BRPI0318325B1 - Compostos miméticos de beta-fita - Google Patents

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BRPI0318325B1
BRPI0318325B1 BRPI0318325-4A BR0318325A BRPI0318325B1 BR PI0318325 B1 BRPI0318325 B1 BR PI0318325B1 BR 0318325 A BR0318325 A BR 0318325A BR PI0318325 B1 BRPI0318325 B1 BR PI0318325B1
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Michael Kahn
Eguchi Masakatsu
Sung Hwan Moon
Jae Uk Chung
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Choongwae Pharma Corporation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

"miméticos de beta-fita e método relacionado aos mesmos". são mostrados compostos conformacionalmente comprimidos, que mimetizam a estrutura secundária de regiões de <225>-fita de peptídeos biologicamente ativos e proteínas. tais estruturas miméticas de <225>-fita têm utilidade em uma faixa extensa faixa de campos, icluindo uso como agentes diagnósticos e agentes terapêuticos. também descritas estão bibliotecas contendo as estruturas miméticas de <225>-fita desta invenção bem como métodos para avaliar as mesmas de forma a identificar os membros biologicamente ativos.

Description

“COMPOSTOS MIMÉTICOS DE BETA-FITA”
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da invenção [001] A presente invenção refere-se, em geral, a estruturas de miméticos de β-fita, a uma biblioteca química relacionada às mesmas e seus usos.
Descrição da Técnica Relacionada [002] Seleção aleatória de moléculas para possível atividade como agentes terapêuticos tem ocorrido por muitos anos e resultou em um número de descobertas de drogas importantes. Embora os avanços em biologia molecular e química computacional tenham levado a um aumento de interesse no que se tem denominado “projeto de droga racional”, tais técnicas não provaram rapidez e confiabilidade como inicialmente preditas. Assim, nos anos recentes tem havido um interesse renovado e retorno à seleção aleatória de drogas. Com esta finalidade, caminhos particulares têm sido feitos em novas tecnologias com base no desenvolvimento de bibliotecas de química combinatória, e a seleção de tais bibliotecas na busca por membros biologicamente ativos.
[003] Em geral, bibliotecas de química combinatória são simplesmente uma coleção de moléculas. Tais bibliotecas variam pelas espécies químicas dentro da biblioteca, bem como os métodos empregados tanto para gerar os membros da biblioteca como para identificar quais membros interagem com os alvos de interesse biológico. Embora esse campo seja ainda muito recente, métodos para gerar e selecionar bibliotecas já se tornaram bastante diverso e sofisticado. Por exemplo, uma recente revisão de várias bibliotecas químicas combinatórias identificou um número de tais técnicas (Dolle, J. Com. Chem., 2(3): 383-433, 2000), incluindo o uso tanto de membros de biblioteca marcados como não marcados (Janda, Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A. 91:10779-10785, 1994).
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2/109 [004] Inicialmente, bibliotecas de química combinatória eram geralmente limitadas aos membros de origem peptídica ou nucleotídica. Com esta finalidade, as técnicas de Houghten et al. ilustram um exemplo do que é denominado um método “iterativo definido como dual” para montar bibliote-cas peptídicas combinatórias solúveis via técnicas de síntese de desdobramento (Nature (Londres) 354:84-86, 1991; Biotechniques 13:412-421, 1992; Bioorg.Med. Chem. Lett. 3:405-412, 1993). Por essa técnica, bibliotecas de peptídeos solúveis contendo dezenas de milhões de membros têm sido obtidas. Tais bibliotecas têm se mostrado eficazes na identificação de peptídeos opióides, tais como metionina- e leucina-encefalina (Dooley e Houghten, Life Sci. 53, 1509-1517, 1993), e uma biblioteca de peptídeos N-acilados para identificar acetalinas, que são antagonistas de opióides potentes (Dooley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A. 90:10811-10815, 1993. Mais recentemente, uma biblioteca de peptídeos opióides de D-aminoácido foi construída e selecionada para atividade analgésica contra o receptor opióide mu (“μ”) (Dooley et al., Science 266:2019-2022, 1994).
[005] Embora bibliotecas combinatórias contendo membros de origem peptídica e nucleotídica sejam de significante valor, existe ainda a necessidade na técnica por bibliotecas contendo membros de origem diferente. Por exemplo, bibliotecas de peptídeos tradicionais, em uma larga extensão, variam simplesmente a seqüência de aminoácidos para gerar membros da biblioteca. Embora seja bem reconhecido que as estruturas secundárias são importantes para a atividade biológica, tais bibliotecas de peptídeos não conferem uma estrutura secundária comprimida aos seus membros da biblioteca.
[006] Com esta finalidade, alguns pesquisadores têm ciclizados peptídeos com pontes de dissulfeto, em uma tentativa de proporcionar uma estrutura secundária mais comprimida (Tumelty et al., J. Chem. Soc. 1067-68,1984; Eichler et al., Peptide Res. 7:300-306, 1994). Contudo, tais peptídeos ciclizados são
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3/109 geralmente ainda muito flexíveis e estão pobremente biodisponíveis, e assim têm satisfeito um sucesso somente limitado.
[007] Mais recentemente, compostos não-peptídicos foram desenvolvidos, os quais mimetizam mais proximamente a estrutura secundária de giros reversos encontrada em proteínas ou peptídeos biologicamente ativos. Por exemplo, a patente US 5.440.013 de Kahn e o PCT WO94/03494, publicado, de Kahn descrevem, ambos, compostos não-peptídicos, conformacionalmente comprimidos, que mimetizam a estrutura tridimensional de giros reversos.
[008] Embora avanços significativos tenham sido feitos na síntese e identificação de miméticos de peptídeos, conformacionalmente comprimidos, existe ainda a necessidade na técnica por pequenas moléculas, que mimetizem a estrutura secundária de peptídeos. Há também necessidade na técnica por bibliotecas contendo tais membros, bem como técnicas para sintetizar e selecionar os membros da biblioteca contra alvos de interesse, particularmente alvos biológicos, para identificar membros de biblioteca bioativos. Por exemplo, a patente US 5.929.237 e sua continuação-em-parte patente US 6.013.458 de Kahn também revelam compostos conformacionalmente comprimidos que mimetizam a estrutura secundária de regiões de giros reversos de peptídeos e proteínas biologicamente ativos.
[009] A presente invenção também preenche essas necessidades, e proporciona ainda vantagens relacionadas por fornecer compostos conformacionalmente construídos, que mimetizam a estrutura secundária das estruturas de β-fita de peptídeos e proteínas biologicamente ativos.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0010] Em resumo, a presente invenção é dirigida a compostos conformacionalmente comprimidos que mimetizam a estrutura secundária das estruturas de β-fita de peptídeos e proteínas biologicamente ativos. Essa invenção
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4/109 também refere-se a bibliotecas contendo tais compostos, bem como à síntese e seleção dos mesmos.
[0011] Os compostos da presente invenção têm a seguinte estrutura (I) geral:
em que A é -(CH)-, -N- ou -CH2-N-, B é -(C=O)- ou -(CH2)m-, W é -(C=O)-, Y(C=O)-, -NH(C=O)- ou nada, X é -NH-, -NH(C=O)- ou nada, Y é oxigênio ou enxofre, Z é oxigênio ou hidrogênio, L é hidrogênio, R5, -C(O)NHR3 ou seus equivalentes, n=0 ou 1 e m=1 ou 2; Ri, R2, R3, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e, independentemente, selecionados de hidrogênio, um fração de cadeia lateral de aminoácido ou seu derivado, o remanescente da molécula, um ligador e um suporte sólido, e seus esteroisômeros.
[0012] Em uma modalidade da invenção, X está ausente, A é -N-, B é (C=O)-, L é -C(O)NHR3 e outros grupos são conforme definidos acima na estrutura
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5/109 [0013] Em uma modalidade da invenção, X está ausente, A é -N-, B é (CH2)m-, L é -C(O)NHR3, e outros grupos conforme definidos acima em conexão com a estrutura (I) ainda, de modo que os compostos da invenção têm a seguinte estrutura (I):
opcionalmente, W está ausente e X é oxigênio.
[0014] Em uma modalidade da invenção, X É -NH-, A é -(CH)-, B é -(CH2)m-, L é -(CO)NHR3 e os outros grupos são conforme definidos em conexão com a estrutura (I), de modo que os compostos da invenção têm a seguinte estrutura (I'):
opcionalmente, quando Z é oxigênio, então W está ausente.
[0015] Em uma modalidade da invenção, A é -CH2-N-, B é -(CH2)m-, L é -C(O)NHR3, e os outros grupos são conforme definidos em conexão com a estrutura (I), de modo que os compostos da invenção têm a seguinte estrutura (I):
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opcionalmente, Y é oxigênio, e/ou W está ausente, e/ou Z é oxigênio.
[0016] A presente invenção é também dirigida a bibliotecas contendo compostos de estruturas (I), (I'), (I), (I') e (I) acima bem como a métodos para sintetizar tais bibliotecas e métodos para selecionar as mesmas para identificar compostos biologicamente ativos. Composições contendo um composto desta invenção em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável são também descritos.
[0017] Estes e outros aspectos dessa invenção tornar-se-ão aparentes mediante referência à seguinte descrição detalhada e aos desenhos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS VISTAS DOS DESENHOS [0018] As Figuras 1 e 2 ilustram metodologia sintética para preparação das bibliotecas da presente invenção e dos compostos da presente invenção.
[0019] A Figura 3 ilustra metodologia sintética para preparar uma biblioteca da presente invenção, e os compostos da presente invenção, como mais inteiramente descritos no Exemplo 9.
[0020] A Figura 4 ilustra metodologia sintética para preparar uma biblioteca da presente invenção e compostos da presente invenção, conforme mais inteiramente descritos no Exemplo 10.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0021] São mostrados compostos conformacionalmente comprimidos, que mimetizam a estrutura secundária das regiões de β-fita de peptídeos e proteínas
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7/109 biologicamente ativos. Tais estruturas miméticas de β-fita têm utilidade em uma extensa variedade de campos, incluindo uso como agentes diagnósticos e terapêuticos. Bibliotecas contendo estruturas miméticas de β-fita dessa invenção são também mostradas bem como métodos para selecionar as mesmas para identificar membros biologicamente ativos.
[0022] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a estruturas miméticas de β-fita e bibliotecas químicas contendo estruturas miméticas de β-fita. As estruturas miméticas de β-fita da presente invenção são úteis como agentes bioativos, incluindo (mas não limitados a) uso como agentes diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. As bibliotecas de estrutura mimética de β-fita dessa invenção são úteis na identificação de tais agentes bioativos. Na prática dessa invenção, as bibliotecas podem conter dezenas a centenas a milhares (ou maiores), estruturas miméticas de β-fita individuais (também referidas aqui como “membros”).
[0023] Em um aspecto da presente invenção, uma estrutura mimética de β-fita é mostrada tendo a seguinte estrutura (I):
em que A é -(CH)-, -N- ou -CH2-N-, B é -(C=O)- ou -(CH2)m-, W é -(C=O)-, Y(C=O)- ou nada, X é -NH-, -NH(C=O)- ou nada, Y é oxigênio ou enxofre, Z é oxigênio ou hidrogênio (quando Z é hidrogênio, então C=Z representa CH2, L é hidrogênio, R5, -C(O)NHR3 ou seu equivalentes, n=0 ou 1 e m=1 ou 2; Ri, R2, R3, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e, independentemente, selecionados de hidrogênio, uma fração de cadeia lateral de aminoácido ou seus derivados, o remanescente da molécula, um ligador e um suporte sólido, e seus estereoisômeros.
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8/109 [0024] Em um aspecto da invenção, Ri, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em amino alquila C2-5, guanidina alquila C2-5, alquil Ci-4 guanidino alquila C2-5, di-alquil Ci-4 guanidino aquila C2-5, amidino alquila C2-5, alquil Ci-4 amidino alquila C2-5, di-alquil Ci-4 amidino alquila C2-5, alcóxi Ci-3, fenila, fenila substituída (onde os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil Ci-4 amino, di-alquil Ci-4 amino, halogênio, perflúor alquila Ci-4, alquila Ci-4, alcóxi Ci-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila ou hidroxila), benzila, benzila substituída (onde os substituintes na benzila são selecionados, independentemente, de um ou mais de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonila, alquil Ci-4 amino, di-alquil Ci-4 amino, halogênio, perflúor alquila Ci-4, alcóxi Ci-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila ou hidroxila), naftila, naftila substituída (onde os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil Ci-4 amino, di-alquil Ci-4 amino, halogênio, perflúor alquila Ci-4, alquila Ci-4, alcóxi Ci-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila ou hidroxila), bis-fenil metila, bis-fenil metila substituída (onde os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil Ci-4 amino, di-alquil Ci-4 amino, halogênio, perflúor alquila Ci-4, alquila Ci-4, alcóxi Ci-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila), piridila, piridila substituída, (onde os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonila, alquil Ci-4 amino, di-alquil Ci-4 amino, halogênio, perflúor alquila Ci-4, alquila Ci-4, alcóxi Ci-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila ou hidroxila), piridil alquila Ci-4, piridil alquila Ci-4 substituída (onde os substituintes de piridina são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonila, alquil Ci-4 amino, di-alquil Ci-4 amino, halogênio, perflúor alquila Ci-4, alquila Ci-4, alcóxi Ci-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, ou hidroxila), pirimidil alquila Ci-4, pirimidil
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9/109 alquila C1-4 substituída (onde os substituintes de pirimidina são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquila C1-4 alquil amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3 ou nitro, carbóxi, ciano, sulfurila ou hidroxila), triazin-2-il alquila C1-4, triazin-2-il alquila C1-4 substituída (onde os substituintes de triazina são selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila ou hidroxila), imidazol alquila C1-4, imidazol alquila C1-4 substituída (onde os substituintes de imidazol são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila ou hidroxila), imidazolinil alquila C1-4, Namidino piperazinil-N-alquila C0-4, hidróxi alquila C2-5, alquil C1-5 amino alquila C2-5, hidróxi alquila C2-5, alquil C1-5 amino alquila C2-5, di-alquil C1-5 amino alquila C2-5, Namidinopiperidinil alquila C1-4 e 4-aminocicloexil alquila C0-2.
[0025] Em uma modalidade, R1, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e representam o remanescente do composto, e R4 é selecionado de uma fração de cadeia lateral de aminoácido ou derivado deste. Em outra modalidade, L representa -C(=O)NHR3 e R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e representam o remanescente do composto ou uma fração de cadeia lateral de aminoácido ou derivado deste, e R4 é hidrogênio.
[0026] Como usado aqui, o termo “fração de cadeia lateral de aminoácido” representa qualquer fração de cadeia lateral de aminoácido presente em proteínas que ocorrem naturalmente, incluindo (mas não limitada a) as frações de cadeia lateral de aminoácido, que ocorrem naturalmente, identificadas na Tabela 1. Outras frações de cadeia lateral de aminoácidos que ocorrem naturalmente, desta invenção incluem (mas não estão limitadas a) as frações de cadeia lateral de 3,5
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10/109 dibromo tirosina, 3,5-diiodo tirosina, hidroxilisina, γ-carboxiglutamato, fosfotirosina e fosfo-serina. Além do mais, frações de cadeias laterais de aminoácidos glicosilados podem também ser usados na prática dessa invenção, incluindo (mas sem limitação a) treonina, serina e asparagina glicosiladas.
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Tabela 1
Frações de Cadeia Lateral de Aminoácidos
Fração de Cadeia Lateral de Aminoácido Aminoácido
-H Glicina
-CH3 Alanina
-CH(CH3)2 Valina
-CH2 CH(CH3)2 Leucina
-CH(CH3)CH2 ch3 Isoleucina
- (CH2)4NH3 + Lisina
- (CH2)3NHC(NH2)NH2 + Arginina
—ch2—r -i π Histidina
-CH2COO· -CH?CH2COO' -CH2CONH2 -ch2ch2conh2 Ácido aspártico Ácido glutâmico Asparagina Fenilalanina
—ch2—ΑΑ~°η Tirosina
“’ΊηΟ Triptofano
ARA
Η
-ch2sh -ch2 ch2sch3 -ch2oh -CH(OH)CH3 Cisteína Metionina Serina Treonina
—HN----[--- Prolina
—HN---1 u Hidroxiprolina
OH
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12/109 [0027] Além das frações de cadeias laterais de aminoácidos, que ocorrem naturalmente, as frações de cadeias laterais de aminoácidos da presente invenção também incluem vários derivados destas. Como utilizado aqui, um “derivado” de uma fração de cadeia lateral de aminoácido inclui modificações e/ou variações às frações de cadeias laterais de aminoácidos que ocorrem naturalmente. Por exemplo, as frações de cadeias laterais de aminoácidos de alanina, valina, leucina, isoleucina e fenilalanina podem ser geralmente classificadas como frações de alquila, arila e aralquila de cadeia inferior. Derivados de frações de cadeias laterais de aminoácidos incluem outras frações de cadeia linear ou ramificada, cíclica ou não-cíclica, substituída ou não-substituída, saturada ou insaturada de cadeia de alquila, arila ou aralquila inferior.
