ES2312843T3 - Derivados de azolpirimidina condensados. - Google Patents

Derivados de azolpirimidina condensados. Download PDF

Info

Publication number
ES2312843T3
ES2312843T3 ES03788908T ES03788908T ES2312843T3 ES 2312843 T3 ES2312843 T3 ES 2312843T3 ES 03788908 T ES03788908 T ES 03788908T ES 03788908 T ES03788908 T ES 03788908T ES 2312843 T3 ES2312843 T3 ES 2312843T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
quinazolin
dihydroimidazo
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03788908T
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuyuki Shimada
Toshiki Murata
Kinji Fuchikami
Hideki Tsujishita
Naoki Omori
Issei Kato
Mami Miura
Klaus Urbahns
Florian Gantner
Kevin; c/o Actimis Pharmaceuticals BACON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2312843T3 publication Critical patent/ES2312843T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: (Ver fórmula) en la que X representa CR 5 R 6 o NH; Y 1 representa N; Y 2 e Y 3 representan CR 3 R 4 ; El enlace químico entre Y 2 =Y 3 representa un enlace sencillo Z 3 y Z 4 representan CH; Z 1 y Z 2 representan independientemente CH o CR 2 ; R 1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b] piridinilo, pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1 - 6, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1 - 6, 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano, o alquilo C1 - 6, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C1 - 6, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1 - 6 o benciloxi-carbonilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcoxicarbonilo C1 - 6, amino, N-(alquil C1 - 6)amino, N-(acil C1 - 6)amino, N-(alcoxicabonil C1 - 6)amino, N,N-di(alquil C1 - 6)amino, N-(formil)-N-alquilamino C1 - 6, alquiltio C1 - 6, alcanosulfonilo C1 - 6, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C1 - 6, alquiltio C1 - 6, amino, N-(alquil C1 - 6)amino, N-(hidroxialquil C1 - 6)amino, N,N-di (alquil C1 - 6)amino, N-(acil C1 - 6)amino, N-(alcano C1 - 6)sulfonilamino, N-[N,N-di(alquil C1 - 6)aminometileno] amino y alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con trihalógeno, pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1 - 6, piridilo y N-(alcoxicarbonil C1 - 6)amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6 o tri-haloalquilo C1 - 6, 1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con trihalógeno, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o alcoxi C1 - 6 sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo; R 2 representa...

Description

Derivados de azolpirimidina condensados.
Descripción detallada de la invención Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de azolpirimidina condensados, a procedimientos para prepararlos y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Los derivados de azolpirimidina condensados de la presente invención presentan una potencia aumentada para la inhibición de fosfotidilinositol-3-quinasa (PI3K), especialmente para la inhibición de PI3K-\gamma y se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con PI3K y, particularmente, con la actividad de PI3K-\gamma.
Más específicamente, los derivados de azolpirimidina condensados de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades como las siguientes: trastornos inflamatorios e inmunorreguladores, tales como asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y enfermedad de Graves, cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, tromboembolia, isquemia yateros-
clerosis.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para la hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, hipertrofia cardiaca, así como trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que las enfermedades también se relacionan con la actividad de PI3K en un sujeto humano o animal.
Técnica antecedente
Las rutas de transducción de señales que se originan a partir de receptores quimioatrayentes se consideran dianas importantes en el control de la motilidad de leucocitos en enfermedades inflamatorias. El tráfico de leucocitos se controla mediante factores quimioatrayentes que activan receptores acoplados a proteína G heterotriméricos (GPCR) y por tanto provocan una compleja diversidad de acontecimientos intracelulares aguas abajo. La transducción de señales en una de las rutas, que da como resultado la movilización de Ca^{2+} libre intracelular, la reorganización citoesquelética, y el movimiento direccional, depende de segundos mensajeros derivados de lípidos producidos por actividad de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) [1, 2].
La PI3K fosforila la posición D3-hidroxilo del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P_{2}) para dar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PtdIns(3,4,5)P_{3}). En base a la especificidad de sustrato y a la estructura de la proteína, la familia PI3K comprende tres clases [4-6]. De particular interés en la migración de leucocitos son las PI3K de clase l, que están todas implicadas en respuestas celulares inflamatorias inducidas por receptor y que se dividen adicionalmente en las subclases IA (p110\alpha,\beta,\delta) e lB (p110\gamma).
Las enzimas de clase IA (p110\alpha,\beta,\delta) se asocian con una subunidad adaptadora p85, que contiene dos dominios SH2, para formar un complejo heterodimérico. Este complejo es capaz de reconocer motivos YxxM de fosfotirosina, dando como resultado la asociación con tirosina quinasas receptoras y la activación posterior de la enzima a través de tirosina quinasas receptoras [1, 2]. Se considera que los subtipos de la clase IA están asociados con la proliferación celular y la carcinogénesis. Los subtipos IA se unen al oncogén ras activado, que se encuentra en muchos cánceres, para expresar su actividad enzimática. Se ha descubierto también que tanto p110\alpha como \beta desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer humano [3].
Las enzimas de clase IB (p110\gamma), cuya expresión está en gran parte confinada a los leucocitos, se activa por el complejo \beta\gamma de la proteína G, y funciona aguas debajo de siete receptores transmembrana quimioatrayentes [7-9]. La proteína adaptadora p101, que no se parece a ninguna otra proteína conocida, es esencial para la sensibilidad a \beta\gamma de la proteína G del p110 (PI3K\gamma). [10-12].
Estudios recientes en ratones que carecen de PI3K\gamma funcional (ratones PI3K\gamma-/-), que eran viables, fértiles y que presentaban una esperanza de vida normal en una instalación convencional de ratones, han revelado que los neutrófilos son incapaces de producir PtdIns(3,4,5)P_{3} cuando se estimulan con agonistas de GPCR tales como fMLP, C5a o IL-8. Esto demuestra que Pl3K\gamma es la única PI3K que se acopla con estos GPCR en estas células [13-16]. Además, la activación dependiente de PtdIns(3,4,5)P_{3} de la proteína quinasa B (PKB) también estaba ausente en esos neutrófilos, mientras que la PKB podía activarse todavía por GM-CSF o zimosán recubierto con IgG/C3b a través de cualquiera de p110\alpha, \beta o \delta. Al mismo tiempo, las respuestas mediadas por proteína G tales como la activación de PLC\beta estaban intactas. Los ratones PI3K\gamma-/-mostraron un desarrollo alterado de timocitos y aumentos en las poblaciones de neutrófilos, monocitos y eosinófilos [14]. Además, neutrófilos y macrófagos aislados de ratones PI3K\gamma-/-presentaban graves deficiencias en la migración y el estallido respiratorio en respuesta a agonistas de GPCR y agentes quimiotácticos [14,16]. También se examinó la expresión de PI3K\gamma en ratones transgénicos que expresaban proteína verde fluorescente (GFP) bajo el control del promotor endógeno de PI3K\gamma. Se detectó la GFP en bazo y células de médula ósea, y neutrófilos, sugiriendo que la expresión de PI3K\gamma está restringida a células hematopoyéticas [15]. En conjunto, la fosfoinosítido 3-quinasa de clase IB PI3K\gamma parece ser crucial en el control del tráfico de leucocitos y, por consiguiente, el desarrollo de inhibidores de PI3K\gamma selectivos de isotipo debería ser una estrategia antiinflamatoria atractiva.
Pueden iniciarse respuestas hipertróficas por rutas de señalización de PI3K. Actualmente se ha publicado una nueva investigación que identifica una función para la ruta de PTEN-PI3K\gamma en la modulación de la contractilidad del músculo cardiaco. Mientras que PI3K\alpha media la alteración en el tamaño celular que se observa durante la hipertrofia cardiaca hasta la insuficiencia cardiaca, PI3K\gamma actúa como regulador negativo de la contractilidad cardiaca.
El PTEN es una proteína fosfatasa de doble especificidad que recientemente se ha implicado como fosfoinosítido fosfatasa en la señalización del crecimiento celular. Se demuestra que el supresor de tumores PTEN desfosforila al fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que es un segundo mensajero importante generado específicamente por las acciones de PI3K. El PTEN reduce los niveles de PIP3 dentro de las células y antagoniza la señalización celular mediada por PI3K. También se describe que la expresión de PTEN dominante negativo en cardiomiocitos de rata en cultivos de tejido da como resultado una hipertrofia.
La PI3K\gamma modula los niveles basales de AMPc y controla la contractilidad de las células. Este estudio también indica que las alteraciones en el nivel basal de AMPc contribuyen a la contractilidad aumentada en ratones mutantes [17].
Por tanto, este resultado de investigación demuestra que la PI3K\gamma está implicada en la contractilidad miocárdica y, por tanto, los inhibidores serían tratamientos potenciales de insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis, tromboembolia y diabetes.
Un inhibidor de PI3K que se espera que bloquee la transducción de señales de GPCR y la activación de diversas células inmunes, debería tener un amplio perfil antiinflamatorio con potencial para el tratamiento de trastornos inflamatorios o inmunorreguladores [2] incluyendo asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y enfermedad de Graves, diabetes, cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica, tromboembolia [18] y aterosclerosis.
Se han identificado algunos inhibidores de la PI3-quinasa: wortmanina, originalmente aislada como una toxina fúngica de Penicillium wortmannii [19], la estrechamente relacionada pero peor caracterizada demetoxiviridina y LY294002, un derivado morfolino inhibidor de quinasas de amplio espectro quercetina [20].
El documento US 3644354 describe 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas 5-sustituidas representadas por la fórmula general:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R y R^{0} es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior; R' y R'' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o
\vskip1.000000\baselineskip
2
como agentes hipotensivos y dilatadores coronarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, ninguna de las referencias describe azolpirimidina condensadas tales como, pero sin limitación, azol-quinazolina, azol-piridopirimidina, azol-pirimidopirimidina, azol-pirimidopiridazina, azol-pirimidotriazina, azol-pteridina, azol-pirimido-tetrazina y otros derivados que tienen amina acilada o un enlazador -CR^{5}R^{6}-C(O)- (R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{6} es halógeno, hidrógeno o alquilo C_{1-6}) en la posición 5 ó 6 de la azolpirimidina condensada también conocida como actividad inhibidora de PI3K.
También se desea aún el desarrollo de un compuesto que es útil para el tratamiento y profilaxis de trastornos inflamatorios, cáncer y/o contractilidad miocárdica asociada con la actividad de PI3K.
Sumario de la invención
Como resultado de amplios estudios sobre modificación química de los derivados de azolpirimidina condensados, los inventores de la presente invención han descubierto que los compuestos de nueva estructura química relacionados con la presente invención tienen actividad inhibidora de PI3K y particularmente tienen actividad inhibidora de PI3K-\gamma. La presente invención se ha realizado basándose en estos descubrimientos.
