BRPI0314830B1

BRPI0314830B1 - Derivados de azol-pirimidina fundida

Info

Publication number: BRPI0314830B1
Application number: BRPI0314830-0A
Authority: BR
Inventors: Mitsuyuki Shimada; Toshiki Murata; Kinji Fuchikami; Hideki Tsujishita; Naoki Omori; Issei Kato; Mami Miura; Klaus Urbahns; Florian Gantner; Kevin Bacon
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2018-03-27
Also published as: EP2042504A1; ATE511510T1; TWI327570B; ES2367141T3; MA27483A1; EP1549652A1; SI2042504T1; JP2006508063A; PL226562B1; CN1688582A; KR20050067404A; RU2326881C9; AR041426A1; EP1549652B1; CN100384846C; US20090270388A1; EP2042504B1; HRP20131159B1; BRPI0314830B8; US7511041B2

Abstract

"derivados de azol-pirimidina fundida". a presente invenção refere-se aos novos derivados de azolpirimidina fundida, processos para preparação dos mesmos e preparações farmacêuticas contendo os mesmos. os derivados de azolpirimidina fundida da presente invenção exibem potência melhorada para inibição de fosfotidilinositol-3-quinase (pi3k), especialmente para inibição de pi3k-<sym> e podem ser usados para a profilaxia e tratamento de doenças associadas a pi3k e especificamente à atividade de pi3k-<sym>. mais especificamente, os derivados azol da presente invenção são úteis para tratamento e profilaxia de doenças como se seguem: distúrbios inflamatórios e imunorreguladores, tais como, asma, dermatite atópica, rinite, doenças alérgicas, doença obstrutiva pulmonar crônica (copd), choque séptico, doenças de juntas, patologias autoimunes, tais como, artrite reumatóide e doença de graves, câncer, distúrbios de contractilidade miocardiana, falência cardíaca, tromboembolismo, isquemia e aterosclerose. os compostos da presente invenção são também úteis para hipertensão pulmonar, falência renal, hipertrofia cardíaca, bem como distúrbios neurodegenerativos, tais como, doença de parkinson, doença de alzheimer, diabetes e isquemia focal, uma vez que essas doenças também referem-se à atividade de pi3k em um ser humano ou animal.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE AZOL-PIRIMIDINA FUNDIDA (51) Int.CI.: C07D 487/04; C07D 487/06; C07D 519/00; A61P 29/00 (30) Prioridade Unionista: 30/09/2002 EP 02 021861.6 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): MITSUYUKI SHIMADA; TOSHIKI MURATA; KINJI FUCHIKAMI; HIDEKI TSUJISHITA; NAOKI OMORI; ISSEI KATO; MAMI MIURA; KLAUS URBAHNS; FLORIAN GANTNER; KEVIN BACON • ·

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE AZOL-PIRIMIDINA FUNDIDA.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Campo Técnico

A presente invenção refere-se aos novos derivados de azolpirimidina fundida, processos para preparação dos mesmos e preparações farmacêuticas contendo os mesmos. Os derivados de azolpirimidina fundida da presente invenção exibem potência melhorada para inibição de fosfotidilinositol-3-quinase (PI3K), especialmente para inibição de ΡΙ3Κ-γ e podem ser usados para a profilaxia e tratamento de doenças associadas a P13K e particularmente com atividade de ΡΙ3Κ-γ.

Mais especificamente, os derivados de azolpirimidina fundida da presente invenção são úteis para tratamento e profilaxia de doenças como se segue: distúrbios inflamatórios e imunoreguladores, tais como, asma, dermatite atópica, rinite, doenças alérgicas, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD), choque séptico, doenças de juntas, patologias autoimunes, tais como, artrite reumatóide e doença de Graves, câncer, distúrbios de contractilidade miocardiana, falência cardíaca, tromboembolismo, isquemia e aterosclerose.

Os compostos da presente invenção são também úteis para hipertensão pulmonar, falência renal, hipertrofia cardíaca, bem como, distúrbios neurodegenerativos, tais como, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, uma vez que essas doenças também se relacionam a atividade de PI3K em um ser humano ou animal.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

As vias de transdução de sinal originando-se de receptores quimioatrativos são consideradas como sendo alvos importantes no controle da motilidade do leucócito nas doenças inflamatórias. O tráfego dos leucócitos é controlado por fatores quimioatrativos, que ativam os receptores acoplados a proteína G heterotrimérica (GPCRs) e dessa forma, disparam uma variedade complexa de eventos intracelulares a jusante. A transdução do sinal em uma das vias, que resulta na mobilização de Ca²* livre intracelular, • · reorganização citoesqueletal e movimento direcional depende dos segundos mensageiros derivados de Iipídeos produzidos por atividade de fosfoinositideo 3-aquinase (P13K) [1,2].

PI3K fosforilatos a posição D3-hidroxila de fosfatidilinositol-4,5bisfosfato de fosfolipídeo da membrana (Ptdlns(4,5)P₂) para render fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (Ptdlns(3,4,5)P₃). Com base na especificidade do substrato e estrutura da proteína, a família de P13K compreende três classes [4-6]. São de interesse específico, na migração dos leucócitos, os Pl3Ks da classe I, que estão todos envolvidos nas respostas celulares inflamatórias induzidas por receptor e são adicionalmente divididos na subclasse IA (ρ110α, β, δ) e IB (ρ110γ).

As enzimas da classe ΙΑ (ρ110α, β, δ) associam-se a uma subunidade de adaptador p85, que contém dois domínios SH2, para formar um complexo heterodimárico. Esse complexo é capaz de reconhecer motivos YxxM de fosfotirosina, resultando em associação com o tirosina quinases receptoras e subsequente ativação da enzima através da tirosina quinases receptoras [1, 2]. Os subtipos da classe IA são considerados como estando associados à proliferação da célula e carcinogenese. Os subtipos IA ligamse ao oncogene ras ativado, que é encontrado em muitos cânceres, para expressar sua atividade de enzima. Foi também verificado que ambos p110a e β desempenham papéis importantes no desenvolvimento do câncer em seres humanos [3].

A enzima da classe IB (ρ110γ), cuja expressão é amplamente confinada aos leucócitos, é ativada pelo complexo de proteína G βγ, e funciona a jusante dos sete receptores quimioatrativos de transmembrana [7-9]. A proteína adaptadora p101, que não lembra qualquer outra proteína conhecida, é essencial para a resposta da proteína βγ de p110γ(ΡΙ3Κγ).[10-12].

Estudos recentes em camundongos que não possuem ΡΙ3Κγ funcional (ΡΙ3Κγ -/- camundongos), que eram viáveis, férteis e revelavam um espaço de vida normal em uma instalação de camundongos convencional, revelaram que os neutrófilos são incapazes de produzir Ptdlns(3,4,5)P₃quando estimulados com agonistas GPCR, tais como, fMLP, C5a ou IL-8.

Isso demonstra que ΡΙ3Κγ é o único PI3K que é acoplado a esses GPCRs nessas células [13-16]. Além disso, ativação dependente de Ptdlns(3,4,5)P₃de proteína quinase Β (PKB) estava também ausente nesses neutrófilos, embora PKB ainda pudesse ser ativado por zimosano revestido por GMCSF ou lgG/C3b, através de ρ110α, β ou δ. Ao mesmo tempo, as respostas mediadas pela proteína G, tais como, ativação de PLCp estavam intactas. Os camundongos ΡΙ3Κγ -/- mostraram desenvolvimento de timocito prejudicado e aumentos nas populações de neutrófilos, monócitos e eosinófilos [14]. Adicionalmente, os neutrófilos e macrófagos isolados de camundongos ΡΙ3Κγ -/- exibiram graves defeitos na migração e respiração interrompida em resposta aos agonistas de GPCR e agentes quimiotátícos [14,16]. A expressão de ΡΙ3Κγ foi também examinada em camundongos transgênicos expressando proteína fluorescente verde (GFP) sob controle do promotor endógeno de ΡΙ3Κγ. GFP foi detectado em células de baço e medula óssea e neutrófilos, sugerindo que a expressão de ΡΙ3Κγ é restrita às células hematopoiéticas [15]. Coletivamente, a classe IB de fosfoinositideo 3-quinase ΡΙ3Κγ parece ser articulada ao controle do tráfego de leucócitos e consequentemente ao desenvolvimento dos inibidores seletivos do isotipo de ΡΙ3Κγ podendo ser uma estratégia antiinflamatória atraente.

Respostas hipertróficas podem ser iniciadas por vias de sinalização de ΡΙ3Κγ. Correntemente, uma nova pesquisa foi publicada, que identifica a função para via ΡΤΕΝ-ΡΙ3Κγ na modulação da contractilidade muscular cardíaca. Considerando-se que ΡΙ3Κγ media a alteração no tamanho da célula visto durante hipertrofia cardíaca até a falha cardíaca, ΡΙ3Κγ atua como um regulador negativo ou contractilidade cardíaca.

PTEN é uma proteína fosfatase de especificidade dupla implicada como uma fosfoinositideo fosfatase na sinalização do crescimento celular. O PTEN supressor de tumor é mostrado para desfosforilar fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) que é um segundo mensageiro importante especificamente pelas ações de PI3K. O PTEN reduz os níveis de PIP3 dentro das células e antagoniza sinalização celular mediada por PI3K. É também reportado que a expressão do PTEN negativo dominante em cardiomiocitos • · • « de rato na cultura do tecido resulta em hipertrofia.

ΡΙ3Κγ modula a linha de base dos níveis cAMP e controla a contractilidade nas células. Esse estudo também indica que as alterações no nível da linha de base cAMP contribuem para a contractilidade aumentada em camundongos mutantes [17].

Portanto, esse resultado de pesquisa mostra que ΡΙ3Κγ está envolvido na contractilidade miocardiana e portanto os inibidores seriam tratamentos em potencial de falha cardíaca congestiva, isquemia, hipertensão pulmonar, falência renal, hipertrofia cardíaca, aterosclerose, tromboembolismo e diabetes.

O inibidor de P13K, que espera-se bloquear a transdução de sinal de GPCR e a ativação de várias células imunes, teria um perfil antiinflamatório amplo com potencial para tratamento de distúrbios imunoreguladores e inflamatórios, [2] incluindo asma, dermatite tópica, rinlte, doenças alérgicas, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD), choque séptico, doenças de juntas, patologias autoimunes, tais como, artrite reumatóide e doença de Graves, câncer, distúrbios de contractilidade miocardiana, falência cardíaca, tromboembolismo [18], isquemia e aterosclerose.

Alguns inibidores de PI3-quinase foram identificados: wortmanina, originalmente isolada como uma toxina de fungos de PenicHIium wortmannii [19], a proximamente correlata bem caracterizada demetoxiviridina e LY294002, um derivado de morfolino da quercetina inibidora de quinase de amplo espectro [20].

A US 36 44354 revela 2,3, diidroimidazo[1,2-c]quinazolinas substituídas 5 representadas pela fórmula geral:

onde R e R° são independentemente, hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior; R e Rsão independentemente, hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior

ou

R

como agentes hipotensivos e dilatadores coronários.

Contudo, nenhuma das referências revela azolpirimidina fundida, tal como, porém não limitado as azol-quinazolina, azol-piridopirimidina, azol-pirimidopirimidina, azol-pirimidopiridazina, azol-pirimidotriazina, azolpteridina, azol-pirimidotetrazina e outros derivados possuindo amina acilada ou ligante -CR⁵R⁶-C(O)- (R⁵é hidrogênio ou C_1j6 alquila eR®é halogênio, hidrogênio, ou alquila) na posição 5 ou 6 da azolpirimidina fundida também possuindo Atividade inibidora de PI3K.

O desenvolvimento de um composto que é útil para o tratamento e profilaxia de distúrbios inflamatórios, câncer e/ou contractilidade miocardiana associado a atividade de PI3K ainda é desejado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Como resultado de estudos extensivos na modificação química dos derivados de azolpirimidina fundida, os presentes inventores verificaram que os compostos da nova estrutura química relacionados à presente invenção possuem atividade inibidora de PI3K e especificamente, possuem atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ. A presente invenção foi realizada com base nessas verificações.

Essa invenção fornece novos derivados de azolpiridimidina fundida da fórmula (I), suas formas tautoméricas e estereoisoméricas e sais dos mesmos.

Z’

II onde:

X representa CR⁵R⁶ou NH;

Y¹ representa CR³ou N;

Ligação química entre Y²—γ³ representa uma ligação simples ou ligação dupla, contanto que quando Y²=Y³representa uma ligação dupla,

Y² e Y³ representam independentemente CR⁴ ou N, e quando γ²=γ³ representa uma ligação simples, Y² e Y³ representam independentemente CR³R⁴ ou NR⁴;

Z¹, Z², Z³ e Z⁴ representam independentemente CH, CR² ou N;

R¹ representa arila possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R¹¹, C₃^ cicloalquila possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R¹¹,

C.,.6 alquila opcionalmente substituída por arila, heteroarila, alcoxiarila, arilóxi, heteroarilóxi ou um ou mais halogênio, alcóxi opcionalmente substituído por carbóxi, arila, heteroarila, Ο_ν6 alcoxiarila, arilóxi, heteroarilóxi ou um ou mais halogênio, ou um anel de 3 a 15 elementos mono, bicíclíco ou heterocíclico que é saturado ou insaturado, e contém 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O e S, e possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R¹¹ onde

R¹¹ representa halogênio, nitro, hidróxi, ciano, carbóxi, amino, N-fC^alquil) amino, N-(hidróxiC₁^alquil)amino, N^-diXC^alquiQamino, N-ÍC^acilJamino, N-íformilJ-N-ÍC^alquiOamino, N-(C_V6alcanossulfonil)amino, N-fcarbóxiC^al30 quiO-N-ÍC^alquiQamino, N-(C_V6alcoxicarbonil)amino, N-IN.N-diíC^alquil) amino metilenojamino, N-[N,N-dÍ(C_V6alquÍl)amino (C^ alquil)metileno]amino, N-IN.N-diCC^alquiQamino C₂^alquenil]amino, aminocarbonila, N-(C_lJ6alqui!)

aminocarbonila, N,N-di(C_v6aíquil)aminocarbonila, C₃.₈cicloalquila, alquiltio, C^alcanossulfonila, sulfamoíla, C^alcoxicarbonila,

N-arilamino onde a porção arila possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R¹⁰¹, N-(aril C^alquiljamino onde a porção arila possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R¹⁰¹, aril alcoxicarbonila onde a porção arila possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R¹⁰¹,

C_1j6alquila opcionalmente substituída por mono-, di- ou tri- halogênio, amino, N-(C₁.₆alquil)amino ou N,NdKC^alquilJamino,

C^ealcoxi opcionalmente substituído por mono-, di- ou tri- halogênio, N-ÍC^alquiOsulfonamida, ou N-(aril) sulfonamida, ou um anel de 5 a 7 elementos saturado ou insaturado possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N, e possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R¹⁰¹ onde

R¹⁰¹ representa halogênio, carbóxi, amino, N-(C₁.₆ alquil)amino, N,N-di(C^alquil) amino, aminocarbonila, N-(C^alquil)aminocarbonila, N.N-diíC^alquil) aminocarbonila, piridila, alquila opcionalmente substituída por ciano ou mono- di- ou tri- halogênio, ou

C_Malcóxi opcionalmente substituído por ciano, carbóxi, amino, N-(C^ alquil)amíno, N,N-di(C_lJ6alquil)amino, aminocarbonila, N-(C_lJ6alquil) aminocarbonila, N.N-dKC^alquiOaminocarbonila ou mono-, di- ou tri- halogênio;

R² representa hidróxi, halogênio, nitro, ciano, amino, N-(C^alquil)amino, N,N-di(C₁₄₃alquil)amino, N-íhidróxiC^alquilJamino, N-ChidróxiC^ alquil)-N-(C_lJ6alquil)amino, C^acilóxi, aminoC^acilóxi, C_2j6alquenila, arila,

um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N, e opcionalmente substituído por hidróxi, Ο_ν6 alquila, alcóxi, oxo, amino, amino C^alquila, N(C^alquiQamino, N^-diÇC^alquiOamino, N-(C^ acil)amino, N^C^alquil) carbonilamino, fenila, fenil alquila, carbóxi, C^alcoxicarbonila, aminocarbonila, N^C^alquilJaminocarbonila, ou N^-d^C^alquiOamino,

-C(O)- R²⁰ onde

R²⁰ representa alquila, alcóxi, amino, N-ÍC^alquiOamino, NLN-diCC^alquiOamino, N-(C^ acil)amino, ou um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N, e opcionalmente substituído por

C_V6 alquila, alcóxi, oxo, amino, N-ÍC^alquiOamino, N,NdiíC^alquiOamino, N-(C^ acil)amino, fenila, ou benzila,

C_v6 alquila opcionalmente substituída por R²¹ou

C_V6 alcóxi opcionalmente substituído por R²¹onde:

R²¹ representa ciano, mono-, di ou tri- halogênio, hidróxi, amino, N-(C_lJ6alquil)amino, N,N-di(C^alquil)amino, N-íhidróxiC^alquil) amino, N(halofenilC_V6alquil) amino, amino C₂.₆ alquilenila, alcóxi, hidróxi alcóxi, -C(O)- R²⁰¹, -NHC(O)- R²⁰¹, Cg^cicloalquila, isoindolino, ftalimidíla, 2-oxo1,3-oxazoIidinila, arila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado possuindo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N opcionalmente substituído por hidróxi, alquila, alcóxi, alcoxicarbonila, hidróxiC^ alcóxi, oxo, amino, aminoC^ alquila, N(C^alquiOamino, N^-diíC^alquiQamino, N-(C^ acil)amino, ou benzila, onde:

R²⁰¹ representa hidróxi, amino, N-(C₁.₆alquil)airtino, N,N-di(C_1u3alquil) amino, N-(halofenilC^alquil) amino, C^alquila, aminoC^alquila, amino C₂.₆ alquilenila, alcóxi, um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado possuindo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N opcionalmente substituído por hidróxi, alquila, C^e alcóxi, 0^ alcoxicarbonila, hidróxiCM alcóxi, oxo, amino, N-(Cm alquil)amino, N,N-di(CMalquil)amino, N-(Cm acil)amino ou benzila;

R³ representa hidrogênio, halogênio, aminocarbonila, ou alquila opcionalmente substituída por arila alcóxi ou mono-, di- ou tri- halogênio;

R⁴ representa hidrogênio ou alquila;

R⁵ representa hidrogênio ou C_v6 alquila; e

R⁶ representa halogênio, hidrogênio ou alquila.

Os compostos da presente invenção mostram atividade inibidora de PI3K e atividade inibidora ΡΙ3Κ-γ. Eles são, portanto, apropriados para produção de medicamento ou composição medicinal, que podem ser úteis para o tratamento e profilaxia de doenças relacionadas a PI3K e/ou PI3K-y por exemplo, distúrbios inflamatórios e imunoreguladores, tais como, asma, dermatite tópica, rinite, doenças alérgicas, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD), choque séptico, doenças de juntas, patologias autoimunes, tais como, artrite reumatóide e doença de Graves, distúrbios de contractilidade miocardiana, falência cardíaca, tromboembolismo, isquemia, hipertrofia cardíaca, aterosclerose e câncer, tal como, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, tumor cerebral, leucemia, etc.

Os compostos da presente invenção também são úteis para tratamento de hipertensão pulmonar, falência renal, coréia de Huntington e hipertrofia cardíaca, em como distúrbios neurodegenerativos, tais como, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, uma vez que as doenças também referem-se à atividade de PI3K em um ser humano ou animal.

Essa invenção também provê um processo para tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença associada a atividade de PI3K, especialmente com a atividade de ΡΙ3Κ-γ em um ser humano ou animal, compre10

endendo administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados de azolpirimidina fundida mostrados na fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.

Adicionalmente, essa invenção provê o uso dos derivados de azolpirimidina fundida mostrados na fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um sal fisiologicamente aceitável da mesma ou um sal fisiologicamente aceitável da mesma na preparação de um medicamento.

