或式
所示之基較佳。為Q，以C 1 - 6完基或ii ( C 1 - 6 :)：完）基較佳，而 以C丨- 6：ί完基進一步較佳。為Q中之Cl - 6：)：完基，以乙基或異 丙基較佳，而以異丙基進一步較佳。為X，以單鍵或氧原 子較佳。為Y，以C 1 - 6伸完基或C 2 - 6伸稀基較佳，而以C 1 - 6 30 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 伸烧基進一步較佳。為Y中之C 1 - 6伸烧基，以伸乙基、三 亞曱基、或四亞曱基較佳，而以伸乙基或三亞甲基進一步 較佳。為 Z，以- RB、-C0Rc、-C0N(RD)RE、或- C( = NRG)N(R")R 較佳、其以-RB4-C0N(RD)RE進一步較佳，而以-1^最合適。 為Z中之-RB，以具有1至5個選自上述取代基群（iA)之同 種或異種之基之C 1 - 6 ：)：完基較佳，而以具有胺曱醯基之C 1 - 6 烷基進一步較佳。為Z中之RD，以氫原子較佳，為RE，以 具有1至5個選自上述取代基群（iB)之同種或異種之基之 C I - G烷基較佳，為Z中之RG，以氫原子或C ! - 6烷磺醯基較 佳，為R11，以氫原子較佳，而為R1，以氫原子或可具有1 至5個選自上述取代基群（iC)之同種或異種之基之Ci-6烷 基較佳。為Z中之RG，以具有選自上述取代基群（iD)之基 之C】-6烷基較佳。為R4，以氫原子較佳。為R2，以氫原子、 鹵素原子、C丨-6烷基、C 1 - 6烷氧基、C丨-6烷氧（C丨-6烷氧）基、 C3-7環烧（C2-6烧氧）基、或通式-A_Ra(式中之A及RA之定義 如前）較佳，而以氫原子、氯原子、氟原子、或甲基進一步 較佳。為R3、R5、以及R6，各以氫原子或鹵素原子較佳， 而均以氫原子進一步較佳。 為本發明中之具體化合物，可例示實施例1至1 8 7所載 述之化合物等，其中以下述化合物或其藥理學上可容許之
(實施例28) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 (實施例29) 200410980
(實施例45) (實施例48)
(實施例51) (實施例52/111)
(實施例55) (實施例56)
(實施例57) (實施例59)
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 32 200410980
ho^St^oh OH (實施例71) (實施例T7)
(實施例79)
(實施例81)
(實施例82) (實施例83)
(實施例84) (實施例87)
(實施例107) (實施例108)
0 HO、，· 丫,'0Η OH
(實施例114) (實施例109) 33 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980
(實施例117) (實施例118)
〜0H (實施例]]9) (實施例121)
(實施例]23) (實施例]2句
(實施例]26) (實施例127)
(實施例128) (實施例129)
(實施例130) (實施例]34)
0H
0H (實施例】41) (實施例】47) 312/發明說明書(補件)/92-12/92 ] 23126 34 200410980
(實施例150) (實施例151)
(實施例170)
(實施例175)
(實施例177) (實施例178)
(實施例179) (實施例180)
(實施例181) 本發明之上述通式（I)所示之化合物例如可依照下述方 法製造之。 35 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980
Χ~Ύ1-Ν R 、Z1 14
s、(A
Qr^r'scH, (VIII)
R11 > 丫 R N、、T 步驟M rC0CH2C00R° (V)
# r3 c^° (VI) 00 步驟1-3
步驟1-4 (y〇/ (XI) 1) r11-nhnh2 (VI1) 或其一水合物或其鹽 2) 依照需要施行保護 基之導入 ， 步驟1-5 POCI3
R11 I — ,Ν、
步驟1-j iy^-NHNHi (VI1) 表等一水合物或其鹽 2)依照需要施行彳系護基之導入 R (III)
乙醯溴-α-D-葡萄糖、乙_溴-0(^-丰$ 上臭化2,3,4, 6-四-0-二甲基乙醯葡萄 μ漠化2,3,4’6-四-〇-三甲基乙酿，葡為^基
R5
R R11 ,14 ±Μΐτ9 1) 水解 η 2) 依照需要施行 Q 保護基之去4 硝基之還原 R1 (II) ——一 ⑴ [式中之LI為鹵素原子、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等之 脫離基，L2 為 MgBr、MgCl、Mgl、Znl、ZnBr、ZnCl、或鋰 原子，R為C ! - 6烷基、i ( c i _ 6烷）基、c ! _ 6烷氧（c ! _ 6烷）基、 或C3-7環烷基；R°為Ch烷基；q3及τ3之一方為羥基而另 c 1 - 6烷氧（C ^ - 6烷）基、或 36 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 C 3 - 7 環烷基；R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、R 12、R 14、Q、 Q2、T、T2、X、Y、Y1、Z、以及Z1之定義如前] 步驟1 - 1 使上述通式（IV)所示之¥基化合物與上述通式（V)所示 之酮基乙酸酯類在惰性溶媒中在氫化鈉、第三丁氧鉀等之 鹼之存在下進行縮合反應即可製造上述通式（V I )所示之化 合物。為此反應所用之惰性溶媒，例如可舉出1，2 -二甲氧 乙烷、四氫呋喃、N，N -二曱基甲醯胺、或其混合溶媒等。 反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至 1曰° 步驟1 - 2 使上述通式（VI)所示之化合物與上述通式（VII)所示之 肼化合物或其一水合物或其鹽在惰性溶媒中且在鹼之存在 或未存在之下進行縮合反應後，必要時依照常法將保護基 導入羥基即可製造上述通式（I I I )所示之苄咄唑衍生物。為 縮合反應所用之惰性溶媒，例如可舉出曱苯、四氫呋喃、 氣仿、曱醇、乙醇、或其混合溶媒等，而為鹼，例如可舉 出三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、曱氧鈉、乙氧鈉等。 其反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之 原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為1小時 至1日。又按，所得到之上述通式（I I I )所示之辛吼唑衍生 物依照常法予以適當變換為其鹽後，使用於下一步驟亦可。 步驟1 - 3 37 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 使上述通式（V I I I )所示之二硫碳酸酯化合物與上述通式 (I X )所示之化合物在惰性溶媒中在胺化納等之驗之存在 下進行縮合反應即可製造上述通式（X)所示之化合物。為此 反應所用之惰性溶媒，例如可舉出甲苯等。反應溫度通常 為-2 0 °C至室溫，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反 應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。 步驟1 - 4 使上述通式（X)所示之化合物與上述通式（VII)所示之肼 化合物或其一水合物或其鹽在惰性溶媒中在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等之鹼之存在下進行縮合反應後，必要時依 照常法將保護基導入羥基即可製造上述通式（X I )所示之苄 氧吼σ坐化合物。為縮合反應所用之惰性溶媒，例如可舉出 乙腈等，而其反應溫度通常為o°c至回流溫度，反應時間 乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通 常為1小時至1曰。 步驟1 - 5 對前述通式（X I )所示之化合物在使用氧氣化磷及N，N -二曱基曱聽胺之下在各種溶媒中進行V i 1 s m e i e r反應即可 製造上述通式（X I I )所示之吼唾S签衍生物。為此反應所用之 溶媒，例如可舉出N，N -二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為 0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反 應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1曰。 步驟1 - 6 使上述通式（XII)所示之化合物與上述通式（XIII)所示 38 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 之格任亞試劑（G r i n a r d r e a g e n t )，雷福馬斯基試劑（R e f 〇 r matsky reagent) j或裡試劑在惰性溶媒中進行加合反應即 可製造上述通式（X I V )所示之化合物。為此反應所用之惰性 溶媒，例如可舉出四氫σ夫喃、二乙醚、其混合溶媒等。反 應溫度通常為-7 8 °C至室溫，反應時間乃依所用之原料物 質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1 曰。 步驟1 - 7 將上述通式（X I V )所示之化合物在惰性溶媒中且在鹽酸 等之酸之存在下或未存在之下，使用鈀碳粉等之鈀系觸媒 予以接觸還原（在上述通式（X I V )所示之化合物含有硫原子 之場合，依照需要進一步在三氟乙酸及二曱硫之水溶液 中，在通常0 °C至回流溫度下施行酸處理3 0分鐘至1小時） 即可製造上述通式（I I I )所示之苄σ比°坐衍生物。為接觸還原 反應所用之溶媒，例如可舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙 酸乙酯、乙酸、異丙醇、其混合溶媒等，反應溫度通常為 室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、 反應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。又按，所 得到之上述通式（I I I )所示之苄吼唑衍生物依照常法予以 適當變換為其鹽後，使用於下一步驟亦可。 步驟1 _ 8 (1 )在上述通式（I I I )所示之¥吼唑衍生物中，在Q3或 Τ 3之任一方為C i - 6烷基、C 1 - 6烷氧（C ! - 6烷）基、或C 3 - 7環烷 基之場合，將所對應之上述通式（I I I )所示之苄咄唑衍生物 39 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用乙醯溴-α - D -葡萄糖、乙醯溴-α - D -半乳糖、溴化 2 , 3，4，6 -四- 0 -三曱基乙醯-a - D -葡萄派喃糖基、或溴化 2，3，4，6 -四-0 -三曱基乙醯-a - D -半乳哌喃糖基之下，在惰 性溶媒中且在碳酸銀、氫化鈉等之鹼之存在下予以配糖化 即可製造所對應之本發明之上述通式（I I )所示之化合物。 為反應所用之惰性溶媒，例如可舉出四氫呋喃、二甲氧乙 烷、Ν，Ν -二甲基甲醯胺、或其混合溶媒等。反應溫度通常 為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、 反應溫度等而不同，不過通常為1小時至1日。 (2 )在上述通式（I I I )所示之苄吼σ圭衍生物中，在Q3或 Τ 3之任一方為鹵（C ! - 6烷）基之場合，將所對應之上述通式 (I I I )所示之苄吼唑衍生物在使用乙醯溴-a - D -葡萄糖、乙 醯溴-α - D -半乳糖、溴化2，3，4，6 -四_ 0 -三甲基乙醯- α -D -葡萄哌喃糖基、或溴化2，3，4，6 -四-0 -三甲基乙醯-α -D -半乳哌喃糖基之下，在惰性溶媒中且在碳酸鉀等之鹼之 存在下予以配糖化即可製造所對應之本發明之上述通式 (I I )所示之化合物。為反應所用之惰性溶媒，例如可舉出 四氫呋喃、乙腈、或其混合溶媒等。反應溫度通常為室溫 至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應 溫度等而不同，不過通常為1小時至1日。 (3 )在上述通式（I I I )所示之ϋ吼σ坐衍生物中，在Q3或 Τ3之任一方為C2-G烧基、Cl-6烧氧（Cl-6烧）基、或C3-7環院 基之場合，將所對應之上述通式（I I I )所示之苄吼唑衍生物 在使用乙驢 臭-_ D -葡萄糖、乙龜漠-α - D _半乳糖、〉臭化 40 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 2，3 , 4 , 6 -四-〇-三甲基乙醯-α - D -葡萄σ辰喃糖基、或溴化 2，3 , 4，6 -四-0三甲基乙醯-a - D -半乳哌喃糖基之下，在含 水之惰性溶媒中且在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等之鹼 之存在及氣化¥三正丁銨、溴化窄三正丁銨、硫酸氫四正 丁銨鹽等之相間移動觸媒之存在下予以配糖化時，藉此亦 可製造所對應之本發明之上述通式（I I )所示之化合物。為 反應所用之惰性溶媒，例如可舉出二氣曱烷、甲苯、三氟 曱基苯、或其混合溶媒等。反應溫度通常為0 °C至回流溫 度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而 不同，不過通常為30分鐘至1日。 又按，將所得到之上述通式（I I )所示之被配糖化之芊吼 唑衍生物依照常法適當變換為其鹽而予以分離後，使用於 下一步驟亦可。 步驟1 - 9 使上述（I I )所述之化合物經鹼水解後，依照需要施行保 護基之去除或硝基之還原即可製造本發明之上述通式（I ) 所示之咄唑衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出 曱醇、乙醇、四氫呋喃、水、或其混合溶媒等，而為鹼， 例如可舉出氫氧化鈉、甲氧鈉、乙氧納、甲胺、二曱胺等。 其反應溫度通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之 原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘 至1日。如上所述，水解後，在R11、R12、R14、Y1及/或 Z 1擁有保護基之化合物之場合，依照常法予以處理即可除 去保護基。此外，在R2擁有墙基之上述通式（I )之化合物 41 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 之場合，在上述反應終了後，依照常法，另外在乙酸乙酯 等之惰性溶媒中，在使用氧化鉑等之鉑系觸媒之下，按通 常室溫至回流溫度之溫度及3 0分鐘至1日之時間施行接觸 還原時，藉此亦可衍導至具有所對應之胺基之化合物。 又按，在起始原料之上述通式（I I I )所示之化合物中，R 1 為氫原子之化合物乃有以下所示三種互變異構物之存在， 係依反應條件之不同而發生狀態之變化者，而各化合物均 被包括在上述通式（I I I )所示之化合物内。
(式中之 R、R3、R5、R6、R12、R14、X、Y1、以及 Z1 之定義 如前） 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，在R1為Cn 烧基，C 2 - 6稀基，經（C 2 - G ：)：完）基，C 3 - 7環：)：完基，C 3 - 7環烧（C 1 - 6 烷）基，或可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、Ch 烷基、以及C ! - 6烷氧基之同種或異種之基為環取代基之芳 (C i - 6烷）基時之化合物例如亦可依照下述方法製造之。 42 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980
[式中之L3為鹵素原子、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等之 脫離基；R 21為C i - 6烷基，C 2 - 6烯基，可擁有保護基之羥（C 2 - 6 烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基，或可具有1至3 個選自鹵素原子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護 基）、Ci-6烷基、以及Ci-6烷氧基之同種或異種之基為環取 代基之芳（Cl-6烷）基；1^為Ci-6烷基，C2-6烯基，羥（C2-6 烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基，或可具有1至3 個選自鹵素原子、羥基、胺基、C ! - 6烷基、以及C ! - 6烷氧 基之同種或異種之基為環取代基之芳（Ci-6烷）基；R2、R3、 R4、R5、R6、R12、R14、Q、Q2、τ、τ2、Χ、γ、γΐ、z、以及 Ζ 1之定義如前] 步驟2 將上述通式（I I a )所示之化合物以與上述步驟1 - 9相同 之方法予以水解後，使用上述通式（X V )所示之烷基化劑以 使在惰性溶劑中，在碳酸铯、碳酸鉀等之鹼之存在下且在 必要時有觸媒量之碘化鈉之存在下被N -烷基化（在擁有保 護基之化合物之場合，進一步依照需要按常法適當處理以 除去保護基）即可製造本發明之上述通式（I a )所示之咄唑 衍生物。為N -烷基化反應所用之溶媒，例如可舉出乙腈、 乙醇、1，2 -二曱氧乙烷、四氫呋喃、N，N -二甲基甲醯胺、 43 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 二甲亞砜、或其混合溶媒等。反應溫度通常為室溫至回流 溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等 而不同，不過通常為10分鐘至1日。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，在Ri、R4、以 及Z為氫原子時之化合物例如可依照以下之方法製造之。
步骒3-1 脱苄化 (XVI)
(XVII) _) 步驟3-3 疊氮化
(XIX) 告骤3-5 R6丫ίγΧ-Υ1ΝΗ2 步骤 3-4 r^f^R3 -<-
Q還原爲胺 HN-N (lib) 步驟3-6 . 1) 水解 2) 依照需要施行 t保護基之去除 1) 水解 2) 依照需要施行 t保護基之去除
醯氧基、曱苯磺醯氧基等之脫離基；R2 Q、Q2、T、T2、X、Y、以及Y1之定義如 (式中之L4為甲磺 R3、R5、R6、R12、 前） 步驟3 - 1 將上述通式（X V I )所示之化合物在惰性溶媒中使用鈀碳 粉末等之鈀系觸媒予以接觸還原以除去爷基即可製造上述 通式（X V I I )所示化合物。為接觸還原反應所用之溶媒，例 如可舉出曱醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙、乙酸、其混 合溶媒等，反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃 44 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常 為1小時至2日。 步驟3 _ 2 對前述通式（X V I I )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺等之鹼之存在下，使用曱磺醯氯、 甲苯磺醯氯等之醯氯類以將脫離基導入即可製造上述通式 (X V I I I )所示之化合物。為導入反應所用之溶媒，例如可舉 出二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、咄啶、其混合溶媒等。 反應溫度通常為0 °C至室溫，反應時間乃依所用之原料物 質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1 曰° 步驟3 - 3 將上述通式（X V I I I )所示之化合物在惰性溶媒中，使用疊 氮化鈉等之疊氮化試劑予以疊氮化即可製造上述通式（X I X) 所示之化合物。為疊氮化反應所用之溶媒，例如可舉出二 氣甲烷、乙酸乙酯、N，N -二甲基甲醯胺、二甲亞颯、N -曱 基吼咯啶酮、N，N -二曱基四氫咪唑酮、其混合溶媒等。反 應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料 物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1 曰° 步驟3 _ 4 將上述通式（X I X )所示之化合物在惰性溶媒中使用把碳 粉末等之鈀系觸媒予以接觸還原即可製造本發明之上述通 式（I I b )所示之化合物。為接觸還原反應所用之溶媒，例如 45 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 可舉出四氫呋喃、曱醇、乙醇、乙酸乙酯、其混合溶媒等。 反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至 1曰。 步驟3-5 使上述通式（X I X )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造上述通式（X X )所示之化合物。 為水解反應所用之溶媒，例如可舉出曱醇、乙醇、四氫呋 喃、水、其混合溶媒等。為鹼，例如可舉出氫氧化鈉、曱 氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二甲胺等。反應溫度通常為0°C至 回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫 度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。其與步驟1-9 一樣，水解後之化合物在其R 12及/或Y 1擁有保護基之場 合，依照常法予以適當處理即可除去保護基。 步驟3 - 6 使上述通式（I I b )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I b )所示之 η匕嗤衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出甲醇、 乙醇、四氫σ夫喃、水、其混合溶媒等，為驗，例如可舉出 氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二曱胺等。反應溫度 通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1日。其 與步驟1 - 9 一樣，水解後之化合物在其R 12及/或Y 1擁有保 護基之場合，依照常法予以適當處理即可除去保護基。 46 312/發明說明書(補件)/92- ] 2/92123126 200410980 步驟3-7 將上述通式（X X )所示之化合物在惰性溶媒中使用鈀碳粉 末等之鈀系觸媒予以接觸還原即可製造本發明之上述通式 (I b )所示之。比唾衍生物。為接觸還原反應所用之溶媒，例 如可舉出四氫呋喃、曱醇、乙醇 '乙酸乙酯、其混合溶媒 等。反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用 之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0 分鐘至1日。
在本發明之上述通式（I)所示化合物中，R1及R4均為氫 原子且 Z 為-C0Rc、-S〇2Rc、-C0N(Rd)Re、或-C( = NR2(;)NHR211 時之化合物例如可依照以下之方法製造之。
步驟4-1 (IIc) 步驟4-2 1) 水解 2) 依照需要施行 保護基之去除
X-Y—NH — ZA HN-N 1) <方法1> R1cCOCI (XXI)又抆 r1cso2ci (XX!D <方法2> R1DNC〇 (XXIII) <方法3> R1cCOOH (XXIV) <方法4 > R2HHN >~L5 (XXV)
步驟5-] (XXVI)
OCOCI r2Gn 2)依照需要施行 保護基之去除
：-Y1 nhcoo-^hno2 hn-n (XXVII)
1) R1D )η (XXVIII) RE 或其 2) 依照需要施^•保護基之去除
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126
步驟5-3 R5 R1D
__ r6'Y^Y^V1NHCON
1) 水解 r"S^R3 r1E 2) 依照需要施行 保護基之备除(lid) 47 200410980 (式中之L5為吼唑基、曱硫基、苯并三氮唑基等之 R2(;及R2n為互相相同或不同均可，而各別為氫原 羰基、或第三丁氧羰基；Z2為-C0Rlc、- S〇2Rlc、-或- C( = NR2G)NHR2丨丨；ΖΛ % -C0Rc > -S〇2Rc、_C0NHRd -C( = NR2(;)NHR2n;Rlc、R1D、R1E、R2、R3、R5、R6、 RE、Q、Q2、T、T2、X、Y以及Y1之定義如前） 步驟4 - 1 依照以下之方法1至4施行處理後，必要時依 去保護基即可從上述通式（I I b )所示之化合物製 式（I I c )所示之化合物。 <方法1 > 使上述通式（I I b )所示之化合物在二氣曱烷、乙 四氫呋喃、吼啶、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶 三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1，8 -二氮雙玉I 十一碳-7-稀等之驗之存在下，與上述通式（XXI) 所示之醯氣類按通常0 °C至回流溫度之溫度及通1 至1日之時間進行反應。 <方法2 > 使上述通式（lib)所示之化合物在二氯曱烧、乙 四氫呋喃、吼啶、乙腈、甲苯、其混合溶媒等之 中，在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1，8- [5 . 4 . 0 ] Η--碳-7-烯等之鹼之存在下或未存在之 述通式（X X I I I )所示之異氰酯化合物按通常0 °C至 度之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行反應。 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 脫離基； 子、¥氧 C 0 N H R 1丨）、 、或 照常法除 r上述通 酸乙酯、 媒中，在 [[5.4.0] 或（XXI I ) f 3 0分鐘 酸乙酿、 惰性溶媒 二氮雙環 下，與上 回流溫 48 200410980 <方法3〉 使上述通式（lib)所示之化合物在N，N -二曱基曱醯 二氣曱烧、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在1 -乙基-!ϊ 二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽、二環己羰二亞胺等之縮合 存在下，且在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等之鹼之存 或未存在之下，必要時適當添加1 -羥苯并三氮唑，以 述通式（X X I V )所示之羧酸化合物按通常0 °C至回流溫 溫度及通常1小時至2日之時間進行反應。 <方法4 > 使上述通式（I I b )所示之化合物在四氫呋喃、曱醇 醇、曱苯、N，N -二甲基曱醯胺、其混合溶媒等之惰性 中，與上述通式（X X V )所示之胍化試劑如N -(罕氧羰） 吼唑-1 -等按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1 / 至5日之時間進行反應。 步驟4-2 使上述通式（I I c )所示之化合物經過鹼水解後，必要 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I c )所 吼唾衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出甲 乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶媒等，為鹼，例如可 氫氧化鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二甲胺等。反應 通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1日 步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 12、Y 1及/或Z 2 保護基之場合，依照常法予以適當處理即可除去保護 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 胺、 i-(3- 劑之 在下 與上 度之 、乙 溶媒 -1 H-J、時 時依 示之 醇、 舉出 溫度 質B 〇與 擁有 基。 49 200410980 步驟5 - 1 使上述通式（I I b )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4 · 0 ]十一 碳-7 -烯等之鹼之存在下，與上述通式（X X V I )所示之活性酯 化試劑進行縮合反應即可製造上述通式（X X V I I )所示之活 性酯化合物。為縮合反應所用之溶媒，例如可舉出二氣曱 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、吼啶、其混合溶媒等。 反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至 1曰° 步驟5 - 2 使上述通式（X X V I I )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺、吡啶、1，8 -二氮雙環[5 . 4 · 0 ]十一 碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸铯等之鹼之 存在或未存在之下，與上述通式（XXVIII)所示之胺化合物 或其鹽縮合後，必要時依照常法除去保護基即可製造本發 明之上述通式（I I d )所示之ϋ比哇衍生物。為縮合反應所用之 溶媒，例如可舉出二氣甲烷、曱醇、乙醇、四氫呋喃、乙 酸乙酯、乙腈、吼啶、Ν，Ν -二甲基甲醯胺、其混合溶媒等。 反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至 2曰° 步驟5 - 3 使上述通式（I I d )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 50 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I d )所示之 °比σ坐衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出甲醇、 乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶媒等，為鹼，例如可舉出 氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二曱胺等。反應溫度 通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1日。與 步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 12、R 1D、R 1E、及/ 或Y1擁有保護基之場合，依照常法予以適當處理即可除去 保護基。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，R1為氫原子 且Z為RB時之化合物例如亦可依照以下之方法製造之。
Uv11D 3)依照需要施行保護基之去除 (式中之 R14、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R12、Rb、I/、Q、Q2、 T、T2、X、Y、以及Y1之定義如前） 步驟 使上述通式（X V I I I )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺、咄啶、1，8 -二氮雙環[5 . 4 · 0 ]十一 碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸铯等之鹼之 存在或未存在之下，依照需要添加有碘化鈉之下，與上述 通式（X X I X )所示之胺化合物或其鹽縮合，經過鹼水解後， 必要時依照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式 51 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 (I e )所示之吼吐衍生物。為縮合反應所用之溶媒，例如可 舉出乙腈、N，N -二甲基曱醯胺、二曱亞砜、N -曱基吼咯啶、 曱醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃、其混合溶媒等。反應溫 度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物 質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至5曰。 為水解反應所用之溶媒，例如可舉出曱醇、乙醇、四氫呋 喃、水、其混合溶媒等，為鹼，例如可舉出氫氧化鈉、甲 氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二曱胺等。反應溫度通常為0 °C至 回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫 度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。與步驟1-9 一樣， 其水解後之化合物在R 12、R 14、R 1B、及/或Y 1擁有保護基 之場合，依照常法予以適當處理即可除去保護基。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，R1為氫原子 之同時R4為可具有1至5個選自上述取代基群（i)之同種 或異種之基之C!-6烷基且Z為氫原子或可具有1至5個選 自上述取代基群（i)之同種或異種之基之Ci-6烧基或- C0Re 或-S 0 2 RG或-C 0 N H R D或-C ( = N R2 ΰ) N H R 2 π時之化合物例如亦可 依照以下之方法製造之。 52 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 R5
R5
2)硫醇試劑 X-Y1NH-R24 3)依照需要施行保護基之去除
2) R24-L6ttXXI)或 R24 - 〇Η(ΧΧΧΠ) 3) 硫醇試劑 4) 依照需要施行 保護基之去除 HN_N R3 (lie) <方法2> r4B R34CHO 或 (XXXIII) R56 (XXXIV) <方法3 > R24-L6 (XXXI) 步骤7-3 1) 水解 2) 依照需要施行 保護基之去除 步驟7-4
1)〈方法1> R1cCOCI . (XXI)或 R1cS〇2CI (χχπ) <方法2 > R1DNC0 (XXIII) <方法3 > R1cCOOH (XXIV) <方法4 > r2Hhn
ηΏ-τ (If)
fML·! Re X χ^γι/24 —众3、Z3 1 )水解 R 2)依照需要施Q 行保護基之去除HN~N (Ilf) r2Gn >-L5 (XXV) <方法5> r4B r34cho 或 V=〇 (XXXIII)〆（XXXIV) <方法6 > RM一L6 (ΧΠΙ) 2 )依照需要施行保護基之去除
[式中之L6為鹵素原子、甲磺醯氧基、曱苯磺醯氧基等之 脫離基：W為2 -硝基、4 -硝基、或2，4 -二硝基；R2 4為可 具有1至5個選自上述取代基群（i i )之同種或異種之基之 C ! - 6烷基；R 3 4與所鄰接之碳原子一起還原後形成R2 4 ; R4 B 53 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 及R5 B與兩者所結合之碳原子一起還原後形成分歧狀之具 有C3-6烷基之R24; 1^“為可具有1至5個選自上述取代基 群（i)之同種或異種之基之0-6烷基；Z3為可具有1至5 個選自上述取代基群（ii)之同種或異種之基之烷基， -C〇Rlc，-S〇2R1C，-C0NHR1D，或- C( = NR2(;)NHR2n; ZB 為可具 有1至5個選自上述取代基群（i)之同種或異種之基之 烷基，-C0Rc，-S〇2Rc，-C0NHRD、或-C( = NR2n)NHR211; L5、 R 丨c、R 1D、R 2 (:、R 2 丨1、R 2、R 3、R5、R 6、R 12、Q、Q 2、T、T 2、X、 Y、以及Y1之定義如前] 步驟7 - 1 依照以下之方法1至3施行處理即可從上述通式（I I b ) 所示之化合物製造本發明之上述通式（I I e )所示之化合物。 <方法1 > 1 )使上述通式（I I b )所示之化合物在二氯曱烷、乙酸乙酯、 四氫呋喃、吼啶、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在 三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1,8 -二氮雙環[5.4.0] 十一碳-7-烯等之鹼之存在下，與上述通式（XXX)所示之醯 氣類按通常0 °C至室溫之温度及通常3 0分鐘至1日之時間 進行反應，以得到相對應之磺醯胺化合物。 2 )使所得到之磺醯胺化合物在N，N -二曱基甲醯胺、丙酮、 四氫σ夫喃、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在破酸鉀、 碳酸鉋、氫化鈉等之鹼之存在下，依照需要添加有碘化鈉 之下，與上述通式（X X X I )所示之烷基化劑按通常室溫至回 流溫度之溫度及通常1小時至2日之時間進行Ν -烷基化， 54 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 或使所得到之磺醯胺化合物在四氫呋喃、乙酸乙酯 其混合溶媒等之惰性溶媒中，在偶氮二甲酸二酯試^ 氮二曱酸二乙酯、偶氮二曱酸二異丙酯等）及三苯膦 下，與上述通式（XXXII)所示之醇化合物按通常室溫 溫度之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行N -烷 以得到所對應之N，N -二取代磺醯胺化合物。 3〜4 )對所得到之N，N -二取代磺醯胺化合物在N，N --曱醯胺、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在碳 碳酸鉀等之鹼之存在下，使用酼乙酸、苯硫酚等之 劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時至1 間施行脫保護化，以得到所對應之第二級胺化合物 要時依照常法除去保護基。 <方法2 > 對上述通式（XXXIII)所示之搭化合物或上述通式 所示之酮化合物在四氫呋喃、1，2 -二氣乙烷、乙酸 合溶媒等之惰性溶媒中，在氰化氫硼化鈉、三乙醯 化鈉等之還原劑之存在下，使用上述通式（I I b )所示 物按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時至1 間施行還原胺化。 <方法3 > 使上述通式（lib)所示之化合物在乙腈、N，N -二曱 胺、二甲亞砜、N -甲基吼咯啶、甲醇、乙醇、2 -丙 混合溶媒等之惰性溶媒中，在三乙胺、N，N -二異丙J 吼啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4 · 0 ]十一碳-7 -烯等之鹼之 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 、乙腈、 Η (如偶 之存在 至回流 基化， 二曱基 酸鉋、 硫醇試 曰之時 後，必 (XXXIV) 、其混 氧氫硼 之化合 曰之時 基曱醯 醇、其 ;乙胺、 存在或 55 200410980 未存在之下，依照需要添加有碘化鈉之下，與上述通式 (X X X I )所示之完基化劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通 常1小時至5日之時間進行N -烷基化。 步驟7 - 2 1 )使上述通式（X X X V )所示之續St胺化合物在四氫咬喃、乙 酸乙酯、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在偶氮二曱 酸二酯試劑（如偶氮二曱酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等） 及三苯膦之存在下，與上述通式（XVII)所示之化合物按通 常室溫至回流溫度之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行 N -烷基化，以得到所對應之N，N -二取代磺醯胺化合物。 2〜3 )對所得到之N，N -二取代磺醯胺化合物在N，N -二曱基 曱醯胺、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在碳酸鉋、 碳酸鉀等之鹼之存在下，使用酼乙酸、苯硫酚等之硫醇試 劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時至1日之時 間施行脫保護化，以得到所對應之第二級胺化合物後，必 要時依照常法除去保護基即可得到本發明之上述通式（I I e ) 所示之吼σ坐衍生物。 步驟7-3 使上述通式（I I e )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I f )所示之 °比σ坐衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出曱醇、 乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶媒等，為鹼，例如可舉出 氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉、甲胺、二曱胺等。反應溫度 通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 56 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0 j 步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 12、 有保護基之場合，依照常法適當處理即可1¾ 步驟7 - 4 依照以下之方法1至6處理後，必要時招 基即可從上述通式（I I e )所示之化合物製造 通式（I I f )所示之化合物。 <方法1 > 使上述通式（lie)所示之化合物在二氯甲 四氫呋喃、吼啶、乙腈、其混合溶媒等之⑯ 三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1，8 -二 十一碳-7-稀等之驗之存在下，與上述通式 所示之醯氣類按通常0 °C至回流溫度之溫度 至1日之時間進行反應。 <方法2 > 使上述通式（I I e )所示之化合物在二氣曱 四氫呋喃、吼啶、乙腈、甲苯、其混合溶韻 中，在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、 [5 . 4 . 0 ] Η--碳-7-烯等之鹼之存在或未存名 通式（X X I I I )所示之異氰酸酯化合物按通常 度之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行 <方法3〉 使上述通式（lie)所示之化合物在Ν，Ν -二 二氣曱烷、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 >鐘至1日。與 R 2 4及/或Υ 1擁 ^去保護基。 f常法除去保護 本發明之上述 烷、乙酸乙i旨、 ^性溶媒中，在 氮雙環[5 . 4. 0 ] (XXI )或（XXI I) 及通常3 0分鐘 烷、乙酸乙S旨、 [等之惰性溶媒 1，8 -二氮雙環 :之下，與上述 0 °c至回流溫 反應。 曱基甲醯胺、 I -乙基-3- (3- 57 200410980 二曱胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽、二環己羰二亞胺等 存在下，且在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等之 或未存在之下，依照需要適當添加有1 -羥苯并 下，與上述通式（XXIV)所示之羧酸化合物按通 流溫度之溫度及通常1小時至2日之時間進行 <方法4 > 使上述通式（I I e )所示之化合物在四氫11夫喃、 醇、甲苯、N，N -二曱基曱醯胺、其混合溶媒等 中’與[\]_(罕氧魏）_111_0比峻_1_朽氣等之上述通玉 之胍化試劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通 5曰之時間進行反應。 <方法5 > 對上述通式（XXXIII)所示之醛化合物或上述 所示之酮化合物在四氫吱喃、1，2 -二氣乙烧、 合溶媒等之惰性溶媒中，在氰化氫硼化鈉、三 化鈉等之還原劑之存在下，使用上述通式（I I e ) 物按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時 間施行還原胺化。 <方法6 > 使上述通式（lie)所示之化合物在乙腈、N，N-胺、二甲亞砜、N -甲基吼咯啶、甲醇、乙醇、 混合溶媒等之惰性溶媒中，在三乙胺、N , N -二異 吼啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4 · 0 ]十一碳-7 -烯等之 未存在之下，依照需要添加有碘化鈉之下，與 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 之縮合劑之 驗之存在下 三氮唾之 常0°C至回 反應。 曱醇、乙 之惰性溶媒 U X X V )所示 常1小時至 通式（XXXIV) 乙酸、其混 乙醯氧氫硼 所示之化合 至1日之時 二曱基曱醯 2 -丙醇、其 丙基乙胺、 驗之存在或 上述通式 58 200410980 (X X X I )所示之烷基化劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通 常1小時至5日之時間進行N -烷基化。 步驟7 - 5 使上述通式（I I f )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I g )所示之 σ比哇衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出甲醇、 乙醇、四氫咬喃、水、其混合溶媒等，為驗，例如可舉出 氫氧化鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、甲胺、二甲胺等。反應溫度 通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1日。與 步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 12、R2 4、Y 1、及/或 Z3擁有保護基之場合，依照常法適當處理即可除去保護基。 本發明之上述通式（I)所示之化合物中，R1為氫原子，X 為氧原子，Y為-CH2CH(0H)CH2-，並且冗為RB時之化合物
(XXXVI)
步驟8-2 1 ) R14 XNH (XXIX) R1B/或其逢 2)水解 3)依照需要施行保護基之去除 子 原 素 鹵 為 7 L 之 中 式
r4in、 X R3 B R 、 基 氧 醯 磺 h)苯 G甲 硝 59 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 苯磺醯氧基等之脫離基；R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R12、 R14、RB、Q、Q2'T、以及T2之定義如前） 步驟8 - 1 將上述通式（X X X V I )所示之化合物在惰性溶媒中且在碳 酸絶、碳酸If、氫化納、氫氧化鈉、氟化铯等之驗之存在 下，依照需要適當添加有溴化四正丁銨等之相間移動觸媒 之下，藉上述通式（X X X V I I )所示之烧基化試劑予以0 -烧基 化即可製造上述通式（X X X V I I I )所示之化合物。為被使用於 0 -烷基化反應之溶媒，例如可舉出N，N -二曱基曱醯胺、丙 酮、四氫呋喃、氯苯、二氯甲烷、水、其混合溶媒等。反 應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料 物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至3 曰。 步驟8-2 使上述通式（X X X V I I I )所示之化合物在惰性溶媒中，在三 乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4. 0 ] Η--碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸鉋等之 鹼之存在或未存在之下，與上述通式（XXIX)所示之胺化合 物或其鹽進行加合反應，而經過鹼水解後，依照需要按常 法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I h )所示之咣唑 衍生物。為被使用於加合反應之溶媒，例如可舉出乙腈、 N，N -二曱基曱醯胺、甲醇、乙醇、四氫呋喃、其混合溶媒 等。加合反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依 所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為 60 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 1小時至1日。為被使用於水解反應之溶媒，例如可舉出 曱醇、乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶媒等，為鹼，例如 可舉出氫氧化納、甲氧納、乙氧鈉、曱胺、二甲胺等。水 解反應溫度通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之 原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘 至1日。與步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R12、R14 及/或R 1B擁有保護基之場合，依照常法適當處理即可除去 保護基。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，R1及R4均為 氫原子且Z為-C ( = N C N ) N ( R7) R 8時之化合物例如亦可依照 以下之方法製造之。 R5 步驟9-1
HN-N (lib) h3cs >=N-CN H3CS (XXXIX)
HN-N R5 SCH3 x-y1nhH N-CN R3 (XXXX) 步驟9-2 ,14 1) R\ 、 NH (XXIX) r1b/或其里 2) 水解 3) 依照需要施行保護基之去除
r5 N - R8 X-Y-NH—<\ N-CN R3 HN-N (K) (式中之R7及R8互相相同或不同均可，而各別為氫原子， 可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C! - 6烷磺醯 胺基 烷基、以及C i - 6烷氧基之同種或異種之基為取 代基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及Ci-6烷基 之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自上述取代 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 61 200410980 基群（i)之同種或異種之基之Ci-6烷基，或R7及R8兩者結 合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基、胺甲 醯基、C i - 6烷基、氧基、胺甲醯（C ! - 6烷）基、羥（C I - 6烷）基' 以及C 1 - 6烧續S&胺（C 1 - 6烧）基之基為取代基之C 2 - 6壞狀胺 基；R丨B' R2、 R3、 R5、 R6、 R12、 R14、 Q、 Q2、 T、 T2、 X、 Y、 以及Υ1之定義如前） 步驟9 - 1 使上述通式（I I b )所示之化合物在惰性溶媒中與上述通 式（X X X I X )所示之異硫脲化試劑進行縮合反應即可製造上 述通式（X X X X )所示之化合物。為被使用於縮合反應之溶 媒，例如可舉出曱醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃、曱苯、 其混合溶媒等。反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時 間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過 通常為1小時至1曰。 步驟9-2 使上述通式（X X X X )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺、咄啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4 · 0 ]十一 碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸铯等之鹼之 存在或未存在之下，與上述通式（XXIX)所示之胺化合物或 其鹽進行縮合反應，而經過鹼水解後，依照需要按常法除 去保護基即可製造本發明之上述通式（I i )所示之化合物。 為被使用於縮合反應之溶媒，例如可舉出甲醇、乙醇、乙 腈、2 -丙醇、N，N -二曱基甲醯胺、四氫呋喃、其混合溶媒 等。縮合反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依 62 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為 1小時至1日。為被使用於水解反應之溶媒，例如可舉出 甲醇、乙醇、四氫吱喃、水、其混合溶媒等，為驗，例如 可舉出氫氧化鈉、甲氧納、乙氧納、甲胺、二甲胺等。水 解反應溫度通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之 原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘 至1日。與步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 1B、R12、 R 14及/或Y 1擁有保護基之場合，依照常法適當處理即可除 去保護基。 在上述製造方法中，除去保護基之場合，依照常法藉上 述以外之程序適當實施亦可。 上述製造方法所得之本發明之上述通式（I )所示之化合 物可藉習用之分離手段如分別再結晶法，使用層析術之純 化法，溶媒萃取法，固相萃取法等予以單獨分離純化。 本發明之上述通式（I )所示之吼唑衍生物可依照常法成 為其藥理學上可容許之鹽。為此種鹽，可舉出其與無機酸 (如鹽酸、氫漠酸、氫碳酸、硫酸、硝酸、續酸等）加成之 酸加成鹽，與有機酸（如曱酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對 -曱苯磺酸、丙酸、檸檬酸、丁二酸、酒石酸、反丁烯二酸、 丁酸、乙二酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳 酸、麩胺酸、天門冬胺酸等）加成之酸加成鹽，與無機鹼形 成之鹽如鈉鹽、鉀鹽等，與有機胺（如N -曱基-D-還原葡萄 胺、N，N ’ 二苄伸乙二胺、2 -胺乙醇、卷（羥曱）胺曱烷、精 胺酸、離胺酸等）形成之鹽。 63 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 本發明之上述通式（i)所示之化合物亦包括其與被容許 充當醫藥品之溶媒（如水、乙醇等）所形成之溶媒和物。 在本發明之上述通式（I )所示之吼。坐衍生物及該衍生物 之副藥中，具有不飽和鍵之化合物有二種幾何異構物之存 在，而在本發明使用順式（Z )體之化合物或反式（E )體之化 合物均可。 在本發明之上述通式（I )所示之咄唑衍生物及該衍生物 之副藥中，在葡萄哌喃糖氧部分或半乳哌喃糖氧部分以外 之部分擁有不對稱碳原子之化合物乃有二種光學異構物（R 配置之化合物及S配置之化合物）之存在，不過在本發明使 用其中之任一光學異構物均可，而使用此項二種異構物之 混合物亦可。 本發明之上述通式（I )所示化合物之副藥係在使用所對 應之鹵化物等之副藥化試劑之下，依照常法將構成副藥之 基適當導入上述通式（I )所示吼唑衍生物之選自羥基、胺 基、以及環狀胺基（吼唑基、吼畊環等）之1個以上之任選 之基後，順應要求，適當依照常法予以單獨分離純化即可 製得者。為被使用於羥基或胺基之構成副藥之基，例如可 舉出C2-7酿基、C丨-6烧氧（C2-7SS)基、C2-7烧氧幾（C2-7醯） 基、C 2 - 7烷氧羰基、芳（C 2 - 7烷氧羰）基、C i - 6烷氧（C 2 - 7烷氧 羰）基等，為被使用於環狀胺基之構成副藥之基，例如可舉 出 C2-7S!l 基、Cl-6 烧氧（C2-7SI：)基、C2-7 烧氧魏（C2-7S|l)基、 C 2 - 7烷氧羰基、芳（C 2 - 7烷氧羰）基、C i - 6烷氧（C 2 - 7烷氧羰） 基、（C2-7醯氧）曱基、l-(C2-7醯氧）乙基、（C2-7烷氧羰）氧 64 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 甲基、1 - [ ( C 2 - 7烷氧羰）氧]乙基、（C 3 - 7環烷）氧羰氧甲基、 1 - [( C 3 - 7環烷）氧羰氧]乙基等。C i - 6烷氧（C 2 - 7醯）基係指取 代有上述Cl-6烧氧基之上述C2-7驢基而言，C2-7烧氧魏（C2-7 醯）基係指取代有上述C 2 - 7烷氧羰基之上述C 2 - 7醯基而言， C i - 6烷氧（C 2 - 7烷氧羰）基係指取代有上述C ! - 6烷氧基之上述 C 2 - 7烷氧羰基而言，（C 2 - 7醯氧）甲基係指在羥基之氧原子取 代有上述C2-7Sii基之經曱基而言，l-(C2-7酿氧）乙基係指 在1-經基之氧原子取代有上述C2-7醯基之1-經乙基而言， (C2-7烷氧羰）氧曱基係指在羥基之氧原子取代有上述C2-7 烷氧羰基之羥甲基而言，1 - [( C 2 - 7烷氧羰）氧]乙基係指在 1-經基之氧原子取代有上述C2-7烧氧獄基之1-經乙基而 言。再者，（C 3 - 7環烧）氧魏基係指擁有上述C 3 - 7環烧基之 環狀烷氧羰基而言，（C 3 - 7環烷）氧羰氧甲基係指在羥基之 氧原子取代有上述（C 3 - 7環烷）氧羰基之羥甲基而言， 1 _[( C 3 - 7環烷）氧羰氧]乙基係指在1 -羥基之氧原子取代有 上述（C 3 - 7環烷）氧羰基之1 -羥乙基而言。此外，為構成副 藥之基，可舉出葡萄哌喃糖基或半乳哌喃糖基，例如較佳 的是，導入葡萄哌喃糖氧基或半乳哌喃糖氧基之4 -位或6 -位之羥基，進一步較佳的是，導入葡萄哌喃糖氧基之4-位 或6 -位之經基。 本發明之上述通式（I )所示之吼唑衍生物例如在下述之 人體 S G L T 1 活性阻礙作用確認試驗中發揮了強力之人體 S G L T 1活性阻礙作用，又在用鼠之血糖值上升抑制作用確 認試驗中發揮了優異之血糖值上升抑制作用。如此，使本 65 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 發明之上述通式（i)所示之吼唑衍生物在小腸中表現優異 之S G L Τ 1活性阻礙作用，以阻礙或遲延葡萄糖或半乳糖之 吸收時，藉此可顯著抑制血糖值之上升，及/或使血中半乳 糖值降低。因此，含有本發明之上述通式（I )所示之吼唑衍 生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽 之副藥為有效成分之醫藥組成物極有用於充作下述藥劑： 食後高血糖抑制劑，使耐糖能力異常（I G T )者或空腹時血糖 異常（I F G )者不致轉變為糖尿病之移行阻止劑，以及小腸中 之S G L Τ 1活性所關聯之例如糖尿病、耐糖能力異常、空腹 時血糖異常、糖尿病性合併症（例如網膜症、神經障礙、腎 症、潰瘍、大血管症等）、肥胖症、高胰島素血症、高脂質 血症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、 動脈粥瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿 酸血症、痛風等起因於高血糖症之疾病之預防或治療藥， 以及起因於血中半乳糖值之上升之疾病（如半乳糖血症等） 之預防或治療藥。 再者，本發明之化合物亦可以與S G L Τ 1活性阻礙藥以外 之至少一種藥劑適當組合以供使用。為可與本發明之化合 物組合使用之藥劑，例如可舉出胰島素感受性增強藥、糖 吸收阻礙藥、二縮胍藥、胰島素分泌促進藥、S G L T 2活性 阻礙藥、胰島素或胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗 藥、胰島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I阻礙藥、二 肽基肽酶I V阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1 B阻礙藥、肝 醣磷酸解酶阻礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙 66 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、 D -手性-環己六醇（D-chiroinositol)、肝醣合成酵素激酶 -3 阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、升血糖激素樣肽-1 類似 體、升血糖激素樣肽-1激動藥、澱粉經絡質、澱粉經絡質 類似體、澱粉經絡質激動藥、醛醣還原酶阻礙藥、後期糖 4匕矣务產物(advanced glycation endproducts)生成阻礙 藥、蛋白激酶C阻礙藥、τ -胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離 子通道拮抗藥、轉錄因子N F - /c B阻礙藥、脂質過氧化酶阻 礙藥、N -乙醯化-α -鍵合-酸-二月太酶（N-acetylated-a -linked-acid-dipeptidase)阻礙藥、胰島素樣生長因子 -1、血小板由來生長因子（PDGF)、血小板由來生長因子 (PDGF)類似體（例如 PDGF-AA、 PDGF-BB、 PDGF-AB 等）、上 皮增殖因子（E G F )、神經生長因子、肉酸衍生物、尿核苷、 5 -經-1-曱尿囊素、EGB-761、比脈克洛莫爾（bimoclomol)、 蘇洛狄西（s u 1 〇 d e X i d e )、Y - 1 2 8、止瀉藥、瀉藥、羥甲基戊 二醯輔酶A還原酶阻礙藥、斐布累（f i b r a t e，苯氧二曱基 乙酸衍生物，以下皆同）系化合物、/3 3 -腎上腺素受容體激 動藥、醯輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥、普樂布可爾 (probucol，4, 4，-亞異丙硫-雙（2, 6 -二第三丁苯酚），以下 皆同）、曱狀腺激素受容體激動藥、膽固醇吸收阻礙藥、脂 酶阻礙藥、微粒體三甘油酯轉移蛋白阻礙藥、脂肪加氧酶 阻礙藥、肉酸軟脂醯基轉移酶阻礙藥、鯊烯合成酶阻礙藥、 低比重脂蛋白受容體增強藥、菸鎗酸衍生物、膽汁酸吸附 藥、鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙藥、膽固醇酯轉送蛋白阻礙 67 312/發明說明書(補件)/92_ 12/92123126 200410980 藥、食慾抑制藥、血管緊縮素變換酶阻礙藥、中性内肽酶 阻礙藥、血管緊縮素I I受容體拮抗藥、内向絲胺酸變換酶 阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮抗藥、利尿藥、鈣拮抗藥、 血管擴張性降壓藥、交換神經遮斷藥、中極性降壓藥、α 2 -腎上腺素受容體激動藥、抗血小板藥、尿酸生成阻礙藥、 尿酸排泄促進藥、尿鹼化藥等。 在本發明之化合物與一種或更多之上述藥劑組合使用 之場合，本發明之給予形態包括單一製劑之同時給予，個 別製劑經過同一或不同給予路線之同時給予，以及個別製 劑藉由同一或不同給予路線之錯開時間間隔之給予，由本 發明之化合物與上述藥劑組合而成之醫藥乃包括如上述之 單一製劑之給予形態及個別製劑組合之給予形態。 本發明之化合物與一種或更多之上述藥劑組合時，可藉 此得到上述疾病之預防或治療上之相加效果以上之有利效 果。或者，同樣地，與單獨使用之場合相較，可減少其使 用量，或可免除或減輕其一起使用之藥劑（即S G L Τ 1活性阻 礙藥以外之藥劑）之副作用。 關於組合使用之藥劑之具體化合物，可處置之適當疾 病，如下述予以例示，但本發明之内容並未受到此項例子 之限制，而具體化合物包括其游離體及其藥理學上可容許 之鹽，或其他之藥理學上可容許之鹽。 為胰島素感受性增強藥，可舉出如下：如 troglitazone 、 piogl itazone 鹽 S复鹽、rosigl itazone i'll 丁 ：)：希二酸鹽、dalglitazone sodium 、 GI-262570 、 68 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 isaglitazone、 LG-100641、 NC-2100、 T_174、 DRF-2189、 CLX-0921、CS-011、GW-1929、siglitazone、engl i tazone sodium、N I P - 2 2 1等之過氧化物酶體增殖藥活性化受容體 r激動藥，·如G W - 9 5 7 8、B Μ - 1 7 0 7 4 4等之過氧化物酶體增殖 藥活性化受容體α激動藥；如 GW- 4 0 9 5 4 4、KRP- 2 9 7、 NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-4158、DRF-MDX8 等之過氧化物酶體增殖藥活性化受容體a / T激動藥；如 ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-1 94204、LG-1 00754、 bexarotene 等之類視色素 X 受容體激動藥；以及如 reglixane 、 0N0-5816 、 MBX-102 、 CRE-1625 、 FK-614 、 CLX-0901 、 CRE-1633 、 NN-2344 > BM-13125 、 BM-501050 、 HQL-975、 CLX-0900、 MBX-668、 MBX-675、 S-1526卜 GW-544、 AZ-242、 LY-510929、 AR-H049020、 GW-501516 等之其他之 膜島素感受性增強藥。膜島素感受性增強藥尤其在糖尿 病、耐糖能力異常、糖尿病性合併症、肥胖症、高胰島素 血症、高脂質血症、高膽固醇血症、高三甘油醋血症、脂 質代謝異常、動脈粥瘤硬化症之處置上較佳，又由於改善 末梢之胰島素刺激傳達機構之異常，促進血中葡萄糖被組 織收容之作用而降低血糖值，因此在糖尿病、耐糖能力異 常，高胰島素血症之處置上進一步較佳。 為糖吸收阻礙藥，可舉出S G L T 1活性阻礙藥以外之化合 物如下:acarbose、voglibose、miglitol 、CKD-711 、 eniiglitate、MDL_25，637、camiglibose、MDL-73, 945 等 之a -葡萄糖苷酶阻礙藥，A Z M - 1 2 7等之a -澱粉酶阻礙藥 69 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 等。糖吸收阻礙藥尤其在糖尿病、耐糖能力異常、糖尿 性合併症、肥胖症、高胰島素血症之處置上較佳，又由 阻礙食物所含碳氫化物在消化管中之酵素消化而遲延或 礙葡萄糖對體内之吸收，因此在耐糖能力異常之處置上 一步較佳。 為二縮脈藥，可舉出phenformine、 buformine鹽酸鹽 m e t f 〇 r m i n e鹽酸鹽等。二縮胍藥尤其在糖尿病、耐糖能 異常、糖尿病性合併症、高膜島素血症之處置上較佳， 由於具有對肝臟之產生糖之抑制作用，對組織之厭氣性 糖之促進作用，或對末梢之胰島素抵抗性之改善作用等 使血糖值降低，因此在糖尿病、耐糖能力異常、高胰島 血症之處置上進一步較佳。 為胰島素分泌促進藥，可舉出 tolbutamide chlorpropamide 、 tolazamide 、 acetohexamide glyclopyramide 、 glyburide(glibenclamide) gliclazide、 1-butyl-3-metanilylurea、 carbutamide gl ibornuride、glipizide、gliquidone、glisoxepid glybuthiazole 、 glybuzole 、 glyhexamide glymidinesodium 、 glypinamide 、 phenbutamide tolsiclamide 、 glimepiride 、 nategl inide mitiglinidecalcium 水合物、repaglinide 等，再者， 包括R 0 - 2 8 - 1 6 7 5等之葡萄激酶活性化藥。胰島素分泌促 藥尤其在糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性合併症之處 上較佳，又由於對胰臟点細胞起作用而增加胰島素之 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 病 於 阻 進 力 又 解 ， 素 亦 進 置 分 70 200410980 泌，使血糖值降低，因此在糖尿病、对糖能力 上進一步較佳。 