BRPI0318250B1 - Emplastro tópico com matriz de polissiloxano e método para a produção de preparação de um emplastro tópico - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EMPLASTRO TÓPICO COM MATRIZ DE POLISSILOXANO E MÉTODO PARA A PRO- DUÇÃO DE PREPARAÇÃO DE UM EMPLASTRO TÓPICO".

ANTECEDENTES A dor neuropãtica é acreditada resultar de reações de sensibili- zação no sistema nervoso periférico e central. Tal dor pode ocorrer como um resultado de lesões periféricas, ou como um resultado de doenças sistêmi- cas, tais como o HIV, o herpes zóster, a sífilis, o diabete e as doenças auto- imunes. A dor neuropátíca pode ser grave e é freqüentemente debilitante, e métodos efetivos para reduzir o sofrimento de forma neuropátíca melhorari- am a dor significativa.

Na patente US 6.248.788 (Robbins et al), é descrito um método tópico de tratamento de dor neuropátíca com capsaicina ou substâncias aná- logas à capsaicina. A patente de Robbins et al divulgou que o tratamento das áreas afetadas do corpo uma vez, ou no máximo duas vezes, com uma preparação de capsaicina alta mente concentrada, por algumas horas, elimi- na ou alivia significativamente a dor durante diversas semanas. Acredita-se que a base para este tratamento seja que as fibras nervosas necessárias ou responsáveis pela sensação de dor (fibras C) são dessensibilizadas pela capsaicina (ou análogo de capsaicina) e degeneram-se. Entretanto, este efeito somente ocorre quando a concentração de composto ativo nas fibras C for suficientemente alta. As preparações tópicas convencionais contendo capsaicina não satisfazem otimamente estas exigências, visto que elas libe- ram muito pouca capsaicina sobre a pele e a concentração de composto ati- vo nas fibras C permanece abaixo da concentração eficaz. A patente US 6.239.180 (Robbins) descreve o uso de emplastros terapêuticos compreendendo capsaicina e/ou um análogo de capsaicina em uma concentração de mais do que 5% a 10% em peso, para o tratamento de dor neuropátíca. O objetivo era, assim, desenvolver um emplastro que fosse adequado e otimizado para a terapia tópica de dor neuropátíca e outras con- dições.

BREVE DESCRICÃO DAS FIGURAS

As Figuras 1-3 são diagramas mostrando a construção de um sistema de microrreservatorio.

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção refere-se a um dispositivo de distribuição de droga adequado para administrar a capsaicina, um análogo de capsaic.i- na, ou uma mistura destes. Por conveniência, o termo "composto terapêuti- co" é algumas vezes usado aqui abaixo para referir-se à capsaicina, ao(s) análogo(s) de capsaicina, ou às misturas a serem administradas. Em um aspecto, a invenção proporciona um dispositivo de distribuição de droga compreendendo uma camada de apoio impermeável ao composto terapêuti- co, uma matriz auto-adesiva (normalmerite uma matriz à base de polissilo- xano) compreendendo gotículas de microrreservatórios líquidas isoladas in- dividuais {"microrreservatórios") contendo capsaicina ou um análogo de cap- saicina dissolvido em um solvente aníiíííico, e um filme protetor a ser remo- vido antes do uso do dispositivo. O termo "sistema de microrreservatório" usado aqui se refere á dita matriz auto-adesiva compreendendo uma plurali- dade das ditas gotículas de microrreservatórios, as quais estão micro- dispersas na matriz. O composto ativo (por exemplo, a capsaicina) nas goíí- culas de microrreservatórios está dissolvido em uma concentração abaixo da concentração de saturação (e está, desse modo, presente na forma comple- tamente dissolvida).

Em um aspecto relacionado, a invenção proporciona um método de tratar a dor neuropátlca em um paciente (por exemplo, ser humano, não- hurnano, primata, ou mamífero) estando necessitado de tal tratamento, por aplicação de um dispositivo da invenção.

Em um outro aspecto reiacionado, a invenção proporciona um método de preparar um dispositivo de distribuição de droga, adequado para o tratamento de dor neuropática.

Uma breve discussão da arquitetura dos emplastros terapêuticos auxiliará na apreciação da piesente invenção. São conhecidas diversas for- mas de emplastros tópicos e transdérmicos para a distribuição de um com- posto ativo (por exemplo, droga), as mais comuns sendo os "sistemas de matriz" e os "sistemas cie reservatórios".