[0028] Como utilizados aqui, os termos “remanescente do composto” e “remanescente da molécula” significam qualquer fração, agente, composto, suporte, molécula, ligador, aminoácido, peptídeo ou proteína covalentemente ligada à estrutura mimética de β-fita. A ligação é, preferivelmente, em cada das posições R1 e/ou R2 e/ou R3. Esse termo inclui também frações de cadeias laterais de aminoácidos e seus derivados.
[0029] Como usado aqui, “frações de alquila de cadeia inferior” contêm de 1-12 átomos de carbono, “frações de arila de cadeia inferior” contêm de 6 a 12 átomos de carbono e “frações de aralquila de cadeia inferior” contêm de 7-12 átomos de carbono. Assim, em uma modalidade, o derivado de cadeia lateral de aminoácido é selecionado de uma alquila C1-12, uma arila C6-12 e uma arilalquila C7-12 e em uma modalidade, mais preferida, de uma alquila C1-7, uma arila C6-10 e uma arilaquila C7-11.
[0030] Derivados de cadeia lateral de aminoácidos dessa invenção ainda incluem derivados substituídos de frações de alquila, arila e arilalquila de cadeia inferior, em que o substituinte é selecionado de (mas não limitado a) uma ou
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13/109 mais das seguintes frações químicas: -OH, -OR, -COOH, -COOR, -CONH2, -NH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, -SOR e halogênio (incluindo F, Cl, Br e I), em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada de frações de cadeia linear ou ramificada, cíclica ou não-cíclica, substituída ou não-substituída, saturada ou insaturada de frações de alquila, arila e aralquila de cadeia inferior. Em um aspecto, o substituinte tem menos que 18 átomos de carbono. Além disso, as frações de alquila, arila e aralquila de cadeia inferior dessa invenção incluem naftaleno, bem como compostos heterocíclicos tais como tiofeno, pirrol, furano, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, 3-pirrolina, pirrolidina, piridina, pirimidina, purina, quinolina, isoquinolina e carbazol. Derivados de cadeia lateral de aminoácidos ainda incluem derivados de heteroalquila da porção alquila das frações de alquila e aralquila de cadeia inferior, incluindo (mas não limitados a) fosfonatos de alquila e aralquila e silanos.
[0031] Em um aspecto da invenção, as frações de R1, R2 e R3 são selecionadas de -OH, -OR, -COR, -COOR, CONH2, -CONR, -CONRR, -NH2, -NHR, -NRR, SO2R e -COSR, em que cada ocorrência de R é como definida acima.
[0032] Em uma outra modalidade, e além de ser uma fração de cadeia lateral de aminoácido ou seu derivado (ou o remanescente do composto no caso de Ri, R2 e R3), Ri, R2 ou R3 pode ser um ligador que facilita a ligação do composto a uma outra fração ou composto. Por exemplo, os compostos dessa invenção podem ser ligados a um ou mais compostos, tal como biotina, para uso em ensaio de diagnóstico ou ensaio de seleção. Além do mais, Ri, R2 ou R3 pode ser um ligador unindo o composto a um suporte sólido (tal como um suporte usado em síntese de peptídeo de fase sólida) ou alternativamente, pode ser o próprio suporte. Nessa modalidade, ligação a uma outra fração ou composto, ou a um suporte sólido, é preferível na posição Ri, R2 ou R3, mais preferivelmente na posição R3.
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14/109 [0033] Na modalidade em que X está ausente, A é N, B é -(C=O)- e L é -C(O)NHR3, os compostos de β-fita dessa invenção têm a seguinte estrutura (I'): Ri \
H d’) em que Ri, R2, R3, R4, W, Y, Z e n são como definidos acima. Em uma modalidade preferida, R2 e R3 representam o remanescente do composto, R1 e R4 são selecionados das frações de cadeia lateral de aminoácido.
[0034] Na modalidade em que X está ausente, A é N, B é -(CH2)m- e L é -C(O)NHR3, as estruturas miméticas de β-fita da invenção incluem a seguinte estrutura (I''):
em que Ri, R2, R3, R4. W, Y, Z, m e n são conforme definidos acima. Em uma modalidade preferida, R2 e R3 representam o remanescente do composto, e R1 e R4 são selecionados de frações de cadeia lateral de aminoácido.
[0035] Em uma modalidade mais específica, em que X é -NH-, A é (CH)-, e B é -(CH2)m- e L é -C(O)NHR3, a estrutura mimética de β-fita tem a seguinte estrutura (I'''):
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em que Ri, R2, R3, R4, W, Y, Z, m e n são como definidos acima.
[0036] Em uma modalidade mais específica, em que A é -CH2-N-, B é
-(CH2)m- e L é -C(O)NHR3, os compostos dessa invenção têm a seguinte estrutura (I):
opcionalmente em que Ri, R2, R3, R4, W, Y, Z, m e n são como definidos acima, W está ausente, Z é oxigênio e Y é oxigênio.
[0037] As estruturas miméticas de β-fita da presente invenção podem ser preparadas utilizando-se moléculas de componentes de partida apropriados (daqui por diante referidas como “peças de componentes”). Resumidamente, na síntese de estruturas miméticas de β-fita tendo a estrutura (I'), a primeira e segunda peças de componentes são acopladas para formar um primeiro-segundo intermediário combinado, e, se necessário, terceira e/ou quarta peças de componentes são acopladas para formar um terceiro-quarto intermediário combinado (ou, se comercialmente disponível, um terceiro intermediário simples pode ser usado), o primeiro-segundo intermediário combinado e terceiro-quarto
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16/109 intermediário combinado (ou terceiro intermediário) são então acoplados para proporcionar um primeiro-segundo-terceiro-quarto intermediário (ou primeirosegundo-terceiro intermediário), que é ciclizado para render as estruturas miméticas de β-fita dessa invenção. Alternativamente, as estruturas miméticas de β-fita de estrutura (I') podem ser preparadas por acoplamento seqüencial das peças de componentes individuais ou por etapas em solução ou por síntese em fase sólida, como usualmente praticado em síntese de peptídeo de fase sólida.
[0038] Dentro do contexto da presente invenção, uma “primeira peça de componentes” tem a seguinte estrutura 1:
ro^or
A em que R2, A e B são como definidos acima, e R é um grupo protetor adequado para uso na síntese de peptídeo. Grupos R adequados incluem grupos alquila e, em uma modalidade preferida, R é um grupo metila. Tais primeiras peças de componentes podem ser prontamente sintetizadas por aminação redutora unindo-se CH(OR)2-(CH2)m-CHO com H2N-R2, ou por deslocamento de CH(OR)2(CH2)m-Br.
[0039] Uma “segunda peça de componentes” dessa invenção tem a seguinte estrutura 2:
onde L e R4 são como definidos acima, P é um grupo protetor de amino adequado para uso em síntese de peptídeos, e X representa um grupo abandonador do grupo de ácido carboxílico ativado. Grupos protetores incluem t-butil dimetilsilila (TBDMS), BOC, FMOC e Aloc(alilóxi carbonila). Quando L é -C(O)NHRs, -NHR3
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17/109 pode ser um grupo protetor de carboxila. Aminoácidos N-protegidos estão comercialmente disponíveis, por exemplo, aminoácidos FMOC estão disponíveis de uma variedade de fontes. A conversão desses aminoácidos N-protegidos nas segundas peças de componentes dessa invenção pode ser prontamente obtida pela ativação do grupo de ácido carboxílico do aminoácido N-protegido. Tais grupos de ácido carboxílico ativado incluem halogenetos de ácido, onde X é um halogeneto tal como cloreto ou brometo, anidridos de ácido onde X é um grupo acila tal como acetila, ésteres reativos tais como ésteres N-hidróxi succinimida e ésteres pentaflúor fenílicos, e outros intermediários ativados tal como o intermediário ativo formado em uma reação de acoplamento usando-se uma carbodiimida tal como dicicloexil carbodiimida (DCC).
[0040] No caso do derivado azido de um aminoácido servindo como a segunda peça de componentes, tais compostos podem ser preparados a partir do aminoácido correspondente pela reação descrita por Zaloom et al., (J. Org. Chem. 46:5173-76, 1981).
[0041] Uma “terceira peça de componentes” dessa invenção tem a seguinte estrutura 3:
R1-NH2 ou R3-NH2 onde R1 e R3 são como definidos acima. As terceiras peças de componentes adequadas são comercialmente disponíveis de uma variedade de fontes, ou podem ser prontamente preparadas por técnicas sintéticas orgânicas padrão comumente utilizadas para a síntese de aminas primárias.
[0042] Mais especificamente, as estruturas miméticas de β-fita dessa invenção de estrutura (I') são sintetizadas pela reação de uma primeira peça de componentes com uma segunda peça de componentes para render um primeirosegundo intermediário combinado, seguido ou da reação do primeiro-segundo intermediário combinado com terceiras peças de componentes seqüencialmente, ou
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18/109 terceira e quarta peças de componentes, para prover um primeiro-segundo-terceiroquarto intermediário combinado, e então ciclizar este intermediário para render a estrutura mimética de β-fita.
[0043] A síntese geral de uma estrutura mimética de β-fita tendo a estrutura I' pode ser obtida pela seguinte técnica. Uma primeira peça de componentes 1 é acoplada com uma segunda peça de componentes 2 usando-se um reagente de acoplamento tal como fosgênio para render, após a N-desproteção, um primeiro-segundo intermediário combinado 1-2 conforme ilustrado abaixo:
onde A, B, L, R, R2, R4, P, X e n são como definidos acima. X2C(=S) é um exemplo de um agente de acoplamento, e outro tipo de agentes de acoplamento podem ser empregados. As sínteses de peças de componentes representativas dessa invenção estão descritas nos Exemplos. Os compostos miméticos de β-fita de estruturas (I'') a (I'''') podem ser feitas por técnicas análogas à síntese de componentes modulares mostradas acima, mas com as modificações apropriadas às peças de componentes.
[0044] Em um outro aspecto dessa invenção, são mostradas bibliotecas contendo as estruturas miméticas de β-fita da presente invenção. Uma vez montadas, as bibliotecas da presente invenção podem ser selecionadas para identificar membros individuais tendo bioatividade. Tal seleção das bibliotecas por membros bioativos podem envolver, por exemplo, avaliação da atividade de ligação dos membros da biblioteca ou avaliação do efeito que têm os membros da biblioteca sobre um ensaio funcional. A avaliação é normalmente obtida por contato com os
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19/109 membros da biblioteca (ou com um sub-conjunto de membros da biblioteca) com um alvo de interesse, tal como, por exemplo, um anticorpo, enzima, receptor ou linhagem de células. Os membros da biblioteca que são capazes de interagir com o alvo de interesse são referidos aqui como “membros de biblioteca bioativos” ou “miméticos bioativos”. Por exemplo, um mimético bioativo pode ser uma membro de biblioteca, o qual é capaz de ligar-se a um anticorpo ou receptor, o qual é capaz de inibir uma enzima, ou que é capaz de elicitar ou antagonizar uma resposta funcional associada, por exemplo, com uma linhagem de células. Em outras palavras, a seleção das bibliotecas da presente invenção determina quais membros da biblioteca são capazes de interagir com um ou mais alvos biológicos específicos de interesse. Quando a interação realmente ocorre, o mimético (ou miméticos) bioativo(s) de interação pode(m) ser identificado(s) a partir dos membros da biblioteca. A identificação de um simples (ou limitado número) de mimético(s) bioativo(s) da biblioteca rende estruturas miméticas de β-fita, que são, elas mesmas, biologicamente ativas, e assim úteis como agentes diagnósticos, profiláticos ou terapêuticos, e podem ainda ser usadas para promover a identificação de compostos líderes nesses campos.
[0045] A síntese de miméticos de peptídeos da biblioteca da presente invenção pode ser obtida usando-se conhecidas técnicas de síntese de peptídeos, em combinação com a primeira, segunda, terceira e opcionalmente quarta peças de componentes dessa invenção. Mais especificamente, qualquer seqüência de aminoácidos pode ser adicionada ao terminal N e/ou ao terminal C do composto conformacionalmente comprimido. Com essa finalidade, os miméticos podem ser sintetizados em um suporte sólido (tal como uma resina PAM) por técnicas conhecidas (vide, por exemplo, John M. Stewart e Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, III.) ou uma resina
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20/109 ligada a silila por ligação a álcool (vide Randolph et al., J. Am Chem. Soc. 117:571214, 1995).
[0046] Além disso, uma combinação de ambas as técnicas de síntese em solução e em fase sólida podem ser utilizadas para sintetizar os miméticos de peptídeos dessa invenção. Por exemplo, um suporte sólido pode ser utilizado para sintetizar a seqüência de peptídeos linear até o ponto em que a β-fita comprimida conformacionalmente é adicionada à seqüência. Uma estrutura mimética de β-fita conformacio-nalmente comprimida adequada, que foi previamente sintetizada por técnicas de síntese em solução pode ser adicionada como o próximo “aminoácido” à síntese de fase sólida (i.e., o mimético de β-fita conformacionalmente comprimido, que tem tanto uma terminação N como uma terminação C, pode ser utilizado como o próximo aminoácido a ser adicionado ao peptídeo linear). Mediante incorporação da estrutura mimética de β-fita conformacionalmente comprimida na seqüência, aminoácidos adicionais podem ser então adicionados para completar o peptídeo ligado ao suporte sólido. Alternativamente, as seqüências de peptídeos protegidas por terminação N linear e terminação C podem se sintetizadas em um suporte sólido, removidas do suporte e então acopladas às estruturas miméticas de β-fita conformacionalmente comprimidas, em solução, usando-se técnicas de acoplamento em solução conhecidas.
[0047] Em um outro aspecto da invenção, são mostrados métodos para construir as bibliotecas. Técnicas de química combinatória tradicionais (vide, e.g., Gallop et al., J. Med. Chem, 37:1233-1251, 1994) permitem que um vasto número de compostos seja rapidamente preparado pela combinação seqüencial de reagentes para um tablado molecular básico. Técnicas combinatórias têm sido usadas para construir bibliotecas de peptídeos derivados de aminoácidos que ocorrem naturalmente. Por exemplo, tomando-se 20 misturas de 20 aminoácidos adequadamente protegidos e diferentes, e acoplando cada com um dos 20
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21/109 aminoácidos, é criada uma biblioteca de 400 dipeptídeos (i.e. 202). Repetindo-se o procedimento sete vezes resulta na preparação de uma biblioteca de peptídeos compreendida de cerca de 26 bilhões (i.e. 208) de octapeptídeos.
[0048] Em outro aspecto dessa invenção, são mostrados métodos para selecionar as bibliotecas para bioatividade e isolar membros da biblioteca bioativos. As bibliotecas da presente invenção podem ser selecionadas para bioatividade por uma variedade de técnicas e métodos. Geralmente, o ensaio de seleção pode ser realizado por (1) contatar uma biblioteca com um alvo biológico de interesse, tal como um receptor, e permitir que ocorra uma ligação entre os miméticos da biblioteca e o alvo, e (2) detectar o evento de ligação por um ensaio apropriado, tal como ensaio calorimétrico descrito por Lam et al. (Nature 354:82-84,1991) ou Griminski et al.(Biotechnology 12:1008-1011, 1994)(ambos os quais são aqui incorporados a título de referência). Em uma modalidade preferida, os membros da biblioteca estão em solução e o alvo é imobilizado em uma fase sólida. Alternativamente, a biblioteca pode ser imobilizada em uma fase sólida e pode ser sondada por contato dela com o alvo em solução.
[0049] A síntese dos miméticos de peptídeos de uma biblioteca da presente invenção pode ser obtida usando-se o esquema geral para preparar uma biblioteca de miméticos de β-fita como mostrado na Figura 1. A síntese de miméticos de peptídeos selecionados das bibliotecas de modelos bicíclicos da presente invenção foi obtida usando-se um Bloco de Reator FlexChem, que tem uma placa de 96 poços. No esquema acima ‘Pol’ representa resina de cloreto de 2-clorotritila (Novabiochem) e um procedimento detalhado é fornecido abaixo.
[0050] Etapa 1 A resina de cloreto de 2-clorotritila (1 mmol/g) e uma solução Fmoc-R1-Aminoácido (1,5 equiv.) e DIEA (2 equiv.) em DCE foram colocadas em bloco de Robinson de 96 poços(Flexchem). A mistura de reação foi
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22/109 agitada por 12 horas, em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF, MeOH, e o DCM.
[0051] Etapa 2 À resina intumescida por DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido 4-R2-amino-2-Fmoc-aminobutírico (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois a mistura de reação foi agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, a resina foi lavada como DMF, MeOH, e então DCM.