Esta invención es para proporcionar nuevos derivados de azolpirimidina condensados de la fórmula (I), sus formas tautoméricas y estereoisoméricas, y sales de los mismos.
3
donde
X
representa CR^{5}R^{6} o NH;
Y^{1}
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo
Z^{4}
representa CH;
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} representan independientemente N, CH o CR^{2};
R^{1}
representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-pirrol-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
1H-pirrol-3-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6}, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6},
\quad
2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano, o alquilo C_{1-6}, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6}, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6}, o benciloxi-carbonilo,
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcoxicabonil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(formil)-N-alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcanosulfonilo C_{1-6}, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})amino, N,N'-di(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcano C_{1-6})sulfonilamino, N-[N,N-di(alquil C_{1-6})aminometileno]amino y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
\quad
pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, piridilo y N-(alcoxicarbonil C_{1-6})amino,
\quad
indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}.
\quad
bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o tri-haloalquilo C_{1-6},
\quad
1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o
\quad
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;
R^{2}
representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,
\quad
pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido,
\quad
piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi,
\quad
piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o aminocarbonilo,
alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidro-piranilo o morfolino,
alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluoro-bencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialquilenooxi C_{1-6},
R^{3}
representa hidrógeno;
R^{4}
representa hidrógeno;
R^{5}
representa hidrógeno; y
R^{6}
representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora de PI3K y actividad inhibidora de PI3K-\gamma. Por lo tanto, son adecuados para la producción de un medicamento o composición médica, que pueden ser útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades mediadas por PDK y/o PI3K-\gamma, por ejemplo, trastornos inflamatorios en inmunorreguladores, tales como asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), choque séptico, enfermedades articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide, y enfermedad de Graves, trastornos de contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, tromboembolismo, isquemia, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis y cáncer tal como cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, tumor cerebral, leucemia, etc.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, corea de Huntington e hipertrofia cardiaca, así como trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que las enfermedades también están relacionadas con la actividad de PDK en un sujeto humano o animal.
Esta invención también es para proporcionar un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de PI3K, especialmente con la actividad de PI3K-\gamma, en un sujeto humano o animal, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de los derivados de azolpirimidina condensados mostrados en la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
Además, esta invención es para proporcionar un uso de los derivados de azolpirimidina condensados mostrados en la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos en la preparación de un medicamento.
En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:
donde
X
representa CR^{5}R^{6} o NH;
Y^{1}
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo
Z^{4}
representa CH;
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} representan independientemente N, CH o CR^{2};
R^{1}
representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo; imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-pirrol-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
1H-pirrol-3-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6}, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6},
\quad
2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6}, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6}, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6} o benciloxi-carbonilo,
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcoxicabonil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(formil)-N-alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcanosulfonilo C_{1-6}, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcano C_{1-6})sulfonilamino, N[N,N-di(alquil C_{1-6})aminometileno]amino y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
\quad
pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, piridilo y N-(alcoxicarbonil C_{1-6})amino,
\quad
indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o tri-haloalquilo C_{1-6},
\quad
1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o
\quad
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;
R^{2}
representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,
\quad
pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido,
\quad
piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi,
\quad
piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o aminocarbonilo.
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:
X
representa CR^{5}R^{6} o NH;
Y^{1}
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo
Z^{3} y Z^{4} representan CH;
Z^{1} y Z^{2} representan independientemente CH o CR^{2};
R^{1}
representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, bencimidazolilpiridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, acetamido, metoxibenciloxi o metil-sulfonilamino, o
\quad
1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 metilo;
R^{2}
representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, o
\quad
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetil-aminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo o ftalimid-N-ilo;
R^{3}
representa hidrógeno;
R^{4}
representa hidrógeno;
R^{5}
representa hidrógeno; y
R^{6}
representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo;
donde
X
representa CR^{3}R^{6} o NH;
Y
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo.
Z^{3} y Z^{4} representan CH;
Z^{1} y Z^{2} representan independientemente CH o CR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:
X
representa CR^{5}R^{6} o NH;
Y^{1}
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo
Z^{1} y Z^{4} representan CH;
Z^{2} y Z^{3} representan independientemente CH o CR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:
X
representa CR^{5}R^{6} o NH;
Y
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3}representa un enlace sencillo;
Z^{1}, Z^{3} y Z^{4} representan CH;
Z^{2}
representa CR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferibles de la presente invención son los siguientes:
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-il-etilenol;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-{5-[2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxi-vinil]piridin-2-il}acetamida;
2-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)-N,N-dimetilaceta-
mida;
2-[7-metoxi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[8-(2-hidroxietoxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
ácido ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acético;
ácido 4-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)butanoico;
({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acetonitrilo;
2-[7-metoxi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[7-metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol;
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
6-(acetamido)-N-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidroxi-N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-[(4-metoxibencil)oxi]nicotinamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidroxi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;
N-{8-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;
N-(7-bromo-8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
6-amino-N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol;
2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etilenol;
N-(9-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol;
N-{5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida;
6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol;
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-{5-[2-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;
N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; y
2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol;
y su forma tautomérica o estereoisomérica, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención proporciona un medicamento, que incluye uno de los compuestos descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
Alquilo per se y "alc" y "alquilo" en alcano, alcoxi, alcanoílo, alquilamino, alquil-aminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxi-carbonilamino y alcanoilamino representan un radical alquilo lineal o ramificado que tiene generalmente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y particular y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, n-hexilo y similares.
Alquileno representa el radical de hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado, que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene generalmente de 1 a 6 carbonos, preferiblemente de 1 a 4 y particular y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente metileno, etileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno y similares.
Alcoxi representa ilustrativa y preferiblemente metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y similares.
Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, representando ilustrativa y preferiblemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino, N-n-hexil-N-metilamino y similares.
Alquilaminocarbonilo representa un radical que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, representando ilustrativa y preferiblemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilanoinocarbonilo, isopropilamino-carbonilo, terc-butil-aminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetil-
aminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-iso-
propil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo, N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo y similares.
Alquilaminosulfonilo representa un radical alquilaminosulfonilo que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, representando ilustrativa y preferiblemente metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropil-aminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, n-hexil-amino-sulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilaminosulfonilo, N-etil-N-metilamino-sulfonilo, N-metil-N-n-propilaminosulfonilo, N-isopropil-N-n-propilaminosulfonilo, N-t-butil-N-metilaminosulfonilo, N-etil-N-n-pentil-aminosulfonilo, N-n-hexil-N-metilaminosulfonilo y similares.
Alquilsulfonilo representa ilustrativa y preferiblemente metilsulfonilo, etil-sulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, terc-butil-sulfonilo, n-pentil-sulfonilo, n-hexilsulfonilo y similares.
Alcoxicarbonilo representa ilustrativa y preferiblemente metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxi-carbonilo, n-hexoxicarbonilo y similares.
Alcoxicarbonilamino representa ilustrativa y preferiblemente metoxicarbonil-amino, etoxicarbonilamino, n-propo-
xicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino, n-hexoxicarbonilami-
no y similares.
Alcanoilamino representa ilustrativa y preferiblemente acetamido, etilcarbonil-amino y similares.
Cicloalquilo per se y en cicloalquilamino y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene generalmente de 3 a 8 y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Arilo per se y "arilo" en arilamino, arilcarbonilo, alcoxiarilo, representa un radical carbocíclico aromático de mono- a tricíclico que tiene generalmente de 6 a 14 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
Arilamino representa un radical arilamino que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes arilo, representando ilustrativa y preferiblemente fenilamino, difenilamino, naftilamino y similares.
Heteroarilo per se y "heteroarilo" en heteroarilamino y heteroarilcarbonilo representa un radical aromático mono- o bicíclico que tiene generalmente de 5 a 15 y preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo y hasta 5 y preferiblemente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por S, O y N, representando ilustrativa y preferiblemente tienilo, furilo, pirrolilo, toiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiofenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,3 benzodioxol, benzofuranilo, benzofuran-2,5-diilo, benzofuran-3,5-diilo y similares.
Heterocíclico per se y anillo heterocíclico per se representan un radical heterocíclico no aromático mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, que tiene generalmente de 4 a 10 y preferiblemente de 5 a 8 átomos en el anillo y hasta 3 y preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o grupos hetero seleccionados entre el grupo constituido por N, O, S, SO y SO_{2}. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se da preferencia a radicales heterociclilo monocíclicos, saturados, de 5 a 8 miembros, que tienen hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, N y S, tales como ilustrativa y preferiblemente tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolino y perhidroazepinilo.
Heterociclilcarbonilo representa ilustrativa y preferiblemente tetrahidrofuran-2-carbonilo, pirrolidina-2-carbonilo, pirrolidina-3-carbonilo, pirrolinacarbonilo, piperidinacarbonilo, morfolinacarbonilo, perhidroazepinacarbonilo.
Halógeno y Halo representan fluoro, cloro, bromo y/o yodo.
Además, la presente invención proporciona un medicamento que incluye uno de los compuestos descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Realización de la invención
El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, pero sin limitación, por las reacciones que se describen a continuación. En algunas realizaciones, uno o más de los sustituyentes, tales como un grupo amino, grupo carboxilo y grupo hidroxilo de los compuestos usados como materiales de partida o intermedios se protegen ventajosamente por un grupo protector conocido por los especialistas en la técnica. Los ejemplos de grupos protectores se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª Edición)" por Greene y Wuts.
El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, pero sin limitación, por los Procedimientos [A] y [B] que se muestran a continuación.
El compuesto de la fórmula (I-a):
4
(en la que R^{1}, R^{5}, R^{6}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) puede prepararse, pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento [A]
5
El compuesto de fórmula (I-a) puede prepararse, por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula (H) (en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) con un compuesto de fórmula (III) (en la que R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y L representa alquilo C_{1-6}).
La reacción puede realizarse sin disolvente o en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetil-acetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol; agua, y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 10ºC a 200ºC y preferiblemente de aproximadamente 50ºC a 160ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante 10 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 30 minutos a 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los intermedios
El compuesto de fórmula (II') (en la que Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan independientemente CR^{3}R^{4} o NR^{4} y se conectan mediante un enlace sencillo) y el compuesto de fórmula (II'') (en la que Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se ha definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan independientemente CH o N y se conectan mediante un doble enlace) puede prepararse, pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento [A-i].
\newpage
Procedimiento [A-i]
6
En la etapa 1, el compuesto de fórmula (II') (en la que Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan independientemente CR^{3}R^{4} o NR^{4} y se conectan mediante un enlace sencillo) puede prepararse, por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula (VI) (en la que Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) con derivados de diaminoalcano tales como etilendiamina.
La reacción puede realizarse ventajosamente usando agentes deshidratantes apropiados tales como SOCl_{2}, POCl_{3}, P_{2}O_{5}, P_{2}S_{5}, CS_{2} y otros.
