BRPI0314377B1 - composto, composição farmacêutica, tablete ou cápsula, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz, e, processo para preparar um composto - Google Patents

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Abstract

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, TABLETE OU CÁPSULA, MÉTODO PARA TRATAR DE DISTÚRBIOS DO SNC EM UM SER HUMANO, MÉTODO PARA A PROFILAXIA DA ENXAQUECA EM UM SER HUMANO, MÉTODO PARA TRATAR PSICOSES EM UM SER HUMANO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO". O tratamento dos distúrbios do SNC (sistema nervoso central) com (lR,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-l-naftalenamina e (lS,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)- 1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina é apresentado. Um processo para preparar 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidrol-naftalenamina também é apresentado. O processo inclui a preparação de todos os quatro isômeros de N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalenl-il]formamida, os quais também são úteis.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, TABLETE OU CÁPSULA, USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a métodos de tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) com o uso de (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina e (1 S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina e os quatro isômeros de N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il] formamida.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os clínicos reconhecem a diferença entre as doenças do sistema nervoso central, e tem havido muitos esquemas para categorizar os distúrbios mentais. O Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição, Revisão de Texto (daqui em diante o “DSM-IV-TR®”, publicado pela American Psychiatric Association, e aqui incorporado como referência, fornece um sistema padrão de diagnóstico, no qual as pessoas de experiência confiam. Em conformidade com a estrutura do DSM-IV-TR®, os distúrbios do SNC do Eixo I incluem: os distúrbios diagnosticados na infância (tais como, por exemplo, os distúrbios de déficit de atenção ou “ADD” e distúrbios de déficit de atenção e hiperatividade ou “ADHD”) e os distúrbios diagnosticados na idade adulta. Os distúrbios do SNC diagnosticados na idade adulta incluem (1) a esquizofrenia e os distúrbios psicóticos; (2) os distúrbios cognitivos; (3) os distúrbios do humor; (4) os distúrbios relacionados à ansiedade; (5) os distúrbios de alimentação; (6) os distúrbios relacionados à substância; (7) os distúrbios de personalidade; e (8) “distúrbios ainda não incluídos” no esquema.
De particular interesse para a presente invenção são os distúrbios da idade adulta das categorias (1) a (7) do DSM-IV-TR® e os distúrbios sexuais, correntemente classificados na categoria (8). Os distúrbios do humor de particular interesse incluem a depressão, o distúrbio estacionai afetivo e o distúrbio bipolar. Os distúrbios relacionados à ansiedade de particular interesse são a agorafobia, o distúrbio de ansiedade generalizada, a ansiedade fóbica, o distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), o distúrbio de pânico, o distúrbio do estresse agudo, o distúrbio do estresse pós-traumático, a síndrome pré-menstrual, a fobia social, o distúrbio da fadiga crônica, perimenopausa, menopausa e menopausa masculina.
Em geral, o tratamento para as psicoses, tais como a esquizofrenia, por exemplo, é bem diferente do tratamento para os distúrbios do humor. Enquanto as psicoses são tratadas com os antagonistas D2, tais como a olanzapina (os antipsicóticos “típicos” e “atípicos”), os distúrbios do humor são tratados com medicamentos que inibem a reabsorção neuronal das monoaminas, em particular a serotonina (5-HT), a norepinefrina (NE) e a dopamina (DA).
Agentes terapêuticos comuns para os distúrbios do humor incluem, sem que a estes fiquem limitados, os inibidores da reabsorção seletiva da serotonina (SSRI’s), incluindo a fluoxetina, citalopram, nefazodona, fluvoxamina, paroxetina e sertralina.
A sertralina, cuja denominação química é (1S,4S)-cis 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-1-naftalenamina, é aprovada para o tratamento da depressão pela United States Food and Drug Administration, e é disponível sob a denominação comercial de ZOLOFT® (Pfizer Inc., NY, NY, USA). No paciente humano, a sertralina tem sido apresentada como sendo metabolizada em (1S,4S)-cis 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina, também conhecida como desmetilsertralina ou norsertralina. A desmetilsertralina foi descrita como “não contribuindo significativamente para a ação serotonérgica da sertralina” Ronfield et al., Clinical Pharmacokinetics, 32: 22-30 (1997). Relatos de Hamelin et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 60: 512 (1996) e Serebruany et al., Pharmacological Research, 43: 453-461 (2001) relataram que a norsertralina é “neurologicamente inativa”. Estes relatos parecem basear-se nos resultados observados na síndrome induzida pela serotonina e na ptose em modelos de camundongo in vivo, enquanto os documentos originais de pesquisa da Pfizer sugeriram, à base de dados in vitro que a desmetilsertralina foi um inibidor seletivo da absorção da serotonina. Koe et al., JPET, 226: 686-700 (1983). Sanchez et al., Cellular and Molecular Neurobiology, 19: 467 (1999), especularam que, a despeito de sua menor potência, a desmetilsertralina pode desempenhar um papel nos efeitos terapêuticos da sertralina, porém não existe presentemente nenhuma evidência na literatura para apoiar esta teoria.