[0052] Etapa 3 À resina intumescida por DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por trinta minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido 2-(9H-fluoren-9-il metóxi carbonilamino)-5,5-dimetóxi-pentanóico (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. A mistura de reação foi agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, e então a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[0053] Etapa 4 À resina intumescida por DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por trinta minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução comercialmente disponível de R3-ácido (1,5 equiv.), DIC(1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. A mistura de reação foi agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, e, então, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
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23/109 [0054] Etapa 5 A resina foi tratada com ácido fórmico (1,2 mL em cada poço), por 18 horas, em temperatura ambiente. Depois disso, a resina foi removida por filtração, o filtrado foi condensado sob pressão reduzida usando SpeedVac (Servant) para fornecer o produto como óleo. Esses produtos foram diluídos com 50% de água/acetonitrila e então liofilizados, após congelamento.
[0055] A Tabela 2 mostra uma biblioteca de miméticos de β-fita, que pode ser preparada de acordo com a presente invenção, cuja preparação representativa é dada no Exemplo 9. Os compostos da Tabela 2 ilustram um aspecto da invenção, nomeadamente compostos em que A é -(CH)-, B é -(CH2)mcom m = 1, W é -(C=O)-, X é -NH(C=O)-, Y é oxigênio, Z é hidrogênio, de modo que C=Z representa CH2, L é -C(=O)NHR3, n=0, R4 é hidrogênio, R1, R2, e R3 são os mesmos ou diferentes e são, independentemente, selecionados de uma fração de cadeia lateral de aminoácido ou seu derivado, o remanescente da molécula, um ligador, um suporte sólido, e seus estereoisômeros. Em várias modalidades desse aspecto da invenção, R1, R2 e R3 são, independentemente, selecionados de frações de peso molecular relativamente baixo, i.e., grupos orgânicos tendo pesos moleculares de entre 15 (metila) e 1.000 g/mol; e/ou pelo menos um de R1, R2 e R3 representa uma cadeia lateral de aminoácido ou seu derivado. Por exemplo, nos compostos da Tabela 2, R3 representa derivados de ácido aspártico. Em um aspecto, os compostos da presente invenção têm um peso molecular dentro da faixa de cerca de 440 a 750 g/mol, onde os compostos da Tabela 2 fornecem numerosas ilustrações de tais compostos.
TABELA 2
A BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE BETA-FITA
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N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
1 Metila Fenila 4-Metoxibenzila 522 522
2 Metila Fenila 3,4-Cl2-benzila 547 547
3 Metila Fenila 1-Naftila 528 528
4 Metila Fenila Piperonila 522 522
5 Metila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 568 568
6 Metila Fenila 2-Tienilmetila 498 498
7 Metila Fenila 1-Naftilmetila 542 542
8 Metila Fenila Fenetila 506 506
9 Metila Fenila 3-Metoxifenila 508 508
10 Metila Fenila N-Benzolaminoetila 535 535
11 Metila Fenila Benzila 492 492
12 Metila Fenila 4-Nitrobenzila 537 537
13 Isopropila Fenila 4-Metoxibenzila 550 550
14 Isopropila Fenila 3,4-Cl2-benzila 575 575
15 Isopropila Fenila 1-Naftila 556 556
16 Isopropila Fenila Piperonila 550 550
17 Isopropila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 596 596
18 Isopropila Fenila 2-Tienilmetila 526 526
19 Isopropila Fenila 1-Naftilmetila 570 570
20 Isopropila Fenila Fenetila 534 534
21 Isopropila Fenila 3-Metoxifenila 536 536
22 Isopropila Fenila N-Benzolaminoetila 563 563
23 Isopropila Fenila Benzila 520 520
24 Isopropila Fenila 4-Nitrobenzila 565 565
25 Isobutila Fenila 4-Metoxibenzila 564 564
26 Isobutila Fenila 3,4-Cl2-benzila 589 589
27 Isobutila Fenila 1-Naftila 570 570
28 Isobutila Fenila Piperonila 564 564
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N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
29 Isobutila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 610 610
30 Isobutila Fenila 2-Tienilmetila 540 540
31 Isobutila Fenila 1-Naftilmetila 584 584
32 Isobutila Fenila Fenetila 548 548
33 Isobutila Fenila 3-Metoxifenila 550 550
34 Isobutila Fenila N-Benzolaminoetila 577 577
35 Isobutila Fenila Benzila 534 534
36 Isobutila Fenila 4-Nitrobenzila 579 579
37 Benzila Fenila 4-Metoxibenzila 598 598
38 Benzila Fenila 3,4-Cl2-benzila 623 623
39 Benzila Fenila 1-Naftila 604 604
40 Benzila Fenila Piperonila 598 598
41 Benzila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 644 644
42 Benzila Fenila 2-Tienilmetila 574 574
43 Benzila Fenila 1-Naftilmetila 618 618
44 Benzila Fenila Fenetila 582 582
45 Benzila Fenila 3-Metoxifenila 584 584
46 Benzila Fenila N-Benzolaminoetila 611 611
47 Benzila Fenila Benzila 568 568
48 Benzila Fenila 4-Nitrobenzila 613 613
49 Metila Metoxi 4-Metoxibenzila 476 476
50 Metila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 501 501
51 Metila Metoxi 1-Naftila 482 482
52 Metila Metoxi Piperonila 476 476
53 Metila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 522 522
54 Metila Metoxi 2-Tienilmetila 452 452
55 Metila Metoxi 1-Naftilmetila 496 496
56 Metila Metoxi Fenetila 460 460
57 Metila Metoxi 3-Metoxifenila 462 462
58 Metila Metoxi N-Benzolaminoetila 489 489
59 Metila Metoxi Benzila 446 446
60 Isopropila Metoxi 4-Nitrobenzila 491 491
61 Isopropila Metoxi 4-Metoxibenzila 504 504
62 Isopropila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 529 529
63 Isopropila Metoxi 1-Naftila 510 510
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N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
64 Isopropila Metoxi Piperonila 504 504
65 Isopropila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 550 550
66 Isopropila Metoxi 2-Tienilmetila 480 480
67 Isopropila Metoxi 1-Naftilmetila 524 524
68 Isopropila Metoxi Fenetila 488 488
69 Isopropila Metoxi 3-Metoxifenila 490 490
70 Isopropila Metoxi N-Benzolaminoetila 517 517
71 Isopropila Metoxi Benzila 474 474
72 Isopropila Metoxi 4-Nitrobenzila 519 519
73 Isobutila Metoxi 4-Metoxibenzila 518 518
74 Isobutila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 543 543
75 Isobutila Metoxi 1-Naftila 524 524
76 Isobutila Metoxi Piperonila 518 518
77 Isobutila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 564 564
78 Isobutila Metoxi 2-Tienilmetila 494 494
79 Isobutila Metoxi 1-Naftilmetila 538 538
80 Isobutila Metoxi Fenetila 502 502
81 Isobutila Metoxi 3-Metoxifenila 504 504
82 Isobutila Metoxi N-Benzolaminoetila 531 531
83 Isobutila Metoxi Benzila 488 488
84 Isobutila Metoxi 4-Nitrobenzila 533 533
85 Benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 552 552
86 Benzila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 577 577
87 Benzila Metoxi 1-Naftila 558 558
88 Benzila Metoxi Piperonila 552 552
89 Benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 598 598
90 Benzila Metoxi 2-Tienilmetila 528 528
91 Benzila Metoxi 1-Naftilmetila 572 572
92 Benzila Metoxi Fenetila 536 536
93 Benzila Metoxi 3-Metoxifenila 538 538
94 Benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 565 565
95 Benzila Metoxi Benzila 522 522
96 Benzila Metoxi 4-Nitrobenzila 567 567
97 2-Metilpropila Fenila 4-Metoxibenzila 564 564
98 2-Metilpropila Fenila 3,4-Cl2-benzila 589 589
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N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
99 2-Metilpropila Fenila 1-Naftila 570 570
100 2-Metilpropila Fenila Piperonila 564 564
101 2-Metilpropila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 610 610
102 2-Metilpropila Fenila 2-Tienilmetila 550 550
103 2-Metilpropila Fenila 1-Naftilmetila 584 584
104 2-Metilpropila Fenila Fenetila 548 548
105 2-Metilpropila Fenila 3-Metoxifenila 550 550
106 2-Metilpropila Fenila N-Benzolaminoetila 577 577
107 2-Metilpropila Fenila Benzila 534 534
108 2-Metilpropila Fenila 4-Nitrobenzila 579 579
109 Metiltioetila Fenila 4-Metoxibenzila 582 582
110 Metiltioetila Fenila 3,4-Cl2-benzila 607 607
111 Metiltioetila Fenila 1-Naftila 588 588
112 Metiltioetila Fenila Piperonila 582 582
113 Metiltioetila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 628 628
114 Metiltioetila Fenila 2-Tienilmetila 568 568
115 Metiltioetila Fenila 1-Naftilmetila 602 602
116 Metiltioetila Fenila Fenetila 566 566
117 Metiltioetila Fenila 3-Metoxifenila 568 568
118 Metiltioetila Fenila N-Benzolaminoetila 595 595
119 Metiltioetila Fenila Benzila 552 552
120 Metiltioetila Fenila 4-Nitrobenzila 597 597
121 4-Hidroxibenzila Fenila 4-Metoxibenzila 614 614
122 4-Hidroxibenzila Fenila 3,4-Cl2-benzila 639 639
123 4-Hidroxibenzila Fenila 1-Naftila 620 620
124 4-Hidroxibenzila Fenila Piperonila 614 614
125 4-Hidroxibenzila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 660 660
126 4-Hidroxibenzila Fenila 2-Tienilmetila 600 600
127 4-Hidroxibenzila Fenila 1-Naftilmetila 634 634
128 4-Hidroxibenzila Fenila Fenetila 598 598
129 4-Hidroxibenzila Fenila 3-Metoxifenila 600 600
130 4-Hidroxibenzila Fenila N-Benzolaminoetila 627 627
131 4-Hidroxibenzila Fenila Benzila 584 584
132 4-Hidroxibenzila Fenila 4-Nitrobenzila 629 629
133 Cicloexilmetila Fenila 4-Metoxibenzila 604 604
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28/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
134 Cicloexilmetila Fenila 3,4-Cl2-benzila 629 629
135 Cicloexilmetila Fenila 1-Naftila 610 610
136 Cicloexilmetila Fenila Piperonila 604 604
137 Cicloexilmetila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 650 650
138 Cicloexilmetila Fenila 2-Tienilmetila 590 590
139 Cicloexilmetila Fenila 1-Naftilmetila 624 624
140 Cicloexilmetila Fenila Fenetila 588 588
141 Cicloexilmetila Fenila 3-Metoxifenila 590 590
142 Cicloexilmetila Fenila N-Benzolaminoetila 617 617
143 Cicloexilmetila Fenila Benzila 574 574
144 Cicloexilmetila Fenila 4-Nitrobenzila 619 619
145 2-Metilpropila Metoxi 4-Metoxibenzila 518 518
146 2-Metilpropila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 543 543
147 2-Metilpropila Metoxi 1-Naftila 524 524
148 2-Metilpropila Metoxi Piperonila 518 518
149 2-Metilpropila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 564 564
150 2-Metilpropila Metoxi 2-Tienilmetila 504 504
151 2-Metilpropila Metoxi 1-Naftilmetila 538 538
152 2-Metilpropila Metoxi Fenetila 502 502
153 2-Metilpropila Metoxi 3-Metoxifenila 504 504
154 2-Metilpropila Metoxi N-Benzolaminoetila 531 531
155 2-Metilpropila Metoxi Benzila 488 488
156 2-Metilpropila Metoxi 4-Nitrobenzila 533 533
157 Metiltioetila Metoxi 4-Metoxibenzila 536 536
158 Metiltioetila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 561 561
159 Metiltioetila Metoxi 1-Naftila 542 542
160 Metiltioetila Metoxi Piperonila 536 536
161 Metiltioetila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 582 582
162 Metiltioetila Metoxi 2-Tienilmetila 522 522
163 Metiltioetila Metoxi 1-Naftilmetila 556 556
164 Metiltioetila Metoxi Fenetila 520 520
165 Metiltioetila Metoxi 3-Metoxifenila 522 522
166 Metiltioetila Metoxi N-Benzolaminoetila 549 549
167 Metiltioetila Metoxi Benzila 506 506
168 Metiltioetila Metoxi 4-Nitrobenzila 551 551
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 39/136
29/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
169 4-Hidroxibenzila Metoxi 4-Metoxibenzila 568 568
170 4-Hidroxibenzila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 593 593
171 4-Hidroxibenzila Metoxi 1-Naftila 574 574
172 4-Hidroxibenzila Metoxi Piperonila 568 568
173 4-Hidroxibenzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 614 614
174 4-Hidroxibenzila Metoxi 2-Tienilmetila 554 554
175 4-Hidroxibenzila Metoxi 1-Naftilmetila 588 588
176 4-Hidroxibenzila Metoxi Fenetila 552 552
177 4-Hidroxibenzila Metoxi 3-Metoxifenila 554 554
178 4-Hidroxibenzila Metoxi N-Benzolaminoetila 581 581
179 4-Hidroxibenzila Metoxi Benzila 538 538
180 4-Hidroxibenzila Metoxi 4-Nitrobenzila 583 583
181 Cicloexilmetila Metoxi 4-Metoxibenzila 558 558
182 Cicloexilmetila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 583 583
183 Cicloexilmetila Metoxi 1-Naftila 564 564
184 Cicloexilmetila Metoxi Piperonila 558 558
185 Cicloexilmetila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 604 604
186 Cicloexilmetila Metoxi 2-Tienilmetila 544 544
187 Cicloexilmetila Metoxi 1-Naftilmetila 578 578
188 Cicloexilmetila Metoxi Fenetila 542 542
189 Cicloexilmetila Metoxi 3-Metoxifenila 544 544
190 Cicloexilmetila Metoxi N-Benzolaminoetila 571 571
191 Cicloexilmetila Metoxi Benzila 528 528
192 Cicloexilmetila Metoxi 4-Nitrobenzila 573 573
193 Metila Fenila 4-Metoxibenzila 521 521
194 Metila Fenila 3,4-Cl2-benzila 546 546
195 Metila Fenila 1-Naftila 527 527
196 Metila Fenila Piperonila 521 521
197 Metila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 567 576
198 Metila Fenila 3-Hidroxibenzila 507 507
199 Metila Fenila 1-Naftilmetila 541 541
200 Metila Fenila Fenetila 505 505
201 Metila Fenila 3-Metoxifenila 507 507
202 Metila Fenila N-Benzolaminoetila 534 534
203 Metila Fenila Benzila 491 491
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 40/136
30/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
204 Metila Fenila 4-Nitrobenzila 536 536
205 Isopropila Fenila 4-Metoxibenzila 549 549
206 Isopropila Fenila 3,4-Cl2-benzila 574 574
207 Isopropila Fenila 1-Naftila 555 555
208 Isopropila Fenila Piperonila 549 549
209 Isopropila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 595 595
210 Isopropila Fenila 3-Hidroxibenzila 535 535
211 Isopropila Fenila 1-Naftilmetila 569 569
212 Isopropila Fenila Fenetila 533 533
213 Isopropila Fenila 3-Metoxifenila 535 535
214 Isopropila Fenila N-Benzolaminoetila 562 562
215 Isopropila Fenila Benzila 519 519
216 Isopropila Fenila 4-Nitrobenzila 564 564
217 Isobutila Fenila 4-Metoxibenzila 563 563
218 Isobutila Fenila 3,4-Cl2-benzila 588 588
219 Isobutila Fenila 1-Naftila 569 569
220 Isobutila Fenila Piperonila 563 563
221 Isobutila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 609 609
222 Isopropila Fenila 3-Hidroxibenzila 549 549
223 Isopropila Fenila 1-Naftilmetila 583 583
224 Isobutila Fenila Fenetila 547 547
225 Isobutila Fenila 3-Metoxifenila 549 549
226 Isobutila Fenila N-Benzolaminoetila 576 576
227 Isobutila Fenila Benzila 533 533
228 Isobutila Fenila 4-Nitrobenzila 578 578
229 Benzila Fenila 4-Metoxibenzila 597 597
230 Benzila Fenila 3,4-Cl2-benzila 622 622
231 Benzila Fenila 1-Naftila 603 603
232 Benzila Fenila Piperonila 597 597
233 Benzila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 643 643
234 Benzila Fenila 3-Hidroxibenzila 583 583
235 Benzila Fenila 1-Naftilmetila 617 617
236 Benzila Fenila Fenetila 581 581
237 Benzila Fenila 3-Metoxifenila 583 583
238 Benzila Fenila N-Benzolaminoetila 610 610
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 41/136
31/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
239 Benzila Fenila Benzila 567 567
240 Benzila Fenila 4-Nitrobenzila 612 612