Em uma concretização, a presente invenção provê o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um sal da mesma, onde:

X representa CR⁵R⁶ou NH;

Y¹ representa CR³ ou N;

Ligação química entre Y²~Y³ representa uma ligação simples ou ligação dupla, contanto que quando γ²—γ³ representa uma ligação dupla,

Y² e Y³ representam independentemente CR⁴ ou N, e quando γ²=γ³ representa uma ligação simples, Y² e Y³ representam independentemente CR³R⁴ou NR⁴;

Z¹, Z², Z³ e Z⁴ representam independentemente CH, CR²ou N;

R¹ representa alquila opcionalmente substituída por mono-, di- ou tri- halogênio, fenila, metoxifenila, fenóxi, ou tienila,

C_14$ alcóxi opcionalmente substituído por mono-, di- ou tri- halogênio, fenila, metoxifenila, fenóxi, ou tienila, ou um dos anéis carbocíclico e heterocíclico que se seguem selecionados do grupo consistindo em ciclopropila, cicloexila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila, furila, tienila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, isoimidazolila, pirazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila,

1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, fenila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1-benzotiofenila, benzotiazolila, benzimidazolila, 3H-Ímidazo[4,5-b]piridinila, benzotriazolila, indolila, indazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, quinolinila, e 1,8- naftiridinila, onde:

os anéis carbocíclico e heterocíclico opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, amino, N-ÍC^alquiOamino, N,N-dÍ(CMalquil) amino, N-ÍC^aciOamino, N-ÍC^alcoxicarbonilJamino, N-(formil)-N-(C₁^alquil) amino, N[N,N-dÍ(CMalquil)amino metileno]amino, N[N,N-di(CM3lquil)amino (C^alquilenejmetilenojamino, N-thLN-dKC^alquiOamino C₂_₆alquenil]amino, C_V6 alquiltio, C^alcanossulfonila, sulfamoíla, C^alcoxi, ^alcoxicarbonila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, pirrolidinila, piridila, fenil C^alcoxicarbonila, tiazolila opcionalmente substituída por piridila, piperazinila opcionalmente substituída por alquila ou C^alcóxi e C_V6alquila opcionalmente substituída por mono-, di- ou tri- halogênio;

R² representa hidróxi, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, amino, N(C_1j6aiquil)amino, N-(hidróxi C^alquiOamino, NjN-diíC^ealquiQamino, N-(hidróxi C₁_₆alquil)-N-(C₁.₆alquil)amino, C₂.₆alquenila, C_1j6alcoxicarbonila, aminocarbonila, C^acilóxi, aminoC^ acilóxi, furila, morfolino, fenila, piperidino, arila, pirrolidinila opcionalmente substituída por C^acilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, C_V6 alquila, carbóxi, aminocarbonila, N(CMalquil)aminocarbonila, ou N,N-di(C₁^alquil)aminocarbonila, piperazinila opcionalmente substituída por C_y alquila, alquila opcionalmente substituída por ciano, mono-, di- ou tri- halogênio, hidróxi, amino, N-(C^ alquil) amino, N-(hidróxi C_1j6alquil)amino, N.N-dKC^ alquil)amino, C₃,₆ cicloalquila, tetrazolila, tetraidropiraniIa, morfolino, ftalimidila, 2-oxo-1,3 oxazolidinila, fenila,

-C(O)- R²⁰¹, pirrolidinila opcionalmente substituída por C^acilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, C_M alquila,

carbóxi, aminocarbonila, N-ÍC^galquilJaminocarbonila, ou N,N-di(CMalquil) aminocarbonila, ou piperazinila opcionalmente substituída por Cm alquila, onde:

R²⁰¹ representa hidróxi, amino, N-(CMalquil)amino, N,N-óí(Cm alquil)amino, N-(halobenzila)amino, C-Malquila, C_V6 alcóxi, tetrazolila, tetraidropiranila, morfolino, pirrolidinila opcionalmente substituída por C-Macilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, C_u alquila, carbóxi, aminocarbonila, N-(CMalquil)amÍnocarbonÍla, ou N,N-di(CMalquil)aminocarbonila, ou piperazinila opcionalmente substituída por Cm alquila,

C_1j6 alcóxi opcionalmente substituído por ciano, mono-, di- ou trihalogênio, hidróxi, Cm^Icoxí, hidróxi alcóxi, amino, N-(CMalquil)amino, N,N-di(CMalquil)amino, pirrolila, tetrazolila, tetraidropiranila, morfolino, ftalimidila, 2-oxo-1,3 oxazolidinila, fenila, -C(O)- R²⁰¹, pirrolidinila opcionalmente substituída por CMacilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, Cm alquila, carbóxi, aminocarbonila, N-(CM“alquil)aminocarbonila, ou N,N-di(CM-alquil) aminocarbonila, ou piperazinila opcionalmente substituída por Cm alquila, onde:

R²⁰¹ representa hidróxi, amino, N-(CMalquil)amino, N,N-di(CM alquil)amino, N(halobenzila)amino, Cm alquila, Cm alcóxi, amino θ2-6 alquilenila, tetrazolila, tetraidropiranila, morfolino, pirrolidinila opcionalmente substituída por CMacilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, CMalquila, carbóxi, aminocarbonila, N-(C Ma'quil)aminocarbonila, ou N,N-di(CMalquil) aminocarbonila, ou piperazinila opcionalmente substituída por C^alquila;

R³ representa hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída por aminocarbonila, arilC^ alcóxi, ou mono-, di- ou tri-halogênio;

R⁴ representa hidrogênio ou alquila;

R⁵ representa hidrogênio ou alquila; e

R⁶ representa hidrogênio, halogênio ou alquila.

Em outra concretização, a presente invenção provê o derivado de azoipirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um sal da mesma, onde:

X representa CR⁵R⁶ou NH;

Y¹ representa N;

Y² e Y³ representam CR³R⁴;

Ligação química entre γ²—γ³ representa uma ligação simples,

Z⁴ representa CH;

Z¹, Z² e Z³ representam independentemente N, CH ou CR²;

R¹ representa ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, 2-furila, 3-furila, imidazolila, pirimidinila, piridazinila, piperazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3-benzotiazolila, quinolila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, 1 H-pirrol-2-il opcionalmente substituída por C_1j6alquila,

H-pirrol-3-il opcionalmente substituída por C^alquila, pirazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 C^alquila, isoxazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 C_1j6alquila,

2- tienila opcionalmente substituída por cloro, nitro, ciano, ou C^ alquila,

3- tienila opcionalmente substituída por cloro, nitro, ciano, ou C^ alquila, piperidinila opcionalmente substituída por C^alcoxtcarbonila, ou benziloxicarbonila, fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, C^ alquila, C^alcóxi, CMgalcoxicarbonila, amino, N-fC^alquIOamino, N-fC^acil) amino, N-ÍC^alcoxicarbonilJamino, N.N-dKC^alquilJamino, N-íformiO-N-C^ «2 • · · • · · • · · · · · * · · · · · · · • · ···· · ····*** • · · ···· ·· * * alquila amino, alquiltio, C^alcanossulfonila, sulfamoíla, pirrolila, imidazolila, pirazolila, e piperazinila opcionalmente substituída por C^alquila, piridila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, carbóxi, C_v6alcóxi, C^alquiltio, amino, N-ÍC^alquiOamino, N-íhidróxiC^alquiOamino, I^N-diíC^alquil) amino, N-tC^acilJamino, N-(C₁.₆alcano)sulfonil amino, NIHN-diíC^alquil) amino metilenojamino, e C^alquila opcionalmente substituída por tri halogênio, pirazinila opcionalmente substituída por C^alquila,

1.3- tiazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em C^alquila, piridila e N-ÍC^alcoxicarbonil)amino, indolila opcionalmente substituída por C_1j6alquila, benzimidazolila opcionalmente substituída por C^alquila ou trihalo C^alquila,

1.2.3- benzotriazolila opcionalmente substituída por C^alquíla,

1,8-naftiridinila opcionalmente substituída por

C_v6alquila opcionalmente substituída por tri halogênio, alquila opcionalmente substituída por trí-halogênio, fenila, fenóxi, ou tienila, ou

C^alcóxi opcionalmente substituído por fenila, fenóxi, ou tienila;

R² representa flúor, cloro, bromo, hidróxi, nitro, vinila, ciano, amino, aminoacetóxi, N-(C_lJ6alquil)amino, N,N-di(C_lJ6alquil)amino, N^hidróxiC^g alquiO-N^C^alquiOamino, 2-furila, piperidino, morfolino, fenila, pirrolidinila opcionalmente substituída por acetamido, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, piperazinila opcionalmente substituída por metil, benzila, C^alcoxicarbonila, ou aminocarbonila,

C-,,θ alquila opcionalmente substituída por ciano, triflúor, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, terc-butoxicarbonila, tetraidropiranila, ou morfolino,

2, 9 • · · · ····· · · · ···· · ······· • ·«·· ·· · ·

alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, ciano, metóxi, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, carbóxi, aminoacetila, dimetilamino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, fluorbenzilaminocarbonila, ciclopropila, pirrolidinila, piperidino, tetraidropiranila, morfolino, morfolinocarbonila, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il, ftalimid-N-ila, ou hidróxi C_V6 alquilenóxi,

R³ representa hidrogênio;

R⁴ representa hidrogênio;

R⁵ representa hidrogênio; e R⁶ representa hidrogênio.

Em outra concretização, a presente invenção fornece o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (l), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal da mesma:

X representa CR⁵R⁶ou NH;

Y¹ representa N;

Y² e Y³ representam CR³R⁴;

Ligação química entre Y²-—Y³ representa uma ligação simples;

Z³ e Z⁴ representam CH;

Z¹ e Z² representam independentemente CH ou CR²;

R¹ representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, benzimidazolil piridila opcionalmente substituída por hidróxi, amino, acetamido, metoxibenzilóxi ou metilsulfonilamino, ou

1,3-tiazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 metila;

R² representa flúor, cloro, bromo, morfolino, piperazinila, metilpiperazinila, metil, triflúor metila, ou

C_1j6 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, ciano, carbóxi, dimetilaminocarbonila, tetraidropiranila, morfolino, morfolinocarbonila, tetrazolila, ou ftalimid-N-iJa;

R³ representa hidrogênio;

R⁴ representa hidrogênio;

R⁵ representa hidrogênio; e

JO • · *

R⁶ representa hidrogênio.

Em outra concretização, a presente invenção fornece o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal da mesma, onde:

X representa CR⁵R⁶ou NH;

Y¹ representa N;

Y² e Y³ representam CR³R⁴;

Ligação química entre Y²“Y³ representa uma ligação simples.

Z³ e Z⁴ representam CH;

Z¹ e Z² representam independentemente CH ou CR²;

Em outra concretização, a presente invenção fornece o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal da mesma:

X representa CR⁵R⁶ou NH;

15. Y¹ representa N;

Y² e Y³ representam CR³R⁴;

Ligação química entre γ²—γ³ representa uma ligação simples;

Z¹ e Z⁴ representam CH;

Z² e Z³ representam independentemente CH ou CR²;

X representa CR⁵R⁶ou NH;

Y¹ representa N;

Y² e Y³ representam CR³R⁴;

Ligação química entre γ²—γ³ representa uma ligação simples;

Z¹, Z³ e Z⁴ representam CH;

Z² representa CR²;

Os compostos preferidos da presente invenção são como se segue:

N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

• · ·

2-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 -piridin3-íletilenol;

N-(7,3-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzi midazol-5-carboxamida;

6-(acetamido)-N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-{5-[2-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1hidroxívinil]piridin-2-il}acetamida;

2-({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinÍl]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quÍnazolin-8-il}óxi)-N,N-dimetilacetamida;

2-[7-metóxÍ-8-(tetraidro-2H-pÍran-2-ilmetóxi)-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;

2-[8-(2-hidroxietóxi)“7-metóxi-2,3-düdroimidazo[1,2-c]qiiinazolin5-il]-1 -pirid in-3-iletilenol;

Ácido ({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quinazolin-8-il}óxi)acético;

Ácido 4-({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quÍnazolin-8-ÍI}óxi)butanóico;

({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-itvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-iÍ}óxi)acetonitrila;

2-[7-metóxÍ-8-(2H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletílenol;

2-[7-metóxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quínazolin-5-il]-1 -piridin-3-iletilenol;

5-[1-hidróxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il)vinil]piridin-3-ol;

N-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;

6-(acetamido)-N-(7,9-dimetóxi-8-metil-2,3-diidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;

5-hidróxi-N-(7-metóxi-2,3-dÍidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)nico-

• · tinamida;

N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin_5-i1)-5-[(4-metoxibenzil)óxi]nicotínamida;

N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxi5 nicotinamida;

5- hidróxi-N-[8-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida;

N-{8-[3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propóxi]-2,3-diÍdroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamÍda;

N-(7-bromo-8-metóxi-2,3-dÍidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)nicotinamida;

6- amino-N-(8-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-5-il)nicotinamida;

-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]

15. quinazolin-5-il)etilenol;

2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4-di“ metil-1 ,3-tiazol-5-íl)etilenol;

N-(9-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-5-il)-1H-benzinril·· dazo l-5-carboxa m id a;

N-(8-bromo-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(8-bromo-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-berizimidazol-5-carboxamida;

N-(8-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ÍI)-1H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(8-metil-2,3-díidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamÍda;

N-[8-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(7-fluor-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimida30 zol-5-carboxamÍda;

N-p-metóxi^S-diidroimidazotl ,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8-cloro-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimida-

zol-5-carboxamida;

6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il)etilenol;

N-{5-[1-hidróxi-2-(8-morfoíin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida;

e-metil-N-íe-morfoiin^-il^^-diidroimidazoII ,2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida;

-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpÍperazin-1 -il)-2,3-d iid ro imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol;

N-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;

N-(7,8-dimetóxi-2,3-dÍidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;

N-[7-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(7,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-{5-[2-(7,9-dimetóxi-8-metil-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;

N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; e

2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridÍn3-iletilenol;

e sua forma tautomérica ou estereoisomérica, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Adicionalmente, a presente invenção provê um medicamento, que inclui um dos compostos descritos acima e opcionalmente excipientes farmacêutica mente aceitáveis.

Alquila propriamente e alq e alquila em alcano, alcóxi, alcanoíla, alquilamino, alquilaminocarbonila, alquilaminossulfonila, alquilssulfo3 Α ·· · * ··· · · · ··♦ · * « · · · ·· · ♦ · · · · _# * _φ « · * · · * * · · · · · ··· · · · * · « · ···« · ······· • · · ··*« * » · * nilamino, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino e alcanoílamino representam um radical alquila linear ou ramificado possuindo geralmente 1 a 6, preferivelmente 1 a 4 e de forma específica, preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa e preferivelmente metila, etila, propila, iso5 propila, isobutila, terc-butila, sec-butila, pentila, n-hexila, e semelhantes.

Alquileno representa o radical de hidrocarboneto saturado ramificado ou linear divalente, consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, possuindo geralmente 1 a 6 carbonos preferivelmente 1 a 4 e de forma específica, preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa e preferivelmente metileno, etileno, 2-metil-propileno, butileno, 2etilbutileno e semelhantes.

Alcóxi ilustrativa e preferivelmente representa metóxi, etóxi, npropóxi, isopropóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e semelhantes.

Alquilamino representa um radical alquilamino radical possuindo um ou dois (independentemente selecionado) substituintes alquila, ilustrativa e preferivelmente representando metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexíl-amino, N,N-dimetilamino,

Ν,Ν-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-Nn-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino, N-n-hexil-N-me20 tilamino e semelhantes.

Alquilaminocarbonila representa um radical possuindo um ou dois (independentemente selecionado) substituintes alquila, ilustrativa e preferivelmente representando metilaminocarbonila, etilaminocarboníla, n-propilaminocarbonila, isopropilamino-carbonila, terc-butilaminocarbonila, n-pen25 tilaminocarbonila, n-hexilamtnocarbonila, Ν,Ν-dimetilaminocarbonila, N,Ndietilaminocarbonila, N-etil-N-metilaminocarbonila, N-metil-N-n-propilaminocarbonila, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonila, N-t-butil-N-metilaminocarbonila, N-etil-N-n-pentilamino-carbonila, N-n-hexil-N-metilaminocarbonil e semelhantes.

Alquilaminossulfonila representa um radical alquilaminossulfonila possuindo um ou dois (independentemente selecionado) substituintes alquila, ilustrativa e preferivelmente representando metilaminossulfonila, etila21 minossulfonila, n-propilaminossulfonila, isopropilaminossulfonila, terc-butilaminossulfonila, n-pentilaminossulfonila, n-hexil-aminossulfonila, N,N-dimetilaminossulfonila, Ν,Ν-dietilaminossulfonila, N-etil-N-metilamino-sulfonila, N-metil-N-n-propilaminossulfonila, N-isopropil-N-n-propilaminossulfonila, N-t-butilN-metilaminossulfonila, N-etii-N-n-pentilaminossulfonila, N-n-hexil-N-metilaminossulfonila e semelhantes.

Alquilssulfonila ilustrativa e preferivelmente representa metilssulfonila, etilssulfonila, n-propilssulfonila, isopropilssulfonila, terc-butil-sulfonila, n-pentilssulfonila, n-hexilssulfonila e semelhantes.

Alcoxicarbonila ilustrativa e preferivelmente representa metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila, n-hexoxicarbonila e semelhantes.

Alcoxicarbonila mino ilustrativa e preferivelmente representa metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino, n-hexoxicarbonilamino e semelhantes.

Alcanoílamino ilustrativa e preferivelmente representa acetamido, etilcarbonilamíno e semelhantes.

Cicloalquila propriamente e no cicloalquilamino e na cicloalquilcarbonila representa um grupo cicloalquila possuindo geralmente 3 a 8 e preferivelmente 5 a 7 átomos de carbono, ilustrativa e preferivelmente representando ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e semelhantes.

Arila propriamente e arila em arilamino, arilcarbonila, alcoxiarila, representa um radical carbocíclico aromático mono a tricíclico possuindo geralmente 6 a 14 átomos de carbono, ilustrativa e preferivelmente representando fenila, naftila, fenantrenila e semelhantes.

Arilamino representa um radical arilamino possuindo um ou dois (independentemente selecionado) substituintes arila, ilustrativa e preferivelmente representando fenilamino, difenilamino, naftilamino e semelhantes.

Heteroarila propriamente e heteroarila” no heteroarilamino e heteroarilcarbonila representa um radical aromático mono ou bicíclico pos-

♦ * • *· · suindo geralmente 5 a 15 e preferivelmente 5 ou 6 átomos no anel e até 5 e preferivelmente até 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em S, O e N, ilustrativa e preferivelmente representando tienila, furila, pirrotila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, pirazinila, piridinila, pirimidinita, piridazinila, tiofenila, indolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,3 benzodioxol, benzofuranila, benzofuran-2,5diila, benzofuran-3,5-diila, e semelhantes.

Heterocíclico propriamente e anel heterocíclico propriamente representa um radical mono ou policíclico, preferivelmente mono ou bicíclico, não aromático, heterocíclico possuindo geralmente 4 a 10 e preferivelmente 5 a 8 átomos no anel e até 3 e preferivelmente até 2 heteroátomos e/ou hetero grupos selecionados do grupo consistindo em N, O, S, SO e SO₂. Os radicais heterociclila podem ser saturados ou parcialmente insaturados. É dada preferência aos radicais heterocíclicos saturados, monocíclicos de 5 a 8 elementos possuindo até dois hetero átomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S, tais como, ilustrativa e preferivelmente tetraidrofuran-2-ÍI, pirrolidÍn-2-il, pirrolidin-3-il, pirrolinila, piperídinila, morfolino, peridroazepinila.

Heterociclilcarbonila ilustrativa e preferivelmente representa tetra idrofuran-2-carbonila, pirrolidina-2-carbonila, pirrolidina-3-carbonila, pirrolinacarbonila, piperidinacarbonila, morfolinacarbonila, peridroazepinacarbonila.

Halogênio e Halo representam flúor, cloro, bromo e/ou iodo. Adicional mente, a presente invenção provê um medicamento que inclui um dos compostos descritos acima e opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

CONCRETIZAÇÃO DA INVENÇÃO

O composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser, porém não está limitado a ser preparado por reações descritas a seguir. Em algumas concretizações, um ou mais substituintes, tais como, grupo amino, grupo carboxila e grupo hidroxila dos compostos usados como materiais de partida ou intermediários são vantajosa mente protegidos por um grupo de • ·« proteção conhecido dos versados na técnica. Exemplos de grupos de proteção são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis (3^nd Edition) de Greene e Wuts.

O composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser, porém não de modo limitado, preparado pelos Processos [A], e [B] a seguir.

O composto da fórmula (l-a):

(onde R¹, R⁵, R⁶, Y¹, Y², Y³, Z¹, Z², Z³ e Z⁴ são os mesmos definidos acima) pode ser, porém não de modo limitado, preparado pelo Processo A que se segue.

Método [A]

O composto da fórmula (l-a) pode ser preparado, por exemplo, pela reação do composto da fórmula (II) (onde Y¹, Y², Y³, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima) com um composto da fórmula (III) (onde R¹, R⁵eR⁶são os mesmos definidos acima, e L representa C_V6 alquila).

A reação pode ser realizada sem solvente, ou em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; amidas tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos δ* • « • · • · • · • · • · · • · · «·« · · • · · • · ··· · • · · • · · • · · • · · · • · tais como dimetilssufóxido (DMSO); álcoois tais como metanol, etanol, 1propanol, isopropanol e terc-butanol; água, e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.

A temperatura da reação pode ser estabelecida opcionalmente dependendo dos compostos a serem reagidos. A temperatura de reação geralmente é, porém não está limitada a cerca de 10°C a 200°C e preferivelmente cerca de 50°C a 160°C. A reação pode ser conduzida geralmente por 10 minutos a 48 horas e preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

Preparação dos intermediários

O composto da fórmula (ΙΓ) (onde Y¹, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima, Y² e Y³ representam independentemente CR³R⁴ ou NR⁴ e são conectados por ligação simples) e o composto da fórmula (II) (onde Y¹, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima, Y² e Y³ representam

15. independentemente CH ou N e são conectados por ligação dupla) podem ser, porém não de modo limitado, preparados pelo Processo que se segue [A-i].

Processo [A-i]

Na etapa 1, o composto da fórmula (II’) (onde Y¹, Z\ Z², Z³ e Z⁴20 são os mesmos definidos acima, Y² e Y³ representam independentemente CR³R⁴ ou NR⁴ e são conectados por ligação simples) pode ser preparado, por exemplo, pela reação do composto da fórmula (VI) (onde Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima) com um derivado de diaminoalcano, tal como, etilenodiamina.

A reação pode ser vantajosa mente realizada usando agentes de desidratação apropriados, tais como, SOCI₂, POCI₃, P₂O₅, P₂S₅, CS₂eoutros.

A reação pode ser realizada sem solvente, ou em um solvente incluindo por exemplo, éteres tais como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.

A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a cerca de 10°C a 200°C e preferivelmente cerca de 50“C a 200°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 10 minutos a 48 horas e preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

Na etapa 2, o composto da fórmula (II”) (onde Y¹, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima, Y² e Y³ representam independentemente CH ou N e são conectados por ligação dupla) pode ser preparado, por exemplo, do composto da fórmula (II’) (onde Y¹, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima, Y² e Y³ representam independentemente CR³R⁴ ou NR⁴ e são conectados por ligação simples) pela reação de oxidação usando um agente, tal como, MnO₂, KMnO₄ e outros, ou por reação de desidrogenação usando paládio sobre carbono.

A reação pode ser realizada em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetit2-Ímtdazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.

A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a cerca de 0°C a 200°C e preferivelmente cerca de 50°C a 200°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 30 minutos a 48 horas e preferivelmente 2 horas a 24 horas.

O composto da fórmula (VI) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado por processo convencional.

O composto da fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, pelo Processo que se segue [A-ii].

Processo [A-ii] , ^R\X

R\.CH ¥

L-O..O-L ¥

o

O-L

O O

VII VIII ΊΙ

O composto da fórmula (III) (onde L, R¹, R⁵ e R⁶ são os mesmos definidos acima) pode ser preparado pela reação do composto da fórmula (VII) (onde R¹, R⁵ e R⁶ são os mesmos definidos acima) com o composto da fórmula (VIII) (onde L é conforme definido acima) em presença de uma base, tal como, hidreto de potássio, hexametildissilazída de potássio e outros.

A reação pode ser realizada em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hid roca rbo netos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.

A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a, cerca de -100°C a 100°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 30 minutos a 48 horas e preferivelmente 2 horas a 12 horas.

Alternativamente, o composto da fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, pelo Processo que se segue [A-iii].

Processo [A-iii]

EX

X

O-L

O O

III

O composto da fórmula (III) (onde L, R¹, R⁵ e R⁶ são os mesmos definidos acima) pode ser preparado pela reação do composto da fórmula (IX) (onde R¹ é conforme definido acima e L’ é um grupo abandonador, tal como, átomo de halogênio, por exemplo, átomo de cloro ou bromo ou imidazol) com o composto da fórmula (X) (onde L, R⁵ e R⁶ são os mesmos definidos acima) ou seus sais, por exemplo, sal de potássio.