O uso clínico principal da sertralina é no tratamento da depressão. Além disso, a Patente U.S. 4.981.870 apresenta e reivindica o uso da sertralina e da norsertralina, assim como da (1 R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-1-naftalenamina e da (1 S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-1-naftalenamina para o tratamento de psicoses, psoríase, artrite reumatoide e inflamação. A farmacologia receptora dos enanciômeros (1S,4R) e (1R,4S) da trans 4-(3,4-diclorofenil)- 1.2.3.4- tetraidro-N-metil-1-naftalenamina é descrita por Welch et al., J. Med. Chem.,27: 1508-1515 (1984).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi agora verificado que a (1 R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)- 1.2.3.4- tetraidro-1-naftalenamina (P) e a (1S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)- 1.2.3.4- tetraidro-1-naftalenamina (Q) são úteis no tratamento de distúrbios relacionados ao SNC que sejam modulados pela atividade da monoamina, e produzem efeitos colaterais reduzidos em comparação com os padrões de tratamento correntes. Os distúrbios do SNC tratáveis incluem, sem limitar, os distúrbios do humor (por exemplo a depressão), os distúrbios de ansiedade (por exemplo, o OCD), o distúrbio de comportamento (por exemplo, ADD e ADHD), os distúrbios de alimentação, os distúrbios do uso abusivo de substâncias e distúrbios da função sexual. Os compostos são também uteis, para a profilaxia da enxaqueca.
Os compostos P e Q são representados pelas fórmulas:
Figure img0001
Em um aspecto, a presente invenção diz respeito a um método para tratar dos distúrbios do SNC, o qual envolve a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de P ou de Q, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer deles.
Em outro aspecto, a invenção diz respeito a trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina da fórmula (PQ):
Figure img0002
Em outro aspecto, a invenção diz respeito a um processo para preparar 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina, o qual envolve:
  • (a) reagir 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona com um excesso de ácido fórmico e formamida, para fornecer N-[4-(3,4-dicloro fenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida; e
  • (b) hidrolisar a N-[4-(3,4-dicloro fenil)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il]formamida com ácido aquoso, e dessa forma produzir 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina.
DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção provê várias modalidades de um método para tratar um ou mais distúrbios do SNC. O método inclui administrar P puro ou Q puro, ou qualquer de suas misturas. A administração de qualquer composto ou de qualquer de suas combinações, incluindo a mistura racêmica de trans isômeros, resulta em um amplo perfil terapêutico e evita os efeitos colaterais que são associados com um desequilíbrio entre a distribuição da atividade entre os receptores da norepinefrina, serotonina e dopamina.
A preparação dos compostos da presente invenção é ilustrada abaixo no Esquema 1 e no relato que o acompanha.
ESQUEMA 1
Figure img0003
No composto
Figure img0004
do Esquema 1,
Figure img0005
em que R1, R2 e R3 são,
cada um independentemente, alquila. Em uma modalidade preferida dos compostos, R é terc-butila.
N- [4-(3,4-diclorofenil) 1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida, o intermediário na síntese apresentada no Esquema 1, existe em quatro formas estereoisoméricas:
Figure img0006
Quando N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]formamida é sintetizada de materiais de partida aquirais através das sínteses não estereosseletivas, todos os quatro isômeros serão produzidos. A mistura pode ser facilmente separadas em um diastereômero cis racêmico e um diastereômero trans racêmico, por meios tais como a recristalização ou a cromatografia em meios aquirais, que confiam nas diferenças químicas-è físicas.
O diastereômero trans, representado como E abaixo, é uma mistura 1:1 de A e B. Quando E é hidrolisado, PQ é produzido; quando A é hidrolisado, P é produzido; quando Β é hidrolisado, Q é produzido. O diastereômero cis, representado como F abaixo, é uma mistura 1:1 de C e D.
Figure img0007
As representações gráficas dos compostos racêmicos, ambiescalêmicos e escalêmicos ou enanciomericamente puros aqui usados são extraídas de Maehr, J. Chem. Ed., 62: 114-120 (1985): as cunhas sólidas e quebradas são usadas para denotar a configuração absoluta de um elemento quiral; as linhas onduladas indicam a negação de qualquer implicação estereoquímica que a ligação que ela representa poderia gerar; as linhas em negrito sólidas e quebradas são descritores geométricos que indicam a configuração relativa apresentada, mas que não implicam em qualquer estereoquímica absoluta; e os contornos das cunhas e as linhas tracejadas ou quebradas denotam compostos enanciomericamente puros de configuração absoluta indeterminada.
Assim, a fórmula PQ acima indica qualquer mistura dos isômeros P e Q individuais, os quais compartilham a configuração relativa trans. Claramente, a mistura mais conveniente é o racemato 1:1. Quando um único enanciômero deva ser empregado, é preferível que a mistura inclua mais do que 90 % do enanciômero desejado, de maior preferência mais do que 95 %, e o mais preferível mais do que 98 %. Os percentuais se referem à pureza óptica do enanciômero único.
De acordo com a presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]formamida, que pode ser um isômero puro ou uma mistura de qualquer ou de todos de A, Β, C e D, também pode ser administrada a uma pessoa em necessidade de terapia.
Os distúrbios tratáveis com os compostos da presente invenção incluem, sem limitação: depressão, distúrbio bipolar, distúrbio de fadiga crônica, distúrbio estacionai afetivo, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, ansiedade fóbica, distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbio de pânico, distúrbio do estresse agudo, fobia social, distúrbio do estresse pós-traumático, síndrome pré-menstrual, menopausa, perimenopausa e menopausa masculina.