Os sistemas de matriz sâo caracterizados (no caso mais sim- ples) por uma camada de apoio impermeável ao composto ativo (isto é, o composto a ser distribuído para o paciente), uma camada contendo o com- posto ativo e uma camada protetora a ser removida antes do uso. A camada contendo o composto ativo contém o composto ativo completa ou parcial- mente na forma dissolvida e é idealmente auto-adesiva. Nas modalidades mais complicadas, a matriz é composta de diversas camadas e pode incluir uma membrana de controle. Os polímeros de base, adequados para a matriz auto-adesiva, são, por exemplo, os poliacrilatos, os polissiloxanos, os poliu- retanos ou os poliisobutilenos.

Os sistemas de reservatórios são um tipo de bolsa consistindo em uma camada de apoio impermeável e inerte e uma membrana permeável ao composto ativo, o composto ativo estando presente em uma preparação líquida na bolsa. A membrana pode ser um filme microporoso ou uma mem- brana de separação não-porosa. Normalmente, a membrana é provida com uma camada adesiva que serve para aderir o sistema à pele. O lado que faceia a pele está também protegido neste projeto de emplastro por um filme que tem de ser removido antes do uso.

Uma vantagem dus sistemas de reservatórios é que a solubili- dade de saturação do composto ativo pode ser facilmente ajustada à neces- sidade particular pela escolha do solvente ou da mistura de solventes. Por razões termodinâmicas, é vantajoso para a liberação do composto ativo na, e sobre a, pele se o composto ativo estiver presente nas partes do emplastro contendo composto ativo em uma concentração que não seja muito abaixo da concentração de saturação. A capacidade de captação do emplastro para a quantidade de composto ativo necessário pode ser ajustada em uma faixa ampla para adaptar-se ás necessidades particulares, por meio do ajuste da quantidade de solução de composto ativo.

Nos emplastros de matriz, o composto ativo é incluído na matriz adesiva em uma forma que seja segura de perda, e o emplastro pode ser cortado até o tamanho usando tesouras comuns. Por outro lado, é difícil, sob certas circunstâncias, ajustar as propriedades de solubilidade da matriz para o composto ativo, de modo taí que o composto ativo possa ser dissolvido na matriz na quantidade necessária e também permaneça dissolvido durante a armazenagem. No caso de um emplastro para distribuir a capsaicina ou um análogo, o composto terapêutico presente na matriz na forma não dissolvida, ou que recristaiiza durante o período de armazenagem, não produz nenhu- ma contribuição para a liberação de composto ativo na pele, porque o perío- do de aplicação usual para o tratamento de dor neuropãtica é curto (nor- malmente de no máximo algumas horas).

Surpreendentemente, foi agora verificado que, para um emplas- tro para uma terapia de alta concentração, para o tratamento de dor neuro- pática com capsaicina ou análogo de capsaicina, uma variante de emplastro menos conhecida, adicional, um "sistema de microrreservatório", é particular e altamente adequada. A invenção, portanto, relaciona-se a um emplastro tópico com- preendendo Lima camada de apoio impermeável ao composto terapêutico, uma matriz auto-adesiva ã base de polissiloxano contendo pelo menos 1% em peso, preferivelmente pelo menos 2%. em peso, mais preferivelmente pelo menos 3% em peso, mais preferivelmente ainda pelo menos 5%. em peso, de capsaicina ou análogo de capsaicina, e um filme protetor a ser re- movido antes do uso, no qual a. a matriz contém microrreservatórios líquidos baseados em um solvente anfifílir.o, no qual o composto terapêutico está dissolvido e b. a concentração do composto terapêutico no sistema de mi- crorreservatórios é entre 20 e 90%, preferivelmente 40 e 70%, da concentra- ção de saturação.

Em uma modalidade, o composto terapêutico é a capsaicina.

Os solventes aníiííiícos adequados incluem os buíanodióis, tais como o 1,3-butanodiol, o dipropileno glicol, o álcool tetrahidrofurfurílico, o éter dimetílico de dietileno glicol, o éter monoetílico de dietileno glicol, o éter monobutílico de dietileno glicol, o propileno glicol, o dipropileno glicol, os és- teres de ácido carboxílico de tri- e dietileno glicol, os álcoois graxos polietoxi- lados de 6 - 18 átomos de C ou o 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dio>:olano (SolketaP), ou as misturas destes solventes. O dipropileno glicol, o 1,3- butanodiol, o éter monoetílico de dietileno glicol (DGME) ou o 2,2-dimetil-4- hidro:»imetil-1,3-dio>:olano, ou as misturas destes solventes são particular- mente adequados. O solvente ou a mistura de solventes do sistema de microrreser- vatórios pode conter um aditivo que aumenta a viscosidade. Os aditivos que aumentam a viscosidade ilustrativos incluem um derivado de celulose (por exemplo, a etilcelulose ou a hidroxipropilceluiose) e um politácidu acrílico) de alto peso molecular ou o seu sal e/ou os derivados, tais como os ésteres. A proporção das gotículas de microrreservatórios na matriz é normalmente menos do que cerca de 40% em peso, mais freqüentemente menos do que cerca de 35% em peso e mais freqüentemente ainda entre cerca de 20 e cerca de 30% em peso.