A reação pode ser realizada em presença de ácido de Lewis incluindo sais de magnésio, tais como, brometo de magnésio, cloreto de magnésio, iodeto de magnésio, acetato de magnésio, e outros ou uma base, tal como, n-butil lítio, sec-butil lítio, e outros. A reação pode ser realizada em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno, e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.

A preparação do composto fórmula (l-b):

l-b (onde R¹, Y¹, Y², Y³, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima) podem ser, porém não de modo limitado, preparado pelo Processo que se segue B.

Processo [B]

O composto da fórmula (l-b) pode ser preparado, por exemplo, pela reação do composto da fórmula (IV) (onde Y¹, Y², Y³, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são

os mesmos definidos acima) com um composto da fórmula (V) (onde R¹ é conforme definido acima e L é um grupo abandonador, tais como hidróxi; átomo de haíogênio, por exemplo, átomo de cloro, bromo ou iodo; imidazol ou, ~ onde R¹ é conforme definido acima). No caso de L ser hidróxi, a reação pode ser vantajosamente realizada por uso de um agente de acoplamento, tal como, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidinofosfônío(PyBOP), 1,1 ’-carbonildi(1,3-imiazol)(CDI), 1,1 -carbonildi (1,2,4™ triazol)(CDT) e outros.

-V¹

No caso de L ser átomo de halogênio, imidazol, ou ⁰ a reação pode ser vantajosamente conduzida em presença de uma base, incluindo, por exemplo, tal como, piridina, trietilamina e N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, e outros.

A reação pode ser realizada sem solvente, ou em um solvente incluindo, por exemplo, éteres tais como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilas tais como acetonitrila; amidas tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); uréia, tal como, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tais como dimetilssufóxido (DMSO); e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.

A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a, cerca de 40°C a 200’C e preferivelmente cerca de 20°C a 180°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 30 minutos a 48 horas e preferivelmente 2 horas a 12 horas.

Preparação dos intermediários

O composto da fórmula (IV) pode ser, porém não de modo limitado, preparado pelo Processo [B-í] que se segue:

Processo [Β-ί]

4-3

γ¹—4

MU*

Tí ι ·,· aAÁ

NH„

IV

O composto da fórmula (IV) (onde Y¹, Y², Y³, Z¹, Z², Z³ e Z⁴ são os mesmos definidos acima) pode ser preparado por reação do composto da fórmula (II) (onde Y¹, Y², Y³, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima) com haletos de cianogênio, tal como, brometo de cianogênio.

A reação pode ser realizada em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos tais como, benzeno, tolueno e xileno; amidas tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; álcoois, tais como, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol e terc-butanol; e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.

A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a, cerca de -10°C a 200°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 30 minutos a 48 horas e preferivelmente 1 hora a 24 horas.

O composto da fórmula (II) (onde Y\ Y², Y³, Z¹, Z², Z³ e Z⁴são os mesmos definidos acima) pode ser obtido do mesmo modo descrito no Processo [A-i].

Os compostos das fórmulas (VII), (VIII), (IX) e (X) são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados pelo processo convencional.

Quando o composto mostrado na fórmula (I) ou um sal do mesmo possui carbono(s) assimétrico(s) na estrutura, seus compostos opticamente ativos e misturas racêmicas estão também incluídos no escopo da presente invenção.

Sais típicos do composto mostrado na fórmula (!) incluem sais

preparados pela reação do composto da presente invenção com um mineral ou ácido orgânico ou uma base orgânica ou inorgânica. Tais saís são conhecidos como sais de adição de ácido ou sais de adição de base, respectivamente.

Os ácidos para formar sais de adição de ácido incluem ácidos inorgânicos, tais como, sem limitação, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiódico e semelhantes e ácidos orgânicos, tais como, sem limitação, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilssulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes.

Sais de adição de base incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como, sem limitação, hidróxido de amônio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino terroso, carbonatos, bicarbonatos e semelhantes, e bases orgânicas, tais como, sem limitação, etanolami15. na, trietilamina, tri(hidroximetil)aminometano, e semelhantes. Exemplos de bases inorgânicas incluem, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e semelhantes.

O composto da presente invenção ou sais do mesmo, depen20 dendo de seus substituintes, podem ser modificados para formar ésteres alquila inferior ou outros ésteres conhecidos; e/ou hidratos ou outros solvatos. Aqueles ésteres, hid ratos e solvatos estão incluídos no escopo da presente invenção.

O composto da presente invenção pode ser administrado em formas orais, tais como, sem limitação, comprimidos revestidos normais e entéricos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, solução, suspensões, xaropes, aerossóis sólidos e líquidos e emulsões. Eles podem também ser administrados em formas parenterais, tais como, sem limitação, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e formas semelhan30 tes, bem conhecidas dos versados na técnica comum nas artes farmacêuticas. Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal, através de uso tóptico de veículos intranasais apropriados ou através de vias transdérmicas, usando sistemas de liberação transdérmicos, bem conhecidos dos versados na técnica comum na arte.

O regime de dosagem com o uso dos compostos da presente invenção é selecionado por um versado na técnica comum, em vista de uma variedade de fatores, incluindo sem limitação, idade, peso, sexo e condição médica do receptor, a gravidade da condição a ser tratada, a via de administração, o nível da função metabólica ou excretora do receptor, a forma de dosagem empregada, o composto específico e o sal do mesmo empregado.

Os compostos da presente invenção são preferivelmente formulados antes da administração em conjunto com um ou mais excipientes farmarceuticamente aceitáveis. Os excipiente são substâncias inertes, tais como, sem limitação, veículos, diluentes, agentes aromatizantes, adoçantes, lubrificantes, solubilizante, agentes de suspensão, ligantes, agentes de desintegração de comprimido e material de encapsulação.

Ainda outra concretização da presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao receptor dos mesmos. As formulações farmacêuticas da invenção são preparadas em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção, em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Na fabricação das composições da presente invenção, o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente ou encerrado dentro de um veículo, que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. O veículo pode servir como um diluente, que pode ser material sólido, semisólido ou líquido, que atua como um veículo ou pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, ungüentos, contendo, por exemplo, até 10% em peso de ingrediente ativo, cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, soluções estéreis injetáveis e pós estéreis embalados.

Para administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável, oral e não tóxico, tal como,

sem limitação, lactose, amido, sacarose, glicose, carbonato de sódio, manitol, sorbitol, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, metil celulose e semelhantes; opcionalmente em conjunto com agentes de desintegração, tais como, sem limitação, milho, amido, metil celulose, bentonita ágar, goma de xantana, ácido algínico e semelhantes e opcionalmente, agentes de ligação, por exemplo, sem limitação, gelatina, açúcares naturais, beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, acácia, tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e semelhantes e, opcionalmente, agentes lubrificantes, por exemplo, sem limitação, estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, talco e semelhantes.

Nas formas em pó, o veículo pode ser um sólido finamente dividido, que é misturado com o ingrediente ativo finamente dividido. O ingrediente ativo pode ser misturado com um veículo possuindo propriedades de ligação em proporções apropriadas e compactado na forma e tamanho desejados para produzir comprimidos. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm cerca de 1 a cerca de 99% em peso do ingrediente ativo que está na nova composição da presente invenção. Veículos sólidos apropriados são carboximetil celulose, ceras de fusão inferior e manteiga de cacau.

Formulações líquidas estéreis incluem suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como, água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos, água estéril e um solvente orgânico estéril.

O ingrediente ativo pode também ser dissolvido em um solvente orgânico apropriado, por exemplo, propileno glicol aquoso. Outras composições podem ser fabricadas por dispersão do ingrediente ativo finamente dividido em amido aquoso ou solução de carboximetil celulose de sódio ou em um óleo apropriado.

A formulação pode estar na forma de dosagem unitária, que é uma unidade fisicamente separada contendo uma dose unitária, apropriada

4Φ

para administração ao seu humano ou outros mamíferos. Uma forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula ou comprimidos, ou várias cápsulas ou comprimidos. Uma dose unitária é uma quantidade predeterminada do composto ativo da presente invenção, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um ou mais excipientes. A quantidade de ingrediente ativo em uma dose unitária pode variar ou ser ajustada de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 miligramas ou mais, de acordo com o tratamento específico envolvido.

Dosagens orais típicas da presente invenção, quando usadas para os efeitos indicados, variarão de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, preferivelmente de 0,1 mg/kg/dia a 30 mg/kg/dia e, mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia. No caso de administração parenterat, foi provado, de modo geral, como sendo vantajoso administrar quantidades de cerca de 0,001 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente de 0,01 mg/kg/dia a 1 mg/kg/dia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária simples ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas, duas, três ou mais vezes ao dia. Quando a liberação é por via transdérmica, naturalmente, a administração é contínua.

Exemplos

A presente invenção será descrita em detalhes a seguir, na forma de exemplos, porém os mesmos não devem ser tidos como limitando a presente invenção.

Nos exemplos a seguir, todos os dados quantitativos, se não declarados de outra forma, se referem às porcentagens em peso.

Os espectros ¹H RMN foram registrados usando tanto um espectrômetro Bruker DRX-300 (300 MHz para ¹H) quanto Brucker 500 UltraShieled™ (500 MHz para ¹H). Deslocamentos químicos são reportados em partes por milhão (ppm) com tetrametilssilano (TMS) como um padrão interno em ppm zero. A constante de acoplamento (J) é fornecida em hertz e as abreviaturas s, d, t, q, m e br se referem a simpleto, dupleto, tripleto, quarteto, multipleto e amplo, respectivamente. As determinações de massa * · *· · • ·« · • · · · · · · · · · · · ··«* · ««···*« • · · · · ·· · · foram realizadas por (Finnigan MAT).

Cromatografia Líquida - Os dados de espectroscopia de massa (LC-MS) foram registrados em uma Plataforma de Micromassa LC com coluna ODS Shimadzu Phenomenex (4,6 mm ψ X 30 mm) fluxando uma mistura de acetonitrila-água (9:1 a 1:9) a 1 ml/min da razão de fluxo. Os espectros de massa foram obtidos durante técnicas de ionização de eletroaspersão (ES) (Micromass Platform LC). TLC foi realizada em uma placa de sílica-gel pré-revestida (sílica-gel Merck 60 F-254). Sílica-gel (WAKO-gel C-200 (75150 μιτι)) foi usada para todas as separações de cromatografia de coluna. Todas as substâncias químicas tinham classificação reagente e foram adquiridas da Sigma-Aldrich, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pic, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.

Os efeitos dos compostos da presente invenção foram examinados pelos ensaios que se seguem.

[Determinação de Valores de IC₅₀ de compostos em ensaio quinase de ΡΙ3Κγ]

Substâncias químicas e ensaio

Fosfatidilinositol (Ptdlns) e fosfatidilserina (PtdSer) foram adquiridos na DOOSAN SERDARY RESEARCH LABORATORIES (Toronto, Canadá). ΡΙ3Κγ humano recombinante (ρΙ3Κ ρ110γ humano de comprimento pleno fundido com um marcador His₆- no término C expresso em 9 células de inseto S. frugiperda) foi obtido na ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-055C010; San Diego, CA). [γ³³Ρ]ΑΤΡ e ATP não rotulado foram adquiridos na AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buckinghamshire, Reino Unido) e ROCHE DIAGNOSTICS (Mannheim, Alemanha), respectivamente. Coquetéis de cíntilação e MicroScint PS™ foram adquiridos na PACKARD (Meriden, CT). Placas Maxisorp™ foram adquiridas na NALGE NUNC INTERNATIONAL K.K. (Tóquio, Japão). Todas as outras substâncias químicas não especificadas adicionalmente eram da WAKO PURE CHEMICALS (Osaka, Japão).

Ensaio de Lipídeo Quinase de Fase Sólida

Para avaliar a inibição de ΡΙ3Κγ pelos compostos, as placas Maxisorp™ foram revestidas com 50 μΙ/poço de uma solução contendo 50 pg/m Ptdlns e 50 ^ig/ml PtdSer dissolvido em clorofórmio:etanol (3:7). As placas foram subseqüentemente secas ao ar por incubação por pelo menos duas horas em uma capela com emissão de vapor. A reação foi ajustada por mistura de 25 μΙ/poço de tampão de ensaio 2 x (100 mM MOPSO/NaOH, 0,2 M NaCl, pH 7,0, 8 mM MgCI₂, 2 mg/ml BSA (isento de ácido graxo)) e 50 ng/poço ΡΙ3Κγ na placa pré-revestida com lipídeo e compostos de teste 10x foram adicionados em DMSO a 2%. A reação foi iniciada por adição de 20 μΙ/poço de mistura de ATP (final 10 μΜ ATP; 0,05 pCi/poço [γ³³Ρ]ΑΤΡ). Após incubação à temperatura ambiente por 2 horas, a reação foi terminada por adição de 50 μΙ/poço de solução de parada (50 mM EDTA, pH 8,0). A placa foi então lavada duas vezes com salmoura tamponada Tris (TBS, pH 7,4). A mistura de cintilação de MicroScint PS® (PACKARD) foi adicionada a 100 μΙ/poço, e radioatividade foi contada por uso de um contador de cintilação TopCount® (PACKARD).

O percentual de inibição em cada concentração do composto foi calculado, e os valores de IC₅₀ foram determinados da inibição da curva. [Teste de Seletividade de Isozima em PI3KI {Determinação de Valores de IC₅₀ dos compostos em ensaio quinase de ΡΙ3Κβ}

Baculovírus recombinante de ΡΙ3Κβ ρ110β e GST-p85a foram obtidos com o Dr. Katada (Universidade de Tóquio). O heterocomplexo PI3K recombinante de ρ110β e GST-p85a foi co-expresso em células de inseto de acordo com as instruções do fabricante (Pharmingen, San Diego, CA), e purificado com coluna de afinidade de glutationa. O ensaio quinase de ΡΙ3Κβ foi preparado de modo semelhante aquele descrito na parte de [Determinação de Valores de IC₅₀ de compostos em ensaio quinase de ΡΙ3Κγ]. [Teste de seletividade com outras quinasesl

A seletividade de quinase dos compostos foi avaliada por uso de poucos ensaios quinase, tais como, ensaio quinase de Syk.

{Ensaio inibidor de tirosina quinase Syk quanto a seletividade} (1) Preparação de proteína Syk

Um fragmento de cDNA codificando quadro aberto de leitura Syk humano foi clonado de RNA total de linhagens de células B de linfoma

Burkitt humano, Rají (American Type Culture Collection), com o uso do processo RT-PCR. O fragmento de cDNA foi inserido pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) para construir um vetor de transferência de baculovírus. Então, o vetor em conjunto com o baculovírus linearizado (BaculoGoldTM, Pharmingen), foi usado para transfectar células Sf21 (Invitrogen, San Diego,

CA).

O baculovírus recombinante gerado foi clonado e ampliado nas células Sf21. As células Sf21 foram infectadas com esse vírus de titulação alta ampliado para produzir uma proteína quimérica de Syk quinase fundida por glutationa-S-transferase (GST).

15. O GST-Syk resultante foi purificado com o uso da coluna de glutationa (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suécia) de acordo com as instruções do fabricante. A pureza da proteína foi confirmada para ser maior do que 90% por SDS-PAGE.

(2) Sintetização de um peptídeo

Em seguida, um fragmento de peptídeo de 30 resíduos incluindo dois resíduos de tirosina, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW, foi sintetizado por um sintetizador de peptídeo. O término N do fragmento foi então biotinilado para obter peptídeo de alça de ativação biotinilada (AL).

(3) Medição da atividade de Syk tirosina quinase

Todos os reagentes foram diluídos com tampão de ensaio Syk quinase (50 mM Tris-HCI (pH 8,0), 10 mM MgCI₂, 0,1 mM Na₃VO₄, 0,1% BSA, 1 mM DTT). Primeiro, uma mistura (35 μΙ) incluindo 3,2 μg de GST-Syk e 0,5 μg de AL foi colocada em cada poço em placas de 96 poços. Então 5 μΙ de um composto de teste em presença de sulfóxido de dimetila a 2,5% (DMSO) foi adicionados a cada poço. A essa mistura foram adicionados 300 μΜ de ATP (10 μΙ) para iniciar a reação de quinase. A mistura de reação final (50 μΙ) consiste em 0,65 nM GST-Syk, 3 μΜ AL, 30 μΜ ATP, um com54 posto de teste, DMSO a 0,25% e um tampão de ensaio Syk quinase.

A mistura foi incubada por 1 hora à temperatura ambiente (RT), e a reação foi terminada por adição de 120 μΙ de tampão de término (50 mM Tris-HCI (pH 8,0), 10 mM EDTA, 500 mM NaCI, 0,1% BSA). A mistura foi transferida para placas revestidas com estreptavidina e incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente para combinar biotina-AL para as placas. Após lavagem, as placas com salmoura tamponada Tris (TBS) (50 mM TrisHCI (pH 8,0), 138 mM NaCI, 2,7 mM KCI) contendo Tween-20 a 0,05% por 3 vezes, 100 μΙ de solução de anticorpo consistindo em 50 mM Tris-HCI (pH 8,0), 138 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 1% BSA, 60 ng/ml de anticorpo monoclonal antifosfotírosina, 4 G10 (Upstate Biotechnology), que foram rotulados anteriormente com európio pelo kit da Amersham Pharmacia, foram adicionados e incubados à temperatura ambiente por 60 minutos. Após lavagem, 100 μΙ de solução de melhoramento (Amersham Pharmacia Biotech) foram adicionados e então fluorescência revelada com o tempo foi medida pelo contador de múltiplos marcadores ARVO (Wallac Oy, Finlândia) a 340 nm para excitação e 615 nm para emissão com 400 ms de retardo e 400 ms de janela.

[Determinação de Valores de IC₅₀ de compostos na geração de superóxido de células mononucleares periféricas humanas]

Sangue (100 ml/doador) foi retirado de voluntários humanos saudáveis por punção venosa com seringas de 50 ml contendo 50 unidades de heparina. Hemácias foram removidas por incubação com dextrano a 1% (peso/volume) e glicose a 0,45% (peso/volume) por 30 minutos à temperatura ambiente. Após centrifugação a 350 xg por 10 minutos, o pélete de célula foi ressuspensa em PBS a 10 ml. A suspensão de célula foi colocada brandamente em camadas em 20 ml de gradiente Percoll a 60% e 20 ml de Percoll a 80% (Amersham Pharmacia Biotech, Suécia) em PBS em tubo de 50 ml (#2335-050, Iwaki, Japão). Após centrifugação a 400 xg por 30 minutos à temperatura ambiente, os leucócitos polimorfonucleares periféricos (PMNs) foram obtidos da interferência entre fases Percoll a 60% e 80%. Após lavagem dupla em PBS, PMNs foram suspensos em uma densidade de 10⁷ células/ml em Solução de Salmoura Equilibrada de Hank (HBSS: Nissui, Japão)

52, suplementada por 10 mM de Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA e mantido em gelo até uso adicional.

Para testar a inibição da geração de superóxido induzida por formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP) pelos compostos, PMNs (2 x 10⁵células/poço) foram semeados em HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), BSA a 0,1% em placa preta de fundo claro de 96 poços (Cat. #3904, Costar) e préaquecidos com luminol (1 μg/poço; Sigma) e compostos de teste por 10 minutos a 37°C. Pepdídeo fMLP (Cat. #4066; Peptide Institute Inc., Japão) foi preparado em 10 μΜ no mesmo tampão e preparado em uma placa de polipropileno (Cat. #3365, Coster). A quimioluminescência (CL) foi medida por FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) por mais de 15 minutos após estimulação com 1 μΜ fMLP. A porcentagem de inibição em cada concentração do composto foi calculada com base na primeira máxima de CL em aproximadamente 1 minuto, após adição de estímulo e os valores de IC₅₀ foram determinados da curva de inibição.

Para zimosano opsonizado (OZ) e estimulação com forbol 12miristato 13-acetato (PMA), zimosano A (Sigma) foi suspenso em HBSS em uma concentração de 1 mg/ml e incubado com soro humano agrupado em uma faixa de concentração final de 9 a 80% a 37°C por 30 minutos para opsonizar o zimosano, seguido por centrifugação a 500xg por 10 minutos a 4°C. Então os sedimentos foram lavados duas vezes em HBSS e finalmente ressuspensos em HBSS a uma concentração entre 1 e 10 mg/ml. Zimozano opsonizado (OZ) foi usado a 5 mg/ml para estimulação. Forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) foi inicialmente dissolvido em uma concentração de 0,1 mg/ml em DMSO como uma solução de choque e armazenado congelado a -20°C. A solução de PMA foi preparada da solução de estoque por diluição adicional em HBSS para concentração de 100 ng/ml. PMNs (2 x 10⁵células/poço) foram semeados em HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA em placa branca de 96 poços (Packard) e pré-tratados com luminol (1 μο/ poço; Sigma) e compostos de teste por 10 minutos a 37°C. CL foi medido por contador Arvo (Wallac)) 30 minutos após a estimulação com OZ ou PMA. A porcentagem de inibição em cada concentração de composto foi

calculada e os valores IC₅₀ foram determinados da curva de inibição.

[Determinação de Valores de IC50 de compostos em liberação de elastase de células mononucleares periféricas humanas]

Para testar a inibição de liberação de elastase pelos compostos, PMNs (5 x 10⁵ células/poço) foram semeados em HBSS suplementado com 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA em placa de 96 poços. As células foram pré-tratadas com citocalasina B (0,1 pg/poço; Nakarai, Japão) e compostos de teste em 90 μΙ/poço por 10 minutos a 37°C. As células foram estimuladas com 1 μΜ fMLP por 15 minutos a 37°C. Os sobrenadantes (40 μΙ/ poço) foram coletados em uma placa preta 384 poços (Packard) para medir a atividade da elastase. A reação de elastase com base fluorescente foi iniciada por adição de 10 μΙ de 0,5 mM Suc-Ala-Ala-Ala-MCA (Cat. #3133v; Peptide Institute Inc, Japão) à placa de 384 poços à temperatura ambiente. A emissão de fluorescência foi medida a 460 nm (Àex, 360 nm) por uso de um leitor de placa de fluorescência contador Wallac-Arvo (PerkinElmer, Boston, MA) por 120 minutos. Os valores de IC_5O dos compostos foram determinados na velocidade inicial da reação.