La reacción puede realizarse sin disolvente, o en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 10ºC a 200ºC y preferiblemente de aproximadamente 50ºC a 200ºC. La reacción puede realizarse normalmente, durante 10 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 30 minutos a 24 horas.
En la etapa 2, el compuesto de fórmula (II'') (en la que Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan independientemente CH o N y se conectan mediante un doble enlace) puede prepararse, por ejemplo, a partir del compuesto de fórmula (II') (en la que Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan independientemente CR^{3}R^{4} o NR^{4} y se conectan mediante un enlace sencillo) por la reacción de oxidación usando un agente tal como MnO_{2}, KMnO_{4} y otros, o por la reacción de deshidrogenación usando paladio sobre carbono.
La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMT), N-metil-pirrolidinona (NMP) y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 0ºC a 200ºC y preferiblemente de aproximadamente 50ºC a 200ºC. La reacción puede realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 2 horas a 24 horas.
El compuesto de fórmula (VI) está disponible en el mercado o puede sintetizarse por procedimientos convencionales.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse, por ejemplo, por el siguiente Procedimiento [A-ii].
Procedimiento [A-ii]
7
El compuesto de fórmula (III) (en la que L, R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente) puede prepararse por reacción del compuesto de fórmula (VII) (en la que R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente) con el compuesto de fórmula (VIII) (en la que L es como se ha definido anteriormente) en presencia de una base tal como hidruro potásico, hexametildisilazida potásica y otros.
La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metil-pirrolidinona (NMP), y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente -100ºC a 100ºC. La reacción puede realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 2 horas a 12 horas.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (III) puede prepararse, por ejemplo, por el siguiente Procedimiento
[A-iii].
Procedimiento [A-iii]
8
El compuesto de fórmula (III) (en la que L, R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente) puede prepararse por reacción del compuesto de fórmula (DC) (en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente y L' es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo, o imidazol) con el compuesto de fórmula (X) (en la que L, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente) o sus sales, por ejemplo, sal potásica.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido de Lewis que incluye sales de magnesio, tales como bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, yoduro de magnesio, acetato de magnesio y otras o una base tal como n-butillitio, sec-butillitio, y otros. La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La preparación del compuesto de fórmula (I-b):
Puede prepararse
9
(donde R^{1}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente), pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento B.
Procedimiento [B]
10
El compuesto de fórmula (I-b) puede prepararse, por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula (IV) (en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) con un compuesto de fórmula (V) (en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente y L'' es un grupo saliente, tal como hidroxi; un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo; imidazol o 1000 donde R^{1} es como se ha definido anteriormente). En el caso en el que L'' es hidroxi, la reacción puede realizarse ventajosamente usando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), 1,1'-carbonildi(1,3-imiazol) (CDI), 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT) y otros.
En el caso en el que L'' es un átomo de halógeno, imidazol o 1001, la reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base, incluyendo, por ejemplo, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, y otros.
La reacción puede realizarse sin disolvente, o en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 13-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 40ºC a 200ºC y preferiblemente de aproximadamente 20ºC a 180ºC. La reacción puede realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 2 horas a 12 horas.
Preparación de intermedios
El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse, pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento [B-i]:
Procedimiento [B-i]
11
El compuesto de fórmula (TV) (en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{!}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) puede prepararse por reacción del compuesto de fórmula (II) (en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) con haluros de cianógeno tales como bromuro de cianógeno.
La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol; y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es normalmente, pero sin limitación, de aproximadamente -10ºC a 200ºC. La reacción puede realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 1 hora a 24 horas.
El compuesto de fórmula (II) (en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) puede obtenerse de la misma manera que se ha descrito en el Procedimiento [A-i].
Los compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (IX) y (X) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por procedimientos convencionales.
Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene un carbono o carbonos asimétricos en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (I) incluyen sales preparadas por reacción del compuesto de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Dichas sales se conocen como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares.
Las sales de adición de bases incluyen las obtenidas a partir de bases inorgánicas, tales como, sin limitación, hidróxido de amonio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares, y bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tri(hidroximetil)aminometano, y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico y similares.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, puede modificarse para formar alquilésteres inferiores u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos. Esos ésteres, hidratos y solvatos se incluyen en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales tales como, sin limitación, comprimidos recubiertos normales y entéricos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tintes, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También pueden administrarse en formas parenterales tales como, sin limitación, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular y formas similares, bien conocidas por los especialistas en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando sistemas de dosificación transdérmica bien conocidos por los especialistas en la técnica.
El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por un especialista en la técnica en vista de una diversidad de factores, incluyendo, sin limitación, la edad, peso, sexo y condición médica del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración el nivel de función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo que se emplee.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes de formación de comprimidos y material de encapsulación.
Otra realización más de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de la misma. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En la preparación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o encerrarse dentro de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro envase. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, metilcelulosa y similares; opcionalmente junto con agentes disgregantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, ácido algínico y similares; y opcionalmente sustituido, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares; y, opcionalmente sustituido, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares.
En las formas de polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo que tiene propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y tamaño deseados para producir comprimidos. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la nueva composición de la presente invención. Los vehículos sólidos adecuados son carboxi-metil celulosa de magnesio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao.
\newpage
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de agua estéril y un disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo también puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden prepararse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o una solución de carboximetil celulosa sódica o en un aceite adecuado.
La formulación puede estar en una forma de dosificación unitaria, que es una unidad físicamente discreta que contiene una dosis unitaria, adecuada para la administración a seres humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimidos, o varias cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con uno o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado.
Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y aún más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de la administración parenteral, en general se ha probado que es ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Cuando la dosificación se realiza mediante formas transdérmicas, por supuesto, la administración es continua.
Ejemplos
La presente invención se describirá con detalle a continuación en forma de ejemplos, pero éstos no deben interpretarse como definiciones de las metas y límites de la presente invención.
En los ejemplos que se muestran a continuación, todos los datos cuantitativos, si no se indica de otra forma, se refieren a porcentajes en peso.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron usando un espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para ^{1}H) o Brucker 500 UltraShieled^{TM} (500 MHz para ^{1}H). Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hertzios y las abreviaturas s, d, t, c, m y a se refieren a singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete y ancho, respectivamente. Las determinaciones de masa se realizaron por MAT95 (Finnigan MAT).
Los datos de Cromatografía Líquida-Espectroscopía de Masas (CL-EM) se registraron en un Micromass Platform LC con una columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm \phi x 30 mm) con lavado abundante con una mezcla de acetonitrilo-agua (de 9:1 a 1:9) a un caudal de 1 ml/min. Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización por electronebulización (EN) - (Micromass Platform LC). La TLC se realizó en una placa de gel de sílice pre-recubierta (gel de sílice Merck 60 F-254). Se usó gel de sílice (WAKO-gel C-200 (75-150 \mum)) para todas las separaciones por cromatografía en columna. Todos los compuestos químicos eran de calidad reactiva y se adquirieron de Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pic Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.
Los efectos de los compuestos de la presente invención se examinaron mediante los siguientes ensayos.
Determinación de los valores de CI50 de compuestos en un ensayo quinasa de PI3K\gamma Químicos y materiales de ensayo
Se adquirieron fosfatidilinositol (PtdIns) y fosfatidilserina (PtdSer) de DOOSAN SERDARY RESEARCH LABORATORIES (Toronto, Canadá). Se obtuvo PI3K\gamma humana recombinante (PI3K p110\gamma humana de longitud completa fusionada con un marcador His_{6} en el extremo C-terminal expresada en células de insecto S. frugiperda 9) de ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-055-C010; San Diego, CA). Se adquirieron [\gamma^{33}P]ATP y ATP sin marcar de AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buchinghamshire, UK) y ROCHE DIAGNOSTICS (Mannheim, Alemania), respectivamente. Se adquirieron cócteles de escintilación y MicroScint PS^{TM} de PACKARD (Meriden, CT). Se adquirieron placas Maxisorp^{TM} de NALGE NUNC INTERNATIONAL K. K. (Tokio, Japón). Todos los demás químicos no especificados adicionalmente eran de WAKO PURE CHEMICALS (Osaka, Japón).
Ensayo quinasa de lípidos en fase sólida
Para evaluar la inhibición de PI3K\gamma por compuestos, las placas Maxisorp^{TM} se recubrieron con 50 \mul/pocillo de una solución que contenía PtdIns 50 \mug/ml y PtdSer 50 \mug/ml disueltos en cloroformo:etanol (3:7). Posteriormente, las placas se secaron al aire por incubación durante al menos 2 horas en una campana de humos. La reacción se preparó por mezcla de 25 \mul/pocillo de tampón de ensayo 2x (MOPSO/NaOH 100 mM, NaCl 0,2 M, pH 7,0, MgCl_{2} 8 mM, BSA 2 mg/ml (sin ácidos grasos)) y PI3K\gamma 50 ng/pocillo en la placa previamente recubierta de lípidos y se añadieron compuestos de ensayo 10x en DMSO al 2%. La reacción se inició por adición de 20 \mul/pocillo de mezcla de ATP (ATP 10 \muM final; [\gamma^{33}P]ATP 0,05 \muCi/pocillo). Después de la incubación a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se terminó por adición de solución de terminación 50 \mul/pocillo (EDTA 50 mM, pH 8,0). Después, la placa se lavó dos veces con solución salina tamponada con Tris (TBS, pH 7,4). Se añadió mezcla de escintilación MicroScint PS^{TM} (PACKARD) a 100 \mul/pocillo y se realizó un recuento de la radiactividad mediante el uso de un contador de escintilación TopCount^{TM} (PACKARD).
Se calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.
Ensayo de selectividad de isozima en PI3K Determinación de los valores de CI50 de compuestos en un ensayo quinasa de PI3K\beta
Se obtuvieron baculovirus recombinantes de PI3K\beta p110\beta y GST-p85\alpha del Dr. Katada (Universidad de Tokio). Se coexpresó heterocomplejo de PI3K recombinante de p110\beta y GST-p85\alpha en células de insecto, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pharmingen, San Diego, CA), y se purificó con una columna de afinidad de glutatión. Se preparó un ensayo quinasa de PI3K\beta de una forma similar a la que se ha descrito en la parte de [Determinación de valores de CI50 de compuestos en un ensayo quinasa de PI3K\gamma].
Ensayo de selectividad con otras quinasas
Se evaluó la selectividad de quinasa de los compuestos mediante el uso de unos pocos ensayos quinasa, tales como el ensayo quinasa de Syk.
Ensayo inhibidor de tirosina quinasa Syk para selectividad (1) Preparación de proteína Syk
Se clonó un fragmento de ADNc que codifica la fase de lectura abierta de Syk humana a partir de ARN total de líneas de células B de linfoma de Burkitt humanas, Raji (Colección Americana de Cultivos Tipo), con el uso del procedimiento de RT-PCR. El fragmento de ADNc se insertó en un pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) para construir un vector de transferencia de baculovirus. Después, el vector, junto con el baculovirus linealizado (BaculoGoldTM, Pharmingen), se usó para transfectar células Sf21 (Invitrogen, San Diego, CA).