A depressão, por exemplo, é caracterizada por mudanças no humor, e por sentimentos de tristeza intensa ou preocupação pessimista. Os sintomas incluem a insônia, a anorexia, retardo do SNC, assim como uma perda de impulso, entusiasmo e libido.
Estudos têm mostrado que um aumento nos níveis corporais de monoamina, especialmente um aumento no nível de norepinefrina, parece reduzir os sintomas associados com os distúrbios acima mencionados. Assim, acredita-se que os compostos da presente invenção forneçam sua atividade terapêutica mediante o bloqueio simultâneo da reabsorção da norepinefrina, da serotonina e da dopamina.
Além dos seus efeitos terapêuticos benéficos, os compostos da presente invenção proporcionam o benefício adicional de evitar um ou mais dos efeitos adversos associados com os tratamentos convencionais do distúrbio do humor. Tais efeitos colaterais incluem, por exemplo, a insônia, a dor do peito, o ganho de peso, os sintomas extrapiramidais, os níveis de prolactina sérica elevados e a disfunção sexual (incluindo a libido reduzida, a disfunção ejaculatória e a anorgasmia).
Os compostos da presente invenção também são eficazes para tratar de distúrbios do comportamento disruptivo, tais como o distúrbio de déficit de atenção (ADD) e o distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), o que está de acordo com seu significado aceito na técnica, como fornecido no DSM-IV-TR®. Estes distúrbios são definidos como afetando ο comportamento de alguém, resultando em ações não apropriadas na aprendizagem e em situações sociais. Não obstante muito comumente ocorra durante a infância, os distúrbios do comportamento disruptivo podem também ocorrer na idade adulta.
O termo ADD, como aqui usado, inclui tanto o distúrbio de déficit de atenção quanto o distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), e é usado de acordo com seu significado aceito na técnica, que é definido no DSM-IV-TR®. Conseqüentemente, como aqui usada, a expressão distúrbio de déficit da atenção inclui o ADHD: DSM-IV-TR® categorias 314.xx (que inclui 314.01, 314.00 e 314.9); o distúrbio de conduta: DSM-IV-TR® categorias 312.xx (que inclui 312.81, 312.82 e 312.89, bem como 312.9 -distúrbio de comportamento disruptivo); e distúrbio desafiante oposicional: DSM-IV-TR® categoria 313.81. O técnico habilitado reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para as condições patológicas, e que estes sistemas evoluem com o progresso científico médico.
O metilfenidato (RITALIN®; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, USA) é tipicamente o medicamento de escolha para o tratamento e/ou a prevenção do ADD. Os antidepressivos tricíclicos (tais como, por exemplo, a imipramina), a cafeína, a dextroanfetamina, e outros psicoestimulantes (tais como, por exemplo, a pemolina) são alternativas menos preferidas para o metilfenidato. Os efeitos colaterais comuns do metilfenidato incluem os distúrbios do sono, depressão ou tristeza, cefaléia, dor de estômago, supressão do apetite, pressão sangüínea elevada e, com grandes doses contínuas, uma redução do crescimento. Conseqüentemente, meios alternativos de tratar ou de prevenir os distúrbios de déficit de atenção devem ser de grande benefício. Por causa do seu forte componente dopaminérgico, os compostos da presente invenção não apenas proporcionam tratamento eficaz dos distúrbios de comportamento disruptivo, mas também evitam muitos dos efeitos adversos associados com os tratamentos convencionais.
O termo “tratamento”, quando usado em conexão com os distúrbios supracitados, significa melhora, prevenção ou alívio dos sintomas e/ou dos efeitos associados com estes distúrbios, e incluem a administração profilática de um dos compostos de fórmulas P ou Q, uma mistura destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer destes, para substancialmente reduzir a probabilidade ou seriedade da condição.
Os compostos da presente invenção são também eficazes para tratar de distúrbios de alimentação. Os distúrbios de alimentação são definidos como um distúrbio do apetite ou hábitos de comer de uma pessoa ou de visualização somatótipa inapropriada. Os distúrbios de alimentação incluem, sem limitar, a anorexia nervosa, a bulimia nervosa, a obesidade e a caquexia.
Os compostos da invenção também são eficazes para tratar de distúrbios da função cerebral. A expressão distúrbio da função cerebral, como aqui usada, inclui os distúrbios da função cerebral que envolvem déficits intelectuais, e podem ser exemplificados por demência senil, demência do tipo de Alzheimer, perda da memória, síndrome de amnésia / amnéstica, epilepsia, distúrbios de consciência, coma, redução da atenção, distúrbios da fala, doença de Parkinson e autismo.