[Determinação de Valores de IC₅₀ dos compostos em ensaio de quimiotaxia com o uso de PMNs humanos]

PMNs preparados recentemente (1,1 x 10⁷ células/ml) foram incubados com compostos em uma placa de polipropileno de 96 poços (Cat.#3365, Coster) por 10 minutos em HBSS suplementado com 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA. Células (100 μΙ) foram incubadas com compostos de teste ou veículo por 30 minutos e foram transferidas para uma placa de 24 poços de inserção Multiwell (Cat# 351183; Falcon). FMLP (10 nM, 0,5 ml) foi adicionado à câmara inferior da placa e a quimiotaxia foi medida no incubador de CO₂ a 37°C por 1 hora. As células que migraram foram contadas usando FACScan (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). A porcentagem de inibição de cada concentração do composto foi calculada e os valores de IC₅₀ foram determinados da curva de inibição.

[Determinação de Valores de IC₅₀ dos compostos no ensaio de quimiotaxia com o uso de transfectantes]

(1) Célula

Células L1.2 transformadas com CCR3 humano foram usadas. Transformante estável L1.2 expressando CCR3 humano foi estabilizado por eletroporação, com referência aos processos descritos em J. Exp. Med. 183:2437-2448, 1996. As células L1.2 transformadas com CCR3 humano foram mantidas em RPMI-1640 suplementado com FCS a 10%, 100 unidades/ml de penicilina G e 100 gg/ml de estreptomicina, além de 0,4 mg/ml de Geneticina. Um dia antes do ensaio de quimiotaxia, as células foram prétratadas com butirato de sódio 5 mM - contendo meio de cultura (5 x 10⁵células/ml) por 20-24 horas para aumentar a expressão de CCR3.

(2) Ensaio de Quimiotaxia

Células pré-tratadas com butirato foram suspensas em tampão de quimiotaxia (Solução de Hanks, Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7,6, albumina de soro humano 0,1% Cat.#A-1887 Sigma) a uma densidade de célula de 1,1 x 10⁷ células /ml. Uma mistura de 90 μΙ de suspensão de células e 10 μΙ de solução de composto diluída com tampão de quimiotaxia (concentração de dez vezes a concentração final) foi pré-incubada por 10 minutos a 37°C. A mistura de células e compostos foi adicionada à câmara superior da câmara de quiomiotaxia de 24 poços (Transwell™, Cat.#3421, Costar, tamanho de poro; 5 pm). 0,5 ml de 10 nM de solução de eotaxina recombinante humana (Cat.#23209, Genzyme Techne) diluída com tampão de quimiotaxia, foram adicionados à câmara inferior da placa de quimiotaxia. Então, a quimiotaxia foi realizada no incubador de CO₂ a 37°C por 4 horas. Após 4 horas de incubação, as células que migraram foram contadas usando FACScan (Becton Dickinson). A porcentagem de inibição em cada concentração de composto foi calculada, e os valores IC₅₀ foram determinados da curva de inibição.

[Modelo de pleurisia induzida porfMLP em camundongo]

Camundongos fêmea BALB/c de sete semanas foram divididos em 3 grupos, um grupo sem tratamento, um grupo de veículo e um grupo de tratamento. Os camundongos no grupo tratado receberam, primeiramente, injeções intravenosas com compostos da presente invenção em doses vari55

adas. Os camundongos no grupo de veículo receberam injeção com veiculo contendo Cremophor EL (Nacalai Tesque) a 10% em salmoura. Três minutos após o tratamento, uma solução contendo 1 mg/camundongo de fMLP em DMSO a 3,3% em PBS foi administrada intrapleura em um camundongo do grupo de veículo e do grupo tratado. Quatro horas após a injeção com fMLP, os camundongos foram sacrificados e o fluido pleural foi coletado por lavagem da cavidade pleural duas vezes com 2 mL de PBS. As células totais por mililitro de fluido pleural foram contadas usando um hemacitômetro. A diferenciação da célula de fluido pleural foi determinada por contagem de um mínimo de 200 células de uma preparação de slide de citospina manchado com Giemsa. A análise estatística foi realizada por meio do teste t de Student para dados emparelhados ou análise de variação com Pós Teste de Dunnett, usando GraphPadPRISM para Windows, versão 2.01.

Por razões práticas, os compostos são agrupados em algumas classes de atividade, conforme se segue:

IC₅₀ in vitro = A (= ou <) 0,1 pM < B (= ou <) 0,5 pM < C (= ou <) pM < D

Os compostos da presente invenção também mostram atividade forte em ensaios in vivo .

(dec.) nas tabelas que se segue representa decomposição. Exemplo 1-1:

Z)-2-(8,9-Dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-5-il)-1-(3piridinil)etenol (1) 3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato de metila

Uma solução 0,5 M de hexametildisilazida de potássio em tolueno (22 mi, 11 mmoles) foi misturada com tetraidrofurano (5 ml), e a mistura foi resfriada a -78°C. A mistura fria (-78°C) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3-acetilpiridina (1,0 g, 8,26 mmoles) em tetraidrofurano (5 ml). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura foi resfri42

ada a -78°C, e então carbonato de dimetila (1,2 ml, 14,3 mmoles) foi adicionado, gota a gota. A solução resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A solução de reação foi saturada por adição de solução aquosa 1N HCI, e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato de metila (1,0 g, 68% de rendimento) como um óleo.

(2) 2-(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina:

2-Amino-4,5-dimetóxibenzonitrila (5,0 g, 28 mmoles) foi adicionado a etilenodiamina (7,9 g, 131 mmoles) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida para 40°C, e uma quantidade catalítica de pentassulfeto difosforoso (50 mg) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 8090°C, e a agitação continuou por toda a noite. A mistura de reação foi diluída com água, eo precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer 2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetóxianilina (5,1 g, 82%) como um sólido.

(3) (Z)-2-(8,9-Dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)1-(3-piridinil)etenol

Uma mistura de 2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina (0,15 g, 0,68 mmol) e 3-oxo-3(3-piridinil)propanoato de metila (0,20 g, 1,12 mmol) foi agitada a 155°C por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (diclorometano/metanol, 25/1)

para fornecer (Z)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroÍmidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3piridinil) etenol (66,9 mg, 28%) como um sólido amarelo.

Ponto de ebulição: 275°C

Espectrometria de massa: 351

Atividade inibidora de PI3K-p in vitro: C

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: Λ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 3,79 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,984,08 (4H, m), 5,63 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 4,7, 7,8 Hz), 8,27 (1H, dt, J = 1,6, 7,8 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz), 9,13 (1H,d,J = 1,6 Hz), 13,9 (1H, bs).

Exemplo 1-2:

Cloridrato de (Z)-2-(8,9-Dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quínazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol

A uma solução de (Z)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c] quinazolin-5-il)-1-(3-piridÍnil)etenol (16,8 mg, 0,05 mmol)) em dioxano (15 ml) à temperatura ambiente foi adicionada solução aquosa 6N de HCI (0,05 ml). Após ser agitada por 30 minutos, a mistura foi seca sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de (Z)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (18,5 mg, quantitativo) como um sólido amarelo.

Ponto de ebulição: >300°C

Espectrometria de massa: 351

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C

Atividade inibidora de PI3K-7 in vitro: A ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,88 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 9,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 9,1 Hz), 6,21 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 4,7, 8,2 Hz), 7,90 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,79 (1H, d,

J = 4,7 Hz), 9,28 (1H, s), 14,9 (1H, bs).

Exemplo 1-3:

2-[7-Metóxi-8-(metoximetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il]-1 -piridin-3-iletilenol (1) Acetato de 4-formil-2-metóxi-3-nitrofenila

De acordo com o procedimento descrito na Patente US 4.287.341 ou J. Chem. Soc. 376 (1948), acetato de vanilina 5,00 g forneceu o composto do título 4,54 g como um sólido amarelo. Rendimento 73,6%.

H-RMN (500 mHz, DMSO-d₆) δ: 2,40(s 3H), 3,87(s 3H), 7,75(d 1H J = 8,4Hz), 7,94(d 1H J = 8,4Hz), 9,90(s 1H) (2) 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzaldeído

ÓMe ÓMe

Uma mistura de acetato de 4-formil-2-metóxi-3-nitrofenila 4,54 g (19,0 mmoles) e carbonato de potássio 5,24 g (37,9 mmoles) em metanol 40 mL foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em água, acidificada por solução 1N HCI e extraída em AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO₄, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com n-hexano para fornecer o composto do título 3,60 g como um sólido branco. Rendimento 96,3%.

(3) 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzonitrila

OMe

A uma mistura de 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzaldeído 14,5 g (73,5 mmoles) em solução de amônia a 28% 150 mL e tetraidrofurano 15 mL • · · · * · ·· · · · ··· • · · · * · · ··««··· • « · · · · · * · · · foi adicionado iodo 22,4 g (88,2 mmoles) e agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado com solução 2H HCI e extraído em éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO₄, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para fornecer o composto do título 12,1 g como um sólido marrom. Rendimento 84,5%.

(4) 3-MetóxÍ-4-(metoximetóxi)-2-nitrobenzonitrila

OMe OMe lima mistura de 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzonitrila 1,00 g, éter metil clorometila 0,47 mL (6,18 mmoles) e carbonato de potássio 3,56 g (25,8 mmoles) em N,N-dimetilformamida 10 mL foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída em éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO₄, filtrada e o solvente foi evaporado. Cromatografia de sílica-gel (n-hexano/AcOEt = 4/1) forneceu o composto do título 1,03 g como um sólido incolor. Rendimento 83,5%.

(5) 2-Amino-3-metóxi-4-(metoximetóxi)benzonitrila

ÒMe OMe

O carbono ativado sobre paládio a 5% 6,00 g sob uma atmosfera de argônio foi adicionada uma solução de 3-metóxi-4-(metoximetóxi)-2nitrobenzonitrila 6,00 g (25,2 mmoles) em etanol 50 mL e agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (n-hexano/AcOEt = 4/1) forneceu o composto do título 2,83 g como um sólido branco. Rendimento 53,9%.

(6) [6-(4,5-DÍidro-1H-imidazol-2-il)-2-metóxi-3-(metoximetóxi)fenil]amina • ·· ·

OMe

Uma solução de 2-amino-3-metóxÍ-4-(metoximetóxi)benzonitrila 475 mg (2,28 mmoles) e pentassulfeto de fósforo 25,4 mg (0,11 mmol) em etilenodiamina 2,75 g foi agitada a 120°C por toda a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e derramada em água. O precipitado foi coletado e lavado com água para fornecer o composto do título 293 mg como um sólido branco. Rendimento 51,1%.

(7) 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etila

A uma suspensão de ácido nicotínico 5,00 g (40,6mmoles) em tetraidrofurano 50 mL foi adicionado carbonil diimidazol 9,76 g (60,9 mmoles) a 5°C e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em um frasco separado, uma suspensão de MgCI₂ 4,64 g (48,7 mmoles) e sal de potássio de malonato de etila 10,37g (60,92 mmoles) em tetraidrofurano 50 mL foi agita15 da a 50°C por 4 horas. A essa suspensão foi adicionada a solução de imidazolida mencionada anteriormente à temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A reação foi resfriada bruscamente por adição de água e extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO₄, filtrada e o solvente foi evaporado. Cromatografia de sílica-gel (n20 hexano/AcOEt = 2/1) forneceu o composto do título 3,89 g como um óleo amarelo pálido. Rendimento 49,5%.

(8) 2-[7-Metóxi-8-(metoximetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1 -piridin-3-iletilenol

Uma solução de [6-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-2-metóxi-3-(metoximetóxi)fenil]amina 1,31 g (5,20 mmoles) e 3-oxo-3-(pirÍdin-3-il)propanoato de etila 1,00 g (5,20 mmoles) em tolueno 30 mL foi refluxada por toda a noite. O precipitado foi coletado e lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 1,52 g como um sólido amarelo. Rendimento 76,9%.

Ponto de ebulição: 215-216°C

Espectrometria de massa: 381

Atividade inibidora de Ρ13Κ-β in vitro:

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: B

H-RMN (500 mHz, CDCI₃) δ: 3,54(s 3H), 3,95(t 2H J = 9,5Hz), 4,08(s 3H), 4,22(t 2H J = 9,5Hz), 5,30(s 2H), 5,38(s 1H), 6,98(d 1H J = 8,8Hz), 7,37(dd 1H J = 8,0Hz, 4,9Hz), 7,64(d 1H J = 8,8Hz), 8,21 (dt 1H J = 8,0Hz, 1,7Hz), 8,67(dd 1H J = 4,9Hz, 1,7Hz), 9,09(d 1H J = 1,7Hz), 13,75(s

1H)

Exemplo 1-4:

Cloridrato de 5-(2-hÍdróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quínazolin-8-ol

Uma suspensão de 2-[7-metóxi-8-(metoximetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1“piridin-3-iletilenol (Exemplo 1-3) 1,52 g (4,00 mmoles) em 4N HCI em 1,4-dioxano 30 mL e água 0,3 mL foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico. Ο precipitado foi coletado e lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 1,23 g como um sólido amarelo. Rendimento 82,4%.

Ponto de ebulição: 245°C

Espectrometría de massa: 337

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A

H-RMN (500 mHz, DMSO-d₆) δ: 3,97(s 3H), 4,22(dd 2H J = 12,3Hz, 9,0Hz), 4,43(dd 2H J = 12,3Hz, J = 9,0Hz), 6,17(s 1H), 7,10(d 1H J = 9,0Hz), 7,71 (dd 1H J = 7,7Hz, 4,7Hz), 7,98(d 1H J = 9,0Hz), 8,57(br d 1H J = 7,7Hz), 8,82 (dd 1H J = 4,7Hz, 1,4Hz), 9,34(d 1H J = 1,4Hz), 11,79(s 1H), 14,60(s1H)

Exemplo 1-5:

4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-8-il]óxi}butanoato de metila

Uma mistura de cioridrato de 5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol (Exemplo 1-4) 50,4 mg (0,14 mmol), clorobutirato de metila 22,2 mg (0,16 mmol) e carbonato de potássio 186,9 mg (1,35 mmol) em N,N-dimetilformamida 1 mL foi agitada a 120°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO₄, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 35,0 mg como um sólido amarelo. Rendimento 59,3%.

Ponto de ebulição: 199-200°C

Espectrometría de massa: 437

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A

H-RMN (500 mHz, CDCl₃) δ: 2,20(quint 2H J = 7,1Hz), 2,58(t 2H J = 7,09Hz), 3,71 (s 3H), 3,94(t 2H J = 9,5Hz), 4,06(s 3H), 4,15(t 2H J = 7,1 Hz), 4,21(t 2H J = 9,5Hz), 5,38(s 1H), 6,76(d 1H J = 8,8Hz), 7,37(dd 1H J = 8,2Hz, 5,2Hz), 7,65(d 1H J = 8,8Hz), 8,21 (dt J = 8,2Hz, 2,1 Hz), 8,67(d 1H

J = 5,2Hz), 9,09(s 1H), 13,70(s 1H)

Exemplo 1-6:

Exemplo 3-4; ácido 4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]óxi}butanóico

. 10 Uma solução de 4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi-2,3diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ÍI]óxi}butanoato de metila (exemplo 1-5) 20,0 mg (0,05 mmol) em solução 1N LiOH 0,1 mL e etanol 1,0 mL foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi neutralizada com solução 1N HCI e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado em φ 15 água. O precipitado foi coletado para fornecer o composto do título 10,0 mg como um sólido branco. Rendimento 51,7%.

Ponto de ebulição: 257-258°C Espectrometria de massa: 423 Atividade inibidora de Ρ13Κ-β in vitro: B

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A

H-RMN (500 mHz, DMSO-d₆) δ: 2,02(quint 2H J = 6,2Hz), 2,45(t

2H J = 6,2Hz), 3,94(s 3H), 3,98(br t 2H J = 8,5Hz), 4,06(br t 2H J = 8,5Hz), 4,14(t 2H J = 6,2Hz), 5,67(s 1H), 6,97(d 1H J = 8,7Hz), 7,49(dd 1H J = 8,2Hz, 4,4Hz), 7,57(d 1H J = 8,7Hz), 8,29(d 1H J = 8,2Hz), 8,67(d 1H J =

4,4Hz), 9,14(s 1H), 12,15(s 1H), 13,76(s 1H)

Exemplo 1-7:

♦ *	•	• · ·· ·	• ♦ ··« ·
	•	• · · ·	♦ * * · · «·#
	•	• · · · ·	···«···
	•	• · · · ·	• · · *

Cloridrato do ácido 4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]óxi}butanóico

Uma mistura de ácido 4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi5 2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]óxi}butanóico (Exemplo 1-6) 4,0 mg (9,5 micromoles) em 4N HCI em 1,4-dioxano 2,0 mL foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico. O precipitado foi coletado para fornecer o composto do título 4,00 mg como um sólido amarelo. Rendimento 92,0%.

Ponto de ebulição: 249-251 °C

Espectrometria de massa: 423

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A

H-RMN (500 mHz, DMSO-d₆) δ: 2,06(quint 2H J = 7,3Hz), 2,46(t 15 2H J = 7,3Hz), 4,01 (s 3H), 4,24(t 2H J = 9,0Hz), 4,29(t 2H J = 7,3Hz), 4,45(t 2H J = 9,0Hz), 6,18(s 1H), 7,36(d 1H J = 9,1Hz), 7,70(dd 1H J = 7,9Hz, 5,0Hz), 8,14(d 1H J = 9,1 Hz), 8,56(br d 1H J = 7,9Hz), 8,82(br d 1H J =

5,0Hz), 9,34(s 1H), 12,34(s 1H), 14,57(s 1H)

Exemplo 1-8:

2-[7-Metóxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol

A uma solução de ácido 4-{[5-(2-hidróxÍ-2-piridin-3-ilvinil)-7metóxi-2,3-dÍidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-8-il]óxi}butanóico (Exemplo 1-6)

20,0 mg (0,044 mmol), morfolina 19,0 mg (0,22 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina 0,038 mL (0,22 mmol) em N,N-dimetiíformamida 2,0 mL foi adicionado PyBOP((1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolÍdÍn-1-il)hexafIuorfosfato de fosfônio) 34,0 mg (0,065 mmol) e agitada a 80°C por toda a noite.

Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água. O precipitado foi coletado e lavado com água para fornecer o composto do título 13,0 mg, como um sólido branco. Rendimento 60,7%.

Ponto de ebulição: 234-235°C

Espectrometria de massa: 492

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A

H-RMN (500 mHz, DMSO-d₆) δ: 2,03(quint 2H J = 6,6Hz), 3,46(m 4H), 3,56(m 4H), 3,96(s 3H), 3,99(br d 2H J = 8,2Hz), 4,05(br d 2H J '15 = 8,2Hz), 4,15(t2H J = 6,6Hz), 5,66(s 1H), 6,98(d J = 8,8Hz), 7,50(dd 1H J =

7,7Hz, 4,7Hz), 7,57(d 1H J = 8,8Hz), 8,29(br d 1H J = 7,7Hz), 8,67(br d 1H J = 4,7Hz), 9,14(s 1H), 13,76(s 1H) . Em um processo semelhante, de acordo com os Exemplos 1-1 a

1-8 acima, os compostos nos Exemplos 1-9 a 1-210 foram sintetizados.