241 2-Metilpropila Fenila 4-Metoxibenzila 563 563
242 2-Metilpropila Fenila 3,4-Cl2-benzila 588 588
243 2-Metilpropila Fenila 1-Naftila 569 569
244 2-Metilpropila Fenila Piperonila 563 563
245 2-Metilpropila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 609 609
246 2-Metilpropila Fenila 3-Hidroxibenzila 549 549
247 2-Metilpropila Fenila 1-Naftilmetila 583 583
248 2-Metilpropila Fenila Fenetila 547 547
249 2-Metilpropila Fenila 3-Metoxifenila 549 549
250 2-Metilpropila Fenila N-Benzolaminoetila 576 576
251 2-Metilpropila Fenila Benzila 533 533
252 2-Metilpropila Fenila 4-Nitrobenzila 578 578
253 Metiltioetila Fenila 4-Metoxibenzila 581 581
254 Metiltioetila Fenila 3,4-Cl2-benzila 606 606
255 Metiltioetila Fenila 1-Naftila 587 587
256 Metiltioetila Fenila Piperonila 581 581
257 Metiltioetila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 627 627
258 Metiltioetila Fenila 3-Hidroxibenzila 567 567
259 Metiltioetila Fenila 1-Naftilmetila 601 601
260 Metiltioetila Fenila Fenetila 565 565
261 Metiltioetila Fenila 3-Metoxifenila 567 567
262 Metiltioetila Fenila N-Benzolaminoetila 594 594
263 Metiltioetila Fenila Benzila 551 551
264 Metiltioetila Fenila 4-Nitrobenzila 596 596
265 4-Hidroxibenzila Fenila 4-Metoxibenzila 613 613
266 4-Hidroxibenzila Fenila 3,4-Cl2-benzila 638 638
267 4-Hidroxibenzila Fenila 1-Naftila 619 619
268 4-Hidroxibenzila Fenila Piperonila 613 613
269 4-Hidroxibenzila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 659 659
270 4-Hidroxibenzila Fenila 3-Hidroxibenzila 599 599
271 4-Hidroxibenzila Fenila 1-Naftilmetila 633 633
272 4-Hidroxibenzila Fenila Fenetila 597 597
273 4-Hidroxibenzila Fenila 3-Metoxifenila 599 599
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 42/136
32/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
274 4-Hidroxibenzila Fenila N-Benzolaminoetila 626 626
275 4-Hidroxibenzila Fenila Benzila 583 583
276 4-Hidroxibenzila Fenila 4-Nitrobenzila 628 628
277 Cicloexilmetila Fenila 4-Metoxibenzila 603 603
278 Cicloexilmetila Fenila 3,4-Cl2-benzila 628 628
279 Cicloexilmetila Fenila 1-Naftila 609 609
280 Cicloexilmetila Fenila Piperonila 603 603
281 Cicloexilmetila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 649 649
282 Cicloexilmetila Fenila 3-Hidroxibenzila 589 589
283 Cicloexilmetila Fenila 1-Naftilmetila 623 623
284 Cicloexilmetila Fenila Fenetila 587 587
285 Cicloexilmetila Fenila 3-Metoxifenila 589 589
286 Cicloexilmetila Fenila N-Benzolaminoetila 616 616
287 Cicloexilmetila Fenila Benzila 573 573
288 Cicloexilmetila Fenila 4-Nitrobenzila 618 618
289 Metila Benziloxi 4-Metoxibenzila 553 553
290 Metila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 577 577
291 Metila Benziloxi 1-Naftila 559 559
292 Metila Benziloxi Piperonila 553 553
293 Metila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 599 599
294 Metila Benziloxi 2-Tienilmetila 539 539
295 Metila Benziloxi 1-Naftilmetila 573 573
296 Metila Benziloxi Fenetila 537 537
297 Metila Benziloxi 3-Metoxifenila 539 539
298 Metila Benziloxi N-Benzolaminoetila 566 566
299 Metila Benziloxi Benzila 523 523
300 Metila Benziloxi 4-Nitrobenzila 568 568
301 Isopropila Benziloxi 4-Metoxibenzila 581 581
302 Isopropila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 605 605
303 Isopropila Benziloxi 1-Naftila 587 587
304 Isopropila Benziloxi Piperonila 581 581
305 Isopropila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 627 627
306 Isopropila Benziloxi 2-Tienilmetila 567 567
307 Isopropila Benziloxi 1-Naftilmetila 601 601
308 Isopropila Benziloxi Fenetila 565 565
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 43/136
33/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
309 Isopropila Benziloxi 3-Metoxifenila 567 567
310 Isopropila Benziloxi N-Benzolaminoetila 594 594
311 Isopropila Benziloxi Benzila 551 551
312 Isopropila Benziloxi 4-Nitrobenzila 596 596
313 Isobutila Benziloxi 4-Metoxibenzila 595 595
314 Isobutila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 620 620
315 Isobutila Benziloxi 1-Naftila 601 601
316 Isobutila Benziloxi Piperonila 595 595
317 Isobutila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 641 641
318 Isobutila Benziloxi 2-Tienilmetila 581 581
319 Isobutila Benziloxi 1-Naftilmetila 615 615
320 Isobutila Benziloxi Fenetila 579 579
321 Isobutila Benziloxi 3-Metoxifenila 581 581
322 Isobutila Benziloxi N-Benzolaminoetila 608 608
323 Isobutila Benziloxi Benzila 565 565
324 Isobutila Benziloxi 4-Nitrobenzila 610 610
325 Benzila Benziloxi 4-Metoxibenzila 629 629
326 Benzila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 654 654
327 Benzila Benziloxi 1-Naftila 635 635
328 Benzila Benziloxi Piperonila 629 629
329 Benzila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 675 675
330 Benzila Benziloxi 2-Tienilmetila 615 615
331 Benzila Benziloxi 1-Naftilmetila 649 649
332 Benzila Benziloxi Fenetila 613 613
333 Benzila Benziloxi 3-Metoxifenila 615 615
334 Benzila Benziloxi N-Benzolaminoetila 642 642
335 Benzila Benziloxi Benzila 599 599
336 Benzila Benziloxi 4-Nitrobenzila 644 644
337 2-Metilpropila Benziloxi 4-Metoxibenzila 595 595
338 2-Metilpropila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 620 620
339 2-Metilpropila Benziloxi 1-Naftila 601 601
340 2-Metilpropila Benziloxi Piperonila 595 595
341 2-Metilpropila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 641 641
342 2-Metilpropila Benziloxi 2-Tienilmetila 581 581
343 2-Metilpropila Benziloxi 1-Naftilmetila 615 615
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 44/136
34/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
344 2-Metilpropila Benziloxi Fenetila 579 579
345 2-Metilpropila Benziloxi 3-Metoxifenila 581 581
346 2-Metilpropila Benziloxi N-Benzolaminoetila 608 608
347 2-Metilpropila Benziloxi Benzila 565 565
348 2-Metilpropila Benziloxi 4-Nitrobenzila 610 610
349 Metiltioetila Benziloxi 4-Metoxibenzila 613 613
350 Metiltioetila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 638 638
351 Metiltioetila Benziloxi 1-Naftila 619 619
352 Metiltioetila Benziloxi Piperonila 613 613
353 Metiltioetila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 659 659
354 Metiltioetila Benziloxi 2-Tienilmetila 599 599
355 Metiltioetila Benziloxi 1-Naftilmetila 633 633
356 Metiltioetila Benziloxi Fenetila 597 597
357 Metiltioetila Benziloxi 3-Metoxifenila 599 599
358 Metiltioetila Benziloxi N-Benzolaminoetila 626 626
359 Metiltioetila Benziloxi Benzila 583 583
360 Metiltioetila Benziloxi 4-Nitrobenzila 628 628
361 4-Hidroxibenzila Benziloxi 4-Metoxibenzila 645 645
362 4-Hidroxibenzila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 670 670
363 4-Hidroxibenzila Benziloxi 1-Naftila 651 651
364 4-Hidroxibenzila Benziloxi Piperonila 645 645
365 4-Hidroxibenzila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 691 691
366 4-Hidroxibenzila Benziloxi 2-Tienilmetila 631 631
367 4-Hidroxibenzila Benziloxi 1-Naftilmetila 665 665
368 4-Hidroxibenzila Benziloxi Fenetila 629 629
369 4-Hidroxibenzila Benziloxi 3-Metoxifenila 631 631
370 4-Hidroxibenzila Benziloxi N-Benzolaminoetila 658 658
371 4-Hidroxibenzila Benziloxi Benzila 615 615
372 4-Hidroxibenzila Benziloxi 4-Nitrobenzila 660 660
373 Cicloexilmetila Benziloxi 4-Metoxibenzila 635 635
374 Cicloexilmetila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 660 660
375 Cicloexilmetila Benziloxi 1-Naftila 641 641
376 Cicloexilmetila Benziloxi Piperonila 635 635
377 Cicloexilmetila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 681 681
378 Cicloexilmetila Benziloxi 2-Tienilmetila 621 621
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 45/136
35/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
379 Cicloexilmetila Benziloxi 1-Naftilmetila 655 655
380 Cicloexilmetila Benziloxi Fenetila 619 619
381 Cicloexilmetila Benziloxi 3-Metoxifenila 621 621
382 Cicloexilmetila Benziloxi N-Benzolaminoetila 648 648
383 Cicloexilmetila Benziloxi Benzila 605 605
384 Cicloexilmetila Benziloxi 4-Nitrobenzila 650 650
385 Metila Metoxi Acetoximetila 422 422
386 Metila Metoxi 4-(2,5-Cl2-piridil(metila) 502 502
387 Metila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 500 500
388 Metila Metoxi Metoximetila 400 400
389 Metila Metoxi Piran-2-ona-5-metila 450 450
390 Metila Metoxi Etila 384 384
391 Metila Metoxi 2-Etildecanila 510 510
392 Metila Metoxi Pirazina-2-metila 434 434
393 Metila Metoxi 4-Piridilmetila 433 433
394 Metila Metoxi 1-Butenila 410 410
395 Metila Metoxi 2-Nitro-5-Clorofenila 511 511
396 Metila Metoxi Cianometila 395 395
397 Isopropila Metoxi Acetoximetila 450 450
398 Isopropila Metoxi 4-(2,5-Cl2-piridil(metila) 530 530
399 Isopropila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 528 528
400 Isopropila Metoxi Metoximetila 428 428
401 Isopropila Metoxi Piran-2-ona-5-metila 478 478
402 Isopropila Metoxi Etila 412 412
403 Isopropila Metoxi 2-Etildecanila 538 538
404 Isopropila Metoxi Pirazina-2-metila 462 462
405 Isopropila Metoxi 4-Piridilmetila 461 461
406 Isopropila Metoxi 1-Butenila 438 438
407 Isopropila Metoxi 2-Nitro-5-Clorofenila 539 539
408 Isopropila Metoxi Cianometila 423 423
409 Isobutila Metoxi Acetoximetila 464 464
410 Isobutila Metoxi 4-(2,5-Cl2-piridil(metila) 544 544
411 Isobutila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 542 542
412 Isobutila Metoxi Metoximetila 442 442
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 46/136
36/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
413 Isobutila Metoxi Piran-2-ona-5-metila 492 492
414 Isobutila Metoxi Etila 426 426
415 Isobutila Metoxi 2-Etildecanila 552 552
416 Isobutila Metoxi Pirazina-2-metila 476 476
417 Isobutila Metoxi 4-Piridilmetila 475 475
418 Isobutila Metoxi 1-Butenila 452 452
419 Isobutila Metoxi 2-Nitro-5-Clorofenila 553 553
420 Isobutila Metoxi Cianometila 437 437
421 Benzila Metoxi Acetoximetila 498 498
422 Benzila Metoxi 4-(2,5-Cl2-piridil(metila) 578 578
423 Benzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 576 576
424 Benzila Metoxi Metoximetila 476 476
425 Benzila Metoxi Piran-2-ona-5-metila 526 526
426 Benzila Metoxi Etila 460 460
427 Benzila Metoxi 2-Etildecanila 586 586
428 Benzila Metoxi Pirazina-2-Metila 510 510
429 Benzila Metoxi 4-Piridilmetila 509 509
430 Benzila Metoxi 1-Butenila 486 486
431 Benzila Metoxi 2-Nitro-5-Clorofenila 587 587
432 Benzila Metoxi Cianometila 471 471
433 2-Metilpropila Metoxi Acetoximetila 464 464
434 2-Metilpropila Metoxi 4-(2,5-Cl2-piridil(metila) 544 544
435 2-Metilpropila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 542 542
436 2-Metilpropila Metoxi Metoximetila 442 442
437 2-Metilpropila Metoxi Piran-2-ona-5-metila 492 492
438 2-Metilpropila Metoxi Etila 426 426
439 2-Metilpropila Metoxi 2-Etildecanila 552 552
440 2-Metilpropila Metoxi Pirazina-2-metila 476 476
441 2-Metilpropila Metoxi 4-Piridilmetila 475 475
442 2-Metilpropila Metoxi 1-Butenila 452 452
443 2-Metilpropila Metoxi 2-Nitro-5-Clorofenila 553 553
444 2-Metilpropila Metoxi Cianometila 437 437
445 Metiltioetil Metoxi Acetoximetila 482 482
446 Metiltioetil Metoxi 4-(2,5-Cl2-piridil(metila) 562 562
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 47/136
37/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
447 Metiltioetil Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 560 560
448 Metiltioetil Metoxi Metoximetila 460 460
449 Metiltioetil Metoxi Piran-2-ona-5-metila 510 510
450 Metiltioetil Metoxi Etila 444 444
451 Metiltioetil Metoxi 2-Etildecanila 570 570
452 Metiltioetil Metoxi Pirazina-2-metila 494 494
453 Metiltioetil Metoxi 4-Piridilmetila 493 493
454 Metiltioetil Metoxi 1-Butenila 470 470
455 Metiltioetil Metoxi 2-Nitro-5-Clorofenila 571 571
456 Metiltioetil Metoxi Cianometila 455 455
457 4-Hidroxibenzila Metoxi Acetoximetila 514 514
458 4-Hidroxibenzila Metoxi 4-(2,5-Cl2-piridil(metila) 594 594
459 4-Hidroxibenzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 592 592
460 4-Hidroxibenzila Metoxi Metoximetila 492 492
461 4-Hidroxibenzila Metoxi Piran-2-ona-5-metila 542 542
462 4-Hidroxibenzila Metoxi Etila 476 476
463 4-Hidroxibenzila Metoxi 2-Etildecanila 602 602
464 4-Hidroxibenzila Metoxi Pirazina-2-metila 526 526
465 4-Hidroxibenzila Metoxi 4-Piridilmetila 525 525
466 4-Hidroxibenzila Metoxi 1-Butenila 502 502
467 4-Hidroxibenzila Metoxi 2-Nitro-5-Clorofenila 603 603
468 4-Hidroxibenzila Metoxi Cianometila 487 487
469 2-Hidroxietila Metoxi Acetoximetila 452 452
470 2-Hidroxietila Metoxi 4-(2,5-Cl2-piridil(metila) 532 532
471 2-Hidroxietila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 530 530
472 2-Hidroxietila Metoxi Metoximetila 430 430
473 2-Hidroxietila Metoxi Piran-2-ona-5-metila 480 480
474 2-Hidroxietila Metoxi Etila 414 414
475 2-Hidroxietila Metoxi 2-Etildecanila 540 540
476 2-Hidroxietila Metoxi Pirazina-2-metila 464 464
477 2-Hidroxietila Metoxi 4-Piridilmetila 463 463
478 2-Hidroxietila Metoxi 1-Butenila 440 440
479 2-Hidroxietila Metoxi 2-Nitro-5-Clorofenila 541 541
480 2-Hidroxietila Metoxi Cianometila 425 425
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 48/136
38/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
481 Metila Fenila 2,4-Pentadienila 469 469
482 Metila Fenila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 548 548
483 Metila Fenila Cromen-2-ona-3-metila 547 547
484 Metila Fenila Metoximetila 446 446
485 Metila Fenila Piran-2-ona-5-metila 496 496
486 Metila Fenila Etila 430 430
487 Metila Fenila 2-Etildecanila 501 501
488 Metila Fenila Pirazina-2-metila 480 480
489 Metila Fenila 4-Piridilmetila 479 479
490 Metila Fenila 1-Butenila 457 457
491 Metila Fenila 2-Nitro-5-Clorofenila 558 558
492 Metila Fenila Cianometila 441 441
493 Isopropila Fenila 2,4-Pentadienila 497 497
494 Isopropila Fenila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 576 576
495 Isopropila Fenila Cromen-2-ona-3-metila 575 575
496 Isopropila Fenila Metoximetila 475 475
497 Isopropila Fenila Piran-2-ona-5-metila 525 525
498 Isopropila Fenila Etila 459 459
499 Isopropila Fenila 2-Etildecanila 529 529
500 Isopropila Fenila Pirazina-2-metila 509 509
501 Isopropila Fenila 4-Piridilmetila 508 508
502 Isopropila Fenila 1-Butenila 485 485
503 Isopropila Fenila 2-Nitro-5-Clorofenila 586 586
504 Isopropila Fenila Cianometila 470 470
505 Isobutila Fenila 2,4-Pentadienila 511 511
506 Isobutila Fenila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 590 590
507 Isobutila Fenila Cromen-2-ona-3-metila 589 589
508 Isobutila Fenila Metoximetila 489 489
509 Isobutila Fenila Piran-2-ona-5-metila 539 539
510 Isobutila Fenila Etila 473 473
511 Isobutila Fenila 2-Etildecanila 543 543
512 Isobutila Fenila Pirazina-2-metila 523 523
513 Isobutila Fenila 4-Piridilmetila 522 522
514 Isobutila Fenila 1-Butenila 499 499
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 49/136
39/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
515 Isobutila Fenila 2-Nitro-5-Clorofenila 600 600
516 Isobutila Fenila Cianometila 484 484
517 Benzila Fenila 2,4-Pentadienila 545 545
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