為SGLT2活性阻礙藥，可舉出T-1095，日本 1 0 - 2 3 7 0 8 9號公報、特開2 0 0 1 - 2 8 8 1 7 8號公報、 公報、W 0 0 1 / 2 7 1 2 8 公報、W 0 0 1 / 6 8 6 6 0 公報、 公報、W 0 0 1 / 7 4 8 3 5 公報、W 0 0 2 / 2 8 8 7 2 公報、 公報、W 0 0 2 / 4 4 1 9 2公報、W 0 0 2 / 5 3 5 7 3公報等所 物等。S G L T 2活性阻礙藥尤其在糖尿病、耐糖 糖尿病性合併症、肥胖症、高胰島素血症之處 又由於抑制腎臟之尿細管中之葡萄糖之再吸收 降低，在糖尿病、耐糖能力異常、肥胖症、高 之處置上進一步較佳。 為胰島素或胰島素類似體，可舉出人體胰島 來之胰島素，人體或動物由來之胰島素類似體 尤其在糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性合併 較佳，而在糖尿病、耐糖能力異常之處置上進 為升血糖激素受容體拮抗藥，可舉出 BAY N N C - 9 2 - 1 6 8 7等，為胰島素受容體激酶刺激 TER-17411、 L一783281、 KRX-613 % ，為三肽 J 礙藥，可舉出UCL-1397等，為二肽基肽酶iv 舉出 NVP-DPP728A 、 TSL-225 、 P-32/98 等，為 石粦酸S旨酶-1 B 阻礙藥，可舉出 P T P - 1 1 2、 P N U - 1 7 7 4 9 6 等，為肝醣填酸分解酶阻礙奏 NN-4201 ' CP-368296等，為果糖〜雙礙酸醋酶 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 異常之處置 專利特開平 W001/16147 WOO 1 / 7 4 8 3 4 W002/36602 載述之化合 能力異常、 置上較佳， 而使血糖值 胰島素血症 素，動物由 。此項藥劑 症之處置上 一步較佳。 -27-9955 ' 藥，可舉出 k肽酶 I I阻 阻礙藥，可 蛋白酪胺酸 0C-86839 、 I ，可舉出 阻礙藥，可 71 200410980 舉出 R-132917 等，為丙酮酸去氫酶阻礙藥，可舉出 AZD - 7545等，為肝醣新生阻礙藥，可舉出FR-225659等， 為升血糖激素樣肽-1類似體可舉出e X e n d i η - 4、C J C - 1 1 3 1 等，為升血糖激素樣肽-1 激動藥，可舉出 A Ζ Μ - 1 3 4、 L Υ - 3 1 5 9 0 2，為澱粉經絡質、澱粉經絡質類似體、或澱粉經 絡質激動藥，可舉出p r a m 1 i n t i d e乙酸鹽等。本節至此所 述之藥劑，及前述之葡萄糠-6 -磷酸酯酶阻礙藥、D -手性-環己六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、以及升血糖激素 樣肽-1尤其在糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性合併症、 高騰島素血症之處置上較佳，而在糖尿病、而ί糖能力異常 之處置上進一步較佳。 為酸醣還原酶阻礙藥，可舉出ascorbylgamolenate、to lrestat 、 epalrestat 、 ADN-138 、 BAL-ARI8 、 ZD-5522 、 ADN-311 、 GP-1447 、 IDD-598 、 fidarestat 、 sorbinil 、 ponalrestat 、 risarestat 、 zenarestat 、 minalrestat 、 methosorb i n i 1、AL- 1 5 6 7、imirestat、M- 1 6 2 0 9、TAT、 AD- 5 4 6 7、zopo 1 res tat、AS- 3 2 0 1、NZ-31 4、SG-210、 J T T - 8 1 1、1 i n d o 1 r e s t a t。醛醣還原酶阻礙藥具有阻礙酸 還原酶之作用，藉此使糖尿病合併症組織降低其持續性高 血糖狀態時之因多元醇代謝路線之亢進而過剩蓄積之細胞 内葡萄糠醚，從而尤其在糖尿病合併症之處置上較佳。 為後期糖化終產物生成阻礙藥，可舉出p y r i d ο X a m i n e、 OPB-9195、 ALT-946、 ALT-711 、 pimagedine 鹽酸鹽等。後 期糖化終產物生成阻礙藥由於阻礙由糖尿病狀態之持續性 72 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 高血糖所亢進之後期糖化終產物之產生而減輕細胞障礙， 尤其在糖尿病性合併症之處置上較佳。 為蛋白激酶C阻礙藥，可舉出LY-333531、midostaurin 等。蛋白激酶C阻礙藥由於抑制由糖尿病狀態之持續性高 血糖所引起之蛋白激酶C活性之亢進，尤其在糖尿病性合 併症之處置上較佳。 為7-胺基酪酸受容體拮抗藥，可舉出topiramate等， 為納離子通道拮抗藥，可舉出 mexiletine 鹽酸鹽、 oxcarbazepine等，為轉錄因子 NF-/cB阻礙藥，可舉出 dexlipotam等，為脂質過氧化酶阻礙藥，可舉出tirilazad 曱磺酸鹽，為N -乙醯化-α -鍵合-酸-二肽酶阻礙藥，可舉 出 GPI-5693 等，而為肉酸衍生物，可舉出 carnitine、 levacecarnine 鹽酸鹽 、 氯 化 levocarnitine 、 lev〇carnitine、ST-261 等。本節至此所述之藥劑，及前 述之胰島素樣生長因子-I、血小板由來生長因子、血小板 由來生長因子類似體、上皮增殖因子、神經生長因子、尿 核苷、5 -經-1 -甲尿囊素、E G B - 7 6 1、比脈克洛莫爾、蘇洛 狄西、以及Y - 1 2 8尤其在糖尿病性合併症之處置上較佳。 為止瀉藥或瀉藥，可舉出 polycarbophil calcium、單 寧酸白蛋白、氫氧石肖酸絲等，此項藥劑尤其在糖尿病等所 帶來之泄瀉、便秘等之處置上較佳。 為經曱基戊二驢輔酶 A 還原酶阻礙藥，可舉出 cerivastatin sodium、 pravastatin sodium、 lovastatin、 simvastatin、 fluvastatin sodium、atorvastatin calcium 73 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 水合物、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、 L-669262 、 S-2468 、 DMP-565 、 U-20685 、 BAY-x-2678 、 BAY-10-2987 、 pitavastatin calcium 、 rosuvastatin calcium 、 colestolone 、 dalvastatin 、 acitemate 、 mevastatin 、 cri1vastatin 、 BMS-180431 、 BMY-21950 、 glenvastatin 、 carvastatin 、 BMY-22089 、 bervastatin 等。羥曱基戊二醯輔酶 A還原酶阻礙藥尤其在高脂質血 症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、動 脈粥瘤硬化症之處置上較佳，又由於阻礙羥曱基戊二醯輔 酶A還原酶而使血中膽固醇降低，在高脂質血症、高膽固 醇血症、動脈粥瘤硬化症之處置上進一步較佳。 為斐布累系化合物，可舉出bezafibrate、beclobrate、 binifibrate、 ciprofibrate、 clinofibrate、 clofibrate、 clofibrate alminium 、 clofibric acid 、 etofibrate 、 fenofibrate ' gemfibrozil、nicofibrate、pirifibrate、 ronifibrate、 simfibrate ' theofibrate、A H L - 1 5 7 等 o 斐布累系化合物尤其在高膜島素血症、高脂質血症、高膽 固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、動脈粥瘤硬 化症之處置上較佳，又藉肝臟中之脂蛋白脂酶之活性化或 脂肪酸氧化亢進而使血中三甘油酯降低，因此在高脂質血 症、高三甘油酯血症、動脈粥瘤硬化症之處置上進一步較 佳。 為0 3 -腎上腺素受容體激動藥，可舉出 B R L - 2 8 4 1 0、 SR- 5 8 6 1 1 A 、 ICI- 1 9 8 1 5 7 、 ZD- 2 0 7 9 、 BMS- 1 9 4 4 4 9 、 74 312/發明說明書(補件)/92-1於2123126 200410980 BRL-37344 、 CP-331679 、 CP-114271 、 L-750355 、 BMS-187413 、 SR-59062A 、 BMS-210285 、 LY-377604 、 SWR-0342SA、 AZ-40140、 SB-226552、 D-7114、 BRL-35135 、 FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、 N-5984、GW-2696、YM178等。/?3-腎上腺素受容體激動藥 尤其在肥胖症、高胰島素血症、高脂質血症、高膽固醇血 症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常之處置上較佳，又由 於刺激脂肪中之/9 3 -腎上腺素受容體，引起脂肪酸氧化之 亢進而消耗能量，因此在肥胖症、高胰島素血症之處置上 進一步較佳。 為醯輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥，可舉出 NTE-122 > MCC-147 、 PD-132301-2 、 DUP-129 、 U-73482 、 U-76807 、 RP-70676 、 P-06139 、 CP-113818 、 RP-73163 、 FR- 1 2 9 1 6 9、FY- 0 3 8 、EAB- 3 0 9、KY - 4 5 5、LS-3115、 FR- 1 4 5 2 3 7、T- 2 5 9 1、J- 1 0 4 1 2 7、R- 7 5 5、FCE- 2 8 6 5 4、 YIC-C8-434 、 avasimibe 、 CI-976 、 RP-64477 、 F-1394 、 eldacimibe、 CS-505、 CL_283546、 YM-17E、 lecimibide、 447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、e f 1 u c i in i b e 等。醯輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥尤其在高脂質血 症、高膽醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常之處置 上較佳，又由於阻礙醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶而使血中 膽固醇降低，在高脂質血症、高膽固醇血症之處置上進一 步較佳。 為曱狀腺激素受容體激動藥，可舉出 1 i 〇 t h y r ο n i n e 75 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 sodium、 levothroxine sodium、K B- 2 611 等，為膽固醇吸 收阻礙藥，可舉出ezetimibe、SCH-48461等，為脂酶阻礙 藥，可舉出 orlistat 、 ATL-962 、 AZM—131 、 RED-103004 等，為肉酸軟脂醯基轉移酶阻礙藥，可舉出e t 〇 m ο X i r等， 為鯊烯合成酶阻礙藥，可舉出SDZ - 268 - 198、BMS-188494、 A-87049 、 RPR-101821 、 ZD-9720 、 RPR-107393 、 ER-27856 等，為菸殮酸衍生物，可舉出菸鎗酸、菸礆醯胺、n i c 〇 m ο 1、 niceritrol、 acipimox、 nicorandil 等，為膽汁酸吸附藥， 可舉出 colestyramine、 colestilan、 colesevelam 鹽酸 鹽、G T - 1 0 2 - 2 7 9等，為鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙藥，可舉 出264W94、S - 8921、SD-5613等，而為膽固醇酯轉送蛋白 阻礙藥，可舉出 PNU-107368E、SC-795、JTT-705、CP-529414 等 〇 本 即 至 此 所述 之 藥 劑 及前 述之 普 樂 布 可 爾 微 粒 體 三 甘 油 酯 轉 移 蛋白 阻 礙 藥 脂肪 加氧 酶 阻 礙 藥 、 以 及 低 比 重 脂 蛋 白 受 容體增強藥尤其在， 南月旨 質血 症 Λ 南 膽 固 醇 血 症 A 三 甘 油 酉旨血 症 、 脂 質 代謝 異常 之 處 置 上 較 佳 0 為 食 慾 抑 制 藥， 可舉出一 .元 丨安再1 吸收 阻 礙 藥 血 清 素 (S e r 〇t 〇E 1 i η e ) |再吸 收 阻 礙 藥 > 血 清素 釋 放 刺 激 藥 血 清 素 激 動 藥 ( 尤 其 是 5HT 2 C - 激 動 藥） 、正 腎上 腺 素 再 吸 收 阻 礙 藥 JL· 腎 上‘ 腺 素釋 放 刺 激 藥、 α ί -腎上腺 素受容體 :激 .動藥 、 β 2 — 腎 上 腺 素 受容 體 激 動 藥 、多 巴胺 (d 〇F )a m ί i η e ) 激 動 藥 類 大 麻 (c a r ί n a b i n c )id 丨）受容體拮抗藥、 r - .胺 丁 酸 受 容 體 拮 抗 ，藥 、 Hs -組； 織 胺 拮 抗 藥 、L- 組 胺i % 0B 蛋 白 質 ，，1 e P t in ，，（ 一 Μ 1 1 防 肥 胖 之 基因 ) 、 ，，1 e p t in ” 類 似 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 76 200410980 體，” 1 e p t i η ”受容體激動藥、黑皮質激素（m e 1 a η 〇 c 〇 r t i η ) 受容體激動藥（尤其是M C 3 - R激動藥、M C 4 - R激動藥）、α -黑素細胞刺激激素、古柯礆及安非他命調節轉錄產物、桃 花心木蛋白、腸-腦飽食信號/脂肪節制肽（e n t e r 〇 s t a t i η ) 激動藥、降血妈素（c a 1 c i t ο n i n )、降血約素關聯基因肽、 鈴蟾肽（bombesin)、縮膽囊肽（cholecystokinin)激動藥 (尤其是CCK-A激動藥）、促腎上腺皮質素（corticotropin) 釋放激素、促腎上腺皮質素釋放激素類似體、促腎上腺皮 質素釋放激素激動藥、CRF(Corticotrophin-Releasing F a c t o r )類神經狀” u r o c o r t i η ’’ 、 生長激素抑制素 (somatostatin)、生長激素抑制素類似體、生長激素抑制 素受容體激動藥、下垂體腺苷酸環化酶活化肽、腦由來神 經生長因子、毛樣體神經向性因子、促曱狀腺素 (t h y r 〇 t r 〇 p i η )釋放激素、内生十三肽神經傳遞質 (neurotensin)、C R F 類神經肽 ’’ s a u v a g e i n e ’’、神經肽 Y 拮 抗藥、腦内鎮痛狀（o p i o i d p e p t i d e，其與嗎σ非相同之受容 體起作用）拮抗藥、甘丙肽（g a 1 a n i η )拮抗藥、黑素集中激 素受容體拮抗藥、刺氣（a g 〇 u t i )關聯蛋白阻礙藥、神經 肽” orexin”受容體拮抗藥等。具體可舉出如下：為一元胺再 吸收阻礙藥，可舉出 m a z i n d ο 1等；為血清素再吸收阻礙 藥，可舉出 dexfenfluramine 鹽酸鹽、：fenfluramine、 sibutramine 鹽S茭鹽 、fluvoxamine 川員丁稀二酉叟鹽 、 sertraline 鹽酸鹽等；為血清素激動藥，可舉出 inotriptan、（ + )norfenfluramine 等；為正腎上腺素再吸 77 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 收阻礙藥，可舉出bupropion、GW-320659等；為正腎上腺 素釋放刺激藥，可舉出rolipram、YM-992等；為石2 -腎上 腺素受容體激動藥，可舉出安非他命（amphetamine)、 dextroamphetamine 、 phentermine 、 benzphetamine 、 methamphetamine 、 phendimetrazine 、 phenmetrazine 、 diethylpropione 、 phenylpropanolamine 、 clobenzorex 等；為多巴胺激動藥，可舉出 ER-230、doprexin、 bromocriptin曱磺酸鹽等；為類大麻苔受容體拮抗藥，可 舉出 rimonabant等：為丨-胺丁酸受容體拮抗藥，可舉出 topiramate等：為H3-組織胺拮抗藥，可舉出GT-2394等； 為0B蛋白質’’leptin’’、0B蛋白質’’leptin”類似體、或0B 蛋白質’’leptin”受容體激動藥，可舉出LY-355101等；為 縮膽囊肽激動藥（尤其是 CCK-A 激動藥），可舉出 SR-14613：!、SSR - 125180、BP-3. 200、A-71623、FPL-15849、 GI-248573、 GW-7178、 GI-181771、 GW-7854、 A-71378 等； 而為神經肽Y拮抗藥，可舉出SR - 120819-A、PD-160170、 NGD-95-；l、BIBP-3226、1229-U-9 卜 CGP-71683、BIB〇-3304、 C P - 6 7 1 9 0 6 - 0 1、J - 1 1 5 8 1 4等。食慾抑制藥尤其在糖尿病、 耐糖能力異常、糖尿病性合併症、肥胖症、高脂質血症、 高膽固醇血症、高三甘油S旨血症、脂質代謝異常、動脈粥 瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、 痛風之處置上較佳，又由於促進或阻礙中樞之食慾調節系 統中之腦内一元胺或生理活性肽之作用以抑制食慾而使攝 取能量減少，在肥胖症之處置上進一步較佳。 78 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 為血管緊縮素變換酶阻礙藥，可舉出 captopril、 enalapril 順丁稀二酸鹽、alacepril、 delapril 鹽酸鹽、 ramipril、 lisinopril、 imidapril 鹽酸鹽、benazepril 鹽酸鹽、ceronapri1 一 水合物、cilazapril、 fosinopril sodium、 perindoprilerbumine - moveltipril calcium、 quinapril 鹽酸鹽、spirapril 鹽酸鹽、temocapri 1 鹽酸 鹽、trandolapri 1、zofenopri1 calcium、m o e x i p r i1 鹽 酸鹽、r e n t i a p r i 1等。血管緊縮素變換酶阻礙藥尤其在糖 尿病性合併症、高血壓之處置上較佳。 為中性内肽酶阻礙藥，可舉出 omapatrilat 、 MDL-1 00240、fasidotril、sampatrilat、GW- 6 6 0 5 1 1 X、 mixanpril 、 SA-7060 、 E-4030 、 SLV-306 、 ecadotri1 等 。 中性内肽酶阻礙藥尤其在糖尿病性合併症、高血壓之處置 上較佳。 為血管緊縮素 II 受容體拮抗藥，可舉出 candesartanci lexeti 1、candesartan cilexetil/ hydrochlorothiazide ' losaltanpotassium " eprosartan 曱石黃酸鹽、valsartan、telmisartan、 i rbesartan、 EXP-3174、 L-158809、 EXP-3312、 olmesartan、 tasosartan、 KT-3-671、GA-01 13、RU- 6 4 2 7 6、EMD- 9 0 4 2 3、BR- 9 7 0 1 等。 血管緊縮素I I受容體拮抗藥尤其在糖尿病性合併症、高血 壓之處置上較佳。 為内向絲胺酸變換晦阻礙藥，可舉出 C G S - 3 1 4 4 7、 CGS-35066、SM -19712等，為内向絲胺酸受容體拮抗藥， 79
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 可舉出 L- 7 4 9 8 0 5、TBC-3214、BMS- 1 8 2 8 7 4、BQ-610、 TA-0201 、 SB-215355、 PD-180988 、 sitaxsentan sodium 、 BMS-1 93884、darusentan、TBC-3711、bosentan、tezosentan sodium 、 J-104132 、 YM-598 、 S-0139 、 SB-234551 、 RPR- 1 1 8 0 3 1 A 、 ATZ- 1 9 9 3 、 R0 - 6 1 - 1 7 9 0 、 ABT- 5 4 6 、 enrasentan、BMS-207940等。本節至此所述之藥劑尤其在 糖尿病性合併症、高血壓之處置上較佳，而在高血壓之處 置上進一步較佳。 為利尿藥，可舉出 chlortaridon 、 metolazone 、 cyclopenthiazide 、 trichlormethiazide 、 hydrochlorothiazide 、 hydroflumethiazide 、 pentylhydrochlorothiazide 、 penflutizide 、 methiclothiazide、 indapamide、 tripamide、 mefluside 、 azosemide、 ethacrynicacid、 torasemide、 piretanide、 furosemide 、 bumetanide 、 meticrane 、 potassiumcanrenoate 、 spironolactone、 triamterene ' 胺茶驗（aminophylline)、 cicletanine 鹽酸鹽、LLU-α 、 PNU-80873A、isosorbide、D-甘露糖醇、D-葡萄糖醇、果 糖、甘油、acetazolamide、 methazolamide ' FR-179544、 0PC-31260、lixivaptan、conivaptan 鹽酸鹽。利尿藥尤 其在糖尿病性合併症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫之 處置上較佳，又由於使尿排泄量增加以降低血壓或改善浮 腫，在高血壓、充血性心力衰竭、浮腫之處置上進一步較 佳0 80 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 為奸抬抗藥，可舉出 aranidipine、efonidipine鹽酸 鹽、nicardipine 鹽酸鹽、barnidipine 鹽酸鹽、benidipine 鹽酸鹽、manidipine 鹽酸鹽、cilnidipine、 nisoldipine、 nitrendipine、nifedipine ' nilvadipine' felodipine、 amlodipinebesilate、 pranidipine、 lercanidipine 鹽酸 鹽、isradipine、 ergodipine、 azelnidipine、 lacidipine、 vatanidipine 鹽酸鹽、lemildipine、 diltiazem 鹽酸鹽、 clentiazem 順 丁 稀二酸鹽、verapamil 鹽酸鹽、 S-verapamil 、 fasudil 鹽酸鹽、bepridil 鹽酸鹽、 galopamil 鹽酸鹽等，為血管擴張性降壓藥，可舉出 indapamide、 todrazine 鹽酸鹽、hydralazine 鹽酸鹽、 cadralazine、budralazine等，為交換神經遮斷藥，可舉 出 amosulalol鹽西曼鹽、terazosin鹽酉变鹽、bunazosin鹽 酸鹽、prazosin 鹽酸鹽、doxazosin 甲石黃酸鹽、propranolol 鹽酉茭鹽、atenolol 、 metoprolol 酒石 S变鹽、carvedilol 、 nipradilol、cel i p r ο 1 ο 1 鹽酸鹽、nebivolol、betaxolol 鹽酸鹽、pindolol 、 tertatlol 鹽酉曼鹽、bevantolol 鹽酸 鹽、timolol 川貝丁烯二酉复鹽、carteolol 鹽 @复鹽、bisoprolol 反 丁稀二酸鹽、bopindolol 丙二酸鹽、nipradilol、 penbutolol 石荒 S变鹽、acebutolol 鹽酸鹽、tilisolol 鹽酸 鹽、nadolol、 urapidil、 indolamine 等，為中樞性降壓 藥，可舉出reserpine等，為（^2 -腎上腺素受容體激動藥， 可舉出 clonidine 鹽酸鹽、methyldopa、C H F - 1 0 3 5、 guanabenz 乙酸鹽、guanfacine 鹽酸鹽、moxonidine、 81 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 1〇f e x i d i n e、t a 1 i p e x〇1鹽酸鹽等。本節至此所述之藥劑 尤其在高血壓之處置上較佳。 為抗血小板藥，可舉出 ticlopidine 鹽酸鹽、 dipyridamol 、 c i 1 o s t a ζ ο 1 、 ethyl icosapentate 、 sarpogrelate 鹽酸鹽、dilazep 鹽酸鹽、trapidil 、 b e r a p r〇s t s〇d i u m、阿斯匹靈等。抗血小板藥尤其在動脈 粥瘤硬化症、充血性心力衰竭之處置上較佳。 為尿酸生成阻礙藥，可舉出 aliopurinol、 oxypurinol 等，為尿酸排泄促進藥，可舉出 be η zb romarone、probenecid 等，而為尿鹼化藥，可舉出碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸 鈉等。本節至此所述之藥劑尤其在高尿酸血症、痛風之處 置上較佳。 例如，在本發明之化合物與S GLT 1活性阻礙藥以外之藥 劑組合使用之場合，在糖尿病之處置上較佳之組合為，該 化合物與選自胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二縮 胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性阻礙藥、胰島素或 胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗藥、胰島素受容體 激酶刺激藥、三肽基肽酶II阻礙藥、二肽基肽酶IV阻礙 藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1 B 阻礙藥、肝醣磷酸分解酶阻 礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙 藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己 六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、 升血糖激素樣肽-1類似體、升血糖激素樣肽-1激動藥、澱 粉經絡質、澱粉經絡質類似體、澱粉經絡質激動藥、以及 82 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 食慾抑制藥所組成一群之至少一種藥劑之組合，其進一步 較佳之組合為該化合物為選自胰島素感受性增強藥、二縮 胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性阻礙藥、胰島素或 胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗藥、胰島素受容體 激酶刺激藥、三肽基肽酶II阻礙藥、二肽基肽酶IV阻礙 藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1 B 阻礙藥、肝醣磷酸分解酶阻 礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙 藥、丙S同酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己 六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、 升血糖激素樣肽-1類似體、升血糖激素樣肽-1激動藥、澱 粉經絡質、澱粉經絡質類似體、以及澱粉經絡質激動藥所 組成一群之至少一種藥劑之組合，而最合適之組合為該化 合物與選自胰島素感受性增強藥、二縮胍藥、胰島素分泌 促進藥、S A LT 2活性阻礙藥以及胰島素或胰島素類似體所 組成一群之至少一種藥劑之組合。同樣地，在糖尿病性合 併症之處置上較佳之組合為，該化合物與選自胰島素感受 性增強藥、糖吸收阻礙藥、二縮脈藥、胰島素分泌促進藥 S G LT 2活性阻礙藥、胰島素或胰島素類似體、升血糖激素 受容體拮抗藥、騰島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶π 阻礙藥、二肽基肽酶IV阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1 B 阻礙藥、肝醣磷酸分解酶阻礙藥、葡萄糖-6-磷酸酯酶阻礙 藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣 新生阻礙藥、D -手性-環己六醇、肝醣合成酵素激酶-3 阻 礙藥、升血糖激素樣肽-1、升血糖激素樣肽-1類似體、升 83 312/發明說明窗補件)/92-12/92123126 200410980 血糖激素樣肽-1 激動藥、澱粉經絡質、澱粉經絡 體、澱粉經絡質激動藥、醛醣還原酶阻礙藥、後期 產物生成阻礙藥、蛋白激酶 C阻礙藥、7 -胺基酪 體拮抗藥、鈉離子通道拮抗藥、轉錄因子N F - /c B阻 脂質過氧化酶阻礙藥、N -乙醯化-α -鍵合-酸-二肽 藥、胰島素樣生長因子-1、血小板由來生長因子、 由來生長因子類似體、上皮增殖因子、神經生長因 酸衍生物、尿核苷、5-經-1-甲尿囊素、EGB-761、 洛莫爾、蘇洛狄西、Υ - 1 2 8、血管緊縮素變換酶阻礙 性内肽酶阻礙藥、血管緊縮素I I受容體拮抗藥、内 酸變換酶阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮抗藥、以及 所組成一群之至少一種藥劑之組合，而進一步較佳 為該化合物與選自醛醣還原酶阻礙藥、血管緊縮素 阻礙藥、中性内肽酶阻礙藥、以及血管緊縮素I I受 抗藥所組成一群之至少一種藥劑之組合。再者，在 之處置上較佳之組合為，該化合物與選自胰島素感 強藥、糖吸收阻礙藥、二縮胍藥、胰島素分泌促進藥 活性阻礙藥、胰島素或騰島素類似體、升血糖激素 拮抗藥、胰島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶 I 藥、二肽基肽酶I V阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-] 藥、肝醣磷酸分解酶阻礙、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙 糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣 礙藥、D -手性-環己六醇、肝醣合成酵素激酶-3 阻 升血糖激素樣肽-1、升血糖激素樣肽-1類似體、升 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 質類似 糖化終 酸受容 礙藥、 酶阻礙 血小板 子、肉 比脈克 藥、中 向絲胺 利尿藥 之組合 變換酶 容體拮 肥胖症 受性增 、SGLT2 受容體 I 阻礙 丨Β阻礙 藥、果 新生阻 礙藥、 血糖激 84 200410980 素樣肽-1激動藥、澱粉經絡質、澱粉經絡質類似體 經絡質激動藥、/3 3 -腎上腺素受容體激動藥、以及 制藥所組成一群之至少一種藥劑之組合，而進一步 組合為該化合物與選自S G L T 2活性阻礙藥、冷3 -腎 受容體激動藥、以及食慾抑制藥所組成一群之至少 劑之組合。 在本發明之醫藥組成物使用於實際治療之場合， 法使用各種劑型。為此項劑型，例如可舉出散劑、舞 細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑 劑、坐劑、貼附劑等，而予以經口或非經口給予。 本發明之醫藥組成物亦包括如消化管黏膜附著性製 徐放性製劑（例如國際公開第W 0 9 9 / 1 0 0 1 0號小冊子 公開第W 0 9 9 / 2 6 6 0 6號小冊子、日本專利特開2 0 0 1 號公報）。 上述醫藥組成物係可視其劑型，藉調劑學上所用 法，與適當之賦形劑、崩潰劑、結合劑、滑澤劑、輔 緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分 安定化劑、溶解輔助劑等之醫藥品添加物適當混合 稀釋•溶解處理，以依照常法施行調劑即可製成者。 在與S G L T 1活性阻礙藥以外之藥劑組合使用之場合 活性成分同時或各別地與上述一樣予以製劑化即可 之。 在實際治療上使用本發明之醫藥組成物之場合， 成分（即上述通式（I )所示之吼σ坐衍生物或該衍生物 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 、澱粉 食慾抑 較佳之 上腺素 一種藥 依照用 i粒劑、 、軟膏 再者， 劑等之 、國際 - 2 5 6 7 之手 f釋劑、 散劑、 或予以 再者， ，將各 製造 其有效 在藥理 85 200410980 學上可容許之鹽，或上述衍生物或鹽之副藥）之給予量係依 病人之年齡，性別，體重，疾病及治療之程度等而適當決 定者，不過在經口給予之場合，成人每日之給予量約略在 0 . 1〜1 0 0 0 mg之範圍内，而在非經口給予之場合，成人每曰 之給予量約略在0 . 0 1〜3 0 0 mg之範圍内，可按一次或分成數 次適當給予。再者，在與S G L T1活性阻礙藥以外之藥劑組 合使用之場合，可依照S G L T 1活性阻礙藥以外之藥劑之給 予量，減少本發明化合物之給予量。 【實施方式】 [實施例] 茲根據以下之參考例、實施例、以及試驗例進一步詳細 說明本發明之内容，但本發明並未受到其内容之限制。 參考例1 2 -胺基-2 -甲基丙醯胺 將1-經苯并三氮吐（0.63g)，1-乙基-3-（3-二甲胺丙）藏 二亞胺鹽酸鹽（1.21g)，三乙胺（1.76mL)，以及28%氨水 溶液（2mL)加入2-爷氧羰胺-2-曱基丙酸（lg)之N，N -二曱 基曱醯胺（1 0 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物 注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依次用 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸，水，1 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液，水，以及飽 和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除 溶媒而得到2 -苄氧羰胺-2 -曱基丙醯胺（0 · 2 6 g )。使之溶於 甲醇（5 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（3 0 hi g )，在氫氣氣氛 下且在室溫下攪拌3小時。濾除不溶物後，使濾液在減壓 86 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 下濃縮而得到標題化合物（0 . 1 1 g )。 中―NMR (DMS〇-d6) (5 ppm: 1.15 (6H, s), 1.9 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.26 (1H, brs) 參考例2 2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）乙醯胺 將2 -硝苯磺醯氣（Ο . 2 7 g )加入胺乙醯胺鹽酸鹽（Ο · 1 1 g ) 及三乙胺（Ο . 3 5 m L )之二氯甲烷（3 m L )懸浮液，而在室溫下攪 拌1小時。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙 酯予以萃取。將有機層依次用水及飽和食鹽水予以洗滌， 藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝 膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯甲烧/曱醇=2 0 / 1 )純化而得 到標題化合物（7 2 mg )。 ^-NMR (DMS〇-d6) δρριη: 3.57 (2Η, d, J=5.9Hz), 7.1 (1H, brs), 7.33 (1H, brs), 7.8-7.9 (2H, m), 7.95-8.1 (2H, m), 8.16 (1H, t, J=5.9Hz) 參考例3 (S ) _ 2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺 在使用L -胺丙醯胺鹽酸鹽以代替胺乙醯胺鹽酸鹽之 下，採取與參考例2相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.33 (3H, d, J=7.1Hz), 4.03 (1H, q, J=7.1Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 7.85-7.9 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m) 參考例4 2 —曱基一 2 —（ 2 —石肖苯石黃S篮胺）丙醢月安 87 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用2 -胺基-2 -曱基丙醯胺以代替胺乙醯胺鹽酸鹽之 下，採取與參考例2相同之方法，而得到標題化合物。 ^ — NMR (DMSO—d6) (5ppm: 1.32 (6H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.95-8.0 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m) 參考例5 3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺 在使用3 -胺基丙醯胺鹽酸鹽以代替胺乙醯胺鹽酸鹽之 下，採取與參考例2相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-d6) 6ppm: 2.27 (2H, t, J=7.3Hz), 3.0-3.15 (2H, m), 6.85 (1H, brs), 7.34 (1H, brs), 7.8-7.9 (2H, m), 7.95-8.05 (3H, m) 參考例6 [4-(3 -苄氧丙氧）苯]甲醇 將碳酸鉋（7 · 1 7 g )，苄3 -溴丙醚（4 . 8 1 g )，以及觸媒量之 碘化鈉加入4-羥苯曱醛（2. 44g)之N，N-二曱基曱醯胺 (2 0 m L )溶液，在室温下攪拌4日。將反應混合物注入水中， 用二乙醚予以萃取。使有機層經過水洗，藉無水硫酸鎂脫 濕後，在減壓下予以餾除溶媒而得到4 - ( 3 -芊氧丙氧）苯曱 S笔。在之溶於乙醇（2 0 m L )，對此添加石朋氫化納（7 5 7 mg )而 在室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加曱醇，在減壓下 濃縮，對殘渣加水，而用二乙醚予以萃取。將有機層使用 飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在 88 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒： 正己烷/乙酸乙酯=5 / 1〜2 / 1 )純化而得到標題化合物 (5· 17g)。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.54 (1H, t, J=5.9Hz), 2.05-2.15 (2H, m), 3.66 (2H, t, J-6.2Hz), 4.09 (2H, t, J=6.2Hz), 4.52 (2H, s), 4.61 (2H, d, J=5.9Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.2-7.35 (7H, m) 參考例7 [4-(2-苄氧乙氧）苯]曱醇 在使用¥ 2 -溴乙醚以代替苄3 -溴丙醚之下，採取與參考 例6相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDClg) (5ppm: 1.53 (1H, t, J=5.8Hz), 3.8-3.85 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.62 (2H, d, J=5.8Hz), 4.64 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.25-7.4 (7H, m)
參考例8 [4-(4 -苄氧丁氧）苯]甲醇 在使用苄4 -溴丁醚以代替苄3 -溴丙醚之下，採取與參考 例6相同之方法，而得以標題化合物。 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.52 (1H, t, J=5.6Hz), 1.75-1.95 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=6.1Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz), 4.52 (2H, s), 4.61 (2H, d, J=5.6Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.2-7.4 (7H, m) 參考例9 89 312/發明說明書(補件)/92-12/92123 ] 26 200410980 「4 - ( 3 -苄氧丙氣）-2 -曱笨1曱醇 將碳酸铯（4 . 7 9 g )，苄3 -溴丙醚（2 . 4 8 hi L )，以及觸媒量 之碘化鈉加入4 -溴-3 -甲苯酚（2 · 5 g )之N，N -二甲基甲醯胺 (1 0 m L )溶液，在室溫下授拌6 0小時。將反應混合物注入水 中，用二乙醚予以萃取。使有機層經過水洗，藉無水硫酸 鎂脫濕後，在減壓下予以餾除溶媒而得到4 - ( 3 -苄氧丙 氧）-1 -溴-2 -甲苯。使之溶於四氫呋喃（1 0 0 m L )，對此在-7 8 °C氬氣氣氛下添加正丁經（2 . 4 6 m ο 1 / L正己烧溶液，6 m L )， 而攪拌5分鐘。對反應混合物添加N，N -二曱基曱醯胺 (2 . 5 7 mL )，升溫至0 °C ，而攪拌1小時。將反應混合物注 入水中，用二乙醚予以萃取。將有機層依次使用水、飽和 食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶 媒，而得到4 - ( 3 -苄氧丙氧）-2 -甲基苯曱醛。使之溶於乙 醇（4 0 m L )，對此添加蝴氫化納（5 0 6 mg )而在室溫下檟；拌一 夜。對反應混合物添加甲醇，在減壓下濃縮後，對殘渣加 水，用二乙醚予以萃取。將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶 液予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。 將殘渣藉石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烧/乙酸乙酯 =5 / 1〜1 · 5 / 1 )純化而得到標題化合物（3 . 3 3 g )。 Ή —NMR (CDC 13) δ p pm : 1.37 (1H, t, J=5.7Hz), 2.0-2.15 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.66 (2H, t, J=6.2Hz), 4.08 (2H, t, J=6.3Hz), 4.52 (2H, s), 4.63 (2H, d, J-5.7Hz), 6.65-6.8 (2H, m), 7.15-7.4 (6H, m) 參考例1 0 90 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 「4-(2-苄氧乙氧）-2-曱笨1曱醇 在使用苄2 -溴乙醚以代替苄3 -溴丙醚之下，採取與參考 例9相同之方法，而得到標題化合物。 屮―NMR (CDC 13) δ p pm : 1.39 (1H, t, J=5.8Hz), 2.35 (3H, s), 3.8-3.85 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.6-4.65 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.6Hz), 6.78 (1H, d, J=2.6Hz), 7.22 (1H? d, J=8.2Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例1 1 4-{[4-(3-笮氧丙氧）苯1曱基1-1,2 -二氫-5-異丙-3H -咄唑 一 3 — S同 在冰冷下，將三乙胺（3 · 0 4 m L )及曱磺醯氣（1 . 6 2 m L )加入 [4-(3-;氧丙氧）苯]曱醇（5.17g)之四氫呋喃（25mL)溶 液，攪拌1小時後，濾除不溶物。將所得之甲磺酸[4 - ( 3 -苄氧丙氧）苯]甲酯之四氫呋喃溶液加入氫化鈉（6 0 % ，8 7 5 mg)及4_甲基-3-氧戊酸乙酯（3.3g)之四氫咬喃（50mL)懸 浮液，予以加熱回流8小時。對反應混合物添加1 m ο 1 / L 鹽酸，用二乙醚予以萃取。使有機層經過水洗，藉無水硫 酸鎂脫濕後，在減壓下予以餾除溶媒。對殘渣之甲苯（1 0 m L ) 溶液添加肼一水合物（2 . 7 6 m L )，在1 0 0 °C溫度下攪拌一 夜。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯曱 烷/曱醇二5 0 / 1〜2 0 / 1 )純化而得到標題化合物（5 · 2 2 g )。 91 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 lH-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.14 (6H, d, J=6.8Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.6-3.7 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=6.5Hz), 4.51 (2H, s), 6.75^6.85 (2H, m), 7.05~7. 15 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 2 4-i「4-(2-芊氧乙氧）笨1曱基卜1,2 -二氫-5-異丙-3H-吼唑 -3 -酮 在使用[4 - ( 2 -窄氧乙氧）苯]甲醇以代替[4 -（ 3 -苄氧丙氧） 苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題 化合物。 lH~NMR (CDC 13) δ P pm : 1.14 (6H, d, J=7.3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例1 3 4_丨「4-（4_爷氧丁氧）笨1曱基丨-1，2 -二氫-5 -異丙-3H -吡唑 - 3 - B同 在使用[4-(4-苄氧丁氧）苯]曱醇以代替[4-(3-苄氧丙氧） 苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題 化合物。 iH-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.14 (6H, d, J=7.0Hz), 1.7-1.9 (4H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.53 (2H, t, J=6.1Hz), 3.66 (2H, s), 3.93 (2H, t, 1=6.3Hz), 4.51 (2H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 4 4 一 {[4 一（3-苄氧丙氧）一2-曱苯1甲基}一1，2-二氫一 5 -異丙 92 312/發明說明書(補件)/924 2/92123126 200410980 -3 Η - 口比口坐-3 -酉同 在使用[4 - ( 3 -苄氧丙氧）_ 2 -甲苯]曱醇以代替[4 - ( 3 -苄 氧丙氧）苯]甲醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得 到標題化合物。 β-NMR (DMS〇 — d6) δρριη: 1.04 (6H, d, J=7.0Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.56 (2H, t, J=6.4Hz), 3.97 (2H, t, J=6.1Hz), 4.47 (2H, s), 6.6 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J=2.6Hz), 6.78 (1H, d, J=8.6Hz), 7.2-7.35 (5H, m) φ 參考例1 5 4-[(4-窄氧笨）曱基1-1，2-二氫-5-異丙-311-吼唑-3-酮 在使用（4 -苄氧苯）甲醇以代替[4 - ( 3 -苄氧丙氧）苯]曱醇 之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d6) δρρπι:
1.06 (6Η, d, J=6.8Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.5 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.85-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例1 6 4-{[4-(2-辛氧乙氧）-2-曱苯1甲基卜1,2 -二氫-5-異丙 一 3 Η — p 比 °全 _ 3 — S 同 在使用[4 - ( 2 -苄氧乙氧）-2 -甲苯]曱醇以代替[4 - ( 3 -苄 氧丙氧）苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得 到標題化合物。 93 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 ^H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1 (6H, d, 1=6. 9Hz), 2.3 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.6 (2H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=8. 5Hz, 2.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.5Hz), 6.94 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例1 7 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-石-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-苄氧丙氧）笨1曱基}-5 -異丙-1H -咄唑 將5niol/L鼠乳化納水溶液（8mL)加入4_{[4-(3_窄氧丙 氧）苯]甲基}-1，2 -二氫-5 -異丙-3H-咄唑-3-酮（5.08g)，乙 醯溴-a - D -葡萄糖（5 · 4 9 g )，以及氯化苄三正丁銨（2 . 0 8 g ) 之二氣甲烷（4 0 m L )溶液，而在室溫下攪拌3小時。將反應 混合物藉胺丙石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己；)：完/乙酸 乙酯=1 / 1〜1 / 3〜1 / 5 )純化後，進一步藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 1〜1 / 2〜1 / 4 )純化而得到標 題化合物（2 · 7 5 g )。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.15 (6H, d, 1=7.1Hz), 1.87 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.03 (2H, t, 1=6.4Hz), 4.15 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J = 12.3Hz, 4.1Hz), 4.51 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5. 65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 8 3-（2，3，4，6-四-0-乙龜-/3-0-葡萄 p底喃糖氧）-4-{「4-(2-芊氧乙氧）笨1甲基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用4-{[4-（2-¥氧乙氧）苯]曱基}-1，2_二氫-5-異 94 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 丙-3 Η -咄唑-3 -酮以代替4 -丨[4 - ( 3 - ¥氧丙氧）苯]曱 基}-1，2-二氫-5-異丙-311-17比°坐-3-酮之下，採取與參考例 1 7相同之方法，而得到標題化合物。 !H —NMR (CDClg) 0ppm: 1.14 (6H, d, J=6.8Hz), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=15.8Hz), 3.63 (1H, d, J=15.8Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.05-4.2 (3H, m), 4.31 (1H, dd, I=12.4Hz, 4.1Hz), 4.62 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例1 9 3-（2，3，4，6 -四-〇 -乙醯-/9 -D- 葡萄旅喃糖氧）-4-{「4-(4-苄氧丁氧）笨1曱基j-5 -異丙-1H -咄唑 在使用4-{[4-(4 -苄氧丁氧）苯]甲基}-1，2 -二氫-5-異 丙- 3H -咄唑-3-酮以代替4-{[4-(3-Ϋ氧丙氧）苯]甲基}-1，2-二氫-5-異丙-311-°比°坐-3-3同之下，採取與參考例17 相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.15 (6H, d, J=6.7Hz), 1.7-1.9 (7H, m), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.6 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=16.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.5Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 12.3Hz, 4.1Hz), 4.51 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, e), 7.2-7.4 (5H, m) 95 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 參考例20 3-（2，3, 4, 6 -四-〇 -乙酸-/3 -D- 葡萄 p底喃糖氧）一4一{[4一（3-苄氧丙氧）-2 -曱笨1曱基} - 5 -異丙- 1 Η -咄唑 在使用4-{[4-(3 -罕氧丙氧）- 2_曱苯]曱基}-1,2 -二氫 _5 -異丙- 3Η-σΛσ坐-3-酮以代替4-{[4-(3-辛氧丙氧）苯]曱 基}-1，2-二氮- 異丙-3Η_ϋ比哇- 3-S同之下，採取與參考例 1 7相同之方法，而得到標題化合物。 切-NMR (CDC 13) ό p pm : φ 1.05-1.15 (6Η, m), 1.8 (3H, s), 1.9-2.15 (11H, m), 2.25 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=16.4Hz), 3.59 (1H, d, J=16.4Hz), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0-4.05 (2H, m), 4.1-4.15 (1H, m), 4.3 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.1Hz), 4.51 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, 1=7. 8Hz), 6.57 (1H, dd, 1=8. 4Hz, 2.6Hz), 6.68 (1H, d, J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8. 4Hz), 7.2-7.4 (5H, m) 參考例2 1 φ 3_(2，3，4, 6-四_〇 -乙醯-/3 -D -葡萄p辰喃糖氧）一4一[(4一辛氧 笨）曱基1-5-異丙-1H-咄唑 在使用4-[(4_苄氧苯）曱基]-1，2-二氫-5-異丙- 3H-咄 。坐- 3-S同以代替4 - {[4-（3-苄氧丙氧）苯]曱基}-1，2-二氫 -5 -異丙-3 Η -吼唑-3 -酮之下，採取與參考例1 7相同之方 法，而得到標題化合物。 96 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.16 (6H, d, J=7.1Hz), 1.85 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.63 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.6Hz, 3.9Hz), 5.02 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例2 2 3-(2 ,3,4,6 -四-0- 乙醯- /3-D -葡萄哌喃糖氣）-4-{「4-(2-芊氧乙氧）-2-曱笨1曱基}-5_異丙-1H -吼唑 在使用4-{[4-(2 -辛氧乙氧）-2-甲苯]曱基}-1，2 -二氫 -異丙_3H - 0比〇坐-3-酉同以代替4-{[4-（3_辛氧丙氧）苯]甲 基丨-1,2 -二氫-5-異丙- 3H -吼唑-3-酮之下，採取與參考例 1 7相同之方法，而得到標題化合物。 —NMR (CDClg) δρριη: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.5 (1H, d, J=16.6Hz), 3.59 (1H, d, J=16.6Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.05-4.2 (3H, m), 4.3 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.1Hz), 4.62 (2H, s), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=8. 0Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.8 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例23 3-（2，3，4，6-四-0- 乙酿-/3 - D~~ 葡萄口底喃糖氧）~~4_{[4-(3-經丙氧）笨1曱基}-5 -異丙-lH-nbp坐 使3-（2，3，4，6-四-0-乙驢-/3~*0-葡萄11底喃糖氧）_4- 97 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 {[ 4 - ( 3 - ¥氧丙氧）苯]甲基卜5 -異丙-1 Η -。比唑（2 . 7 5 g )溶於 曱醇（2 0 m L )-四氫呋喃（9 m L )混合溶媒，對此添加1 0 %鈀碳 粉末（5 5 0 mg )，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌4小時。濾 除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒，而得到標題化合物 (2 . 4 g )。 'H-NMR (CDC 13) 5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 16.3Hz), 3.63 (1H, d, J=16.3Hz), 3.8-3.9 (3H, m), 4.05-4.1 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.1Hz, 2.1Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.1Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 s(3H, m), 5.58 (1H, d, 1=7.3Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 參考例24 3- (2,3,4, 6 -四-0- 乙醯-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(2-羥乙氧）笨1曱基} - 5 -異丙-1 H -吼唑 在使用3-(2，3，4，6 -四-0-乙醯-D -葡萄旅喃糖氧）- 4- {[4-(2-窄氧乙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η-σ&σ坐以代替3_ (2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）_4-{[4-(3-¥ 氧丙氧）苯]曱基丨-5-異丙-1Η -吼唑之下，採取與參考例23 相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.16 (6H, d, J=6.8Hz), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=16.0Hz), 3.63 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 98 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 參考例2 5 3-(2，3，4，6-四-〇-乙隨一/9一0-葡萄°辰喃糖氧）一4一{[4一（4一 經丁氧）苯1曱基}-5-異丙-1Η-ρ比吐 在使用3 -（2，3,4，6 -四-〇-乙隨- yS -D -葡萄口底喃糖 氧）- 4-{[4-(4-辛氧丁氧）苯]甲基卜5 -異丙-1H-吼唑以代 替3-(2，3，4，6-四-〇 -乙酿-冷-D-葡萄派喃糖氧）_4 -{[4_(3 —苄氧丙氧）苯]甲基}—5-異丙-1H-吼唑之下，採取與 參考例2 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.65-1.8 (2H, m), 1.8-1.95 (5H, m), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=16.2Hz), 3.63 (1H, d, J=16.2Hz), 3.71 (2H, t, J=6.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5. 65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 參考例2 6 3-(2，3，4，6- 四-0- 乙醯 一 -D- 葡萄口辰喃糖氧）一4 一 {[4-(3 -羥丙氧）-2-曱笨1曱基}-5-異丙-1H -吼唑 在使用3 -（2，3，4，6_四-0-乙酿-/3 - D-葡萄σ辰喃糖 氧）- 4 - {[4 -（3-辛氧丙氧）-2-甲苯]曱基卜5-異丙-1Η-吼唑 以代替3_(2，3，4,6-四-〇-乙酿- D -葡萄ρ底喃糖 氧）-4-{[4-(3-Ϋ氧丙氧）苯]甲基卜5 -異丙-1Η -吼唑之 下，採取與參考例2 3相同之方法，而得到標題化合物。 99 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 iH-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.5 (1H, d, J=16.5Hz), 3.58 (1H, d, J=16.5Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.0-4.15 (3H, m), 4.28 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.1Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.9Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.69 (1H, d, J=2.5Hz), 6.81 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例27 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯一厶一0-葡萄口瓜喃糖氧）-4-「（4-經苯） 曱基]一5-異丙—111-。比〇坐 在使用3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖 氧）-4_[(4 -罕氧苯）曱基]-5 -異丙- lH-wb。坐以代替 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-；8-0-葡萄哌喃糖氧）-4_{[4-(3-芊氧丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H -吼唑之下，採取與參考例 2 3相同之方法，而得到標題化合物。 !H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=16.2Hz), 3.61 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.0Hz), 4.91 (1H, brs), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 參考例28 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(2-羥乙氧）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H -咄唑 100 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用3-(2,3,4,6 -四-〇-乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖 氧）-4-丨[4-(2-¥氧乙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H-吼唑 以代替3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-4-丨[4 -（3-窄氧丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1H-吼唑之 下，採取與參考例2 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) (5 p pm :