* » · · ····· ··· * « · · · «·«···· • * ·«« ·· · ·

Tabela 1

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro I
1-9	N—\ fV?	CIH	372,81	337	245(dec.)	A
	HO ψ N
	H₃c HO	<^N
		k^
1-10	N—\ rr?		350,38	351	269-270	A
	^H3^CX >k<As ^k. ³ 0
	_XO Jk H₃c HO	ίΓ^ϊ

1-11	N—Λ	CIH	386,84	351	249-250	A
	^H3^CX <í>k ³ O ^f ΤΓ >i
	/0 Jk H₃C HO
		M
1-12	rV?		407,43	408	270(dec.)	A
	^H3^CX ³ Ο ψ^ Ν ^Ί H₃c HO η'Τ	X NCH, H ³

* *»· · · ·

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso I molecular	EM (M+1)	Ponto de I fusão	in vitro
1-13	ιΓΎ	N—λ Ã>		364,41	365	267-268	A
		^N il
	/O h₃c^	II Hcr^i	A
			M
1-14	tjQ	N—\ ü> ^N \|j		378,43	379	252-253	A
	„,c'°	II Ηο^η	A?
			M
1-15	(Tt	N—Λ Ã>		390,45	391	254(dec.)	B
	h₃c<	^xnA	A¹
			M
1-16	A	n		380,41	381	264-265	A
	HO. X' 0	^N \|)
	/0 h₃c^x	II	O
1-17	A	N—Λ Á>	CIH	416,87	381	215(dec.)	A
	Η°^₀Λγ	^N \|)
	H₃C^x°	II He/''	A¹

Continuação

* *	• · n·· «	• A · ·Ί ·
	• 9 · · ·	•« ã · · · · ·
	• « · · · ·	···>···
	• · · · · »	• · * ·

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-18			n		450,50	451	184-186	B
		lí^
		^N 1
	^L/r,3	h₃c^x
				M
1-19			N—\ x>		407,48	408	183-184	B
	i^H’
		JU
	h₃c	0	^N il
		h₃c^x°	II HO^	O
1-20	π	A	N—\ Á>		447,54	448	162-163	B
			X.
			^N \|]
		^o h₃c^	II	τΓ^ΐ
				M
1-21			>		433,51	434	204-205	A
	CV-	y	x. ^N \|1
		_xo h₃c^x	II	τΓ^ΐ
				M
1-22		[Γί	N—\	CIH	430,85	395	240(dec.)	A
	^Η°ΊΤθ·
	0 _XO H₃C^x	^H0^lí
			(1

Continuação

• ·	•	• ··· ·	• · ··· ·
	• • •	• · · · • · · · · • · · ··	··· · « · · · ······ • · ·

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-23		D		393,41	394	297-298	A
	ΓΥ
		^N \|i
	0 /0 h₃c^	HO^Y	j^N

1-24		v>	CIH	429,87	394	235(dec.)	A
	ΓΥ
		^N 1
	0 j.0 h₃c^x		A
			M
1-25		X>	CIH	443,89	408	240(dec.)	A
		^N ii
	0 .0 h₃c^	HO^^

1-26	H	xy	CIH	471,95	436	245(dec.)	A
	νγγχ₀Λ^	L ^N 1
	Ur% u h₃c^		ί^ΐ

1-27		N—\ A>		421,46	422	241-242	A
	?= ipr	N
		^N il
	0 /0 H₃C^	HO^^
			M

» · · · · • · · ·

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso I molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-28	N—\ <p^H3 (\| I ^CIH h₃c^x Y^o/y y\ H₃c HO ^jj^^N	457,92	422	205(dec.)	A
1-29	N—\ Ά jPiI o ^0 Jk H,C HO Án A V	463,50	464	234-235	A
1-30	o .o Jk H₃c HO Jj¹	499,96	464	240-241	A
1-31	^fyu íA? kA^AjÀA o H₃c HO	537,98	502	230-231	B
1-32	N—\ íyS ^H3^C'^f'^N \|l /0 Jk h₃c ho ^A^n í	391,43	392	>285	A

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso I molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-33		N—\ Λ>			427,89	392	273	A
	,cV	^N il	CIH
	/0 h₃c	II HO^Y	Hi ^AAch₃
1-34	A	Á>			373,42	374	>285	A
	^H3^c/^Y	^kC
	H₃cA°	HO^	M	-N
			CA	/ N H
1-35	íPi	N·—'\ Λ> \ ^N	CIH		409,88	374	270	A
		^N 1
	/0 h₃c	HCT	vY	-N
			*Ua	/ N H
1-36		iCV	N—\ c		449,51	450	197	A
	H₃C^ _x ³ O	CA A
	cr	^0	^Η0^ιΓ
1-37	H₃A > ³ ^0	o2 ^N Π	CIH	485,97	450	215	A
	o >	x°	^H0^lT

42;

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-38	_ 1 fPl ΐ			543,03	507	260	A
		um
	HO	V	8 flW>	-
1-39	ΓΎ	c		433,51	434	217	B
	h₃c^Y	. CA ^N 11
	c	l\| Hty	O
1-40	JtU	N—\ A> N CIH	469,98	434	256(dec.)	B
	h₃c^Y^	. CA O
	CA	II HCT	o
1-41	N— <γν ^CIH		527,03	491	271	A
	A A Hgtr n	Ί)
	Ho	V	0 8 'fpCH,
1-42	^h3^cZ°YA	N—Λ 9		350,38	351	218	A
	ws
	/O H₃k	HO^

4-4

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-43	h₃c >		N—\ <>	CIH	386,84	351	290(dec.)	A
		4	'N
	H₃C	/O	HO^
				M
1-44	^BrYÁ	N—\ Á>	CIH		476,76	442, 440	>290	B
	ch₃	'“Á H0^	Ό	0 X 'N ^CFL H ³
1-45	^H3^CXX II	i	N—\ 9	CIH	419,71	385, 383	>290	B
	[I	M
		Br	HCT^
				XX
1-46	II Ί	r>	CIH		476,76	442, 440	>285	A
	O Br	4 HO^	4	1 N CH„ H ³

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	ín vitro
1-47	^H3^C\		N—\ Á>			422,29	424, 422	>285	B
			^N il
		Br	II	ϊΓΎ	-N
				LA	/ ~~N H
1-48	^H3^C\		Á>	CIH		458,75	424, 422	>285	B
			\ <A. ^N 11
		Br	II	iPt	-N
				LA	/ N H
1-49	CH, I ³%					364,41	365	200-204	A
	7		-A
	ch₃		II
				LA	'ch₃
1-50	<fH₃		Ν'—\ Ã>	CIH		400,87	365	260(dec.)	B
	7	^A	'^N 11
	ch₃		ΗΟ^η
					ch₃

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-51	ch₃ n—\ AA CH₃ Jk ^H0 Cl 1	443,89	408	275-280	B
1-52	w? AA,'·, CH, kk ³ HO J\| C-Ck /^CH3 H	379,42	380	321-325	B
1-53	ch₃ n—\ Yx: CH₃ Jk ³ HO \|\| H ³	393,45	394	195-198	B
1-54	ch₃ n—\ w? /ΛA CH, A kA_N-A/°^H H	409,45	410	207	B

Continuação • · ·· ·

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-55	<f^H3 °Ύ	Ύ	N—\		384,83	385	283	B
	\|		A
	ch₃		II HCT^
				M-c
1-56	ÇH₃ li		Ν’—\ F>		389,42	390	212-215	A
	II \|		^N H
	ch₃		II HO^A
				L / H
1-57	YH₃ 5		Ν—Λ <> ^N il	CIH	425,88	390	240(dec.)	A
	ch₃		II HO^^r	1 Ί
				L / H
1-58	CH, I ³ h	P	N—k r^A?		355,42	356	250	B
	\|		^LÃ
	CH,		H HCT	L>

Continuação

Φ?

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+t)	Ponto de fusão	in vitro
1-59	0—0	N—Λ z?	CIH	391,88	356	266-268	B
	0^	L-A
	\| ch₃	II HO^	V
1-60	ÇH₃ °ΥΎ	N—\ A		384,46	385	292	A
	\|	nA
	ch₃	^ΗθζΑ h₃c	A >-^CH3 -N
1-61	ch₃ Yy	Ν-Λ jQ CIH	420,92	385	268-271	A
	j	zA ^N 11
	ch₃	II h₃c	A >~^CH3 -N
1-62	<fH₃ T[	N—\ z?		364,41	365	278	A
	II	A zA ^N \|j
	_x0 h₃c^x	H HCr	Y^l
			M

Continuação • *· ·

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-63	Γλ ^cih 0 IL H/ HO u	400,87	365	285	A
1-64	h₃c° ^H0\|f^^lj' o ^An,	421,46	422	>285	A
1-65	v YYy ^cih H₃c° HO-^Sj^N 0 ^ΧΛθΗ₃	457,92	422	>285	A
1-66	N—k ^H3CX°^X^LjL Η₃0^{χ0 H0} [Tkrk H	403,44	404	280	B
1-67	N—Ά ^H3^C^ ^CtH ^H3^C^^XX[^Xn<\|1 H₃C^x° ΗΟ'^Υ^ϊ^^Να H	439,91	404	>285	B

Continuação

ΪΌ

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-68	N—\ çA o JL H₃c^x'	320,35	321	275	A
1-69	N·—\ OH o IL h₃c^x ho^A^n	356,81	321	285	A
1-70	N—\ ^Λ> jí ^cih	308,32	309	218	A
1-71	N—Λ > jí ^cih ^F HCr^rj^N	344,78	309	303	B

Continuação

•'»	• · ··· «	• · · · · ·
	• · · · ·	• · · · * ♦ · ·
	* · · · · ·	*······
	• * · *· ·	• * · ·

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-72		N—Λ Ã>		324,77	325	210(dec.)	B
	M·	^N 11
	Cl	HO^	Ίί^ΐ
			M
1-73	ίΓΎ	N—\ Ã>		369,22	371, 369	120(dec.)	B
	O	^N I)
	Br	II hct^
			M
1-74		A>	CIH	405,68	371, 369	246	B
	O	^N II
	Br	II	Ίί^ι
			M
1-75	íAr	N—k Ã>		304,35	305	248	B
	O.	^N il
	ch₃	II HO'^
			M

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-76	í\|	N—\	CIH		340,82	305	>290	B
		ΛΛ
	CH~ A ³ HO	II	N
			II
1-77		N—Λ Ã>			361,41	362	>285	A
	O	^N il
	ch₃	II	ΐ í	?
		u	V H
1-78	(A	N—\ Ã>	CIH		397,87	362	>285	A
		^N II
	ch₃	II hc/j		Λ H
1-79	(P*	A>	CIH	379,85	344	>285	A
	V	^N I)
	ch₃	II		Λ
		\|l		V H

%3

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-80		v	Ν-Λ Ã>		358,33	359	275	B
		I	-X
			1 κ₀-γ
1-81		V	N—\	CIH	394,79	359	>290	B
		í	•X
	F	%	11 HCrSj^
1-82		,-A?		389,46	390	198-202 (dec.)	B
		VA
	O	HO^	O
1-83		N—\ Λ ) 'X CIH		342,79	307	>250	B
			'^N il
	OH	II ^H0^iT

Continuação * ♦« ·

Exem-		Estrutura		Peso	EM	Ponto de	in vitro
pio n°					molecular	(M+1)	fusão
1-84		l4	N—\ A>		419,49	420	195-196	B
			4 x4 ^N il
	cr		II HCX	Ό
1-85		4	Â>	CIH	455,95	420	261-262	B
		4	4 x4 ^N I)
	cr		II HCT	Ό
1-86		í4	JO N		377,45	378	186-187	B
		o	^N il
	³ N \|	^0	II HCT
	ch₃			M
1-87		II	/?		391,48	392	235(dec.)	B
	fH₃ h₃c^x	V	^N J HO^	Ύ4

1-88	(\|		n		360,42	361	203(dec.)	B
	[1
		I 1 o 44 HO
				M

• * ·»*··· ««·«·

Continuação • · » · «·««· ♦ · · « · · · · ·««···· * · ··· · · * ·

] Exem- plo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de I fusão \|	in vitro
1-89	Ar	N—\ V	CIH	396,88	361	>300	B
	LA
	AT	^N À ΗΟ'Α	Av
			u
1-90	A?		420,47	421	222-223	A
	L/Λ
		1 HO^	ΊΑ
			M
1-91	A	O		350,38	351	211-212	B
	LA	A\ '^N H
	HO	II HoAj
		(1	A
1-92	A	N—\ A		364,41	365	203-205	A
	A	^N il
	^H0\AAx'°	II HO*^	iA
			A

Continuação

• ·	•	• · ·· ·	• · ··· ·
	• * •	• · · · • · · · · • « · · ·	··· · · · · · ······· ♦ · · »

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-93	í\|	N—\ y		348,36	349	225-226	B
	H	M
	Η,<γ< 0	³ H<Â[	0
1-94		N—\ _Γγυ		375,43	376	282	B
	o^J
			M
1-95	íj	N—\	CIH	411,89	376	>300	B
	r/	A-A Hcr^
			M
1-96			432,49	433	269(dec.)	A
	V	1 HCr^y^N	s ίΑοη,
1-97	r	x> CIH		468,95	433	246	A
	°^S—HO^>j^N	X 'K ^0Η»

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-98		N—\ A			391,43	392	337(dec.)	A
	ry	^UA HCi	(f
			H
				OH
1-99		N—\ fA?		CIH	427,89	392	312(dec.)	A
	ry	UÁ Hcr
			[I	/A
				OH
1-100					414,47	415	232	A
		^Η0^ιΓ		-Λ
				V H
1-101	lí	N—\ aQ	CIH		450,93	415	286(dec.)	A
	ry	Aá		^•N
		\|l		/ N H

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-102	(A pA	N—\			482,97	447	238(dec.)	B
	V OH	^Η0^ιΓ	V	X Ή ^CH’
1-103		íV	0	CIH	501,04	466	257	B
		XA	aX ^M I
	kJk/k		I HO^	M
1-104		N—\ nX	CIH	424,94	389	288	B
	G' h₃c^/N^	VA HO^	XX
				M
1-105	í\|	JA 'G τ			445,53	446	292(dec.)	B
	qA h₃c	^N A ^hoA	□	X G CH,
1-106	<	G?	CIH		481,99	446	280(dec.)	B
	QÂ h₃c	M	0	X N CH, H ³
1-107	f	N—Λ A?			427,51	428	207	A
	C'í H₃C^xNx-k	aa_na HO^	Jl	VA
			N	An^ H

?9

• · 4 âo

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-108		N—\		CIH	463,97	428	>300	B
	o	•UÁ hctcl
		H		_ / Ν Η
1-109		N—\ rC?			416,49	416		A
	c	nCAA
	H₃C	^J hcA	Ίτ	Υ
1-110	íí		CIH		438,92	403	231 (dec.)	B
		^ηο'^Ύ^χ'		%
		Η		/ Ν Η
1-111	Cl	.cL			389,46	390	204	B
		ΗΟ^	ϊ	Ύ
1-112	a..	aí		CIH	425,92	390	242	B
		ΗΟ^	Η
			Ν

Continuação

• ·»· · «

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de I fusão	in vitro
1-113	A. N CH,	446,51	447	245	B
1-114	N—\ ?¥ íTYi'? ^c,h 1 j x	482,97	447	260	B
1-115	Ν-Λ O íY? Χ/^Ν\Χ\ΑΑ_Ν·ίΑ. ^H0 lXⁿ> AA-_n H	428,50	429	219	B
1-116	N—\ jCÔl hcA^A	324,77	325	226	B
1-117	N“—\ rj^A^N^ CH HoA^n kA	361,23	326	280(dec.)	B

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-118	r		N—\		405,68	371, 369	233	B
	bA		Ά
			HCfY	Cl*
				M
1-119	I	Cr	A		304,35	305	224	B
	h₃c<	V	A
			II HCT^	C?
				M
1-120	I	Cr	N—\ A	CIH	340,82	305	>330	B
	K₃Y		A
			l[ HcC·	fiC

1-121		Cr	Ã>		358,33	359	264	C
	fC F		HO^	Cl

♦ ·	• · ··· ·	• · · · ·
	• · · · ·	• · » · · ·
	• · * · · ·	• · · · ·
	• · · · · ·	• · ·

Continuação

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-126	CH, N—\ xó) HCXXX_N	320,35	321	199	B
1-127	ch₃ N-\ «YyV ^{CIH ηοΛ}0	356,81	321	>300	B
1-128	'.....rcX	399,84	364	>300	A
1-129	Xa· ^H0if^^N	405,68	371, 369	>330	B
1-130	HO^Xj^N	361,23	326	>330	B

Continuação ·« · « ··»«* * ♦ « • · · · J ·«·»«·· • · * ·» · · · ·

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-131	h₃C\	rrV		304,35	305	212	B
		UÀ
			fí^?
			M
1-132	h₃C\	N—\ γυΫ	CIH	340,82	305	>290	B
		AÁ
			Cr

1-133		Λ>		346,39	347	>300	B
	V	Al
		hcUA/U	l O u H
1-134		A?		290,33	291	202	B
		AA
		11
		H

Continuação

• ·	• » ··* ·	• · *·· ·
•	•	• ♦ · »	*·· · · « i «
•	t	• · · · ·	«····»«
•	«	• « · ··	• · · ·

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro I
1-135		N—	\		326,79	291	260(dec.)	B
	(	γγ CIH
		HO'		Pl

1-136					304,35	305	217-219	B
	u	P
		H HO^	íl
				AAh₃
1-137		P	CIH		340,82	305	>300	B
		^N (]
		HO^	II	An
			[I	XCh₃
1-138	Pr	N—λ X	CIH	383,84	348	327	A
	IP	•A
		II ^H0 lí	An o H ³

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-139	cZ A/ H	319,37	320	232-237	A
1-140	N—Λ c;2 hctA-A^n /^CH3 H	347,42	348	197	B
1-141	N—~\ oS JL /N. ^H0 u N	291,31	292	233-235	B
1-142	cc$ “ A)	327,78	292	217-222	B

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-143		N—\		279,30	280	192	B
		τι3
	\|fA	A⁷
		A
		H(C	L>
1-144	Cr	N—\ Á>	CIH	315,76	280	>300	B
		Ά
		HO^	L>
1-145	Cr	N—\ Ã>		279,30	280	155-156	B
		A
			l/°
1-146		N—\		295,37	296	193	A
		A>
	Cr	N
		N H
		HCi^	x>

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-147	(Pr	A N CIH		331,83	296	>300	A
		pA
		hcAA	O
1-148		N—\ A		295,37	296	182-183	B
		A
		hcA>	1 ^s
1-149	A	A N CIH		331,83	296	>300	A
	A-	A
		HcrA	1 ^s
1-150		n—\ A		278,32	279	247	B
		-lÂj, ho^A	H Q

Continuação

JCO

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-151	Pr	N—\		278,32	279	247-249	A
	Pá
		H(A	NH
1-152	Cr	N—\ Ã>		280,29	281	148	B
		aA
		hct
1-153	iCr	N—\ Ã>	CIH	316,75	281	245(dec.)	B

		II hct	x>
1-154	rr	N—\ p		296,35	297	208-210	A
	M	A
		Hcr	í>

_JO{ • ♦ • · · • · * ··· · · • · · • · • · • · • · • ·

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-155	N—<	CIH	332,81	. 297	>300	B

	HO^	Sl>
1-156	N—\ (TtV		324,41	325	222	A

	Hcr'' h₃c	T>-^CH3
1-157	N—\ pA?	CIH	365,83	330	>300	B
	UÁ
	ll HCr^
		αΛ-/ H
1-158	N-—' Αϊ		330,60	330	190(dec.)	B
		il
	HO'	o o A

Continuação

J&L

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-159	rr				330,35	331	>300	A
		^N \|l
		Hcr^	Ά
			M	/ H
1-160		N—\	CIH		366,81	331	247(dec.)	B
	L-λ	^N ii
		HC)'	A	^-N
			M	/ H
1-161		N—\ X			362,39	363	>300	B
	zX h₃c<	X
			Qx
1-162	°\/\·	xV N X	Cl	399,84	400	>300	B
	0		HO^A	fx
				M
1-163			Λ>		419,49	420	200	B
	^^e\_Y/O\_z Mel tf Me O	N	X xX 1
		HO^	Y>
				X

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-164	[pi			291,31	292	230	B
	n^·
		11 HCr	ίΡϊ
			M
1-165		a>		291,31	292	250	B
	u	Pl

			M
1-166	Π	A>		289,34	290	130-139	C
	u	P
		HCP^
			M
1-167	iTY	N—Ά A		334,34	335	276	D
		A
		^H0^lf	^/NO₂
		H

Continuação

Jc>4

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-168	ιΓΎ	O		334,34	335	240-248	D
	u	4
		HO^V
		[[	'-^Xo₂
1-169		0		319,37	320	212-214	b


		H	<X₀AH
1-170		A>		305,34	306	252-256	D
	V	4 ^N I]	OH
		HO^	ΪΊ

1-171	ΡΎ	N' \		323,78	324	224-227	D
	4Λ	Ά
			ΓΎ°

Continuação

Jxd5

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-172	rr	N—\ O		314,35	315	260-264	D
	La	A
		ho^V
			A^cn
1-173	a	N—\ 4?		290,33	291	195	C
	U	A
		II HO'^	Η Ί
			AA
1-174	A	A	CIH	326,79	291	235-240	C
	A	L ^N il
		II HO^
			A
1-175	A	A		290,33	291	204-205	B
	U	A
		l[ hct^	Ά
			Aⁿ

Continuação • ·« • · «··

Exemplo n°	Estrutura I	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-176	Π	N—\ Λ>	CIH	326,79	291	235(dec.)	B
	U	-nA
		HO^	Άι

1-177	(ΓΥ	N—\ Q		320,38	321	256	C
		SÁ. ” il
		II	La ^CN
1-178	Ay	N-—\ Λ) N		340,36	341	255-258	D
		^N ll
		HcA	l/^s
			no₂
1-179	N—\		425,51	426	>300	D
	HO
	JL s ^”^o\ ^γ\__Ν ^Ζ V-CH, Lf ^H Y ^ch* H,C

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-180		N-Λ V		345,43	346	220-225	D
	u	_NA
			A\
		hcAA	A
1-181	cr	Ν'—\ G	CIH	381,89	346	>300	D
	LA	A
			A\
		HCT^	A
1-182		N—\		255,32	256	113	D
	LA	>A
		hct
1-183	íC	X		269,35	270	134-138	C
		X
			\/^CK3 Ach₃ ch₃

Continuação ·· · · ·** * 1 ·*· ·*· · · 94 :··?·: ·*. *: Λ /·. · :

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-184	I	Λ	N—\ r?		281,24	282	240	C
	I		A
			P	r: F
1-185	<fH₃ 0.		A		349,39	350	249-252	C
	γ	V	^N il
	CH,		II HO^	YA

1-186	0—0 =<^J		N—\ A		383,84	384	257-259	D
	0^ \|
	ch₃		II ho^A	Γγ^ει

1-187	o—o	Ύ	Ν'—\ A		374,40	375	307-308	D
	II	A	Λ
	ch₃		II ho^A	A
			[I	Í-PAn

Continuação ioq

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-188		ífY	N—λ A		358,33	359	264	C
	^F\Y fC
	Γ		H(C	Cl

1-189	^Cl	Pr	N—\ A		324,77	325	260	c
		\A	Ά
			HClA	C
				A
1-190	lí		N—\ a		323,78	324	186-188	c
	cA		A
			If hoC	'CC

1-191	o₂n.	fC'	A		334,34	335	259-262	D
	I		A
			II hcC	C

1-192	o₂n	Cr	N—Λ A		335,32	336	306	C
	l	C-	A
			II HcC	C

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-193		N—\ Á>			317,39	318	156-160	D
	U	-nA	•Ζη₃
			Z
			M
1-194		At	Ã>		434,50	435	233-234	A
	A⁰'	IA	'^N il
	u	OMe	II ^H0^iT	An
			H
1-195	íí	AZ	N—\ T		375,39	376	284-285	A
	II f\K	jl OMe Tk / ^H° II
1-196		AT	Ã>		418,42	419	229-231	A
	n-n H	AA OMe	^H0^iT	A
			[I
1-197	Nⁿ H	çc OMe	N—\ z I HCI '^N 1 HcfAr'		454,88	419	217-218	A
			[I

Continuação » · « · • · · · • · · • · · 1 • · · * ·

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-198	O		N—< A?	HCI	528,01	492	215-216	A
		0	OMe A HO	Y^l

1-199		í\|	N—\ Ά		436,47	437	178-179	A
		II 5 MeO^	zA zA T ^N il
	MeO^		'0 JL HO

1-200		Cr	N—\ A> V HCI	430,85	395	286(dec.)	B
	MeO'	Ay	. A ^N il
			II hoA
	HO'
1-201		\|\|	N—\ A?	HCI	398,85	363	273(dec.)	A
	HO.	II	M
	0		Jl hctA
				M
1-202	R	lí	n—\		413,87	378	285(dec.)	B
	HtA			HCI
			II	IjA

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-203	fí	ΓΥ	A		405,46	406	228	B
	We^ A. / I H Me		A
		II Ηο^η	Ρΐ
				M
1-204	j	Pr	A		447,50	448	262	C
	PaA I ^H		'nA	P?
				M
1-205	j?	Pt	N—Λ A		445,53	446	246	B
	θΙ^Ν·		'nA	O
1-206		(TV	N—Λ A		427,89	392	267	A
	ΗΟχ^Χ^	-xAT N	^N 11	HCI
	Ο		II Η(Ζη	fA
				M
1-207	h	%A>		425,92	390	259(dec.)	B
	(I	AA	HCI
	rr	HO	U [Γ

Continuação

Exemplo n°	Estrutura	Peso molecular	EM (M+1)	Ponto de fusão	in vitro
1-208	lí	A	N—\ Á>		446,51	447	253(dec.)	B
		A	^N il
	O'		HO^	Ά O H
1-209	íí	A	A	HCI	482,97	447	>260	B
	μ	A	A aA ^N il
			^H0^lf	O H
1-210		lf	N—V		464,96	429	>300	A
		A		HCI
	V		II HO^	VWÍ ΪΙ ΊΓ P
	OH			H

Exemplo 2-1:

A/-(2,3-Diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nÍcotinamida (1) 2-(4,5-Diidro-'//7-imidazol-2-il)anilina

2-Aminobenzonitrila (9,00 g, 76,2 mmoles) foi adicionada a 0°C a etilenodiamina (25,5 ml, 381 mmoles) em pequenas porções com agitação. Após isso, pentassulfeto de fósforo (200 mg, 0,900 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada a 100°C por toda a noite. Após resfriamento para

0°C, a reação foi diluída com água. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, lavado com água e éter dietílico, e seco sob pressão • 4

100

1^4* • · · · • · · ♦ · · · • · reduzida para fornecer 2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)anilina (10,0 g, 81% rendimento).