518 Benzila Fenila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 624 624
519 Benzila Fenila Cromen-2-ona-3-metila 623 623
520 Benzila Fenila Metoximetila 523 523
521 Benzila Fenila Piran-2-ona-5-metila 573 573
522 Benzila Fenila Etila 507 507
523 Benzila Fenila 2-Etildecanila 577 57
524 Benzila Fenila Pirazina-2-metila 557 557
525 Benzila Fenila 4-Piridilmetila 556 556
526 Benzila Fenila 1-Butenila 533 533
527 Benzila Fenila 2-Nitro-5-Clorofenila 634 634
528 Benzila Fenila Cianometila 518 518
529 2-Metilpropila Fenila 2,4-Pentadienila 511 511
530 2-Metilpropila Fenila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 590 590
531 2-Metilpropila Fenila Cromen-2-ona-3-metila 589 589
532 2-Metilpropila Fenila Metoximetila 489 489
533 2-Metilpropila Fenila Piran-2-ona-5-metila 539 539
534 2-Metilpropila Fenila Etila 473 473
535 2-Metilpropila Fenila 2-Etildecanila 543 543
536 2-Metilpropila Fenila Pirazina-2-metila 523 523
537 2-Metilpropila Fenila 4-Piridilmetila 522 522
538 2-Metilpropila Fenila 1-Butenila 499 499
539 2-Metilpropila Fenila 2-Nitro-5-Clorofenila 600 600
540 2-Metilpropila Fenila Cianometila 484 484
541 Metiltioetila Fenila 2,4-Pentadienila 529 529
542 Metiltioetila Fenila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 609 609
543 Metiltioetila Fenila Cromen-2-ona-3-metila 607 607
544 Metiltioetila Fenila Metoximetila 507 507
545 Metiltioetila Fenila Piran-2-ona-5-metila 557 557
546 Metiltioetila Fenila Etila 491 491
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 50/136
40/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
547 Metiltioetila Fenila 2-Etildecanila 561 561
548 Metiltioetila Fenila Pirazina-2-metila 541 541
549 Metiltioetila Fenila 4-Piridilmetila 540 540
550 Metiltioetila Fenila 1-Butenila 517 517
551 Metiltioetila Fenila 2-Nitro-5-Clorofenila 618 618
552 Metiltioetila Fenila Cianometila 502 502
553 4-Hidroxibenzila Fenila 2,4-Pentadienila 561 561
554 4-Hidroxibenzila Fenila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 640 640
555 4-Hidroxibenzila Fenila Cromen-2-ona-3-metila 639 639
556 4-Hidroxibenzila Fenila Metoximetila 539 539
557 4-Hidroxibenzila Fenila Piran-2-ona-5-metila 589 589
558 4-Hidroxibenzila Fenila Etila 523 523
559 4-Hidroxibenzila Fenila 2-Etildecanila 593 593
560 4-Hidroxibenzila Fenila Pirazina-2-metila 573 573
561 4-Hidroxibenzila Fenila 4-Piridilmetila 572 572
562 4-Hidroxibenzila Fenila 1-Butenila 549 549
563 4-Hidroxibenzila Fenila 2-Nitro-5-Clorofenila 650 650
564 4-Hidroxibenzila Fenila Cianometila 534 534
565 2-Hidroxietila Fenila 2,4-Pentadienila 499 499
566 2-Hidroxietila Fenila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 578 578
567 2-Hidroxietila Fenila Cromen-2-ona-3-metila 577 577
568 2-Hidroxietila Fenila Metoximetila 476 476
569 2-Hidroxietila Fenila Piran-2-ona-5-metila 527 527
570 2-Hidroxietila Fenila Etila 460 460
571 2-Hidroxietila Fenila 2-Etildecanila 531 531
572 2-Hidroxietila Fenila Pirazina-2-metila 511 511
573 2-Hidroxietila Fenila 4-Piridilmetila 510 510
574 2-Hidroxietila Fenila 1-Butenila 487 487
575 2-Hidroxietila Fenila 2-Nitro-5-Clorofenila 588 588
576 2-Hidroxietila Fenila Cianometila 471 471
577 Metila Metila 2,4-Pentadienila 406 406
578 Metila Metila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 486 486
579 Metila Metila Cromen-2-ona-3-metila 484 484
580 Metila Metila Metoximetila 384 384
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 51/136
41/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
581 Metila Metila Piran-2-ona-5-metila 434 434
582 Metila Metila Etila 368 368
583 Metila Metila 2-Etildecanila 48 438
584 Metila Metila Pirazina-2-metila 418 418
585 Metila Metila 4-Piridilmetila 417 417
586 Metila Metila 1-Butenila 394 394
587 Metila Metila 2-Nitro-5-Clorofenila 495 495
588 Metila Metila Cianometila 434 434
589 Isopropila Metila 2,4-Pentadienila 434 434
590 Isopropila Metila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 514 514
591 Isopropila Metila Cromen-2-ona-3-metila 512 512
592 Isopropila Metila Metoximetila 412 412
593 Isopropila Metila Piran-2-ona-5-metila 462 462
594 Isopropila Metila Etila 396 396
595 Isopropila Metila 2-Etildecanila 466 466
596 Isopropila Metila Pirazina-2-metila 446 446
597 Isopropila Metila 4-Piridilmetila 445 445
598 Isopropila Metila 1-Butenila 422 422
599 Isopropila Metila 2-Nitro-5-Clorofenila 523 523
600 Isopropila Metila Cianometila 462 462
601 Isobutila Metila 2,4-Pentadienila 448 448
602 Isobutila Metila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 528 528
603 Isobutila Metila Cromen-2-ona-3-metila 526 526
604 Isobutila Metila Metoximetila 426 426
605 Isobutila Metila Piran-2-ona-5-metila 476 476
606 Isobutila Metila Etila 410 410
607 Isobutila Metila 2-Etildecanila 480 480
608 Isobutila Metila Pirazina-2-metila 460 460
609 Isobutila Metila 4-Piridilmetila 459 459
610 Isobutila Metila 1-Butenila 436 436
611 Isobutila Metila 2-Nitro-5-Clorofenila 537 537
612 Isobutila Metila Cianometila 476 476
613 Benzila Metila 2,4-Pentadienila 482 482
614 Benzila Metila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 562 562
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 52/136
42/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
615 Benzila Metila Cromen-2-ona-3-metila 560 560
616 Benzila Metila Metoximetila 460 460
617 Benzila Metila Piran-2-ona-5-metila 510 510
618 Benzila Metila Etila 444 444
619 Benzila Metila 2-Etildecanila 514 514
620 Benzila Metila Pirazina-2-metila 494 494
621 Benzila Metila 4-Piridilmetila 493 493
622 Benzila Metila 1-Butenila 470 470
623 Benzila Metila 2-Nitro-5-Clorofenila 571 571
624 Benzila Metila Cianometila 510 510
625 2-Metilpropila Metila 2,4-Pentadienila 448 448
626 2-Metilpropila Metila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 528 528
627 2-Metilpropila Metila Cromen-2-ona-3-metila 526 526
628 2-Metilpropila Metila Metoximetila 426 426
629 2-Metilpropila Metila Piran-2-ona-5-metila 476 476
630 2-Metilpropila Metila Etila 410 410
631 2-Metilpropila Metila 2-Etildecanila 480 480
632 2-Metilpropila Metila Pirazina-2-metila 460 460
633 2-Metilpropila Metila 4-Piridilmetila 459 459
634 2-Metilpropila Metila 1-Butenila 436 436
635 2-Metilpropila Metila 2-Nitro-5-Clorofenila 537 537
636 2-Metilpropila Metila Cianometila 476 476
637 Metiltioetila Metila 2,4-Pentadienila 466 466
638 Metiltioetila Metila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 546 546
639 Metiltioetila Metila Cromen-2-ona-3-metila 544 544
640 Metiltioetila Metila Metoximetila 444 444
641 Metiltioetila Metila Piran-2-ona-5-metila 494 494
642 Metiltioetila Metila Etila 428 428
643 Metiltioetila Metila 2-Etildecanila 498 498
644 Metiltioetila Metila Pirazina-2-metila 478 478
645 Metiltioetila Metila 4-Piridilmetila 477 477
646 Metiltioetila Metila 1-Butenila 454 454
647 Metiltioetila Metila 2-Nitro-5-Clorofenila 555 555
648 Metiltioetila Metila Cianometila 494 494
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 53/136
43/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
649 4-Hidroxibenzila Metila 2,4-Pentadienila 498 498
650 4-Hidroxibenzila Metila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 578 578
651 4-Hidroxibenzila Metila Cromen-2-ona-3-metila 576 576
652 4-Hidroxibenzila Metila Metoximetila 476 476
653 4-Hidroxibenzila Metila Piran-2-ona-5-metila 526 526
654 4-Hidroxibenzila Metila Etila 460 460
655 4-Hidroxibenzila Metila 2-Etildecanila 530 530
656 4-Hidroxibenzila Metila Pirazina-2-metila 510 510
657 4-Hidroxibenzila Metila 4-Piridilmetila 509 509
658 4-Hidroxibenzila Metila 1-Butenila 486 486
659 4-Hidroxibenzila Metila 2-Nitro-5-Clorofenila 587 587
660 4-Hidroxibenzila Metila Cianometila 526 526
661 2-Hidroxietila Metila 2,4-Pentadienila 436 436
662 2-Hidroxietila Metila 4-(2,5-Cl2piridil)metila 516 516
663 2-Hidroxietila Metila Cromen-2-ona-3-metila 514 514
664 2-Hidroxietila Metila Metoximetila 414 414
665 2-Hidroxietila Metila Piran-2-ona-5-metila 464 464
666 2-Hidroxietila Metila Etila 398 398
667 2-Hidroxietila Metila 2-Etildecanila 468 468
668 2-Hidroxietila Metila Pirazina-2-metila 448 448
669 2-Hidroxietila Metila 4-Piridilmetila 447 447
670 2-Hidroxietila Metila 1-Butenila 424 424
671 2-Hidroxietila Metila 2-Nitro-5-Clorofenila 525 525
672 2-Hidroxietila Metila Cianometila 464 464
673 Cicloexilmetila Metoxi 4-Metoxibenzila 559 559
674 4-Fenilbenzila Metoxi 4-Metoxibenzila 629 629
675 4-NO2-benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 598 598
676 3,4-Cl2-benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 621 621
677 Ciclopentil(espiro) Metoxi 4-Metoxibenzila 531 531
678 4-Metilbenzila Metoxi 4-Metoxibenzila 567 567
679 1-Naftilmetila Metoxi 4-Metoxibenzila 603 603
680 4-F-benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 571 571
681 3,4-F2-Benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 589 589
682 Cicloexila Metoxi 4-Metoxibenzila 545 545
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44/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
683 2-Cl-benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 587 587
684 4-Cl-benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 587 587
685 Cicloexilmetila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 583 583
686 4-Fenilbenzila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 654 654
687 4-NO2-benzila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 622 622
688 3,4-F2-Benzila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 646 646
689 Ciclopentil(espiro) Metoxi 3,4-Cl2-fenila 555 555
690 4-Metilbenzila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 591 591
691 1-Naftilmetila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 627 627
682 4-F-benzila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 595 595
683 3,4-F2-Benzila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 613 613
684 Cicloexila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 569 569
695 2-Cl-benzila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 612 612
696 4-Cl-benzila Metoxi 3,4-Cl2-fenila 612 612
697 Cicloexilmetila Metoxi 1-Naftila 565 565
698 4-Fenilbenzila Metoxi 1-Naftila 635 635
699 4-NO2-benzila Metoxi 1-Naftila 604 604
700 3,4-F2-Benzila Metoxi 1-Naftila 627 627
701 Ciclopentil(espiro) Metoxi 1-Naftila 537 537
702 4-Metilbenzila Metoxi 1-Naftila 573 573
703 1-Naftilmetila Metoxi 1-Naftila 609 609
704 4-F-benzila Metoxi 1-Naftila 57 57
705 3,4-F2-Benzila Metoxi 1-Naftila 595 595
706 Cicloexila Metoxi 1-Naftila 551 551
707 2-Cl-benzila Metoxi 1-Naftila 593 593
708 4-Cl-benzila Metoxi 1-Naftila 593 593
709 Cicloexilmetila Metoxi Piperonila 559 559
710 4-Fenilbenzila Metoxi Piperonila 629 629
711 4-NO2-benzila Metoxi Piperonila 598 598
712 3,4-F2-Benzila Metoxi Piperonila 621 621
713 Ciclopentil(espiro) Metoxi Piperonila 531 531
714 4-Metilbenzila Metoxi Piperonila 567 567
715 1-Naftilmetila Metoxi Piperonila 603 603
716 4-F-benzila Metoxi Piperonila 571 571
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 55/136
45/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
717 3,4-F2-Benzila Metoxi Piperonila 589 589
718 Cicloexila Metoxi Piperonila 545 545
719 2-Cl-benzila Metoxi Piperonila 587 587
770 4-Cl-benzila Metoxi Piperonila 605 605
721 Cicloexilmetila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 675 675
722 4-Fenilbenzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 675 675
723 4-NO2-benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 644 644
724 3,4-F2-Benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 668 668
725 Ciclopentil(espiro) Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 577 577
726 4-Metilbenzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 613 613
727 1-Naftilmetila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 649 649
728 4-F-benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 617 617
729 3,4-F2-Benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 635 635
730 Cicloexila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 591 591
731 2-Cl-benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 633 633
732 4-Cl-benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 633 633
733 Cicloexilmetila Metoxi 3-Hidroxibenzila 545 545
734 4-Fenilbenzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 615 615
735 4-NO2-benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 584 584
736 3,4-C2-Benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 607 607
737 Ciclopentil(espiro) Metoxi 3-Hidroxibenzila 517 517
738 4-Metilbenzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 553 553
739 1-Naftilmetila Metoxi 3-Hidroxibenzila 589 589
740 4-F-benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 557 557
741 3,4-F2-Benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 575 575
742 Cicloexila Metoxi 3-Hidroxibenzila 531 531
743 2-Cl-benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 573 573
744 4-Cl-benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 573 573
745 Cicloexilmetila Metoxi 1-Naftilmetila 579 579
746 4-Fenilbenzila Metoxi 1-Naftilmetila 649 649
747 4-NO2-benzila Metoxi 1-Naftilmetila 618 618
748 3,4-C2-Benzila Metoxi 1-Naftilmetila 642 642
749 Ciclopentil(espiro) Metoxi 1-Naftilmetila 551 551
750 4-Metilbenzila Metoxi 1-Naftilmetila 587 587
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 56/136
46/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
751 1-Naftilmetila Metoxi 1-Naftilmetila 623 623
752 4-F-benzila Metoxi 1-Naftilmetila 591 591
753 3,4-F2-Benzila Metoxi 1-Naftilmetila 609 609
754 Cicloexila Metoxi 1-Naftilmetila 565 565
755 2-Cl-benzila Metoxi 1-Naftilmetila 607 607
756 4-Cl-benzila Metoxi 1-Naftilmetila 607 607
757 Cicloexilmetila Metoxi Fenetila 543 546
758 4-Fenilbenzila Metoxi Fenetila 613 613
759 4-NO2-benzila Metoxi Fenetila 582 582
760 3,4-C2-Benzila Metoxi Fenetila 605 605
761 Ciclopentil(espiro) Metoxi Fenetila 515 515
762 4-Metilbenzila Metoxi Fenetila 551 551
763 1-Naftilmetila Metoxi Fenetila 587 587
764 4-F-benzila Metoxi Fenetila 555 555
765 3,4-F2-Benzila Metoxi Fenetila 573 573
766 Cicloexila Metoxi Fenetila 529 529
767 2-Cl-benzila Metoxi Fenetila 571 571
768 4-Cl-benzila Metoxi Fenetila 571 571
769 Cicloexilmetila Metoxi 3-Metoxifenila 545 545
770 4-Fenilbenzila Metoxi 3-Metoxifenila 615 615
771 4-NO2-benzila Metoxi 3-Metoxifenila 584 584
772 3,4-C2-Benzila Metoxi 3-Metoxifenila 607 607
773 Ciclopentil(espiro) Metoxi 3-Metoxifenila 517 517
774 4-Metilbenzila Metoxi 3-Metoxifenila 553 553
775 1-Naftilmetila Metoxi 3-Metoxifenila 589 589
776 4-F-benzila Metoxi 3-Metoxifenila 557 557
777 3,4-F2-Benzila Metoxi 3-Metoxifenila 575 575
778 Cicloexila Metoxi 3-Metoxifenila 531 531
779 2-Cl-benzila Metoxi 3-Metoxifenila 573 573
780 4-Cl-benzila Metoxi 3-Metoxifenila 573 573
781 Cicloexilmetila Metoxi N-Benzolaminoetila 572 572
782 4-Fenilbenzila Metoxi N-Benzolaminoetila 642 642
783 4-NO2-benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 611 611
784 3,4-C2-Benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 634 634