1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=16.9Hz), 3.59 (1H, d, J=16.9Hz), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9-3.95 (2H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.5Hz), 4.28 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.9Hz), 6.6 (1H, dd, J=8. 3Hz, 2.7Hz), 6.71 (1H, d, J=2.7Hz), 6.82 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例29 3-(2,3,4,6_四-0-乙醯-/9-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(3-疊氮丙氧）笨1曱基丨-5-異丙-1H -吼唑 將三乙胺（0.65mL)及甲磺醯氣（0.33mL)加入 · 3-(2,3,4, 6_ 四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-（3-羥丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1H -咄唑（2.21g)之二氣甲烷 (3 5 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水 予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒而得 到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-Θ - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙 -4-{[4-(3 -曱石黃醢氧）丙氧]苯}甲基）-1Η-σ比嗤。使之溶於 Ν，Ν-二曱基曱醯胺（20mL)，對此添加疊氮化納（0.46g)，在 101 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 1 0 0 X：溫度下攪拌1 . 5小時。將反應混合物注入水中，用乙 酸乙酯予以萃取。將有機層使用水予以洗滌3次後，藉無 水硫酸鎂脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管 柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 1〜1 / 3 )純化而得 到標題化合物（1 . 6 g )。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5 (2H, t, J=6.7Hz), 3.57 (1H, d, J=15.9Hz), 3.63 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 , (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.2Hz, 4. 2Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 參考例3 0 3-(2 ,3,4,6 -四-0 -乙醯- S-D-葡萄哌喃糖氣）-4-{「4-(2-疊氮乙氧）笨1甲基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3-(2,3,4,6-四-0 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(2-羥乙氧）苯]曱基}-5-異丙-1H-咄唑以代替 3 -（2,3,4,6 -四-0- 乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-（3-羥丙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑之下，採取與參考例2 9 相同之方法，而得到標題化合物。 Ή —NMR (CDC 13) δ p pm : LI-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=5.1Hz), 4.14 (1H, dd, J = 12.2Hz, 2.2Hz), 4.31 (1H, dd, J = 12.2Hz, 4.0Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 102 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 參考例3 1 3-（2，3，4，6-四-〇-乙醯—/3 —D- 葡萄 p辰喃糖氧）—4-{[4 一（4-疊氮丁氧）苯1曱基}-5 -異丙-1H -吼唑
在使用3-（2，3，4，6-四-0-乙酿-/3 - D-葡萄σ底喃糖 氧）-4-{[4_(4 -經丁氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η-σώ σ坐以代替 3-（2，3，4，6 -四-0 -乙酿-/3 -D- 葡萄 °底喃糖氧）-4-{[4-（3-羥丙氧）苯]甲基丨-5 -異丙-1 Η -吼唑之下，採取與參考例29 相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.7-1.95 (7H, m), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.35 (2H, t, J=6.8Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0Hz), 3.63 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.6Hz, 2.5Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 參考例3 2 φ 3- (2,3,4,6 -四-0-乙酿D-葡萄旅喃糖氧）—4-{「4-(3-疊氮丙氡）-2-曱苯1曱基}-5 -異丙-1H -呲唑 在使用3 -（2,3, 4,6-四-0-乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖氧）- 4- {[4-(3-羥丙氧）-2 -曱苯]曱基}-5-異丙-1H-吼唑以代替 3-(2，3, 4, 6- 四-〇-乙酿-/3 -D -葡萄旅喃糖氧）_4_{[4- (3 -羥丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -吡唑之下，採取與參考例 2 9相同之方法，而得到標題化合物。 103 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CDC 13) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.81 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.59 (1H, d, J=16.5Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.9Hz), 6.57 (1H, dd, J=8. 7Hz, 2.6Hz), 6.68 (1H, d, J=2.6Hz), 6.8 (1H, d, J=8.7Hz) 參考例33 3_(2，3，4，6 -四-〇 -乙醢-/3 -D- 葡萄 p辰喃糖氧）-4-{[4-(2-疊氮乙氧）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H -吼唑 在使用3-（2，3，4，6-四乙酿-冷- D-葡萄13底喃糖 氧）-4 - {[4-（2_經乙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-ΙΗ-吼σ坐以 代替3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- /3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η -吼唑之下，採 取與參考例2 9相同之方法，而得到標題化合物。 !H-NMR (CDC 13) δ P pm : 1.05- 1.2 (6H, m), 1.82 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05- 4.15 (3H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.2Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.56 (1H, d, J=7.7Hz), 6.6 (1H, dd, 1=8.3Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.82 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 3 - ( 2 , 3，4，6 -四-0 -乙醯 _ /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 - ( 3 -胺丙氧）苯1曱基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑 104 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 將10%把碳粉末（300 mg )加入3-（2，3，4，6_四_0-乙酿_ - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - { [ 4 -（ 3 -疊氮丙氧）苯]曱基卜5 -異 丙-1 Η -吼峻（1 . 6 g )之四氫σ夫喃（2 5 m L )溶液，在氫氣氣氛下 且在室溫下攪拌2小時。濾除不溶物，在減壓下餾除濾液 之溶媒而得到標題化合物（1 . 5 g )。 'H-NMR (CDgOD) δρριη: 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.8-3.0 (3H, m), 3.6 (2H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.11 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.5Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.9Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.,25-5. 35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8. 2Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 實施例2 3-（2，3，4，6-四-0-乙醯一万一0-葡萄口底喃糖氧）-4-{[4-(2-月安乙氧）苯]甲基}—5-異丙-1H - 〇比°坐 在使用3-(2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄旅喃糖 氧）-4-{[4 -（2-疊氮乙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1H -口比唑以代 替3-(2，3，4，6 -四-0 -乙醯-D-葡萄嗓喃糖氧）-4-{[4-(3-疊氮丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η-σΑσ坐之下，採取與 實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDClg) 5ppm: 1.16 (6H, d, J=6.9Hz), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.05 (2H, t, J=5.0Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0Hz), 3.63 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=5.0Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.15-5.3 (3H, m), 5.5-5.65 (1H, m), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 105
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例3 3 — (2，3，4, 6-四一 0- 乙醯一石-D- 葡萄 〇辰喃糖氧）一4~~{[4一（4 一 胺丁氧）笨1曱基} - 5 -異丙- 1 Η -吼唑 在使用3-(2,3, 4, 6 -四-0-乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖 氧）-4 - {[ 4 - ( 4 -疊氮丁氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑以代 替3-（2,3,4,6-四-0 -乙醯- /5-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3 -疊氮丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η -咣唑之下，採取與 實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.15 (6H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.65 (2H, in), 1.7-1.85 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=15.7Hz), 3.62 (1H, d, J=15.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m)5 3.92 (2H, t, J=6.5Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 實施例4 3-（2,3,4, 6 -四-0 -乙醯-Θ _D_葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(3-胺丙氧）-2-甲笨1曱基}-5-異丙-1H -吼唑 在使用3 -（2，3，4，6-四-〇-乙醯-；5 -D-葡萄°辰喃糖氧） -4 - {[4-(3 -疊氮丙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1H-吼唑以 代替3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖氧）-4- 106 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 {[4-(3-疊氮丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1H -吼唑之下，採取與 實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.05-1.15 (6H, m), 1.82 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.75-2.95 (3H, m), 3.5 (1H, d, J = 16.5Hz), 3.58 (1H, d, J=16.5Hz), 3.75-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (2H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.0Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.68 (1H, d, J=2.7Hz), 6.8 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例5 3-(2,3,4, 6 -四-0 -乙醯 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(2-胺乙氧）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H-吼唑 , 在使用3 -（2,3,4,6-四-0 -乙醯-yS-D -葡萄哌喃糖氧） -4-{[4-(2 -疊氮乙氧）-2-曱苯]曱基卜5 -異丙-1H -吼唑以 代替3-(2, 3, 4,6 -四-0 -乙醯- /5-D -葡萄哌喃糖氧）-4- φ {[4-(3 -疊氮丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η -咄唑之下，採取與 實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.82 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.5 (1H, d, J=16.3Hz), 3.59 (1H, d, J=16.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, 1=7. 9Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5Hz) 107 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例6 4 -丨[4 - ( 3 -胺丙氧）苯1曱基卜3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η - °比〇坐 將甲氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 · 0 6 2 m L )加入3 - ( 2，3，4，6 -四 - 0 -乙酿-冷-D-葡萄°底喃糖氧）-4-丨[4-(3-胺丙氧）苯]曱 基卜5 -異丙-1H -咄唑（O.lg)之甲醇（2mL)溶液，在室溫下予 以攪拌3 0分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉 0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇）純 化而得到標題化合物（5 7 mg )。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.8 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例7 4-{[4-(2 -胺乙氧）苯]曱基}-3-(/3 -D -葡萄°辰喃糖氧）—5- 異丙-1 Η - 口比口坐 在使用3 -（2，3，4，6_四-0-乙酸-yS -D-葡萄σ辰喃糖氧） -4-{[4-（2-胺乙氧）苯]甲基}-5-異丙-1Η - °比σ坐以代替 3_(2，3，4，6 -四-0 -乙驗-/3 -D- 葡萄 0辰喃糖氧）-4 - {[4-(3 -胺丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑之下，採取與實施例6 相同之方法，而得到標題化合物。 108 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 中―NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05-1.15 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=5.4Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, 1=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.4Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例8 4-{[4-(4 -胺丁氧）笨1曱基卜3-(/9-D-葡萄哌喃糖氧）-5- 異丙- 1 Η - 口比。坐 在使用3-(2,3, 4,6-四-〇 -乙醯-石-D-葡萄°底〇南糖 氧）_4-{[4-(4 -胺丁氧）苯]甲基卜5 -異丙-1H-吼唑以代替 3-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-/5-〇-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -咄唑之下，採取與實施例6 相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, in), 1.55-1.7 (2H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7.1Hz), 2.8- 2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, 1=15. 7Hz), 3.8- 3.9 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.3Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.7-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例9 4 -丨[4-(3 -胺丙氧）-2-曱笨1甲基卜3-(/g-D-葡萄哌喃糖 氧）-5 -異丙-1H -口比唾 在使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯-/3-D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {[ 4 - ( 3 -胺丙氧）- 2 -曱苯]曱基卜5 -異丙-1 Η -吼唑以代替 109 31W發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 3-(2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑之下，採取與實施例6 相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δρριτι: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.85-2.0 (2H, m)? 2.29 (3H, s), 2.7-2.9 (3H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 3-(/3 -D_葡萄p底喃糖氧）一5-異丙—4-({4一[3-(曱石黃醯胺）丙 氧1苯丨曱基-1 Η -咣唑 將三乙胺（0 · 2 m L )及甲磺醯氣（0 · 0 5 m L )加入3 - ( 2，3，4， 6_四-0-乙醯-yS-D -葡萄哌喃糖氧）-4-{[4 -（3 -胺丙氧）苯] 甲基丨-5 -異丙-1Η-ρ比吐（0.36g)之二氯甲烧（6mL)溶液，在 室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用 乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水予以洗滌，藉無水硫 酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層 析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 3〜乙酸乙酯）純化而 得到3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異 丙- 4 -（ { 4 - [ 3 -(甲磺醯胺）丙氧]苯}甲基）-1 Η -咄唑（2 5 5 nig )。使之溶於曱醇（6 m L )，對此添力口曱氧鈉（2 8 %甲醇溶 液，0 . 1 1 m L )，在室溫下予以攪拌1小時。使反應混合物在 減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（0 . 1 6 g)。 110 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.8-2.95 (4H, m), 3.24 (2H, t, J=7.0Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例1 1 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 - ( U -「2 -(甲磺醯胺）乙 氧1笨丨曱基）-1 Η -咄唑 在使用3-（2，3，4，6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄17辰喃糖氧）- 4 - {[ 4 -（ 2 -胺乙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -。比唑以代替3 -(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺 丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -咄唑之下，採取與實施例1 0 相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDgOD) 6ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6- 3.7 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.4Hz)? 5.0-5.15 (1H, m), 6.8-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例1 2 4-[(4-{3-「N-(胺曱醯曱基）-N-(曱磺醯）胺1丙氧丨-2-曱苯） 曱基1 - 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -呲唑 在使用3 -（2，3，4,6 -四-0-乙酿-/3 -D-葡萄σ辰喃糖 氧）-4-(丨4-[3-(2-胺曱醯乙胺）丙氧]-2-曱苯}甲基）-5 -異 丙-111-吼〇坐以代替3-（2，3，4，6-四-0-乙醯-/5-0-葡萄口底 111
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 喃糖氧）-4 - {[ 4 - ( 3 -胺丙氧）苯]甲基卜5 -異丙-1 Η -吼唑之 下，採取與實施例1 0相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) 6ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.0 (3H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 3.46 (2H, t, J=7. 1Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, 1 J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 3 4一（{4一[3-（2-胺乙醯胺）丙氧1苯}曱基）一3_(汐一 D -葡萄口底 喃糖氧）-5 -異丙- 1 Η - 口比口坐 將2 -苄氧羰胺乙酸（5 1 mg )，1 -羥苯并三氮唑（3 3 mg )， 以及1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽（93 mg)加入 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/9-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-（3 胺丙氧）苯]甲基丨-5-異丙-1H-口比唑（O.lg)之N，N-二曱基 曱醯胺（1 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依次使用水，飽和 碳酸氫鈉水溶液，水以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水 硫酸鎂脫濕，而在減壓下濃縮。將殘渣藉矽凝膠管柱層析 法（溶析溶媒··乙酸乙酯〜二氯曱烷/曱醇=3 0 / 1〜2 0 / 1 )純化 而得到3-（2，3，4，6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄旅喃糖氧）-4-[(4-{3_[2-(¥氧羰胺）乙醯胺]丙氧丨苯）甲基]-5 -異丙 -1 Η -吼嗤（4 6 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加1 0 %鈀 碳粉末（2 0 mg )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌1 . 5小 112 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 時。濾除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒，而得到 3- （2,3,4,6-四-0 -乙醯-/3 -D - 葡萄哌喃糖氧）-4_({4-[3 - ( 2 -胺乙醯胺）丙氧]苯}甲基）-5 -異丙-1 Η -吼唑（3 4 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %曱醇溶 液，0 · 0 1 m L )，在室溫下攪拌3 0分鐘。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（2 3 mg )。 'H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.23 (2H, s), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例1 4 4- 「（4-{3-「（8)-2-胺丙醯胺1丙氧}苯）甲基1-3-(/3-0-葡 萄口底喃糖氧）-5 -異丙- 1 Η -口比口坐 在使用（S ) - 2 -(苄氧羰胺）丙酸以代替2 -苄氧羰胺乙酸 之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 ]H-NMR (CD3OD) δρρηι: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.24 (3H, d, J=6.9Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (7H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz)? 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.15 (2H, m) 實施例1 5 4-({4-「3-(3-胺丙醯胺）丙氧1笨丨甲基）-3-(yg -D-葡萄哌 113 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 喃糖氧）- 5 -異丙-1 Η - 口比口坐 在使用3 - ( ¥氧羰胺）丙酸以代替2 -苄氧羰胺乙酸之 下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) 5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=6.6Hz), 2.75-2. 95 (3H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例1 6 4 一 [(4-{3-「（S)-2 -月安基-3-經丙月安]丙氧}苯）甲基]-3 -(β ~ D ~ ffi 萄p瓜喃糖氧）一5-異丙一 111-口比〇坐 在使用（S ) - 2 -苄氧羰胺-3 -羥丙酸以代替2 -苄氧羰胺乙 酸之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDgOD) 6ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (7H, m), 3.55-3.7 (4H, m), 3.73 (1H, d, J-15.6Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.99 (2H, t, 1=6.2Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例1 7 4 -「（ 4 -丨3 -「（ S ) - 2 -胺基-3 - ( 1 H -咪唑-4 -基）丙醯胺1丙氧} 苯）曱基1 - 3 -(石-D _葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吡唑 在使用（S ) - 2 -罕氧羰胺-3 - ( 1 Η -咪唑-4 -基）丙酸以代替 2 -苄氧羰胺乙酸之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得 到標題化合物。 114 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5-3.55 (1H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.7Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.54 (1H, s) 實施例1 8 4-「（4 -{3 -「2 -胺基- 2- (曱基）丙醯胺1丙氧}笨）曱基1-3-(石一D-葡萄p底喃糖氧）_5-異丙- 坐 在使用2 -苄氧羰胺-2 -甲基丙酸以代替2 -苄氧羰胺乙酸 之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) δρριτι: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.29 (6H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.2 (2H, m) 實施例1 9 3~(y5 -D~f]萄 °底 p南糖氧）一5-異丙—4一 {[4~~(3—{3 - [2 -（嗎琳 一 4 一基）乙]脲}丙氧）苯]曱基}-111-。比口坐 將三乙胺（0 . 0 3 5 m L )及氣曱酸4 -硝苯酯（3 5 mg )加入 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-点-D -葡萄哌喃糖氧）-4 _ { [ 4 - ( 3 -胺丙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑（9 7 nig )之二氯甲烷 (3 ni L )溶液，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加4 - ( 2 -胺乙）嗎啉（4 1 mg )，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注 入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依次使用水，飽 115 31W發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 和碳酸氫鈉水溶液，水以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無 水硫酸鎂脫濕，而在減壓下濃縮。將殘渣藉矽凝膠管柱層 析法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜二氣甲烷/曱醇=1 0 / 1〜5 / 1 )純化 而得到3 - ( 2，3 , 4 , 6 -四-0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4-丨[4-(3-{3-[2-(嗎啉-4-基）乙]脲}丙氧）苯]甲基} - 1 Η -吼°坐（5 8 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加甲氧納 (2 8 %甲醇溶液，0 . 0 3 m L )，在室溫下攪拌3 0分鐘。使反應 混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃相取法（洗滌 溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（3 9 mg )。 ^-NMR ,(CD3〇D) δρριτι: 1.10-1.15 (6Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.35-2.5 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (8H, m), 3.6-3.7 (6H, m), 3.73 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例20 3-(6 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙- 4- {「4-(3-{3 -「2-(二曱 胺）乙]脈}丙氧）苯]曱基}-1Η — ρ比唾 在使用N，N _二曱伸乙二胺以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎琳之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.43 (2H, t, J=6.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.4 (8H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 116 312/發明說明_ 補件)/92-12/92123126 200410980 實施例2 1 3 - ( /9 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 -（ 3 - { 3 -「2 -羥-1 -(羥曱） -1-(曱基）乙1脲}丙氧）苯1甲基}一5 -異丙一 1H -口比峻 在使用2 -胺基-2-曱基-1，3 -丙二醇以代替4-(2_胺乙） 嗎啉之下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合 物。 'H-NMR (CD3〇D) δρρτη: 1.05- 1.2 (9Η, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.8-2.95 (1H? m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.5- 3.8 (7H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 、 實施例2 2 3-(/3 -D -葡萄 ^辰喃糖氧）一4一{[4一（3-{3-[2-經一1-(經甲）乙] 脲}丙氧）笨1曱基}-5-異丙-1H -吼唑 在使用2 -胺基-1，3 -丙二醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 JH —NMR (CDgOD) (5ppm: 1.05- 1.15 (6H, in), 1.85-1.95 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5- 3.75 (8H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J-6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 3 117 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 3-(/3 —D-葡萄。辰喃糖氧）-4-[(4-{3-[3 -（2-經乙）脲]丙氧} 苯）甲基1-5 -異丙-1H-咄唑 在使用2 -胺乙醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採取與實 施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDgOD) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=5.6Hz), 3.25-3.45 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=5.6Hz), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 4 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 -（ 3 - { 3 -「2 -羥-1，：ί -二（曱 基）乙1脲丨丙氧）笨1曱基丨-5 -異丙-1Η -咣唑 在使用2_胺基-2-曱基-1-丙醇以代替4 -（2-胺乙）嗎琳 之下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 ]H — NMR (CD3OD) 6ppm: 1.1-1.5 (6H, m), 1.22 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.24 ；(2H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 5 3 - ( Θ - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 -丨「4 - ( 3 - { 3 -「2 -(吡咯 啶-1-基）乙1脲丨丙氧）笨1曱基丨-1H -吼唑 在使用1 - ( 2 -胺乙）咄咯啶以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 118 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.75-1.85 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.5-2.65 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (8H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 6 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 _ ( 3 - { 3 -「2 -羥 _ 1 , 1 -雙（羥 曱）乙1脲}丙氧）苯1甲基}-5 -異丙-1H -吼唑 在使用参（羥甲）胺甲烷以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採 取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.05-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.55-3.7 (8H, m), 3.73 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 7 3 — (/3 -D -葡萄口辰喃糖氧）~4_{[4 — (3 - {「4一（2-經乙）六氫0比 p丼一1 —基]經胺}丙氧）一2-甲苯]甲基}-5-異丙-1H — °比〇坐 在使用3-（2，3，4，6-四-〇-乙酿_冷_0_葡萄呢喃糖 氧）- 4 -丨[4-（3_胺丙氧）-2_曱苯]甲基卜5 -異丙-1H-吼唑以 代替3_(2，3，4，6 -四-0 -乙酿萄旅喃糖 氧）~4 - {[4 -（3-胺丙氧）苯]曱基}-5-異丙坐之下’且 119 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用1 - ( 2 -羥乙）六氫咄畊以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δρριτι: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.4-2.55 (6H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.45 (10H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例28 3 -（/3 - D -葡萄 p底喃糖氧）一4 一{[4一（3-{3-[2 -經 一1一（經乙） -1-(曱基）乙1脲}丙氧）-2_甲苯1甲基}-5 -異丙-1H-吼峻 在使用3 -（2，3，4,6-四-0 -乙醯-/3 -D -葡萄p底喃糖 氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H-吼唑以 代替3-（2,3,4,6_四-0-乙醯-/3-D -葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H-呲唑之下，且在使用 2 -胺基-2-曱基-1，3_丙二醇以代替4_(2_胺乙）嗎琳之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) 6ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.19 (3H, s), 1 . 85-1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.5-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J-6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例2 9 120
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 3-(/g -D-葡萄哌喃糖氧）_4-{「4-(3-{3-「2-羥-1，1-二（甲 基）乙1脲}丙氧）-2 -曱苯1甲基}-5 -異丙-1H -口比唑 在使用3-(2，3，4，6-四-0-乙醯-冷-0-葡萄派喃糖氧） -4-{[4-(3-胺丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H-吼唑以代 替3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H-吼唑之下，且在使用 2 -胺基-2 _甲基-1 -丙醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採取 與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.23 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.24 (2H, t, 1=6.8Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例3 0 3 - ( yg - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -「（ 4 - { 3 -「3 -（ 2 -羥乙）脲1丙 氧} - 2 -曱苯）甲基1 - 5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用3 -（2，3，4，6 -四-0 -乙龜-/5 - D -葡萄旅喃糖氧） -4-{[4-(3-胺丙氧）-2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1Η-吼唑以代 替3-(2,3,4,6-四-0 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η -吼唑之下，且在使用 2 -胺乙醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採取與實施例1 9 相同之方法，而得到標題化合物。 121
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 Ή-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.22 (2H, t, J=5.7Hz), 3.25-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=5.7Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.2Hz) 實施例3 1 4_{[4一（2 - {3 -「1-月安甲8盘一1-(甲基）乙]脲}乙氧）一2-甲苯] 曱基}一3-（万一D-葡萄°瓜0南糖氧）一5-異丙一 lH-wb 口坐 在使用3-（2，3，4，6_四-0-乙酿_冷-0-葡萄旅喃糖 氧）- 4_{[4 -（2-胺乙氧）-2-甲苯]曱基}-5-異丙-1H- 口比〇坐以 代替3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-（3-胺丙氧）苯]甲基}-5-異丙-lH-wb。坐之下，且 在使用2 -胺基-2 -甲基丙酿胺以代替4 - ( 2 _胺乙）嗎琳之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 中―NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.44 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.44 (2H, t, J=5.3Hz), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, in), 3.95 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6Hz), 6.86 (1H, d, 1=8.5Hz) 實施例3 2 ' 3-（ —D -葡萄 。瓜喃糖氧）一4 一 {[4-(2 - {3-[2-經-1 一（經 曱）-1-(甲基）乙]脲}乙氧）-2-甲苯]甲基}-5 -異丙-1H-口比 122
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 口坐 在使用3-（2，3，4，6 -四-〇-乙酸-/3 -D -葡萄σ底喃糖氧） -4-{[4-(2-胺乙氧）-2-甲苯]甲基卜5 -異丙-1Η-吼唑以代 替3-（2,3，4，6-四-〇-乙醯-/?-〇-葡萄口瓜喃糖氧）-4-{[4_(3-胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η-σΛσ坐之下，且在使用 2 -胺基-2 -曱基-1，3 -丙二醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDgOD) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.2 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.43 (2H, t, J=5.3Hz), 3.5-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.73 (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例33 3-(石-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(2-{3-「2-羥-1，1-二（曱 基）乙1脲}乙氣）-2-曱笨1甲基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3-(2，3，4，6 -四-〇-乙醯-/3 -D-葡萄σ底喃糖氧） -4-{[4-(2-胺乙氧）-2-曱苯]曱基}-5_異丙-1Η-吼唑以代 替 3-（2，3，4，6 -四-0 -乙醯-yS -D -葡萄 f 喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η_σΛσ坐之下，且在使用2-胺基-2 -曱基-1 -丙醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採取與 實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 123
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 旧一NMR (CD3〇D) (5 p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.42 (2H, t, J=5.3Hz), 3.52 (2H, s), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例3 4 3-(2,3,4, 6 -四-〇-乙醯-/3-D-葡萄哌喃糖氣）-4 -「（4-{3 -[4-(2 -經乙）六氫吼°丼-1 基]丙氧}一2-曱笨）曱基Ί—5 -異 丙一 1 Η - 口比ρ坐 將三乙胺（0.08niL)及甲磺醯氯（0.04mL)加入3-(2,3, 4，6-四-〇-乙醯-/3 -D -葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3-經丙 氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H - 口比唑（0.29g)之二氯甲烷 (5 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水 予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒而得 到3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯-/3-D -葡萄哌喃糖氧）_5 -異丙 -4 - ({ 4 - [ 3 -(曱磺醯氧）丙氧]- 2 -甲苯}甲基）- 1 Η -。比唑。使 之溶於Ν，Ν -二曱基曱醯胺（3 m L )，對此添加1 - ( 2 -羥乙）六 氫吼畊（0 . 1 3 g )，而在6 0 °C溫度下攪拌9小時。將反應混 合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水予 以洗滌2次後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。 將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜二氯甲 烷/曱醇=1 0 / 1〜5 / 1 )純化而得到標題化合物（9 1 mg )。 124 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.05- 1.2 (6H, m), 1.81 (3H, s), 1.9-2.0 (5H, m), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.3-2.75 (12H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=16.4Hz), 3.55-3.7 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.3 (1H, dd, J=12.3Hz, 3.8Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=8.3Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.7Hz), 6.68 (1H, d, 1=2.7Hz), 6.79 (1H, d, 1=8.6Hz) 實施例3 5 3-(^ 一 D —葡萄°辰喃糖·氧）一4一[(4一{3 —「4一（2 -經乙）六氫°比°丼 -1-基1丙氧1-2-曱苯）曱基1-5-異丙-1H-吼唑 在使用3-(2,3 ,4, 6-四-0-乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖 氧）-4 - [(4-{3-[4 -（2-經乙）六氫。比。井-1-基]丙氧}-2-曱苯） 曱基]-5-異丙-1Η_τι比唾以代替3-（2，3，4，6 -四-0-乙醯_/? -D -葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3胺丙氧）苯]甲基}-5 -異丙 -1 Η -吼唑之下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題 化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.3-2.85 (13H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.6 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.69 (1H, d, J=2.4Hz), 6.84 (1H, d, ]=8.5Hz) 參考例34 3-(2，3,4，6-四-0-乙醢-)8-0-葡萄1[7底喃糖氧）-4_[(4-{3-[N’一（氰）— S-(曱基）異石荒脲]丙氧}苯）甲基]-5 -異丙 1 Η 一吼哇 125 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 將S，S ’ -二甲-N -氰二硫亞胺碳酸S旨（5 7 mg )加入3 -（ 2，3， 4，6 -四一〇-乙81 - /3 - D -葡萄口辰口南糖氧）-4 一 { [ 4 一（ 3 -胺丙氧） 苯]曱基丨-5-異丙-111-0比吐（0. 19g)之2 -丙醇（2mL)溶液， 在室溫下攪拌4小時。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 1〜二氣曱烷/曱醇=2 0 / 1 ) 純心而得到標題化合物（0 . 1 9 g)。 lH-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.91 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.0-2.1 (8H, m), 2.56 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.9-4.05 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.3Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5. 25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.0Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, in) 實施例3 6 4-（{4-「3-(2-氰-3 -甲胍）丙氧1笨丨甲基）-3-（S -D-葡萄哌 喃糖氧）- 5 -異丙 1 Η _ 口比口坐 將曱胺（40%曱醇溶液，2mL)加入3-(2,3 ,4,6 -四-0 -乙 醯-石-D-葡萄哌喃糖氧）-4-[(4-{3 - [Ν’_(氰）-S-(甲基）異 硫脲]丙氧}苯）曱基]-5 -異丙1 Η _咄唑（4 0 mg )，在室溫下攪 拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，使殘渣溶於甲醇 (2 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 . 0 2 m L )，在室溫 下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉 0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇）純 化而得到標題化合物（1 8 nig )。 Ή-NMR(CD3〇D)5ppm: 1.1- 1.15 (6H, m), 1.95-2.05 (2H, m) 2.76 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 丨（2H, m) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 126 200410980 實施例37 4-「（4-{3-「2-氰-3-(2-羥乙）胍]丙氧丨苯）曱基1-3-(0-〇-葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙 1 Η -吼唑 ^ 2-月安乙西ΐ(0·5πιί)力口入 3 -（2,3,4,6-四-0-乙西l-θ-D-葡萄哌喃糖氧）-4-[(4-{3-[N，-(氰）-S-(曱基）異硫脲]丙 氧}苯）曱基]-5 -異丙1}1-吼〇坐（30 mg)之曱醇（lmL)溶液，在 5 0 °C溫度下攪拌一夜。冷卻至室溫後，對反應混合物添加 曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 . 0 2 m L )，予以攪拌1小時。將反 應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌 溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（1 5 mg )。 Ή —NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05- 1.2 (6Η, in), 1.95-2.05 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5- 3.7 (6H, m), 3.73 (1H, d, J=15.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例3 8 3 -（/3 - D-葡萄p辰喃糖氧）一5 -異丙一4一（{4一 [3 -（胺石黃醯胺）丙 氧]笨丨曱基）-1 Η -吼唑 將水（0. 005niL)加入異氰酸石黃醯氯（0· 022mL)之乙腈（lmL) 溶液，在室溫下攪拌1 0分鐘。將此反應混合物加入 3-（2，3，4，6 -四-0 -乙酿-/3 -D -葡萄旅喃糖氧）-4 - {[4-(3- 127 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 胺丙氧）苯]曱基丨-5 -異丙-1 Η -咄唑（5 1 mg )及三乙胺 (0 . 0 5 2 m L )之二氯曱烷溶液（2 m L )，在室溫下攪拌一夜。將 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使 用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下 餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯曱 烷/曱醇= 30/1)純化而得到3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯- yS_D-葡萄嗓°南糖氧）-5-異丙-4-({4-[3-(胺石黃醯胺）丙氧]苯}甲 基）-1 Η - 〇比σ坐（1 8 mg )。使之溶於曱醇（2 m L )，對此添加甲 氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 . 0 1 m L )，在室溫下攪拌1小時。將 反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗 滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物 (3 nig )。 ^-NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=6.8Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.84 (1H, d, J = 11.6Hz), 4.02 (2H, t, 1=6.0Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例3 9 3-(2,3,4,6-四一0-乙醯-/9-0-葡萄口底喃/糖氧）一4_({4-[3-(胺甲醯甲胺）丙氧1-2 -曱苯}曱基）-5-異丙-1H-吡唑 將2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）乙醯胺（4 0 nig )，三苯膦（4 5 mg )， 以及偶氮二曱酸二乙酯（4 0 %曱苯溶液，0 . 1 m L )加入 3_(2，3，4，6 -四-0 -乙酸-/3 -D -葡萄 ϋ辰喃糖氧）-4 - {[4-(3-羥丙氧）-2_曱苯]曱基}-5-異丙-111-吼唑（98呢）之四氫呋 128 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 喃（2 m L)溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物藉矽凝膠 管柱層析法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜二氯曱烷/甲醇=1 〇 / 1 ) 純化而得到3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-冷- D -葡萄哌喃糖 氧）_5 -異丙-4 - [(4-{3-[N-(2 -硝苯石黃醯）-N-(胺曱醯甲基） 胺]丙氧} - 2 -曱苯）曱基]-1 Η -。比唑（9 2 mg )。使之溶於乙腈 (1 m L )，對此添力口碳酸絶（0 . 1 4 g )及苯硫酉分（0 · 0 1 2 m L )，在室 溫下攪拌1小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予 以萃取。將有機層使用飽和食鹽水予以洗條，藉無水硫酸 鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析 法（溶析溶媒：二氯甲烷/曱醇=1 0 / 1〜5 / 1 )純化而得到標題 化合物（5 7 mg )。 'H-NMR (CDgOD) (5ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.83 (3H, s)； 1.9-2.05 (11H, m), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 (3H, m), 3.28 (2H, s), 3.53 (1H, d, J=16.1Hz), 3.58 (1H, d, J=16.1Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.3Hz), 4.06 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.3Hz), 4.27 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.2Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.43 (1H, d, 1=8.0Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.77 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例4 0 3-(2,3,4, 6 -四-0 -乙醯-D-葡萄哌喃糖氧）-4-({4-「3 -(胺曱醯甲胺）丙氧1苯}曱基）- 5 -異丙- 1 Η -咣唑 在使用3-(2，3,4，6-四-0 -乙驢-/3 -D -葡萄〇底喃糖氧） -4-{[4-(3-經丙氧）苯]甲基}-5 -異丙- ΙΗ-吼σ坐以代替 129 312/發明說明補件)/92-12/92123126 200410980 3-(2，3, 4, 6 -四-0 -乙醯- 0-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5_異丙-1H -吼唑之下，採取與實施 例3 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.27 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.2Hz), 4.11 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.3Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5. 25-5.35 (1H, m), 5.47 (1H, d, J=8.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 實施例4 1 3-(2，3，4，6-四-〇-乙酿一汐一0-葡萄口辰喃糖氧）—4-[(4-{3-「（S)-l-(胺曱醯）乙胺1丙氧}笨）甲基1-5 -異丙-1H-吡 口坐 在使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯-y5-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H-吼唑以代替 3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-甲苯]甲基}-5 -異丙-1H -吼唑之下，且在使用 (S ) - 2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺以代替2 - ( 2 -硝苯磺醯胺） 乙醯胺之下，採取與實施例3 9相同之方法，而得到標題化 合物。 130 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 ^-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.27 (3H, d, J=6.9Hz), 1.85-2.0 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.65-2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.9-4.05 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.5Hz, 2.2Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 3.9Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=7.8Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 實施例42 3-(2,3 ,4, 6 -四-0 -乙醯-石-D-葡萄哌喃糖氧）-4_「Μα-「1 -（胺曱醯 ）-1-( 甲基） 乙胺 1 丙氣 丨笨） 曱基卜 5-異丙 - 1 Η -吼〇坐 在使用3-（2,3,4,6-四-0-乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(3-經丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η-σ比唾以代替 3-(2，3，4，6-四-〇-乙酿-0-〇-葡萄〇辰喃糖氧）-4-{[4-（3-經丙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1Η-σΛσ坐之下，且在使用 2 -甲基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺以代替2 - ( 2 -硝苯磺醯 胺）乙醯胺之下，採取與實施例3 9相同之方法，而得到標 題化合物。 ^-NMR (CDgOD) (5ppm: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.31 (6H, s), 1.85-2.0 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.6-2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.5Hz, 2.6Hz), 4.3 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.1Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.2Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 實施例4 3 3 -（2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氧）-4-((4 - [2 - 131 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 (胺甲醯曱胺）乙氧1-2-曱苯}曱基）-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(2 -羥乙氧）-2 -曱苯]甲基卜5 -異丙-1H-吼唑以 代替3-(2，3，4，6 -四-0 -乙酿-冷-D-葡萄p底喃糖 氧）-4 -{[4-(3-羥丙氧）-2-甲苯]甲基卜5-異丙-1H-咄唑之 下，採取與實施例3 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.83 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=5.2Hz), 3.32 (2H, s), 3.53 (1H, d, J=16.6Hz), 3.59 (1H, d, J=16.6Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.2Hz), 4.06 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.0Hz), 4.27 (1H, dd, J = 12.3Hz, 4.2Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.2-5.35 (1H, m), 5.43 (1H, d, J=8.0Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.3Hz), 6.74 (1H, d, 1=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例44 3-（2，3，4，6-四-0-乙醯—/5-0-葡萄 p辰喃糖氧）-4_「（4- {2 -「2-(胺曱醯）乙胺1乙氧}-2-甲苯）甲基1-5-異丙-1H-吼 哇 在使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯-/3-D-葡萄哌喃糖氧） -4-{[4-(2-羥乙氧）-2-甲苯]曱基}-5-異丙-1H-口比唑以代 替3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/5 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -{[4 -（3 -羥丙氧）-2 -甲苯]甲基}-5 -異丙-1H-口比唑之下，且 在使用3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺以代替2 - ( 2 -硝苯磺醯胺） 132 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 乙醯胺之下，採取與實施例3 9相同之方法，而得到標題化 合物。 Ή一NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H5 s), 2.47 (2H, t, J=6.7Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 2.9-3.05 (4H, m), 3.53 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.59 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.0-4.1 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.43 (1H, d, J=8.2Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.75 (1H, d, ^=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例4 5 4-({4-「3-(胺曱醯曱胺）丙氧1-2-曱苯}曱基）一3-（）8-0-葡 萄口底喃糖氧）- 5 -異丙-1 Η - 口比0坐 在使用3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯- /3-D -葡萄哌喃糖 氧）-4-({4-[3-(胺曱醯甲胺）丙氧]-2-甲苯}甲基）-5 -異丙 - 1Η-σ比吐以代替3-(2，3，4，6-四-0-乙酿-冷-0-葡萄°辰口南 糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η-吼唑之 下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05-1.15 (6H, m), L85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.24 (2H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, 1=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 133 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例46 4 - ( { 4 -「3 _ (胺曱醯甲胺）丙氧1苯}甲基）-3 -(汐-D -葡萄哌 口南♦唐氧）一 5 -異丙—1 Η - p比哇