Os polissiloxanos resistentes a aminas podem ser usados na matriz. De preferência, é usada uma mistura de um poiisslloxano de adesão média e um polissiloxano de alta adesão. Os polissiloxanos usados são sin- tetizados a partir de oligomeros bifuncionais lineares e poliíuncionais ramifi- cados. A proporção de ambos os tipos de oligomeros determina as proprie- dades físicas dos adesivos. Os oligomeros mais poliíuncionais resultam em um adesivo mais reticulado, com uma coesão maior e uma adesão reduzida, os oligomeros menos polifuncionais resultam em uma adesão mais elevada e uma coesão reduzida. A versão de alta adesão utilizada nos exemplos é adesiva o suficiente para aderir sobre a peie humana. A versão de média adesão é quase não aderente, de modo algum, porém é útil para compensar o efeito de amolecimento dos outros ingredientes, como, por exemplo, n^ste caso da capsaicina e o solvente dos microrreservatórios. Para aumentar a capacidade adesiva da matriz, esta pode conter 0,5 - 5%. em peso de um óleo de silicone (por exernpio, a dimeticona).

Em uma modalidade preferida de um emplastro tópico de acordo com a invenção, a matriz contém pelo menos 5%. a cerca de 10% em peso de capsaicina ou análogo de capsaicina, 10 - 25%. em peso de éter monoetí- lico de dietileno glicol, 0 - 2% em peso de etilcelulose, 0 - 5% em peso de óleo de silicone e 58 - 85% em peso de polissiloxano sensível à pressão au- to-adesivo. O peso de revestimento da matriz é normalmente entre 80 e 200 g/nrf, preferivelmente entre 50 e 120 g/rrr. Os materiais adequados para a camada de apoio incluem, por exemplo, um filme de poliéster (por exemplo, 10 - 20 pm de espessura), um copolímero de etileno-acetato de vinila. e si- milares.

Os análogos de capsaicina adequados, para uso nos emplastros da invenção, incluem os derivados e os análogos de capsaicina de ocorrên- cia natural e sintéticos ("capsaicinóides"), tais como, por exemplo, aqueles descritos na Patente IJS NQ 5.702.968, que é incorporada aqui por referên- cia.

Nos sistemas de microrreservatórios, uma preparação de com- posto ativo líquido é dispersa em uma matriz adesiva na forma de pequenas gotículas ("microrreservatórios"). O aspecto de um sistema de microrreserva- tórios é similar a um sistema de matriz clássico, e um sistema de microrre- sen/atórios pode somente ser reconhecido de um sistema de matriz típico com dificuldade, viste· que os pequenos microrreservatórios sumente podem ser reconhecidos sob o microscópio. Nas seções precedentes e nas seguin- tes, portanto, a parte do emplastro contendo o composto ativo é também descrita por "matriz". O tamanho das gotículas resultantes depende das condições de agitação e das forças cisalhantes aplicadas durante a agita- ção. O tamanho é muito consistente e reproduzíve! usando as mesmas con- dições de mistura. E, entretanto, para ser observado que, ao contrário dos sistemas de matriz clássicos, nos sistemas de microrreservatórios o composto ativo está dissolvido principalmeníe nos microrreservatórios (e somente até uma pequena proporção no polímero). Neste sentido, os sistemas de microrre- servatórios podem ser considerados um tipo misto de emplastro de matriz e emplastro de reservatório e combinam as vantagens de ambas as variantes de emplastros. Gomo nos sistemas de reservatórios clássicos, a solubilidade de saturação pode facilmente ser ajustada pela escolha do solvente até um valor adequado para as exigências particulares, e, como nos sistemas de matriz clássicos, o emplastro pode ser dividido em emplastros menores u- sando tesouras, sem perda.

Os sistemas de microrreservatórios também podem incluir uma membrana de controle que controla a liberação de composto ativo e excipi- ente. Entretanto, para a aplicação específica no presente caso (isto é, tendo um curto tempo de aplicação no qual é desejada uma rápida liberação do composto ativo), uma membrana de controle normalmente não está presen- te.