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47/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
785 Ciclopentil(espiro) Metoxi N-Benzolaminoetila 544 544
786 4-Metilbenzila Metoxi N-Benzolaminoetila 580 580
787 1-Naftilmetila Metoxi N-Benzolaminoetila 616 616
788 4-F-benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 584 584
789 3,4-F2-Benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 602 602
790 Cicloexila Metoxi N-Benzolaminoetila 558 558
791 2-Cl-benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 600 600
792 4-Cl-benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 600 600
793 Cicloexilmetila Metoxi Benzila 529 529
794 4-Fenilbenzila Metoxi Benzila 599 599
795 4-NO2-benzila Metoxi Benzila 568 568
796 3,4-C2-Benzila Metoxi Benzila 591 591
797 Ciclopentil(espiro) Metoxi Benzila 501 501
798 4-Metilbenzila Metoxi Benzila 537 537
799 1-Naftilmetila Metoxi Benzila 573 573
800 4-F-benzila Metoxi Benzila 541 541
801 3,4-F2-Benzila Metoxi Benzila 559 559
802 Cicloexila Metoxi Benzila 515 515
803 2-Cl-benzila Metoxi Benzila 557 557
804 4-Cl-benzila Metoxi Benzila 557 557
805 Cicloexilmetila Metoxi 4-NO2-benzila 574 574
806 4-Fenilbenzila Metoxi 4-NO2-benzila 644 644
807 4-NO2-benzila Metoxi 4-NO2-benzila 613 613
808 3,4-C2-Benzila Metoxi 4-NO2-benzila 636 636
809 Ciclopentil(espiro) Metoxi 4-NO2-benzila 546 546
810 4-Metilbenzila Metoxi 4-NO2-benzila 582 582
811 1-Naftilmetila Metoxi 4-NO2-benzila 618 618
812 4-F-benzila Metoxi 4-NO2-benzila 586 586
813 3,4-F2-Benzila Metoxi 4-NO2-benzila 604 604
814 Cicloexila Metoxi 4-NO2-benzila 560 560
815 2-Cl-benzila Metoxi 4-NO2-benzila 602 602
816 4-Cl-benzila Metoxi 4-NO2-benzila 602 602
817 Cicloexilmetila Metoxi 2,4-Pentadienila 505 505
818 4-Fenilbenzila Metoxi 2,4-Pentadienila 575 575
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48/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
819 4-NÜ2-benzila Metoxi 2,4-Pentadienila 544 544
820 3,4-C2-Benzila Metoxi 2,4-Pentadienila 567 567
821 Ciclopentil(espiro) Metoxi 2,4-Pentadienila 477 477
822 4-Metilbenzila Metoxi 2,4-Pentadienila 513 513
823 1-Naftilmetila Metoxi 2,4-Pentadienila 549 549
824 4-F-benzila Metoxi 2,4-Pentadienila 517 517
825 3,4-F2-Benzila Metoxi 2,4-Pentadienila 535 535
826 Cicloexila Metoxi 2,4-Pentadienila 491 491
827 2-Cl-benzila Metoxi 2,4-Pentadienila 533 533
828 4-Cl-benzila Metoxi 2,4-Pentadienila 533 533
829 Cicloexilmetila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 584 584
830 4-Fenilbenzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 655 655
831 4-NÜ2-benzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 623 623
832 3,4-C2-Benzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 647 647
833 Ciclopentil(espiro) Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 556 556
834 4-Metilbenzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 592 592
835 1-Naftilmetila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 628 628
836 4-F-benzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 596 596
837 3,4-F2-Benzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 614 614
838 Cicloexila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 570 570
839 2-Cl-benzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 613 616
840 4-Cl-benzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)metila 613 613
841 Cicloexilmetila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 583 583
842 4-Fenilbenzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 653 653
843 4-NÜ2-benzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 622 622
844 3,4-C2-Benzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 64 645
845 Ciclopentil(espiro) Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 555 555
846 4-Metilbenzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 591 591
847 1-Naftilmetila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 627 627
848 4-F-benzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 595 559
849 3,4-F2-Benzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 613 613
850 Cicloexila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 569 569
851 2-Cl-benzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 611 611
852 4-Cl-benzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 611 611
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N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
853 Cicloexilmetila Metoxi Metoximetila 483 483
854 4-Fenilbenzila Metoxi Metoximetila 553 553
855 4-NO2-benzila Metoxi Metoximetila 521 521
856 3,4-C2-Benzila Metoxi Metoximetila 545 545
857 Ciclopentil(espiro) Metoxi Metoximetila 454 454
858 4-Metilbenzila Metoxi Metoximetila 491 491
859 1-Naftilmetila Metoxi Metoximetila 527 527
860 4-F-benzila Metoxi Metoximetila 494 494
861 3,4-F2-Benzila Metoxi Metoximetila 512 512
862 Cicloexila Metoxi Metoximetila 469 469
863 2-Cl-benzila Metoxi Metoximetila 511 511
864 4-Cl-benzila Metoxi Metoximetila 511 511
[0056] A síntese de miméticos de peptídeos em uma biblioteca da presente invenção pode ser obtida usando-se o esquema geral da biblioteca de miméticos de β-fita conforme mostrada na Figura 2. A síntese de miméticos de peptídeos selecionados de uma biblioteca de modelos bicíclicos da presente invenção foi obtida usando-se um Bloco de Reator FlexChem que tem uma placa de 96 poços. No esquema acima ‘Pol’ representa uma resina de cloreto de 2-clorotritila (Novabiochem) e um procedimento detalhado é fornecido abaixo.
[0057] Etapa 1 A resina de cloreto de 2-clorotritila (1 mmol/g) e uma solução de Fmoc-Ri-beta-aminoácido (1,5 equiv.) e DIEA (2 equiv.) em DCE foram colocadas em um bloco de Robinson de 96 poços(Flexchem). A mistura de reação foi agitada por 12 horas, em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[0058] Etapa 2 À resina intumescida por DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e então a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução
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50/109 de ácido 4-R2-amino-2-Fmoc-aminobutírico (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.), HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois da mistura de reação ter sido agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH, e então DCM.
[0059] Etapa 3 À resina intumescida por DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por trinta minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido 2-(9H-fluoren-9-il metóxi carbonilamino)-5,5-dimetóxi-pentanóico (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois da mistura de reação ter sido agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[0060] Etapa 4 À resina intumescida por DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e então a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução comercialmente disponível de R3-ácido (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois de a mistura de reação ter sido agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[0061 ] Etapa 5 A resina foi tratada com ácido fórmico (1,2 ml, cada poço), por 18 horas, em temperatura ambiente. Depois disso, a resina foi removida por filtração, e o filtrado foi condensado sob pressão reduzida usando-se SpeedVac (Servant) para dar o produto como um óleo. Esses produtos foram diluídos com 50% de água/acetonitrila e então liofilizados após congelamento.
[0062] A Tabela 3 mostra uma biblioteca de miméticos de β-fita, que podem ser preparados de acordo com a presente invenção, cuja preparação
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51/109 representativa é dada no Exemplo 10. Os compostos da Tabela 3 ilustram um aspecto da invenção, nomeadamente compostos em que A é -(CH)-, B é (CH2)m- com m = 1 , W é nada, i.e., ele é uma ligação direta entre Rb e N do anel heterocíclico, X é -NH(C=O)-, Y é oxigênio,.Z é hidrogênio de modo que C=Z representa CH2, L é -C(=O)NHR3, n=0, R4 é hidrogênio, e R1, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são, independentemente, selecionados de uma fração de cadeia lateral de aminoácido ou seu derivado, o remanescente da molécula, um ligador e um suporte sólido e seus estereoisômeros. Em várias modalidades desse aspecto da invenção, R1, R2 e R3 são, independente-mente, selecionados de frações de peso molecular relativa-mente baixo, i.e., grupos orgânicos tendo pesos moleculares de entre 15 (metila) e 1.000 g/mol e/ou pelo menos um de R1, R2 e R3 representa uma cadeia lateral de aminoácido ou seu derivado. Por exemplo, nos compostos da Tabela 3, R3 representa derivados de ácido glutárico. Em um aspecto, os compostos da presente invenção têm um peso molecular dentro da faixa de cerca de 450 a 800 g/mol, onde os compostos da Tabela 3 fornecem várias ilustrações de tais compostos.
TABELA 3
A BIBLIOTECA DE MIMÉTICOS DE BETA-FITA
Rb
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
865 Propila Fenila 4-Metoxibenzila 565 565
866 Propila Fenila 3,4-Cl2-benzila 585 585
867 Propila Fenila 1-Naftila 589 589
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52/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
868 Propila Fenila Piperonila 549 549
869 Propila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 571 571
870 Propila Fenila 3-Hidroxibenzila 551 551
871 Propila Fenila 1-Naftilmetila 565 565
872 Propila Fenila Fenetila 578 578
873 Propila Fenila 3-Metoxifenila 611 611
874 Propila Fenila N-Benzolaminoetila 535 535
875 Propila Fenila Benzila 551 551
876 Propila Fenila 4-NO2-benzila 580 580
877 Propila Metoxi 4-Metoxibenzila 519 519
878 Propila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 539 539
879 Propila Metoxi 1-Naftila 543 543
880 Propila Metoxi Piperonila 503 503
881 Propila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 525 525
882 Propila Metoxi 3-Hidroxibenzila 505 505
883 Propila Metoxi 1-Naftilmetila 519 519
884 Propila Metoxi Fenetila 532 532
885 Propila Metoxi 3-Metoxifenila 565 565
886 Propila Metoxi N-Benzolaminoetila 489 489
887 Propila Metoxi Benzila 505 505
888 Propila Metoxi 4-NO2-benzila 534 534
889 Isobutila Fenila 4-Metoxibenzila 593 593
890 Isobutila Fenila 3,4-Cl2-benzila 613 613
891 Isobutila Fenila 1-Naftila 618 618
892 Isobutila Fenila Piperonila 577 577
893 Isobutila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 599 599
894 Isobutila Fenila 3-Hidroxibenzila 579 579
895 Isobutila Fenila 1-Naftilmetila 593 593
896 Isobutila Fenila Fenetila 606 606
897 Isobutila Fenila 3-Metoxifenila 639 639
898 Isobutila Fenila N-Benzolaminoetila 563 563
899 Isobutila Fenila Benzila 579 579
900 Isobutila Fenila 4-NO2-benzila 608 608
901 Isobutila Metoxi 4-Metoxibenzila 547 547
902 Isobutila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 567 567
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 63/136
53/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
903 Isobutila Metoxi 1-Naftila 571 571
904 Isobutila Metoxi Piperonila 531 531
905 Isobutila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 553 553
906 Isobutila Metoxi 3-Hidroxibenzila 533 533
907 Isobutila Metoxi 1-Naftilmetila 547 547
908 Isobutila Metoxi Fenetila 560 560
909 Isobutila Metoxi 3-Metoxifenila 593 593
910 Isobutila Metoxi N-Benzolaminoetila 517 517
911 Isobutila Metoxi Benzila 533 533
912 Isobutila Metoxi 4-NO2-benzila 562 562
913 4-Br-benzila Fenila 4-Metoxibenzila 692 692
914 4-Br-benzila Fenila 3,4-Cl2-benzila 712 712
915 4-Br-benzila Fenila 1-Naftila 716 716
916 4-Br-benzila Fenila Piperonila 676 676
917 4-Br-benzila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 698 698
918 4-Br-benzila Fenila 3-Hidroxibenzila 678 678
919 4-Br-benzila Fenila 1-Naftilmetila 692 692
920 4-Br-benzila Fenila Fenetila 705 705
921 4-Br-benzila Fenila 3-Metoxifenila 738 738
922 4-Br-benzila Fenila N-Benzolaminoetila 662 662
923 4-Br-benzila Fenila Benzila 678 678
924 4-Br-benzila Fenila 4-NO2-benzila 707 707
925 4-Br-benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 646 646
926 4-Br-benzila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 666 666
927 4-Br-benzila Metoxi 1-Naftila 670 670
928 4-Br-benzila Metoxi Piperonila 630 630
929 4-Br-benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 652 652
930 4-Br-benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 631 631
931 4-Br-benzila Metoxi 1-Naftilmetila 645 645
932 4-Br-benzila Metoxi Fenetila 659 659
933 4-Br-benzila Metoxi 3-Metoxifenila 692 692
934 4-Br-benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 615 615
935 4-Br-benzila Metoxi Benzila 631 631
936 4-Br-benzila Metoxi 4-NO2-benzila 660 660
937 Benzila Fenila 4-Metoxibenzila 613 613
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 64/136
54/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
938 Benzila Fenila 3,4-Cl2-benzila 633 633
939 Benzila Fenila 1-Naftila 638 638
940 Benzila Fenila Piperonila 597 597
941 Benzila Fenila 2,4,5-Trimetoxifenila 619 619
942 Benzila Fenila 3-Hidroxibenzila 599 599
943 Benzila Fenila 1-Naftilmetila 613 613
944 Benzila Fenila Fenetila 626 626
945 Benzila Fenila 3-Metoxifenila 659 659
946 Benzila Fenila N-Benzolaminoetila 583 583
947 Benzila Fenila Benzila 599 599
948 Benzila Fenila 4-NO2-benzila 628 628
949 Benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 567 567
950 Benzila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 587 587
951 Benzila Metoxi 1-Naftila 591 591
952 Benzila Metoxi Piperonila 551 551
953 Benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 573 573
954 Benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 553 553
955 Benzila Metoxi 1-Naftilmetila 567 567
956 Benzila Metoxi Fenetila 580 580
957 Benzila Metoxi 3-Metoxifenila 613 613
958 Benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 537 537
959 Benzila Metoxi Benzila 553 553
960 Benzila Metoxi 4-NO2-benzila 582 582
961 Propila Benziloxi 2,4-Pentadienila 541 541
962 Propila Benziloxi 3-(2,6-Cl2-piridil)etila 620 620
963 Propila Benziloxi Cromen-2-ona-3-metila 619 619
964 Propila Benziloxi Metoximetila 519 519
965 Propila Benziloxi Piran-2-ona-4-metila 569 569
966 Propila Benziloxi Etila 503 503
967 Propila Benziloxi 2-Etildecanila 629 629
968 Propila Benziloxi Pirazin-2-metila 553 553
969 Propila Benziloxi 4-Piridilmetila 552 552
970 Propila Benziloxi 4-Butenila 529 529
971 Propila Benziloxi 2-NO2-5-Cl-fenila 630 630
972 Propila Benziloxi Cianometila 514 514
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55/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
973 Propila Metoxi 2,4-Pentadienila 465 465
974 Propila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)etila 544 544
975 Propila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 543 543
976 Propila Metoxi Metoximetila 442 442
977 Propila Metoxi Piran-2-ona-4-metila 492 492
978 Propila Metoxi Etila 426 426
979 Propila Metoxi 2-Etildecanila 553 553
980 Propila Metoxi Pirazin-2-metila 476 476
981 Propila Metoxi 4-Piridilmetila 476 476
982 Propila Metoxi 4-Butenila 453 453
983 Propila Metoxi 2-NO2-5-Cl-fenila 554 554
984 Propila Metoxi Cianometila 437 437