在使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-4-({4-[3-(胺甲醯甲胺）丙氧]苯丨甲基）-5 -異丙-1H-吼唑以代替3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- /3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-4 -丨[4-(3-胺丙氧）苯]曱基卜5 -異丙-1H-吼唑之下，採 取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 中一NMR (CD3〇D) appm: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=6.9Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25 (2H, s), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例47 4-「（4-{3-「（S)-：[-(胺甲醯）乙胺1丙氧丨笨）甲基卜3-(/3 · -D -葡萄口底喃糖氧）一 5 -異丙-1 Η -口比〇坐 在使用3 -（2，3，4，6_四-0-乙酿-/3-D-葡萄派喃糖氧） -4-[(4-{3-[(S)-l-(胺曱St )乙胺]丙氧丨苯）曱基]-5 -異丙 -1 Η -咄唑以代替3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃 糖氧）-4-{[4-(3 -胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙- ΙΗ-口比σ坐之 下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 134 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.85-2.0 (2H, m), 2.6-2.75 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.19 (1H, q, J=7.0Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例48 4-[(4-丨3-「1-(胺甲醯）-1-(甲基）乙胺Ί丙氧}笨）曱基1-3 -(/3 - D—葡萄〇辰〇南糖氧）一5_異丙坐 在使用3-(2,3，4, 6 -四-0 -乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-[(4-{3[1-(胺曱醯）-1-(甲基）乙胺]丙氧丨苯）曱 基]-5-異丙-111-〇比〇坐以代替3-(2，3，4，6-四-0-乙驢-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4 -（3_胺丙氧）苯]甲基丨-5-異丙 -1 Η -咄唑之下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題 化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δρρηι: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.29 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.1Hz), 2.8- 2.95 (1Ή, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8- 3.9 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=5.9Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例49 4-({4-「2-(胺曱酿曱胺）乙氧1-2 —曱苯}曱基）—3-（/3 -D -葡 萄口辰喃糖氧）- 5 -異丙-1 Η -口比口坐 在使用3 -（2,3，4，6 -四-0 -乙酿-/3 - D-I]萄13辰喃糖氧） -4-(丨4-[2-(胺甲醯曱胺）乙氧]-2-甲苯丨曱基）-5 -異丙 135 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 -1 Η -吼嗤以代替3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-- D -葡萄哌喃 糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基卜5_異丙-1H-。比唑之 下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 iH — NMR (CD3〇D) 6ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 2.94 (2H, t, J=5.2Hz), 3.25-3.4 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.02 (2H, t, 1=5.2Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例5 0 4-[(4-{2-「2-(月安甲酸）乙胺]乙氧}一2-甲苯）甲基l-3-(yg —D -葡萄口底喃糖·氧）-5 -異丙一 1 Η -吼〇坐 在使用3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖氧） -4-[(4-{2-[2-(胺曱醯）乙胺]乙氧}-2-甲苯）曱基]-5 -異 丙-1Η-咄唑以代替3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄哌 喃糖氧）-4-{[4-（3-胺丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η -吼〇坐之 下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.8Hz), 2.7-2.85 (1H, m), j 2.9 (2H, t, J=6.8Hz), 2.95 (2H, t, J=5.1Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 ；(3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 1 4-「（4-{3-[l-胺甲醯-1-(甲基）乙胺1丙氧}-2-曱笨）曱 136 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 基1 - 3 - ( yg - D -葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙-1 Η -吼唑 將2 -曱基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺（0 · 1 4 g )，三苯膦 (0 · 1 2 g )，以及偶氮二曱酸二乙酯（4 0 %曱苯溶液，0 · 2 6 m L ) 加入3-（2，3，4，6-四-〇-乙醯-冷-0-葡萄17底13南糖氧）_4-{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1H-吼唑（0.25g) 之四氫呋喃（2 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物 藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 4〜 二氯曱烷/曱醇二2 0 / 1 )純化而得到3 - ( 2，3，4，6 -四_ 0 -乙醯 -/3 -D -葡萄旅喃糖氧）-5 -異丙-4-{[4-(3-{N-(2 -石肖苯石黃 醯）-N-[l-胺曱醯-1-(曱基）乙]胺}丙氧）-2 -曱苯]甲 基} - 1 Η -吼σ坐（0 · 3 2 g )。使之溶於乙腈（3 m L )，對此添加碳酸 鉋（0 · 4 6 g )及苯硫酚（0 . 0 3 8 m L )，在室溫下攪拌1小時。將 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依 次使用水及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後， 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 5〜二氯甲烷/曱醇=5 / 1〜1 0 / 1 )純化 而得到3 -（2，3，4，6_四-0-乙醯-/8-D -葡萄旅喃糖氧）-4-[(4-丨3-[1-胺甲醯-1-(甲基）乙胺]丙氧卜2-甲苯）曱基] - 5 -異丙-1 Η -吼σ坐（2 0 mg )。使之溶於甲醇（1 m L )，對此添加 曱氧鈉（2 8 % 甲醇溶液，0 · 0 1 m L )，在室溫下攪拌1小時。 使反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0DS固相萃取法 (洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化 合物（1 1 nig )。 137 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CD3OD) 6ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6.9Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J-6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 2 4 -「（4 -{3 -「2-（胺曱醯）乙胺1丙氣}-2-甲苯）曱基卜3-(/3 - D -葡萄p辰喃糖氧）-5 -異丙-1 Η - 0比唑 在使用3 _( 2 -硝苯石黃醯胺）丙醯胺以代替2 -曱基- 2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施例5 1相同之方法， 而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=6.9Hz), 2.7-2.9 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例5 3 3 — ( /3 -D-葡萄 。辰喃糖氧）一4 一 [(4-{(R)~~2 -經一 3 - [2-經一 l-(羥曱）-l-(曱基）乙胺1丙氧}笨）曱基1-5 -異丙-1H -吼唑 將3_(2，3，4,6 -四-〇 -乙酿- /3 - D_fe萄11辰喃糖氧）-4 -[(4 -羥苯）曱基]- 5 -異丙-1 Η -咄唑（0 · 5 5 g ) ’（ R ) - ；! -（ 3 -硝苯 磺醯氧）-2，3 -環氧丙烷（0 . 3 8 g )，以及碳酸铯（0 · 5 7 g )之 N，N -二曱基曱醯胺（5 m L )混合物在室溫下攪拌2 4小時。將 138
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依 次使用水及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕，而 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：正己烷/乙酸乙酯=2 / 1 )純化而得到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - ( { 4 - [ ( R ) - 2，3 -環氧丙氧]苯} 曱基）-5_異丙-1Η-σΛσ坐（0.4g)。使此物（43 mg)溶於乙醇 (1 . 5 m L ) j對此添加2_胺基- 甲基-1，3 -丙二醇（51 mg) ’ 在7 5 °C溫度下攪拌1 4小時。對反應混合物添加1 m ο 1 / L氫 氧化鈉水溶液（0 . 2 8 m L )，在室溫下攪拌1小時。將反應混 合物直接藉逆相分散管柱層析裝置（“資生堂”公司製品 CAPCELL PAK UG120 0DS ，5//m，1 20 A，20x50 _，流 速3 0 m L /分鐘線性梯度，水/甲醇=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )純化而得 到標題化合物（1 2 mg )。 'H-NMR (CD3OD) 6ppm: 1.0 (3H, s), 1.05-1.15 (6H, m), 2.68 (1H, dd, J=11.6Hz, 8.1Hz), 2.78 (1H, dd, J=11.6Hz, 3.8Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.55 (8H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-4.0 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例54 3-(/3 -D -葡萄口辰喃糖氧）-4 - [{4-[(R)-2~~ 經-3-（2-經乙胺） 丙氧]苯}曱基）-5 -異丙- 1 Η -咄唑 在使用2-胺乙醇以代替2 -胺基-2-曱基-1,3 -丙二醇之 下，採取與實施例5 3相同之方法，而得到標題化合物。 139 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 lH-NMR (CD3OD) δ ppm: ； 1.05-1.2 (6H, m), 2.65-2.95 (5H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.91 (2H，d, J=5·他），4.0-4· 1 (1H，m), 5.0-5.1 UH，m)，； 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例5 5 3-(/9-D-葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 -（3 -胍丙氧）- 2-甲笨1甲基} -5 -異丙—1 Η - nb °坐 將 N _ (窄氧羰）- 1 Η - 咄唑- 1 -腺（0 . 2 7 g )加入 3 -（ 2，3 , 4，6 -四-0 -乙醯-/3-D-葡萄哌喃糖氧）_4-丨[4-(3 -胺丙氧）-2 -曱 苯]曱基丨-5 -異丙-111-吼唾（70 mg)之四氫口夫〇南（3mL)溶 液，在6 0 °C溫度下攪拌2 0小時。使反應混合物在減壓下 濃縮，將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙 酸乙酯=1 / 1〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯/乙醇=1 0 / 1 )純化而得到 3 - (2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄 17底喃糖氧）-4-({4_ [3-(Ν’- ¥氧羰胍）丙氧]-2-甲苯}曱基）-5 -異丙-1H -咄唑 (5 0 mg )。使之溶於曱醇（1 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %曱醇 溶液，0 · 0 1 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣藉0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到4 - ({ 4 - [ 3 - ( N ’ -苄氧羰胍） 丙氧]-2-曱苯}甲基）-3-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙 -1 Η -吼唑（3 5 n】g )。使之溶於曱醇（2 m L )，對此添加1 0 %在巴 碳粉末（1 5 mg )，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2小時。濾 除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒，而得到標題化合物 140 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 (2 7 nig )。 'H-NMR (CD3OD) (5 p pm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.7Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.87 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例5 6 3 - ( Θ - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 - ( 2 -胍乙氣）-2 -曱笨1曱基} _ 5 -異丙一 1 Η - 〇比〇坐 在使用3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-冷-0-葡萄哌喃糖氧）- 4 - {[4-(2-胺乙氧）-2 -曱苯]曱基}-5-異丙-1Η-吼唑以代替 3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）-2-甲苯]曱基}-5 -異丙- lH-nb唑之下，採取與實施 例5 5相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : ； 1.05-1.15 (6H, m),'2.3 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55 • i (2H, t, J=5.0Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=5.0Hz), ；5.02 (1H, d, J=7.0Hz), 6.65 (1H, dd, J=8. 5Hz, 2.6Hz), 6.75 (1H, d, J=2.6Hz), 6.88 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 7 3-(/3 萄 口辰 p南糖氧）~~4 一 [(4 — {3-[2-經-1，1 一二（甲基） 乙胺1丙氧1-2-曱苯）曱基1-5 -異丙-1H -吼唑 141 312/發明說明書(補件)/92- ] 2/92123126 200410980 將二乙胺（0 . 2 9 m L )及甲磺醯氣（0 . 1 5 m L )加入3 - ( 2，3， 4，6 -四-〇 -乙酿-/3 -D -葡萄p底喃糖氧）-4-{[4-(3-經丙 氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H -吡唑（lg)之二氯曱烷（16mL) 溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水予以洗滌， 藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒而得到3 - ( 2，3， 4，6 -四-〇 -乙酿-冷-D-葡萄°底喃糖氧）-5 -異丙-4-（{4 -[3 -(曱石黃醯氧）丙氧]-2 -曱苯}曱基）一 1 Η -吼唑（1 . 1 2 g )。使 所得之3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖氧）-5_ 異丙-4 -（{4-[3-(曱磺醯氧）丙氧]-2-甲苯}曱基）-1H-吼 唑（0 . 2 g )溶於乙腈（2 m L )-乙醇（2 m L )混合溶媒，對此添加 2 -胺基-2-甲基-1-丙醇（0.25g)及觸媒量之碘化鈉，而在 6 0 °C溫度下攪拌2日。將反應混合物在減壓下濃縮後，使 殘渣溶於甲醇（3 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇溶液， 0 . 1 6 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓下濃 縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗；條溶媒：蒸鶴水，溶析 溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（0 · 1 3 g )。 'H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.0-1.15 (12H，m)，1.85-2.0 (2H，m)，2.29 (3H，s)，2.65—2· 85 (3H, m)’ 3.25-3.4 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.6Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 8 142 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 3-(^ -D-葡萄p底喃糖氧）-4一（{4一[3-(2-經乙胺）丙氧]一2-曱苯}曱基）-5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用2 -胺乙醇以代替2 -胺基-2 -曱基-1 -丙醇之下，採 取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05- 1.15 (6Η, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, 1=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 9 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -「（ 4 -丨3 -「2 -羥-1 -(羥曱）乙胺] 丙氧}-2_曱笨）曱基1 -5 -異丙-1H-吼唑 在使用2-胺-1,3-丙二醇以代替2-胺基-2-甲基-1-丙醇 之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 Ή-NMR (CDgOD) 6 ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.9 (4H, m), 3.25-3.4 1 (4H, m), 3.54 (2H, dd, J=ll.lHz, 5.8Hz), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8. 6Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例6 0 3 _ ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）- 4 -「（ 4 -丨3 - [ 2 -羥-1 -（羥曱）乙胺1 丙氧}苯）甲基1-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯- 冷-D-葡萄哌喃糖氧） 143 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 -4-{[4-（3-經丙氧）苯]曱基}-5-異丙-ΙΗ-吼σ坐以代替3-(2, 3，4，6 -四-〇-乙酿-/3 _D-葡萄σ底喃糖氧）-4 - {[4-（3-羥 丙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1Η -吼唑之下，且在使用2-胺基-1,3 -丙二醇以代替2 -胺基-2-甲基-1-丙醇之下，採 取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, in), 2.8-2.95 (3H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.54 (2H, dd, J=11.2Hz, 5.9Hz), 3.55-3.7 (4H, m), 3.73 (1H, d, J = 15.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例6 1 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -「（ 4 - { 3 -「2 -羥-1，1 -二（曱基） 乙胺]丙氧}苯）甲基]一 5 -異丙- ΙΗ-17比〇坐 在使用3-(2, 3, 4,6 -四-0-乙醯- D-葡萄哌喃糖氧） -4-{[4-(3-羥丙氧）苯]曱基}-5_異丙-1H -咣唑以代替 3 -（2，3，4，6 -四-0_乙酿-々-D-葡萄ϋ辰喃糖氧）-4_{[4-(3-羥丙氧）-2-甲苯]甲基}-5_異丙-1Η -吼唑之下，採取與實施 例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) δ p pm : 1.0- 1.15 (12H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 5.0- 5.15 (1H, m), 6.75-6. 85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例6 2 144 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 3 - ( θ - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -「（ 4 - { 2 -「2 -羥- 1 -（羥曱）乙胺] 乙氧}一2 -曱苯）甲基]_5 -異丙-1Η-ρ比哇 在使用3-(2，3，4,6-四-〇-乙酿-点-D -葡萄口辰喃糖氧） -4 - {[4-(2-經乙氧）-2-曱苯]甲基丨-5 -異丙-111-口比σ坐以代 替3-(2,3,4, 6 -四-0-乙醯- yS-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-（3-羥丙氧）-2-甲苯]甲基代}-5-異丙-11{-吼唑之下， 且在使用2 -胺基-1,3 -丙二醇以替2 -胺基-2 -甲基-1-丙醇 之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。
屯一NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (2H, m), 3.04 (2H, t, J=5.2Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55 (2H, dd, J=11.2Hz, 5.8Hz), 3.6-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 6.75 (1H, d, J=2.7Hz), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例63 3-(冷-D-葡萄p辰喃糖氧）_4_({4 一 [2 -（2-經乙胺）乙氧]一2 — 甲笨}曱基）-5-異丙-1H-吼唑 在使用3_(2，3，4，6 -四_0 -乙萄旅σ南糖氧） - 4-丨[4-(2 -羥乙氧）-2-曱苯]曱基卜5 -異丙-1Η-吼唑以代 替3-（2，3，4，6-四-〇-乙醯_/?-0_葡萄口瓜〇南糖氧）-4-{[4-(3 -羥丙氧）-2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1H -吼唑之下，且在使 用2 -胺乙醇以代替2 -胺基-2-曱基-1-丙醇之下，採取與實 施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 145
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 ^-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05- 1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 2.99 (2H, t, J=5.2Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), ! 6.87 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例6 4 3 -（ /g - D -葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙-4 - ( { 4 -「3 -（ 3 -吼啶曱胺） 丙氧1苯丨曱基）-1 Η -咄唑 在使用3 -（2，3，4，6-四-0-乙酿-冷-D-葡萄口辰喃糖 氧）-4-{[4-（3-經丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1Η -吼°坐以代替 3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-石-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3_ 羥丙氧）-2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1Η -吼唑之下，且在使用 3 -甲吼啶胺以代替2 -胺基-2 -曱基-1 -丙醇之下，採取與實 施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) oppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.2Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.3Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.0 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.8-7.85 (1H, m), 8.4-8.45 (1H, m), 8.5-8.55 (1H, m) 實施例6 5 4 - {「4-(2-胺乙氧）-2 -曱笨]曱基卜3-( /3 -D -葡萄哌喃糖 氧）-5 -異丙- lH-nb p坐 在使用3-(2，3，4，6 -四-0_乙酿-/S -D -葡萄口底喃糖氧） 146 312/發明說明補件)/92-12/92123126 200410980 -4-{[4-(2 -胺乙氧）-2 -曱苯]甲基}-5 -異丙-1H-吼唑以代 替3 -（2，3，4，6-四-0-乙酿-/3 -D_葡萄p底喃糖氧）-4-{[4-(3 -胺丙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -吼σ坐之下，採取與實施例 6相同之方法，而得到標題化合物。 β-NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 2.99 (2H, t, J=5.2Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.7Hz), 6.74 (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例6 6 3 - ( β -D -葡萄呢喃糖氧）-4-({4一[3 -（3 —經丙胺）丙氧]~ 2 -甲笨}曱基）-5 -異丙-1H -吡唑 在使用3 -胺基-1-丙醇以代替2 -胺基-2-甲基-1-丙醇之 下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.7-K8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.85 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, 1=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.7 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例6 7 3~(/3 ~D~fc 萄 。瓜喃糖氧）一 4-[(4一{3-[2 -經一 1-(經曱）一 1~~ (曱基）乙胺Ί丙氡1-2 -曱苯）曱基1-5 -異丙-1H -咄唑 147 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用2 -胺基-2 -甲基-1，3 -丙二醇以代替2 -胺基-2-曱 基-1 -丙醇之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標 題化合物。 ^-NMR (CD3OD) (5 p pm : 1.01 (3H, s), 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.4-3.55 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, in), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6Hz), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例6 8 3-（ β —D— fc 萄 p辰喃 糖氧）-4一[(4一{2-「2- 經—1 —(經 曱）-1-(甲基）乙胺1乙氧}-2-曱笨）曱基1-5-異丙-1H -咣唑 在使用 3-（2，3，4，6-四-0-乙酸-/3-0-葡萄旅喃糖 氧）-4-{[4 -（2-經乙氧）-2_甲苯]曱基}-5 -異丙-111-吼〇坐以 代替 3 -（2，3，4，6-四 -0-乙Si· -D-葡萄旅喃糖 氧）-4-{[4-(3 -羥丙氧）- 2-甲苯]甲基}-5 -異丙-1H-吼唑之 下，且在使用 2 -胺基-2-曱基-1，3 -丙二醇以代替 2 -胺基 _ 2 -曱基-1 -丙醇之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得 到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: L01 (3H, s), 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 2.92 (2H, t, J=5.3Hz)? 3.25-3.4 (4H, m), 3.4-3.55 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.02 (2H, t, 1=5.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J-8.4Hz, 2.7Hz), 6.74 (1H, d, J=2.7Hz)? 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 148 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例6 9 3 - ( /9 - D -葡萄哌喃糖氧）_ 4 -「（ 4 - { 3 -「2 -羥-1 , 1 -雙（羥曱） 乙胺]丙氧}苯）甲基]-5 -異丙- ΙΗ-吼唑 在使用 3-（2，3，4，6-四- 0_乙醯-/5 -D-葡萄σ底喃糖 氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η-吼唑以代替 3 -（2，3，4,6~四-〇 -乙醯-D- 葡萄 D底喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1H -吡唑之下，且在使用参 (羥曱）胺曱烷以代替2 _胺基-2 -曱基-1 -丙醇之下，採取與 實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.75-2.95 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.56 (6H, s), 3.6-3.75 (3H, in), 3.8-3.9 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz),： 5.0-5.1 (1H, m), 6. 75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例7 0 3-(^ -D -葡萄 p底喃/糖氧）-4-({4-[2-(3-經丙胺）乙氧]—2-曱笨}曱基）-5 -異丙-1H-吼唑 在使用 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(2 -羥乙氧）-2-甲苯]甲基}-5_異丙-1H -咣唑以 代替 3-（2，3，4，6-四-0_乙酿-点_0_葡萄"7底喃糖 氧）-4-丨[4-（3-羥丙氧）-2-甲苯]甲基丨-5-異丙-1H-吼唑之 下，且在使用3 -胺基-1-丙醇以代替2 -胺基-2-甲基-1-丙 醇之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 149 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 Ή-NMR (CD3〇D) 0ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.85 (3H, m), 2.94 (2H, t, J-5.2Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.1Hz) 實施例7 1 3 - ( β 萄派喃糖氣）-4 一「（4 一 {3 - [2-經一1，1 一雙（經甲） 乙胺1丙氧}-2-曱笨）甲基5-異丙-1H -吼唑 在使用参（羥曱）胺曱烷以代替 2 -胺基-2 -曱基-1 -丙醇 之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 】H-NMR (CD3〇D) δ p pm : ' 1.05- 1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.56 (6H, s), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.84 (1H, d, J=8.5Hz) 參考例3 5 2-[2-胺基- 2- (甲基）丙醯胺1乙醇 將 1, 1’-羰雙-1H-咪唑（ 8 8 9 mg)加入 2_辛氧羰胺-2-（曱 基）丙酸（1 g )之四氫呋喃（5 m L )溶液，在室溫下攪拌 1小 時。對反應混合物添加2 -胺乙醇（0 . 3 8 m L )，在室溫下攪拌 2小時。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯 甲烷/曱醇=2 0 /1 )純化而得到 2 - [ 2 -苄氧羰胺-2 -(甲基）丙醯 胺]乙醇（9 7 3 m g )。使之溶於曱醇（5 ni L )，對此添加1 0 %鈀碳 粉末（2 0 0 m g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌一夜。濾 150 312/發明說明補件)/92-12/92123126 200410980 除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒而得到標題化合物 (5 0 5 m g) ° 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.31 (6Η, s), 3.25-3.35 (2Η, m), 3.6 (2H, t, J=5.7Hz) 參考例3 6 4 -甲基-1 - f 2 -胺基-2 -(曱基）丙醯胺1六氫吼畊 在使用1 -曱基六氫咄畊以代替2 -胺乙醇之下，採取與參 考例3 5相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (DMSO~d6) δ p pm : 1.24 (6H, s), 1.83 (2H, brs), 2.16 (3H, s), 2.26 (4H, t, J=5.0Hz), 3.5-3.95 (4H, br) 參考例3 7 2 -「2 -胺基- 2- (曱基）丙醯胺1-2 -曱基-1-丙醇 在使用 2 -胺基-2 -甲基-1 -丙醇以代替 2 -胺乙醇之下，採 取與參考例3 5相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.28 (12Η, s), 3.55 (2H, s) 參考例38 3-[2 -胺基- 2- (甲基）丙醯胺]_1一丙醇 在使用3 -胺基-1 -丙醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與參 考例3 5相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d6) 5ppm: 1.16 (6H, s), 1.5-1.6 (2H, m), 1.89 (2H, brs), 3.05-3.15 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 4.43 (1H, t, J=5.3Hz), 7.8-7.95 (1H, br) 151
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 參考例3 9 N - [2 -胺基-2-（甲基）丙酉篮]嗎琳 在使用嗎啉以代替2 -胺乙醇之下，採取與參考例3 5相 同之方法，而得到標題化合物。 Ή一NMR (DMSO-d6) δρριη: 1.25 (6Η, s), 1.75-2.3 (2H, br), 3.45-3.6 (4H, m), 3.65-3.95 (4H, br) 實施例7 2 3 ~ ( β 一 D- 葡 萄口辰喃糖氧 ）一4 一 [(4_{3 - [1 一（2 —經乙胺曱 醯）-1 -（曱基）乙胺1丙氧}笨）甲基1-5-異丙-1H -咄唑 將三乙胺 （0 · 2 6 m L )及曱磺醯氣 （0 · 1 2 m L )加入 3-(2，3，4，6 -四-乙酿-/3 -D-葡萄旅 σ南糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑（0 . 7 7 g )之二氯甲烷 (5 m L )溶液，在室溫下攪拌 3 0 分鐘。將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水 及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下 餾除溶媒而得到 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙酸-冷-D -葡萄呢喃 糖氧）_5-異丙-4 -（{4-[3-(曱石黃81氧）丙氧]苯丨曱基）-1H-口比〇坐（0.85&)。使戶斤得之 3 -（2，3，4，6-四—0 -乙醯—/3 - D-葡 萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 -(丨4 - [ 3 -(曱磺醯氧）丙氧]苯}甲 基）- 1 Η -吼σ坐（0 · 2 g )溶於乙腈（1 . 5 m L )-乙醇（1 · 5 m L )混合溶 媒，對此添加2 - [ 2 -胺基-2 -(曱基）丙酸胺]乙醇（0 . 2 5 g )及 觸媒量之碘化鈉，而在6 0 °C溫度下攪拌4日。將反應混合 152 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 物在減壓下濃縮後，將殘潰藉石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒： 二氣曱烷/曱醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )純化而得到 3 - ( 2，3，4，6 -四 -〇-乙醯- yS-D-葡萄哌喃糖氧）-4-[(4-{3-[1-(2-羥乙胺曱 醯）-1-(曱基）乙胺]丙氧}苯）曱基]-5 -異丙-1H-。比唑 (0 · 1 3 g )。使之溶於曱醇（3 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %曱醇 溶液，0 . 0 5 m L )，在室溫下攪拌3小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣藉 0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（9 3 m g)。 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.05-1.15 (6Η, in), 1.28 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=5.8Hz), 3.6-3.9 (4H, j m), 4.03 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7-6.85 (2H, m), 7.0-7.15 (2H, m) 實施例7 3 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -丨「4 - ( 3 - { 1 -「（ 4 -甲基六氫吼畊 一 1-基）羰1-1-(甲基）乙胺}丙氧）笨1曱基}-5 -異丙-1H -咄 口坐 在使用 4 -甲基-1-[2 -胺基-2-（曱基）丙醯]六氫吼畊以 代替 2 - [ 2 -胺基-2 -(甲基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施 例7 2相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDsOD) δ ppm: 1.1-1.15 (6H, in), 1.34 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.3-2.4 (4H, m), 2.66 (2H, t, 1=6. 3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.55-4.15 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m)? 6.7-6.8 (2H, 1), 7.05-7.15 (2H, m) 153 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例7 4 3 ~ ( /9 一 D-葡萄 °底 p南糖氧）—4-{[4一（3-{1 一 [2 —經-1，1 一二（甲 基）乙基胺曱醯1-1-(甲基）乙胺丨丙氧）苯1甲基丨-5-異丙 -1 Η -吼〇坐 在使用 2-[2 -胺基-2-（曱基）丙醯胺]-2-甲基-1-丙醇以 代替 2 - [ 2 -胺基-2 -(曱基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施 例72相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) 0ppm: 1 1.1-1.15 (6H, m), 1.24 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6. 9Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.6-3.9 (4H, m), 4.03 (2H, t, 1=6.1Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.8 (2H? m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例7 5 3 ~ ( β 葡 萄 。底喃糖氧 ）-4 一「（4—{3 - [1 一（3-經丙胺 甲 醯）-1-(甲基）乙胺1丙氧}笨）曱基1-5 -異丙-1H-吼唑 在使用 3 - [ 2 -胺基-2 -（曱基）丙醯胺]-1 -丙醇以代替 2 - [ 2 -胺基-2 -(曱基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施例 7 2 相同之方法，而得到標題化合物。 JH-NMR (CD3OD) δρριη: 1.1-1.15 (6Η, m), 1.27 (6H, s), 1.55-1.7 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.62 , (2H, t, )=6.8Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.23 (2H, t, J=6.7Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.53 (2H, t, J-6.2Hz), 3.6-3.85 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 154 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例7 6 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 - ( 3 - { 1 -「（嗎啉-4 -基） 羰1 - 1 -(甲基）乙胺}丙氧）苯1甲基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用Ν - [ 2 _胺基-2 -(曱基）丙醯]嗎啉以代替2 - [ 2 -胺 基-2 -(曱基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施例7 2相同之方 法，而得到標題化合物。 'H-NMRCCDaOD) 5 ppm ： 1. 05-1. 15(6H,m), 1. 35(6H, s), 1. 8-1. 95(2H,m),2. 6-2. 75 (2H，m)，2.8-2. 95(lH，m) ,3.3-3. 4(4H，m) ,3.45-4. 15(14H， m)，5.0-5.15(lH，m)，6.7-6.8(2H，m)，7.05-7.15(2H，m) 實施例7 7 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -「（ 4 - { 2 -「3 - ( 2 -羥乙）-2 -曱磺 醯胍1乙氧}-2 -甲苯）甲基1-5 -異丙-1H -吼唑 在冰冷下，將甲磺醯胺（0 . 3 9 g)加入二氯二苯氧曱烷（1 g ) 之乙腈（1 0 m L )溶液，在室溫下攪拌4 8小時。將反應混合物 注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以萃取。將有 機層使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫 濕，在減壓下餾除溶媒，而得到1 - ( N -甲磺醯亞胺）1，1 -二 苯氧甲燒（0.95g)。在冰冷下，將1-(N -曱石黃酿亞胺）-1，1-二苯氧曱烧（26呢）加入3-（2，3，4，6-四-〇-乙醯-/3-0-葡 萄哌喃糖氧）- 4 -丨[4 -（ 2 -胺乙氧）-2 -甲苯]甲基卜5 -異丙 -1 H -吼口坐（5 0 mg )之四氫口夫喃（1 m L )溶液，在室溫下攪：拌1 小時。對反應混合物添力口 2 -胺乙醇（4 9 mg )，在6 0 °C溫度 155 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，使其殘渣溶於 曱醇（2 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 · 0 0 8 m L )， 在室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加乙酸（0 . 0 1 m L )， 在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸 餾水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（3 8 mg )。 ^-NMRCCDaOD) 5 ppm ： 1.05-1.15(6H,m),2.28(3H,s),2.75-2.85(lH,m),2.9(3H, s), 3. 25-3. 4(6H,m), 3. 6(2H,t, J-5. 3Hz), 3. 6-3. 75(5H,m) ,3. 8(1H,d, J-12. 0Hz),4. 05(2H, t, J=5. 3Hz),4. 95-5. 05(1 H, in), 6. 65(1H, dd, J = 8. 1Hz, 2. 4Hz), 6. 76(1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 86( 1H，d，J二8. 1Hz) 實施例7 8 4 -「（4 -{3 -「（S) - 5-辛氧羰胺-1-(胺甲醯）戊胺1丙氣卜2 -曱 笨）曱基1 - 3 - ( - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用3-（2，3，4，6-四-0 -乙酿-/3 -D-葡萄南糖 氧）-4 -{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1Η_吼唑以 代替3-(2,3，4, 6-四-0 -乙酿-/3 -D-葡萄σ辰喃糖 氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯]甲基}_5 -異丙-1Η -咄唑之下，且 在使用（S ) - 2 -胺基-6 -(苄氧羰胺）己醯胺以代替2 - [ 2 _胺 基-2 -(甲基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施例7 2相同之方 法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDaOD) 5 ppm ： I. 05-1. 15(6H,m), 1. 3-1.45(2H,m), 1.45-1. 7(4H,m), 1.85 -2. 0(2H,m), 2. 28(3H, s), 2. 6-2. 85(3H,m), 3. 05-3. 15(3H, 156 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 m), 3. 25-3.4(4H,m), 3. 6-3. 7(3H,m), 3. 75-3. 85(lH,m), 3. 99(2H，t，J二6. 0Hz)，4. 95-5. l(3H，m)6. 61(lH，dd，J二8. 4Hz, 2. 5Hz)，6. 7(1H，d，J二2· 5Hz)，6. 84(1H，d，J = 8. 4Hz)，7. 2-7. 4(5H, m) 實施例7 9 4-[(4-{3-「（S)-5 -胺基-1-(胺曱醯）戊胺1丙氡}-2-曱苯） 曱基]-3 -（/3 -D -葡萄°辰喃糖氧）-5 -異丙-11!-口比吐 將10%1巴碳粉末（30呢）加入4-[(4-{3-[(8)-5_:¥:氧戴 胺-1-(胺甲醯）戊胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-3-(/3 -D -葡萄 °底喃糖氧）-5-異丙- lH-nb°坐（0.17g)之曱醇（4mL)溶液，在 氫氣氣氛下且在室溫下攪拌1小時。濾除不溶物，在減壓 下濃縮濾液，而得到標題化合物（0. 1 3 g)。 ^-NMRCCDaOD) 5 ppm ： 1. 05-1. 15(6H, m), 1. 3-1. 7(6H,m), 1. 85-2. 0(2H,m), 2. 29( 3H, s), 2. 6-2. 9(5H,m), 3. 08(1H, t, J=6. 6Hz), 3. 25-3.4(4H ,m), 3. 6-3. 75(3H,m), 3. 75-3. 85(lH,m), 4. 0(2H, t, J = 6. 1H z), 5. 01 (1H, d, J-7. 0Hz), 6. 61 (1H, dd, J = 8. 4Hz, 2. 6Hz), 6. 7(1H，d，J二2. 6Hz), 6. 84(lH,d，J二8. 4Hz) 實施例8 0 4-「（4-丨3-「（8)-2,5-二胺戊醯胺1丙氧卜2-曱苯）甲 基1 - 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）-2-甲苯]曱基卜5-異丙-1Η-吼唑以 代替3-(2，3，4，6 -四-〇 -乙酿-yS -D -葡萄。底喃糖 157 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1H -吼唑之下，且 在使用（S ) - 2，5 -雙（苄氧羰胺）戊酸以代替2 -苄氧羰胺乙 酸之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) (5 p p hi : 1. 05-1.15(6H,m),1. 35-1. 75(4H,m),1. 9-2. 0(2H,m),2. 29 (3H, s), 2. 59(2H, t, J-6. 9Hz), 2. 75-2. 9(1H,m), 3. 2-3. 5(7 H,m), 3. 55-3. 75(3H,m), 3. 75-3. 85(lH,m), 3. 97(2H, t, J=6 .0Hz), 5. 01(1H, d, 1 = 1, 3Hz), 6. 62(1H, dd, J-8. 5Hz, 2. 3Hz) ，6. 72(1H,d, J=2. 3Hz)， 6. 85(lH，d, J=8. 5Hz) 參考例40 1-苄氧羰- 4- [2 -羧- 2- (曱基）丙醯]六氫咄畊 將氫氧化納（〇.64g)之水（2mL)溶液加入二曱基丙二酸二 乙酯（3 g )之乙醇（5 m L )溶液。在室溫下攪拌5日後，將反應 混合物在減壓下濃縮，對殘渣添加2 m ο 1 / L鹽酸以使呈酸 性，而用乙酸乙酯予以萃取。使萃取物經飽和食鹽水洗滌 後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下予以餾除溶媒，而得到 二甲基丙二酸一乙酯（2. 43g)。對所得之二甲基丙二酸一乙 酯（1 g )之N，N -二曱基曱醯胺（2 0 m L )溶液添加1 -（苄氧羰） 六氫咄畊（1.38g)，1-經苯并三氮唑（0.93g)，三乙胺 (1.31mL)，以及1-乙基-3 -（3 -二曱胺丙）羰二亞胺 (2 · 4 g)，而在室溫下攪拌2日。將反應混合物注入水中， 用二乙醚予以萃取。將萃取物使用飽和碳酸氫鈉水溶液， 水，以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，而 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 158 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 媒：正己烷/乙酸乙酯=4 / 1〜2 / 1 )純化而得到1 -苄氧羰 -4-[2 -乙氧羰- 2- (曱基）丙醯]六氫吼畊（1.77g)。使之溶於 乙醇（5 m L )，對此添加2 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（2 · 9 3 m L )， 在5 5 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用二乙 醚予以洗滌。對水層添加2 m ο 1 / L鹽酸以使呈酸性，用二乙 醚予以萃取。使萃取物經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸 鎂脫濕，在減壓下予以餾除溶媒而得到標題化合物 (0. 28g)。 1 Η - N M R ( C D C I 3) 5 p p m : 1. 48(6H, s), 3. 25-3. 7(8H, m), 5. 14(2H, s), 7. 3-7. 4(5H, m) 實施例8 1 3~(^ ~D~i] 萄。底喃糖氧）一5-異丙一 4一{[4一（2-{2_甲基 一 2[(六氫口比°丼一1-基）罗炭]丙醯氧}乙氧）-2 -甲苯1曱基}一1!1一 口比口坐 在使用3-（2,3,4,6-四-0 -乙醯-/3-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-（2_胺乙氧）-2-甲苯]甲基丨-5-異丙-1H -吼唑以 代替3-(2，3，4，6 -四-〇-乙醢-/3 -D-葡萄ϋ底喃糖 氧）-4_{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5-異丙-111-吼°坐之下，且 在使用1 -苄氧羰-4 - [ 2 -羧-2 -(曱基）丙醯]六氫吼哜以代 替2 -(苄氧羰胺）乙酸之下，採取與實施例1 3相同之方法， 而得到標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) 5 p p m : l」-1.2(6H，ni)，1.37(6H，s)，2.3(2H，s)，2.35-2.9(5H，m)， 3. l-3.75(13H,m),3.81(lH,d,J-11.5Hz),4.02(2H,t,J-5. 159 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 4Hz)，5. 02(1H，d，J = 7. 4Hz)，6. 62(1H，dd，J二8. 4Hz，2. 5Hz)， 6. 72(lH，d， J=2. 5Hz)， 6.86(lH，d， J=8·4Hz) 參考例4 1 N，N-二曱- N，-（2 -石肖苯石黃酿）-1，3 -二月安丙烧 將2 -硝苯石黃醯氯（lg)加入N，N -二甲-1，3-二胺丙烧 (0.92g)及三乙胺（0.95mL)之二氯曱烷（lOmL)熔液，在室溫 下攪拌一夜。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：二氯甲烷/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合物（1 . 2 6 g )。 ^-NMRCCDCIs) 〇 ppm ： 1. 7-1. 8(2H,m), 2. 28(6H, s), 2.46(2H, t, J=5. 9Hz), 3.15-3. 25(2H,m), 7. 65-7. 75(2H,m), 7. 8-7. 85(lH,m), 8. 05-8. 1 5(1H,m) 參考例4 2 3 -（ 2 -硝苯磺醯胺）丙酸曱酯 在使用 3 -胺丙酸甲酯鹽酸鹽以代替胺乙醯胺鹽酸鹽之 下，採取與參考例2相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMRCCDCL·) 5 ppm ： 2. 61(2H, t, J-6. 2Hz), 3. 37(2H, q, J = 6. 2Hz), 3. 69(3H, s), 5 .96(1H, t, J-6. 2Hz), 7. 7-7. 8(2H,m), 7. 85-7. 9(lH,m), 8. 1 -8. 2(1H, m) 參考例43 4 -甲基-1 -「3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯六氫吼。丼 將5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（2 0 m L )加入3 - ( 2 -确苯續Sf胺） 丙酸甲酯（6 . 1 5 g )之乙醇（2 0 m L ) -甲醇（5 m L )溶液，在室溫下 160