(2) Bromidrato de 2,3-Diidroimidazo[1,2-c]quinazo!in-5-ilamina

A uma suspensão de 2-(4,5-diidro-1H-Ímidazol-2-il)anÍlina (5,00 g, 31,0 mmoles) em metanol a 85% (60 ml) a 0°C foi adicionado brometo de cianogênio (3,61 g, 34,1 mmoles) em porções. Essa mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Após a mistura ser concentrada sob pressão reduzida, o precipitado resultante foi coletado por filtração. Esse sólido verde-pálido foi lavado com água, metanol e éter dietílico sucessivamente, e seco sob pressão reduzida para fornecer bromidrato de 2,3diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina (4,94 g, 60% rendimento).

(3) /V-(2,3-Diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamÍda

A uma suspensão de bromidrato de 2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-ilamina (500 mg, 1,87 mmol) e ácido nicotínico (346 mg, 2,81 mmoles) e, /V,/V-dimetilformamida (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (1,46 g, 2,81 mmoles) seguido por /V,/V-diisopropilettlamina (1,30 ml, 7,49 mmoles). A mistura foi aquecida a 80°C por 4 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi resfriada brusca mente com solução aquosa saturada de NaHCO₃. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e éter dietílico, e seco sob pressão reduzida para fornecer N-(2,3diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (450 mg, 83% rendimento).

Ponto de fusão: 238-239°C (decomposição) • · ··· : . ·.· ·; ··: s : . 5

101

Espectometria de massa: 292

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 4,00 - 4,11 (2H, m), 4,11 - 4,21 5 (2H, m), 7,29 (1H, ddd, J = 3,0, 5,3, 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz),

7,57 - 7,66 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,42 - 8,48 (1H, m), 8,73 (1H, dd, J = 1,9, 4,9 Hz), 9,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,36 (1H, s).

Exemplo 2-2:

Cloridrato de /V-(2,3-Diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nÍcotina10 mida

A uma suspensão de A/-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il)nicotinamida (150 mg, 0,515 mmol) em tetraidrofurano (4 ml) a 0°C foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmo15 les). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter dietílico, O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter etílico, e seco sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de N-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)nicotinamÍda (192 mg, quantitativo).

Ponto de fusão: 289°C (decomposição)

Espectometria de massa: 292 Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,18 - 4,30 (2H, m), 4,54 - 4,65 (2H, m), 7,56 - 7,65 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,97 - 8,10 (2H,

m), 8,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,95 (1H, dd, J = 1,5, 5,3 Hz), 9,43 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,7 -13,3 (1H, br).

Exemplo 2-3:

/1

102

6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroÍmidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida (1) 4-(Morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrila ,,αΐ O — g

CN

NO,

Uma mistura de 2,4-dinitrobenzonitrila 4,20 g (21,75 mmoles) e morfolina 5,7 mL (66,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida 20 mL foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi derramada em água. O precipitado foi coletado e lavado com água para fornecer o composto do título 4,20 g como um sólido laranja. Rendimento 74,5%.

(2) 2-Amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrila

A uma mistura resfriada de diidrato de cloreto de estanho (II) 12,8g (56,7 mmoles) em HCI concentrado 40 mL com banho de gelo foi adicionada 4-(morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrila 4,20 g (16,09 mmoles) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em uma solução de NaOH diluída e extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO₄ e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 3,13 g como um sólido esbranquiçado. Rendimento 95,0%.

(3) [2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amina

A uma solução de 2-amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrila 3,65 g (18,0 mmoles) em etilenodiamina 20 mL foi adicionado pentassulfeto de

103 fósforo 4,00 mg (0,018 mmol) e agitada a 140°C por 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com água e éter dietílico para fornecer o composto do título 3,70 g como um sólido esbranquiçado. Rendimento 83,5%.

(4) Bromidrato de 8-(Morfolin-4-il)-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-amina

NH„

A uma suspensão de [2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin4-il)fenil]amina 3,60 g (14,6mmoles) em 2-propanol 20 mL foi adicionado brometo de cianogênio 2,32 g (21,9 mmoles) em porções a 0°C e agitada a

100°C por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o precipitado foi coletado e lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 1,20 g como um sólido amarelo. Rendimento 77,5%.

(5) Ácido6-(Acetamido) nicotínico

Uma mistura de ácido 6-amino nicotínico 5,00 g (36,5 mmoles) e 15 anidrido acético 3,80 mL (40,2 mmoles) em piridina 30 mL foi agitada a 140°C por 24 horas. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e acidificada com solução diluída de HCI para pH 2. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO₄, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para fornecer o composto do título 1,70 g como um sólido esbranquiçado. Rendimento 26%.

(6) 6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida

104

A uma mistura de bromidrato de 8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c]quinazolin-5-amina 105,7 mg (0,30 mmol), ácido 6-(acetamido) nicotínico 81,1 mg (0,45 mmol) e N,N-diisopropiletilamina 0,26 mL (1,50 mmol) em N,N-dimetilformamida 2 mL foi adicionado PyBOP((1H-1,2,3benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)hexafluorfosfato de fosfônio) 234,2 mg (0,45 mmol) e agitada a 90°C por 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, solução de NaHCO₃ saturado foi adicionada. O precipitado foi coletado e lavado com água, metanol, e éter dietílico para fornecer o composto do título 41,1 mg como um sólido amarelo. Rendimento 31,6%.

Ponto de fusão: 228°C

Espectometria de massa: 434

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C

Atividade inibidora de Ρ13Κ-γ in vitro: A

H-RMN (500 mHz, DMSO-d₆) δ: 3,22-3,30 (m 4H), 3,74 (s 3H), 3,86 (m 2H), 3,97 (m 2H), 6,77 (br s 1H), 7,60 (m 1H), 8,07 (m 1H), 8,32 (m 1H), 8,95 (brs1H), 10,60 (s 1H)

Exemplo 2-4:

Cloridrato de 6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida

A uma mistura de 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroimtdazo[1,2-c]quinazolÍn-5-ÍI]nicotinamida (Exemplo 2-3) 20,0 mg (0,046 mmol)

105

em 1,4-dioxano 1,5 mL foi adicionado 4N HCI em 1,4-dioxano 0,5 mL e agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. O precipitado foi coletado e lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 17,0 mg como um sólido amarelo. Rendimento 78%.

Ponto de fusão: 237°C

Espectometria de massa: 434

Atividade inibidora de Ρ13Κ-β in vitro: B

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A

H-RMN (500 mHz, DMSO-d₆) δ: 3,41-3,76 (m 7H), 3,86 (m 2H), 4,10 (m 2H), 7,20 (m 1H), 7,39 (m 1H), 8,19 (m 1H), 8,45 (m 1H), 9,09 (br s 1H), 10,86 (s1H)

Exemplo 2-5:

N-(8-Hidróxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-5-il)nicotinamida

Uma suspensão de N-(8-metóxi-2,3-diidroinriidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (exemplo 2-22) 3,50 g (10,9 mmoles) e sulfeto de sódio 4,25 g (54,5 mmoles) em 1-metil-2-pirrolidinona 10 mL foi aquecida a 160°C por 4 horas (LC-MS indicou consumo completo de material de partida). A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e subprodutos voláteis foram evaporados. A mistura foi dividida entre clorofórmio e solução de NaOH 0,5N. A camada aquosa foi neutralizada e o precipitado formado foi coletado para fornecer o composto do título 2,34 g como um sólido esbranquiçado. Rendimento 69,9%.

Ponto de fusão: 289°C

Espectometria de massa: 308

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: B

H-RMN (500 mHz, DMSO-d_e) δ: 4,01(m 2H), 4,15(m 2H), 6,75(dd

106

1Η J = 8Hz, 2Hz), 6,91 (s 1H), 7,52(dd 1H J = 8Hz, 5Hz), 7,75(d 1H J = 8Hz), 8,44(d 1H J = 8Hz), 8,73(dd 1H J = 5Hz, 2Hz), 9,31 (s 1H), 10,61 (br s 1H), 12,24(brs 1H).

Exemplo 2-6:

N-{8-[2-(1-pirrolil)etóxi]-2,3-diÍdroimidazo[1,2-c]quinazolin-5iljnicotinamida

A suspensão de N-(8-Hidróxi-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c]quinazolin5-il)nicotinamida (exemplo 2-1) 70,0 mg (0,23 mmol), N-(2-bromoetil)pirrol 47,6 mg (0,27 mmol) e carbonato de potássio 126 mg (0,91 mmol) em N,Ndimetilformamida 5 mL foi aquecida em um tubo vedado a 120°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com solução NaOH 0,1 N e salmoura, seca sobre Na₂SO₄ e o solvente foi evaporado para fornecer o composto do título 49,0 mg como um sólido esbranquiçado. Rendimento 54%.

Ponto de fusão: 209°C

Espectometria de massa: 401

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: B

H-RMN (500 mHz, DMSO-d₆) ô: 4,00(m 2H), 4,12(m 2H), 4,30(s 4H), 6,00(m 2H), 6,84(m 2H), 6,85(dd 1H J = 6Hz, 2Hz), 7,27(d 1H J = 2Hz), 7,52(dd 1H J = 6Hz), 7,76(d 1H J = 8Hz), 8,44(dd 1H J = 8Hz, 2Hz), 8,72(dd 1H J = 5Hz, 2Hz), 9,31 (s 1H), 12,32(s 1H)

Em um processo semelhante de acordo com os Exemplos 2-1 a 2-6 acima, os compostos nos Exemplos 2-7 a 2-368 foram sintetizados.

Quíral = quiral nas fórmulas da tabela.

107

Tabela 2

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-7	N—'\ /Αχ Ay	376,42	377	243	B
2-8	oS	412,88	377	283	A
2-9	N-—< ΓϊΙ ^aH Αχχ„, H ³	468,95	433	249	B
2-10	N—\ °^{u οΛ}θχ	415,46	416	250(dec.)	B
2-11	jCÓ? ’ A» H	451,92	416	294(dec.)	A

/2 2

108

Continuação ··· · · * ··· · • · · · · · · · · ··· ···· · ·····*« * ···· ·· ·

I Exem- plo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	P13K- gama in vitro
2-12	N—\ o 4	390,45	391	199(dec.)	B
2-13	N—-\ [^n4A_nAnh X	390,45	391	209	A
2-14	N·—\ ί/ \ CIH jTXx ^ΟχΧ 0^<:íX^^N Ix»,	426,91	391	267(dec.)	A
2-15	x4 0 Ua, H ³	432,49	433	227	B
2-16	N—\ í4T^ ^n4A_nA_nh Z^N h₃c	410,50	411	233(dec.)	B

109

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-17	N—Λ crS ^c,h /N h₃c	446,96	411	255(dec.)	A
2-18	N—\ H₃C^z^N^N	407,48	408	232	B
2-19	rA “ u <Aq	410,91	376	>300	B
2-20	N—\ çÂAAh ^ch3 ₀Αθ	321,34	322	281 (dec.)	B

110

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-21	N—\ ÍAI ΐ ^CIH À A A <j> N NH “· ^Λ0	357,80	322	292(dec.)	B
2-22	. ^CIH/Xl H ³	414,85	379	198- 205(dec.)	B
2-23	N—λ nL Ο^Άί,Η ^Lh₂	336,36	337	279-282	A
2-24	N—k Αγτ* ^CIHqLL_nA_nh oAn la_NH2	372,82	337	273(dec.)	A

[25

111

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-25	A 9 0—0	360,38	361	186	A
2-26	N—\ ifUU ^cih ^οΛα> H	396,84	361	233	A
2-27	N—\ ^οΛΟ	305,34	306	207	A
2-28	N—\ \|P\|A? “ h₃c^^x^^xn‘^í?^nh ^οΛΟ	341,80	306	315	A

112

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-29	N—\ pA? v» H	344,38	345	190	A
2-30	N—< A? ^CIH •^Λσ> H	380,84	345	295	B
2-31	rvÇ A>	310,38	311	182	B
2-32	N—\ ^cih x>	346,84	311	276	B

12%

113

Continuação * ·** · · · ··· · ·· · ·» · «» ·«· » · · · · » · · « · » · · · ····« · · · • · · · · «··»··« • ···· « · «·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-33	N—\ fYí ^οΛΟ	359,31	360	229	B
2-34	N—\ aaS N NH ^{F 0<ί}^^χ{Γγ^Ν	395,77	360	275	A
2-35	P? p ÁÁ A ^CIH >< N N ⁰ φ OH	411,77	375	237(dec.)	A
2-36	p5 ^N nh '' ^zco H	398,35	399	>300	B

114

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-37	N— PP,^{N CIH} H	434,81	399	288	A
2-38	N—\ CIH αΡ'ΑΡχΡπ O#0	362,22	327	308	B
2-39	N-—\ .A». A:o H	364,80	366	288	A
2-40	N—\ Jl ) ^CIHíPPrP ΑΑΛ cr N NH • ΌΥ H	401,26	366	270	A

/24

115

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-41	N—y cÂAAh •Vi)	367,26	332	328	B
2-42	Ν'—Λ JLli™ ^οΛΟ	406,67	372, 370	243	A
2-43	N—\ .<..V i ^cih XXX Br Ν NH CH, °Y	420,70	386, 384	252(dec.)	B
2-44	r? BC Ν NH °X0 H	409,25	411, 409	262	B

116

Continuação ··· · · · ··· · ···· ·· · · · * ···· · · · « · ··· · · · · · • · « ····*·· • · · · · · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-45	N—λ ργΑ ™ Βγ^'Υ'-,ΥιΊΗ H	445,71	411, 409	278	A
2-46	N—\ γτΫ ^H3^C-s. Ο N %H h₃c° ^0<\|Aj	351,37	352	259-260	A
2-47	N—\ Jl y cih Ai ϊ h₃c^°	387,83	352	257-257	A
2-48	N—\ ίΥχ h₃c^ A^ <a ³ 0 γ ^XN^XXNH ^H3C° ° lXâ H ³	408,42	409	306-307	A

Α /I

117

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-49	n	N-—\ A> La N NH			390,40	391	289(dec.)	A
	/0 h₃c	A	Ar	A
		1	LA	N H
2-50	H₃C_x ³ o h₃A°	A La N NH x	CIH y	Λ N H	426,87	391	278(dec.)	A
2-51	lA	N—\ Ã> xA N NH			391,39	392	233(dec.)	A
	h₃c°	A	Ar	Λ
		l!	L N	A H
2-52	h₃<x aaa ³ o y^	N—\ Á> .A N NH	CIH		427,85	392	210(dec.)	A
	h₃c	oy	A	Ά
		l	A	H

118

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-53	ÇH₃ N—\ ^CIH ^CHs	387,83	352	246	B
2-54	•An XXX O N AH “· OH	367,37	367	287(dec.)	A
2-55	0H„ N—\ χ_Ύχ ™ AAA_h ' A OH	403,83	367	260(dec.)	A
2-56	çh₃ n—\ í ’ J/ \ CIH ,xX; CH₃ <A /A ³ Ο^γ^Ν ^^αιη₂	402,84	367	256	B

119

Continuação • ··· · · · *·· · • · ··· · ·· · · · • · · · · · · · · · • · · · ··· · · · · · • ·«·· ·· ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-57	^ΟχΡι ^CH3 oAz% 0 ΪΧΛ„, H ³	408,42	409	224	B
2-58	?^H’ r\ w ^aH A θΑγ^_Ν θ H ^J	444,88	409	279	B
2-59	^aH ^CH3 (Â/^N V ch₃	401,86	366	257(dec.)	B
2-60	Í^H’ r\ ;ixx ’ XO H	390,40	391	246	A

120

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-61	?^Hs //Λ Xá,. “ ' Z» H	426,87	391	276	A
2-62	QjX A - 0—0 0—0	356,41	357	248	B
2-63	ÇH₃ N—Ά z.z c,„ ^ÍH· A H	376,81	340	270(dec.)	B
2-64	XXX 0 N NH “· z^NN h₃c	368,40	368	236-237	B

121

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-65	N—λ A ^H3^CX Â ΥΑ 0 N ^XNH ^oÁO	400,24	402, 400	264	A
2-66	N—\ JD í< γ N CIH ^H3^Cx aa<Aa Á ³ 0 N NH ' · C	436,70	402, 400	298	A
2-67	Ν-Λ VaC ^cih h₃c_x ^a ³ O A NH °u	436,70	402, 400	289(dec.)	B
2-68	N—\ Aa/aJL / H_SC ΐΡ N A h,A° ° [p	351,37	352	228(dec.)	A
2-69	O 1 > ^H’^c ΊΡίτ ^cihYAh H-fi'⁰ (ΥΤχΆ	387,83	352	275(dec.)	B

122

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
	U 1	N—\ JU
2-70	^H3^C ^0 h₃c^	A N NH ^0<7Í^^N o GA, H ³	408,42	408	286(dec.)	B
		N—\ X Z CIH
2-71	^H3^G \|j X _XO h₃c<	A N NH Xâ H ³	444,88	408	270(dec.)	B
2-72	^Η’^ε°Ύ^	& r< nh		390,40	391	210(dec.)	A
	Η/	⁰ if	V\
			A⁷ H
2-73	^Η^°ΎΧ	G N^ZXNH	CIH	426,87	391	289(dec.)	A
	H₃C^x°	°Af	GG
			H
		Λ>	CIH
2-74	T	LA N NH 1		420,70	386, 384	220	A
	Br	G	kG
			M

/3Α

123

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-75	N—\ ύΡ LAA» ' A» H	423,28	425, 423	>290	B
2-76	N—\ > ^C,H ^H3° Y7 V AL h₃c A Ah Α° °^\|Aj	401,86	366	235(dec.)	B
2-77	N—k H₃c'°'V^A^N ÀAà H₃c n nh ch₃ h₃c° ^0<\|fj	379,42	379	210(dec.)	A
2-78	ΝΆ cih /0. AL A ^h3^c Yy> AL ^A A\ h₃c n nh ch₃ H₃c^° °\|fj	415,88	379	230(dec.)	A

(3?

124

Continuação

Exem-		Estrutura			Peso		Ponto de	PI3K-
pio N°				Massa	gama
				molecular		fusão/°C
	in vitro
	HC^YA/	N—\ A
	ΛΑ	.A
2-79	H3C	N NH			422,45	422	>310	B
		A	N 0 SA
	Aay _UA\A	N—\ zA V CIH , Λ
2-80	n₃c y	N NH			458,91	422	305(dec.)	A
	/0 h₃c	°^y^	N 0
		u	1 u XXh.
			H
	^η3°^°ΛΓ^	N·—\ A)
	A	lA
2-81	H3C IP	N NH J			404,43	405	202	B
	H₃c°	⁰ lí		Ά
		ll	Ά	A
				H
	^H3tA°yf^	A	CIH
	A	A
2-82		N NH			440,89	405	280{dec.)	B
	«A	⁰ lí		A
		II		A
				H
	^faa	υ	CIH
		X
2-83	N NH			384,80	349	>300	B
		⁰ ιΓ	Ύ	A
		a		A
				H

125

Continuação

• ·	• *	··· ♦
• 4	•	* ·	•	* ·
·>	•	• ·	♦
	•	• ·	«
	•	• ·	• ·
	•	•	•	♦ *

··♦ « • · ··· ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-84	N—\ II ^N AAAnh ⁰ u	325,76	326	210	B
2-85	N—\ ^αγγν ^cih ^οΛΟ	362,22	327	309	B
2-86	α-γγζ) PÁ._N<A_NH A» H	401,26	366	305(dec.)	B
2-87	N·— ^BríOfS AAAmh ^οΛΟ	370,21	372	228	B

/40

126

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-88	N—\ > CIH N NH Ά	406,67	372, 370	316	B
2-89	A-Ah H	445,71	411, 409	288	B
2-90	^h,cac5 AAh Aq	305,34	306	210	A
2-91	N—y CIH °A>	341,80	306	>290	B

127

Continuação ι 4-λ

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-92	N—Λ CH AÂnh Xo H	380,84	345	>290	A
2-93	ÇH, N—\ vX? “ ^οΛΟ	357,80	322	>300	B
2-94	A\_nA_nh 'X0 H	396,84	361	288	A
2-95	VÂ> °u	317,35	318	196-198	B

128

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-96	CH₉ N—\ CjG II ^N LA_nA_nh a	353,81	318	275-277	B
2-97	Zl //Λ \ JA AC 7 CIH °u	393,84	358	298-299	B
2-98	? jr\ (ΐΥ^Ν⁷ CIH ALAh oXq	362,22	327	249	B
2-99	N—\ pX> yX A» ' G	309,31	310	243	B

Η3

129

Continuação

* ·	• · ··· ·	•	•	• · · ·
• ·	• •	• · · • · ·	• •	• · ·· ·	• • ·	• · · • · ·
	•	• ·	• · ·	•	♦	• 9

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
		N—\ CIH
2-100	AA	A/ La N NH			345,77	310	288	A
	F	cX
				J
		A
2-101	y	X N NH I			348,34	349	>300	A
	F	crv	Ύ	>
			A	'N H
		ΙΓλ
2-102	/Az ι	2 N NH J	CIH		384,80	349	>300	A
	F		A	-N
			A	-N^ H
		Γλ
2-103	AA ky	A? La N NH	CIH		362,22	326	>280	B
	Cl	cA	p	Ϊ
				J

130

Continuação • * ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-104	N—\ CÚ γρ_ΝΗ ^Cl ₀ c H ³	382,81	383	>280	B
2-105	N—\ 1 > ^CIHfl I *γΑ_Ν^ΝΗ Ã H ³	419,27	383	>280	A
2-106	N—\ // y cih ’ · O:> H	401,26	365	>280	B
2-107	N—\ Laa N NH “·	305,34	306	244	B

131

Continuação / -f-s

Exem-		Estrutura		Peso	Massa	Ponto de	PI3K- gama in vitro
pio N°			molecular	fusão/°C
2-108		N—λ Lx AAn	CIH	341,80	306	>290	B
	^cH₃ Y	Ύ

2-109	ç	N—\ La N NH I		344,38	345	>290	A
	CH;	’ oY	γι
		X	H
2-110	γ Αγ	N—\ õ N NH j	CIH	380,84	345	>290	A
	CH,	¹ ° ii	γ\
			A/ H
2-111	(	N—\ Xa AAnh J	CIH	395,77	360	263	A
	Y F	> O^A	o

132

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-112	c F^	LLhh • ri> H	398,35	399	286	A
2-113	( F	N—V ^Ã> Ar» ^c,h Aa> H	434,81	399	270	A
2-114	o5 h₃c^°	321,34	322	110	A
2-115	N—\ II \ CIH ÍIl η£·'° ^0<ί:^^^Ν	357,80	322	237(dec.)	A

133

Continuação

IC

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-116	N—\ LAA N NH CH₃ H₃Z° CT\x4_n	335,37	335	204-205	B
2-117	N—\ .. ji y cih LA A NH CH₃H₃C^x° θ4γ4_Ν	371,83	335	251 (dec.)	A
2-118	N—\ Cl H₃c^x° o4/A_n	355,79	355	185(dec)	A
2-119	N—\ Jl \ ΑΧ/ ^CIH LAA Y^ N NH Cl h₃X°	392,25	355	266(dec.)	A

134

Continuação

• · • *	• · ·*· ·
» · · ·	• ·
• ·	• ♦ · · • · · · » · · · ·
	• · ·	• ·

Η!