Os compostos de fórmulas P e Q também são eficazes para tratar da disfunção sexual tanto em homens quanto em mulheres. Os distúrbios deste tipo incluem, por exemplo, a disfunção erétil e a disfunção orgásmica relacionada aos distúrbios clitorais.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento do abuso de substâncias, incluindo, por exemplo, o vicio da cocaína, heroína, nicotina, álcool, drogas anxiolíticas e hipnóticas, canábis (maconha), anfetaminas, halucinógenos, fenilciclidina, solventes voláteis e nitritos voláteis. O vício da nicotina inclui o vício da nicotina de todas as formas conhecidas, tais como, por exemplo, o vício da nicotina resultante do fumo de cigarro, charuto e/ou cachimbo, bem como o vício resultante da mastigação de tabaco. A este respeito, por causa de sua atividade como inibidores da absorção da norepinefrina e da dopamina, os compostos da presente invenção funcionam de uma maneira semelhante àquela da bupropiona (ZYBAN®, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, USA), mediante redução do desejo ardente pelo estímulo da nicotina. Como um benefício além da atividade terapêutica da bupropiona, entretanto, os compostos da presente invenção fornecem um componente serotonérgico adicional.
Os compostos da presente invenção também são eficazes na profilaxia da enxaqueca.
A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de um composto de fórmula Α-F, P ou Q variará com a natureza e a severidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a freqüência da dose, também variarão de acordo com a idade, o peso corporal e a resposta do paciente individual. Em geral, as variações de dose diária total dos compostos da presente invenção serão de cerca de 25 mg por dia a cerca de 1000 mg por dia, preferivelmente de cerca de 100 mg por dia a cerca de 600 mg por dia, em doses únicas ou divididas.
É ainda recomendado que as crianças, os pacientes com mais de 65 anos de idade, e aqueles com a função renal ou hepática prejudicadas, inicialmente recebam doses baixas e que a dosagem seja titulada com base nas respostas individuais e nos níveis sangüíneos. Pode ser necessário usar dosagens fora destas faixas em alguns casos, como será evidente àqueles da técnica. Além disso, atenta-se em que o clínico ou médico de tratamento saiba como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia em combinação com a resposta do paciente individual.
Qualquer via de administração adequada pode ser empregada. Por exemplo, as vias oral, retal, intranasal e parenteral (incluindo a subcutânea, intramuscular e intravenosa) podem ser empregadas. As formas de dosagem podem incluir tabletes, comprimidos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas e emplastros.
As composições farmacêuticas da presente invenção incluem como ingrediente ativo um composto único, ou uma mistura de compostos, de fórmulas Α-F, P ou Q, ou um sal farmaceuticamente aceitável de P ou Q, junto com um carreador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, com outros ingredientes terapêuticos.
A expressão “seu sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais preparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os ácidos inorgânicos e os ácidos orgânicos. Ácidos exemplares que formam sais farmaceuticamente aceitáveis com as aminas da invenção, e que podem ser usados nas composições da presente invenção, são o ácido acético, ácido benzenossulfônico (besilato), ácido benzóico, ácido isetiônico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etenossulfônico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico. O sal de ácido clorídrico é particularmente preferido.
As composições adequadas para administração oral, retal e parenteral são abrangidas pela presente invenção. Uma via de administração preferida é a oral. As composições podem ser convenientemente apresentadas' na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose terapeuticamente eficaz, ou uma sua fração apropriada, dos ingredientes ativos.
As composições da presente invenção também incluirão um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador pode ter uma ampla variedade de formas, dependendo da via desejada para administração, por exemplo oral ou parenteral (incluindo a intravenosa). No preparo da composição para a forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e agentes colorantes no caso de preparação líquida oral, incluindo suspensão, elixires e soluções. Carreadores tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração podem ser usados no caso de preparações sólidas orais tais como pós, cápsulas e capselas, com a preparação oral sólida sendo preferida sobre as preparações líquidas. Preparações orais sólidas preferidas são os tabletes ou as cápsulas, por causa de sua facilidade de administração. Se desejável, os tabletes podem ser revestidos por uma técnica padrão aquosa ou não aquosa. As formas de dosagem oral ou parenteral de liberação prolongada também podem ser usadas.
Os xaropes orais, bem como outras formulações líquidas orais, são bem conhecidos daqueles versados na técnica, e métodos gerais para prepará-los são encontrados em qualquer livro didático padrão de escola de farmácia, por exemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Capítulo 86 da 19a edição de Remington intitulado “Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts” descreve em completos detalhes a preparação de xaropes (páginas 1503 a 1505) e outros líquidos orais.
De forma semelhante, a formulação de liberação prolongada é bem conhecida na técnica, e o Capítulo 94 da mesma referência, intitulado “Sustained-Release Drug Delivery Systems”, descreve os tipos mais comuns de formas de dosagem oral e parenteral de liberação prolongada (páginas 1660 a 1675). A apresentação pertinente de cada um destes capítulos fica aqui incorporada como referência. Tendo em vista que elas reduzem as concentrações plasmáticas de pico, em comparação com as formas de dosagem convencionais, as formas de dosagem de liberação controlada são particularmente úteis para prover concentrações plasmáticas terapêuticas ao mesmo tempo em que evitam os efeitos colaterais associados com as concentrações plasmáticas de alto pico que ocorrem com as formas de dosagem convencionais.