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 授拌一夜。對反應混合物添加2 m ο 1 / L鹽酸（5 5 m L )以使呈酸 性，而用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽 水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。 使殘渣經過正己烷及乙酸乙酯處理，濾取所沉積之晶體， 用正己烷予以洗滌後，在減壓下乾燥而得到3 - ( 2 -硝苯磺 醯胺）丙酸（5 · 8 3 g )。對所得3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙酸（0 . 5 g ) 之四氫呋喃（5 m L )溶液添加1，1 ’ -羰雙-1 Η -咪唑（0 · 3 5 g )， 在室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加1 -甲基六氫σ比畊 (0 . 4 6 g )，在5 0 °C溫度下攪拌3日。使反應混合物在減壓 下濃縮，將其殘渣藉胺丙矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二 氣甲烷/甲醇=4 0 / 1 )純化而得到標題化合物（0 . 6 1 g )。 丨H-NMR(CDCI3) 6 ppm : 2. 25-2. 4(7H, m), 2. 61 (2H, t, J-5. 7Hz), 3. 3-3. 45(4H, m), 3 .55-3. 65(2H,m), 7. 65-7. 75(2H,m), 7. 8-7. 9(lH,m),8.1-8 .15(1H, m) 參考例44 4 一苄-1 -「3 - ( 2 -硝苯石黃醯胺）丙醯1六氫吼畊 在使用1 -苄基六氫吼畊以代替1 -甲基六氫咄畊之下，採 取與參考例4 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMRCCDCIa) (5 ppm ： 2. 35-2. 45(4H，m)，2. 59(2H，t，J = 5. 8Hz)，3· 3-3. 45(4H，m)， 3. 52(2H, s), 3. 55-3. 65(2H,m), 7. 2-7. 35(5H,m), 7. 65-7. 7 5(2H, m), 7. 8-7. 9(1H, m), 8. 05-8. 15 (1H, m) 參考例45 161 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 4 一（ 2 -羥乙）-1 - [ 3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯1六氫口比p丼 在使用1 - ( 2 -羥乙）六氫吼畊以代替1 -甲基六氫吼畊之 下，採取與參考例4 3相同之方法，而得到標題化合物。 •H-NMRCCDCIa) 5 ppm ： 2· 4-2. 65(8H，m)，3. 37(2H, t，J:5. 8Hz)，3. 43(2H，t，J = 5· OH z), 3. 55-3. 7(4H,m), 7. 7-7. 75(2H,m), 7. 8-7. 9(lH,m), 8. 1 -8. 1 5 ( 1 H, m) 參考例4 6 4 - ( 2 -乙醯氧乙基）-1 -「3 - ( 2 -硝苯磺.醯胺）丙醯1六氫咄畊 將乙昕（1. 72mL)加入 4-（2 -經乙）-1_[3-(2 -石肖苯石黃酿胺） 丙酸]六氫°比°并（1.15忌）及°比°定（1.471111)之二氯甲烧（1〇1111^) 溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用乙 酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌 後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉 石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烧/乙酸乙S旨=2 / 1〜二氣 甲烷/甲醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合物（0 · 3 8 g )。 'H-NMRCCDCIs) δ ppm ： 2.07(3H,s),2.4-2.55(4H,m),2.55-2.7(4H,m),3.3-3.45( 4H,m), 3. 55-3. 65(2H,m),4. 05-4. 15(2H,m), 6. 34(lH,t, J = 6. 5Hz), 7. 7-7. 75(2H,m), 7. 8-7. 9(lH,m), 8. 1-8. 15(lH,m) 實施例8 2 3-(/3 - D -葡萄 °辰喃糖氧）-5 -異丙一4一[(4-{3-「3-（二曱胺） 丙胺1丙氧}-2-曱笨）甲基1-1H -吼唑 在使用N，N -二曱-N ’ - ( 2 -硝苯磺醯）1，3 -二胺丙烷以代 162 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 替2 -甲基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施例 5 1相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDsOD) δ ppm · 1.05- 1. 15(6H,m),1.6-1.75(2H,m))1.85-2.0(2H,ni),2.22 (6H，s)，2. 29(3H，s), 2. 3-2. 4(2Η，πι)，2. 61(2H, t, J:7.4Hz) ,2. 7-2. 85(3H,m), 3. 25-3.4(4H,m), 3. 6-3. 75(3H,m),3. 75 -3. 85(1H, m), 3. 99(2H, t, J-6. 0Hz), 4. 95-5. 1 (1H, m), 6. 61 (lH,dd, J = 8. 2Hz, 2. 5Hz), 6. 7(lH,d, 1 = 2. 5Hz), 6. 85(lH,d, J = 8. 2Hz ) 實施例8 3 3_(汐一 D-葡萄p底喃♦唐氧）-5-異丙一 4一[(4一 {3-「2-（曱氧魏） 胺1丙氧} - 2 -甲笨）曱基1 - 1 Η -吼唑 在使用3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙酸曱酯以代替2 -甲基 -2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施例5 1相同之 方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDaOD) 5 ppm ： 1.05- 1. 15(6H,m), 1.95-2.05(2H,m),2.29(3H,s),2.64(2H ，t，J = 6. 5Hz), 2. 75-2. 85(lH，m) ,2.9-3. l(4H，m)，3.25-3.4 (4H，ni)，3. 6-3. 7(6H，m)，3. 75-3. 85(1H，丨n)，4· 03(2H，t，J:6 .0Hz), 5. 0-5. 05(lH,m), 6. 64(lH,dd, J-8. 3Hz, 2. 3Hz), 6. 7 3(lH,d, J-2. 3Hz),6.87(lH,d,J-8.3Hz) 實施例8 4 3-(/9 —D-葡萄p底喃糖氧）-5 —異丙一4 一 {[4 — (3-{2_[(4-曱基 六氫吼啤-1 -基）羰]乙胺丨丙氧）-2 -曱苯]甲基丨-1 Η -咣唑 163
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用4 _曱基-1 - [ 3 - ( 2 _石肖苯石黃隨胺）丙酿]六氫〇比ϋ丼以 代替2 -曱基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施 例5 1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMRCCDsOD) 5 ppm ： 1. 05-1. 15(6H,m), 1. 9-2. 0(2H,m), 2. 29(6H, s), 2. 35-2. 45 (4H，n〇, 2. 6(2H，t, J二6. 6Hz)，2. 75-2. 9(5H，m), 3. 3-3. 4(4H ,m)5 3. 5-3. 7(7H, m), 3. 8-3. 85(1H, m), 4. 0(2H, t, J-6. 0Hz) ,5. 0-5. 05(1H, m), 6. 62(1H, dd, J = 8. 4Hz, 2. 5Hz), 6. 72(1H, d, J = 2. 5Hz), 6. 85(1H, d, J = 8. 4Hz) 實施例8 5 3 - ( Θ - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -（ U -「3 - ( 2 - {「4 - ( 2 -羥乙）六氫 吼畊-1-基1羰}乙胺）丙氧1-2-甲苯}曱基）-5 -異丙-1H-吡 口坐 在使用4 -(乙醯氧乙基）-1 - [ 3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯]六 氫咄畊以代替2 -甲基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採 取與實施例5 1相同之方法，而得到標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) δ p p m : 1. 05-1. 15(6H,m), 1. 9-2. 0(2H,m), 2. 29(3H, s), 2. 46(2H, t ,J-5.1Hz), 2. 5-2. 55(4H,m), 2. 6(2H, t, J=6. 6Hz), 2. 75-2. 9(5H,m), 3. 25-3. 4(4H,m), 3. 5-3. 7(9H,m), 3. 75-3. 85(1H, m), 4. 0(2H, t, J-6. 0Hz),4. 95-5. 05(lH,m), 6. 62(lH,dd, J-8. 4Hz, 2. 6Hz), 6. 72(1H, d, J = 2. 6Hz), 6. 85( 1H, d, J-8. 4Hz) 實施例86 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 - {[ 4 - ( 3 -丨2 -[(六氫咄 164
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 畊-1 -基）羰]乙胺丨丙氧）- 2 -甲笨1甲基丨-1 Η -吼唑 在使用4 -苄- 1 - [ 3 _( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯]六氫咄 替2 -甲基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與 5 1相同之方法，藉此得到3 -(万-D -葡萄旅喃糖氧） -4-{[4-(3-{2-[(4-¥ -六氫°比°井-1-基）獄]乙胺}两 甲苯]甲基丨-1 Η -吼唑，繼之，在使用此物以代替 4-[(4-{3-[(S)-5-苄氧羰胺一1一（胺曱醯）戊胺]丙孽 苯）曱基]-3 _( /3 _ D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼 下，採取與實施例7 9相同之方法，而得到標題化 'H-NMRCCDaOD)^ ppm ： 1. 05-1.15(6H，m)， 1.9-2.0(2H，m)，2.29(3H，s)，2. ,J=6. 6Hz), 2. 7-2. 9(9H,m), 3. 3-3.4(4H,m), 3.45-,m), 3. 6-3. 7(3H,m), 3. 75-3. 85(1H,m),4. 0(2H, t, ),4. 95-5. 05(1H,m), 6. 62(lH,dd, J-8. 4Hz, 2. 3Hz) H，d，J二2. 3Hz)，6. 85(1H，d，J = 8· 4Hz) 實施例8 7 - D-葡萄p辰喃糖氧）一4一[(4 一 {3—[2-（2-經乙胺 胺1丙氧}-2-甲笨）曱基1-5 -異丙-1H-吼唑 將1，1 ’ -羰雙-1 Η -咪唑（0 . 9 4 g )加入3 -苄氧羰胺 之四氫呋喃（1 0 m L )溶液，而在室溫下攪拌1小時。 混合物添加2 -胺乙醇（0 . 8 1 m L )，在室溫下攪；拌1 d 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。對考 次使用0 . 5 m ο 1 / L鹽酸，水以及飽和食鹽水予以洗； 無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。仗殘渣經過 312/發明說明書(補件)/92_ 12/92123126 畊以代 實施例 -5-異丙 】氧）-2- L } -2- 曱 σ坐之 合物。 59(2H, t 3. 55(4H J二6· 0Hz ,6.72(1 甲醯）乙 丙酸（1 g ) 對反應 卜時。將 l取物依 ί条後，藉 正己烷/ 165 200410980 乙酸乙酯（2 / 1 )混合溶媒洗滌，在減壓下乾燥而得到 2 - [ 3 -(苄氧羰胺）丙醯胺]乙醇（0 . 2 5 g )。使所得之 2 - [ 3 -(苄氧羰胺）丙醯胺]乙醇（5 0 mg )溶於甲醇（3 hi L )，對 此添加1 0 %鈀碳粉末（2 0 mg )，在氫氣氣氛下且在室溫下攪 拌2小時。濾除不溶物，在減壓下濃縮濾液，而得到2 - ( 3 -胺丙醯胺）乙醇（2 4 mg )。將曱磺醯氯（0 . 1 1 m L )加入 3 - ( 2，3，4，6 -四 - 0 -乙醯-0 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - { [ 4 - ( 3 -羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H -吼唑（0.81g)及三乙胺 (0 . 2 1 in L )之二氯甲烷（6 m L )溶液，在室溫下攪拌1小時。將 反應混合注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將 萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕，在減壓下餾除溶媒而得到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-冷 -D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 - ({ 4 - [ 3 -(曱磺醯氧）丙 氧]- 2 -曱苯}曱基）-1 Η -吼唑（0 · 8 9 g )。對所得3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙酿-/5 -D-葡萄σ辰喃糖氧）-5_異丙-4-({4-[3-（甲 石黃醯氧）丙氧]-2-曱苯}甲基）-(50 mg)之乙腈 (1 m L )-乙醇（1 m L )溶液添加上述之2 - ( 3 -胺丙醯胺）乙醇 (2 3 nig )及碘化鈉（1 1 mg )，在6 0 °C溫度下攪拌3日。將反 應混合物在減壓下濃縮，將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析 溶媒：二氣甲烷/甲醇=1 〇 / 1〜5 / 1 )純化而得到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙驢-yS -D-葡萄呢喃糖氧）-4-[(4-{3-[2-(2 -經乙胺 曱醯）乙胺]丙氧}-2-曱苯）曱基]-5 -異丙-1H -咣唑（42 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇溶 液，0 . 0 3 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓 166 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水， 溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（1 8 mg )。 丨 Η - N M R ( C D 3 0 D ) 5 p p m : 1. 05-1. 15(6H, m), 1. 9-2. 0(2H,m), 2. 29(3H, s), 2. 41(2H, t ，J=6. 7Hz)， 2. 7-2. 9(5H，m)， 3. 25-3· 4(6H，m)， 3. 57(2H， t， J =5. 7Hz)，3. 6-3. 7(3H，m)，3. 75-3. 85(1H，m), 3. 99(2H，t，J = 6. 1Hz), 4. 95-5. 05(1H, m), 6. 62(1H, dd, J = 8. 4Hz, 2. 5Hz), 6. 71 (1H, d, J-2. 5Hz), 6. 85(1H, d, J-8. 4Hz) 實施例8 8 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）- 4 -「（ 4 - { 3 -「2 - ( 3 -羥丙胺曱醯）乙 胺1丙氧}-2-曱笨）甲基1-5-異丙-1H-吡唑 在使用3 -胺基-1 -丙醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與實 施例8 7相同之方法，於是得到標題化合物。 丨H-NMR(CD3〇D) 5 ppm : 1. 05-1. 15(6H,m), 1. 65-1. 75(2H,m), 1. 9-2. 0(2H,m), 2. 29 (3H, s), 2. 4(2H, t, J=6. 8Hz), 2. 75-2. 9(5H,m), 3. 24(2H, t, J=6. 9Hz), 3. 25-3. 4(4H,m), 3. 56(2H, t, J-6. 3Hz), 3. 6-3. 7 (3H,m), 3. 75-3. 85(lH,m), 3. 99(2H, t, J = 6. 1Hz), 4. 95-5. 0 5(lH，m)，6. 62(lH，dd, J二8.4Hz，2. 5Hz), 6. 71(1H，d, J二2. 5H z)，6. 85(1H，d，J = 8. 4Hz) 實施例8 9 3 -（/3 -D -葡萄 。底喃糖氧）一4一{[4_(3 - {2-[2-經一1一（經曱）乙 胺曱醯1乙胺}丙氧）-2-甲苯1甲基}-5 -異丙-1H -吼唑 在使用2 _胺基_ 1，3 -丙二醇以代替2 _胺乙醇之下’採取 167 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 與實施例8 7相同之方法，於是得到標題化合物。 ^-NMRCCDaOD) 〇 ppm ： 1. 05-1.15(6H,m),1. 9-2. 0(2H,m), 2. 29(3H, s), 2. 44(2H, t ,J=6. 7Hz), 2. 75-2. 85(3H,m), 2. 88(2H, t, J=6. 7Hz), 3. 25-3. 4(4H,m), 3. 55-3. 7(7H,m), 3. 75-3. 85(lH,m), 3. 9-3. 95( lH,m),4. 0(2H, t, J = 6. 1Hz), 4. 95-5. 05(lH,m), 6. 62(lH,dd ,J=8.4Hz,2.5Hz),6.71(lH,d,J=2.5Hz),6.85(lH,d,J-8.4 Hz) 實施例9 0 3-（汐一D -葡萄 p底喃糖氧）一4一{[4 一（3-{2-[2-輕一 1-(經 甲）-1-（曱基）乙胺甲醯1乙胺}丙氧）-2-甲苯1甲基}-5-異 丙_ 1 Η - 口比口坐 在使用2 -胺基-2-甲基-1,3 -丙二醇以代替2-胺乙醇之 下，採取與實施例8 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDsOD) 5 ppm ： 1.05-1.15(6H,m),1.22(3H,s),1.9-2.0(2H,m),2.29(3H,s )，2.4(2H， t， J=6. 5Hz), 2· 75-2.9(5H,m), 3. 25-3.4(4H,m)， 3. 55-3. 75(7H,m),3. 75-3. 85(lH,m), 3. 99(2H, t, J=6. 0Hz) ,4. 95-5. 05(1H, m), 6. 62(1H, dd, J-8. 4Hz, 2. 4Hz), 6. 71 (1H ,d，J = 2. 4Hz)，6. 85(1H，d，J二8· 4Hz) 實施例9 1 3-( /9 —D -葡萄。底喃糖氧）一4—{[4-(3_{2-[2-經一1，1 一雙（經 甲）乙胺甲醯1乙胺}丙氧）-2-甲笨1甲基}-5 -異丙-1H-吼唑 在使用参（曱基）胺曱烷以替2 -胺乙醇之下，採取與實施 168 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 例8 7相同之方法，而得到標題化合物。 丨H-NMR(CD3〇D)5 ppm : 1. 05-1. 15(6Η，π〇, 1. 9-2. 0(2H，m)，2. 29(3H，s) ，J = 6. 4Hz)，2. 75-2. 9(5H，m)，3. 25-3. 4(4H，m)， H，m)，3. 75-3· 85(1H，m)，4. 0(2H, t，J = 6. 0Hz)，4 H，m)，6. 62(1H, dd，J二8. 4Hz，2. 2Hz)，6. 71(1H，d 6. 85(1H,d， J二8.4Hz) 參考例47 3-（2，3, 4,6-四-0-乙酿-厶- D -半乳口底喃糖氧）-芊氧丙氣）-2-甲笨1曱基}-5-異丙-1H-咄唑 在使用4 -{[4 -（3-苄氧丙氧）-2-甲苯]甲基} -5-異丙-3Η-σΛ 口坐-3-8同以代替4-{[4-（3-罕氧 基}-1，2-二氫-5-異丙-311_°比0坐-3-酮之下，且 溴-a - D -半乳糖以代替乙醯溴- a - D -葡萄糖之 參考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDCI3) 5 ppm ： 1. 05-1. 15(6H, m), 1. 81 (3H, s), 1. 98(3H, s), 2. ),2. 22(3H, s), 2. 26(3H, s), 2. 75-2. 85(1H,m), =16.5Hz),3.55-3.7(3H,m),4.0-4.1(3H,m),4. ),4. 52(2H, s), 5. 07(1H,dd, J=10. 3Hz, 3. 3Hz), 2H,m), 5. 52(lH,d, J-7. 8Hz), 6. 58(1H,dd, J-8. ，6. 69(lH，d， J=2· 7Hz)， 6. 79(lH，d， J=8. 4Hz)， 7 ,m ) 參考例48 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126
,2.44(2H, t 3. 6-3. 75(9 ：.9 5 - 5. 0 5 (1 .，J 二 2. 2Hz)， 4-{ [4-(3- - 1，2 -二氫 丙氧）苯]甲 在使用乙醯 下，採取與 0- 2. 1 (5H, m 3. 5( 1H, d, J 1- 4. 2(2H, m 5.35-5.45( 4Hz,2.7Hz) .2-7. 35(5H 169 200410980 3 -（2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-D-半乳哌喃糖氧）-4 - {[4-(3-羥丙氧）-2-甲苯1曱基}-5-異丙-1H -咣唑 在使用3-(2，3，4,6 -四-0-乙酿- /3-D -半乳旅σ南糖氧） 氧丙氧）-2_甲苯]甲基丨-5 -異丙-1Η-σ比〇坐代 替3-(2，3，4,6 -四-0-乙酿_/3 -D -葡萄〇辰喃糖氧）-4-{[4-(3-苄氧丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η-吼唑之下，採取與 參考例2 3相同之方法，而得到標題化合物。 •H-NMRCCDCIa) 5 ppm ： 1. 1-1. 2(6H，m)，1. 83(3H，s), 1. 95-2· 05(8H，m)，2. 16(3H，s ),2. 27(3H, s), 2. 75-2. 85(1H, m), 3. 51(1H, d, J = 16. 6Hz), 3 .61 (1H, d, J-16. 6Hz), 3. 8-3. 9(2H, m), 4. 0-4. 2(5H, m), 5. 0 7(1H, dd, J = 10. 4Hz, 3. 5Hz), 5. 35-5. 45(2H, m), 5. 51 (1H, d, J-8. 2Hz), 6. 6(lH,dd, J-8. 5Hz, 2. 7Hz), 6. 7(lH,d, 1 = 2. 7Hz ),6. 81 ( 1H, d, J-8. 5Hz) 參考例4 9 3 -苄胺丙醯胺 將苄胺（59mL)加入丙烤醯胺（32g)之乙醇（450mL)溶液， 在6 0 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將 殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 =1 /卜二氣曱烷/甲醇=5 0 / 1 )純化而得到標題化合物 (73. 2g)。 'H-NMRCCDCIs) 5 ppm ： 2. 35-2. 45(2H, m), 2. 9-2. 95(2H,m), 3. 81(2H, s), 5. 15-5. 6 (1 H , b r ) , 7 . 2 - 7 . 6 5 ( 6 H , m ) 170 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例92 3 - ( 2，3，4，6 -四-〇-乙醯-石-D -半乳口底°南糖 氧）-4-[(4-{3_「N -辛一 N-(2-胺曱醯乙）胺]丙氧} 甲基1-5-異丙一111一口比〇坐 將甲磺醯氯（0 . 0 1 3 m L )加入3 - ( 2，3，4，6 -四-〇--D -半乳旅喃糖氧）-4 - {[4-（3-經丙氧）-2-曱苯] 異丙- ΙΗ-吼口坐（0· lg)及三乙胺（0.026mL)之二氣 溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用外 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓7 而得到3_(2，3，4，6 -四-0_乙酿-/3 - D-半乳°底喃^ 異丙-4-({4-[3-(曱磺醯氧）丙氧]-2 -曱苯}甲基 唑（0 . 1 1 g )。使之溶於乙腈（2 m L )-乙醇（2 m L )溶浓 加3-苄胺丙醯胺（46 mg)及埃化納（24 mg)，而在 下攪拌3日。將反應混合物注入水中，用乙酸乙 取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗條後， 酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝瑪 法（溶析溶媒：二氯甲烷/甲醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )純化而 化合物（7 8 mg )。 ^-NMRCCDCI 3) 5 ppm ：
1. 05-1. 15(6H, m), 1. 83(3H, s), 1. 9-2. 0(5H,m), ),2. 15(3H, s), 2. 26(3H, s), 2. 39(2H, t, J = 6. 1Hz ，t, J二7. 0Hz)，2. 7-2. 85(3H, m)，3. 5(1H，d，J = 16. -3. 65(3H,m), 3. 91(2H, t, J-6. 1Hz), 4. 0-4. 1(1H 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 -2-曱苯） -乙醯- /3 曱基卜5-曱烧（3 m L ) 0. 5 mo 1 / L l及飽•和食 「餾除溶媒 唐氧）_ 5 - )-1H-吼 L，對此添 6 0 °C溫度 ，酯予以萃 藉無水硫 ^管柱層析 !得到標題 2. 02(3H,s )，2. 67(2H 6Hz), 3. 55 ,m ) , 4 . 1 - 4 171 200410980 •2(2H，m)，5· 07(lH，dd，J二10.4Hz，3.5Hz)，5.21(lH，brs)，5 • 35-5. 45(2H，m)，5. 53(lH，d，J二8. 2Hz)，6. 53(lH，dd，J = 8. 6 Hz，2. 4Hz)，6. 63(1H，d，J = 2. 4Hz)，6. 79(1H，d，J二8. 6Hz)，7. 2- 7. 35(5H,m), 7. 44(1H,brs) 實施例9 3 3 - ( 2 , 3，4，6 —四-0 -乙隨-/3 - D -葡萄旅喃糖氧）-4 — [ ( 4 -{3-[N -窄- N- (2-胺曱醯乙）胺1丙氡卜2-曱笨）曱基1-5 -異 丙-1 Η - p比口坐 在使用3 -（2，3，4，6 -四-0 -乙醯-冷- D -葡萄旅喃糖氧） -4-{[4-（3-經丙氧）-2-曱苯]曱基異丙-1H -吼〇坐代替 3- （2，3，4，6-四-〇-乙酿-/?-0-半乳°辰喃糖氧）-4_{[4-(3-羥丙氧）-2-甲苯]曱基}-5 -異丙-1H -吼唑之下，採取與實施 例9 2相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDC I 3) 5 ppm ： 1. 1-1. 15(6H,m), 1.82(3H,s), 1. 9-2. l(llH,m)i2.25(3H,s ),2. 39(2H, t, J-6. 1Hz), 2. 66(2H, t, J-7. 2Hz), 2. 7-2. 9(3H ,m), 3. 49(1H, d, J-16. 2Hz), 3. 58(1H, d, J-16. 2Hz), 3. 62(2 H,s),3.8-3. 95(3H,m),4.05-4.15(lH,m),4.29(lH,dd,J-l 2. 2Hz} 4. 0Hz), 5. 15-5. 3(4H, m), 5. 56(1H, d, J = 7. 6Hz), 6. 5 2(1H, dd, J-8. 2Hz, 2. 7Hz), 6. 62(1H, d, J-2. 7Hz), 6. 79(1H, d, J-8. 2Hz), 7. 2-7. 35(5H,m), 7. 47(lH,brs) 實施例94 4 一[(4-{3-[2-（胺甲聽）乙胺1丙氧}-2-曱苯）甲基1一3-(/3 -D ~ % f 口南 4唐 ft ) — 5 -異丙 一 1 Η - 口比 口坐 172 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 將10%鈀碳粉末（20 mg)加入3-(2,3，4，6 -四-0 -乙醯-石 - D -半乳口底喃糖氧）-4-[(4-{3-[N_:^ -N-(2-胺甲酿乙）胺] 丙氧}-2-甲苯）曱基]-5 -異丙-1H -吼唑（75 mg)之曱醇（3mL) 溶液，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2 . 5小時。濾除不溶 物，在減壓下濃縮濾液，而得到4 - [( 4 - { 3 - [ 2 -(胺甲醯）乙 胺]丙氧}-2-曱苯）曱基]- 3-（2,3,4,6-四-0_乙醯-yS-D -半 乳哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼唑（6 6 mg )。使之溶於甲醇 (3 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 . 0 3 m L )，在室溫 下攪拌1小時。對反應混合物添加乙酸（0 . G 4 m L )，在減壓 下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水， 溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（4 3 mg )。 'H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=6.8Hz), 2.7-2.9 (5H, m), 3.49 (1H, dd, J=9. 7Hz, 3.2Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.85 (1H, d, J=3.2Hz), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8. 4Hz, 2.5Hz), 6.7 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例9 5 4-[(4 - {3-「N -罕- N- (2-胺曱醯乙）胺1丙氣丨-2-曱笨）甲 基1 - 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙- 1 Η -咄唑 將曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，2 · 2 m L )加入3 - ( 2，3，4，6 -四 -〇 -乙臨-/3 -D-葡萄 σ辰糖氧）-4-[(4-{3 - _N-(2 -胺甲 醯乙）胺]丙氧}-2-甲苯）曱基]-5-異丙-1H -吼唑（45. 3g)之 曱醇（4 0 0 m L )溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在 173 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 減壓下濃縮，將其殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二 氣曱烷/曱醇=5 / 1〜4 / 1 )純化而得到標題化合物（3 3 · 2 g )。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, in), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2. 55-2.65 (2H, m), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.8Hz), 6.62 (1H, d, J=2.8Hz), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.35 (5H, m) 參考例5 0 (4 -苄氧-2 -曱苯）曱醇 在使用溴化苄基以代替苄3 -溴丙醚之下，採取與參考例 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 1.37 (1H, t, J=5.8Hz), 2.36 (3H, s), 4.64 (2H, d, J=5.8Hz), 5.06 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例5 1 [4 -苄氧-2-(四氫-4H -哌喃-4-基氧）苯1曱醇 在冰冷下，將曱石黃酿氣（2.93inL)加入四氫-醇（3.62g)及三乙胺（5.6mL)之四氫吱喃（35mL)溶液，在室 溫下攪拌1小時後，濾除不溶物。對濾液添加N, N -二曱基 曱醯胺（7 0 m L )，4 -苄氧-2 -羥-苯曱醛（5 . 3 9 g )，以及碳酸鉋 (2 3 g )，在8 0 °C溫度下攪拌1 2小時。將反應混合物注入水 中，用二乙醚予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予 174 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘 渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 = 4/1〜2/1)純化而得到4-辛氧-2-（四氫— 4H_ 口辰喃_4-基氧） 苯甲酸（4 . 5 8 g )。使之溶於乙醇（7 0 m L )，對此在冰冷下添加 硼氫化鈉（0 · 2 8 g )，在室溫下攪拌3小時。對反應混合添加 曱醇，在減壓下濃縮。對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 用二乙醚予以萃取。將萃取物依次使用飽和碳酸氫鈉水溶 液、水、以及飽和食鹽水予以洗條後，藉無水硫酸鎭脫濕， 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：正己烷/乙酸乙酯=3 / 1〜1 / 1 )純化而得到標題化合物 (4.45g)。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (1H, t, J=6.3Hz), 3.5-3.65 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.63 (2H/d, J=6.3Hz), 5.05 (2H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=7.7Hz), 7.3-7.45 (5H, m) 參考例5 2 4 -「（4 -辛氧-2-曱笨）甲基卜1,2-二氫-5-異丙- 3H_吡唑- 3-S同 在使用（4 -苄氧-2 -曱苯）曱醇以代替[4 -（ 3 -苄氧丙氧）笨] 曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題化合 物。 lU-NMR (DMS〇-d6) δρρηι: 1 1.04 (6Η, d, J=6.8Hz), 2.24 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.44 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J-8.7Hz, 2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 175 200410980 參考例5 3 4—{[4 一苄氧一2-（四氫一 4H-口辰喃-4-基氧）苯]甲基}一1，2 -二 氮一5—異丙一3H -口比口坐一 3— 8同 在使用[4 -苄氧-2 -（四氫-4 Η -哌喃-4 -基氧）苯]曱醇以代 替[4 - ( 3 -芊氧丙氧）苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之 方法，而得到標題化合物。
Ή一NMR (CDC 13) δ p pm : 1.16 (6H, d, J=7.1Hz), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.9-3.05 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.0 (2H, s), 6.45-6.55 (2H, m), 7.0 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例54 4-[(4-爷氧-2-曱笨）曱基卜5 -異丙-3-(2，3, 4,6 -四-0-三 曱基乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -咄唑 在使用4-[(4-苄氧-2-甲苯）甲基]-1，2 -二氫-5-異丙 _3[1-吼吐-3_6同以代替4-{[4-(3-罕氧丙氧）苯]曱基}_ 1，2 -二氫-5 -異丙-3 Η -吼σ坐-3 - S同之下’且在使用漠化 2，3，4，6-四-0-三曱基乙驢-“-0-葡萄°底喃糖 (Kunz, H. ;Harreus, A. Liebigs Ann. Chem. 1982, 41 -48Velarde, S. ;Urbina, J. ;Pena, M. R. J. Org. Chem. 1996, 6 1 , 9 5 4 1 - 9 5 4 5 )以代替乙醯溴-a - D -葡萄糖之下，採取與參 考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 176
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 !H —NMR (CDC 13) δ p pm : 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.6 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.6Hz, 4.8Hz), 4.17 (1H, dd, J-12.6Hz, 1.8Hz), 5.0 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.5Hz), ! 5.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.8Hz), 6.77 (1H, d, 1=2. 8Hz), 1 6.83 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例5 5 4一{[4 一窄氧- 2- (四氫一 4H~~p辰喃-4-基氧）笨]曱基}-5 -異丙 -3-（2，3，4，6 -四-〇-三曱基乙醮-/3 -D -葡萄口底喃糖氧）—1H-〇比口坐 在使用4-{[4 -芊氧-2(四氫-4H-哌喃-4 -基氧）苯]甲 基丨-1，2-二氫-5-異丙-3Η-σώσ坐-3 -酮以代替4-{[4-(3 -乳丙氧）苯]曱基}_1，2 -二氫-5-異丙- 3Η-σλσ坐-3-酿1之下’ 且在使用溴化‘2，3，4，6 -四-0 -三曱基乙醯-a - D -葡萄嗓喃 糖以代替乙醯溴-a - D -葡萄糖之下，採取與參考例1 7相同 之方法，而得到標題化合物。 NMR (CDClg) (5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.4Hz, 5.1Hz), 4.19 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 4.99 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.4Hz), 5.66 (1H, d, J-8.0Hz), 6.42 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.47 (1H, d, J=2.3Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 177 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 參考例5 6 卜（2 -辛氣乙）-4 -「（4 -罕氧-2-曱苯）曱基卜5 -異丙 一3-（2，3，4，6-四-〇-三甲基乙醯-/3-0-葡萄〇瓜喃糖氣）一111一 口比口圭 在冰冷下，將氫化鈉（5 5 % ，0 . 2 6 g )及辛2 -溴乙醚 (0.761^)加入4-[(4_辛氧-2-曱苯）曱基]-5_異丙-3-(2,3,4,6-四-〇-三甲基乙醯-0-〇-葡萄哌喃糖氧）-：^-吡 唑（2g)之N，N-二甲基乙醯胺（36mL)溶液，在室溫下攪拌2 小時。將反應混合物注入水中，用二乙醚予以萃取。將萃 取物使用水（2次）及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸 鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=4 / 1 )純化而得到標題化合物 (〇· 89g)。 'H-NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.0-1. 2 (42H, in), 2.28 (3H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 3.52 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.57 (1H, d, J=17.0Hz), 3.75-3.85 (3H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 4.46 (1H, d, J = 12.1Hz), 4.49 (1H, d, J=12.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.1-5.2 (2H, m), 5.34 (1H, t, J=9.5Hz), 5.61 (1H, d, J-8.1Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.5Hz), 6.77 (1H, d, J=2.6Hz), 7.2-7.45 (10H, m) 參考例5 7 4-「（4-苄氧-2-甲笨）甲基1-1-(3-苄氧丙）- 5-異丙 一3-（2，3，4，6 -四一 0_三甲基乙醯—-D-葡萄p瓜喃糖氧— 178 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 口比口坐 在使用苄3 -溴丙醚以化替苄2 -溴乙醚之下，採取與參考 例5 6相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.03 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.45-3.6 (4H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.95-4.1 (3H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.0Hz, 1.9Hz), 4.51 (2H, s), 5.0 (2H, s), 5.1-5.2 (2H, m), 5.33 (1H, t, J=9.5Hz), 5.61 (1H, d, J=8.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz), 6.77 (1H, d, J=2.7Hz), 7.2-7.5 (10H, m) 參考例58 4~~[(4 -經一 2_曱苯）曱基]—5-異丙—3-(2, 3，4，6-四一 0-三甲 基乙醯-/9 - D -葡萄°底喃糖氧）-1 Η -吼唑 使4-[(4-¥氧-2-曱苯）曱基]-5 -異丙- 3- (2,3,4,6 -四 -0 -三甲基乙醯-/3 - D -葡萄旅喃糖氧）-1 Η -吼唾（5 g )溶於四 氫σ夫喃（1 8 m L )，對此添加1 0 %把碳粉末（5 0 0 mg )，在氫氣 氣氛下且在室溫下攪拌3小時。濾除不溶物，在減壓下餾 除濾液之溶媒，而得到標題化合物（4 · 4 5 g )。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : : 1.0-1.2 (42H, m), 2.24 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.9 (1H，m)，4.09 (1H, dd, J=12.4Hz，4·7Ηζ)，4·15 (1H, dd，J = 12.4Hz, 1·9Ηζ)，i 4.6 (1H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.2Hz), 5.65 (1H, d, J=8.0Hz),； 6.5 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.9Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.9Hz), 6.78 (1H, d, J=8.3Hz) 1 參考例5 9 179 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 1 一（2-經乙）_4一 [(4一經一 2 —曱笨）甲基]一 5 -異丙一3-(2,3,4,6，-四-0-三曱基乙醯-汐-0-葡萄旅口南糖氣）—111-吼 口坐
在使用1-(2-窄氧乙）-4-[(4 -辛氧-2-曱苯）甲基]-5 -異 丙- 3- (2，3, 4, 6-四-0-三曱基乙醯-/3 -D_葡萄哌喃糖 氣）-1Η-吼唑以代替4-[(4 -苄氧-2-甲苯）甲基]-5-異丙 -3-（2，3，4，6-四-〇-三曱基乙醯-/5-0-葡萄吸喃糖氧）-111-吼唑之下，採取與參考例5 8相同之方法，而得到標題化合 物。 NMR (CDClg) (5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 2.26 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.51 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.55 (1H, d, J=17.0Hz), 3.75-3.9 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.15 (4H, m), 4.61 (1H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.35 (1H, t, J=9.4Hz), 5.53 (1H, d, J=8.1Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.61 (1H, d, J=2.7Hz), 6.67 (1H, d, J=8.4Hz)
參考例6 0 4 -「（4-羥-2-甲笨）曱基卜卜（3-羥丙）-5 -異丙-3-( 2 , 3 , 4，6 -四-0 -三曱基乙醯一 /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η _咄唑 在使用4-[(4-¥氧-2-甲苯）甲基]-1_(3 -亨氧丙）-5 -異 丙-3 -（2，3,4，6-四-0 -三曱基乙醯-/3 -D-葡萄ϋ底喃糖氧） - 1Η-。比唑以代替4-[(4 -苄氧-2-曱苯）曱基]-5 -異丙-3-(2,3,4,6-四-〇-三曱基乙醯-/3-〇-葡萄哌喃糖氧）-111-口比 唑之下，採取與參考例5 8相同之方法，而得到標題化合物。 180 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CDC13) δρριη: ； 1.03 (9H, s), 1.05-1.15 (24H, m), 1.19 (9H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.5 (1H, d, J=17.3Hz), 3.54 (1H, d, J=17.3Hz), 3.6-3.7 ! (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.93 (1H, t, J=6.4Hz), 4.1-4.2 (3H, m), 4.22 (1H, dd, J=12.6Hz, 1.7Hz), 4.51 (1H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.35 (1H, t, J=9.4Hz), 5.52 (1H, d, J=8. 1Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.61 (1H, d, J=2.4Hz),: 6.66 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例6 1 4-{[4一經一2-（四氫- - 4-基氧）苯]曱基}一5 -異丙 —3-(2,3,4,6 -四-0 -三曱基乙酸-召一 D-葡萄呢喃糖氧）-1Η- 口比口坐 在使用4_{[4-¥氧-2-(四氫- 4H -哌喃-4-基氧）苯]甲 基}-5-異丙-3-（2，3，4，6-四-〇-三曱基乙醯-/3-0-葡萄口辰 喃糖氧）-1 Η -咄唑以代替4 - [( 4 -苄氧-2 -曱苯）曱基]- 5 -異 丙-3-(2，3，4，6 -四-0-三甲基乙Si-yS - D -葡萄〇底喃糖氧） - 1 Η -咄唑之下，採取與參考例5 8相同之方法，而得到標題 化合物。 'H-NMR (CDC 13) 6ppm : 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, d, 1=16. 5Hz), 3.55-3.65 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (2H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.14 (1H, brs), 5.15-5.3 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.65 (1H, d, 1=8.1Hz), 6.22 (1H, dd, J=8. 2Hz, 2.3Hz), 6.37 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=8.2Hz) 181 312/發明說明書(補件)/92_ 12/92123126 200410980 參考例6 2 4-{「4-（3-氣丙氧）-2-甲笨1曱基卜5 -異丙- 3- (2,3,4,6-四 -0 -三甲基乙SI - /9 - D -葡萄°辰喃糖氧）-1 Η - 口比〇坐 將5mol/L氫氧化納水溶液（5.76mL)加入一由4-[(4 -經 -2-曱苯）曱基]-5 -異丙-3 -（2, 3,4, 6 -四-0-三甲基乙醯-冷 - D -葡萄°辰喃糖氧）-1 Η - σ比唾（8 · 5 8 g )，1 -漠-3 -氣丙烧 (2.85mL)，以及溴化四正丁銨（1.86g)溶於四氫口夫喃（43mL) 而成之溶液，在室溫下予以攪拌一夜。將反應混合物注入 1 m ο 1 / L鹽酸中，用二乙醚予以萃取。將萃取物依次使用 1 m ο 1 / L鹽酸，水以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸 鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。使殘渣在回流下溶於正己 烷（1 5 m L )-二異丙醚（5 m L )。使溶液之溫度恢復室溫，對此 添加正己烷（2 5 m L )，濾取所沉積之晶體。將晶體使用正己 烷予以洗滌後，在減壓下乾燥而得到標題化合物（6. 0 6 g )。 ]H~NMR (CDC 13) δ ppm : 1.0-1. 2 (42H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.51 (1H, d? J = 16.7Hz), 3.53 (1H, d, J=16.7Hz), 3.73 (2H, t, J=6.4Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=5.9Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.7Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.4Hz, 1.9Hz), 5.15-5.3 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.68 (1H, d, J=2.7Hz), 6.83 (1H, d, J=8.4Hz) 182 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 參考例6 3 4 - {「4-(3-氣丙氧）-2-曱笨1曱基丨-1-（2-羥乙）-5-異丙 -3-(2,3, 4,6-四一0-三甲基乙醯- /3—D -葡萄旅喃糖氧）-1Η- 吼口坐 將5mol/L氫氧化鈉水溶液（0.43mL)加入一由1-(2 -經 乙）-4[(4 -羥-2-甲苯）曱基]-5 -異丙-3- (2,3,4,6-四-0-三 曱基乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）_ 1 Η - σ比唑（0 · 6 9 g )，1 -溴-3 -氯丙烧（0 . 2 2 m L )，以及溴化四正丁銨（0 · 1 4 g )溶於四氫吱喃 (8 m L )而成之溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 0.5mol/L鹽酸中，用二乙醚予以萃取。將萃取物依次使用 水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓 下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己 烷/乙酸乙酯=1 / 1 )純化而得到標題化合物（0 . 5 6 g )。 ^-NMR (CDC13) (5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.52 (lH，d，J=16.9Hz)，3.57(lH，d，J=16.9Hz)，3.73(2H，t,J=6.2Hz)，3.75-4.0 (4H, m), 4.0-4.15 (6H, m), 5.15-5.25 (2H, m), 5.35 (1H, t, J=9.6Hz), 5.54 (1H, d, J=8.1Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.69 (1H, d, J=2.5Hz), 6.72 (1H? d, J=8.5Hz) ； 參考例64 4-{[4-(3-氣丙氧）-2-曱笨1甲基丨-1-(3 -羥丙）-5 -異丙 一 3-(2, 3, 4,6 -四-0-三曱基乙酿-/3 - D-葡萄呢喃糖氧）-1Η- 口比口坐 183 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用4-[(4 -羥-2-甲苯）曱基]-1 -（3 -羥丙）-5 -異丙 -3-(2,3,4,6 -四-0-三曱基乙醯-点-D_葡萄哌喃糖氧）_1H_ 吼唑以代替1-(2-羥乙）- 4-[(4-羥-2-曱苯）曱基]-5 -異丙 -3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -三曱基乙醯_ /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -吼唑之下，採取與參考例6 3相同之方法，而得到標題化合 物。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.02 (9H, s), 1.05-1.15 (24H, m), 1.19 (9H, s), 1.9-2. 0 (2H, in), 2.15-2.25 ： (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=16.9Hz), 3.55 (1H, d, J=16.9Hz), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=6.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.96 (1H, t, J=6.4Hz), 4.05 (2H, t, J=5.9Hz), 4.1-4.2 (3H, m), 4.23 (1H, dd, J=12.6Hz, 1.7Hz), 5.15-5.25 (2H, m), 5.35 (1H, t, J=9.4Hz), 5.52 (1H, d,； J=8.1Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J=2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例6 5 4 - {「4 - ( 3 -氯丙氧）- 2 -(四氫-4 H -哌喃-4 -基氧）笨1甲基}羥 一5 -異丙一3-(2,3,4, 6 -四_0 —三曱基乙酸一 /3 -D-葡萄g辰喃糖 氧)一1 Η —口比口坐 在使用4-{[4 -經-2-（四氫-4Η-旅喃-4-基氧）苯]曱 基}-5 -異丙- 3- (2,3,4,6 -四-0-三曱基乙醯-石-D -葡萄哌 喃糖氧）-lH_tr比唾以代替1-(2-經乙）- 4-[(4_經曱笨） 甲基]-5 -異丙-3_(2，3，4，6_四-〇-三甲基乙酿-/9 -D -葡萄 哌喃糖氧）-1 Η -吼唑之下，採取與參考例6 3相同之方法， 184 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 而得到標題化合物。 !H-NMR (CDC 13) δ P pm : 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.73 (2H, t, J=6.4Hz), 3.8-3.9 (1H, in), 3.9-4.1 (4H, m), 4.13 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.8Hz), 4.19 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.66 (1H, d, J=8.1Hz), 6.34 (1H, dd, J=8.4Hz, 2,4Hz), 6.41 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例6 6 3 -「N -苄氧羰-N - ( 3 -溴丙）胺1丙醯胺 將3_胺基-1-丙醇（3.23mL)加入丙烯醯胺（2g)之乙醇 (3 0 m L )溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓 下濃縮後，對殘渣添加四氫呋喃（3 0 mL )及N -(苄氧羰氧）丁 二醯亞胺（1 4 g )，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水 中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水 予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將 殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯甲烷/甲醇 二4 0 / ；1〜2 0 / 1〜5 / 1 )純化而得到 3 - [ N -亨氧羰-N - ( 3 -羥丙）胺] 丙醯胺（3.51g)。對所得3-[N -苄氧魏- N- (3-經丙）胺]丙龜 胺（0 . 5 g )及四溴化碳（0 . 6 5 g )之二氯曱烷（5 m L )溶液，在冰 冷下添加三苯膦（1 . 0 3 g )，在室溫下攪拌2小時。將反應混 合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及 185 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 飽和食鹽水予以洗務後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾 除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/ 乙酸乙酯二1 / 4〜二氯曱烷/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合 物（0 · 4 1 g ) 〇 ^-NMR (CD3OD) δ ρ pm : 2.0-2.2 (2H, m) 5 2. 4-2.55 (2H, m), 3.35-3.5 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=6.9Hz), '5.12 (2H, s), 7.25-7.45 (5H, m) 實施例9 6 4 -「（4 -{3 -「N-罕氣羰- N- (2-胺曱醯乙）胺1丙氣卜2曱苯） 曱基1 -5 -異丙-3-(2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-汐-D-葡萄 口辰喃糖氧）- 1 Η -口比口坐 將5mol/L氫氧化鈉水溶液（0.32mL)加入一由4-[(4-經 - 2_曱苯）曱基]-5 -異丙-3-(2, 3, 4, 6 -四-0-三甲基乙醯-冷-D -葡萄呢喃糖氧）-1Η-ϋ比〇坐（0.4g)’ 3 - [N-罕氧幾- N-(3-溴丙）胺]丙醯胺（0 . 2 8 g )，以及溴化四正丁銨（8 7 mg )溶於 二氣甲烷（4 m L )而成之溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混 合物注入lmol/L鹽酸中，用二乙S4予以萃取。將萃取物使 用1 m ο 1 / L鹽酸，水，以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水 硫酸鎂脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 3〜1 / 6 )純化而得到 標題化合物（0 · 4 2 g )。 186 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 ^-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.0-1.2 (42H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.4-2.55 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.85-4.0 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.5Hz, 1.9Hz), 4.16 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.4Hz), 4.95-5.2 (4H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=7.9Hz), 6.45-6.75 (2H, m), 6.8 (1H, d, J-8.4Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例9 7 4-{[4-{3-「N -苄氧爹炭一 N-(2-胺甲醯乙）胺]丙氧}一2(四氫 -4H-哌喃-4-基氧）苯1甲基卜5 -異丙-3-(2,3,4,6_四-0-三 甲基乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氣）-1 Η - nb唑 在使用4-{[4-羥-2-（四氫-4H-哌喃-4-基氧）苯]甲 基}-5-異丙- 3- (2,3，4，6-四-0 -三甲基乙醯-- D-葡萄口底 喃糖氧）_ 1 Η -咄唑以代替4 - [( 4 -羥-2 -曱苯）曱基]-5 -異丙 -3-（2,3,4,6-四-〇-三甲基乙醯-0-〇-葡萄哌喃糖氧）-111-咄唑之下，採取與實施例9 6相同之方法，而得到標題化合 物。 —NMR (CDgOD) 6ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.9-2.15 (4H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.35-3.65 (8H, m), 3.85-4.0 (5H, in), 4.11 (1H, dd, J=12.5Hz, 1.9Hz), 4.18 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.4Hz), 4.45-4.6 (1H, m), 5.05-5.2 (4H, m), 5.35-5.4 (1H, m), 5.57 (1H, d, J=8.2Hz), 6.2-6.6 (2H, m), 6.8 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.45 (5H, m) 實施例98 4-「（4-{3-「Ν-φ - N-(2 -胺曱醯乙）胺]丙氧}-2-甲苯）曱 基]一5-異丙一 3 — (2，3，4, 6 -四—0-三甲基乙酸_D-葡萄。辰 187 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 喃糖氧）- 1 Η - 口比0坐 將4_{[4-（3-氣丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-3-（2,3， 4，6_四一0-三曱基乙隨一/3 -D -葡萄派喃糖氧）_111_0比〇坐 (1.34g)， 3-苄胺丙醯胺（0.73g)，碘化鈉（0.24g)，乙醇 (6 m L )，以及乙腈（6 m L )之混合物在7 0 °C溫度下攪拌2曰。 對反應混合物添加碘化鈉（0 . 2 g )，在7 5 °C溫度下再攪拌2 4 小時。將反應混合物注入1 in ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙醋予以 萃取。將萃取物使用水，飽和碳酸氫納水溶液，以及飽和 食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除 溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙 酸乙酯=1 / 5〜二氯曱烷/甲醇=1 5 / 1 )純化而得到標題化合物 (〇· 97g)。 'H-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.0-1.2 (42H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2.62 (2H, t, J=6.9Hz), 2.75-2.9 (3H, m), 3.52 (1H, d, J=16.4Hz), 3.56 (1H, d, J=16.4Hz), 3.62 (2H, s), 3.85-3.95 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.16 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.4Hz), 5.05-5.2 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.61 (1H, d, J=2.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.35 (5H, m) 實施例9 9 4-[(4-{3 -「N -罕-N-(2-胺曱醯乙）胺1丙氧丨-2-甲笨）曱基] -1 — (2 -經乙）-5-異丙一3-（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯一/3 -D -葡萄p瓜喃糖氧）一 1 Η - 口比唑 188 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用4-{[4-(3_氣丙氧）-2-曱苯]曱基}-l-(2 -羥 乙）-5 -異丙-3- (2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-冷-D-葡萄哌 喃糖氧）-1 Η -吼唑以代替4 - {[ 4 - ( 3 -氯丙氧）- 2 -甲苯]曱 基}-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-〇-三甲基乙醯-/3-〇-葡萄哌 喃糖氧）-1 Η -咄唑之下，採取與實施例9 8相同之方法，而 得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) δρριη: 1.0-1.2 (42H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=7.1Hz), 1 2.62 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8 (2H, t, J=7.1Hz), 3.05-3.15 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.95 (5H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.5Hz), 5.59 (1H, d, J=7.8Hz), 6.5 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 6.62 (1H, d, J=2.7Hz), 6.7 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.4 (5H, m) 實施例1 0 0 4-「（4—{3-「N -苄一N-(2 -月安甲酉盤乙）月安1丙氧}一2-曱苯）曱基1 -1_(3-經丙）-5-異丙-3-(2,3,4,6-四-0-三曱基乙酉1一汐 -D _葡萄口底喃糖氧）-1 Η -吼口坐 在使用4_{[4-（3 -氯丙氧）-2 -甲苯]曱基丨-1-(3-羥 丙）-5 -異丙-3-(2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-D-葡萄哌 σ南糖氧°坐以代替4-{[4-（3_氯丙氧）-2-甲苯]曱 基}-5-異丙-3-(2,3,4,6-四-0_三曱基乙醯-/3-0-葡萄哌 喃糖氧）-1 Η -咄唑之下，採取與實施例9 8相同之方法，而 得到標題化合物。 189 312/發明說明書(補件)/92」2/92123126 200410980 中一NMR (CD3〇D) 6ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.4 (2H, t, J-7.0Hz), 2.62 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8 (2H, t, J=7.0Hz), 3.0-3.1 (1H, m), 3.5-3.65 (6H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.4Hz), 5.6 (1H, d, J=7.7Hz), 6.5 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.62 (1H, d, J=2.6Hz), 6.67 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.35 (5H, m) 實施例1 0 1 4—{[4一{3 -「1一月安甲醯一1一（甲基）乙月安]丙氧}一2-（四氫一 4H -哌喃-4-基氧）笨1曱基卜5-異丙-3-(2,3 ,4,6 -四-0 -三曱基 乙醯一 /3 — D -葡萄p瓜喃糖氧）一 1 H -口比口坐 在使用4-{[4-(3-氣丙氧）-2-（四氫-4H-旅喃-4-基氧） 苯]曱基}-5-異丙-3-(2,3,4,6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D -葡 萄哌喃糖氧）-1 Η -吼唑以代替4 - {[ 4 - ( 3 -氣丙氧）- 2 -甲苯] 曱基}-5 -異丙-3_(2，3，4，6 -四-0 -三甲基乙酸-yS -D-葡萄 13辰喃糖氧）-1 Η _吼σ坐之下，採取與實施例9 8相同之方法’ 而得到標題化合物。 'H —NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.2 (42Η, m), 1.32 (6H, s), 1.7-1.85 (2H, m), 1.85-2.1 (4H, m), 2.69 (2H, t, J=7.0Hz), 2. 85-2.95 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=16.6Hz), 3.55-3.7 (3H, m), 3.85-4.05 (5H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.6Hz), 4.18 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.3Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 5.05-5.2 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.56 (1H, d, J=8.2Hz), 6.38 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 6.53 (1H, d, J=2.2Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz) 190 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例1 0 2 4-[(4 -丨3-[2-(胺甲醯）乙胺1丙氧}-2-曱笨）甲基1-5 -異丙 一3-(2，3，4，6-四—〇-三曱基乙醯-)5-0-葡萄口瓜喃糖氧）_111 — 口比口坐 將 10% ί巴碳粉末（O.lg)加入 (2 -胺