Los baculovirus recombinantes generados se clonaron y amplificaron en células Sf21. Se infectaron células Sf21 con este virus amplificado de título elevado para producir una proteína quimérica de quinasa Syk fusionada con glutatión-S-transferasa (GST).
La GST-Syk resultante se purificó con el uso de una columna de glutatión (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suecia), de acuerdo con las instrucciones de fabricante. Se confirmó que la pureza de la proteína era superior al 90% por SDS-PAGE.
(2) Síntesis de un péptido
A continuación, se sintetizó un fragmento peptídico de 30 restos que incluía dos restos de tirosina KISDFGLS
KALRADENYYKAQTHGKWPVKW mediante un sintetizador de péptidos. Después, se biotiniló el N-terminal del fragmento para obtener péptido bucle de activación (AL) biotinilado.
(3) La medición de la actividad tirosina quinasa de Syk
Todos los reactivos se diluyeron con el tampón de ensayo de quinasa Syk (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM). En primer lugar, se colocó una mezcla (35 \mul) que incluía 3,2 \mug de GST-Syk y 0,5 \mug de AL en cada pocillo en placas de 96 pocillos. Después, se añadieron 5 \mul de un compuesto de ensayo en presencia de dimetilsulfóxido al 2,5% (DMSO) a cada pocillo. A esta mezcla se añadió ATP 300 \muM (10 \mul) para iniciar la reacción quinasa. La mezcla de reacción final (50 \mul) está constituida por GST-Syk 0,65 nM, AL 3 \muM, ATP 30 \muM, un compuesto de ensayo, DMSO al 0,25% y un tampón de ensayo de quinasa Syk.
La mezcla se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente (RT) y la reacción se terminó mediante la adición de 120 \mul de tampón de terminación (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 10 mM, NaCl 500 mM, BSA al 0,1%). La mezcla se transfirió a placas recubiertas con estreptavidina y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente para combinar la biotina-AL con las placas. Después de lavar las placas con solución salina tamponada con Tris (TBS) (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM) que contenía Tween-20 al 0,05% durante 3 veces, se añadieron 100 \mul de solución de anticuerpo constituida por Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM, BSA al 1%, anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina 60 ng/ml, 4G10 (Upstate Biotechnology), que se había marcado con europio con anterioridad mediante el kit de Amersham Pharmacia, y se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después del lavado, se añadieron 100 \mul de solución intensificadora (Amersham Pharmacia Biotech) y después se midió la resolución temporal de la fluorescencia mediante un contador multimarcador ARVO (Vallac Oy, Finlandia) a 340 nm para excitación y 615 nm para emisión con 400 ms de retraso y 400 ms de ventana.
Determinación de los valores de CI50 de compuestos en generación de superóxido a partir de células mononucleares periféricas humanas
Se extrajo sangre (100 ml/donante) de voluntarios humanos sanos por punción venosa con jeringas de 50 ml que contenían 50 unidades de heparina. Se extrajeron los glóbulos rojos por incubación con dextrano al 1% (p/v) y glucosa al 0,45% (p/v) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación a 350 x g durante 10 minutos, el sedimento celular se resuspendió en 10 ml de PBS. La suspensión celular se estratificó suavemente en un gradiente de 20 ml de Percoll al 60% y 20 ml de Percoll al 80% (Amersham Pharmacia Biotech, Suecia) en PBS en un tubo de 50 ml (#2335-050, Iwaki, Japón). Después de la centrifugación a 400 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente, se obtuvieron leucocitos polimorfonucleares periféricos (PMN) de la interfase entre las fases de Percoll al 60% y al 80%. Después de lavar dos veces en PBS, los PMN se suspendieron a una densidad de 10^{7} células/ml en solución salina balanceada de Hank (HBSS; Nissui, Japón) suplementada con Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% y se mantuvo en hielo hasta un uso posterior.
Para ensayar la inhibición por compuestos de la generación de superóxido inducida por formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP), se sembraron PMN (2x10^{5} células/pocillo) en HBSS, Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en placas negras de fondo transparente de 96 pocillos (Nº de Cat. 3904, Costar) y se trataron previamente con luminol (1 \mug/pocillo; Sigma) y compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37ºC. Se preparó péptido fMLP (Nº de Cat. 4066; Peptide Institute Inc., Japón) en 10 \muM en el mismo tampón y se preparó en una placa de polipropileno (Nº de Cat. 3365, Coster). Se midió la quimioluminiscencia (CL) mediante un FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) a lo largo de 15 minutos después de la estimulación con fMLP 1 \muM. El porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto se calculó en base al primer máximo de CL a aproximadamente 1 minuto después de la adición de estímulo y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.
Para la estimulación con zimosán opsonizado (OZ) y forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), se suspendió Zimosán A (Sigma) en HBSS a una concentración de 1 mg/ml y se incubó con suero combinado humano a un intervalo de concentración final del 9 al 80% a 37ºC durante 30 minutos para opsonizar el zimosán, seguido de centrifugación a 500 x g durante 10 minutos a 4ºC. Después, los sedimentos se lavaron dos veces en HBSS y, por último, se resuspendieron en HBSS a una concentración de entre 1 y 10 mg/ml. Se usó zimosán opsonizado (OZ) a 5 mg/ml para la estimulación. Se disolvió inicialmente en forbol-12-miristato-13-acetato (PMA) a una concentración de 0,1 mg/ml en DMSO como una solución madre y se almacenó congelado a -20ºC. Se preparó una solución de PMA a partir de la solución madre por dilución adicional en HBSS hasta la concentración de 100 ng/ml. Se sembraron PMN (2 x 10^{5} células/pocillo) en HBSS, Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en una placa blanca de 96 pocillos (PACKARD) y se trataron previamente con luminol (1 \mug/pocillo; Sigma) y compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37ºC. Se midió la CL mediante un contador Arvo (Wallac) a 30 minutos después de la estimulación con OZ o PMA. El porcentaje de inhibición a cada concentración de compuestos se calculó y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.
Determinación de los valores de CI50 de compuestos en la liberación de elastasa a partir de células mononucleares periféricas humanas
Para ensayar la inhibición de la liberación de elastasa por compuestos, se sembraron PMN (5 x 10^{5} células/pocillo) en HBSS suplementado con Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en una placa de 96 pocillos. Las células se trataron previamente con citochalasina B (0,1 \mug/pocillo; Nakarai, Japón) y compuestos de ensayo en 90 \mul/pocillo durante 10 minutos a 37ºC. Las células se estimularon con fMLP a 1 \muM durante 15 minutos a 37ºC. Se recogieron los sobrenadantes (40 \mul/pocillo) en una placa negra de 384 pocillos (Packard) para medir la actividad elastasa. Se inició una reacción de elastasa basada en fluorescencia mediante la adición de 10 \mul de Suc-Ala-Ala-Ala-MCA 0,5 mM (Nº de Cat. 3133v; Peptide Institute Inc, Japón) en la placa de 384 pocillos a temperatura ambiente. La emisión de fluorescencia se midió a 460 nm (\lambdaex, 360 nm) mediante el uso de un lector de placas de fluorescencia Wallac-Arvo counter (PerkinElmer, Boston, MA) durante 120 minutos. Se determinaron los valores de CI50 de los compuestos a la velocidad inicial de la reacción.
Determinación de los valores de CI50 de compuestos en un ensayo de quimiotaxis con el uso de PMN humanos
Se incubaron PMN recién preparados (1,1 x 10^{7} células/ml) con compuestos en una placa de 96 pocillos de polipropileno (Nº de Cat. 3365, Coster) durante 10 minutos en HBSS suplementado con Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1%. Las células (100 \mul) se incubaron con compuestos de ensayo o vehículo durante 30 minutos y se transfirieron a una placa de 24 pocillos Multiwell insert (Nº de Cat. 351183; Falcon). Se añadió FMLP (10 nM, 0,5 ml) en la cámara inferior de la placa y se midió la quimiotaxis en un incubador de CO_{2} a 37ºC durante 1 hora. Se contaron las células migradas usando un FACScan (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Se calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.
Determinación de los valores de CI50 de compuestos en un ensayo de quimiotaxis con el uso de transfectantes (1) Células
Se usaron células L1.2 transformadas con CCR3 humano. Se establecieron transformantes estables L1.2 que expresaban CCR3 humano por electroporación, en relación con los procedimientos descritos en J. Exp. Med. 183: 2437-2448, 1996. Las células L1.2 transformadas con CCR3 humano se mantuvieron en RPMI-1640 suplementado con FCS al 10%, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 \mug/ml de estreptomicina y 0,4 mg/ml de Geneticina. Un día antes del ensayo de quimiotaxis, las células se trataron previamente con medio de cultivo que contenía butirato sódico 5 mM (5 x 10^{5} células/ml) durante 20-24 horas para aumentar la expresión de CCR3.
(2) Ensayo de quimiotaxis
Se suspendieron células tratadas previamente con butirato en tampón de quimiotaxis (solución de Hank Nº Cat. 05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7,6, albúmina de suero humano al 0,1% nº Cat. 1887 Sigma) a una densidad celular de 1,1 x 10^{7} células/ml. Se preincubó una mezcla de 90 \mul de suspensión celular y 10 \mul de solución de compuesto diluida con tampón de quimiotaxis (concentración de 10 veces la concentración final) durante 10 minutos a 37ºC. La mezcla de células y compuestos se añadió en la cámara superior de la cámara de quimiotaxis de 24 pocillos (Transwell^{TM}, Nº de Cat. 3421, Costar, tamaño de poro; 5 \mum). Se añadieron 0,5 ml de solución de eotaxina humana recombinante 10 nM (Nº Cat. 23209, Genzyme Techne) diluida con tampón de quimiotaxis en la cámara inferior de la placa de quimiotaxis. Después, se realizó la quimiotaxis en un incubador de CO_{2} a 37ºC durante 4 horas. Después de 4 horas de incubación, se contaron las células migradas usando un FACScan (Becton Dickinson). Se calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.
Modelo de pleuritis inducida por fMLP en ratón
Se dividieron ratones hembra BALB/c de siete semanas de edad en 3 grupos, un grupo sin tratamiento, un grupo con vehículo y un grupo de tratamiento. Primero se inyectaron los ratones en el grupo tratado por vía intravenosa con compuestos de la presente invención a dosis variables. Los ratones en el grupo de vehículo se inyectaron con vehículo que contenía Cremophor EL al 10% (Nacalai Tesque) en solución salina. Tres minutos después del tratamiento, se administró una solución que contenía 1 mg/ratón de fMLP en DMSO al 3,3% en PBS por vía intrapleural en ratones del grupo de vehículo y del grupo tratado. Cuatro horas después de la inyección de fMLP, los ratones se sacrificaron y se recogió el líquido pleural por lavado de la cavidad pleural dos veces con 2 ml de PBS. Se contaron las células totales por mililitro de líquido pleural usando un hemocitómetro. Se determinó la diferenciación celular del líquido pleural por recuento de un mínimo de 200 células de una preparación de portaobjetos Cytospin teñido con Giemsa. Se realizó el análisis estadístico por medio de un ensayo t de Student para datos relacionados o análisis de la varianza con ensayo Post de Dunnett, usando GraphPadPRISM para Windows, versión 2.01.
Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en algunas clases de actividad, como las siguientes:
CI50 in vitro = A (= o <) 0,1 \muM < B (= o <) 0,5 \muM < C (= o <) 2 \muM < D
Los compuestos de la presente invención también muestran una fuerte actividad en ensayos in vivo.
(desc.) en las tablas siguientes representa descomposición.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-1 (Z)-2-(8,9-Dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (1) 3-Oxo-3-(3-piridinil)propanoato de metilo
12
Una solución 0,5 M de hexametildisilazida potásica en tolueno (22 ml, 11 mmol) se mezcló con tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. A la mezcla fría (-78ºC) se le añadió gota a gota una solución de 3-acetilpiridina (1,0 g, 8,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a -78ºC y después se añadió gota a gota carbonato de dimetilo (1,2 ml, 143 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/1), dando 3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato de metilo (1,0 g, rendimiento del 68%) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina
13
Se añadió 2-amino-4,5-dimetoxibenzonitrilo (5,0 g, 28 mmol) a etilendiamina (7,9 g, 131 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 40ºC y se añadió una cantidad catalítica de pentasulfuro de difósforo (50 mg). La mezcla se calentó a 80-90ºC y la agitación se continuó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, dando 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina (5,1 g, 82%) en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) (Z)-2-(8,9-Dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol
14
Una mezcla de 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina (0,15 g, 0,68 mmol) y 3-oxo-3(3-piridinil)propanoato de metilo (0,20 g, 1,12 mmol) se agitó a 155ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 25/1), dando (Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (66,9 mg, 28%) en forma de un sólido de color amarillo.
Punto de fusión: 275ºC
Espectrometría de masas: 351
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500, MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,79 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,98-4,08 (4H, m), 5,63 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 4,7, 7,8 Hz), 8,27 (1H, dt, J = 1,6, 7,8 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz), 9,13 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,9 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-2 Clorhidrato de (Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)-etenol
15
A una solución de (Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (16,8 mg, 0,05 mmol) en dioxano (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa 6 N de HCl (0,05 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se secó a presión reducida, dando clorhidrato de (Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (18,5 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo.
Punto de fusión: >300ºC
Espectrometría de masas: 351
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,88 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 9,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 9,1 Hz), 6,21 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 4,7, 8,2 Hz), 7,90 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,28 (1H, s), 14,9 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-3 2-[7-Metoxi-8-(metoximetil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol (1) Acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Por el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos 4287341 o el documento J. Chem. Soc. 376 (1948), 5,00 g de acetato de vanilina produjeron 4,54 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 73,6%.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,40 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,90 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 4-Hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4,54 g de acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo (19,0 mmol) y 5,24 g de carbonato potásico (37,9 mmol) en 40 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con una solución 1 N de HCl y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con n-hexano, dando 3,60 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 96,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 4-Hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo
18
A una mezcla de 4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído 14,5 g (73,5 mmol) en 150 ml de una solución de amoniaco al 28% y 15 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 22,4 g de yodo (88,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con una solución 2 N de HCl y se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter diisopropílico, dando 12,1 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento del 84,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 3-Metoxi-4-(metoximetoxi)-2-mtrobenzonitrilo
19
Una mezcla de 1,00 g de 4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo, 0,47 ml de clorometil metil éter (6,18 mmol) y 3,56 g de carbonato potásico (25,8 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc = 4/1) produjo 1,03 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Rendimiento del 83,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 2-Amino-3-metoxi-4-(metoximetoxi)benzonitrilo
20
A 6,00 g de paladio al 5% sobre carbono activado en atmósfera de argón se le añadieron 6,00 g de una solución de 3-metoxi-4-(metoximetoxi)-2-nitrobenzonitrilo (25,2 mmol) en 50 ml de etanol y se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc-4/1) produjo 2,83 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 53,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) [6-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-3-(metoximetoxi)fenil]amina
21
Una solución de 475 mg de 2-amino-3-metoxi-4-(metoximetoxi)benzonitrilo (2,28 mmol) y 25,4 mg de pentasulfuro de fósforo (0,11 mmol) en 2,75 g de etilendiamina se agitó a 120ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió atemperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 293 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 51,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 3-Oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo
22
A una suspensión de 5,00 g de ácido nicotínico (40,6 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 9,76 g de carbonildiimidazol (60,9 mmol) a 5ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En un matraz separado, se agitó una suspensión de 4,64 g de MgCl_{2} (48,7 mmol) y 10,37 g de sal potásica de malonato de etilo (60,92 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano a 50ºC durante 4 horas. A esta suspensión se le añadió la solución de imidazolida mencionada anteriormente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc-2/1) produjo 3,89 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento del 49,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 2-[7-Metoxi-8-(metoximetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol
23
Una solución de 1,31 g de [6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-3-(metoximetoxi)fenil]amina (5,20 mmol) y 1,00 g de 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo (5,20 mmol) en 30 ml de tolueno se calentó a reflujo durante una noche. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 1,52 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 76,9%.
Punto de fusión: 215-216ºC
Espectrometría de masas: 381
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: B
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,54 (s, 3H), 3,95 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,08 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,30 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 4,9 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,21 (dt, 1H, J = 8,0 Hz, 1,7 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz), 9,09 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 13,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-4 Clorhidrato de 5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol
24
Una suspensión de 1,52 g (4,00 mmol) de 2-[7-metoxi-8-(metoximetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol (Ejemplo 1-3) en HCl 4 N en 30 ml de 1,4-dioxano y 0,3 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 1,23 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 82,4%.
Punto de fusión: 245ºC
Espectrometría de masas: 337
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3,97 (s, 3H), 4,22 (dd, 2H, J = 12,3 Hz, 9,0 Hz), 4,43 (dd, 2H, J = 12,3 Hz, J = 9,0 Hz), 6,17 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 4,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,57 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 8,82 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, 1,4 Hz), 9,34 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 11,79 (s, 1H), 14,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-5 4-{[5-(2-Hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 50,4 mg (0,14 mmol) de clorhidrato de 5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol (Ejemplo 1-4), 22,2 mg (0,16 mmol) de clorobutirato de metilo y 186,9 mg (1,35 mmol) de carbonato potásico en 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico, dando 35,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 59,3%.
Punto de fusión: 199-200ºC
Espectrometría de masas: 437
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,20 (quint., 2H, J = 7,1 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,09 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,94 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,06 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,38 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 5,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,21 (dt, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 9,09 (s, 1H), 13,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-6 Ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 20,0 mg (0,05 mmol) de 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoato de metilo (ejemplo 1-5) en 0,1 ml de una solución 1 N de LiOH y 1,0 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución 1 N de HCl y se concentró al vacío. El residuo se trituró en agua. El precipitado se recogió, dando 10,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 51,7%.
Punto de fusión: 257-258ºC
Espectrometría de masas: 423
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,02 (quint, 2H, J = 6,2 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,98 (a, 12H, J = 8,5 Hz), 4,06 (a, 12H, J = 8,5 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 5,67 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 4,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 9,14 (s, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-7 Clorhidrato del ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4,0 mg (9,5 micromol) de ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico (Ejemplo 1-6) en HCl 4 N en 2,0 ml de 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. El precipitado se recogió, dando 4,00 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 92,0%.
Punto de fusión: 249-251ºC
Espectrometría de masas: 423
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,06 (quint., 2H, J = 7,3 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,01 (s, 3H), 4,24 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,18 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 5,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,56 (d a, 1H, J = 7,9 Hz), 8,82 (d a, 1H, J = 5,0 Hz), 9,34 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 14,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-8 2-[7-Metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 20,0 mg (0,044 mmol) de ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico (Ejemplo 1-6), 19,0 mg (0,22 mmol) de morfolina y 0,038 ml (0,22 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 34,0 mg (0,065 mmol) de PyBOP (hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio) y se agitó a 80ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 13,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 60,7%.
Punto de fusión: 234-235ºC
Espectrometría de masas: 492
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,03 (quint., 2H, J = 6,6 Hz), 3,46 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (d a, 2H, J = 8,2 Hz), 4,05 (d a, 2H, J = 8,2 Hz), 4,15 (t 2H, J = 6,6 Hz), 5,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 4,7 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,29 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 8,67 (d a, 1H, J = 4,7 Hz), 9,14 (s, 1H), 13,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
En un procedimiento similar de acuerdo con los Ejemplo 1-1 a 1-8 anteriores, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 1-9 a 1-210.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-1 N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (1) 2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)anilina 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en pequeñas porciones 2-aminobenzonitrilo (9,00 g, 76,2 mmol) a 0ºC a etilendiamina (25,5 ml, 381 mmol) con agitación. Después de añadir pentasulfuro de fósforo (200 mg, 0,900 mmol), la mezcla se agitó a 100ºC durante una noche. Después de enfriar a 0ºC, la reacción se diluyó con agua. El precipitado de color blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a presión reducida, dando 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)anilina (10,0 g, rendimiento del 81%).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Bromhidrato de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)anilina (5,00 g, 31,0 mmol) en metanol al 85% (60 ml) a 0ºC se le añadió en porciones bromuro de cianógeno (3,61 g, 34,1 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, el precipitado resultante se recogió por filtración. Este sólido de color verde pálido se lavó sucesivamente con agua, metanol y éter dietílico y se secó a presión reducida, dando bromhidrato de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina (4,94 g, rendimiento del 60%).
(3)N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
81
A una suspensión de bromhidrato de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina (500 mg, 1,87 mmol) y ácido nicotínico (346 mg, 2,81 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) a temperatura ambiente se le añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (1,46 g, 2,81 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,30 ml, 7,49 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a presión reducida, dando N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (450 mg, rendimiento del 83%).
Punto de fusión: 238-239ºC (descomposición)
Espectrometría de masas: 292
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 4,00-4,11 (2H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 7,29 (1H, ddd, J = 3,0, 5,3, 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,57-7,66 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,42-8,48 (1H, m), 8,73 (1H, dd, J = 1,9, 4,9 Hz), 9,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,36 (1H, s).
Ejemplo 2-2 Clorhidrato de N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
82
A una suspensión de N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (150 mg, 0,515 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC se le añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter etílico y se secó a presión reducida, dando clorhidrato de N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (192 mg, rendimiento cuantitativo).