Síntese de 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalen-y-il]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (t-butanossulfinimina tetralona): a uma solução de 4-((3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona (12 g) em THF (40 ml) foi adicionada (R)-t-butanossulfinamida (5,2 g) e Ti(OEt)4 (85 ml, 20 %) em EtOH. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 13 horas. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente, e escoada em uma solução de salmoura (100 ml) com agitação. A suspensão foi então adicionada ao EtOAc (300 ml) e agitada por 10 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado a cerca de 50 ml. Cem mililitros de EtOAc foram adicionados e a fase orgânica foi separada e concentrada para dar uma mistura de reação bruta. Os produtos finais foram isolados dos produtos brutos mediante cuidadosa cromatografia de coluna cintilante usando-se EtOAc e hexano (3:7 a 1:1) para dar cerca de 3 g de cetona de partida, e (1 R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1 -naftalenona terc-butanossulfinimina (2,5 g, primeiro produto) como um óleo que solidificou em repouso. 1H RMN (CDCI3) δ 1,33 (S, 9H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,34-3,44 (m, 1H), 4,12-4,24 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7.25- 7,40 (m, 3H), 8,22-8,28 (m, 1H). O outro produto (1R,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona terc-butanossulfinimina (3,0 g, segundo produto, Rf inferior) foi isolado também como um óleo que solidificou em repouso. 1H RMN (CDCl3) δ 1,34 (S, 9H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,16-4,22 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7.25- 7,40 (m, 3H), 8,22-8,28 (m, 1H).
Síntese de (R)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona:
(1 R,4R)-4-(3,4-diclorofenil-3,4-diidro-1 -naftalenona t-butanos-sulfinimina (3,0 g, segundo produto) foi dissolvido em MeOH (20 ml) e concentrado HCl (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada eme temperatura ambiente para dar uma suspensão. Ela foi filtrada e os sólidos foram lavados com hexano para dar 1,2 g do produto. A pureza enanciomérica foi determinada como sendo de > 99,3 % por análise de HPLC com uma ChiralPak AS 10 μm, 4,6 x 250 mm, Hexano/IPA (90:10), UV 220 nm,
R-isômero 8,23 min. S-isômero 12,25 min. 1H RMN (CDCl3) δ 2,20-2,32 (m, 1H), 2,42-2,53 (m, 1H), 2,57-2,78 (m, 2H), 4,28 (dd = 4,6, 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,1, 7,6 Hz, 2H), 7,23 4,28 (dd, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37-50 (m, 3H), 8,13 (d, J - 7,6 Hz, 1H). [α] = -66° (c = 1, acetona).
Síntese de (S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona:
O procedimento anterior foi usado, partindo-se do (1R,4S)-4-(3,4-diclorofenil-3,4-diidro-1-naftalenona terc-butanossulfinimina. 1,7 g do produto (> 99 % ee) foi obtido, [α] = + 62 (c = 1, acetona). 1H RMN o espectro do produto é o mesmo daquele do seu enanciômero.
Síntese de (1 S,4R) e (1R,4R)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il]formamida:
A (R)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona (1,2 g) foram adicionados ácido fórmico (3 ml) e formamida (3 ml). A mistura de reação foi aquecida a 160-165 °C por 15 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente e decantou-se o solvente. Os sólidos residuais foram passados através de coluna cintilante usando-se EtOAc:Hexano (3:7 a 1:1) para dar a (1R,4R)-formamida (400 mg, primeira mancha) e a (1S,4R)-formamida (360 mg). 1H RMN do primeiro produto [(1R,4R)-isômero]: (CDCl3) δ 1,80-2,10 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 5,22-5,30 (m, 1H), 6,10-6,20 (m, 1H), 6,80-6,90 (Μ, 1H), 6,90, 6,96 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H), 8,22 (s, 1H). M+320. 1H RMN do segundo produto [(1S,4R)-isômero: δ 1,64-1,90 (m, 2H), 2,10-2,28 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 5,82-6,05 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,10-40 (m, 5H), 8,28 (s, 1H). Massa Espec. M+ 320.
Síntese de HCl de (1S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina:
(1S,4R) formamida (cerca de 300 mg) foi dissolvida em MeOH (5 ml), seguido pela adição de HCl 6N (6 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 horas, a mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente por 1 hora e filtrada para coletar o sólido. Ele foi lavado com acetona (3 ml) e secado para dar o produto (280 mg). A pureza enanciomérica foi determinada como sendo de > 99,8 % por análise de HPLC com uma ChiralPak AD 10 μm, 4,6 x 250 mm, Hexano/IPA/DEA (99:1:0,1), UV 220 nm, (1R, 4S)-isômero, 11,00 min. (1S, 4R)-isômero, 11,70 min. [α] = -51° (C = 1, MeOH). 1H RMN (CD3OD) δ 1,86-1,97 (m, 2H), 2,20-2,42 (m, 2H), 4,30 (amplo s, 1H), 4,67 (amplo s, 1H), 4,87 (s, 3H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,28-7,50 (m, m, 4H). M+ 293.
Síntese de HCl de (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina:
Foi obtido de forma semelhante da (1R,4S) formamida com a hidrólise do HCl. Ee do produto é de > 99,8 % com base na análise de HPLC com uma ChiralPak AD 10 μm, 4,6 x 250 mm, Hexano/IPA/DEA (99:1:0,1), UV 220 nm, (1R,4S)-isômero 11,00 min. (1S,4R)-isômero 11,70 min.