甲醯乙）胺]丙氧}-2-曱苯）甲基]-5-異丙- 3- (2，3, 4, 6-四 -0-三曱基乙醯-/3 -D-葡萄派喃糖氧）-1Η-ϋΛσ坐（0.96g)之 四氫咳喃（5mL)溶液，在氫氣氣氛下且在室溫下授拌一夜。 濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮而得到標題化合物 (〇·87g)。 NMR (CD3OD) δρριτι: 1.05-1.2 (42Η, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=6.8Hz), 2.75-2.9 (5H, m), 3.53 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.56 (1H, d, J=16.4Hz), 3.9-4.05 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.4Hz, 1.8Hz), 4.16 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.4Hz), ! · ! 5.05-5.2 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz)
實施例1 0 3 4-「（4-{3-「2-(胺甲醯）乙胺1丙氧丨-2-甲笨）甲基卜：1-(2-羥乙）-5 -異丙-3 -（2 ,3, 4, 6 -四-0 -三曱基乙醯-/9 -D -葡萄 口辰口南糖氧)一 1 Η — 口比口坐 在使用4 - [(4_{3-[Ν-¥-Ν-(2-胺甲醯乙）胺]丙氧卜2-曱苯）曱基]-1-(2-羥乙）-5-異丙- 3-（2, 3, 4, 6 -四-0 -三曱 基乙醯-/3 - D -葡萄°辰喃糖氧）-1 Η - 17比吐以代替 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 ' 191 200410980 4-[(4-{3-[~-罕-N-(2-胺甲醯乙）胺]丙氧}-2-甲苯）曱 基]_5 -異丙- 3- (2,3,4,6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D-葡萄哌 喃糖氧）-1 Η - °比唑之下，採取與實施例1 0 2相同之方法，而 得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (42H，m)，1.85-2.0 (2H，in)，2.29 (3H，s)，2.42 (2H，t，】=6·9Ηζ)， 2.77 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85 (2H, t, 1=6.9Hz), 3.05-3.2 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.61 (1H, d, J=16.8Hz), 3.8-4.2 (9H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.37 (1H，t, J=9.4Hz), 5.59 (1H, d，J=8.0Hz)，6.56 (1H，dd，J=8.4Hz, 2· 5Hz), 6.65—6.75 (2H，m) 實施例1 0 4 4-「（4-{3-「2-(月安甲S藍）乙月安1丙氧}-2 -曱笨）甲基1-1-(3-羥丙）-5-異丙-3-(2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯- /9 -D -葡萄 口辰喃糖氧）-1 Η - 口比口坐 在使用4-[(4-{3-[Ν-芊- Ν- (2-胺甲醯乙）胺]丙氧}-2- 曱苯）甲基]-卜（2-羥乙）-5 -異丙-3-(2,3，4, 6 -四-0-三甲 基乙醯-yS - D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -吼唑以代替 4-[(4-{3-[Ν-辛-Ν-(2-胺曱醯乙）胺]丙氧}-2-甲苯）甲 基]-5 -異丙- 3- (2,3，4, 6 -四-0-三甲基乙醯-/3 - D-葡萄哌 喃糖氧）-1 Η -咄唑之下，採取與實施例1 〇 2相同之方法，而 得到標題化合物。 Ή —NMR (CD3OD) δρριη: 1.0-1.2 (42H, m), 1.9-2.05 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.8Hz), 2.81 (2H, t, J=7. 1Hz), 2.88 (2H, t, J=6.8Hz), 3.0-3.15 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.85-4.2 (7H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.5Hz), 5.6 (1H, d, J=8.4Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.65-6.75 (2H, m) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 192 200410980 實施例1 0 5 4 - {[4_{3-「2~(胺甲醯）乙胺]丙氧}-2-（四氫-4Η-口瓜喃~~4-基氧）笨1曱基}-5 -異丙- 3- (2,3,4,6 -四-0-三曱基乙醯 一 D ~葡萄口辰喃糖氧）一1 II _ 口比口坐 在使用4-{[4-{3-[N-爷氧幾-N -（2-胺曱醯乙）胺]丙 氧}-2-(四氫-4H -哌喃-4-基氧）苯]甲基卜5 -異丙 -3-（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3-1)-葡萄哌喃糖氧）-111-吼唑以代替4 - [( 4 - { 3 - [ N -苄-N - ( 2 -胺曱醯乙）胺]丙 氧}-2-甲苯）曱基]-5 -異丙- 3- (2，3, 4, 6 -四-0-三甲基乙醯 - /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -吼唑之下，採取與實施例1 0 2 相同之方法，而得到標題化合物。 】H — NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.54 (1H, d, 1 = 16.5Hz), 3.55-3.7 (3H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.05-4.15 (3H, m), 4.19 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.4Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 5.05-5.2 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.64 (1H, d, J=2.3Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 6 4-「（4-{3-[2-(胺曱醯）乙胺1丙氧}-2-曱苯）曱基1-3(/3 193 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 -D-葡萄p辰喃糖氧）-1-(3-經丙 ）-5 -異丙一1H—口比口坐 將甲氡鈉（2 8 °/◦甲醇溶液，0 · 2 5 m L )加入 4-[(4 -丨3-[2-(胺甲醯）乙胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-1-(3 -羥丙）-5 -異丙-3-(2,3,4,6 -四-0_三甲基乙醯-/3 _D-葡萄 哌喃糖氧）-1 Η -吼唑（0 · 3 g )之曱醇（6 m L )溶液，在5 0 °C溫度 下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0DS 固相萃相法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒··曱醇）純化而 得到標題化合物（0 . 1 6 g)。 JH-NMR (CD3〇D) δ ppm: 丨 Μ-1·2 (6H，m)，1·9—2·05 (4H，m)，2·3 (3H，s)，2.42 (2H，t，Ι=6·8Ηζ)，2·77 (2H, t, J=7.1Hz), 2.84 (2H, t, J=6.8Hz), 3.0-3.15 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.8 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.1Hz), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 4.11 (2H, t, J=7.2Hz), 5.03 (1H, d, J=7.6Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6Hz), 6.74 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 0 7 4-「（4_{3-「2 —(胺甲醯）乙月安1丙氧}-2-曱笨）曱基]一3-(>5 一 D -葡萄口底喃糖氧）一 1-(2 -經乙）—5~異丙一1H — p比口坐 在使用4-[(4-{3-[2-(胺甲醯）乙胺]丙氧}-2-甲苯）甲 基]-1-(3 -經乙）-5 -異丙-3 -（2，3 ,4,6 -四-0-三甲基乙酸-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）- 1 Η - 口比唑以代替4 _ [ ( 4 - { 3 - [ 2 -(胺甲 醯）乙胺]丙氧}-2-曱苯）曱基]-1_(3 -羥丙）_5 -異丙 -3-（2，3，4，6 -四-0_三甲基乙酿-/3 -葡萄17底喃糖氧）_1Η -咄唑之下，採取與實施例1 0 6相同之方法，而得到標題化 合物。 194 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CD3OD) δ ppm : ； 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.41 (2H, t, 1=6. 8Hz), 2.77 (2H, t, J=7. 1Hz), 2.84 (2H, t, J=6.8Hz), 3.05-3.2 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.79 (1H, dd, J = 12.0Hz, 2.2Hz), 3.85 (2H, t, J=5.7Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.09 (2H, t, J=5.7Hz), 5.06 (1H, d, J=7.7Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 8 4 一 {[4-{3-「1一（月安曱醯）一1一（甲基）乙月安]丙氧}一2-（四氫 -4 Η -哌喃-4 -基氧）笨1甲基卜3 ( /9 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異 丙一 1 Η - 口比口坐 在使用4-{[4-{3-[1-(胺甲醯）-1-(曱基）-乙胺]丙 氧}-2-(四氫- 4H -哌喃-4-基氧）苯]甲基}-5 -異丙 -3-（2，3，4，6-四-0-三曱基乙醯-/3 -D -葡萄旅喃糖氧）- 1H - 咄唑以代替4 - [( 4 - { 3 - [ 2 -(胺曱醯）乙胺]丙氧} - 2 -甲苯） 曱基]-1_(3-經丙）-5-異丙_3-（2，3，4，6-四_0-三甲基乙龜 -/3 - D -葡萄呢喃糖氧）_ 1 Η -吼唑之下，採取與實施例1 0 6 相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDgOD) δ p pm : 1.05-1.2 (6H, in), 1.29 (6H, s), 1.7-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, in), 1.95-2.1 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.9Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.4 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 6.53 (1H, d, J-2.0Hz), 6.9 (1H, d, J=8.4Hz) 195 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 實施例1 0 9 4 - {[4-{3-[2-（胺曱酿）乙月安]丙氧}-2-（四氫-411-口底喃_4-基氧）苯]曱基}-3-（/3 -D -葡萄呢喃糖氧）-5 -異丙-1Η-Ρ比唑 在使用4_{[4-{3-[2-(胺甲醯）乙胺]丙氧丨- 2- (四氫 -4H -哌喃-4-基氧）苯]曱基}-5 -異丙-3- (2,3,4, 6 -四-0 -三 曱基乙醯-/3 - D -葡萄呢喃糖氧）- 1 Η - 17比嗤以代替 4-[(4-丨3-[ 2-(胺曱醯）乙胺]丙氧卜2-曱苯）甲基]-1-(3- 羥丙）-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-万-0-葡萄 σ底喃糖氧）_ 1 Η -吼σ坐之下，採取與實施例1 0 6相同之方法’ 而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) δρριη: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.9-2.1 (4H, m), 2.43 (2H, t, J=6.8Hz), 2.79 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8-2.95 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.54 (1H, d, J=2.4Hz), 6.9 (1H, d,： J=8.4Hz) 實施例1 1 0 4-[(4-{3 -「N -苄-N-(2-胺曱醯乙）胺1丙氧}-2 -甲笨）曱 基1 - 3 -（ /9 _ D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼唑 將甲氧鈉（28%曱醇溶液，0.25mL)加入4-[(4-{3-[Ν-苄 -Ν-(2-胺曱醯乙）胺]丙氧}-2-曱苯）曱基]-5-異丙 -3-(2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）-111- 196 312/發明說明劃補件)/92-12/92123126 200410980 吼唑（1 . 2 5 g )之甲醇（1 3 m L )溶液，在5 0 °C溫度下攪拌6小 時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣矽凝膠管柱層 析法（溶析溶媒：二氣曱烷/甲醇=1 0 / 1〜.5 / 1 )純化而得到標 題化合物（0.5g)。 'H-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2.55-2.65 (2H, m), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.8Hz), 6.62 (1H, d, J=2.8Hz), 6.83 (1H, d, 1=8.5Hz), 7.15-7.35 (5H, m) 實施例1 1 1 4-「（4-丨3-「2_(胺甲醯）乙胺~|丙氣}_2-曱笨）曱基1-3-(汐 - D -葡萄口底喃糖氧）-5 -異丙-1H-口比口坐 使4_[(4-{3-[N-窄-N_(2-胺甲醯乙）胺]丙氧卜2-甲苯） 曱基]-3 - ( Θ - D _葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -咄唑（0 · 5 g )溶 於曱醇（8 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（0 · 1 g )，而在氫氣 氣氛下且在室温下攪拌3小時。濾除不溶物，將濾液在減 壓下濃縮。使殘渣之一部分（0 · 1 g )溶於甲醇（1 m L )-乙酸乙 酯（1 . 5 m L)混合溶媒，對此添加種晶，在室溫下攪拌3日。 濾取所沉積之晶體，用曱醇/乙酸乙酯（2 / 3 )混合溶媒洗滌 後，在減壓下乾燥而得到標題化合物（8 5 mg )。 197 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=6.9Hz), 2.7-2.9 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, 1=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 熔點：1 9 1〜1 9 3 °C 實施例1 1 2 4-「（4-{(S)-3-「（2 -胺甲醯）乙胺卜2-羥丙氧丨-2-甲笨）甲 基]一3-（；8 -D -葡萄嗓喃糖氧）一5-異丙一 lH-qbp坐 將（S ) - 1 -(對-曱苯磺醯氧）-2 , 3 -環氧丙烷（0 · 1 g )及觸媒 量之氟化铯加入4 -[(4-羥-2-甲苯）甲基]-5 -異丙 -3-(2，3，4，6 -四-0-三甲基乙醯-冷-D -葡萄旅喃糖氧）-1Η-口比唑（0 · 3 g )及碳酸鉀（8 4 mg )之N，N -二甲基甲醯胺（3 m L )懸 浮液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入飽和氣化銨 水溶夜中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕，而在減壓下餾除溶媒。使殘渣溶於曱醇（5 m L )，對此添 加3 -罕胺丙醯胺（0 . 1 4 g )，在5 0 °C溫度下攪拌一夜。將反 應混合物在減壓下濃縮，將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析 溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 2〜二氯曱烷/甲醇=1 0 / 1 )純化而 到 4-[(4-{(S) - 3-[N -爷-N(2-胺曱醯乙）胺]-2 -羥丙}_2-曱苯）甲基]-5-異丙-3 -（2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-/3 -D-葡萄味喃糖氧）-1 Η - °比哇（0 . 2 3 g )。使之溶於甲醇（5 m L )，對 此添加1 0 %鈀碳粉末（0 . 1 g )，而在氫氣氣氛下且在室溫下 198 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 攪拌4日。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮。使殘渣溶 於甲醇（5 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 · 0 8 5 m L ) ’ 在5 0 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將 殘渣依次藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶 媒：曱醇）及逆相分散管柱層析裝置（“資生堂”公司製品 CAPCELL PAK UG120 ODS，5//m，1 20 A，2 0 x 5 0 mm，流速 3 0 m L /分鐘線性梯度，水/甲醇=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )純化而得到標 題化合物（2 3 mg )。 响一NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=6.7Hz), 2.65-2.95 (5H, m),, 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.9 (2H, d, J=5.3Hz),: 3.95-4.05 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 1 3 4-「（4-丨（1〇-3-「（2-胺甲醯）乙胺卜2-羥丙氧}-2-甲笨）甲 基]一3-（/3 -D-葡萄p底喃糖氧）-5-異丙一111一吼〇坐 在使用（R ) - 1 -(對-甲苯磺醯氧）-2，3 -環氧丙烷以代替 (S ) - ：1 -(對-甲苯磺醯氧）-2，3 -環氧丙烷之下，採取與實施 例1 1 2相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: ; 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=6.7Hz), 2.65-2.95 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.9 (2H, d, J=5.3Hz),' 4.0-4.05 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.74 (1H, d, 1=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 199 312/發明說明書(補件)/92-12/9212312 6 200410980 參考例6 7 3 -苄胺丙酸苄酯 將苄胺（1.75mL)加入丙烯酸窄酯（2g)之乙醇（15mL)溶 液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將 其殘渣藉石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烧/乙酸乙酯 =2 / 1〜1 / 1 )純化而得到標題化合物（2 · 9 1 g )。 β-NMR (CDC 13) (5 p pm : 2.59 (2H, t, J=6.5Hz), 2.92 (2H, t, J=6.5Hz), 3.79 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.2-7.4 (10H, m) 實施例1 1 4 4-{「4-(3—{2-「（S)-l -月安甲酉藍-2-羥乙基月安曱SI 1乙月安}丙 氧）-2-曱苯Ί甲基}-3-（/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-1H- 口比P坐 將曱石黃酿氯（0· 13inL)加入3-（2，3，4，6 -四-〇·•乙酿- /3 - D-葡萄σ底喃糖氧）-4-{[4-（3-經丙氧）-2-甲苯]曱基}-5-異丙-1 Η -咣唑（1 g )及三乙胺（0 · 2 9 Hi L )之二氯曱烷（1 0 m L )溶 液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒 而得到3-（2，3，4，6-四-0-乙醯-；5-0-葡萄旅喃糖氧）-5_ 異丙-4-({4-[3-(曱磺醯氧）丙氧]-2 -甲苯丨曱基）-1Η -吼唑 (1.12g)。使之溶於乙腈（7mL) -乙醇（7mL)，對此添加3 -苄 胺丙酸¥酯（1 . 2 7 g )及碘化鈉（2 4 0 mg )，而在6 0 °C溫度下攪 200 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 拌2日。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。 將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉 脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶 析溶媒：二氣曱烷/甲醇=3 0 / 1〜2 0 / 1 )純化而得到 3-（2，3，4，6 -四-0 -乙酿-/3 -D -葡萄旅喃糖氧）-4-[(4 -丨3 - [ N -辛-N -(爷氧羰羥乙）胺]丙氧} - 2 -曱苯）曱基] - 5 -異丙-1 Η -吼σ坐（1 . 3 g )。使之溶於甲醇（1 0 m L )，對此添加 1 0 %鈀碳粉末（0 . 6 5 g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌 一夜。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到3 -(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）-4-({4-[3-(2-羧乙胺）丙氧]-2-曱苯}甲基）-5-異丙-1H -吼唑（0.95g)。使 之溶於1，4 -二$烧（1 0 m L )，對此添加碳氫納（0 · 4 5 g )及水 (1 0 m L )，予以攪拌1 5分鐘。對反應混合物添加苄氧碳醯氯 (0 · 2 3 m L )，在室溫下攪拌一夜。對反應混合物追加苄氧碳 醯氯（0 . 2 3 m L )，在室溫下攪拌3小時，將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水 及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下 I留除溶媒而得到3 -（2，3，4，6 -四-0-乙醯-/3 - D-葡萄旅喃 糖氧）-4-氧獄-N-(2-經乙）胺]丙氧}-2-甲苯） 曱基]-5 -異丙-1 Η - 口比。坐（0 · 8 6 g )。對所得之3 -(2，3，4，6_ 四 -0-乙酿 -/3-D-葡 萄口底 喃糖氧 ）-4-[(4-{3-[N-苄氧羰-N-(2-羥乙）胺]丙氧丨-2-曱苯）甲基]-5- 異丙-ΙΗ-吼唑（0 · 1 7 g )之N，N -二曱基曱醯胺（3 m L )溶液添加L - 3 -羥 -2 -胺基丙醯胺鹽酸鹽（37 mg)，1-經苯并三氮吐（30 mg)， 201 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 以及1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽（77 mg)，在 室溫下攪拌8小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯 予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉 無水硫酸鎂脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠 管柱層析法（溶析溶媒：乙酸乙酯/甲醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )純化而 得到3 -（2，3, 4，6-四-〇-乙醯-/3 -D-葡萄口辰喃糖氧-4-({4-[3-(N-¥氧羰-N - {2 - [(S) -1-胺甲醯-2-羥乙基胺曱醯 乙}胺）丙氧]-2 -曱苯}甲基）-5 -異丙-1Η-σΛσ坐（81 mg)。使 之溶於甲醇（5 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（1 0 mg )，在氫 氣氣氛下且在室溫下予以攪拌3小時。濾除不溶物，將濾 液在減壓下濃縮。使殘潰溶於曱醇（4 m L )，對此添加曱氧納 (2 8 %曱醇溶液，0 . 0 2 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應 混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃相法（洗滌溶 媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（3 8 nig )。 ^-NMR (CDgOD) δρριη: 1.0-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.4-2.55 (2H, m), 2.7-2.95 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.85 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 6.71 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 1 5 4-[(4-{3-「2-(胺曱醯曱胺甲醯）乙胺1丙氧}-2-甲苯）曱 基]-3 - ( /? - D -葡萄哌喃糖氧）-5 _異丙- 1 Η -咄唑 202 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用胺基乙酿胺鹽酸鹽以代替L - 3 -經_ 2 -胺基丙酿胺 鹽酸鹽之下，採取與實施例1 1 4相同之方法，而得到標題 化合物。 NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.46 (2H, t, J=6.6Hz), 2.7-2.85 (3H, m), 2.88 (2H, t, J=6.6Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (3H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 1 6 4-{「4 -（3-{2-「（S) - 1-(胺曱醯）乙胺曱醯1乙胺}丙氧）-2-曱苯1曱基}-3-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1H -吼唑 在使用L -胺基丙醯胺鹽酸鹽以代替L - 3 -經-2 -胺基丙醯 胺鹽酸鹽之下，採取與實施例11 4相同之方法，而得到標 題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.33 (3H, d, 1=7.2Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.5 (2H, m), 2.7-2.9 (5H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 4.32 (1H, q, J=7.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, 1=8. 4Hz) 實施例1 1 7 4-{「4-(3-{2-「（S)-5 -胺基-1-(胺曱醯）戊胺曱醯1乙胺}丙 氧）-2 -甲笨1曱基卜3-(/9-D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1H- 203 312/發明說明補件)/92-12/9212M 26 200410980 口比口坐 在使用（S ) - 2 -胺基-6 -(苄氧羰胺）己醯胺鹽酸鹽以代替 L - 3 -羥-2 -胺基丙醯胺鹽酸鹽之下，採取與實施例1 1 4相同 之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.25-2.0 (8H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.55 (2H, m), 2.63 ' i (2H, t, J=7.0Hz), 2.7-2.95 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 6.71 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84 (1H, d, J=8. 4Hz) 參考例68 3 -月安基-2，2-二（甲基）丙酸爷酉旨 將二石炭酸二第三丁 g旨（12.7g)加入3 -胺基- 2,2 -二曱_1-丙醇（5 g )之甲醇（5 0 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應 混合物在減壓下濃縮，將殘渣（固體）使用正己烷-二乙醚予 以處理濾取，用正己烷洗滌後，在減壓下脫濕而得到3 -(第 三丁氧羰胺）-2，2 -二甲-1 -丙醇（7 . 4 8 g )。對此依次添加四 氣化碳（40mL)，乙腈（40mL)，水（48mL)，過碘酸鈉（38.8g)’ 以及三氣化釘，η水合物（1 g )，在室溫下檟：拌一夜。將反 應混合物稀釋以水，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用 水及飽和食鹽水予以洗務後，添加飽和碳酸卸水溶液，分 取其水層。用2 m ο 1 / L鹽酸使水層呈酸性，而用乙酸乙酯予 以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無 水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而得到3 -(第三丁氧 204 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 羰胺）2，2 -二曱基丙酸（2 . 7 8 g )。使之溶於二甲基甲醯胺 (3 0 m L )，對此添力口碳酸_ ( 3 . 5 4 g )及溴化辛基（2 . 2 8 m L )，在 室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予 以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無 水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：正己烧/乙酸乙2 / 1 )純化而得到 3-(第三丁氧羰胺）-2,2 -二甲基丙酸苄酯（2.72g)。對此添 力口鹽酸（4 m ο 1 / L，1，4 -二4烧溶液，1 0 in L )，在室溫下禮拌 3曰。將反應混合物在減壓下濃縮，對殘潰添加飽和礙酸 氫鈉水溶液，用乙酸乙酯予萃取。將萃取物使用水及飽和 食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶 媒而得到標題化合物（1 . 6 1 g )。 'H-NMR (DMSO-d6) δ p pm : 1.09 (6H, s), 1.35-1.7 (2H, br), 2.63 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.25-7.45 (5H, m) * 實施例1 1 8 3 -（ /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 _{[ 4 - ( 3 - { 2 -「（六氫吼 畊- 1 -基）羰1 - 2 -(曱基）丙胺}丙氧）-2 -曱笨1甲基丨- 1 Η-吡 口坐 將曱磺醯氯（0.13111；1)加入3-(2,3,4,6-四-〇_乙醯-冷 - D -葡萄σ底喃糖氧）-4-{[4-(3_經丙氧）-2_甲苯]曱基}-5_ 異丙-ΙΗ-吼σ坐（lg)及三乙胺（0.25mL)之二氯曱烧（5mL)溶 液，在室溫下攪拌 1小時。將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食 205 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒 而得到 3-（2，3，4，6-四乙醯-/? -D-葡萄旅喃糖氧）-5-異丙-4-(U-[3-（曱磺醯氧）丙氧]-2-甲苯}甲基）-1Η -吼唑 (1. 12g)。使所得之 3 -（2，3，4，6-四-〇 -乙酿-yS -D-葡萄口底 喃糖氧）-5 -異丙-4-({4-[3-（曱磺醯氧）丙氧]-2 -甲苯}甲 基）一1 Η -响唾（0 . 3 6 g )溶於 2 -丙醇（2 m L )-乙月奢（2 m L )，對此 添加 3 -胺基-2,2_二（甲基）丙酸¥_(0.26g)及碘化鈉 (7 5 m g )，而在6 0 °C溫度下攪拌2日。將反應混合物注入水 中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水 予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將 殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 二1 / 5〜二氯曱烷/甲醇=2 0 / 1 )純化而得到 3 -（ 2，3，4 , 6 -四 -〇-乙醯-/S -D-葡萄σ底喃糖氧）-4-[(4-{3-[2-窄氧幾 -2-(曱基）丙胺]丙氧}-2-曱苯）甲基]-5-異丙-1H-吼唑 (0 . 3 5 g )。使之溶於甲醇（5 m L )，對此添加 1 0 % i巴碳粉末 (〇 . 1 g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌5小時。濾除 不溶物，將滤液在減壓下濃縮，而得到3 - ( 2，3，4，6 _四-0 -乙酿-D-葡萄旅喃糖氧）-4-[(4-{3_[2_魏- 2- (曱基）丙 胺]丙氧}-2 -曱苯）曱基]-5 -異丙- lH-abi(0.31g)。使之溶 於四氫σ夫喃（4mL)，對此添加三乙胺（0.094mL)及1^-(苄氧 羰氧）丁二醯亞胺（6 4 m g )，在室溫下攪拌一夜。將反應混合 物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物 使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在 減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒： 206 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 二氯曱烷/甲醇=2 0 / 1 )純化而得到 3 -（ 2 , 3，4，6 -四-0 -乙醯 -/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - { [ 4 - ( 3 - { Ν - ¥氧羰-Ν - [ 2 -羧 -2-(曱基）丙]胺}丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H -吼唑 (0.38)。對所得之3-（2，3，4，6-四-〇-乙醯-石-〇-葡萄呢喃 糖氧）-4 - { [ 4 - ( 3 - { N -爷氧羰- N - [ 2 -羧-2 -(曱基）丙]胺}丙 氧）-2-曱苯]曱基卜5-異丙-1H -口比唑（O.lg)之 N，N-二曱基 曱Si胺（2 m L )溶液添加 1 -苄六氫ϋ比啡（2 6 m g )，1 -經苯并三 氮唑（17mg)， 1-乙基-3- (3 -二曱胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽 (4 4 m g )，以及三乙胺（Ο · Ο 6 4 m L )，在室溫下攪拌6小時。將 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使 用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸納脫濕，而在 減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒： 二氣曱烷/甲醇=4 0 / 1 )純化而得到 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯 -/3 -D -葡萄 口辰喃糖氧）-氧幾-N-[2 -（4-爷 六氫°比°井）-1-基]幾-2-(甲基）丙）胺]丙氧]-2 -曱苯}甲 基}-5-異丙-1H -吼嗤（45mg)。使之溶於四氫吱喃（4mL)，對 此添加 1 0 %鈀碳粉末（2 0 m g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予 以授拌一夜。對反應混合物添加曱醇（2 m L )，在氫氣氣氛下 且在室溫下予以攪拌5小時。濾除不溶物，將濾液在減壓 下濃縮。使殘渣溶於甲醇（2 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %曱醇 溶液，0 . 0 2 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣依次藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸 餾水，溶析溶媒：曱醇）及逆相分散管柱層析裝置（“資生堂’’ 公司製品 CAPCELLPAKUG1200DS，5//m，1 20 A ，2 0 x 5 0 mm 207 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 流速 3 0 m L /分鐘線性梯度，水/曱醇=9 0 /1 0〜1 0 / 9 0 )純化而 得到標題化合物（1 2 m g )。 'H-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.65-2.9 (9H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.8Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 6.72 (1H, d, J=2.0Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 1 9 4-{「4-(3-{2-「（S)-l-胺甲醯-2-羥乙基胺甲醯1-2-(甲基）丙 胺}丙氣）-2-曱笨1甲基}-3-(汐-D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙 - 1 Η - p比口坐 在使用L - 3 _羥-2 -胺基丙酸鹽酸鹽以代替1 -苄六氫吼畊 之下，採取與實施例1 1 8相同之方法，而得到標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7 (2H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.76 (1H, dd, J=ll.lHz, 4. 7Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 4.0 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35-4.4 (1H, m), 4. 95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 2 0 3-(/3 -D -葡萄 p辰喃糖氧）-5 -異丙一4一{[4一（3-{2-[(4 —甲基 六氫吼4-1-基）羰1-2-(甲基）丙胺}丙氧）-2-曱笨1曱 基} - 1 Η - 口比口坐 208
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 在使用1 -甲基六氫咄畊以代替1 -苄六氫咣畊之下，採取 與實施例1 1 8相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.29 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.3-2.45 (4H, m), 2.6-2.85 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 2 1 3-(/9 一 D —=葡萄旅喃糖氧）-4-[(4一{3-「2-{「4-(2-經乙）六 氫nb畊-1 -基1羰} - 2 -（曱基）丙胺1丙氧} - 2 -甲笨）甲基1 - 5 -異丙—1 Η -。比p坐 在使用 1 - ( 2 -羥乙）六氫吼畊以代替 1 -芊六氫咣畊之 下，採取與實施例1 1 8相同之方法，而得到標題化合物。 中―NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.4-2.55 (6H, m), 2.65-2.85 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (9H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=5.8Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 1.9Hz), 6.71 (1H, d, J=1.9Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例69 3_胺基-3-曱基丁酉茭罕酉旨 將溴化亨基（1 · 1 9 m L )加入 3，3 -二甲基丙烯酸（1 · 3 g )及 碳酸鉀（2 · 0 7 g )之 N，N -二曱基曱醯胺（1 5 m L )懸浮液，在室 溫下攪拌4小時。將反應混合物注入水中，用二乙醚予以 209
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水 硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。使殘渣溶於 2 -丙醇 (2 0 m L )，對此在-1 5 °C溫度下灌充以氨氣，直至飽和為止， 而在8 0 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮， 將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氣曱烷/曱醇 =1 5 / 1〜7 / 1 )純化而得到標題化合物（0 . 3 1 g )。 'H-NMR (DMS〇-d6) 5ppm: 1.08 (6H, s), 1.78 (2H, brs), 2.38 (2H, s), 5.08 (2H, s), 7.3-7.4 (5H, m) 實施例1 2 2 3 -（/3 - D -葡萄 p瓜喃糖氧）-4一「（4一{3-[2 - {[4-(2-經乙）六氫 咄畊-1-基1羰丨-1，1-二（甲基）乙胺1丙氧丨-2-甲笨）甲 基]-5 _異丙-1 Η - 口比口坐 將 4-{[4-(3-氯丙氧）-2-甲苯]甲基}-5-異丙 •^-。^，‘^-四^^-三甲基乙醯-冷-卩-葡萄口底喃糖氧）-}!!-吼°坐（1 g )及埃化鈉（0 · 2 7 g )之乙腈（5 m L )混合物加熱回流 1 0小時。使反應混合物冷卻至6 0 °C，對此添加3 -胺基-3 -曱基丁酸芊酯（0 . 3 1 g )之2 -丙醇（5 m L )溶液，在5 5 °C溫度下 攪拌6日。將反應混合物在減壓下濃縮後，使殘渣溶於乙 酸乙酯-水，而分離有機層。將有機層使用水及飽和食鹽水 予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。 將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 =1 / 2〜二氯甲烷/甲醇=2 0 / 1 )純化而得到 4 - [ ( 4 - { 3 - [ 2 -苄氧羰_1，1-二（甲基）乙胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-5 -異丙 210 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 一3-（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3_0-葡萄口底喃糖氧）-111-口比σ坐（0 . 6 3 g )。使之溶於曱醇（5 m L )，對此添加 1 0 % ί巴碳粉 末（6 5 m g )，在氫氧氣氛下且在室溫下予以攪拌一夜。濾除 不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到 4 - [( 4 - { 3 - [ 2 -羧 -1，1-二（曱基）乙胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-5-異丙 -3-(2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）-111-口比嗤（0· 52g)。對所得之4 - [(4_{3-[2_魏_1，1-二（甲基）乙 胺]丙氧}-2-甲苯）曱基]-5 -異丙-3-(2,3,4,6 -四-0 -三甲 基乙醯-冷-D -葡萄旅喃糖氧）-111-°比°坐（0. lg)之 N，N -二甲 基甲酿胺（2 m L )溶液添加 1 - ( 2 -經乙）六氫吼°井（1 9 m g )，1 -羥苯并三氮唑（17mg)，l -乙基-3-(3-二甲胺丙）羰二亞胺鹽 酸鹽（4 3 m g )，以及三乙胺（0 · 0 6 2 m L )，在室溫下攪拌2 0小 時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃 取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕，而在減壓下餾除溶媒。使殘渣溶於曱醇（3 m L )，對此添 加曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 . 1 m L )，在 5 0 °C溫度下攪拌一 夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣依次藉0DS固相 萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇）及逆相分散管 柱層析裝置（“資生堂”公司製品C A P C E L L P A K U G 1 2 0 0 D S， 5 // m，1 2 0 A ，2 0 x 5 0 m m，流速3 0 m L /分鐘線性梯度，水/ 曱醇=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )純化而得到標題化合物（1 3 m g )。 211 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 MS (ESI, m/z) : 6 7 8〔M + H〕+ NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.18 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=5.0Hz), 2. 45-2.55 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5-3.75 (9H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 2 3
4-{「4-(3-{2-「（S)-：l-胺甲醯-2-羥乙基胺曱醯卜1,1-二 (曱基）乙胺}丙氧）-2-曱笨1曱基}-3-(5 -D-葡萄哌喃糖 氧）一5 -異丙-1Η-ρ比口坐 在使用L - 3 -羥-2 -胺基丙酸鹽酸鹽以代替1 - ( 2 -羥乙）六 氫吼畊之下，採取與實施例1 2 2相同之方法，而得到標題 化合物。 MS (ESI, m/z) : 652〔M + H〕+ ^-NMR (CDgOD) δρριη: 1.05-1.15 (6H, m), 1.19 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.2-2.5 (5H, m), 2.7-2.95 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.9 (6H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.95-5. 05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.72 φ (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 2 4 4-{「4-(3-{2-「（8)-5-胺基-1-(胺曱醯）戊基胺曱醯1-1，卜 二（曱基）乙胺}丙氧）-2 -曱苯1曱基} - 3 _ ( /3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-5 -異丙-1H -口比口坐 在使用 2 -胺基-6 -(苄氧羰胺）己醯胺鹽酸鹽以代替 212 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 1 -（ 2 -羥乙）六氫咄畊之下採取與實施例1 2 2相同之方法而 得到 4 -丨[4 - ( 3 -丨2 - [ ( S ) - 5 -亨氧羰胺-1 -(胺曱醯）戊基胺 曱醯]-1，1_二（曱基）乙胺}丙氧）-2-曱苯]甲基}-3_(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼唑，繼之，在使用此物以代 替 4 - [ ( 4 - { 3 - [ ( S ) - 5 -苄氧羰胺-1 -(胺甲醯）戊胺]丙 氧}-2-甲苯）曱基]-3-(y8 -D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1Η-吼唑之下，採取與實施例7 9相同之方法，而得到標題化合 物。 MS (ESI, m/z) : 6 9 3〔M + H〕+ 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.05-1.15 (6H, m), 1.17 (6H, s), 1.25-1.85 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.2-2.45 (5H, m), 2.55-2.9 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=5.8Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.72 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 2 5 3 - ( yg - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 - {「4 -（ 3 - { 2 _「（六氫吼 畊-1-基）羰1-1,1-二（曱基）乙胺丨丙氣）-2-曱笨1甲 基} - 1 Η - 口比口坐 在使用 1 -芊六氫吼畊以代替 1 - ( 2 -羥乙）六氫吼畊之下 採取與實施例1 2 2相同之方法而得到4 -丨[4 - ( 3 - { 2 - [( 4 -苄 六氫0比°井-I-基）幾]-1,1-二（甲基）乙胺丨丙氧）-2 -曱苯]甲 基} - 3 -(冷-D -葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙-1 Η _咄唑，繼之，在 使用此物以代替 4 - [ ( 4 - { 3 - [ ( S ) - 5 -罕氧碳胺-1 -(胺曱醯） 213