985 Isobutila Benziloxi 2,4-Pentadienila 569 569
986 Isobutila Benziloxi 3-(2,6-Cl2-piridil)etila 649 649
987 Isobutila Benziloxi Cromen-2-ona-3-metila 647 647
988 Isobutila Benziloxi Metoximetila 547 547
989 Isobutila Benziloxi Piran-2-ona-4-metila 597 597
990 Isobutila Benziloxi Etila 531 531
991 Isobutila Benziloxi 2-Etildecanila 657 657
992 Isobutila Benziloxi Pirazin-2-metila 581 581
993 Isobutila Benziloxi 4-Piridilmetila 580 580
994 Isobutila Benziloxi 4-Butenila 557 557
995 Isobutila Benziloxi 2-NO2-5-Cl-fenila 658 658
996 Isobutila Benziloxi Cianometila 542 542
997 Isobutila Metoxi 2,4-Pentadienila 493 493
998 Isobutila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)etila 572 572
999 Isobutila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 571 571
1000 Isobutila Metoxi Metoximetila 471 471
1001 Isobutila Metoxi Piran-2-ona-4-metila 521 521
1002 Isobutila Metoxi Etila 455 455
1003 Isobutila Metoxi 2-Etildecanila 581 581
1004 Isobutila Metoxi Pirazin-2-metila 505 505
1005 Isobutila Metoxi 4-Piridilmetila 504 504
1006 Isobutila Metoxi 4-Butenila 481 481
1007 Isobutila Metoxi 2-NO2-5-Cl-fenila 582 582
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 66/136
56/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
1008 Isobutila Metoxi Cianometila 466 46
1009 Benzila Benziloxi 2,4-Pentadienila 589 589
1010 Benzila Benziloxi 3-(2,6-Cl2-piridil)etila 669 669
1011 Benzila Benziloxi Cromen-2-ona-3-metila 667 667
1012 Benzila Benziloxi Metoximetila 567 567
1013 Benzila Benziloxi Piran-2-ona-4-metila 617 617
1014 Benzila Benziloxi Etila 551 551
1015 Benzila Benziloxi 2-Etildecanila 677 677
1016 Benzila Benziloxi Pirazin-2-metila 601 601
1017 Benzila Benziloxi 4-Piridilmetila 600 600
1018 Benzila Benziloxi 4-Butenila 577 577
1019 Benzila Benziloxi 2-NO2-5-Cl-fenila 678 678
1020 Benzila Benziloxi Cianometila 562 562
1021 Benzila Metoxi 2,4-Pentadienila 513 513
1022 Benzila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)etila 592 592
1023 Benzila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 591 591
1024 Benzila Metoxi Metoximetila 491 491
1025 Benzila Metoxi Piran-2-ona-4-metila 541 541
1026 Benzila Metoxi Etila 475 475
1027 Benzila Metoxi 2-Etildecanila 601 601
1028 Benzila Metoxi Pirazin-2-metila 525 525
1029 Benzila Metoxi 4-Piridilmetila 524 524
1030 Benzila Metoxi 4-Butenila 501 501
1031 Benzila Metoxi 2-NO2-5-Cl-fenila 602 602
1032 Benzila Metoxi Cianometila 486 486
1033 Fenilpropila Benziloxi 2,4-Pentadienila 617 617
1034 Fenilpropila Benziloxi 3-(2,6-Cl2-piridil)etila 697 697
1035 Fenilpropila Benziloxi Cromen-2-ona-3-metila 695 695
1036 Fenilpropila Benziloxi Metoximetila 595 595
1037 Fenilpropila Benziloxi Piran-2-ona-4-metila 645 645
1038 Fenilpropila Benziloxi Etila 579 579
1039 Fenilpropila Benziloxi 2-Etildecanila 705 705
1040 Fenilpropila Benziloxi Pirazin-2-metila 629 629
1041 Fenilpropila Benziloxi 4-Piridilmetila 628 628
1042 Fenilpropila Benziloxi 4-Butenila 605 605
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 67/136
57/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
1043 Fenilpropila Benziloxi 2-NO2-5-Cl-fenila 706 706
1044 Fenilpropila Benziloxi Cianometila 590 590
1045 Fenilpropila Metoxi 2,4-Pentadienila 541 541
1046 Fenilpropila Metoxi 3-(2,6-Cl2-piridil)etila 620 620
1047 Fenilpropila Metoxi Cromen-2-ona-3-metila 619 619
1048 Fenilpropila Metoxi Metoximetila 519 519
1049 Fenilpropila Metoxi Piran-2-ona-4-metila 569 569
1050 Fenilpropila Metoxi Etila 503 503
1051 Fenilpropila Metoxi 2-Etildecanila 629 629
1052 Fenilpropila Metoxi Pirazin-2-metila 553 553
1053 Fenilpropila Metoxi 4-Piridilmetila 552 552
1054 Fenilpropila Metoxi 4-Butenila 529 529
1055 Fenilpropila Metoxi 2-NO2-5-Cl-fenila 630 630
1056 Fenilpropila Metoxi Cianometila 514 514
1057 Metila Metoxi 4-Metoxibenzila 491 491
1058 Metila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 515 515
1059 Metila Metoxi 1-Naftila 497 497
1060 Metila Metoxi Piperonila 490 490
1061 Metila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 537 537
1062 Metila Metoxi 3-Hidroxibenzila 476 476
1063 Metila Metoxi 1-Naftilmetila 511 511
1064 Metila Metoxi Fenetila 475 475
1065 Metila Metoxi 3-Metoxifenila 476 476
1066 Metila Metoxi N-Benzolaminoetila 504 504
1067 Metila Metoxi Benzila 460 460
1068 Metila Metoxi 4-NO2-benzila 505 505
1069 Amino Metoxi 4-Metoxibenzila 492 492
1070 Amino Metoxi 3,4-Cl2-benzila 516 516
1071 Amino Metoxi 1-Naftila 498 498
1072 Amino Metoxi Piperonila 491 491
1073 Amino Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 538 538
1074 Amino Metoxi 3-Hidroxibenzila 477 477
1075 Amino Metoxi 1-Naftilmetila 512 512
1076 Amino Metoxi Fenetila 476 476
1077 Amino Metoxi 3-Metoxifenila 477 477
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58/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
1078 Amino Metoxi N-Benzolaminoetila 505 505
1079 Amino Metoxi Benzila 461 461
1080 Amino Metoxi 4-NO2-benzila 506 506
1081 3-Propenila Metoxi 4-Metoxibenzila 517 517
1082 3-Propenila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 541 541
1083 3-Propenila Metoxi 1-Naftila 523 523
1084 3-Propenila Metoxi Piperonila 517 517
1085 3-Propenila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 563 563
1086 3-Propenila Metoxi 3-Hidroxibenzila 503 503
1087 3-Propenila Metoxi 1-Naftilmetila 537 537
1088 3-Propenila Metoxi Fenetila 501 501
1089 3-Propenila Metoxi 3-Metoxifenila 503 503
1090 3-Propenila Metoxi N-Benzolaminoetila 530 530
1091 3-Propenila Metoxi Benzila 847 487
1092 3-Propenila Metoxi 4-NO2-benzila 532 532
1093 Ácido etanóico Metoxi 4-Metoxibenzila 535 535
1094 Ácido etanóico Metoxi 3,4-Cl2-benzila 559 559
1095 Ácido etanóico Metoxi 1-Naftila 541 541
1096 Ácido etanóico Metoxi Piperonila 534 534
1097 Ácido etanóico Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 581 581
1098 Ácido etanóico Metoxi 3-Hidroxibenzila 521 521
1099 Ácido etanóico Metoxi 1-Naftilmetila 555 555
1100 Ácido etanóico Metoxi Fenetila 519 519
1101 Ácido etanóico Metoxi 3-Metoxifenila 521 521
1102 Ácido etanóico Metoxi N-Benzolaminoetila 548 548
1103 Ácido etanóico Metoxi Benzila 505 505
1104 Ácido etanóico Metoxi 4-NO2-benzila 549 549
1105 Ácido propiônico Metoxi 4-Metoxibenzila 549 549
1106 Ácido propiônico Metoxi 3,4-Cl2-benzila 573 573
1107 Ácido propiônico Metoxi 1-Naftila 555 555
1108 Ácido propiônico Metoxi Piperonila 549 549
1109 Ácido propiônico Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 595 595
1110 Ácido propiônico Metoxi 3-Hidroxibenzila 535 535
1111 Ácido propiônico Metoxi 1-Naftilmetila 569 569
1112 Ácido propiônico Metoxi Fenetila 533 533
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59/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
1113 Ácido propiônico Metoxi 3-Metoxifenila 535 535
1114 Ácido propiônico Metoxi N-Benzolaminoetila 562 562
1115 Ácido propiônico Metoxi Benzila 519 519
1116 Ácido propiônico Metoxi 4-NO2-benzila 564 564
1117 4-Vinilbenzila Metoxi 4-Metoxibenzila 593 593
1118 4-Vinilbenzila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 617 617
1119 4-Vinilbenzila Metoxi 1-Naftila 599 599
1120 4-Vinilbenzila Metoxi Piperonila 593 593
1121 4-Vinilbenzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 639 639
1122 4-Vinilbenzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 579 579
1123 4-Vinilbenzila Metoxi 1-Naftilmetila 613 613
1124 4-Vinilbenzila Metoxi Fenetila 577 577
1125 4-Vinilbenzila Metoxi 3-Metoxifenila 579 579
1126 4-Vinilbenzila Metoxi N-Benzolaminoetila 606 606
1127 4-Vinilbenzila Metoxi Benzila 563 563
1128 4-Vinilbenzila Metoxi 4-NO2-benzila 608 608
1129 Piperonilmetila Metoxi 4-Metoxibenzila 611 611
1130 Piperonilmetila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 635 635
1131 Piperonilmetila Metoxi 1-Naftila 617 617
1132 Piperonilmetila Metoxi Piperonila 611 611
1133 Piperonilmetila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 657 657
1134 Piperonilmetila Metoxi 3-Hidroxibenzila 597 597
1135 Piperonilmetila Metoxi 1-Naftilmetila 631 631
1136 Piperonilmetila Metoxi Fenetila 595 595
1137 Piperonilmetila Metoxi 3-Metoxifenila 597 597
1138 Piperonilmetila Metoxi N-Benzolaminoetila 624 624
1139 Piperonilmetila Metoxi Benzila 581 581
1140 Piperonilmetila Metoxi 4-NO2-benzila 626 626
1141 4-F-benzila Metoxi 4-Metoxibenzila 585 585
1142 4-F-benzila Metoxi 3,4-Cl2-benzila 609 609
1143 4-F-benzila Metoxi 1-Naftila 591 591
1144 4-F-benzila Metoxi Piperonila 585 585
1145 4-F-benzila Metoxi 2,4,5-Trimetoxifenila 631 631
1146 4-F-benzila Metoxi 3-Hidroxibenzila 571 571
1147 4-F-benzila Metoxi 1-Naftilmetila 605 605
Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 70/136
60/109
N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
1148 4-F-benzila Metoxi Fenetila 569 569
1149 4-F-benzila Metoxi 3-Metoxifenila 571 571
1150 4-F-benzila Metoxi N-Benzolaminoetila 598 598
1151 4-F-benzila Metoxi Benzila 555 555
1152 4-F-benzila Metoxi 4-NO2-benzila 600 600
1153 Metila Benziloxi 4-Metoxibenzila 567 567
1154 Metila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 591 591
1155 Metila Benziloxi 1-Naftila 573 573
1156 Metila Benziloxi Piperonila 567 567
1157 Metila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 613 613
1158 Metila Benziloxi 3-Hidroxibenzila 553 553
1159 Metila Benziloxi 1-Naftilmetila 587 587
1160 Metila Benziloxi Fenetila 551 551
1161 Metila Benziloxi 3-Metoxifenila 553 553
1162 Metila Benziloxi N-Benzolaminoetila 580 580
1163 Metila Benziloxi Benzila 537 537
1164 Metila Benziloxi 4-NO2-benzila 582 582
1165 Amino Benziloxi 4-Metoxibenzila 568 568
1166 Amino Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 592 592
1167 Amino Benziloxi 1-Naftila 574 574
1168 Amino Benziloxi Piperonila 568 568
1169 Amino Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 614 614
1170 Amino Benziloxi 3-Hidroxibenzila 554 554
1171 Amino Benziloxi 1-Naftilmetila 588 588
1172 Amino Benziloxi Fenetila 552 552
1173 Amino Benziloxi 3-Metoxifenila 554 554
1174 Amino Benziloxi N-Benzolaminoetila 581 581
1175 Amino Benziloxi Benzila 538 538
1176 Amino Benziloxi 4-NO2-benzila 583 583
1177 3-Propenila Benziloxi 4-Metoxibenzila 593 593
1178 3-Propenila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 617 617
1179 3-Propenila Benziloxi 1-Naftila 599 599
1180 3-Propenila Benziloxi Piperonila 593 593
1181 3-Propenila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 639 639
1182 3-Propenila Benziloxi 3-Hidroxibenzila 579 579
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N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
1183 3-Propenila Benziloxi 1-Naftilmetila 613 613
1184 3-Propenila Benziloxi Fenetila 577 577
1185 3-Propenila Benziloxi 3-Metoxifenila 579 579
1186 3-Propenila Benziloxi N-Benzolaminoetila 606 606
1187 3-Propenila Benziloxi Benzila 563 563
1188 3-Propenila Benziloxi 4-NO2-benzila 608 608
1189 Ácido etanóico Benziloxi 4-Metoxibenzila 611 611
1190 Ácido etanóico Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 635 635
1191 Ácido etanóico Benziloxi 1-Naftila 617 617
1192 Ácido etanóico Benziloxi Piperonila 611 611
1193 Ácido etanóico Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 657 657
1194 Ácido etanóico Benziloxi 3-Hidroxibenzila 597 597
1195 Ácido etanóico Benziloxi 1-Naftilmetila 631 631
1196 Ácido etanóico Benziloxi Fenetila 595 595
1197 Ácido etanóico Benziloxi 3-Metoxifenila 597 597
1198 Ácido etanóico Benziloxi N-Benzolaminoetila 624 624
1199 Ácido etanóico Benziloxi Benzila 581 581
1200 Ácido etanóico Benziloxi 4-NO2-benzila 626 626
1201 Ácido Propiônico Benziloxi 4-Metoxibenzila 625 625
1202 Ácido Propiônico Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 649 649
1203 Ácido Propiônico Benziloxi 1-Naftila 631 631
1204 Ácido Propiônico Benziloxi Piperonila 625 625
1205 Ácido Propiônico Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 671 671
1206 Ácido Propiônico Benziloxi 3-Hidroxibenzila 611 611
1207 Ácido Propiônico Benziloxi 1-Naftilmetila 645 645
1208 Ácido Propiônico Benziloxi Fenetila 609 609
1209 Ácido Propiônico Benziloxi 3-Metoxifenila 611 611
1210 Ácido Propiônico Benziloxi N-Benzolaminoetila 638 638
1211 Ácido Propiônico Benziloxi Benzila 595 595
1212 Ácido Propiônico Benziloxi 4-NO2-benzila 640 640
1213 4-Vinilbenzila Benziloxi 4-Metoxibenzila 669 669
1214 4-Vinilbenzila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 694 694
1215 4-Vinilbenzila Benziloxi 1-Naftila 675 675
1216 4-Vinilbenzila Benziloxi Piperonila 669 669
1217 4-Vinilbenzila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 715 715
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N° Ra Rb Rc Peso Mol. M+H
1218 4-Vinilbenzila Benziloxi 3-Hidroxibenzila 655 655
1219 4-Vinilbenzila Benziloxi 1-Naftilmetila 689 689
1220 4-Vinilbenzila Benziloxi Fenetila 653 653
1221 4-Vinilbenzila Benziloxi 3-Metoxifenila 655 655
1222 4-Vinilbenzila Benziloxi N-Benzolaminoetila 682 682
1223 4-Vinilbenzila Benziloxi Benzila 639 639
1224 4-Vinilbenzila Benziloxi 4-NÜ2-benzila 684 684
1225 Piperonilmetila Benziloxi 4-Metoxibenzila 687 687
1226 Piperonilmetila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 712 712
1227 Piperonilmetila Benziloxi 1-Naftila 693 693
1228 Piperonilmetila Benziloxi Piperonila 687 687
1229 Piperonilmetila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 733 733
1230 Piperonilmetila Benziloxi 3-Hidroxibenzila 673 673
1231 Piperonilmetila Benziloxi 1-Naftilmetila 707 707
1232 Piperonilmetila Benziloxi Fenetila 671 671
1233 Piperonilmetila Benziloxi 3-Metoxifenila 673 673
1234 Piperonilmetila Benziloxi N-Benzolaminoetila 700 700
1235 Piperonilmetila Benziloxi Benzila 657 657
1236 4-F-benzila Benziloxi 4-NÜ2-benzila 702 702
1237 4-F-benzila Benziloxi 4-Metoxibenzila 661 661
1238 4-F-benzila Benziloxi 3,4-Cl2-benzila 686 686
1239 4-F-benzila Benziloxi 1-Naftila 667 667
1240 4-F-benzila Benziloxi Piperonila 661 661
1241 4-F-benzila Benziloxi 2,4,5-Trimetoxifenila 707 707
[0063] As estruturas miméticas de β-fita da presente invenção podem ser usadas como agentes biotativos, tais como agentes diagnósticos, profiláticos e terapêuticos. Preferivelmente, os compostos são formulados, em uma forma farmaceuticamente aceitável, e então administrados a um paciente em necessidade de tratamento com as estruturas miméticas de β-fita da presente invenção.
[0064] Assim, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo um composto de estruturas (I) até (I'). Para a preparação
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63/109 da composição farmacêutica contendo os presentes compostos, uma pessoa versada na técnica pode usar conhecimento publicamente conhecido e técnicas que são conhecidas da técnica pertinente. Variedades geralmente conhecidas de veículos e outros aditivos são usados para a preparação da composição da presente invenção. As composi-ções farmacêuticas dessa invenção podem ser administradas de um modo padrão para a condição de doença, a qual se deseja tratar, por exemplo, por administração oral, retal ou parenteral.