Os sistemas de microrreservatórios são divulgados nas Patentes US NuS 3.946.100, 4.053.580, 4.814.184 e 5.145.682. cada uma das quais é incorporada aqui por referência. Sistemas de microrreservatórios específicos são descritos na publicação de patente internacional WO-A-01/01.967, cuja divulgação é incorporada aqui por referência. Estes sistemas de reservató- rios contém, como polímero de base, polissilo canos e solventes anfifílicos para as goíículas de microrreservatórios. Foi agora descoberto que tais sis- temas de microrreservatórios são particular e altamente adequados, na base da boa solubilidade da capsaicina e dos análogos de oapsaicina em solven- tes anfifilicos, tais como, por exemplo, o éter monoetílico de dietileno glicol, o 1,3-buíanodiol, o dipropileno glicol e o Solketal, para uma terapia de alta concentração tópica usando estes compostos ativos.

Um solvente particular e altamente adequado provou ser o éter monoetílico de dietileno glicol (DGME, também conhecido pelo nome comer- cial Transcutol®’). A solubilidade da capsaicina no DGME é cerca de 50 % em peso, e são comparáveis as solubilidades dos análogos de capsaicina estruturalmente similares à capsaicina. Isto significa que, a fim de incorporar composto ativo suficiente na matriz, o composto terapêutico não necessari- amente tem de dissoiver-se no DGME em uma concentração próxima ao limite de saturação. O resultado é que o emplastro propriamente dito não é receptivo à recristalização do composto terapêutico (por exemplo, a capsai- cina), mesmo sob condições não favoráveis, tais como, por exemplo, a per- da parcial do solvente ou à baixa temperatura. Na prática, uma solução a- proximadamente de 20 - 35% em peso de capsaicina em DGME provou ser particular e altamente adequada. Porque a concentração de saturação da capsaicina em DGME è 50%. em peso, esta solução é 40-70 % em peso da soluhilidade de saturação. Neste contexto, a concentração é calculada de acordo com a seguinte fórmula: Peso do composto terapêutico x 100/ (peso do composto terapêutico + peso do solvente) Uma vantagem de usar o DGME é que, além do alto limite de saturação da capsaicina neste composto, o DGME atua como um intensifi- cador da penetração. É portanto vantajoso que, após a aplicação do emplas- tro à pele, o DGME seja liberado juntamente com a capsaicina ou o análogo. A liberação simultânea de DGME faz com que a concentração, e assim tam- bém a atividade termodinâmica do composto terapêutico no sistema de mi- crorreservatórios, permaneça em um alto nível, apesar da liberação. Con- forme demonstram os resultados das experimentações de permeação na epiderme humana, mostrados na Tabela 2, o fluxo de composto ativo a partir de tais sistemas é aproximadamente duas vezes tão alto quanto aquele a partir de uma matriz que esteja supersaturada com capsaicina cristalina. Isto é uma indicação que a concentração de composto ativo no sistema de mi- crorreservatórios aumenta mesmo acima da solubilidade de saturação e o sistema até torna-se supersaturado com a capsaicina dissolvida. Por causa do curto tempo de aplicação, o composto terapêutico, entretanto, não tem nenhuma oportunidade de recristalizar-se, de modo tal que o fluxo de com- posto ativo para a pele ou a dispersão de composto aíivo para a pele é muito eficaz. O aumento rápido da concentração do composto ativo nos reservató- rios de compostos ativos devido à rápida liberação de DGME após a aplica- ção do emplastro é a razão final porque a concentração inicial do composto ativo pode ser bem abaixo da concentração de saturação, sem que o fluxo de composto ativo seja adversamente afetado. A absorção de umidade da pele causa uma contribuição adicional. Por causa da capacidade de absor- ção extremamente baixa dos polissiloxanos pela água, a umidade pode so- mente migrar para os microrreservatórios. A água é um solvente muito insa- tisfatório para a capsaicina e a maior parte dos análogos de capsaicina. Co- mo Lfm resultado, a concentração de saturação do composto terapêutico nos microrreservatórios é diminuída e, desse modo, a atividade termodinâmica do composto terapêutico é aumentada. A fim de que estes mecanismos possam ser eficazes, é impor- tante que as substâncias dissemináveis no polímero tenham um alto coefici- ente de difusão. Por esta razão, os polissiloxanos como polímeros de base são preferidos a todos os outros polímeros agora em uso para os sistemas d e m icro rrese rvatórios.

Os polissiloxanos podem ser feitos a partir de sistemas de dois componentes sem solvente ou uma solução em solventes orgânicos. Para a produção do emplastro, são preferidos os polissiloxanos autn-adesivos, dis- solvidos em solventes.