• · ··* · « · · · · · « · · · · · ····· · · · ······· • · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
		Ν^Λ A >	CIH
		çA^Z
		kA
2-120		N NH		371,83	335	220 (dec.)	A
	X-O h₃Z	oA	fZ_N
		J h₃Z	A
		N—\
		A )
	AT
	O	La N NH
2-121	h₃cX°			389,34	389	144-145	B
		A	A
		fA
		F
		N—\
		A )
	A		Cl
	o	xA n Ah
2-122	η,Α	o^^^A	íX	373,80	338	285(dec.)	A
		ί	A
			OH
		N-—\ Λ ) V ^c\|H
		A
2-123		N NH		372,82	337	296	A
	/0 h₃(A	⁰ ιΑι

			nh₂

135

Continuação

Α3

• ·	* · * · · ·	•
	• · · · ·	♦ · ·
	• · · · · ·	•
	• · * · · *	«

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-124	9	N—\ A .A N NH			360,38	361	287	A
	z-0 Hp	oAj	Pr	Λ
		l!	99	N H
2-125	9	N—\ Ã N NH I	CIH		396,84	361	238	A
	_XO h₃c	(A	Pr	Λ
		U	aA	-N H
2-126	9	N—\ 2 N NH			386,42	386	183-184	A
	_XO h₃c		Pp
		h₃a	. a9 N	'N
2-127	9	N—\ A .A N NH	CIH		422,88	386	225 (dec.)	A
	z-° h₃c^x	⁰ lí
		II	A N	N

• ··

136 *

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-128	çc	N—\ 5 N NH		440,39	440	214 (dec.)	A
	h₃c^x	⁰ II
		fA F	. wA M N A
	çc	N—\ O A N NH	CIH
2-129	h₃c^x	° JÍ	MAA	476,85	440	226 (dec.)	A
		rA fA F	aA a N
2-130	o	N—Λ Λ> X CA 0 N NH	405,34	292	237-239	A
		A	A
2-131	0	N—k k N NH	ÇHj	305,34	306	193-194	B
		CA''	íl ΐ
			M

»»·

137

Continuação • * * <

··· · · • * » ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-132	Ν'—\ Ji) ^C'^H AAyA^NH CH₃ oXx	341,80	306	277 (dec.)	B
2-133	N—\ ......	306,33	306	215(dec.)	B
2-134	N—\ cd? ' WAh c,	325,76	326	198-199	A
2-135	N—\ UI A N NH Cl °A5	362,22	326	340 (dec.)	B

• ··

138

Continuação • · • · « · • * • ·· · · • · · · • · ··· * • · · · • ·· · · • · · « · · • · ♦ • · · • ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-136	N—\ ço	305,34	305	194-195	B
2-137	N—\ OX^Cl yo	341,80	305	291 (dec.)	B
2-138	N—\ rA X OH	307,31	307	273(dec.)	A
2-139	N—y ^CIH O^ OH	343,78	307	296-297	A

139 • ·

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-140	N—Λ CÓl ° φ _XO H₃C^x	321,34	321	219 (dec.)	B
2-141	N—Λ pA? ™ Y x-O h₃c^x	357,80	321	272(dec.)	B
2-142	N“— oó„. Ά οΆ)η	335,32	336	358-359	B

• ·

140

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	P13K- gama in vitro
2-143	N—\ CÓl 7 ^HN^_q/CH₃ //p o °	384,42	385	265-269	A
2-144	a5 ⁰ φ ^NH2	306,33	307	263-266	A
2-145	a2 ^;v oAç nh₂	420,35	307	229(dec.)	B

/55

141

Continuação * · · a • · · • · · * · • · · · • *

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-146	n^Í^'^xN_H V h₃c ch₃	361,41	362	219(dec.)	B
2-147	N—\ Χα- lA^NH ffx,	305,34	306	195-196	A
2-148	N—k (Γπ^Ν> “ UAAnh ffx.	341,80	306	310 (dec.)	A

/A

142

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama ín vitro
2-149	N—\ aY^ XXAh ^o<[Aⁿ Ah₂	306,33	307	>300	A
2-150	N—\ aY ^CIHYAh Ά	342,79	307	290 (dec.)	A
2-151	αΥ oAUn O Xxa„, H ³	348,37	349	320 (dec.)	A
2-152	N—V atS A<Anh lA Λ H ³	384,83	349	312 (dec.)	A

143 • *

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	P13K- gama in vitro
2-153	AT_nA_nh Αχ. H	320,36	320	196-197	B
2-154	N—\ ^Λ> CIH ⁰ UV, H	356,82	320	300(dec.)	B
2-155	N—\ cxS °^<ίίιΓ^<5>Ν LA_a	362,22	326	324 (dec.)	B
2-156	N-—< Jí > ^CIH lAA N NH Cl ⁰ II ^N	376,25	340	287 (dec.)	B

144 • ·

Continuação

IS?

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-157	N—\ rP AíPnP-nh CH, Aa,	320,36	321	146-148	B
2-158	N—\ Jl \ CIH AYV U,x, N NH CH₃ O^N ^X^NH;,	356,82	321	289(dec.)	B
2-159	N—λ Ua N NH Ά- ch₃	320,36	320	246-247	B
2-160	N—λ ΑγΧ “ aP^n^Xih ^ΡίΜΗ,, ch₃	356,82	320	311(dec.)	B

145

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-161	N—\ pA? ^cih ^H3C^^Y^NH₂ ch₃	370,84	334	298(dec.)	B
2-162	cC -L ^Ο<^^χθ^/ΝΗ2	419,37	306	191 (dec.)	B
2-163	rA? LLÂnh ⁰ ⁰ ιΠ	419,37	306	232(dec.)	B
2-164	N—y αγγΑ_Ν> rLA», ^οΛΟ	461,40	348	247(dec.)	A

146 • 9

Continuação

46Ό

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-165	XíA.	328,76	292	291 (dec.)	B
2-166	iíY^ _Ch,₃ ^0<:í\|i^^N	444,38	331	221 (dec.)	A
2-167	ax ^c\|h άα,„ Λ» \ CH,	380,84	345	333(dec.)	B
2-168	^FYVv ^CIH AÂnh lx> \An H	329,36	330	160(dec.)	B

/64

147

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-169	N—\ Jl > ^CIH íYY A JL .NH Xj	365,83	330	295(dec.)	B
2-170	CCa XAnAh _z^_x XP /~-~N h₃c	344,38	345	277-279	B
2-171	^0,h v hZ^N	380,84	345	328(dec.)	B
2-172	igPA A> Spj	331,34	332	>300	A

148

Continuação

Exemplo N°

Estrutura

2-173

2-174

2-175

2-176

• ·	> ·	♦ ··
• ·	• * *		• ·
	• · ·	•
	* * *	*
	• » ·	• ·
	• ·	*	• ·

»···· · · · ·«·····

Peso molecular

Massa

Ponto de fusão/°C

PI3Kgama in vitro

367,80

356,39

392,85

446,82

332

356

410

287(dec.)

296(dec.)

270(dec.)

248-249 * · · •»·

149

Continuação • · · * « • « · « » *

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-177	N—\ γχΑ ° A	342,36	342	275(dec.)	B
2-178	N—\ [ΑχΑ LaL_n-íX._nh •Ά	296,35	297	187-188	B
2-179	N—K ΧγΑ ^CIH •Ά	332,81	297	310 (dec.)	A
2-180	N—\ ΑγΧ qô cr	330,80	330	198-199	B

/£4

150

Continuação

* «	• ·	»·· ·
• ·	•	• ·	•	• <
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	•	• «	«
	•	• ·	* *
	•	(t	»	• ·

• * ··» · • ♦ · r * » « * « · · · ··<«* · · · ·«···· 4

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-181	N—λ ppV ^aH kAA_NH Ά cr	367,26	330	298(dec.)	B
2-182	n—\ íi ίΓ ? ^cih ΛΑΑνη A h₃c	346,84	310	>250	B
2-183	N—\	296,35	297	167 (dec.)	B
2-184	ocx ^CIH ^AÂnh ^ΛΟ	332,81	297	297 (dec.)	B

151

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-185	N—\ A	280,29	280	217-218	B
2-186	N—\ rY ^aH ' X X\h _c„	331,76	295	285(dec.)	B
2-187	N—\ p/v “ X/π _CH ά H₃C	345,79	309	280-281	B
2-188	N—\ /VV cik AÓAnh •x>	333,80	298	306(dec.)	B

152

Continuação ι66

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-189	N—\ AlV». A-n h₃c	325,39	326	243 (dec.)	B
2-190	Ν'—\ ργ^<< ^c,hAlA„, H₃C	361,86	326	289 - 290	A
2-191	N—\ íA °^TA^CH3 h₃c^ⁿ-n	322,37	322	207-208	B
2-192	pAO ^C,HTAA~h H₃C~^Z^NN	358,83	322	271-272	B

153

Continuação «· · · ····· · · · ···· · «······ • · · · · · · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-193	N—\ Ά H	280,29	281	265 (dec.)	B
2-194	N—\ y>jA_N/ _CIH y> H	316,75	281	309-310	B
2-195	N— p/V cih hoAXAnh ^o<:í^Ca	343,78	308	270- 274(dec.)	B
2-196	N—\ /=¾. ΧγΑ ^CIH ^0^ V^XNH ⁰ v	436,90	401	239	B

154

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-197	A A^ A NH PQ	351,37	352	210- 215(dec.)	B
2-198	Αχ AA AlH οΛθ	387,83	352	249(dec.)	B
2-199	Ν—\ ΗΟ^ ΑΧ ^ο Α^ Ν Αη pQ	365,39	366	127	A
2-200	Ν—y jfvS ° ν	401,86	366	243(dec.)	B
2-201	Α	395,42	396	181	B

155

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-202	N—\ Jl \ CIH Γχΐ °A	431,88	396	229(dec.)	B
2-203	pO0 “ HOv AA Ό N NH Ao	401,81	366	231 (dec.)	B
2-204	xo5 r »C0	406,40	407	265- 269(dec.)	B
2-205	CvXÔt °Aq	456,94	421	243- 247(dec.)	B
2-206	N-—\ fY^ ² Vo^Anh Ao	364,37	365	296	B

/XO

156

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-207	ΟγΧόΑ	434,46	435	232- 236(dec.)	B
2-208	N—Λ °O ^c,h οΛθ	470,92	435	227	B
2-209	N—Λ WÁ. CjA 0^0	530,98	495	247	A
2-210	N—\ kl ^N ®A,a °Pk	307,31	308	>300	B
2-211	N—k ^ΗΟγΑγΛ_ΝΑ CIH ΡΡ'ΙΨ^ΝΗ ° u	343,78	308	>300	A

157

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-212	N—Λ “yA Y» H	346,35	347	296(dec.)	B
2-213	N—\ CPA_NH Po	346,35	347	209	B
2-214	N—\ yP MA Ύ	290,33	291	201- 203(dec.)	C
2-215	cO. -Λ Yj	404,35	291	238-242	B

158 • ·

Continuação

- \ί

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-216	N—\ XAAnh XqA	304,35	305	201-203	D
2-217	o5 °X XqA	418,38	305	239-241	B
2-218	N—\ X 'X	304,35	305	185-186	D
2-219	N—\ οΧψ». ch₃	318,38	319	246-248	D

Ι4²159

Continuação

IR 3

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-220	N—\ ⁰^XX^HCH ch₃	348,41	349	216-218	D
2-221	N—\ Ar ^CIH AM^cH3 ch₃	384,87	349	288 (dec.)	D
2-222	N—\ Ar^^ UVA °AaA³ ch₃	363,38	364	277 (dec.)	D
2-223	n—y Ar ^CIH ^o<u0C^CH3 ch₃	399,84	364	313 (dec.)	D

• · ·

160

Continuação

4 4 4 4	• · • · ·	··♦ •	4 4 4	4
4 4	4	4 4	•	4	4 4
	4	4 4	•	4	4 4 4
	4	4 4	• ·	4	4
	4	4	•	4 4 4	4

* » • · • · • *

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-224	N—\ XaXh _f A	308,32	309	202-204	C
2-225	N—\ •Ό.,	308,32	309	210-212	D
2-226	V\ F OÓL A ¥YY_{H c}, ° A	438,80	325	221-224	D
2-227	N—\ cX •Xr	324,77	325	196-197	D

161

Continuação • * · • * · · • · • * I « · · · * ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-228	cxS 4 Ar	438,80	325	233-235	C
2-229	N—\ XX. •X,	324,77	325	226-228	D
2-230	oX X X.	438,80	325	243-245	D
2-231	N—y cx 'X Cl	359,22	358	268-269	D

• ··

162

Continuação

* ·	•	• ···
• ·	•	• * *	• ·
··	• • n	• · · • · · • · · ·
	•	• »	• ·

• · · « · · • · · • · · • *

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-232	N—\ açA? N NH O ³ A	320,35	321	185-187	D
2-233	Ν—Λ avL^ zA_nA_Nh TxX'¹	320,35	321	202-204	D
2-234	oX, X^:	434,38	321	209-211	C
2-235	N—\ zAk AA XZ₀Z^CH3	320,35	321	300 (dec.)	D
2-236	^aL_nzLnh	362,44	363	>410	D

163

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-237	N—\ iLVA oh L /CH₃ GG ^_NH 0 3 A\ ch₃	386,84	351	259 (dec.)	D
2-238	N—\ CIH °A? I ch₃	386,84	351	274 (dec.)	B
2-239	N—\ pX LA_nA_nh °y°-· /0 h₃A	350,38	351	330 (dec.)	D
2-240	N—\ CA? CIH LA_nA ^οΛΤΎ°^ /0 ch₃ H₃A ³	416,87	381	291 (dec.)	D

• ·

164

Continuação • · · · • · · • « · · · · ··· · · · · · ·····** • · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama ín vitro
2-241	N—\ AA_N-A_NH γ™, H₃C^x°	364,41	365	248 (dec.)	D
2-242	N—V ^CIH ΑΑ^ι^Ά-νη •·\χ> h₃c^x	400,87	365	321 (dec.)	D
2-243	N-—\ ΑΛΑ™ ⁰ iOl LAgzCH,	336,42	337	169-170	D
2-244	N—k αΛν cih AA_nA_nh ⁰ tfA <Y^_s/CH₃	372,88	337	292 (dec.)	D

165

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-245	N—\ χΑΧ •^J'O, O^Z ^CH3	368,42	369	278 (dec.)	D
2-246	N—\ ^c,h A 0^Z/ ^^CH3	404,88	369	320 (dec.)	D
2-247	G A /-NH₂	369,40	370	278 (dec.)	C
2-248	N—λ CIH •^ACi,· // \ 0 NH₂	405,87	370	308 (dec.)	C
2-249	N—\ xpP gA_nA_nh c, ⁰ ΐίΊ W	403,85	403	240 (dec.)	D

I #0

166

Continuação • · * ··· · · * · · · ··· · • ·«·* ··· • · * · · ··· • · · · · · · • · · · · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-250	N—k co,: • G,· Z/\ o nh₂	440,31	403	300 (dec.)	D
2-251	gX, ,-G Yò	449,35	336	198-200	D
2-252	N—\	335,32	334	265-267	D
2-253	ck P (Αθ^²	449,35	336	238-239	D

167

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso I molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-254	N—λ Yx,	335,32	334	279-281	D
2-255	cY. Y ‘θ no₂	449,35	336	265 (dec.)	D
2-256	Qx ”A ^χΥγ\_Η 0 Y CN	429,36	316	248-250	D
2-257	cd? A aC_nA_{nh nh} o °A	419,37	306	175 (dec.)	D
2-258	N·—\ ASA _?h₃ °yO^NxcH3	333,40	334	188-190	D

4%Ζ

168

Continuação

• * • *	• · · · * «	• · * · · ·
	• « · 1 ·	····· · · ·
	• · · · · ·	·······
	• » · · · ·	• · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-259	N—k ocS Ύν^Λνη _?h₃	369,86	334	266 (dec.)	D
2-260	⁰ I ch₃	447,42	334	240 (dec.)	D
2-261	N—\ g5 X^'AX_JH ⁰ tX ch₃	388,48	389	218-222	D
2-262	oY A ⁰aTyV^CH9	461,40	348	253(dec.)	D
2-263	Ν'Λ o5 X^Anh Ay Χ\Λο ch₃	347,38	348	208-210	D

169

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-264	ΓΓΥ ^c,H ch₃	383,84	348	304 (dec.)	D
2-265	j/\ ^CH3 h₃c_xzch₃ L xL ο. γ Ah γ Y^nh	405,46	406	280 (dec.)	D
2-266	N—\ χγΑ LAA_h °Λπ	355,40	356	218-220	D
2-267	o5 “ ΧΛη An ^^0	391,86	356	309 (dec.)	D

170

Continuação

ι

Exemplo Ν°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-268	⁰ υΧ U/^N	356,39	357	267 (dec.)	D
2-269	Ν—\ (Ύι ^cih° %Χ X/	392,85	357	324(dec.)	D
2-270	Ν·—\ OÓ? ΧΑΑνη °Xcx	356,39	357	209-211	D
2-271	Ν—< CYi ^c,H °Χγί	392,85	357	319 (dec.)	D

yy

171

Continuação

• ·	• · ··· ·	• * ·♦· ·
	• · * · ·	·»··« ···
	• · · · · ·	·······
	• · · · · ·	• · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-272	N—Λ χΑ,Άνη o ₀Ay^VH₃	348,36	349	224-226	D
2-273	ΛΑ_νΑ_νη 0	348,36	349	253-255	D
2-274	N—\ pAtA	434,46	435	289 (dec.)	D
2-275	N—y ΧΑρΆ CIH 0 ο	470,92	435	282	D

/76

172

Continuação * · ·· • · · • * * • · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-276	N—\ αχ •X	291,31	292	204 - 205	C
2-277	oX. X X	405,34	292	206 (dec.)	C
2-278	N—\ xX Xj	291,31	292	224 - 225	c
2-279	^οΛη Χχ^Ν	405,34	292	2310(dec. )	c

/27

173

Continuação

φ φ	• · ·♦· ·	• · ··· ·
	• · · · ·	··« · · · · ·
	• « · · * ·	···«···
	Α · * · · ·	• · · ·

Exemplo Ν°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/⁰C	PI3K- gama in vitro
2-280	Ν—\ ΧχΑ ΡΛη Ά F	359,31	360	219-220	D
2-281	Ν-Ά οΧ· Ά F	395,77	360	>250	C
2-282	Ν—y οχ Ά- ch₃	334,38	335	249 (dec.)	D
2-283	Ν—\ οΡ™ Ρν, ch₃	370,84	335	311 (dec.)	C

/??