Punto de fusión: 289ºC (descomposición)
Espectrometría de masas: 292
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 4,18-4,30 (2H, m), 4,54-4,65 (2H, m), 7,56-7,65 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,97-8,10 (2H, m), 8,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,95 (1H, dd, J = 1,5, 5,3 Hz), 9,43 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,7-13,3 (1H, a).
Ejemplo 2-3 6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida (1) 4-(Morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrilo
83
Una mezcla de 4,20 g de 2,4-dihidrobenzonitrilo (21,75 mmol) y 5,7 ml de morfolina (66,0 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 4,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. Rendimiento del 74,5%.
(2) 2-Amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrilo
84
A una mezcla enfriada de 12,8 g de cloruro de estaño (II) dihidrato (56,7 mmol) en 40 ml de HCl conc. con un baño de hielo se le añadieron 4,20 g de 4-(morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrilo (16,09 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de NaOH y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se lavó con éter dietílico, dando 3,13 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 95,0%.
(3) [2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amina
85
A una solución de 3,65 g de 2-amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrilo (18,0 mmol) en 20 ml de etilendiamina se le añadieron 4,00 mg de pentasulfuro de fósforo (0,018 mmol) y se agitó a 140ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con agua y éter dietílico, dando 3,70 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 83,5%.
(4) Bromhidrato de 8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina
86
A una suspensión de 3,60 g de [2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amina (14,6 mmol) en 20 ml de 2-propanol se le añadieron en porciones 2,32 g de bromuro de cianógeno (21,9 mmol) a 0ºC y se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 1,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 77,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Ácido 6-(acetamido)nicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5,00 g de ácido 6-aminonicotínico (36,5 mmol) y 3,80 ml de anhídrido acético (40,2 mmol) en 30 ml de piridina se agitó a 140ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y se acidificó con una solución diluida de HCl a pH 2. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter diisopropílico, dando 1,70 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 26%.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 6-(Acetamido)-N-[8-morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 105,7 mg de bromhidrato de 8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (0,30 mmol), 81,1 mg de ácido 6-(acetamido)nicotínico (0,45 mmol) y 0,26 ml de N,N-diisopropiletilamina (1,50 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 234,2 mg de PyBOP (hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)-fosfonio) (0,45 mmol) y se agitó a 90ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de NaHCO_{3}. El precipitado se recogió y se lavó con agua, metanol y éter dietílico, dando 41,1 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 31,6%.
Punto de fusión: 228ºC
Espectrometría de masas: 434
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3,22-3,30 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,77 (s a, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,07 (m, IB), 8,32 (m, 1H), 8,95 (s a, 1H), 10,60 (s, 1H).
Ejemplo 2-4 Clorhidrato de 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida
89
A una mezcla de 20,0 mg (0,046 mmol) de 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]-quinazolin-5-il]nicotinamida (Ejemplo 2-3) en 1,5 ml de 1,4-dioxano se le añadió HCl 4 N en 0,5 ml de 1,4-dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 17,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 78%.
Punto de fusión: 237ºC
Espectrometría de masas: 434
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz DMSO-d_{6}) \delta: 3,41-3,76 (m, 7H), 3,86 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,09 (s a, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 2-5 N-(8-Hidroxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
90
Una suspensión de 3,50 g de N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (ejemplo 2-22) (10,9 mmol) y 4,25 g de sulfuro sódico (54,5 mmol) en 10 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se calentó a 160ºC durante 4 horas (El análisis por CL-EM indicó el consumo completo del material de partida). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los subproductos volátiles se evaporaron. La mezcla se repartió entre cloroformo y una solución 0,5 N de NaOH. La fase acuosa se neutralizó y el precipitado formado se recogió, dando 2,34 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 69,9%.
Punto de fusión: 289ºC
Espectrometría de masas: 308
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: B
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 4,01 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,91 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,73 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2 Hz), 9,31 (s, 1H), 10,61 (s a, 1H), 12,24 (s a, 1H).
Ejemplo 2-6 N-{8-[2-(1-Pirrolil)etoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión de 70,0 mg de N-(8-hidroxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (ejemplo 2-1) (0,23 mmol), 47,6 mg de N-(2-bromoetil)pirrol (0,27 mmol) y 126 mg de carbonato potásico (0,91 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con una solución 0,1 N de NaOH y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó, dando 49,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 54%.
Punto de fusión: 209ºC
Espectrometría de masas: 401
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: B
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 4,00 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,30 (s, 4H), 6,00 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 6 Hz, 2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,72 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2 Hz), 9,31 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
En un procedimiento similar de acuerdo con los Ejemplos 2-1 a 2-6 anteriores, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2-7 a 2-368.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-1 (Z)-2-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (1) 2-(1H-imidazol-2-il)anilina 
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de bromhidrato de 2-(4,5-dihidro-/H-imidazol-2-il)anilina (50,0 mg, 0,207 mmol) y dióxido de manganeso (170 mg, 1,96 mmol) en N,N'-dimetilpropilenurea (2,0 ml) se calentó a 150ºC (temp. del baño). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0,5 g) en agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trituró con éter isopropílico y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, acetato de etilo como eluyente), dando 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (20 mg, rendimiento del 61%).
(2) 3-Oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
181 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de ácido 2-tiofenocarboxílico (6,48 g, 50,57 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 5ºC se le añadió en porciones 1,1'-carbonildiimidazol (8,61 g, 53,09 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla en suspensión de cloruro de magnesio (4,86 g, 51,07 mmol) y 3-etoxi-3-oxopropanoato potásico (12,91 g, 75,85 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Después de agitar a 50ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en agua y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 15/85), dando 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo (7,83 g, rendimiento del 78%) en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol 
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (60,0 mg, 0,38 mmol), 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo (74,7 mg, 0,38 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (36,1 mg, 0,19 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 2/3-1/1), dando (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (37,0 mg, rendimiento del 33%) en forma de un polvo de color amarillo.
Punto de fusión: 128ºC
Espectrometría de masas: 294
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: D
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,11 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,34-7,41 (2H, m), 7,53-7,60 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 0,9,7,8 Hz), 14,70 (1H, s a).
Ejemplo 3-2 Clorhidrato de (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol
183
A una solución de (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (0,06 g, 0,07 mmol) en cloroformo (1,0 ml) se le añadió una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano (0,5 ml). La mezcla se diluyó con éter etílico y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con etil éter y se secó a presión reducida, dando clorhidrato de (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (0,07 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo.
Punto de fusión: 263ºC (descomposición)
Espectrometría de masas: 294
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: D
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,79 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,66-7,77 (2H, m), 7,82 (1H, d, 1,7), 7,91 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,7 Hz), 14,36 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-1 N-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (1) Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina
184
A una solución de 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (0,06 g. 0,38 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió bromuro de cianógeno (0,05 g, 0,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó a presión reducida, dando bromhidrato de imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (0,06 g, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)N-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida
185
A una mezcla de bromhidrato de imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (93 mg, 0,35 mmol), ácido nicotínico (124 mg, 1,01 mmol) y DMF (2,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (525 mg, 1,01 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,264 ml, 1,51 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó a presión reducida, dando N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, rendimiento del 39%) en forma de un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 223-224ºC (descomposición)
Espectrometría de masas: 290
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: C
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,53-7,62 (3 H , m), 7,70 (1H, t, J = 7,34 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,10 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,91 Hz), 8,44 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,72 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,5, 4,7 Hz), 9,49 (1H, s), 13,49 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-2 Clorhidrato de N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida
186
A una solución de N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 0,14 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano (0,5 ml). La mezcla se concentró a presión reducida. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó a presión reducida, dando clorhidrato de N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, rendimiento del 89%) en forma de un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 228ºC (descomposición)
Espectrometría de masas: 290
Actividad inhibidora de PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de PI3K-\gamma in vitro: C
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (2H, a), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J = 5,5, 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,73 (1H, s), 9,02 (1H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 9,07 (1H, d, J = 7,53 Hz), 9,67 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Bibliografía
[1] Wymann MP, Sozzani S, Altruda F, Manotvani A, Hirsch E: Lipids on the move: phosphoinositide 3-kinases in leukocyte function. Inmunol. Today 2000; 6: 260-264.
[2] Stein RC, Waterfield MD: PI3-kinase inhibition: a target for drug development? Mol. Med. Today. 2000; 6: 347-357.
[3] Sean A. Weaver, Stephen G. Ward: Phosphoinositide 3-kinases in the gut: a link between inflammation and cancer? Trends in Molecular Medicine 2001; 7: 455-462.
[4] Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Panayotou G., Waterfield MD: Phosphoinositide 3-kinases: a conserved family of signal transducers. Trends Biochem. Sci. 1997; 22: 267-272.
[5] Fruman DA, Meyers RE, Cantley LC: Phosphoinositide kinases. Annu. Rev. Biochem. 1998; 67: 481-507.
[6] Wymann MP, Pirola L: Structure and function of phosphoinositide 3-kinases. Biochim. Biophys. Acta 1998; 1436: 127-150.
[7] Sotsios Y, Ward SG: Phosphoinositide 3-kinase: a key biochemical signal for cell migration in response to chemokines. Immunol. Rev. 2000; 177: 217-235.
[8] Toker A, Cantley LC: Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase. Nature 1997; 387: 673-676.
[9] Stephens LR, Jackson TR, Hawkins PT: Agonist-stimulated synthesis of phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphate: a new intracellular signalling system? Biochim. Biophys. Acta. 1993; 1179: 27-75.
[10] Stephens LR, Eguinoa A, Erdjumentbromage H, Lui M, Cooke F, Coadwell J, Smrcka AS, Thelen M, Cadwallader K, Tempst P, Hawkins PT: The G beta gamma sensitivity of a Pl3K is dependent upon a tightly associated adaptor, p101. Cell 1997; 89: 105-114.
[11] Stoyanov B, Volinia S, Hanck T, Rubio I, Loubtchenkov M, Malek D, Stoyanova S, Van-Haesebroeck B, Dhand R, Nurnberg B, Gierschik P, Seedorf K, Hsuan JJ, Waterfield MD, Wetzker R: Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science 1995; 269: 690-693.
[12] Krugmann S, Hawkins PT, Pryer N, Braselmann S: Characterizing the interactions between the two subunits of the p101/p110gamma phosphoinositide3-kinase and their role in the activation of this enzyme by G beta gamma subunits. J. Biol. Chem. 1999; 274: 17152-17158.
[13] Sasaki T, Suzuki A, Sasaki J, Penninger JM: Phosphoinositide 3-kinases in inmmunity: lessons from knockout mice. J. Biochem. 2002; 131: 495-501.
[14] Sasaki T, Irie-Sasaki J, Jones RG, Oliveira-dos-Santos AJ, Standford WL, Bolon B, Wakehan A, Itie A, Bouchard D, Kozieradzki I, Joza N, Mak TW, Ohashi PS, Suzuki A, Penninger JM: Function of PI3K\gamma in thymocyte development, T cell activation, and neutrophil migration. Science 2000; 287: 1040-1046.