Síntese de HCl de (1R,4R)-cis 4-(3,4-diclorofenil-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina:
Foi obtido de forma semelhante da (1R,4R) formamida com a hidrólise do HCl. A pureza enanciomérica foi determinada como sendo de 96,8 % por análise de HPLC com uma ChiralPak AD 10 μm, 4,6 x 250 mm, Hexano/IPA/DES (99:1:0,1), UV 220 nm, (1R,4R)-isômero 11,84 min. (1S,4S)-isômero 9,80 min. 1H RMN (CD3OD) δ 1,96-2,26 (m, 4H), 4,14-4,22 (m, 1H), 4,54-4,63 (m, 1H), 4,87 (s, 3H), 7,88-7,94 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H). Massa Espec. M+ 292.
Síntese de HCl de (1 S,4S)-cis 4-(3,4-diclorofenil-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina:
Foi obtido de forma semelhante da (1S,4S) formamida. Ee do produto foi de 98,5 % por análise de HPLC. O espectro de 1H RMN é o mesmo do enanciômero. Massa Espec. M+ 292.
Os compostos da invenção foram testados quanto à sua inibição da absorção funcional da serotonina (5-HT), da norepinefrina (NE) ou da dopamina (DA), em sinaptossomos preparados do cérebro, hipotálamo ou corpo estriado completos de ratos, respectivamente. Os compostos foram testados inicialmente em 10 μΜ em duplicata, e se fosse observada inibição da absorção de > 50 %, eles eram testados ainda em 10 diferentes concentrações em duplicata de modo a obter-se curvas de inibição completas. Os valores de IC50 (atividade de controle de inibição da concentração eme 50 %) foram então determinados por análise de regressão não linear das curvas e dispostos em tabelas abaixo.
CONDIÇÕES EXPERIMENTAIS PARA OS ENSAIOS DE ABSORÇÃO DE MONOAMINA Ensaio de absorção funcional da Serotonina
A caracterização da absorção da serotonina é realizada usando-se sinaptossomos isolados em um tampão de sacarose 0,32M de um córtex de rato Wistar macho. A absorção da serotonina radiorrotulada por sinaptossomos (100 μg de proteínas/ponto) é permitida pela sua incubação em um reservatório profundo por 15 minutos a 37 °C, na presença dos compostos de teste e [3H]5-hidroxitriptamina (0,1 μCi/ponto).
Os sinaptossomos e [3 H]5-hidroxitriptamina são preparados em um tampão Krebs, pH 7,4 contendo NaHCO3 25 mM, glicose 11 mM e ácido ascórbico 50 μΜ. Este tampão de incubação é oxigenado durante 5 minutos antes da incubação. O controle basal é incubado por 15 minutos a 4 °C de modo a evitar qualquer absorção. Em seguida a esta incubação, a absorção é interrompida por filtração através de uma “placa unifiltro Packard GFB de 96 reservatórios” lavada com tampão Krebs contendo NaHCO3 25 mM de modo a eliminar a [3H]5-hidroxitriptamina livre. A radioatividade associada aos sinaptossomos retidos no unifiltro correspondentes à absorção é então medida com um contador de cintilação de microplaca Topcount, Packard, com o uso de um líquido de cintilação microscint 0, Packard.
O composto de referência é a imipramina testada em 10 concentrações variando de 10-11 M a 10-5 M de modo a obter-se um valor de IC50. Ver Perovics e Müller, “Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors,” Arzeim. Forsch. /Drug Res., 45: 1145-1148 (1995).
ENSAIO DE ABSORÇÃO FUNCIONAL DA DOPAMINA
A caracterização da absorção da dopamina é realizada usando-se sinaptossomos isolados em Cerep em um tampão de sacarose 0,32 M de um estriado de rato Wistar macho. A absorção da dopamina radiorrotulada por sinaptossomos (20 μg de proteínas/ponto) é deixada em incubação por 15 minutos a 37 °C na presença dos compostos de teste e [3H]-dopamina (0,1 μCi/ponto). A experiência é realizada em um reservatório profundo. Os sinaptossomos e a [3 H]-dopamina são preparadas em um tampão de Krebs, pH 7,4, contendo NaHCO3 25 mM, glicose 11 mM e ácido ascórbico 50 μΜ. Este tampão de incubação é oxigenado durante 5 minutos antes da incubação. O controle basal é incubado por 15 minutos a 4 °C de modo a evitar qualquer absorção. Em seguida a esta incubação, a absorção é interrompida por filtração através de uma “placa unifiltro Packard GFB de 96 reservatórios” lavada com tampão Krebs contendo NaHCO3 25 mM de modo a eliminar a [3 H]-dopamina livre. A radioatividade associada aos sinaptossomos retidos no unifiltro correspondentes à absorção é então medida com um contador de cintilação de microplaca Topcount, Packard, com o uso de um líquido de cintilação microscint 0, Packard. O composto de referência é GRB12909 testado em 8 concentrações variando de 10-11 Ma 10-6 M de modo a obter-se um valor de IC50. Ver Jankowsky et al., '‘‘‘Characterization of sodium-dependent [3 H]GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labeling of the dopamine transport complex'' J. Neurochem, 46: 1272-1276 (1986).