Estes existem em duas variantes fundamentalmente diferentes de polissiloxanos: o polissiloxano normal, que tem grupos silanol livres, con- forme mostrado na fórmula I, e as "variantes resistentes a aminas", que são distinguidas peio fato de que os grupos silanol livres são derivados por gmpos trimetilsilila. Tais polissilo- xanos resistentes a aminas provaram ser adequados para emplastros con- tendo composto terapêutico sem composto ativo e/ou excipientes, ambos os quais não têm um grupo básico. Devido â ausência de grupos silanoi iivres, a solubilidade dos compostos ativos no polímero é adicionalmente reduzida e o coeficiente de difusão é adicionalmente aumentado para muitos compos- tos terapêuticos devido à interação com os grupos silanol livres polares, o que não é possível. A fórmula I mostra a estrutura de uma molécula de po- lissiloxano linear que é preparada a partir do dimetilsiloxano por policonden- sação. A reticulação tridimensional pode ser obtida pelo uso adicional de metilsiloxano.

Nos polissiioxanos adicionais de acordo com a invenção, os gru- pos metiia podem ser completa ou parcialmente substituídos por outros radi- cais de alquila ou, altemativamente, radicais de fenila.

Sem a invenção estar restrita a mesma, a composição da matriz fundamental de urna modalidade de um emplastro de acordo com a inven- ção. contendo o composto terapêutico capsaicina, pode ser vista a partir da Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Composição da matriz de um sistema de rnicrorreservatórios para a terapia tópica de alta dose de capsaicina A espessura da matriz é geraimente entre cerca de 30 e cerca de 200 pm (correspondendo a um peso de revestimento de cerca de .30 a cerca de 200 g/rrr), porém também podem ser usados valores diferindo des- tes, dependendo das propriedades da formulação específica. Na prática, uma espessura de matriz dentre 50 e 100 μιη provou ser particular e alta- mente adequada. A camada de apoio para o emplastro deve ser idealmente tão impermeável ou inerte quanto possível para o composto terapêutico e o DGME ou o solvente anfifilico selecionado. O poliéster satisfaz esta condi- ção, porém outros materiais são adequados, tais como, por exemplo, os co- polírneros de etileno-acetato de viniía e a poliamida. Na prática, um filme de poliéster de aproximadamente 20 pm de espessura provou ser altamente adequado. A fim de aperfeiçoar a adesão da matriz à camada de apoio, é vantajoso siliconizar o lado de contato da camada de apoio â matriz. Os a- desivos baseados em poliacrilatos não aderem a tais filmes siliconizados ou somente aderem muito insatisfatoriamente, os adesivos baseados em polis- siloxanos, entretanto, aderem muito bem por cont3 da similaridade química.

Como o filme protetor a ser removido antes do uso, é melhor ser usado um filme de poliéster que, devido a um tratamento de superfície espe- cífico, seja repelente aos adesivos baseados em polissiloxanos. Os filmes adequados são fornecidos por diversos fabricantes e são melhores conheci- dos para a pessoa versada na técnica. A matriz de polissiloxario auto-adesiva pode ser uma mistura de adesivos tendo diferente comportamento adesivo, a fim de otimizar o com- portamento adesivo do emplastro a pele. Para um aperfeiçoamento adicional do comportamento adesivo, pode adicionalmente ser adicionado um óleo de silicone de viscosidade ou peso molecular adequado em uma concentração de até cerca de 5% em pese·. A invenção também relaciona-se a um processo para a produ- ção de um emplastro tópico de acordo com a invenção, o qual compreende dissolver o composto terapêutico em um solvente aníifíiico, adicionar esta solução a uma solução de um polissilo/ano ou aos constituintes da matriz e dispersar com agitação, revestir a dispersão resultante sobre uma camada protetora que seja removível e remover o solvente do polissiíoxano em tem- peratura elevada, e laminar a camada de apoio sobre a camada seca. O solvente para o composto terapêutico não deve se misturar, ou pode somente se misturar até uma pequena proporção, com o solvente para o adesivo. Os solventes adequados para os adesivos são, por exemplo, os éteres de petróleo ou os alcanos, tais como o n-hexano e o n-heptano.

Foi mostrado que a dispersão da solução de composto terapêutico pode ser realizada mais facilmente se a viscosidade da solução de composto terapêu- tico for aumentada pela adição de um agente adequado, tal como, por e- xemplo, um derivado de celulose, tal como a etilcelulose ou a hidroxipropii- celulose. A dispersão é agora revestida sobre o filme protetor removível em uma espessura que, após a remoção do solvente do adesivo, proporciona uma camada de matriz tendo a espessura desejada. A camada seca é agora laminada com a camada de apoio e, desse modo é obtido o laminado de emplastro acabado.