[15] Li Z, Jiang H, Xie W, Zhang Z, Smrcka AV, Wu D: Roles of PLC-beta2 and -beta3 and PI3K\gamma in chemoattractant-mediated signal transduction. Science 2000; 287: 1046-1049.
[16] Hirsch E, Katanaev VL, Garlanda C, Azzolino O, Pirola L, Silengo L, Sozzani S, Mantovani A, Altruda F, Wymann MP: Central role for G protein-coupled phosphoinositide 3-kinase \gamma in inflammation. Science 2000; 287: 1049-1053.
[17] Michael A. Crackower, Gravin Y. Oudit, Ivona Kozieradzki, Renu Sarao y col: Regulation of myocardial contractility and cell size by distinct PI3K-PTEN signaling pathways. Cell. 2002; 110: 737-749.
[18] Emilio Hirsch, Ornella Bosco y col: Resistance to thromboembolism in PI3K\gamma-deficient mice. The FASEB Journal. 2001; 15: 2019-2021.
[19] Ui M, Okada T, Hazeki K, Hazeki O: Wortmannin as a unique probe for an intracellular signalling protein, phosphoinositide 3-kinase. Trends Biochem. Sci. 1995; 20: 303-307.
[20] Vlahos CJ, Matter WF, Hui KY, Brown RF: A specific inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, 2-(4-morpholino)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (LY294002). J. Biol. Chem. 1994; 269: 5241-5248.

Claims (18)

1. Un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:
187
en la que
X
representa CR^{5}R^{6} o NH;
Y^{1}
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo
Z^{3} y Z^{4} representan CH;
Z^{1} y Z^{2} representan independientemente CH o CR^{2};
R^{1}
representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
\quad
pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6}, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6}, 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano, o alquilo C_{1-6}, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6},
\quad
piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6} o benciloxi-carbonilo,
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcoxicabonil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(formil)-N-alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcanosulfonilo C_{1-6}, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcano C_{1-6})sulfonilamino, N-[N,N-di(alquil C_{1-6})aminometileno]amino y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
\quad
pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, piridilo y N-(alcoxicarbonil C_{1-6})amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o tri-haloalquilo C_{1-6},
\quad
1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o
\quad
alcoxi C_{1-6} sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;
R^{2}
representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,
\quad
pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido,
\quad
piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi,
\quad
piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, o
\quad
aminocarbonilo,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, o morfolino, o
\quad
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialquilenooxi C_{1-6};
R^{3}
representa hidrógeno;
R^{4}
representa hidrógeno;
R^{5}
representa hidrógeno; y
R^{6}
representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
X
representa CR^{5}R^{6} o NH;
Y^{1}
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo
Z^{1} y Z^{4} representan CH;
Z^{2} y Z^{3} representan independientemente CH o CR^{2};
R^{1}
representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piperazinilo, piridazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
\quad
pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6},
\quad
isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6},
\quad
2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6},
\quad
3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6},
\quad
piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6} o benciloxicarbonilo,
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcoxicabonil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(formil)-N-alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcanosulfonilo C_{1-6}, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcano C_{1-6})sulfonilamino, N-[N,N-di(alquil C_{1-6})aminometileno]amino, alcoxifenil C_{1-6}-alcoxi C_{1-6} y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
\quad
pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, piridilo y N-(alcoxicarbonil C_{1-6})amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
\quad
bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o tri-haloalquilo C_{1-6},
\quad
1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o
\quad
alcoxi C_{1-6} sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;
R^{2}
representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,
\quad
pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxicarbonilo C_{1-6} o aminocarbonilo,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxi-carbonilo, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo o morfolino, o
\quad
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialquilenooxi C_{1-6};
R^{3}
representa hidrógeno;
R^{4}
representa hidrógeno;
R^{5}
representa hidrógeno; y
R^{6}
representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
X
representa R^{5} R^{6} o NH;
Y^{1}
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo
Z^{3} y Z^{4} representan CH;
Z^{1} y Z^{2} representan independientemente CH o CR^{2};
R^{1}
representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, bencimidazolilo,
\quad
piridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, acetamido, metoxibenciloxi o metilsulfonilamino, o
\quad
1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 metilo;
R^{2}
representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo o ftalimid-N-ilo;
R^{3}
representa hidrógeno;
R^{4}
representa hidrógeno;
R^{5}
representa hidrógeno; y
R^{6}
representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
X
representa CR^{5}R^{6} o NH;
Y^{1}
representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre Y^{2}=Y^{3} representa un enlace sencillo;
Z^{1}, Z^{3} y Z^{4} representan CH;
Z^{2} representa CR^{2};
R^{1}
representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, bencimidazolilo
\quad
piridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, acetamido, metoxibenciloxi o metilsulfonilamino, o
\quad
1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 metilo,
R^{2}
representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo o ftalimid-N-ilo;
R^{3}
representa hidrógeno;
R^{4}
representa hidrógeno;
R^{5}
representa hidrógeno; y
R^{6}
representa hidrógeno.
5. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho derivado se selecciona entre el grupo constituido por los siguientes compuestos:
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-il-etilenol;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-{5-[2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxi-vinil]piridin-2-il}acetamida;
2-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)-N,N-dimetilaceta-
mida;
2-[7-metoxi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[8-(2-hidroxietoxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
ácido ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acético;
ácido 4-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)butanoico;
({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acetonitrilo;
2-[7-metoxi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[7-metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol;
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
6-(acetamido)-N-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidroxi-N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-[(4-metoxibencil)oxi]nicotinamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidroxi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;
N-{8-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;
N-(7-bromo-8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
6-amino-N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol;
2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etilenol;
N-(9-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol;
N-{5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida;
6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol;
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-{5-[2-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;
N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; y
2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un medicamento que comprende el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
7. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un inhibidor de PI3K.
9. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un inhibidor de PI3K-\gamma.
10. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno inflamatorio o inmunorregulador.
11. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para la profilaxis y/o tratamiento de asma, rinitis, enfermedades alérgicas, patologías autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedad de Grave y aterosclerosis.
12. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer o isquemia focal.
13. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para la profilaxis y/o tratamiento de diabetes, cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal o hipertrofia cardiaca.
14. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria.
15. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de asma, rinitis, enfermedades alérgicas o patologías autoinmunes.
16. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes, cáncer, trastornos de contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal e hipertrofia cardiaca.
17. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de PI3K.
18. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de PI3K-\gamma.
ES03788908T 2002-09-30 2003-09-18 Derivados de azolpirimidina condensados. Expired - Lifetime ES2312843T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02021861 2002-09-30
EP02021861 2002-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2312843T3 true ES2312843T3 (es) 2009-03-01

Family

ID=32039115

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03788908T Expired - Lifetime ES2312843T3 (es) 2002-09-30 2003-09-18 Derivados de azolpirimidina condensados.
ES08075839T Expired - Lifetime ES2367141T3 (es) 2002-09-30 2003-09-18 Derivados de azol-pirimidina condensados.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08075839T Expired - Lifetime ES2367141T3 (es) 2002-09-30 2003-09-18 Derivados de azol-pirimidina condensados.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7511041B2 (es)
EP (2) EP2042504B1 (es)
JP (1) JP4790266B2 (es)
KR (1) KR101059652B1 (es)
CN (1) CN100384846C (es)
AR (2) AR041426A1 (es)
AT (2) ATE411996T1 (es)
AU (1) AU2003293310B2 (es)
BR (1) BRPI0314830B8 (es)
CA (1) CA2499134C (es)
CY (2) CY1109790T1 (es)
DE (1) DE60324296D1 (es)
DK (2) DK1549652T3 (es)
EC (2) ECSP055768A (es)
ES (2) ES2312843T3 (es)
HR (2) HRP20050375B1 (es)
IL (1) IL166855A (es)
MA (1) MA27483A1 (es)
MX (1) MXPA05001808A (es)
MY (1) MY140756A (es)
NO (1) NO331457B1 (es)
NZ (1) NZ539062A (es)
PE (1) PE20050089A1 (es)
PL (1) PL226562B1 (es)
PT (2) PT1549652E (es)
RU (1) RU2326881C9 (es)
SI (2) SI1549652T1 (es)
TW (1) TWI327570B (es)
UA (1) UA82205C2 (es)
UY (1) UY28001A1 (es)
WO (1) WO2004029055A1 (es)
ZA (1) ZA200503306B (es)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1661886B1 (en) 2003-08-29 2016-08-10 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP2343303A1 (de) 2004-10-07 2011-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH PI3-Kinase Inhibitoren
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
EP3211093A1 (en) 2005-04-14 2017-08-30 The Trustees of Boston University Diagnostic for lung disorders using class prediction
SG172738A1 (en) * 2005-07-29 2011-07-28 4Sc Ag Novel heterocyclic nf-kb inhibitors
WO2007103541A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 The Trustees Of Boston University Diagnostic and prognostic methods for lung disorders using gene expression profiles from nose epithelial cells
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
TWI498332B (zh) * 2006-04-26 2015-09-01 Hoffmann La Roche 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物
WO2008064244A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
AR064106A1 (es) 2006-12-05 2009-03-11 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis
EP1953163A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pteridinone derivatives as PI3-kinases inhibitors
WO2008148023A2 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Compositions and methods for treating neurological disorders
JP2010539239A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
CN101990577A (zh) * 2007-09-19 2011-03-23 波士顿大学理事会 鉴定肺病药物开发的新途径
CA2713388C (en) * 2008-01-14 2016-03-29 William Scott Sulfone substituted 2,3-dihydroimidazo [1,2-c] quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
US20090227575A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Wyeth 7H-PYRROLO[2,3-H]QUINAZOLINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESIS
EP2277881A4 (en) * 2008-04-18 2011-09-07 Shionogi & Co HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K
US20110212053A1 (en) * 2008-06-19 2011-09-01 Dapeng Qian Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
EP2168583A1 (en) * 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
EP2168582A1 (en) 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
WO2010038165A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
AU2009314760B2 (en) * 2008-11-11 2011-11-10 Je Il Pharmaceutical Co.,Ltd Novel tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
KR20160091440A (ko) 2008-11-13 2016-08-02 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 혈액 종양에 대한 요법
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
US10236078B2 (en) 2008-11-17 2019-03-19 Veracyte, Inc. Methods for processing or analyzing a sample of thyroid tissue
US9495515B1 (en) 2009-12-09 2016-11-15 Veracyte, Inc. Algorithms for disease diagnostics
WO2010090716A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
BRPI1012333A2 (pt) 2009-03-24 2016-03-29 Gilead Calistoga Llc atropisômeros de derivados de 2-purinil-3-tolil-quinazolinonas e métodos de uso
AP2011005956A0 (en) 2009-04-20 2011-10-31 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors.