174

Continuação • ·· · · • ·· ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	P13K- gama in vitro
	P	N—\	CIH
2-284	XX	N NH OH	343,78	308	346 (dec.)	D
		-	Ίι ΐ
			Μ
	ií4	r?
2-285	U	N NH I	_oah₃ T	321,34	322	198-199	C
			Η ΐ
			Μ
2-286	α	O Λ N NH i	_ο/^^Η3	351,37	352	244 - 245	D
		⁰ h	^Ν
		[I	A_o-^CH3
2-287	α	X « _xch₃ N NH 0 ³	387,83	352	210 (dec.)	C
		crx	4-ν
			A₀-^CH3

175

Continuação

* *	• * »·« «	• » ··« ·
	• ♦ · · »	««·«· ···
	« » · * · ·	·······
	• « · # · ·	• · · «

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-288	N—λ 0>A»„ _s-^cH· ^oAò	337,41	338	233 - 234	D
2-289	N—Ά oA>. ° uⁿ	373,87	338	298 - 299	C
2-290	N—\ γγΟ ci AT	339,79	340	213-214	B
2-291	N—\ ^A_NA_NH Ά,	325,76	326	246 - 247	B

176

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-292	N-—\ Λα ^NA	292,30	293	267 - 268	C
2-293	rrÇ A	406,33	293	234 (dec.)	C
2-294	A ^— °aíA ⁿA._CH3	306,33	307	257 (dec.)	C
2-295	rA a ^0<ιΓ^^Ν A A\	420,35	307	231 (dec.)	C

177

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-296	b	293,33	294	128-129	C
2-297	cP “ CH₃ Y	329,79	294	264 (dec.)	C
2-298	N—\ ΑΛ_νΑν„ Ά>	280,29	281	350 (dec.)	c
2-299	N—\ rípPP ^CIH	316,75	281	311 (dec.)	c
2-300	cP °P P>	394,31	281	230-232	B

178

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-301	N—Λ xA? ° lA	330,80	331	198 (dec.)	D
2-302	N—Λ pA> ⁰ lA”³	310,38	311	192-193	C
2-303	XA_H° tA	341,35	342	286 - 287	D
2-304	oA ^θ ιΑ	377,81	342	300 (dec.)	D
2-305	N—\ íxA^ aân_H ^oAq no₂	341,35	342	269 - 270	D

193

179

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-306	N—\ A no₂	377,81	342	296 (dec.)	D
2-307	N—Λ AT^ x>	298,33	299	219 (dec.)	C
2-308	OÓt H	380,84	345	344 (dec.)	B
2-309	N—\ cx A À~-CH₃ h₃c	440,43	441	250-253	D

180

Continuação

PU

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-310	cA A A/y o á» H	445,36	332	252 (dec.)	B
2-311	N—y AA °Ac Z^-CHg h₃c ³	373,42	374	202-203	D
2-312	A?A_NA\_NH •Oo	347,40	348	303-305	D
2-313	N—\ CCz. 0»	383,86	348	314 (dec.)	C

181

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	P13K- gama in vitro
2-314	N—\ AAijlH CH₃crX-^^N xA	343,39	344	259 - 260	D
2-315	N—\ 'NH Áy \ ch₃	343,39	344	288 - 289	D
2-316	aV XxÁh	341,38	342	263 - 264	D
2-317	N—V A/V CH	377,84	342	319 (dec.)	B

182

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-318	N—\ pYf cih	377,84	342	316 (dec.)	D
2-319	Ν—λ AA_nA_nh Al	374,43	375	260 - 261	D
2-320	N—< CIH ° iVO	410,89	375	310 (dec.)	D
2-321	N—\ YA_nA_nh YVO s	374,43	375	281 (dec.)	D
2-322	N—< Af N CIH AA_nX_nh Avo	410,89	375	335 (dec.)	D

183

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-323	N\ AY^ xX	334,38	335	167-168	D
2-324	N—\ XX st ₀Y\xY/	310,38	311	122-123	D
2-325	N—\ íZrLk Ak_NA_NH	320,35	321	149-150	D
2-326	σΧ °A	228,26	229	189	D
2-327	z _oY^ch₃	242,28	243	amorfo	D
2-328	N—\ AY^k kA_NX_NH (χΖγ^	256,31	257	121-122	D

184

Continuação • · · · · · «···« · · · • * ···· · ······· • · · · · · · · · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	P13K- gama in vitro
2-329	N—\ pyZ ΑίΑ^,Ά-ΝΗ CH₃ (τΑ\_Η;	270,34	271	154 (dec.)	D
2-330	N—Λ aX AL_nA_nh _o^Y^CH3 ch₃	256,31	257	104-105	D
2-331	N—\ pX LA_NA_NH □Ay I CH₃ch₃	270,34	271	135-136	D
2-332	N—\ pAO XX[Η'νη A: Cl	331,59	331	194 (dec.)	C

185

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de I fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-333	N—\ γρ^ •G*: F	332,23	333	210-211	D
2-334	ok P	254,29	255	164-165	D
2-335	N—\ γγΛ> ” o	296,38	297	170-172	D
2-336	N—\ \,k Ck Ο^/Οχ /CH, I l Pch₃oP\ ch₃	397,48	398	amorfo	D

186

Continuação a^CKJ • *· φ

Exemplo Ν°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-337	ο5 ρ	431,50	432	119-120	D
2-338	oS 0 CH, _CH ΑΡΓη₃ ³	397,48	398	147-148	D
2-339	Ν—\ αρΟ Ύί ΡΡ^Η	297,36	298	179-180	D
2-340	Ν—\ Α? °Ρί Apⁿ\p°pp^CH3 Π T^CH, ο ch₃ ³	397,48	398	amorfo	D
2-341	Ν—λ ο5 ΡΑΑη χχ Λρ Α^Νγ° 0	431,50	432	111 -112	D

187

Continuação

• ·	♦ · ··· ·	• · ··· ·
	• * · « ·	····· · · ·
	* · · · · ·	·······
	• · « ·»*	• · · ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-342	ÇH, N—Λ ογ “· γ	350,38	351	amorfo	C
2-343	ÇH, N—\ Y c A	288,31	289	240-241	D
2-344	VY ^CH3 qA^YA^CH3	302,34	303	224-225	D
2-345	ÇH, N—λ ^Η·Υχ YA» Y	334,38	335	269	C
2-346	çh₃ ν—\ -.....οχ. Υ	339,42	340	272	D

188

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-347	XX? AÂmi A	376,42	377	244	D
2-348	θΑ? V_nA_N„ A	381,46	382	124	D
2-349	AG >A N NH ^Ff a	364,35	365	226	B
2-350	N—\ ^Λ> fl Ί V ^CIHx A A >A N NH ’^F X	400,81	365	292	C
2-351	N—V ^baxS A	375,25	376	232	D

189

Continuação «Μ *

Exemplo Ν°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-352	tU Έ	411,71	376	275	C
2-353	Α ^οΛΟ	325,76	326	254	B
2-354	Ν—Κ χά,, -ΐ>	330,80	331	228	C
2-355	Ν—\ ^c'pX,/ αα_νχ_νη •Ν	330,80	331	174	C

190

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-356	Ά. •A	367,26	331	276	B
2-357	ÂA> °u	325,76	326	243	C
2-358	Cl N—\ cA,„ A>	330,80	331	233	D
2-359	Çl N—λ AZ? ^c,hA>	367,26	331	227	C

191

Continuação <#oS

··	•	• ··· ·
	•	• · · ·
	•	• · · · ·
	«	• · · ·

• · ·· ·

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-360	N—Ά	309,31	310	242	C
2-361	N—\ A>	314,34	214	315	C
2-362	^ΝΛ _F Ax/py HoP PA_nA_nh o oAq	450,34	336	224	c
2-363	CH, Z ³ Quiral N—< ΓΥΎ ^C\|H ααλ„_η ⁰ u	341,80	306	204(dec.)	D

192

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-364	^H3^C\ Quiral jr>^CH3iii ^CIH oAq	383,88	348	230-240	D
2-365	0 V-nh₂ odv οΑθ	370,80	335	274(dec.)	D
2-366	W \ Quiral OÃ? ' C	341,80	306	270(dec.)	D
2-367	a /n^^n^nh hci 0-^ V OH	428,88	398	273-274	A

193

Continuação

Exemplo N°	Estrutura	Peso molecular	Massa	Ponto de fusão/°C	PI3K- gama in vitro
2-368	N—\ íA MeC> TJH HCI OMe A OH	403,83	368	240(dec.)	A

Exemplo 3-1;

(Z)-2-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (1) 2-('/H-lmidazol-2-il)anilina

Uma mistura de bromidrato de 2-(4,5-diidro-7/7-imidazol-2il)anilina (50,0 mg, 0,207 mmol) e dióxido de manganês (170 mg, 1,96 mmol) em N,/V-dimetilpropilenuréia (2,0 mL) foi aquecida a 150°C (temperatura da batelada). Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, derramada em uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,5 g) em água (50 mL), e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com éter isopropílico e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparatória (sílica-gel, acetato de etila como o eluente) para fornecer 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (20 mg, 61% de rendimento).

(2) 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila

194 • · · ····· · · . ·*· · ····«·!

• · · · ·· · ·

CH,

o·

-s

A uma suspensão de ácido 2-tiofenocarboxílico (6,48 g, 50,57 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml) a 5°C foi adicionado 1,1’-Carbonildiimidazol (8,61 g, 53,09 mmoles) em porções. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e a agitação continuou por 1 hora. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de suspensão de cloreto de magnésio (4,86 g, 51,07 mmoles) e 3-etóxi-3-oxopropanoato de potássio (12,91 g, 75,85 mmoles) em tetraidrofurano (50 ml). Após ser agitada a 50°C por 2 horas e à temperatura ambiente por toda a noite, a mistura de reação foi derramada em água e então extraída com acetato de etila. O extrato foi la10 vado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (acetato de etila/ hexano, 15/85) para fornecer 3-oxo-3-(2tienil)propanoato de etila (7,83 g, 78% rendimento) como um óleo amarelo.

(3) (Z)-2-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol

Uma mistura de 2-(1 H-imidazol-2-il)anilina (60,0 mg, 0,38 mmol),

3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila (74,7 mg, 0,38 mmol) e monoidrato de ácido p-tolenossulfônico (36,1 mg, 0,19 mmol) em tolueno (30 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em solução de NaHCO₃ saturado e a mis20 tura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre * · · · · * ··· ·

195 ····· · · · ·*····· • · · · sílica-gel (acetato de etila/ hexano, 2/3 - 1/1) para fornecer (Z)-2-imidazo [1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (37,0 mg, 33% de rendimento) como um pó amarelo.

Ponto de fusão: 128°C

Espectrometria de massa: 294

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro:

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: D ¹H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6,11 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,34 - 7,41 (2H, m), 7,53 - 7,60 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 0,9, 7,8 Hz), 14,70 (1H, bs).

Exemplo 3-2

Cloridrato de (Z)-2-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol

A uma solução de (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1 -(2-tienil) etenol (0,06 g, 0,07 mmol) em clorofórmio (1,0 ml) foi adicionada uma solução 4N de HCl em 1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura foi diluída com éter etílico e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter etílico, e seco sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de (Z)-2-imidazo[1,2-c] quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (0,07 g, quantitativo) como um sólido amarelo.

Ponto de fusão: 263°C (decomposição)

Espectrometria de massa: 294

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro:

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: D ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,79 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,66 - 7,77 (2H, m), 7,82 (1H, d, 1,7), 7,91 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,7 Hz), 14,36 (1H, br).

196 /V-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (1) lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina oS)0

Exemplo 4-1:

A uma solução de 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (0,06 g, 0,38 mmol) 5 em metanol (3 ml) foi adicionado brometo de cianogênio (0,05 g, 0,45 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi derramada em água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetona, e seco sob pressão reduzida para fornecer bromidrato de Ímidazo[1,2-c]quinazoün-5-amina (0,06 g, 61% ren10 dimento) como um sólido branco.

(2) A/-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida

A uma mistura de bromidrato de imidazo[1,2-c]quinazolin-5amina (93 mg, 0,35 mmol) e ácido nicotínico (124 mg, 1,01 mmol) e DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hexafluorfosfato de benzotri15 azol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (525 mg, 1,01 mmol) seguido por N,Ndiisopropiletil amina (0,264 ml, 1,51 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C por 6 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em solução aquosa de NaHCO₃ saturado. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetona, e seco sob pressão reduzida para fornecer /\/-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 39% rendimento) como um sólido branco.

Ponto de fusão: 223-224°C (decomposição)

Espectrometria de massa: 290 Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro'.

197

4 4	• · · · · ·	4 4 444 4
	4 4 4 4 4	·**·· ···
	4 4 4 4 4 4	····*
	4 4 4 444	• · · ·

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro; C ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7,53 - 7,62 (3 H , m), 7,70 (1H, t, J = 7,34 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,10 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,91 Hz), 8,44 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,72 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,5, 4,7 Hz), 9,49 (1H, s), 13,49 (1H, br).

Exemplo 4-2

Cloridrato de /V-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotínamida

A uma solução de A/-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 0,14 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução 4N de HCI em 1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com tetraidrofurano e seco sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de /V-imidazo[1,2-c] quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 89% rendimento) como um sólido branco.

Ponto de fusão: 228 °C (decomposição)

Espectro metria de massa: 290

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro;

Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro; C ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,60 (2H, br), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J = 5,5, 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,73 (1H, s), 9,02 (1H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 9,07 (1H, d, J = 7,53 Hz), 9,67 (1H, s).

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Derivado de azolpirimidina fundida, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I),

5 sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal do mesmo:

na qual:

X representa CR⁵R⁶ ou NH;

Y¹ representa N;

10 Y² e Y³ representam CR³R⁴;

Z³ e Z⁴ representam CH;

Z¹ e Z² representam independentemente CH ou CR²;

R¹ representa ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, 2-furila, 3furila, imidazolila, 1H-pirrol-2-ila, 1H-pirrol-3-ila, pirimidinila, piridazinila, pipe15 razinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3-benzotiazolila, quinolila, 3H-imidazo[4,5-b] piridinila, pirrolila opcionalmente substituída por C1-6alquila, pirazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 C1-6alquila, isoxazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 C1-6alquila, 2-tienila opcionalmente substituída por cloro, nitro, ciano, ou C1-6 alquila, 3-tienila opcionalmente substituída por cloro, nitro, cia20 no, ou C1-6 alquila, piperidinila opcionalmente substituída por C16alcoxicarbonila, ou benziloxicarbonila, fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, C_1-6 alquila, C_1-6alcóxi, C_1-6alcoxicarbonila, amino, N(C1-6alquil)amino, W acil) amino, N-(C1-6alcoxicabonil)amino, N,N-di(C125 6alquil)amino, N-(formil)-N-C1-6 alquil amino, C1-6 alquiltio, C16alcanossulfonila, sulfamoíla, pirrolila, imidazolila, pirazolila, e piperazinila opcionalmente substituída por CMalquila, piridila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi,

Petição 870180002919, de 12/01/2018, pág. 5/16 carbóxi, C_1-6alcóxi, C_1-6alquiltio, amino, N-(C₁-6alquil)amino, N-(hidróxi C₁-6alquil)amino, N,N-di(C_1-6alquil) amino, N-(C_1-6acil)amino, N-(C_1-

6alcano)sulfonil amino, N[N,N-di(C1-6alquil) amino metileno]amino, e C16alquila opcionalmente substituída por tri-halogênio, pirazinila opcionalmente substituída por C_1-6alquila, 1,3-tiazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, piridila e N-(C1-6alcoxicarbonil)amino, indolila opcionalmente substituída por C1₆alquila, benzimidazolila opcionalmente substituída por C_1-6 alquila ou tri-halo C_1-6alquila, 1,2,3-benzotriazolila opcionalmente substituída por C_1-6alquila, 1,8-naftiridinila opcionalmente substituída por C_1-6alquila opcionalmente substituída por tri-halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída por trihalogênio, fenila, fenóxi, ou tienila, ou C1-6alcóxi substituído por fenila, fenóxi, ou tienila;

R² representa flúor, cloro, bromo, hidróxi, nitro, vinila, ciano, amino, aminoacetóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-di(C1-6alquil)amino, N-(hidróxiC1-6 alquil)-N-(C1-6alquil)amino, 2-furila, piperidino, morfolino, fenila, pirrolidinila opcionalmente substituída por acetamido, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, piperazinila opcionalmente substituída por metila, benzila, C1-6 alcoxicarbonila, ou aminocarbonila, C1-6 alquila opcionalmente substituída por ciano triflúor, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, tercbutoxicarbonila, tetraidropiranila, ou morfolino, ou C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, ciano, metóxi, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, carbóxi, aminoacetila, dimetilamino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, fluorbenzilaminocarbonila, ciclopropila, pirrolidinila, piperidino, tetraidropiranila, morfolino, morfolinocarbonila, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ila, ftalimid-N-ila, ou hidróxi C_1-6 alquilenóxi;

R³ representa hidrogênio;

R⁴ representa hidrogênio;

R⁵ representa hidrogênio; e

R⁶ representa hidrogênio.
2. Derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal do mesmo, de acordo com a

12/01/2018, pág. 6/16 reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

X representa CR⁵R⁶ ou NH;

Y¹ representa N;

Y² e Y³ representam CR³R⁴;

Ligação química entre y²—y³ representa uma ligação simples;

Z¹ e Z⁴ representam CH;

Z² e Z³ representam, independentemente, CH ou CR²;

R¹ representa ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, 2-furila, 3-furila, imidazolila, 1H-pirrol-2-ila, 1H-pirrol-3-ila, pirimidinila, piperazinila, piridazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3-benzotiazolila, quinolila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, pirrolila opcionalmente substituída por C1-6alquila, pirazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 C1-6alquila, isoxazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 C1-6alquila, 2-tienila opcionalmente substituída por cloro, nitro, ciano, ou C1-6 alquila, 3-tienila opcionalmente substituída por cloro, nitro, ciano, ou C1-6 alquila, piperidinila opcionalmente substituída por C16alcoxicarbonila, ou benziloxicarbonila, fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, Ci_-6 alquila, Ci_-6alcóxi, Ci_-6alcoxicarbonila, amino, N(Ci_-6alquil)amino, N-(C_1-6 acil)amino, N-(C_1-6alcoxicabonil)amino, N,N-di(C₁₆alquil)amino, N-(formil)-N-C_1-6alquil amino, C_1-6 alquiltio, C₁6alcanossulfonila, sulfamoíla, pirrolila, imidazolila, pirazolila, e piperazinila opcionalmente substituída por C1-6alquila, piridila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, carbóxi, C1-6alcóxi, C1-6 alquiltio, amino, N-(C1-6alquil)amino, N(hidróxiC1-6alquil)amino, N,N-di(C1-6alquil) amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C16alcano)sulfonil amino, N[N,N-di(C1-6alquil) amino metileno]amino, C16alcoxifenilC1-6alcóxi, e C1-6alquil opcionalmente substituído por tri halogênio, pirazinila opcionalmente substituída por C_1-6alquila, 1,3tiazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em C_1-6alquila, piridil e N-(C_1-6alcoxicarbonil)amino, indolil opcionalmente substituído por C_1-6alquila, benzimidazolila opcionalmente substituída por C_1-6alquila ou tri-halo C_1-6alquila, 1,2,3-benzotriazolila opcio12/01/2018, pág. 7/16 nalmente substituída por C₁-6alquila, 1,8-naftiridinila opcionalmente substituída por C_1-6alquila opcionalmente substituído por tri-halogênio, C_1-6 alquila opcionalmente substituída por tri- halogênio, fenila, fenóxi, ou tienila, ou C₁₆alcóxi substituído por fenila, fenóxi, ou tienila;

R² representa flúor, cloro, bromo, hidróxi, nitro, vinila, ciano, amino, aminoacetóxi, N-(C_1-6alquil)amino, N,N-di(C_1-6alquil)amino, N-(hidróxi-C₁6 alquil)-N-(C1-6alquil)amino, 2-furila, piperidino, morfolino, fenila, pirrolidinila opcionalmente substituída por acetamido, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, piperazinila opcionalmente substituída por metila, benzila, C1-6alcoxicarbonila, ou aminocarbonila, C1-6 alquila opcionalmente substituída por ciano, triflúor, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, tercbutoxicarbonila, tetraidropiranila, ou morfolino, ou C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, ciano, metóxi, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, carbóxi, aminoacetila, dimetilamino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, fluorbenzilaminocarbonila, ciclopropila, pirrolidinila, piperidino, tetraidropiranila, morfolino, morfolinocarbonila, tetrazolila, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4ila, ftalimid-N-ila, ou hidróxi C_1-6 alquilenóxi;

R³ representa hidrogênio;

R⁴ representa hidrogênio;

R⁵ representa hidrogênio; e

R⁶ representa hidrogênio.
3. Derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

X representa CR⁵R⁶ ou NH;

Y¹ representa N;

Y² e Y³ representam CR³R⁴;

Ligação química entre y²—y³ representa uma ligação simples;

Z³ e Z⁴ representam CH;

Z¹ e Z² representam, independentemente, CH ou CR²;

R¹ representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, benzimidazolila, piridila

12/01/2018, pág. 8/16 opcionalmente substituída por hidróxi, amino, acetamido, metoxibenzilóxi ou metilsulfonilamino, ou 1,3-tiazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 metila;

R² representa flúor, cloro, bromo, morfolino, piperazinila, metilpiperazinila, metila, triflúor metila, ou C_1-6 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, ciano, carbóxi, dimetilaminocarbonila, tetraidropiranila, morfolino, morfolinocarbonila, tetrazolila, ou ftalimid-N-ila;

R³ representa hidrogênio;

R⁴ representa hidrogênio;

R⁵ representa hidrogênio; e

R⁶ representa hidrogênio.
4. Derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo nos seguintes compostos:

N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

2-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin3-iletilenol;

N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

6-(acetamido)-N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il)nicotinamida;

N-{5-[2-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;

2-({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2c] quinazolin-8-il}óxi)-N,N-dimetilacetamida;

2-[7-metóxi-8-(tetraidro-2H-piran-2-ilmetóxi)-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]-1 -piridin-3-iletilenol;

2-[8-(2-hidroxietóxi)-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il]-1 -piridin-3-iletilenol;

Ácido({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo

12/01/2018, pág. 9/16 [1,2-c]quinazolin-8-il}óxi)acético;

Ácido 4-({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}óxi)butanóico;

({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-8-il}óxi)acetonitrila;

2-[7-metóxi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;

2-[7-metóxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]-1 -piridin-3-iletilenol;
5- [1-hidróxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il)vinil]piridin-3-ol;

N-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
6- (acetamido)-N-(7,9-dimetóxi-8-metil-2,3-diidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;

5-hidróxi-N-(7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-[(4-metoxibenzil)óxi]nicotinamida;

N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;

5- hidróxi-N-[8-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida;

N-{8-[3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propóxi]-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-(7-bromo-8-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

6- amino-N-(8-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

1 -(1 H-benzimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il)etilenol;

12/01/2018, pág. 10/16

2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4dimetil-1,3-tiazol-5-il)etilenol;

N-(9-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(8-bromo-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8-bromo-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(8-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(8-metil-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-[8-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(7-flúor-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8-cloro-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

1 -(1 H-benzimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il)etilenol;

N-{5-[1-hidróxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida;

6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida;

1 -(1 H-benzimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol;

N-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;

N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;

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N-[7-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-(7,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;

N-{5-[2-(7,9-dimetóxi-8-metil-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;

N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)1 -hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; e

2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin3-iletilenol.

5. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um derivado de azolpirimidina fundida, sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, como um ingrediente ativo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

6. Uso do derivado de azolpirimidina fundida, sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de um distúrbio inflamatório ou doença.
7. Uso do derivado de azolpirimidina fundida, sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de asma, rinite, doenças alérgicas, ou patologias auto-imunes.
8. Uso do derivado de azolpirimidina fundida, sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de diabetes, câncer, distúrbios de contractilidade miocardiana, falência cardíaca, isquemia, hipertensão pulmonar, falência renal, e hipertrofia cardíaca.

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9. Uso do derivado de azolpirimidina fundida, sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento e/ou pre5 venção de distúrbio ou doença associada à atividade de PI3K.

Petição 870180002919, de 12/01/2018, pág. 13/16