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 戊胺]丙氧} - 2 -曱苯）曱基]-3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異 丙-1 Η -咄唑之下，採取與實施例7 9相同之方法，而得到標 題化合物。 MS (ESI, m/z) : 6 3 4〔M + H〕+ 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.19 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2,6-2.9 (7H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.4-3.55 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例7 0 3 -胺基丁醯胺 將苄氧碳醯氯（1.07mL)加入一由 3 -胺基丁酸（0.52g)， 2 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（1 0 m L )，以及四氫口夫喃（1 0 m L )混合 成之混合物，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 2 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾 除溶媒。使殘渣（固體）經過正己烷處理，濾取晶體，用正 己烷洗滌後，在減壓下乾燥而得到 3 -罕氧羰胺基丁酸 (0 . 5 9 g )。使之溶於四氫吱喃（5 m L )，對此添加 1，1 ’ -獄雙 -1 Η -咪唑（0 . 5 9 g )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添 加2 8 %氨水溶液（5 m L )，在室溫下攪拌1小時。將反應混合 物稀釋以二乙醚，濾取不溶物，使用水及二乙醚予以洗滌 後，在減壓下乾燥，而得到3 -苄氧羰胺基丁醯胺（0 . 5 4 g)。 214 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 使所得之 3 -罕氧羰胺基丁醯胺（7 6 m g )溶於甲醇（3 m L )，對 此添加 1 0 %鈀碳粉末（2 0 m g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予 攪拌2小時。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮而得到標 題化合物（3 2 m g )。 ^ — NMR (CD3OD) δ ppm: 1.14 (3Η, d, J=6.6Hz), 2.2-2.35 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m) 參考例7 1 3 -胺基-2-曱基丙醯胺 在使用3 -胺基-2 -曱基丙酸以代替3 -胺基丁酸之下，採 取與參考例7 0相同之方法，而得到標題化合物。^ 'H-NMR (CD3OD) δρριη: 1.13 (3Η, d, J=6.9Hz), 2.4-2.5 (1H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.8-2.9 (1H, m) 參考例7 2 3-胺基-2, 2-二曱基丙醯胺 將！^1-(:¥:氧幾氧）丁二醯亞胺（7.258)加入3_胺基-2，2-二曱-1 -丙醇（2 g )之四氫呋喃（2 0 m L )溶液，在室溫下攪拌一 夜。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃 取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析 溶媒：正己院/乙酸乙SI = 3 / 1〜1 / 1 )純化而得到 3 -苄氧魏 胺_ 2，2 -二曱_ 1 _丙醇（4 · 6 g )。對此依次添加四氣化石反 (40mL)，乙腈（40mL)及水（48mL)，過磁酸納（11. 6g)，以及 三氯化釕（0 . 2 g )，在室溫下攪拌一夜。對反應混合物追加 215 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 過碘酸鈉（1 1 · 6 g )及三氯化釕（0 · 2 g )，在室溫下攪拌3日。 將反應混合物稀釋以水，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物 藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使殘渣溶於飽 和碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯予以洗滌。用2 m ο 1 / L鹽酸使 水層呈酸性，而用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾 除溶媒，而得到 3 -苄氧羰胺-2，2 -二曱基丙酸（3 · 6 g )。使 之溶於四氫呋喃（2 5 m L )，對此添加 1，1 ’ -羰雙-1 Η -咪唑 (3 . 3 9 g )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加2 8 %氨 水溶液（2 5 mL )，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物稀釋 以水，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用1 m ο 1 / L鹽酸、 水，以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在 減壓下德除溶媒，而得到 3 -窄氧獄胺-2，2-二（曱基）丙醯 胺（3 · 3 5 g )。使所得之 3 _苄氧羰胺-2，2 -二（曱基）丙醯胺 (0 . 1 3 g )溶於甲醇（5 m L )，對此添加 1 0 %鈀碳粉末（3 0 m g )， 在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌2小時。濾除不溶物， 將濾液在減壓下濃縮而得到標題化合物（6 1 m g)。 'H-NMR (DMS〇-d6) Sppm: 1.0 (6Η, s), 1.4-2.0 (2Η, br), 2.52 (2H, s), 6.69 (1H, brs), 7.36 (1H, brs) 實施例1 2 6〜1 3 7 使用相對應之原料物質且採取與實施例5 7或實施例7 2 相同之方法而得到表1〜2所載述之化合物。 216 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 [表1 ] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CDgOD) <5 ppm: 實施例126 树5NH ΗΟ、Τ〇 丫0 叫 ΗΟ人〆’ ΟΗ ΟΗ 1.05Ί.2 (9H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J=14.6Hz, 6.5Hz), 2.29 (3H, s), 2.39 (lH, dd, J=14.6Hz, 6.5Hz), 2.7-2.9 (3H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例127 你。5： Η〇^γ°γ° ΝΗ» OH 1.05- 1.2 (9H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.5- 2.65 (2H, m), 2.7*2.9 (4H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.95-5.05 (lH, m), 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例128 H0"Y°T° NHa ΗΟ'γ^Η OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.17 (6H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.66 (2H, s), 2.75*2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例129 H0H° NHa HO入〆/ OH OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.16 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65 (2H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.2Hz), 3.55*3.8 (6H, m), 3.85 (1H, d, J=3.2Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.61 (lH, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.7 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例*130 Η0-^Γ°Τ° OH 1.05-1.2 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.0Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.49 (lH, dd, J=9.7Hz, 3.2Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.84 (1H, d, J=3.2Hz), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (lH, d, J=7.7Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.7 (lH, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例131 ^7h ΗΟ^γΟ 丫0 OH OH 1.05Ί.15 (6H, m), 1.9*2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.85 (5H, m), 3.49 (lH, dd, J=9.8Hz, 3.6Hz), 3.55-3.8 (8H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.lHz), 5.03 (lH, d, J=7.9Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 [表2 ] 實施例編號 構造式 lH-NMR (CDgOD) <5 ppm: 實施例132 ΗΟ-^γ〇 丫。 OH OH 1.03 (3H, d, J=6.4Hz), 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65*2.95 (4H, m), 3.38 (1H, dd, J=10.6Hz, 7.3Hz), 3.45*3.8 (8H, m), 3.84 (lH, d, J=3.3Hz), 3.9*4.1 (2H, m), 5.03 (1H, d, J=8.0Hz), 6.61 (lH, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (lH, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例133 极7 η〇Ύ 丫& 0Η HO人〆,OH OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.65Ί.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65*2.85 (5H, m), 3.49 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.5Hz), 3.55-3.8 (8H, m), 3.84 (1H, d, J=3.5Hz), 3.99 (2H, t, J=6.3Hz), 5.03 (1H, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 6.7 (1H, d, J=2.7Hz), 6.85 (lH, d, J=8.5Hz) 實施例134 HCT^0 丫0 OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.9 (4H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (1H, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.71 (1H, d, J=2.7Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例135 ^5nh HO入〆/ OH OH 0.99 (3H, s), 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.46 (4H, s), 3.49 (1H, dd, J=9.6Hz, 3.1Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.84 (1H, d, J=3.1Hz), 4.0 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.71 (lH, d, J=2.6Hz), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例136 Η〇·^γ°γ° HO入〆^ OH OH 1.04 (6H, s), 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.85 (3H, m), 3.36 (2H, s), 3.49 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.6Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (1H, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.71 (lH, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例137 H0^T〇 丫6 Η0^γ^/ OH OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7-2.9 (3H, m), 3.45*3.8 (13H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (lH, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz)
參考例7 3 i 一（ 2 , 3，4，6 -四一 0 -乙 at - /3 - D -丰乳口辰喃糖氣，）一 4 一 {「4 一（ 3 -疊氮丙氡）- 2-甲茉1甲基}-5 -異丙-1H-咄唑 在使用 3 -（2，3，4,6 -四-0-乙醯-万-D -半乳嗓σ南糖 氧）-4-{[4 -（3-羥丙氧）-2 -甲苯]曱基}-5 -異丙-1Η-咄唑以 218 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 代替3-（2，3，4，6 -四-0 -乙酿-/3 -D-葡萄旅喃糖氧）-4~~{[4 -（3-羥丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H -咄唑之下，採取與參考 例2 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDC 13) δρριη: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.82 (3H, s), 1.95-2.1 (8H, m), 2.16 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.61 (1H, d, J = 16.3Hz), 3.95-4.1 (3H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.2Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例7 4 4-{「4-(3-疊氮丙氧）-2-（四氫-4H-哌喃-4-基氧）苯1曱 基}- 5-異丙-3 -（2, 3, 4, 6-四-0-三曱基乙醯-θ -D-葡萄哌 口南糖氧）- 1 Η - 口比口坐 將疊氮化鈉（43mg)加入 4 - {[4 -（3 -氯丙氧）-2-(四氫 - 4H-P底喃-4-基氧）苯]曱基}-5-異丙-3 -（2, 3,4，6-四-三 曱基乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖氧）-1Η -咄唑（0.3g)之 N，N-二 曱基甲醯胺（5 m L )溶液，在8 0 °C溫度下予以攪拌3小時。 對反應混合物加水，濾取所沉積之晶體，使用水及正己烷 予以洗滌後，在減壓下乾燥，而得到標題化合物（0 . 3 g )。 丨1H-NMR (CDC 13) ό p pm : 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m)? 1.95-2.1 (4H, m), 2.85-2. 95 (1H, m), ,3.45-3.65 (6H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 4.1-4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, 1=9.2Hz), 5.67 (1H, d, J=8.0Hz), 6.33 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.4 (1H, d, 1=2.4Hz), 6.86 (1H, d, ]=8.5Hz) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 219 200410980 實施例1 3 8 3 -（2, 3, 4, 6 -四-0 -乙酿-β -D -半 口底喃糖氧）-4一 {「4一（3 -胺丙氧）-2-曱笨1曱基}-5-異丙-1Η-吡唑 在使用 3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-/3 - D -半乳哌喃糠 氧）-4 - {[4 -（3-疊氮丙氧）-2-甲苯]甲基}-5 -異丙-1Η-吼唑 以代替 3-(2，3,4，6_四-0-乙醯-冷-0-葡萄旅喃糖 氧）-4 - {[4 -（3-疊氮丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1H - 17比σ坐之 下，採取與實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.84 (3H, s), 1.85-2.0 (8H, in), 2.14 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.75-2.9 (3H, m), 3.53 (1H, d, J=16.5Hz), 3.59 (1H, d, J=16.5Hz), 4.0 (2H, t, J=6.2Hz), 4.05-4.2 (3H, m), 5.1-5.2 (1H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.35-5.45 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 3 9 4-{[4_(3-胺丙氧）- 2-（四氫-4H-口底喃 - 4 -基氧）苯 1 曱 基}一5 -異丙-3 -（2, 3, 4,6-四-0-三曱基乙醯一；5 —D -葡萄口底 喃糖氧）- 1 Η - 口比0坐 在使用 4-{[4-(3 -疊氮丙氧）-2 -（四氫-4Η-哌喃-4-基氧） 苯]甲基}-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-；3-0-葡 220 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 萄哌喃糖氧）-1 Η -吡唑以代替 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙i -D -葡萄旅°南糖氧）-4-{[4-（3_疊氮丙氧）苯]甲基}-5_ _ 1 Η -咄唑之下，採取與實施例1相同之方法，而得到 化合物。 —NMR (CDC13) (5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.3Hz), 5.67 (1H, d, J=7.4Hz), 6.3-6.45 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例1 4 0 3-(/3 - D-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4 -（2-{3-「2-羥-1,；1-1 甲）乙~1脲}乙氧）-2-甲笨1曱基}-5-異丙-1H -口比嗤 將三乙胺（0.01 6mL)及氣曱酸 4-硝苯酯（21 mg) 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-)5-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4 胺乙氧）-2 -甲苯]曱基}-5-異丙-1H-咄唑（60 mg)之二 烧（3 m L)溶液，在室溫下授拌1小時。對反應混合物添 (羥甲）胺甲烷（35mg)及曱醇（3mL)，在室溫下攪拌3 4 將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有 使用水及飽和食鹽水予以洗務後，藉無水硫酸鎮脫濕 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析 二氯曱烷/曱醇=1 0 / 1〜6 / 1 )純化而得到 3 -（ 2，3，4， -0-乙醯 /3 -葡萄♦喃糖氧）-4 - {[4-（2 - {3-[2-經-1， (羥曱）乙]脲}乙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1H- 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 卜β 異丙 標題 (羥 加入 -（2-氣曱 加参 機層 ， 而 溶媒 6 -四 卜雙 口比嗤 221 200410980 (36mg)。使之溶於曱醇（2mL)，對此添加甲氧納（28%甲醇溶 液，0 · 0 1 8 mL )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣藉 0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（2 2mg)。 —NMR (CDgOD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.44 (2H, t, J=5.3Hz), 3.6-3.75 (9H, m), 3.81 (1H, d, J=11.7Hz), 3.95 (2H, t, J=5.3Hz), 5.02 (1H, d, J=6.6Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例1 4 1〜1 5 1 使用相對應之原料物質且採取與實施例1 4 0相同之方法 而得到表3〜4所載述之化合物。又按，實施例1 5 1係在實 施例1 4 0之操作終了後施行與實施例7 9相同之接觸還原操 作之實施例。 [表3] 實施例編號 構造式 •H-NMR (CDgOD) δ ppm: 實施例141 Η0^γ〇丫0 HO’ ΟΜ «〇' OH OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.85*1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6*3.75 (9H, m), 3.81 (1H, d, J=11.5Hz), 3.9-4.0 (2H, m), 4.95*5.05 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=8.3Hz), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例142 丫0 HO 〇H OH OM 1.05-1.15 (6H, m), 1.85*1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=6.9Hz), 3.49 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.3Hz), 3.55*3.8 (12H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.lHz), 5.03 (1H, d, J=7.8Hz)f 6.61 (lH, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (lH, d, J=8.4Hz) 實施例143 HO^y〇丫 l HO HO% OH OH 1.05*1.15 (9H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.5 (8H, m), 3.55-3.85 (5H, m), 3.96 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95*5.05 (lH, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例144 你。？。 Η°χτ κ HO'^f ^ΟΗ OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.7*2.85 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.2-3.4 (6H, m), 3.42 (2H, t, J=5.3Hz), 3.55*3.75 (3H, m), 3.75*3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.63 (lH, dd, J=8.2Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (lH, d, J=8.2Hz) 222 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 [表4 ] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CD30D) δ ppm: 踅施例145 Η0^Τ°Τ° /Ν、 ΗΟ'^γ^’ΟΗ OH 1.05- 1.15 (6H, m), 2.26 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=6.8Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2*3.4 (6H, m), 3.46 (2H, t, J=5.4Hz), 3.6- 3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=5.4Hz), 4.95-5.05 (lH, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.72 (lH, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) !S施例146 H0丫丫0 HO人〆/ OH ' OH 1.05*1.15 (6H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2·29 (3H, s), 2.3·2.4 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.14 (2H, t, J=7.0Hz), 3.25-3.4 (4H，m)， 3·46 (2H, t，J=5.4Hz), 3.6-3.75 (3H，m)， 3.75-3.85 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=5.4Hz), 4.95*5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6Hz), 6.86 (1H, dt J=8.4Hz) 窗施例147 HO、^〇 丫土 HjN乂0 OH 0.91 (3H, d, J=6.6Hz), 0.96 (3H, d, J=6.5Hz), 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.0-2.1 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.75*2.85 (lH, m), 3.25-3.4 (6H, m), 3.6*3.75 (3H, m), 3.81 (1H, d, J=12.4Hz), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 4.06 (1H, d, J=6.lHz), 5.02 (1H, d, J=7.0Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) Μ施例148 你I ΗΟ*^γ〇丫0 ΗΟ^γ^ΟΗ OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.23 (6H, s), 1.8*1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3·24 (2H, t, J=6.9Hz), 3.4-3.8 (9H, m), 3.84 (lH, d, J=2.9Hz), 3.95 (2H, t, J=6.2Hz), 5.03 (1H, d, J=7.6Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例149 杯〜7: δ ^ OH 1.05*1.2 (6H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.34 (6H, s), 2.52 (2H, t, J=6.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3·2·3.4 (8H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.83 (1H, d, J=12.0Hz), 3.9-4.0 (4H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=7.0Hz), 6.41 (lH, dd, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.53 (1H, d, J=2.4Hz), 6.9 (lH, d, J=8.2Hz) 實施例150 方：6 h° OH 1.05*1.2 (6Hf m), 1.23 (6H, s), 1.7*1.95 (4H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.8-2.95 (1H，m), 3.24 (2H, t, J=6.8Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5 (2H，s), 3.55-3.75 (5H, m)，3.83 (1H，d, J=ll.lHz)， 3.9-4.0 (4H, m), 4.5*4.65 (lH, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.3Hz), 6.54 (1H, d, J=2.3Hz), 6.9 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例151 ΗΟ^γ°γ° 畈 OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.42 (2H, t, J=5.4Hz), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=5.4Hz), 5.01 (lH, d, J=7.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例7 5 4 一（2-苄氧乙基）-1 一漠笨 在冰冷下，將 2 - ( 4 -溴苯）乙醇（5 g )加入氫化鈉（6 0 %， 1.09g)之 1,2 -二甲氧乙烷（25mL)懸浮液，在室溫下攪拌 1 · 5小時。對反應混合物添加溴化苄基（3 · 2 5 mL )，在8 0 °C 溫度下擾拌一夜。對反應混合物添加飽和氯化敍水溶液， 223
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 用二乙醚予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉 矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷〜正己烷/乙酸乙酯 =5 0 / 1〜2 0 / 1 )純化而得到標題化合物（6 · 8 g )。 ^ — NMR (CDC13) δ ppm: 2.86 (2H, t, J=6.8Hz), 3.66 (2H, t, J=6.8Hz), 4.5 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m), 7.35-7.45 (2H, m) 參考例7 6 「4-(2-爷氣乙）笨1甲醇 在-78°C氬氣氣氛下，將正丁鋰（2.6mol/L正己烷溶液， 8.98mL)加入 4-(2- ¥氧乙）-1-溴苯（6.8g)之四氫呋喃 (8 0 m L )溶液，予以攪拌3 0分鐘。對反應混合物添加N，N -二甲基曱醯胺（20mL)，升溫至0°C ，而攪拌2小時。將反 應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯予以萃 取。將有機層使用水及飽和食鹽水予以洗條，藉無水硫酸 鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而得到4 - ( 2 -苄氧乙）苯甲 酸（5.6g)。使之溶於甲醇（80mL)，在冰冷下添加调氫化納 (1 · 7 7 g )，在室溫下攪拌一夜。對反應混合物添加飽和氯化 銨水溶液，用二乙醚予以萃取。將有機層使用水及飽和食 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。 使殘渣（固體）經過正己烷處理而予以濾取，在減壓下乾 燥，於是得到標題化合物（5 · 4 1 g )。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 2.93 (2H, t, J=7.1Hz), 3.68 (2H, t, J=7.1Hz), 4.52 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.15-7.4 (9H, m) 224 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 參考例7 7 4 - {「4-(2-辛氧乙）笨1曱基丨-1,2 -二氫-5-異丙-3H-咄唑-酮 在使用[4 -（2-罕氧乙）苯]甲醇以代替[4-(3 -窄氧丙氧） 苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題 化合物。 Ή一NMR (DMS〇 — d6) 5ppm: 1.07 (6H, d, J=7.1Hz), 2.75-2.9 (3H, m), 3.54 (2H, s), 3.59 (2H, t, J=6.9Hz), 4.45 (2H, s), 7.0-7.15 (4H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例7 8 3-(2 ,3,4,6 -四-0 -乙醯-石-D -葡萄哌喃糖氣）-4-(「4 -（2-苄氧乙）笨1甲基}-5-異丙-1H -吡唑 在使用 4-{[4 -（2-辛氧乙）苯]甲基}-1，2 -二氫-5-異丙 - 3H-咄唑-3-酮以代替 4-{[4 -（3-苄氧丙氧）苯]甲 基}-1，2 -二氫-5 -異丙-3H-咄唑-3-酮之下，採取與參考例 1 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^ — NMR (CDClg) δρριτι: 1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.8-2.95 (3H, m), 3.55-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 12.5Hz, 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J = 12.5Hz, 3.9Hz), 4.5 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 7.0-7.1 (4H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例7 9 225 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 3-(2, 3 , 4 , 6- 四-〇 -乙酿 - β - D -半乳 口底口南糖氧）-4-{「4-（2-苄氧乙）笨1甲基}-5-異丙-1Η-吡唑 在使用 4-{[4-(2-苄氧乙）苯]曱基}-1，2-二氫-5-異丙 - °坐_3_S同以代替 4 - {[4 -（3-亨氧丙氧）苯]甲 基}-1，2-二氫-5-異丙- 3H -咄唑-3-酮之下，且在使用乙醯 溴_ a - D -半乳糖以代替乙醯溴-α - D -葡萄糖之下，採取與 參考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 屮―NMR (CDC 13) 5 ppm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.85 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85-2.95 (3H, m), 3.61 (1H, d, J=15. 9Hz), 3.65 (2H, t, J=7. 2Hz), 3.69 (1H, d, J=15.9Hz), 4.0-4.25 (3H, m), 4.51 (2H, s), 5.09 (1H, dd, 1=10.6Hz, 3.3Hz), 5.4-5.5 (2H, m), 5.55 (1H, d, J=8.2Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例8 0 3-(2, 3，4，6 - 四一 〇-乙醯一 /3 - D -葡萄旅喃糖氧）-4一 {「4-(2 -羥乙）笨1曱基}-5-異丙-1H-吡唑 在使用 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-点-0-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4 -（2-苄氧乙）苯]甲基}-5 -異丙-1H-吼唑以代替 3-(2，3，4，6-四-乙醢-/3 -D-葡萄旅喃糖氧）4-{[4-(3-辛 氧丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑之下，採取與參考例2 3 相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3) d p pm : 1.18 (6H, d, J=7.2Hz), 1.87 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H,丨 s), 2.81 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.62 (1H, d, J=16.0Hz), 3.67 226
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 (1H, d, J=16.0Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.8Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.57 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 參考例8 1 3 -（2，3,4，6 -四 _0- 乙醯-$ -D-半乳旅喃糖氧）-4-{[4-(2-羥乙）苯]甲基}-5-異丙-1H -吼唑 在使用 3 -（ 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-冷- D -半乳哌喃糖 氧）- 4 - {[4-(2-辛氧乙）苯]曱基}-5-異丙-1H - ρ比唾以代替 3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-Θ -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-（3-苄氧丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η-咄唑之下，採取與參考例 2 3相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDClg) 5ppm: 1.15-1.2 (6H, m), 1.88 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.4Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.63 (1H, d, 1=16.1Hz), 3.7 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J=10. 4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 5 2 4-{[4 -（2_{3-[(S)-l-胺曱醯-2-（曱基）丙基]脲丨乙）苯]甲 基}-3-( y3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-1H-吼唑 在冰冷下，將甲磺醯氯（0.36mL)加入3 -（2, 3, 4,6 -四-0 -乙酿-冷-D - fe萄旅喃糖氧）-4 - {[4_(2-經乙）苯]曱基}-5- 227 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 異丙-1H-吡唑（2.13g)及三乙胺（0.65mL)之二氯曱烷（20mL) 溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入水中，用 乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒而得到 3-(2，3，4，6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄派喃糖氧）-5-異丙 -4-{[4-（2-曱磺醯氧乙）苯]曱基}-1Η-咄唑（2.4g)。使之溶 於 N，N-二甲基曱醯胺（20mL)，對此添加疊氮化鈉 (0 · 7 1 g )，而在8 0 °C溫度下攪拌3小時。將反應混合物注 入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。 將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 = 1/1〜1/2)純化而得到 3-(2，3，4，6 -四-0-乙酿-冷—D-葡 萄哌喃糠氧）-4_{[4 -（2-疊氮乙）苯]甲基丨-5-異丙-1H-咄 唑（1.55g)。使所得之 3-(2,3,4,6-四-0_乙醯-/3 - D-葡萄 哌喃糖氧）-4-丨[4_(2-疊氮乙）苯]曱基}-5-異丙-1H-咄唑 (1 g )溶於四氫呋喃（5 m L )，對此添加 1 0 %鈀碳粉末 (0 . 1 5 g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌6小時。濾除 不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 -D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {[4 -（2-胺乙）苯]曱基}_5-異丙-1H -吡唑（0.96g)。使所得之3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖氧）-4 - {[4-(2-胺乙）苯]甲基}-5-異丙 - 1 Η -咄唑（0 · 4 8 g )溶於二氮甲烷（5 m L )，對此在冰冷下添加 三乙胺（0 · 1 3 m L )及氯曱酸 4 -硝苯酯（0 · 1 8 g )，在室溫下攪 拌 2小時。將反應混合物分取 1 / 6量，對此添加三乙胺 228 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 (0 · 0 8 4 m L )，纈胺醯胺鹽酸鹽（4 5 m g )，以及四氫咬喃（1 m L )， 在室溫下攪拌5小時。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶媒：乙酸乙酯〜乙酸乙酯/甲醇=1 0 / 1 )純化而得到 3 -（2, 3, 4, 6- 四 -0- 乙 醯 "泠 - D-葡 萄 哌喃糖 氧）- 4-{[4-(2-{3-[(S)-l_胺曱醯-2-（曱基）丙]脲}乙）苯] 甲基}-5 -異丙-1H -咄唑（48mg)。使之溶於甲醇（2mL)，對此 添加曱氧鈉（2 8 °/◦曱醇溶液，0 · 0 1 3 m L )，在室溫下攪拌1小 時。對反應混合物添加乙酸（0 · 2 m L )，在減壓下濃縮，將其 殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇） 純化而得到標題化合物（2 9 mg )。 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.9 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.1-1.2 (6H, m), 2.0-2.1 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=5.9Hz), 5.04 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 5 3 - 1 7 2 使用相對應之原料物質且採取與實施例1 5 2相同之方法 而得到表5〜8所載述之化合物。又按，實施例1 7 1及1 7 2 係在實施例1 5 2之操作終了後施行與實施例7 9相同之接觸 還原操作之實施例。 229 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 [表5] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CD30D) δ ppm: 實施例1 53 Η〇Χ'γ^/ OH OH 1.M.2 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85.3.0 (1H, m), 3.2·3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m) 實施例154 Η〇"^γ〇 丫0 ηον γ^7〇Η OH 1.M.2 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2 (2H, t, J=5.7Hz), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5*3.9 (6H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05*7.15 (4H, m) [表6 ] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CDs0D) 6 ppm: 實施例1 55 HO^^0丫0 ΗΟ'γ^Η OH 1.05-1.2 (6H, m), 1.29 (3H, d, J=7.lHz), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85*3.0 (lH, m), 3.25*3.45 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.19 (1H, q, J=7.lHz), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05.7.15 (4H, m) W施例156 丫 6 HO'Y^OH OH 1.1Ί.2 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85*3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5*3.9 (9H, m), 5.0-5.1 (lH, m), 7.05*7.15 (4H, m) 施例'157 Η〇"^γ〇丫0 Η〇'^γ^7〇Η OH 1.1-1.2 (9H, m), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85*3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, d, J=11.0Hz), 3.59 (2H, d, J=11.0Hz), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (lH, m), 7.05*7.15 (4H, m) 實施例1 58 Η〇^γ°γ° \ ΟΗ 1.1Ί.2 (6H, m), 2.44 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6.3Hz), 2.71 (2H, t, J=6.8Hz), 2.9-3.0 (lH, m), 3.25-3.4 (8H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.75*3.85 (2H, m), 5.0-5.05 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例159 Η0^Τ〇丫0 7〇Η OH 1.1 1.2 (6H, m), 1.22 (6H, s), 2.69 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.5 (2H, s), 3.6-3.75 (2H, m), 3.75*3.9 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例Ί 60 $^：f Η〇^γ°γ° ΗΟ、^γ^’ΟΗ OH 1.09 (3H, d, J=6.8Hz), 1.M.2 (6H, m), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85*3.0 (1H, m), 3.25-3.5 (8H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.0-5.1 (lH, m), 7.05-7.15 (4H, m) 230
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 [表7] 實施例編號 構造式 JH-NMR (CDgOD) δ ppm: 實施例1 61 HCT^0 丫0 η〇Ύ，〇η OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.35-2.55 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.23 (2H, t, J=6.2Hz), 3.25-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05*7.2 (4H, m) 實施例1 62 ΗΟ^γ〇γ° OH 1.05-1.2 (9H, m), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=13.7Hz, 4.4Hz), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例163 ΗΟ^γΟ 丫0 HO人〆’ OH OH 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, d, J=6.4Hz), 1.1Ί.2 (6H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.45*3.55 (3H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例*»64 Η〇"^γ〇 丫0 /S OH 1.1-1.2 (6H, m), 1.55-1.7 (lH, m), 1.8Ί.9 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.4-2.6 (2H, m), 2.65*2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.44 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.4Hz), 3.5 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.0Hz), 3.6-3.9 (5H, m), 5.03 (1H, d, J=7.3Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例165 HO 丫 / hoVoh H OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.6-2.75 (3H, m), 2.8*3.0 (2H, m), 3.15-3.4 (6H, m), 3.47 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.3Hz), 3.5 (1H, dd, J=10.9Hz, 4.8Hz), 3.6-3.95 (5H, m), 5.03 (1H, d, J=7.2Hz), 6.83 (1H, s), 7.0-7.15 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=1.4Hz) 實施例1 66 hoVoh H OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (8H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.77 (1H, d, J=16.1Hz), 3.83 (1H, d, J=11.8Hz), 5.04 (1H, d, J=7.2Hz), 6.81 (1H, s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.57 (lH, d, J=1.2Hz)
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 231 200410980 [表8 ] 實施例編號 構造式 'H-NNR (CDgOD) <5 ppm: 實施例1 67 ΗΟ**^γ〇 丫0 ΗΟ人〆’ΟΗ ΟΗ 1.M.2 (9H, m), 2.73 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25*3.45 (6H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=16.0Hz), 3.83 (1H, d, J=12.3Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.15*4.25 (lH, m), 5.04 (1H, d, J=7.0Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 68 HCCC 0 OH 《 1.1Ί.2 (6H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 2.15*2.8 (15H, m), 2.85-3.0 (lH, m), 3.12 (2H, t, J=6.7Hz), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=16.0Hz), 3.83 (1H, d, J=11.9Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 69 丫0 HO¥^f/OH OH 0.88 (3H, d, J=6.7Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6Hz), 1.05-1.2 (6H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.4-3.8 (10H, m), 3.8*3.9 (lH, m), 5.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 70 Λ T Nrtj Hcr"^0 丫0 HO人OH OH 0.9 (3H, d, J=7.1Hz), 0.95 (3H, d, J=6.9Hz), 1.1-1.2 (6H, m), 1.95-2.1 (lH, m), 2.71 (2H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.6Hz), 3.55*3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8*3.9 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=6.1Hz), 5.05 (1H, d, J=7.9Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例171 HO^Y〇 丫0 OH 1.1- 1.2 (6H, m), 1.21 (6H, s), 2.69 (2H, t, J=6.9Hz), 2.78 (2H, s), 2.85.3.0 (1H, m), 3.2- 3.4 (6H, in), 3.6*3.9 (4H, m), 5.04 (1H, d, J=7.3Hz), 7.05*7.15 (4H, m) 實施例1 72 HO^°Y° Η,Η^/ HO'^f / OH OH 1.1-1.2 (6H, m), 1.25-1.65 (6H, m), 2.6*2.75 (4H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.55 (8H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.04 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.15 (4H,m)
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 232 200410980 參考例8 2 4 -溴-2 -曱基苄醇 在冰冷下，將甲硼烷·二曱硫錯合物（7 . 0 7 g )加入 4 -溴 -2 -甲基苯甲酸（1 0 g )之四氫呋喃（6 0 m L )溶液。將反應混合 物在室溫下攪拌5分鐘後，在7 5 °C溫度下攪拌2日。使反 應混合物冷卻至室溫後，對此添加飽和碳酸钟水溶液，而 分離有機層。將有機層使用水及飽和食鹽水予以洗滌後， 藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒而得到標題化合物 (9· Og)。 'H-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.55-1.65 (1H, m), 2.36 (3H, s), 4.64 (2H, d, J=5.4Hz), 7.2-7.25 (1H, m), 7.3-7.35 (2H, m) 參考例8 3 4一{「4一（2 -月安乙）-2 -曱苯 1 曱基}一1，2 -二 A - 5-異丙一 3H-ab 口坐-3 -酉同 在冰冷下，將氯化硫醯基（3 . 8 m L )加入4 -溴-2 -曱基芊醇 (9 . 0 g )之二氣曱烷（5 0 mL )溶液，將反應混合物在室溫下攪 拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，而得到4 -溴-2 -甲 基- α -氣甲苯（9 . 8 g )。使氫化鈉（5 5 %，0 . 8 4 g )懸浮於四氫 呋喃（80mL)中，對此在冰冷下添加4-甲基-3 -氧戊酸曱酯 (2 · 9 4 g )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加4 -溴 -2 -曱基-α-氣甲苯（4. 08g)，在60 °C溫度下攪拌36小時。 對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，用二乙喊予以萃 取。將萃取物藉無水硫酸鎂脫濕，而在減壓下餾除溶媒。 233 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 使殘渣溶於乙腈（2 4 m L )，對此添加N -乙烯酞醯亞胺 (3 · 2 9 g )，乙酸鈀（I I ) ( 0 . 4 2 g )，参（鄰曱苯）膦（2 · 2 7 g )，以 及N，N-二異丙基乙胺（13 mL)，而在100 °C溫度下攪拌16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉矽凝膠管 柱層析法（溶析溶媒：正己烷〜正己烷/乙酸乙酯=3 / 1〜3 / 2 ) 純化，而得到N-{(E)-2-[4-(甲氧羰-4-曱基-3-氧戊 基）-3-甲苯]乙烯}酞醯亞胺（6.45g)。對此添加甲醇（50mL) 及1 0%鈀碳粉末（3g)，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2小 時。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮。使殘渣之一部分 (1 g)溶於乙醇（1 5mL)，對此添加肼一水合物（1 . 38mL)，在 8 0 °C溫度下攪拌1 3小時。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃 縮。將其殘渣藉0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析 溶媒：曱醇）及苯磺酸樹脂（洗滌溶媒：曱醇，溶析溶 媒：2 mo 1 / L氨-甲醇溶液（純化而得到標題化合物（0 · 3 g )。 'H-NMR (DMS〇-d6) 5ppm: 1.04 (6H, d, J=6.7Hz), 2.25 (3H, s), 2.53 (2H, t, 1=7.2Hz), 2.65-2.8 (3H, m), 3.47 (2H, s), 6.75-6.9 (2H, m), 6.93 (1H, s) 參考例84 4 - ( { 4 -「2 -（爷氣羰胺）乙卜2 -甲笨}曱基）-1 , 2 -二氫-5 -異 丙-3 Η -口比吐一 3 - S同 將 Ν-(¥氧羰氧）丁二醯亞胺（0.33g)加入 4-{[4-(2-胺 乙）-2_甲苯]甲基}-1,2 -二氫-5-異丙- 3H -吡唑-3-酮（0.3g) 之四氫呋喃（5 mL )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物 注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用飽和碳酸 234 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 氫鈉水溶液（2次），水，以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉 無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒而得到標題化合物 (〇· 34g) 〇 NMR (CDClg) (5ppm: 1.11 (6H, d, J=6.7Hz), 2.31 (3H, s), 2.65-2.95 (3H, m), 3.35-3.5 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.65-4.8 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.85-7.0 (3H, m), 7.25-7.4 .(5H, m) 實施例1 7 3 3-（2，3，4，6 - 四 一 0 - 乙酿 一 β 一 D - 葡 萄口瓜 ν南糖 氧）-4 -（{4-「2-（辛氧羰胺）乙卜2-甲笨}曱基）-5-異丙-1Η- 口比口坐 在使用 4-({4 - [2-(辛氧羰胺）乙]-2-曱苯}曱基）-1，2-二氫-5 -異丙-3Η-σιύ σ坐-3-酮以代替 4-{[4-(3-爷氧丙氧） 苯]曱基}-1, 2 -二氫-5 -異丙-3Η -咄唑-3 -酮之下，採取與參 考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 Ή —NMR (CDC 13) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, in), 1.79 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=6.7Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.53 (1H, d, J=16.5Hz), 3.62 (1H, d, J=16.5Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.7Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.7Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 7 4 235 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 4-{[4-[(2-胺乙）-2 -曱苯]曱基]-3-（ 0 -D-葡萄哌喃糖 氧）_5-異丙-lH-wb嗤 使 3 -（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖 氧）-4-（丨4- [2-（¥氧羰胺）乙]-2-曱苯}曱基）-5-異丙-1H-咄唑（2 0 m g )溶於曱醇（1 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %曱醇溶 液，0 . 0 0 5 mL )，而在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在 減壓下濃縮，將殘渣藉 0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒··曱醇）純化而得到 4 - ({ 4 - [ 2 -(辛氧羰胺） 乙]-2-甲苯丨甲基）-3-(/9 _D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-1H-吼唑。使之溶於曱醇（1 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（5 m g )， 在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌6小時。濾除不溶物，將濾 液在減壓下濃縮而得到標題化合物（1 1 m g)。 iH-NMR (CD3〇D) 6ppm: 1.05-1.15 (6Η, m), 2.31 (3Η, s), 2.67 (2H, t, J=7.0Hz), 2.75-2.9 (3H, in), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.85 (4H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.85-7.0 (3H, m) 實施例1 7 5 4-{「4-（2{3-「（lS，2R)-l_胺甲醯-2- 羥丙 1脲丨乙）-2-甲笨 1 曱基} - 3 -（ >8 - D -葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙- 1 Η -咄唑 使 3 -（2，3，4，6-四-0-乙醯-/3 -D-葡萄旅喃糖 氧）- 4 -（{4-[2-（罕氧羰胺）乙]-2-曱苯丨曱基）- 5-異丙-1Η-吼°坐（0 · 3 g )溶於四氫咬喃（2 m L )，對此添加 1 0 %紀碳粉末 (20mg)，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌6小時。濾除 不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 - 236 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖氧）-4_{[4-(2-胺乙）- 2-曱苯]甲 基}-5-異丙-111-咄唑（0.24运）。使所得之3-(2,3,4,6-四 -〇-乙醢-D-葡萄p底喃糠氧）-4 - {[4_(2-胺乙）-2-曱苯] 曱基}-5-異丙-1H-吼唑（0.13g)溶於二氯甲烷（2.6niL)，對 此在冰冷下添加三乙胺（0 · 0 4 2 m L )及氣甲酸 4 -硝苯酯 (5 2 m g )，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物分取1 / 4量， 對此添加三乙胺（0 · 0 2 8 m L )及 L -羥丁胺醯胺鹽酸鹽 (2 3 m g)，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜乙酸乙酯/曱醇=1 0 / 1 )純化 而得到 3-(2，3，4，6-四-0-乙酿-）3-0-葡萄旅喃糖 氧）-4-{[4-(2-{3-[(lS,2R)-l -胺甲醯-2-羥丙]脲丨乙）-2-甲苯]曱基}-5-異丙-1H-咣唑（30mg)。使之溶於曱醇 (2 mL )，對此添加曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 · 0 0 6 mL )，在室溫 下攪拌1小時。對反應混合物添加乙酸（0 . 0 0 5 m L )，在減壓 下濃縮，將殘渣藉0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶 析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（2 1 m g)。 NMR (CD3OD) 0ppm: 1.1- 1.2 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8-2.9 (1H, m), 3.2- 3.45 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.1Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=7.0Hz), 6.85-6.95 (2H, in), 7.0 (1H, s) 實施例1 7 6 - 1 8 1 使用相對應之原料物質且採取與實施例1 7 5相同之方 法而得到表9〜1 0所載述之化合物。又按，實施例1 8 0及 237