Os emplastros agora podem ser vazados deste laminado no formato e no tamanho desejados e acondicionados em um sache adequado de acondicionamento primário. Um acondicionamento primário altamente adequado provou ser um laminado consistindo em papel/coia/folha de alu- mínio/cols/Barex®, conforme é descrito na Patente ÜS N° RE37.934. O Ba- re>:'~ é um polímero vedável por calor, baseado em copolímero de acrilonitrila modificado por borracha, que é distinguido por uma baixa capacidade de absorbilidade pelos ingredientes voláteis dos emplastros. O objetivo da invenção foi o desenvolvimento de um emplastro tendo um fluxo de composto terapêutico otimizado para a pele humana. Por- que o sistema de microrreservatórios. dentro do significado desta invenção, não tem nenhuma membrana controlando a liberação do composto terapêu- tico, e também a própria matriz, não pode exercer nenhum controle cinético sobre a liberação do composto terapêutico, devido ao alto coeficiente de di- fusão do composto terapêutico nos poiissiloxanos, o único elemento contro- lando a liberação do composto terapêutico para as camadas mais profundas da pele é a pele ou a camada mais externa de pele, o estrato córneo. A oti- mização da composição da matriz foi, portanto, consistentemente realizada por estudos de permeacão in vitro usando a peie humana e por células de difusão de Franz, conhecidas para a pessoa versada na técnica para o pro- ced i me nto experi menta I.

Em um primeiro estudo, foi investigada a influência do DGME sobre a taxa de permeacão. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Influência do DGME sobre a taxa de permeacão de capsaicina através da epiderme humana(1) Í D Epiderme, mama feminina, idade de 37 anos (2) Valores médios a partir de 3 medições individuais cada (3) 8% em peso de capsaicina e 213o em peso de DGME em matriz de polissiloxano resistente a aminas (4) Matriz supersaturada com capsaicina cristalina Na formulação 2, o composto terapêutico capsaicina está abun- dantemente (>95% em peso) disperso na matriz, não dissolvido na forma de pequenos cristais. Isto significa que a matriz está saturada com capsaicina dissolvida e a atividade termodinâmica do composto terapêutico é máxima para uma matriz estável que não está supersaturada. A formulação 1 mostra uma taxa de permeaçâo que e aproximadamente duas vezes tão alta.

Ignorando as pequenas quantidades de capsaicina que estão dissolvidas no polissiloxano propriamente dito, a concentração da capsaicina nas gotículas de microrreservatórios na formulação 1 é aproximadamente 28% em peso. Isto está consideravelmente abaixo da solubiíidade de satura- ção de 50% em peso e garante que, mesmo no caso de uma perda parcial do DGME ou em temperatura reduzida, não há nenhum perigo de recristali- zação na matriz. Isto significa que, antes do uso, o emplastro está fisicamen- te estável e atinge um estado saturado ou supersaturado maior, associado com uma taxa de permeaçâo muito aumentada, somente após a aplicação.

Em uma segunda série, a influência da concentração de capsai- cina sobre a taxa de permeaçâo foi investigada. Os resultados são mostra- dos na Tabela 3.

Tabela .~ϋ Influência da concentração de capsaicina sobre a taxa de permeaçâo atra- vés da epiderme humana(l) (1) Epiderme, mama feminina, idade de 47 anos (2) Valores médios a partii de 3 medições individuais (3) Concentração de DGME de 21% em peso A taxa de permeação mostra uma dependência acentuada na concentração de capsaicina. isto é a taxa de liberação do emplastro pode ser facilmente ajustada ac» valor necessário para a capsaicina ou o análogo de capsaicina por meio da concentração em DGME (ou o solvente pretendi- do para os microrreservatórios).

Uma concentração de capsaicina de cerca de S% em peso (por exemplo, cerca de 5%. a cerca de 10% em peso, normalmente 7% a 9% em peso) em combinação com uma concentração de DGME de cerca de 15% a cerca de 25%. em peso provou ser particular e altamente adequada.

Uma matriz contendo composto terapêutico, otimizada em rela- ção ao comportamento adesivo sobre a pele e a outras propriedades físicas, tem a seguinte composição: Tabela 4: Composição otimizada da matriz de um sistema de microrreservatórios para a terapia tópica de alta dose usando capsaicina Os emplastros, dentro do significado desta invenção, contendo o composto terapêutico capsaicina, provaram ser muito eficazes em estudos clínicos apropriados. Mesmo um tratamento por uma hora das áreas afeta- das reduziu a sensação de dor significativamente, a ação durando por se- manas. Os emplastros neste caso provaram ser altamente toleráveis e foram muito bem aceitos pelos pacientes. Em resumo, pode assim ser dito que os emplastros, dentro do significado desta invenção, são otimamente adequa- dos para o tratamento da dor neuropática descrita na Patente US NQ 6.248.783, usando alta concentração de capsaieina ou de análogos de cap- saicina. A invenção, portanto, também relaciona-se ao uso de um em- plastro tópico de acordo com a invenção para o tratamento de dor neuropáti- ca e outras condições. USO DO EMPLASTRO DE CAPSAICINA OU DE ANÁLOGO DE CAPSAI- CINA