ENSAIO DE ABSORÇÃO FUNCIONAL DA NOREPINEFRINA
A caracterização da absorção da norepinefrina é realizada com o uso de sinaptossomos isolados em Cerep em um tampão de sacarose 0,32 M, de um hipotálamo de fato Wistar macho. A absorção da norepinefrina radiorrotulada por sinaptossomos (100 μg de proteinas/ponto) ocorre mediante sua incubação por 20 minutos a 37 °C na presença de compostos de teste e [3H]-norepinefrina (0,1 pCi/ponto). A experiência é realizada em um reservatório profundo.
Os sinaptossomos e a [3H]-norepinefrina são preparados em um tampão de Krebs, pH 7,4, contendo NaHCO3 25 mM, glicose 11 mM e ácido ascórbico 50 μM. Este tampão de incubação é oxigenado durante 5 minutos antes da incubação. O controle basal é incubado por 20 minutos a 4 °C de modo a evitar qualquer absorção. Em seguida a esta incubação, a absorção é interrompida por filtração através de uma “placa unifiltro Packard GFB de 96 reservatórios” lavada com tampão Krebs contendo NaHCO3 25 mM de modo a eliminar a [3H]-norepineffina livre. A radioatividade associada aos sinaptossomos retidos no unifiltro correspondentes à absorção é então medida com um contador de cintilação de microplaca Topcount, Packard, usando-se um líquido de cintilação microscint 0, Packard.
O composto de referência á a imipramina testada em 13 concentrações que variaram de 10-11 Ma 10-5 M de modo a obter-se um valor de IC50. Ver Perovics e Müller, “Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors,” Arzeim. Forsch. / Drug Res., 45: 1145-1148 (1995). Os resultados dos ensaios de absorção da monoamina são fornecidos na Tabela 1.
Figure img0008
/ separa determinações múltiplas
- < 50 % de inibição
Como mostrado na Tabela 1, P e Q apresentam potência inibidora semelhante sobre a absorção neuronal de NE, DA e 5HT. Correntemente, a abordagem terapêutica para tratar de distúrbios afetivos no homem é a inibição seletiva de um único mecanismo de absorção da monoamina ou a inibição dual de dois destes alvos moleculares. A inibição eqüipotente da absorção neuronal de NE, DA e 5HT dota o clínico com a capacidade de mais eficazmente tratar de distúrbios afetivos e distúrbios de alimentação, mediante elevação de todos os níveis de monoamina na cérebro simultaneamente e através da mesma faixa de dose sem a necessidade de ; titular medicamentos separados. Para aqueles distúrbios do SNC que são presentemente tratados com dopaminérgicos, a norepinefrina ou os inibidores da absorção mista de DA-NE (por exemplo OCD, ADD, ADHD, disfunção sexual e abuso de substância), a inibição eqüipotente da absorção neuronal de NE, DA e 5HT proporciona tratamento mais eficaz pela adição do efeito serotonérgico.
Os resultados dos ensaios de absorção da monoamina para os compostos Α-F são fornecidos na Tabela 3.
Figure img0009
/ separa as determinações múltiplas as células vazias indicam inibição < 50 %
Como mostrado na Tabela 3, a N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]formamida cis e trans diastereomérica apresenta potência inibidora terapeuticamente útil sobre a absorção neuronal da dopamina. O diastereômero trans também apresenta uma potência inibidora razoável sobre a absorção neuronal da norepinefrina.
Figure img0010
Veículo = metilcelulose 1 %
* indica uma diferença significativa versus veículo para P <0,05 (teste de Dunnett)
Formulações farmacêuticas exemplares da presente invenção incluem:
Figure img0011
O P (ou outro composto da invenção) e o dióxido de silício são misturados secos, a primeira porção de croscarmelose é adicionada e a mistura é ainda misturada seca. O estearato de magnésio é adicionado, misturado seco e a mistura é desenvolvida através de um compactador e moinho a cilindros. O granulado seco resultante é misturado com os três ingredientes remanescentes e comprimido em tabletes.
Figure img0012
O P, a lactose e o amido de milho, nas proporções apresentadas acima, são misturados até a uniformidade e, depois, o estearato de magnésio é misturado no pó resultante, o qual é peneirado e colocado em cápsulas de gelatina dura adequadamente dimensionadas, de duas peças, usando-se maquinaria convencional. Outras doses podem ser preparadas mediante alteração do peso de enchimento e, se necessário, mudando-se o tamanho da cápsula para adequar-se.
As formulações farmacêuticas das foramidas Α-F podem ser preparadas de forma semelhante.

Claims (48)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem as fórmulas P ou Q:
    Figure img0013
  2. Composto, caracterizado pelo fato de ser (1S,4R)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina de acordo com a reivindicação 1.
  3. Composto, caracterizado pelo fato de ser (1R,4S)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina de acordo com a reivindicação 1.
  4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3.
  5. Tablete ou cápsula, caracterizado(a) pelo fato de que compreende a composição farmacêutica como definida na reivindicação 45.
  6. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
    (a) (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina
    Figure img0014
    (b) (1S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina
    Figure img0015
    (c) uma mistura de P e Q; ou
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para tratar distúrbios do SNC em um ser humano.
  7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio de humor.
  8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de humor é depressão.
  9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio relacionado à ansiedade.
  10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado à ansiedade é o distúrbio obsessivo-compulsivo.
  11. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio do comportamento disruptivo.