LT2899191T (lt) * 2009-04-30 2017-10-25 Glaxo Group Limited Oksazolo pakeistieji indazolai kaip pi3-kinazės inhibitoriai
EP3360978A3 (en) 2009-05-07 2018-09-26 Veracyte, Inc. Methods for diagnosis of thyroid conditions
CA2768843A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
JP2013504325A (ja) * 2009-09-09 2013-02-07 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼインヒビターおよびその使用
EA201201414A8 (ru) * 2010-04-16 2013-12-30 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-c]ХИНАЗОЛИНЫ
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9381177B2 (en) 2010-10-01 2016-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted N-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
CA2817287A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylaminoalcohol-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinolines
US9730943B2 (en) 2010-11-11 2017-08-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Alkoxy-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-C]quinazolines
UA113280C2 (xx) * 2010-11-11 2017-01-10 АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ
EP2508525A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
JO3733B1 (ar) 2011-04-05 2021-01-31 Bayer Ip Gmbh استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة
NZ629684A (en) 2012-03-05 2016-10-28 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
EP2968988A4 (en) 2013-03-14 2016-11-16 Allegro Diagnostics Corp METHOD FOR EVALUATING A COPD STATUS
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US11976329B2 (en) 2013-03-15 2024-05-07 Veracyte, Inc. Methods and systems for detecting usual interstitial pneumonia
CU24400B1 (es) 2013-04-08 2019-04-04 Bayer Pharma AG Una composición que comprende 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas sustituidas
AR096151A1 (es) 2013-05-01 2015-12-09 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos
WO2015027431A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,2-difluorodioxolo a2a receptor antagonists
WO2015095605A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
NZ736970A (en) 2013-12-20 2018-11-30 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MA40059A (fr) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences Inc Inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase
US12297505B2 (en) 2014-07-14 2025-05-13 Veracyte, Inc. Algorithms for disease diagnostics
US20170335396A1 (en) 2014-11-05 2017-11-23 Veracyte, Inc. Systems and methods of diagnosing idiopathic pulmonary fibrosis on transbronchial biopsies using machine learning and high dimensional transcriptional data
EP3018131A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
EP3018127A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
WO2016142312A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations
CN105130997B (zh) * 2015-09-25 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 一种库潘尼西的制备方法
CN105130998B (zh) * 2015-09-25 2017-07-28 苏州立新制药有限公司 库潘尼西的制备方法
US10844066B2 (en) 2016-03-08 2020-11-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-amino-N-[7-methoxy-2, 3-dihydroimidazo-[1,2-c] quinazolin-5-yl] pyrimidine-5-carboxamides
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
WO2017197335A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Trustees Of Boston University Nasal epithelium gene expression signature and classifier for the prediction of lung cancer
US10927417B2 (en) 2016-07-08 2021-02-23 Trustees Of Boston University Gene expression-based biomarker for the detection and monitoring of bronchial premalignant lesions
WO2018054782A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
WO2018112176A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Tarveda Therapeutics, Inc. Hsp90-targeting conjugates and formulations thereof
US11684672B2 (en) 2017-02-24 2023-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib with anti-PD-1 antibody
WO2019002068A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Bayer Consumer Care Ag COMBINATION OF A PI3K INHIBITOR AND AN ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONIST
EP3498266A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer Consumer Care AG Formulations of copanlisib
HUE063178T2 (hu) 2017-09-08 2023-12-28 Bayer Pharma AG Kopanlizib formulációi
EP3684772B1 (en) * 2017-09-20 2023-12-06 ABM Therapeutics Corporation Cyclic iminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP3694511A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination treatment of pancreatic cancer
WO2019101871A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors
WO2019105734A1 (en) 2017-11-28 2019-06-06 Bayer Consumer Care Ag Combinations of copanlisib
WO2019105835A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Bayer Consumer Care Ag Combinations of copanlisib and anetumab ravtansine
WO2019197269A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib with triazolone derivatives and their use in the treatment of cancer
CN112789279B (zh) * 2018-07-27 2023-09-29 上海翰森生物医药科技有限公司 含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN109053554B (zh) * 2018-08-01 2020-07-28 江苏八巨药业有限公司 一种使用催化剂合成3-乙酰吡啶的方法
US20210187134A1 (en) 2018-08-28 2021-06-24 Bayer As Combination of pi3k-inhibitors and targeted thorium conjugates
WO2020078788A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
WO2020096927A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils utilizing akt pathway inhibitors
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020164997A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
CN114621236B (zh) * 2022-04-25 2024-06-18 河南湾流生物科技有限公司 一种喹啉类饲料添加剂的制备方法
WO2025087879A2 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Suppressing the pi3kgamma/akt signalling pathway for the treatment of acute myeloid leukemia

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644354A (en) * 1968-09-16 1972-02-22 Sandoz Ag 5-substituted-2 3-dihydroimidazo(1 2-c)quinazolines
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
CN1033644C (zh) * 1993-01-02 1996-12-25 瑞安大药厂股份有限公司 3-取代甲基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉衍生物，其制备与用途
FI970588A7 (fi) 1994-08-12 1997-04-11 Wellstat Therapeutics Corp Menetelmät verenmyrkytyksen tai tulehdussairauksien hoitamiseksi oksipuriininukleosideillä
CA2244774C (en) * 1996-01-29 2006-10-17 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists
US5932584A (en) * 1997-05-06 1999-08-03 National Science Council Optically active 2,3-dihydroimidazo(1,2-C) quinazoline derivatives, the preparation and antihypertensive use thereof
GEP20084317B (en) 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
KR100774855B1 (ko) * 2000-04-27 2007-11-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 헤테로아릴 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050375A2 (en) 2006-05-31
KR20050067404A (ko) 2005-07-01
EP1549652A1 (en) 2005-07-06
PT2042504E (pt) 2011-09-07
BR0314830A (pt) 2005-08-16
ATE411996T1 (de) 2008-11-15
NO331457B1 (no) 2012-01-09
IL166855A (en) 2014-05-28
PT1549652E (pt) 2008-12-15
RU2326881C9 (ru) 2009-04-10
WO2004029055A1 (en) 2004-04-08
AU2003293310A1 (en) 2004-04-19
EP2042504A1 (en) 2009-04-01
CY1112174T1 (el) 2015-12-09
CN100384846C (zh) 2008-04-30
US8129386B2 (en) 2012-03-06
HRP20131159A2 (hr) 2014-05-23
CA2499134C (en) 2011-12-20
UY28001A1 (es) 2004-04-30
AU2003293310B2 (en) 2010-04-01
EP2042504B1 (en) 2011-06-01
JP2006508063A (ja) 2006-03-09
PL375935A1 (en) 2005-12-12
BRPI0314830B1 (pt) 2018-03-27
CN1688582A (zh) 2005-10-26
DK2042504T3 (da) 2011-09-19
MXPA05001808A (es) 2005-08-16
AR041426A1 (es) 2005-05-18
HRP20050375B1 (hr) 2014-03-14
DE60324296D1 (de) 2008-12-04
US20060128732A1 (en) 2006-06-15
ECSP055768A (es) 2005-08-11
ECSP11005768A (es) 2011-03-31
TWI327570B (en) 2010-07-21
PE20050089A1 (es) 2005-04-20
NZ539062A (en) 2007-05-31
JP4790266B2 (ja) 2011-10-12
AR072458A2 (es) 2010-09-01
HRP20131159B1 (hr) 2019-11-01
HK1084393A1 (zh) 2006-07-28
US7511041B2 (en) 2009-03-31
NO20052076L (no) 2005-04-27
TW200413379A (en) 2004-08-01
EP1549652B1 (en) 2008-10-22
US20090270388A1 (en) 2009-10-29
ES2367141T3 (es) 2011-10-28
BRPI0314830B8 (pt) 2021-05-25
CA2499134A1 (en) 2004-04-08
MY140756A (en) 2010-01-15
ZA200503306B (en) 2006-07-26
UA82205C2 (en) 2008-03-25
DK1549652T3 (da) 2009-02-23
MA27483A1 (fr) 2005-08-01
SI1549652T1 (sl) 2009-04-30
PL226562B1 (pl) 2017-08-31
CY1109790T1 (el) 2014-09-10
SI2042504T1 (sl) 2011-10-28
ATE511510T1 (de) 2011-06-15
KR101059652B1 (ko) 2011-08-25
RU2005113165A (ru) 2005-10-10
RU2326881C2 (ru) 2008-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2312843T3 (es) Derivados de azolpirimidina condensados.
JP7500819B2 (ja) Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
ES2387223T3 (es) Imidazo- y triazolopirimidinas sustituidas
ES2399483T3 (es) Imidazopirazinas, pirazolopirazinas e imidazotriazinas para el tratamiento de enfermedades hematológicas
ES2328042T3 (es) Derivados de pirazol como unhibidores de los receptores tirosina cinasa.
ES2527754T3 (es) Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana
ES2274986T3 (es) Derivados de benzimidazo 4,5-f/isoquinolinona.
ES2236494T3 (es) Derivados de pirimidina para la inhibicion de la proliferacion celular.
ES2447965T3 (es) Imidazo- y triazolopirimidinas sustituidas, imidazo- y pirazolopirazinas e imidazotriazinas como inhibidores de GSK3beta
US9227984B2 (en) Therapeutically active fused pyrimidine derivatives
ES2389673T3 (es) Derivados de pirrolopirimidina sustituidos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de quinasas
KR20130073876A (ko) Ｎ-(이미다조피리미딘-7-일)-헤테로아릴아마이드 유도체 및 ｐｄｅ10ａ 억제제로서의 그의 용도
JP6914933B2 (ja) ヤヌスキナーゼ、並びにその組成物及びその使用
ES2926158T3 (es) Derivados de 2-oxo-tiazol como inhibidores de a2a y compuestos para su uso en el tratamiento de cánceres
ES2745284T3 (es) Heteroarilos sustituidos con pirazolilo y su uso como medicamentos
BRPI0719280A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto.
ES2875737T3 (es) Derivados de 2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina útiles como inhibidores de la actividad tirosina quinasa de ROR1 de mamíferos
AU2007226344A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives used as HSP90 inhibitors
CA3003559A1 (en) Fused thiazolopyrimidine derivatives as mnks inhibitors
WO2023051495A1 (zh) 异喹啉酮类及喹唑啉酮类化合物及其组合物和用途
ES2380236T3 (es) Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo
ES2351366T3 (es) Compuestos de 1h-furo[3,2-c]pirazol útiles como inhibidores de quinasas.
ES3030634T3 (en) Substituted pyrrolo [2, 3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo [3, 4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors
ES2439918T3 (es) Compuestos de 1H-tieno[2,3-c]-pirazol útiles como inhibidores de cinasas
HK1084393B (en) Fused azole-pyrimidine derivatives