Esta seção descreve o uso da invenção. Entretanto, será enten- dido que os exemplos nesta seção são proporcionados para ilustração e não limitação. A aplicação de capsaieina tem numerosos benefícios terapêuticos, cada um dos quais pode ser efeíivameníe tratado usando os métodos da invenção. As condições para as quais o tratamento com capsaieina ou aná- logo de capsaieina pode ser indicado incluem a dor neuropática (incluindo a dor associada com neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, HIV/AIDS, iesâo traumática, síndrome da dor regional complexa, neuralgia do írigêmeo, eritromeialgia e dor do membro-fantasma), a dor produzida por etiologias nociceptivas mistas e/ou mistas neuropáticas (por exemplo, câncer, osteoar- trite, fíbiomialgia e dor nas costas inferiores), hiperalgesia inflamatòiia, cistite intersticial, dermatite, pruriíe, prurido, psoríase, verrugas, e cefaléias. Geral- mente, os emplastros contendo capsaieina ou análogo de capsaieina podem ser usados para tratar qualquer condição para a qual a administração tópica da capsaieina seja benéfica.

EXEMPLOS

Os exemplos que seguem servem para ilustrar a invenção, sem esta ter de ser restrita aos mesmos.

Exernpio i: Produção de um emplastro contendo capsaieina 250 g de DGME são tornados inicialmente, espessos com 4,5 g de etilcelulose, com agitação. 97 g de capsaieina são então adicionados e compietamente dissolvidos, com agitação. 286 g da solução de composto terapêutico acima descrita são adicionados a 1000 g de uma solução do po- iissiioxano, ou da mistura dos polissiloxanos em n-heptano, tendo um teor de sólidos de 70% em peso e dispersos na solução adesiva com agitação in- tensiva.

Suhseqüentemente, usando um processo de revestimento ade- quado, a dispersão é revestida sobre um filme protetor removível e está a- dequada para os adesivos de polissiloxano, por exemplo, o Scotchpak" 1022 da 3M, em uma espessura tal que o peso de revestimento após a remoção do n-heptano seja de 80 g/ nr. O filme seco é então laminado com a cama- da de apoio, por exemplo, um filme de poliéster com 20 μιτι de espessura, e o emplastro acabado é vazado do laminado completo. Os emplastros vaza- dos são então vedados em um sache de um laminado de acondic-ionamento primário adequado. A temperatura sob a qual o solvente do adesivo, o n-heptano, é removido deve idealmente não exceder 40 °C. Há mais DGME na mistura da massa final do que na composição fina! devido à perda de DGME durante o processo de secagem.

Exemplo 2: 196 y de DGME são inicialmente tornados espessos com 4 g de etilcelulose, com agitação. 30 g de nonivamida (vanililamida de ácido pelar- gonico) são então adicionados e completamente dissolvidos, com agitação. A solução é então adicionada a 1000 g de uma solução do polis- siloxano ou da mistura dos polissiloxanos em n-heptano. tendo um teor de sólidos de 70%. em peso e dispersa na solução adesiva com agitação inten- siva.

Subseqüentemente, usando um processo de revestimento ade- quado, a dispersão é revestida sobre um fiime protetor removível, por exem- plo, o Scotchpak'· 1022 da 3M, em uma espessura tai que o peso de reves- timento após a remoção do n-heptano seja 100 g/nr. O filme seco é então laminado com a camada de apoio, por exemplo um filme de poliéster com 20 μηι de espessura, e o emplastro acabado é vazado do laminado completo.

Os emplastros vazados são então vedados em um sachê de um acondicio- namento primário adequado.

Exemplo 3: 200 g de dipropileno glicol são tornados espessos com 2 g de hidroxietilceluiose, com agitação. 00 g de capsaiciria são então adicionados e completamente dissolvidos, com agitação. A solução é então adicionada a 1000 g de uma solução do polis- siloxano ou da mistura dos polissiloxanos em n-heptano, tendo um teor de sólidos de 70% em peso, e dispersa na solução adesiva com agitação inten- siva.

Subseqüentemente, usando um processo de revestimento ade- quado, a dispersão é revestida sobre um filme protetor removível, por exem- plo, o Scotchpak® 1022 da 3M, em uma espessura tal que o peso de reves- timento após a remoção do n-heptano seja 100 g/m2. O filme seco é então laminado com a camada de apoio, por exemplo um filme de poliéster com 20 pm de espessura, e o emplastro acabado é vazado do laminado completo.

Os emplastros vazados são então vedados em um sachê de um acondicio- namento primário adequado.

Exemplo 4: O mesmo procedimento como descrito no exemplo 1, porém o olvanila (óleo de vaniülamida) é usado em vez da oapsaicina.