  12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do comportamento disruptivo é um distúrbio de déficit da atenção (ADD) ou distúrbio de déficit de atenção / hiperatividade (ADHD).
  13. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é uma disfunção sexual.
  14. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio do uso abusivo de substâncias.
  15. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio de alimentação.
  16. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio de síndrome pré-menstrual.
  17. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto escolhido de:
    (a) (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina
    Figure img0016
    (b) (1S ,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 - naftalenamina
    Figure img0017
    (c) uma mistura de P e Q; e
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para a profilaxia da migraina em um ser humano.
  18. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
    (a) (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina
    Figure img0018
    (b) (1S ,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina
    Figure img0019
    (c) uma mistura de P e Q; ou
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com
    (e) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista D2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar psicoses em um ser humano.
  19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o antagonista de D2 é olanzapina.
  20. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
    (a) (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina
    Figure img0020
    (b) (1S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1- naftalenamina
    Figure img0021
    (c) uma mistura de P e Q; ou
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com
    (e) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antipsicótico típico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para tratar psicoses em um ser humano.
  21. 21. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
    (a) (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina
    Figure img0022
    (b) (1S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1- naftalenamina
    Figure img0023
    (c) uma mistura de P e Q; ou
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com
    (e) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antipsicótico atípico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para tratar psicoses em um ser humano.
  22. Processo para preparar um composto que é trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina, caracterizado pelo fato de que compreende:
    • (a) reagir 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona com um excesso de ácido fórmico e formamida para prover trans N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida; e
    • (b) hidrolisar a trans N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]formamida com ácido aquoso, produzindo trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina.
  23. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula A, ou B:
    Figure img0024
  24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de ser (1S,4R)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]formamida.
  25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de ser (lR,4S)-N-[4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]formamida.
  26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25.
  27. Tablete ou cápsula, caracterizado(a) pelo fato de que compreende a composição farmacêutica como definida na reivindicação 26.
  28. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de trans N- [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para tratar distúrbios do SNC em um ser humano.
  29. Uso de acordo com a reivindicação 28, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
    (a) (1 S,4R)-N- [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida
    Figure img0025
    (b) (1R,4S)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen- 1-il]formamida
    Figure img0026
    (c) mistura de A e B; ou
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para tratar distúrbios do SNC em uma pessoa com necessidade disto.
  30. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio de humor.
  31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de humor é depressão.
  32. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio relacionado à ansiedade.
  33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado à ansiedade é o distúrbio obsessivo-compulsivo.
  34. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio do comportamento disruptivo.
  35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do comportamento disruptivo é um distúrbio de déficit da atenção (ADD) ou distúrbio de déficit de atenção / hiperatividade (ADHD).
  36. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é uma disfunção sexual.
  37. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio do uso abusivo de substâncias.
  38. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio de alimentação.
  39. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do SNC é um distúrbio de síndrome pré-menstrual.
  40. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de trans N- [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para administrar profilaxia de migraina em um ser humano.
  41. Uso de acordo com a reivindicação 40, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
    (a) (1 S,4R)-N- [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida
    Figure img0027
    (b) (1R,4S)-N- [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 - il]formamida
    Figure img0028
    (c) uma mistura de A e B; ou
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para administrar em uma pessoa de risco ou em necessidade de terapia de migraina.
  42. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de trans N- [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para tratar psicose em um ser humano.
  43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
    (a) (1S,4R)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il]formamida
    Figure img0029
    (b) (1R,4S)-N- [4-(3,4-diclorophenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen- 1-il]formamida
    Figure img0030
    (c) uma mistura de A e B; ou
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com
    (e) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de D2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para tratar psicose em um ser humano.
  44. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato do antagonista de D2 ser olanzapina.
  45. Uso de acordo com a reivindicação 40, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de:
    (a) (1S,4R)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1 -il] formamida
    Figure img0031
    (b) (1R,4S)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1 -il]formamida
    Figure img0032
    (c) uma mistura de A e B; ou
    (d) um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com
    (e) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antipsicótico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para tratar psicoses em um ser humano.
  46. Processo para preparar trans N-[4-(3,4-diclorofenil)- 1.2.3.4- tetraidronaftalen-1-il]formamida, caracterizado pelo fato de compreender reagir 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona com excesso de ácido fórmico e formamida para prover trans N- [4-(3,4-diclorofenil)- 1,2,3,4- tetraidronaftalen-1 -il]formamida.
  47. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pleo fato de que 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-1-naftalenona possui configuração (5) e o N- [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida é (1R,4S)- N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]formamida.
  48. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-l-naftalenona possui configuração (R) e o N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida é (1 S,4R)-N- [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]formamida.
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Free format text: PARA:INT.CI. A61K 31/135, A61K 9/20, A61K 9/48, A61P 25/00, A61P 25/06, A61P 25/08, A61P 25/14, A61P 25/16, A61P 25/20, A61P 25/22, A61P 25/24, A61P 25/28, A61P 25/30, C07C 209/62, C07C 211/42

Ipc: A61K 31/135 (2011.01), A61K 9/20 (2011.01), A61K 9

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: C07C 211/42 (2006.01), C07C 209/62 (2006.01), A61K

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/11/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/09/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 20A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2740 DE 11-07-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.