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 1 8 1係在實施例1 7 5之操作終了後施行與實施例7 9相同之 接觸還原操作之實施例。 [表9] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CDgOD) <5 ppm: 實施例1 76 ΗΟ^γ°γ° H〇vSf^v〇H OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=7.0Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3·2·3·4 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75*3.85 (1H, m), 4.97 (lH, d, J=6.9Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.99 (1H, s) 1.05-1.2 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.6-2.75 (2H, m), 2.75*2.9 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.5*3.75 (7H, m), 3.8 (1H, d, J=11.6Hz), 4.9-5.05 (1H, 實施例177 HO^V0^0 h〇xjl 7〇η OH m), 6.85-6.95 (2H, m), 6.99 (1H, s) [表 10] 實施例編號 稱适式 MR (零）ό ppm: 實施例178 H(^〇丫0 气 OH 1.1* 1.2 (6H, m), 2.25 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.5Hz), 2.68 (2H, t, J=6.7Hz), 2.8-2.9 (1H, m), 3.15*3.4 (8H, m), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75*3.85 (1H, in), 4.9*5.0 (1H, m), 6.85*6.95 (2H, m), 6.98 (lH, s) 實施例179 ΗΟ^γ〇 丫0 ΝΗ* H〇' OH 0.91 (3H, d, J=6.7Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6H2), 1.05*1.2 (6H, m), 1.95*2.1 (lH, m), 2.3 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, in), 2.8-2.9 (lH, m), 3.2*3.45 (6H, m), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75*3.85 (lH, m), 4.05 (1H, d, J=6.lHz), 4.9*5.05 (lH, m), 6.85*6.95 (2H, m), 6.99 (1H, s) 實施例180 OH 1.1·1·2 (6H, m), 1.3· 1.85 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.6-2.75 (4H, m), 2.8*2.9 (lH, m), 3.2*3.45 (6H, m), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75*3.85 (lH, xn), 4.05-4.2 (1H, m), 4.9-5.0 (lH, m), 6.85*7.0 (3H, xn) 實施例181 OH 1.05*1.2 (6H, xn), 1.3*1.65 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.6*2.75 (4H, m\ 2.8-2.9 (1H, m), 3.2-3.55 (8H, m), 3.55*3.75 (4H, m), 3.75*3.85 (lH, m), 4.98 (1H, d, J=7.5Hz), 6.85-7.0 (3H, m) 實施例1 8 2 3--D-丰乳哌喃糖氣）-5-異丙-4 - f(4 - {3 - [3-（二甲胺—1 238 312/發明說明書(補件)/92-12/92〗23 ] 26 200410980 丙胺1丙氣}_2-曱笨）曱基1-1H-咄唑 在使用 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 - D -半乳哌喃糖 氧）-4-{[4 -（3 -羥丙氧）_2_曱苯]甲基}-5 -異丙-1H-吡唑以 代替 3-(2，3，4，6_四乙酿-/3 -D-葡萄旅喃糖 氧）-4-{[4-（3-經丙氧）-2-曱苯]甲基}-5_異丙-1Η-ρΛσ坐之 下，且在使用 Ν，Ν_二曱-石肖苯石黃醢）-1，3_二胺丙烧 以代替 2 -曱基-2 _( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實 施例5 1相同之方法，而得到標題化合物。
^-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.65-1. 75 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.3-2.4 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.5Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.84 (1H, d, J=3.5Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.1Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.6 (1H, d, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.7 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.7Hz) 參考例85 3-胺基-3-曱基丁醯胺
將 1，1 ’ -羰雙- 1 Η -咪唑（1 0 . 5 g )加入 3，3 -二曱基丙烯酸 (5 g )之四氫呋喃（1 5 mL )懸浮液，在室溫下攪拌3 0分鐘。對 反應混合物添加2 8 %氨水溶液（3 0 mL )，在室溫下攪拌1小 時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：二氯曱烷/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到 3，3 -二甲基丙烯醯胺（2.05g)。使之溶於 2 -丙醇（20mL)，對此 在-1 5 °C溫度下灌充以氨氣，直至飽和為止，然後在 8 0 °C 239
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 溫度下攪拌4 0小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘 渣藉苯磺酸樹脂（洗滌溶媒：甲醇，溶析溶媒：2 m ο 1 / L氨-甲 醇溶液）純化而得到標題化合物（0 · 1 3 g)。 旧―NMR (CD3〇D) ό p pm : 1.19 (6H, s), 2.27 (2H, s) 實施例1 8 3 4-「（4-{3-「卜（2-胺甲醯）-1，卜二（甲基）乙胺1丙氧}_2-甲 笨）甲基1 - 3 -（ /3 - D -半乳哌喃糖氡）- 5 -異丙- 1 H -咄唑 在使用 3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-冷- D -半乳哌喃糖 氧）- 4 - {[4-（3-羥丙氧）-2_曱苯]曱基}-5-異丙-1Η -咄唑以 代替 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-;5-0-葡萄哌喃糠 氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η -吼唑之下，且 在使用3-胺基-3-甲基丁醢胺以代替2 -[2-胺基_2-（甲基） 丙醯胺]乙醇之下，採取與實施例7 2相同之方法，而得到 標題化合物。 MS (ESI, m/z) : 565 [M + H] + 'H-NMR (CD3OD) δρρτη: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.18 (6H, s), L 85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.32 (2H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J=9. 7Hz, 3.3Hz), 3.58 (1H, t, J=5.8Hz), 3.6- 3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), ；6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, in), 6.8-6.9 (1H, m) 240 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 參考例8 6 4 一「（4 一辛氧一2 -甲笨）曱基]一5-三氟曱-1，2-二氫—3H-口比口坐 -3 -酮 在使用（4 -苄氧- 2 -曱苯）曱醇以代替[4 -（ 3 - Ϋ氧丙氧） 苯]甲醇之下，且在使用三氟乙醯乙酸乙酯以代替 4 -甲基 - 3 -氧戊酸乙酯之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得 到標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6) Sppm: 2.24 (3H, s), 3.58 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=8.5Hz), 6.7 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 6.81 (1H, d, J=2.7Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例8 7 3-(2，3,4, 6 -四-0 -乙醯D-半乳哌喃糖氧）-4-「（4 -芊氧 -2-甲笨）曱基1-5-三氟曱-1H -咄唑 將 4 -[(4-爷氧-2-曱苯）曱基]- 5-三氟曱-1,2 -二氫-3H-吼唾- 3 -酮（0 · 5 g )，乙醯溴-α - D -半乳糖（0 · 6 2 g )，以及碳 酸鉀（0 · 2 9 g )之乙腈（5 mL )懸浮液在室溫下攪拌一夜。將反 應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾 除溶媒。將殘漬藉石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己院/ 乙酸乙酯=2 / 1〜1 / 1 )純化而得到標題化合物（0 · 6 6 g )。 iH-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 1.78 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.3 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.72 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.98 (1H, t, J=6.3Hz), 4.1-4.25 241 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 (2H, m), 5.0-5.1 (3H, in), 5.15-5.4 (2H, m), 5.42 (1H, dd, J=3.4Hz, 1.0Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.75 (1H, d, J=8.5Hz), 6.8 (1H, d, J=2.6Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例8 8 3_(2，3，4，6-四一0-乙酉&一汐-0-半豸匕〇底喃糖氧）一5-三氟甲 一4 一「（4一經一2-曱笨）甲基1-1H-口比口坐 在使用 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- /3 - D -半乳哌喃糖 氧）-4 - [(4 -芊氧-2-曱苯）甲基]-5-三氟甲-1H-吡唑以代替 4 - [(4-苄氧-2-甲苯）曱基]-5-異丙-3 -（2 ,3,4, 6-四-0-三 曱基乙酿-yS -D -葡萄派喃糖氧坐之下，採取與參考 例5 8相同之方法，而得到標題化合物。 旧―NMR (CDC 1 3) δ p pm : L83 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.71 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.95-4.0 (1H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.84 (1H, brs), 5.03 (1H, dd, J=10.3Hz, 3.4Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.41 (1H, dd, J=3.4Hz, 1.1Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.64 (1H, d, J=2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 8 4 4 一「（4 一 {3 -「2 -（月安曱醯）乙胺1丙氧}一2-甲苯）曱基1一5 -三氟 曱-3 -（ /3 - D -半|匕°底喃糖氧）-1 Η - p比口坐 在使用 3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-/3 - D -半乳哌喃糖 氧）-5-三氟曱-4 - [(4-羥-2-曱苯）曱基]-1H-吡唑以代替 242 312/發明說明書(補件)/92·12/92123126 200410980
4 - [(4-羥-2-甲苯）曱基]-5 -異丙-3 -（2, 3,4, 6 -四-0-三甲 基乙醯-yS _ D -葡萄哌喃糖氧）- 1 Η -吡唑之下採取與實施例 96相同之方法而得到 3_(2,3,4，6-四乙酸-冷-D-半乳 哌喃糖氧）-4 - [(4 - {3-[N-辛氧羰-N -（2-胺甲醯乙）胺]丙 氧丨-2-甲苯）曱基]-5 -三氟曱-1H-咣唑，繼之，在使用此物 以代替 3-（2，3，4，6-四-〇-乙酿_冷-〇-半乳派喃糖 氧）-4 - [(4-{3-[N -窄-N-(2-胺甲醯乙）胺]丙氧}-2-甲苯） 曱基]-5 -異丙-1 Η -咄唑之下採取與實施例 9 4相同之方 法，而得到標題化合物。 MS (ESI, m/z) : 5 6 3 [Μ + Η] + XH-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.95-2.1 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=6.9Hz), 2.63 (2H, t, J=7.1Hz), 2.83 (2H, t, J=6.9Hz), 3.,53 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.4Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.87 (1H, d, J=3.4Hz), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 5.28 (1H, d, J=7.9Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6. 55-6.65 (2H, m)
實施例1 8 5 4-「（4 - {2 -「2-{「4-（辛氣羰）六氫吼畊-卜基1羰丨-2-（甲基） 丙醯胺乙氧}-2-甲笨）甲基Ί-3 -（汐-D-葡萄哌喃糖氣）- 5-異丙- 1 Η - p比唾 將 1-苄氧羰-4-[2 -羧-2-(曱基）丙醯]六氫吡畊 (0.28g)， 1-羥苯并二氮唑（0.22g)，三乙胺（0.18mL)，以 及 1-乙基-3- (3_二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽（0.46g)加入 3 -（2，3，4，6 -四-0 -乙醢-D-葡萄旅喃糖氧）-4 - {[4-（2 - 243 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 胺乙氧）-2-曱苯]甲基}_5 -異丙-1H - 口比唑（0.5g)之 N，N-二 曱基甲醯胺（1 0 m L )溶液，在室溫下攪拌2日。將反應混合 物注入水中，用二乙醚予以萃取。將有機層依次使用飽和 碳酸氫鈉水溶液，水，以及飽和食鹽水予以洗條後，藉無 水硫酸鎂脫濕，而在減壓下濃縮。將殘渣藉矽凝膠管柱層 析法（溶析溶媒：二氯曱烷/曱醇=3 0 / 1 )純化而得到 3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-点 - D-葡 萄 哌喃糖 氧）-4 - [(4 - {2-[2-{[4-( ¥ 氧羰）六氫吼畊-1-基] 幾}-2-（甲基）丙醢胺]乙氧}-2-甲苯）甲基]-5-異丙-1H -吼 唑（0 · 3 g )。使之溶於甲醇（4 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇 溶液，0 . 0 6mL )，在室溫下攪拌3 0分鐘。對反應混合物添 加乙酸（0 . 0 3 5 m L )，而在減壓下濃縮。將殘渣藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：二氣曱烷/曱醇=1 0 / 1〜5 /1)純化而得到 標題化合物（0.23g)。 1Η — N M R (C D 3 〇 D) δ p p m : 1.05-1.15 (6H, m), 1.37 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2. 7-2. 85 (1H, m), 3.15-3.75 (17H, m), 3.81 (1H, d, J=12.0Hz), 4.02 (2H, t, J=5.2Hz), 5.02 (1H, d,, J=7.4Hz), 5.09 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84 (1H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例89 4 -「（ 4 - { 2 -『2 - { Γ 4 ·(芊氣羰）六氫吡畊-1 -基1羰卜2 -(甲基）丙醯 胺1乙氣卜2 -甲苯）甲基1 -1 , 2 -二氫-5 -異丙-3 Η -吼唑-3 -酮 將4-[(4-{2-[2-{[4-(苄氧羰）六氫吼畊-1-基]羰}-2-(甲基） 244 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 丙醯胺]乙氧} - 2 -曱苯）曱基]-3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）_ 5-異丙_ 1 Η _吡唑（0 · 2 3 g )，對-曱苯磺酸1水合物（0 · 4 1 g )，以 及2 -丙醇（1 0 mL )之混合物在5 0 °C溫度下攪拌2曰。將反應 混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以萃 取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫 酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析 法（溶析溶媒：二氯甲烷/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合 物（0 · 1 8 g ) 〇 2H —NMR (CD3〇D) <5ppm: 1·06 (6H，d，J=6.7Hz)，1·37 (6H，s)，2.25 (3H，s)，2.7-2.85 (1H，m)，3.15-3·7 (12H, m), 4.02 (2H, t, J=5.3Hz), 5.09 (2H, s), 6.6 (1H, dd, J=8. 6Hz, 2.3Hz), 6.7 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 8 6 3-(2,3,4,6-四 一 0 -乙 S£ - β - D - 半 p底喃糖 氧）-4 _「（ 4 _丨2 -「2 -丨「4 -(辛氧羰）六氫吼畊-1 -基1 羰}-2-（曱基）丙醯胺1乙氣}-2-甲苯）甲基1-5 -異丙-1H-吼 口坐 在使用 4 - [(4-{2 - [2-{[4-（爷氧罗炭）六氫p比喷-I -基] 羰}-2-（甲基）丙醯胺]乙氧}-2 -甲苯）曱基]-1,2 -二氫-5 -異丙-3Η-σΛ σ全-3 -酉同以代替 4-{[4-（3-辛氧丙氧）苯]曱 基}_1，2_二氮異丙-比嗤-3-銅之下’且在使用乙酿 溴-a - D -半乳糖以代替乙醯溴-a - D -葡萄糖之下，採取與 參考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 245 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.83 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.25-3.7 (12H, m), 3.97 (2H, t, J=4.9Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J=10.4Hz, ! 3.5Hz), 5.12 (2H, s), 5.35-5.45 (2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.1Hz), 5.92 (1H, t, J=5.7Hz), 6.53 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.63 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 8 7 3 -（ Θ - D -半乳哌喃糖氧）-5 -異丙-4 - {「4 -（ 2 - { 2 -甲基 一2-「（六氫 口比°丼一 1 一基）罗炭 1丙酿胺 }乙氧）一2-甲笨 1 甲 基} - 1 Η - p比口坐 將曱氧鈉（28%曱醇溶液，0.015mL)加入 3-(2, 3 ,4, 6 -四 -0-乙醢-yS -D-半乳旅u南糖氧）-4 - [(4 - {2-[2-{[4-（罕氧罗炭） 六氫咣畊-1 -基]羰} - 2 -（甲基）丙醯胺]乙氧} - 2 -曱苯）曱 基]-5 -異丙-1H-咄唑（0.14g)之曱醇（3mL)溶液，在室溫下 攪拌3 0分鐘。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：二氣 曱 烷 / 甲 醇 =5 /1 ) 純化 而得到 4-[(4 - 氧叛）六氫吼11丼-1- 基]幾}-2-（甲基） 丙醯胺]乙氧}-2-曱苯）甲基]-3-(/3 -D-半乳哌喃糖氧）-5-異丙-1H -吼^(70mg)。使之溶於曱醇（4mL)，對此添加10% 鈀碳粉末（1 0 m g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌1小 時。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到標題化合 物（5 4 m g ) 〇 246 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 XH~NMR (CD3OD) (5ppm:
1.05-1.2(6H，nO，1.37(6H，s)，2.3(3H，s)，2.35-2.9(5H，m)，3i—38(i3H m)，3·85 (1H，d，J=3.3Hz)，4.02 (2H，t，J=5.5Hz)，5.04 (ih，d J=8 0Hz) 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8 4Hz) 試驗例1 對人體 S G L T 1 活性之阻礙作用上之確認試藤 1) 人體SGLT1之無性繁殖（形成克隆）及對表現載體之重組 將人體小腸由來之總RNA(Origene)在募dT為引子之下 予以逆轉錄’而製備PCR增幅用之cDNA集合庫。以此c])na 集合庫為鑄模，將 Hediger 等所報告之人體 SGLT1(ACCESSI0N:M2 4 8 4 7 )之第1號至第2〇〇5號之驗序列 藉PCR法予以增幅，而插入pcDNA3.1(-)(Invitrogen)之 多無性繁殖部位。所插入之DNA之驗序列乃與所報告之驗 序列完全一致。 2) 人體SGLT1安定表現株之樹立 將人體SGLT1表現載體藉Seal消化以形成直鏈狀DNA 後，藉脂質體感變法 （lipofection)(Effectene Transfection Reagent:QIAGEN)予以導入 CH0-KI 細胞。藉 lmg/mL G418(LIFE TECN0L0GIES)得到新黴素耐性細胞株， 依照後述方法測定甲基-a -D-葡萄哌喃糖苷之收容活性。 選出其中顯示最強之收容活性之細胞株以作為 CS卜5-11D，以後在200//g/mL之G418之存在下予以培養。 3 )甲基-a - D -葡萄ϋ底喃糖苷（a - M G )收容阻礙活性之測定。 247 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 將C S 1 _ 5 _ 1 1 D按3 χ 1 0 4個/穴播種於9 6穴試板，予以培 養2日後，供於收容實驗。將非放射標誌體（Sigma)及14C 標諸體（Amersham Pharmacia Biotech)以其 a -MG 混合物 之最後濃度可成為1 m M之方式混合添加於一收容用緩衝液 (含有140mM氣化納，2mM氣化鉀，ImM氣化#5，lmM氯化 鎖，10mM2_[4-(2 -經乙）-1 -六氫吼喷]乙石黃酸，以及 5mM 参（羥甲）胺基甲烷之緩衝液，pH 7. 4 )。使受驗化合物溶於 二曱亞砜後，用蒸餾水適當稀釋以加入一含有 ImMa-MG 之收容用緩衝液，以作為測定用緩衝液。為了對照群，製 備一未含受驗化合物之測定用緩衝液，另為了對照群，製 備一未含受驗化合物之測定用緩衝液，另為了基礎收容測 定，製備一含有140mL氯化膽驗以代替氯化納之基礎收容 測定用緩衝液。除去所培養C S 1 - 5 - 1 1 D之培養基，按每穴 ISO β I 添加一前處理用緩衝液（未含a-MG之基礎收容用 缓衝液），在3 71溫度下予以靜置1 0分鐘。將同一操作再 反覆1次後，除去前處理用緩衝液，而各自按每孔7 5 // L 添加測定用緩衝液及基礎收容用緩衝液，在3 7 °C溫度下予 以靜置。經過1小時後，除去測定用緩衝液，使用每孔1 8 0 // L之洗滌用緩衝液（含有1 0 m Μ非標誌體a - M G之基礎收容 用緩衝液）予以洗滌2次。用每孔7 5 // L之0 . 2 m ο 1 / L氫氧 化納來溶解細胞，而將此溶液移至P i c ο P 1 a t e ( —種财溶劑 性微型試板 ，P a c k e r d 所製造），對此添加 Microschinti40(Packerd 所製造）150// L 以使混和，用一 微型閃爍計數裝置T 〇 p C 〇 u n t ( P a c k e r d所製造）來測定放射 248 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 活性。將從對照群之收容量減去基礎收容量後之數值當作 10 0%，以算出受驗化合物各濃度之甲基-a - D -葡萄哌喃糖 苷收容量。藉分對數變換標繪法算出各受驗化合物阻礙甲 基-α -D -葡萄旅喃糖苔之收容量 50%之濃度（IC5。值）。得 到之結果乃如下面之表1 1所示。 表11 受驗化合物 I C 5 〇 值（η Μ ) 實施例6 304 實施例9 42 實施例1 0 169 實施例1 3 267 實施例2 1 127 實施例22 233 實施例2 4 61 實施例2 8 90 實施例2 9 19 實施例3 0 257 實施例3 1 166 實施例3 2 113 實施例3 3 65 實施例3 5 160 實施例3 6 383 實施例3 7 158 實施例3 8 246 實施例45 68 實施例4 8 54 實施例4 9 148 實施例5 0 159 實施例5 1 22 實施例5 2 131 實施例5 5 98 實施例5 6 38 實施例5 7 43 實施例5 8 100 實施例5 9 71 實施例6 1 199 實施例6 2 138 實施例6 3 322 實施例6 4 178
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 249 200410980 試驗例2 對鼠之血糖值上升之抑制作用上之確認試驗 1 )糖尿病模擬試驗鼠之準備 對雄性8週齡之Wistar系大鼠（日本Charles· River) 從其腹腔内給予菸鎗醯胺（2 3 0 m g / k g )，經過1 5分鐘後，在 乙驗麻醉下，對其尾靜脈注射streptozotocin(85mg/kg) 。給藥一週後，使鼠整夜絕食，而施行葡萄糖負荷（2 g / k g) 試驗。將 1小時後之血漿中之葡萄糖濃度達到 3 0 0 mg/dL 以上之鼠予以選出以用於液體飼料負荷試驗。 2 )液體飼料負荷試驗 使糖尿病模擬試驗鼠整夜絕食後，對其給藥群經口給予 一溶於蒸餾水或 0. 5 %羧甲基纖維素水溶液之藥物 (lmg/kg)，而對其對照群僅以蒸餾水或0· 5%羧甲基纖維素 水溶液經口給予。給藥後，立即施行1 7 . 2 5 k c a 1 / k g之液體 飼料（Oriental酵母工業：No.038control區糊精·麥芽糖 摻配）之經口給予。採血（抽血）係以一種從尾動脈抽出之方 式在即將給藥之前，以及在給藥後經時施行者，然後立即 施加肝素處理。血液經離心分離後，予以分取血漿，而採 取葡萄糖氧化酶法來施行葡萄糖濃度之定量。即將給藥之 前（0小時），以及給藥後0 . 5小時、1小時之血漿中葡萄糖 之濃度乃如表1 2所示。又按，該表中之數值係以平均值土 標準誤差表示者。 250 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 [表 12] 受驗化合物 血漿中之葡萄糖濃度（mg/dL) 0小時 0 . 5小時 1小時 對照群 95± 5 219± 12 24 6 ± 17 實施例6 97± 10 126± 12 140± 13 對照群 122± 6 258± 32 260± 35 實施例1 0 120± 10 145± 5 164± 6 對照群 106± 4 1 99± 8 196± 15 實施例1 3 108± 8 127± 7 135± 7 對照群 1 1 5± 3 276± 25 261± 32 實施例2 1 122± 1 1 211± 22 242± 35 實施例3 5 1 1 3± 4 188± 16 229± 25 對照群 140± 13 313± 48 283± 52 實施例2 4 146± 7 210± 33 228± 50 對照群 131± 7 330± 37 306± 45 實施例3 7 132± 5 231± 21 286± 31 對照群 123± 10 305± 18 304± 23 實施例4 5 129± 1 1 169± 18 182± 27 對照群 124± 5 278± 31 274± 22 實施例5 2 138± 4 163± 5 176± 10 對照群 123± 8 292± 28 294± 29 實施例5 5 122土 5 2 0 0 ± 16 21 1± 18 實施例59 1 1 5± 7 143± 4 154± 13 對照群 121± 7 313± 33 303± 63 實施例5 6 109± 10 146± 7 165± 17 對照群 91± 12 2 3 8± 4 213± 22 實施例6 4 1 1 6± 2 141± 12 148± 22 試驗例3 急性毒性試驗 Φ
使雄性6週齡之ICR系小鼠（CLEA Japan. Inc，32〜37g， 5例）絕食4小時後，按1 g / k g之用量經口給予受驗化合物 之蒸餾水溶液，而觀察2 4小時。其結果如下表1 3所示。 [表 1 3 ] 受驗化合物 死亡例 實施例5 2 0/5 251 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 (產業上可利用性） 本發明之上述通式（I )所示之nb唑衍生物，該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，以及上述衍生物或鹽之副藥均表現人 體S G L T 1活性阻礙作用，可阻礙小腸中之糖質吸收而抑制 血糖值之上升，尤其在根據此項作用機理使葡萄糖或半乳 糖之吸收遲延時，藉此可顯著抑制血糖值之上升，及/或使 血中半乳糖值降低，例如可匡正食後高血糖。因此，依照 本發明，對於如糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症、肥胖症等之起因於高血糖之疾病或如半 乳糖血症等之起因於血中半乳糖值之上升之疾病可提供優 異之預防或治療劑。再者，本發明之上述通式（I I )所示之 咄唑衍生物及其鹽均作為上述通式（I )所示吼唑衍生物之 製造時之中間體很重要，經由該通式（I I )之化合物或其鹽 時，藉此可容易製造本發明之上述通式（I )所示之化合物。 252 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126

Claims (1)

  1. 200410980 拾、申請專利範圍： 1 . 一種通式（I )所示之吼°坐衍生物或該衍生物在藥理上 可容許之鹽， R5
    R1 [式中， R1為氮原子’ Cl-6烧基’ C2-6稀基，經（C2-6烧）基，C3-7 環烷基，c3-7環烷（Ci-6烷）基，可具有1至3個選自鹵素原 子、羥基、胺基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異 種之基為取代基之芳基，或可具有1至3個選自函素原子、 羥基、胺基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之 基為環取代基之芳（C i - 6烷）基； Q及T中之一方為式
    或式
    所示之基，另一方為Cl-6烧基、鹵（Cl-6烧）基、Cl-6烧氧（Cl-6 烷）基、或C 3 - 7環烷基； R2為氩原子、鹵素原子、羥基、C!-6烷基、CH烷氧基、 Ci-6烷硫基、齒（1-6烷）基、函（0-6烷氧）基、C〗-6烷氧（Ch 253 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 烷氧）基、C3-7環烷（C2-6烷氧）基、或- A-Ra[式中之A為單 鍵、氧原子、亞甲基、伸乙基、-OCH2 -、或-CH2O-； RA為 C3-7環烷基，c2_6雜環烷基，可具有1至3個選自鹵素原子、 經基、胺基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、C2-6稀氧基、函（Cl-6 烷）基、羥（Ci-6烷）基、羧基C2-7烷氧羰基、氰基、以及硝 基之同種或異種之基為取代基之芳基，或可具有選自函素 原子及Ci-6烷基之基為取代基之雜芳基]; X為單鍵、氧原子、或硫原子； Y為可取代有羥基之Ci-6伸烷基（包括亞甲基）或C2-6伸 烯基； Z 為-RB、-C0Rc、-S〇2Rc、- C0N(RD)RE、-S〇2NHRF ' 或 -C( = NRc)N(R,1)RI ； RC為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、Ci-6 烷磺醯胺基、C^-6烷基、以及 Ci-6烷氧基之同種或異種之 基為取代基之芳基，可具有選自齒素原子、胺基、以及Cl-6 烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述 取代基群（i)之同種或異種之基之1-6烷基； R4、RB、RD、RE、以及 RF互相相同或不同均可，而各別 為氫原子，可具有1至3個選自函素原子、羥基、胺基、 Cl-6烧橫醯胺基、Cl-6烧基、以及Cl-6烧氧基之同種或異種 之基為取代基之芳基，可具有選自_素原子、胺基、以及 0-6烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自 下述取代基群（i)之同種或異種之基之0-6烷基，或R4及 RB兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥 254 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 基、胺曱醯基、Ci-6烷基、氧基、胺曱醯（1-6烷）基、 烧）基、以及Cl-6烧續酿胺（Cl-6烧）基之基為取代基 環狀胺基，或 RD及 RE兩者結合以與所鄰接之氮原 形成一可具有選自羥基、胺曱醯基、Ci-6烷基、氧 甲醯（C丨-6烷）基、羥（C1 -6烷）基、以及 C1 -6烷磺醯 烷）基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基； RG、R11、以及R1互相相同或不同均可，而各別為氫 氰基，胺曱醯基，C2-7醢基，C2-7烧氧幾基，芳（C2 羰）基，硝基，C ! - 6烷磺醯基，磺醯二胺基，脲基， 有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基 烷基，或RG與RH結合以形成伸乙基，或RH及R1兩 以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基、 基、Cl-6烧基、氧基、胺曱酿（Cl-6烧）基、經（Cl-6；^ 以及 Cl-6烧續酿胺（Cl-6烧）基之基為取代基之C2-6 基； R3、R5、以及R6互相相同或不同均可，而各別為氫 鹵素原子、0-6烷基、或Ci-6烷氧基； 取代基群（i)為羥基，C!-6烷氧基，Ci-6烷硫基，胺 或二（Cl-6烧）胺基，一或二[經（Cl-6烧）]胺基，脈基 二胺基’一或二（Cl-6烧）脈基’ 一^或二（Cl-6烧）確 基’ C 2 - 7酿胺基’ C 1 - 6烧續酿胺基’ C 1 - 6烧續酿基’ C2-7烷氧羰基，-C0N(R])RK[式中之1?]及RK互相相同 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥 基、一或二（Cl-6烧）胺基，一或二[經（Cl-6烧）]胺基、 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 經（C 1 - 6 之 C 2 - 6 子一起 基、胺 胺（C 1 - 6 原子， -7烧氧 或可具 之 C 1 - 6 者結合 胺曱醯 己）基、 環狀胺 原子、 基，一 ，磺醯 酿二胺 羧基， 或不同 基、胺 |脲基、 255 200410980 一或二（C i - 6烷）脲基，C 2 - 7醯胺基，C ! - 6烷磺醯胺基、 胺甲醯基之同種或異種之基為取代基之C! -6烷基，或 RK兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選 基、胺甲醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺甲醯（C i - 6烷）基、羥 烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺（C i - 6烷）基之基為取代基之 環狀胺基]，可具有1至3個選自i素原子、羥基、胺 Ci-6烷基、以及 Ci-6烷氧基之同種或異種之基為環取 之芳（Ci-6烷氧）基，可具有1至3個選自_素原子、羥 胺基、Cl-6烷基、以及 C 1-6烷氧基之同種或異種之基 取代基之芳（Ci-6烷硫）基，C3-7環烷基，C2-6雜環烷基 具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、Cm烷磺 基、Ci-6烷基、以及 Ci-6烷氧基之同種或異種之基為 基之芳基，可具有選自_素原子、胺基、以及Ci-6烷 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺甲醯基、Ci-6烷 氧基、胺甲酿（Cl-6烧）基、經（Cl-6烧）基、以及Cl-6烧 胺（C ! - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，以及可 C 1 - 6烷基為取代基之C ! - 4芳香族環狀胺基] 所示之咣唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽 2 .如申請專利範圍第1項之吡唑衍生物或該衍生物 理學上可容許之鹽，其中R4為氩原子，可具有1至3 自鹵素原子、羥基、胺基、0-6烷磺醯胺基、Ci-6烷基 及Ci-6烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可 選自鹵素原子、胺基、以及Ci-6烷基之基為取代基之 基，或可具有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 以及 RJ及 自羥 (C 1 - 6 C 2 - 6 基、 代基 基、 為壞 ，可 醯胺 取代 基為 基、 續醯 具有 〇 在藥 個選 、以 具有 雜芳 異種 256 200410980 之基之Ci-6烷基；RB為可具有1至3個選自鹵素原子、羥 基、胺基、Cl-6烧橫酿胺基、Cl-6烧基、以及Cl-6烧氧基之 同種或異種之基為取代基之芳基，可具有選自齒素原子、 胺基、以及1-6烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1 至 5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之Ci-e烷 基；Re為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、Ch 烷磺醯胺基、C】_6烷基、以及 Ci-6烷氧基之同種或異種之 基為取代基之芳基，可具有選自i素原子、胺基、以及C! -6 烷基之基為取代基之雜芳基，或具有1至5個選自下述取 代基群（i)之同種或異種之基之Ci-6烷基； 取代基群（i)為羥基，1-6烷氧基，Ci-6烷硫基，胺基，一 或二（Ci-6烷）胺基，一或二[羥（Ci-6烷）]胺基，脲基，磺醯 二胺基，一或二（Cl-6烷）脲基，一或二（Cl-6烧）磺醯二胺 基，C 2 - 7醯胺基，C i - 6烷磺醯胺基，C i - 6烷磺醢基，羧基， C2-7烷氧羰基，-C0N(R;)RK[式中之R]及RKS相相同或不同 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、胺 基、一或二（Cl - 6烷）胺基，一或二[羥（Cl-6烷）]胺基、脲基、 一或二（C i - 6烷）脲基，C 2 - 7醯胺基，C 1 - 6烷磺醯胺基、以及 胺曱醯基之同種或異種之基為取代基之Ci-6烷基，或V及 RK兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥 基、胺曱醯基、匕-6烷基、氧基、胺甲醯（Ci-6烷）基、羥（C!-6 烧）基、以及Cl-6烧續酿胺（Cl-6烧）基之基為取代基之C2·6 環狀胺基]，可具有1至3個選自_素原子、羥基、胺基、 C!-6烷基、以及 0-6烷氧基之同種或異種之基為環取代基 257 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 之芳（Ch烷氧）基，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、 胺基、Ci-6烷基、以及 Ci-6烷氧基之同種或異種之基為環 取代基之芳（C ! - 6烷硫）基，C 3 - 7環烷基，C 2 · 6雜環烷基，可 具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C!-6烷磺醯胺 基、1-6烷基、以及 C!-6烷氧基之同種或異種之基為取代 基之芳基，可具有選自_素原子、胺基、以及C! -6烷基為 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺甲醯基、0-6烷基、 氧基、胺曱醯（Cl-6烧）基、羥（Cl-6烧）基、及及Cl-6烧續醯 胺（1-6烷）基之基為取代基之C2-6環狀胺基，以及可具有 C i - 6烷基為取代基之C i - 4芳香族環狀胺基者。 3 .如申請專利範圍第2項之咄唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中Z為-RB;RB為可具有1至3個選 自鹵素原子、羥基、胺基、C i - 6烷磺醯胺基、C ^ - 6烷基、以 及1-6烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可具有 選自齒素原子、胺基、以及0-6烷基為取代基之雜芳基， 或具有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之 C 1 - 6烧基； 取代基群（i)為經基，Cl-6烧氧基，Cl-6烧硫基，胺基，一 或二（Ci-6烷）胺基，一或二[羥（Ci-6烷）]胺基，脲基，磺醯 二胺基，一或二（Cu烷）脲基，一或二（Cl-6烷）磺醯二胺 基，C2-7酿胺基’ Cl-6烧績酿胺基，Cl-6烧確酿基，敌基’ C2-7烷氧羰基，-C0N(R5)RK[式中之1?;及RK互相相同或不同 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、胺 基、一或二（1-6烷）胺基，一或二[羥（Ch烷）]胺基、脲基、 258 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 一或二（C ! - 6烷）脲基，C 2 - 7醯胺基，C ! - 6烷磺醯胺基以 曱醯基之同種或異種之基為取代基之Ci-6烷基，或R; 兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選 基、胺曱醯基、Ci-6烷基、氧基、胺甲醯（Ci-6烷）基、羥 烷）基、以及1-6烷磺醯胺（Ci-6烷）基之基為取代基之 環狀胺基]，可具有1至3個選自_素原子、羥基、胺 Ci-6烷基、以及 C】-6烷氧基之同種或異種之基為環取 之芳（1-6烷氧）基，可具有1至3個選自_素原子、羥 胺基、Cl-6烷基、以及 Cl-6烷氧基之同種或異種之基 取代基之芳（C ! - 6烷硫）基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基 具有1至3個選自函素原子、羥基、胺基'Ci-6烷磺 基、Cl-6烷基、以及 Cl-6烷氧基之同種或異種之基為 基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及C! -6烷 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺甲醯基、Ci-6烷 氧基、胺甲酿（Cl-6院）基、經（Cl-6烧）基、以及Cl-6烧 胺（C ! - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，以及可 C i - 6烷基為取代基之C ^ - 4芳香族環狀胺基者。 4 .如申請專利範圍第3項之吼唑衍生物或該衍生物 理學上可容許之鹽，其中R4為氫原子；RB為具有1至 選自下述取代基群（iA)之同種或異種之基之Cl-6烷基 取代基群（i A )為羥基，胺基，一或二（C i - 6烷）胺基，叛 C2-7烷氧羰基，以及-C0N(RH)RKA [式中之及R"互 同或不同均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個 羥基、胺基、一或二（(^6烷）胺基，以及胺曱醯基之 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 及胺 及RK 自羥 (Cl-6 C 2 - 6 基、 代基 基、 為環 ，可 酼胺 取代 基為 基、 橫醯 具有 在藥 5個 基， 相相 選自 同種 259 200410980 或異種之基為取代基之Ci-6烷基，或RH及rka兩者結合以 與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自 Ci-6烷基及羥 (C!-6烷）基之基為取代基之C2-6環狀胺基]者。 5 .如申請專利範圍第4項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中RB為具有胺曱醯基之Cl -6烷基者。 6 .如申請專利範圍第2項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中Z為-C0N(RD)RE者。 7 .如申請專利範圍第6項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中RD為氫原子；RE為具有1至5個 選自下述取代基群（iB)之同種或異種之基之Ci-6烷基； 取代基群（iB)為羥基，胺基，一或二（Cm烷）胺基，以及 - C0N(RjB)RKB[式中之R”及RKB互相相同或不同均可，而各 別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、胺基、以及一 或二（C!-6烷）胺基之同種或異種之基為取代基之C!-6烷基] 者。 8 .如申請專利範圍第2項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中Z為-ChNRyiURyR1者。 9 .如申請專利範圍第8項之咄唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中RG為氫原子或C!-6烷磺醯基；R11 為氫原子；R1為氫原子或可具有1至5個選自下述取代基 群（iC)之同種或異種之基之0-6烷基； 取代基群（iC)為羥基，胺基，以及一或二（Ci-6烷）胺基者。 1 0 .如申請專利範圍第 2項之咄唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，其中Z為_C0Re ;Re為具有選自下述 260 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 取代基群（iD)之基之Ch烷基； 取代基群（iD)為胺基，以及-C0N(R】c)RKC[式中之及RKC 為兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自 C】-6烷基及羥（Ci-6烷）基之基之C2-6環狀烷基]者。 1 1 .如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之咄唑衍生物 或該衍生物在藥理學上可容許之鹽，其中X為單鍵或氧原 子；Y為伸乙基或三亞曱基者。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之咄唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，其中R1為氫原子或羥（C2-6烷）基；T 為式
    或式
    OH 所示之基；Q為Ci-6烷基或鹵（Cl-6烷）基；且R3、R5、以及 R6均為氫原子者。 1 3.如申請專利範圍第1 1項之吡唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，在其中，Q及T中之一方為式
    OH 所示之基，另一方為Cl-6烧基、_ (Cl-6烧）基、Cl-6炫氧（Cl-6 烧）基、或C3-7環烧基者。 1 4.如申請專利範圍第1 2項之吼唑衍生物或該衍生物在 261 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 藥理學上可容許之鹽，其中τ為式
    所示之基者。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之吼唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，其中Q為異丙基者。 1 6 . —種副藥，其為如申請專利範圍第 1項之咄唑衍生 物之副藥，或該衍生物在藥理學上可容許之鹽之副藥者。 1 7.如申請專利範圍第1 6項之副藥，其中Τ為下面之式
    OH HOxV' 或式
    ΗΟ^γ V//〇H OH 所示之基中，在4 -位之羥基取代有葡萄哌喃糖基或半乳哌 喃糖基，或在6 -位之羥基取代有葡萄哌喃糖基、半乳哌喃 糖基、C2-7酿基、Cl-6烧氧（C2-7酿）基、C2-7烧氧幾（C2 -酿） 基、C2-7烷氧羰基、芳（C2-7烷氧羰）基、或 C丨-6烷氧（C2-7 烷氧羰）基者。 1 8 .如申請專利範圍第1項之吡唑衍生物，係選自下述之 群及其在藥理學上可容許之鹽之化合物者： 262 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980
    HO^V°Y° HO^V^OH OH
    OH
    OH
    312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 263 200410980
    Η
    H0^V0sf° HO^'Sr ^ΟΗ OH
    OH
    312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980
    nh2
    Η Ο 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 265 Η ^^/1/ 200410980
    1 9 · 一種人體S GLT 1活性阻礙劑，其含有如申請專利範 圍第1至1 0項及1 6至1 8項中任一項之吼唑衍生物或該衍 生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有 效成分者。 2 0 . —種食後高血糖抑制劑，其含有如申請專利範圍第1 至1 0及1 6至1 8項中任一項之咄唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成分 者。 2 1 · —種對起因於高血糖症之疾病之預防或治療劑，其含 有如申請專利範圍第1至1 0項及1 6至1 8項中任一項之吡 唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物 或鹽之副藥為有效成分者。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之預防或治療劑，其中起因 於高血糖症之疾病為選自糖尿病、财糖能力異常、空腹時 血糖異常、糖尿病性合併症、肥胖症、高膜島素血症、高 脂質血症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異 常、動脈粥瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、 高尿酸血症、以及痛風所組成一群之疾病者。 267 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 2 3 . —種將耐糖能力異常者或空腹時血糖異常者之對糖 尿病之轉移予以阻止之移行阻止劑，其含有如申請專利範 圍第1至1 0及1 6至1 8項中任一項之咣唑衍生物或該衍生 物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效 成分者。 2 4 · —種對起因於血中半乳糖值之上升之疾病之預防或 療劑，其含有如申請專利範圍第1至1 〇及1 6至1 8項中任 一項之咄唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上 述衍生物或鹽之副藥為有效成分者。 2 5 ·如申請專利範圍第24項之預防或治療劑，其中起因 於血中半乳糖值之上升之疾病為半乳糖血症者。 2 6 ·如申請專利範圍第1 9項之人體S G LT 1活性阻礙劑， 其中該劑之劑形為徐放性製劑者。 2 7 . —種對起因於高血糖症之疾病或起因於血中半乳糖 值之上升之疾病之預防或治療劑，其由藥物群（A)即如申請 專利範圍第1至1 0及1 6至1 8項中任一項之咄唑衍生物或 該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥 與選自藥物群（B)即胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、 二縮胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性阻礙藥、胰島 素或胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗藥、胰島素受 容體激酶刺激藥、三肽基肽酶11阻礙藥、二肽基肽酶IV 阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1B阻礙藥、肝醣磷酸解酶 阻礙藥、葡萄糖-6 ·磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻 礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性- 268 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 環己六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糖激素樣肽 -1、升血糖激素樣肽-1類似體、升血糖淚素樣肽-1激動藥、 澱粉經絡質、澱粉經絡質類似體、澱粉經絡質激動藥、醛 醣還原酶阻礙藥、後期糖化終產物生成阻礙藥、蛋白激酶 C阻礙藥、7 -胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離子通道拮抗 藥、轉錄因子NF-zcB阻礙藥、脂質過氧化酶阻礙藥、N-乙醯化· α -鍵合-酸-二肽酶阻礙藥、胰島素樣生長因子-1、 血小板由來生長因子、血小板由來生長因子類似體、上皮 增殖因子、神經生長因子、肉酸衍生物、尿核苷、5 -羥-1 -甲尿囊素、EGB-761、比脈克洛莫爾（bimoclomol)、蘇洛狄 西（sulodexide)、Y-128、止瀉藥、瀉藥、羥甲基戊二醯輔 酶A還原酶阻礙藥、斐布累（fibrate)系化合物、 /33 -腎上腺素容體激動藥、醯輔酶A:膽固醇醯基轉移酶 阻礙藥、普樂布可爾（probucol)、曱狀腺激素受容體激動 藥、膽固醇吸收阻礙藥、脂酶阻礙藥、微粒體三甘油酯轉 移蛋白阻礙藥、脂肪加氧酶阻礙藥、肉酸軟脂醯基轉移酶 阻礙藥、鯊烯合成酶阻礙藥、低比重脂蛋白受容體增強藥、 菸礆酸衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙 藥、膽固醇酯轉送蛋白阻礙藥、食慾抑制藥、血管緊縮素 變換酶阻礙藥、中性内肽酶阻礙藥、血管緊縮素11受容體 拮抗藥、内向絲胺酸變換酶阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮 抗藥、利尿藥、鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥、交換神經 遮斷藥、中樞性降壓藥、α2 -腎上腺素受容體激動藥、抗 血小板藥、尿酸生成阻礙藥、尿酸排泄促進藥、以及尿鹼 269 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 化藥所組成一群之至少一種藥劑組合而成者。 2 8 · —種將耐糖能力異常者或空腹時血糖異常者之對糖 尿病之轉移予以阻止之移行阻行劑，其由藥物群（A)即如申 請專利範圍第1至1 〇及1 6至1 8項中任一項之咄唑衍生物 或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副 藥與選自藥物群（A)即胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙 藥、二縮胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性阻礙藥、 胰島素或胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗藥、胰島 素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶11阻礙藥、二肽基肽酶 IV阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1B阻礙藥、肝醣磷酸解 酶阻礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻 礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糠激素樣肽 -1、升血糖激素樣肽-1類似體、升血糖激素樣肽-1激動藥、 澱粉經絡質、澱粉經絡質類似體、澱粉經絡質激動藥、醛 醣還原酶阻礙藥、後期糖化終產物生成阻礙藥、蛋白激酶 C阻礙藥、7-胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離子通道拮抗 藥、轉錄因子NF-zcB阻礙藥、脂質過氧化酶阻礙藥、N-乙酿化-α -鍵合-酸-二肽酶阻礙藥、騰島素樣生長因子-1、 血小板由來生長因子、血小板由來生長因子類似體、上皮 增殖因子、神經生長因子、肉酸衍生物、尿核苷、5 -羥· 1 -甲尿囊素、EGB-761、比脈克洛莫爾（bimoclomol)、蘇洛狄 西（sulodexide)、Y-128、止瀉藥、瀉藥、經曱基戊二醢輔 酶A還原酶阻礙藥、斐布累（f i b r a t e)系化合物、 270 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 石3 -腎上腺素容體激動藥、醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶 阻礙藥、普樂布可爾（probucol)、甲狀腺激素受容體激動 藥、膽固醇吸收阻礙藥、脂酶阻礙藥、微粒體三甘油酯轉 移蛋白阻礙藥、脂肪加氧酶阻礙藥、肉酸軟脂醯基轉移酶 阻礙藥、鯊烯合成酶阻礙藥、低比重脂蛋白受容體增強藥、 菸殮酸衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙 藥、膽固醇酯轉送蛋白阻礙藥、食慾抑制藥、血管緊縮素 變換酶阻礙藥、中性内肽酶阻礙藥、血管緊縮素II受容體 拮抗藥、内向絲胺酸變換酶阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮 抗藥、利尿藥、鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥、交換神經 遮斷藥、中樞性降壓藥、-腎上腺素受容體激動藥、抗 血小板藥、尿酸生成阻礙藥、尿酸排泄促進藥、以及尿鹼 化藥所組成一群之至少一種藥劑組合而成者。 2 9. —種通式下列所示之呲唑衍生物或其鹽，
    [式中， R11為氫原子，Cm為烷基，C2.6烯基，可擁有保護基之 羥（C2_6烷）基，C3-7環烷基，C3-7環烷（Ch6烷）基，可具有 1 - 3個選自_素原子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有 保護基）、C!-6烷基、以及C!-6烷氧基之同種或異種之基為 取代基之芳基，或可具有1-3個選自鹵素原子、羥基（可擁 271 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 有保護基）、胺基（可擁有保護基）、Ci-6烧基、以及Ci-6烧 氧基之同種或異種之基為環取代基之芳（Ci_6)烷基； Q2及T2中之一方為2,3,4,6 -四-0 -乙醯- y3-D -葡萄哌喃糖 氧基、2,3,4,6 -四-0-三曱基乙醯-/3-D-葡萄哌喃糖氧基、 2,3,4,6 -四-0-乙醢·冷-D-半乳旅喃糖氧基、或2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3 -D-半乳哌喃糖氧基，另一方為C!-6烷基、 鹵（C!-6烷）基、Cm烷氧（Cm烷）基、或C3_7環烷基； R12為氫原子，鹵素原子，可擁有保護基之羥基，<^.6 烷基，Cm烷氧基，C!-6烷硫基，鹵（Ci-6烷）基，鹵（Ch 烷氧）基，烷氧（Ci-6烷氧）基，C3_7環烷（C2.6烷氧）基、 或- A- R1a[或中之A為單鍵、氧原子、亞甲基、伸乙基、 -OCH2-、或-CH20-; 11^為C3_7環烷基，C2.6雜環烷基， 可具有1至3個選自鹵素原子、羥基（可擁有保護基）、胺 基（可擁有保護基）、Ci-6烷基、Ch6烷氧基、C2-6烯氧基、 鹵（C!-6烷）基、羥（可擁有保護基KCi-6烷）基、羧基（可擁有 保護基）、C2_7烷氧羰基、氰基、以及硝基之同種或異種之 基為取代基之芳基，或可具有選自鹵素原子及Cbs烷基之 基為取代基之雜芳基]; X為單鍵、氧原子、或硫原子； Y1為可取代有羥基（可擁有保護基）之Ci-6伸烷基（包括 亞甲基）或C2_6伸烯基； Z1 為-R1B、- CORlc、- S02R1C、- CON(R1D)R1E、- S02NHR1F、 或-C( = NR1G)N(R1H)RM ; Rie為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基（可擁有保護 272 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 基）、胺基（可擁有保護基）、Cm烷磺醯胺基、Ci-6烷基、 以及Ch6烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可具 有選自_素原子、胺基（可擁有保護基）、以及Ci-6烷基之 基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述取代基 群（ii)之同種或異種之基之Ci-6烷基； R14、R1B、R1D、R1E、以及R1F互相相同或不同均可，而 各別為氫原子，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基（可擁 有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C】·6烷磺醯胺基、C ! _6 烷基、以及C!-6烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳 基，可具有選自鹵素原子、胺基（可擁有保護基）、以及Ci-6 烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述 取代基群（ii)之同種或異種之基之Ci-6烷基，或R14及R1B 兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基 (可擁有保護基）、胺曱醯基、Cb6烷基、氧基、胺甲醯（Cu 烷）基、羥（可擁有保護基）（C!-6烷）基、以及Ci-6烷磺醯胺 (Ci_6烷）基之基為取代基之C2_6環狀胺基，或R1D及R1E 兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基 (可擁有保護基）、胺甲醯基、Cb6烷基、氧基、胺甲醢（C!-6 烷）基、羥（可擁有保護基KCi-6烷）基、以及Ci-6烷磺醢胺 (C^-6烷）基之基為取代基之C2-6環狀胺基； R1G、R1H、以及R11互相相同或不同均可，而各別為氩 原子、氰基，胺曱醯基，C2.7醯基，C2.7烷氧羰基，芳（C2-7 烷氧羰）基，硝基，C i . 6烷磺醯基，磺醯二胺基，脲基，或 可具有1至5個選自下述取代基群（ii)之同種或異種之基之 273 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 Ci-6烷基，或R1G與R1H結合以形成伸乙基，或尺…及R11 兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基 (可擁有保護基）、胺甲醯基、C ! · 6烷基、氧基、胺甲醯（C】· 6 烷）基、羥（可擁有保護基）（C i · 6烷）基、以及C i · 6烷磺醯胺 (Ci-6烷）基之基為取代基之C2_6環狀胺基，R3、R5、以及 R6互相相同或不同均可，而各別為氫原子、鹵素原子、C i _ 6 烷基、或Cm烷氧基； 取代基群（ii)為可擁有保護基之羥基，烷氧基，烷 硫基，可擁有保護基之胺基，可擁有保護基之一或二（C丨_ 6 烷）胺基，可擁有保護基之一或二[羥（C〗· 6烷）]胺基，脲基， 磺醯二胺基，一或二（C!-6烷）脲基，一或二（Cb6烷）磺醯二 胺基，C2_7醯胺基，Ci.6烷磺醯胺基，Ci.6烷磺醯基，可 擁有保護基之羧基，C2-7烷氧羰基，-CON(Rw)R1K[式中之 Rj及RK互相相同或不同均可，而各別為氫原子，或可具 有1至3個選自羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護 基）、一或二（Cb6烷）胺基（可擁有保護基），一或二[羥（Cu 烷）]胺基（可擁有保護基）、脲基、一或二（Ci-6烷）脲基，C：2·7 醯胺基，C丨.6烷磺醯胺基、以及胺甲醯基之同種或異種之 基為取代基之（：1-6烷基，或111;及111&兩者結合以與所鄰 接之氮原子一起形成一可具有選自羥基（可擁有保護基）、 胺曱醯基、C!_6烷基、氧基、胺甲醯（Ci-6烷）基、羥（可擁 有保護基MCi-6烷）基、以及Ci-6烷磺醯胺（Cbe烷）基之基 為取代基之C2-6環狀胺基]，可具有1至3個選自齒素原 子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C ! ·6烷基、 274 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 以及Ci-6烷氧基之同種或異種之基為環取代基之芳（¢^-6 烷氧）基，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基（可擁有保 護基）、胺基（可擁有保護基）、Ci.6烷基、以及Ci-6烷氧基 之同種或異種之基為環取代基之芳（C!_6烷硫）基，C3-7環 烷基，c2_6雜環烷基，可具有1至3個選自齒素原子、羥 基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C i _6烷磺醯胺 基、烷基、以及C!-6烷氧基之同種或異種之基為取代 基之芳基，可具有選自IS素原子、胺基（可擁有保護基）、 以及Ci-6烷基之基為取代基之雜芳基，可具有選自羥基（可 擁有保護基）、胺曱醯基、Ci-6烷基、氧基、胺甲醯（Ci-6 烷）基、羥（可擁有保護基）（C ! - 6烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺 (Ci-6烷）基之基為取代基之C2.6環狀胺基，以及可具有Ci-6 烷基為取代基之C丨-4芳香族環狀胺基] 所示之吡唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽。 275 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 200410980 柒、指定代表圖β· (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    式中之R1為Η，可取代之烷基等；Q及Τ中之一方 為式
    OH 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126
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