Exemplo 5: 36 g de nonivamida são dissolvidos em 164 g de Solketal, com agitação. A solução é então adicionada a 1000 g de uma solução do polissi- lo.vano ou da mistura dos polissiloxanos em n-heptano, tendo um teor de sólidos de 70% em peso, e dispersa na solução adesiva com agitação inten- siva.

Subseqüentemente, usando um processo de revestimento ade- quado, a dispersão é revestida sobre um filme protetor removível, por exem- plo, o Scctchpak® 1022 da 3M, em uma espessura tal que o peso de reves- timento após a remoção do n-heptano seja 100 g/rrr. O filme seco é então laminado com a camada de apoio, por exemplo um filme de poliéster com 20 μιτι de espessura, e o emplastro acabado é vazado do laminado completo.

Os emplastros vazados são então vedados em um sachê de um acondicio- namento primário adequado.

Claims (16)

1. Emplastro tópico caracterizado pelo fato de que compreende uma camada de apoio impermeável ao composto terapêutico, uma matriz auto-adesiva à base de polissiloxanos consistindo em (i) um composto para tratar dor neuropática consistindo em 5% a 10% em peso de capsaicina ou um análogo da capsaicina ou uma mistura da mesma como um composto terapêutico, com base no peso total da ma- triz; e (ii) de 10% a 25% em peso de dietileno glicol monoetil éter (DGME) com base no peso total da matriz, em que a matriz de polissiloxano é uma mistura de um polis- siloxano de média adesão e um polissiloxano de alta adesão, e um filme protetor a ser removido antes do uso, no qual . a matriz contém gotículas de microrreservatórios líquidas compreendendo um solvente anfifílico, no qual o composto terapêutico está dissolvido, em que as gotículas de microrreservatórios estão em uma quantidade entre 20 e 40% em peso, com base no peso total da matriz, e . a concentração do composto terapêutico nas gotículas de microrreservató- rios apresenta-se entre 40 e 70% em peso da concentração de saturação, em que o solvente anfifílico é o dietileno glicol monoetil éter (DGME).

2. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto terapêutico é a capsaicina.

3. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que as gotículas de microrreservatórios compreendem um aditivo que aumenta a viscosidade dissolvido no solvente.

4. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 3, caracteri- zado pelo fato de que o aditivo que aumenta a viscosidade é um derivado de celulose ou um ácido poli acrílico de alto peso molecular.

5. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zado pelo fato de que o aditivo que aumenta a viscosidade é a etilcelulose ou a hidropropilcelulose.

6. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que a matriz auto-adesiva de polissiloxano resistente a aminas contém a proporção das gotículas de microrreservatórios na matriz entre 20 e 30% em peso, com base no peso total da matriz.

7. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zado pelo fato de que a matriz contém de 0,5 a 5% em peso de um óleo de silicone.

8. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que a matriz compreende 5 -10% em peso de capsaicina ou um análogo de capsaicina, 10 - 25% em peso de éter monoetílico de dietileno glicol, 0 - 2% em peso de etilcelulose, 0 - 5% em peso de óleo de silicone, e 58 - 85% em peso de polissiloxano auto-adesivo e o peso de revestimento da matriz é entre 30 e 200 g/m2.

9. Emplastro tópico de acordo com a reivindicação 8, caracteri- zado pelo fato de que a matriz compreende 5 -10% em peso de capsaicina, 10 - 25% em peso de éter monoetílico de dietileno glicol, 0 - 2% em peso de etilcelulose, 0 - 5% em peso de óleo de silicone, e 58 - 85% em peso de polissiloxano auto-adesivo e o peso de revestimento da matriz é entre 50 e 120 g/m2.

10. Emplastro tópico de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a camada de apoio consiste em um filme de poliéster com 10-20 ocm de espessura.

11. Emplastro tópico de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a camada de apoio consiste em um copolímero de etileno-acetato de vinila.

12. Emplastro tópico de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a matriz compreende de 5 a 10% em peso de capsaicina.

13. Emplastro tópico de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a matriz compreende 8% em peso de capsaicina.

14. Emplastro tópico de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a matriz contém etilcelulose e óleo de silicone, em que o óleo de silicone é a dimeticona.

15. Emplastro tópico de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de dor neuropática.

16. Método para a produção de um emplastro tópico como defi- nido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende dissol- ver o composto terapêutico em um solvente anfifílico, adicionar esta solução a uma solução de um polissiloxano, ou aos constituintes da matriz e disper- sar, revestir a dispersão resultante sobre uma camada protetora que seja removível novamente e remover o solvente do polissiloxano, e laminar a ca- mada de apoio sobre a camada de matriz seca.