[0065] Para esses propósitos, os compostos da presente invenção podem ser formulados por meios conhecidos na técnica, em uma forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas ou suspensão, emulsões (lipídio), pós dispersíveis, supositórios, ungüentos, cremes, gotas e soluções injetáveis, estéreis, aquosas ou oleosas ou suspensões.
[0066] Uma composição farmacêutica adequada da presente invenção é aquela adequada para administração oral em uma forma de dosagem unitária, tal como, por exemplo, um comprimido ou cápsula que contém de cerca de 1 mg a cerca de 1 g do composto dessa invenção.
[0067] Em um outro aspecto, uma composição farmacêutica da presente invenção é uma adequada para injeção intrave-nosa, subcutânea ou intramuscular. Um paciente pode receber, por exemplo, uma dose intravenosa, subcutânea ou intramus-cular de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg do composto da presente invenção. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser dada por meio de uma injeção de bolo. Altemativamente, a dose intravenosa pode ser dada por infusão contínua, por um período de tempo.
[0068] Alternativamente, um paciente receberá uma dose oral diária, que é aproximadamente equivalente à dose parenteral diária, sendo a composição administrada de 1 a cerca de 4 vezes ao dia.
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64/109 [0069] A tabela seguinte ilustra formas de dosagens farmacêuticas representativas contendo o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso terapêutico ou profilático em seres humanos:
Comprimido 1 mg/comprimido
Composto 100
Lactose Ph. Eur. 179
Croscarmelose sódica 12,0
Polivinil pirrolidona 6
Estearato de magnésio 3,0
Comprimido 2 mg/comprimido
Composto 50
Lactose Ph. Eur. 229
Croscarmelose sódica 12,0
Polivinil pirrolidona 6
Estearato de magnésio 3,0
Comprimido 3 mg/comprimido
Composto 1,0
Lactose Ph. Eur. 92
Croscarmelose sódica 4,0
Polivinil pirrolidona 2,0
Estearato de magnésio 1,0
Cápsula mg/cápsula
Composto 10
Lactose Ph. Eur. 389
Croscarmelose sódica 100
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Estearato de magnésio 1,0
Estearato de magnésio 1,0
Injeção I (50 mg/ml)
Composto 0,5% p/v
Solução aquosa isotônica até 100%
[0070] A composição farmacêutica contendo o composto de fórmula geral (I) pode ser usada para uma variedade de efeitos biologicamente desejáveis, incluindo inibir uma protease em um animal de sangue quente, modular um peptídeo relacionado a fator de transcrição de sinalização de célula em um animal de sangue quente, e para inibir uma quinase em um animal de sangue quente. Esses efeitos podem ser obtidos por um método que compreende administrar ao animal, em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I).
[0071] Além disso, e como discutido, em detalhes, abaixo, as estruturas miméticas de β-fita podem ser também eficazes para inibir apresentação de MHC-I e/ou MHC-II de peptídeos aos receptores de célula T em uma animal de sangue quente; para inibir a ligação de peptídeos a domínios de SH2, em um animal de sangue quente; para inibir ligação de peptídeos a domínios SH3, em uma animal de sangue quente; para inibir a ligação de peptídeos a domínios de PTB, em um animal de sangue quente; para modular receptor acoplado à proteína G (GPCR) e canal de íon, em uma animal de sangue quente; e para modular citocinas, em uma animal sangue quente.
Inibição de quinase (incluindo inibição de domínios SH2 e SH3) [0072] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para inibir uma quinase em um animal de sangue quente. O método compreende administrar ao animal uma quantidade de um composto da presente invenção, onde a quantidade é eficaz para inibir uma quinase. Quinases (também conhecidas como proteinoquinases) são uma classe de enzimas que catalisam a reação, por meio da que uma biomolécula (tipicamente, uma outra enzima) é fosforilada. Pensa-se que
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66/109 tanto quanto 1.000 quinases são codificadas no genoma mamífero (Hunter, Cell 50:823-829, 1987). O grande número de quinases permite rápida amplificação de sinal e pontos múltiplos de regulação.
[0073] Fosforilação é uma modificação covalente muito comum encontrada em processos de transdução de sinal, e provoca uma alteração na atividade daquelas proteínas, que se tornam fosforiladas. Quinases são, assim, um componente crítico de vias de sinalização. Quinases são, tipicamente, organizadas em várias regiões funcionais modulares, ou “domínios” (Cohen G. B., et al., Cell 80:237-248, 1995). Um domínio, conhecido como “SH3”, é uma região de 55-70 aminoácidos que liga-se a peptídeos ricos em prolina, particularmente, fita estendida. Um outro domínio, conhecido como “SH2”, é um região de ligação de fosfotiro-sina de cerca de 100 aminoácidos de comprimento. Acredita-se que esses dois domínios estejam envolvidos no reconhecimento e ligação aos substratos de proteína. Esses, bem como outros domínios, incluindo sítios de miristoilação e de palmitoilação, são responsáveis pela montagem de complexos de multiproteínas, que guiam o domínio catalítico para os alvos corretos (Mayer et al. Mol.Cell.Biol. 12:609-618, 1992; e Mayer e Baltimore, Mol.Cell.Biol. 14:2883-2894, 1994). Embora os domínios SH2 e SH3 sejam conhecidos como estando presentes em algumas quinases, esses domínios também estão presentes em outras proteínas. Os compostos da presente invenção podem ser usados para inibir ligação mediada por SH2 ou SH3 em quinase ou outras proteínas.
[0074] Quinases são usadas pelo corpo em um vasto número de diferentes, mas freqüentemente, interrelacionados, Meca-nismos de transdução de sinal intramolecular. Por exemplo, fatores de crescimento, fatores de transcrição, hormônios, proteínas reguladoras de ciclo celular e muitas outras classes de reguladores celulares utilizam tirosina quinases em suas cascatas de sinalização (vide, Bolen et al., FASEB J. 6:3403-3409, 1992; e Ullrich e Schlessinger, Cell
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61:203-212, 1990). As serina/treonina quinases perfazem a maior parte do remanescente da família quinase.
[0075] Uma abordagem importante para determinar o papel, e entender a função, de enzimas, tanto in vitro como in vivo, é o uso de inibidores de enzimas específicas. Se um ou mais compostos podem ser encontrados, que inibirão a enzima, o inibidor pode ser usado para modular a atividade da enzima, e os efeitos dessa diminuição podem ser observados. Tais abordagens têm sido instrumentais em decifrar muitas das vias de metabolismo intermediário, e têm sido também importantes em se aprender sobre cinética de enzimas e determinar mecanismos catalíticos. A presente invenção fornece tais compostos.
[0076] Regulação de muitas respostas imunes é mediada através de receptores que transmitem sinais através de tirosina quinases contendo domínios SH2. Ativação de célula T via o receptor de célula T específico de antígeno (TCR) inicia uma cascata de transdução de sinal levando à secreção de linfocina e proliferação de células. Uma das primeiras respostas bioquímicas seguinte à ativação com TCR é um aumento da atividade de tirosina quinase. Em particular, ativação e proliferação de células T é controlada através de ativação mediada por receptor de célula T de p56lck e p59fyn tirosina quinases, bem como ZAP-70 e Syk (Weiss e Litman, Cell 76:263-274, 1994), que contêm domínios SH2. Evidência adicional mostra que várias quinases da família src (lck, blk, fyn) participam das vias de transdução de sinal conduzindo a partir de receptores de célula B e logo podem servir para integrar estímulos recebidos de várias estruturas independentes. Assim, inibidores que bloqueiam interações dessas quinases de domínio SH2 com seus receptores cognatos poderiam servir como agentes imunossupressores com utilidade em doenças autoimunes, rejeição de transplante ou como agentes antiinflamatórios, bem como drogas anticancerígenas em casos de leucemias linfocíticas.
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68/109 [0077] Adicionalmente, domínios SH2 contendo PTPase nãotransmembrana são conhecidos e a nomenclatura refere-se a eles como SH-PTP1 e SH-PTP2 (Neel, Cell Biology 4:419-432, 1993). SH-PTP1 é idêntico a PTP1C, HCP ou SHP e SH-PTP2 é também conhecido como PTP1D ou PTP2C. SH-PTP1 é expresso em altos níveis em células hematopoiéticas de todas as linhagens e todos os estágios de diferenciação. Já que o gene SH-PTP1 foi identificado como responsável pelo fenótipo de camundongo ‘motheaten'(me), isso fornece uma base para predizer os efeitos de inibidores que bloqueariam sua interação com seus substratos celulares. Assim, seria esperado que a inibição da função de SH-PTP1 resultasse em repostas de células T comprometidas à estimulação mitogênica, função de célula NK diminuída e depleção de precursores de células B com aplicações potenciais terapêuticas, como descrito acima.
[0078] A capacidade de um composto da presente invenção de ligar-se ao domínio SH2 de STAT6, ou de ligar-se ao domínio de SH2 da proteína tirosina fosfatase SH-PTP1, pode ser demonstrada pelos procedimentos mostrados por Payne et al., P.N.A.S. E.U.A 90:4902-4906, 1993). Bibliotecas de miméticos de ligação de SH2 podem ser selecionadas pelo procedimento de Songyang et al., Cell 72:767-778, 1993. Vide, também, pelo procedimento de Songyang et al., Current Biology 4:973-982, 1994), para testar a capacidade de um composto de agir como um substrato ou inibidor de proteína quinases.
[0079] Por conseguinte, em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir uma fosfastase em um animal de sangue quente, onde o método compreende administrar ao animal uma quantidade de um composto da presente invenção, onde a quantidade é eficaz para inibir a fosfatase.
[0080] Em diabete do Tipo 2 (não insulino-dependente), tirosina fosfatases (PTP-1b) contrabalançam o efeito de quinases receptoras de insulina ativadas e podem representar importantes alvos de drogas. Experimentos in vitro
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69/109 mostram que a injeção de PTPase bloqueia a fosforilação estimulada por insulina de resíduos de tirosila em proteínas endógenas. Assim, os compostos da invenção podem ser usados para modular a ação da insulina em diabete.
[0081] Em um outro aspecto, a presente invenção propor-ciona um método para inibir a ligação de um resíduo de fosfotirosina em uma primeira proteína a um domínio SH2 de uma segunda proteína. O método compreende contatar uma quantidade de um composto da presente invenção com uma composição que compreende a primeira e segunda proteína. A quantidade é eficaz para diminuir a ligação entre a primeira e segunda proteína que ocorre via o domínio SH2 da segunda proteína e o resíduo de fosfotirosina da primeira proteína.
Inibição de protease [0082] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para inibir uma protease em um animal de sangue quente. O método compreende administrar ao animal uma quantidade de um composto da presente invenção como descrito acima. A quantidade é eficaz para inibir uma protease no animal. Em várias modalidades: a protease é uma serina protease; a protease é uma serina protease selecionada de trombina, Fator X, Fator IX, Fator VII, uroquinase, HCV protease, quimase triptase e calicreína; a protease é trombina; a protease é Fator VII; e a protease é selecionada de uma protease aspártica, cisteína protease e metaloprotease.
[0083] Com respeito à inibição de protease, Catepsina B é uma cisteína protease lisossomial normalmente envolvida no processamento de proenzima e renovação de proteína. Níveis elevados de atividade têm sido implicados em metástase tumoral (Sloane, B. F. et al., Cancer Metastasis Rev. 9:333-352), artrite reumatóide (Werb, Z. Textbook of Rheumatology, Keller, W. N..; Harris, W. D.; Ruddy, S.; Sledge, C. S., Eds., 1989, W. B. Saunder Co., Filadélfia, Pa., pp. 300
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321, e distrofia muscular (Katunuma e Kominami, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 108:1-20, 1987).
[0084] Calpaínas são proteases citosólicas ou ativadas por Ca++ ligada à membrana, que são responsáveis pela degradação de proteínas citoesqueléticas em resposta à alteração dos níveis de cálcio dentro da célula. Elas contribuem para degradação de tecidos em artrite e distrofia muscular (vide Wang e Yuen Trends Pharmacol. Sci. 15:412-419, 1994).
[0085] Enzima Conversora de Interleucina (ICE) cliva pro-IL-1 beta em IL-1 beta, um mediador chave de inflamação, e, portanto, inibidores de ICE podem provar serem úteis no tratamento de artrite (vide, e.g., Miller B. E. et al., J. Immunol. 154:1331-1338, 1995). ICE e proteases similares a ICE podem também funcionar em apoptose (morte celular programada) e, portanto, desempenham papéis em câncer, AIDS, mal de Alzheimer e outras doenças, em que a apoptose desregulada está envolvida (vide Barr e Tomei, Biotechnol. 12:487-493, 1994).
[0086] HIV protease desempenha um papel chave no ciclo de vida de HIV, o vírus da AIDS. Nas etapas finais de maturação viral, ela cliva precursores de poliproteína a enzimas funcionais e proteínas estruturais do núcleo de vírion. Os inibidores de HIV protease foram rapidamente identificados como um excelente alvo terapêutico para AIDS (vide Huff, J. R., J. Med. Chem. 34:2305-2314) e já provaram serem úteis em seu tratamento como evidenciado pela recente aprovação do FDA de ritonavir, Crixivan e saquinavir.
[0087] Vírus da hepatite C (HCV) é a maior causa de hepatite não A e não B, no mundo de hoje. Estima-se que ele infecte até 50 milhões de pessoas. Atualmente, não há tratamento satisfatório disponível para interromper a progressão dessa doença desabilitadora. Durante o ciclo de vida do vírus, uma poliproteína de cerca de 3.000 aminoácidos é produzida e é proteoliticamente clivada por hospedeiro e proteases virais para produzir os produtos de genes virais maduros.
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Uma serina proteinase localizada dentro da HCV NS3 proteína cliva em quatro sítios específicos para produzir proteínas não estruturais consideradas essenciais para replicação viral. Logo, inibidores de HCV protease são alvos atrativos para projeto de drogas, e podem ser de grande benefício terapêutico. (Neddermann et al., Biol. Chem. 378:469-476, 1997).
[0088] Enzima conversora de angiotensina (ACE) é parte do sistema renina-angiotensina, que desempenha um papel central na regulação de pressão sangüínea. ACE cliva angiotensina I na angiotensina II de octapeptídeo, um agente pressor potente devido à sua atividade vasoconstri-tora. A inibição de ACE tem provado ser útil terapeutica-mente no tratamento de hipertensão (Williams, G. H., N. Engl. J. Med. 319:1517-1525, 1989).
[0089] Colagenases clivam colágeno, o principal consti-tuinte da matriz extracelular (por exemplo, tecido conjuntivo, pele, vasos sangüíneos). A atividade elevada de colagenase contribui para artrite (Krane et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 580:340-354, 1990), metástase tumoral (Flug e Kopf-Maier, Acta Anat. Basel 152:6984, 1995) e outras doenças envolvendo a degradação de tecidos conjuntivos.
[0090] Serina proteases similares à tripsina formam uma família grande e altamente seletiva de enzimas envolvidas na hemostase/coagulação (Davie e Fujikawa, Ann. Rev. 799-829, 1975) e ativação complementar (Muller-Eberhard, Ann. Rev. Biochem. 44:697-724, 1975). Seqüenciamento dessas proteases tem mostrado a presença de um núcleo homólogo similar à tripsina com inserções de aminoácidos, que modificam a especificidade e que são geralmente responsáveis por interações com outros componentes macromoleculares (Magnusson et al., Miami Winter Symposia 11:203-239, 1976).
[0091] A trombina, uma serina protease similar à tripsina, age para fornecer proteólise limitada, tanto na geração de fibrina a partir de fibrinogênio como na ativação do receptor de plaquetas, e assim desempenha um papel crítico na
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72/109 trombose e na hemostase (Mann, K. G., Trends Biochem. Sci. 12:229-233, 1987). Trombina exibe especificidade notável na remoção de fibrinopeptídeos A e B de fibrinogênio através da clivagem seletiva de somente duas ligações Arg-Gly das cento e oitenta e uma seqüências de Arg- ou Lys-Xaa em fibrinogênio (Blomback, Blood Clotting Enzymology, Seeger, W. H. (ed), Academic Press, Nova Iorque, 1997, pp. 143-215).
[0092] Muitos estados doentios significantes estão relacionados a hemostase anormal, incluindo síndromes coronárias agudas. Aspirina e heparina são largamente usadas no tratamento de pacientes com síndromes coronárias agudas. Contudo, esses agentes têm várias limitações intrínsecas. Por exemplo, trombose complicando a ruptura da placa aterosclerótica tende a ser um processo dependente de plaqueta, mediado por trombina, que é relativamente resistente à inibição por aspirina e heparina (Fuster et al,. N. Engl. J. Med. 326:242-50, 1992).
[0093] Inibidores de trombina previnem a formação de trombo, em sítios de lesão vascular, in vivo. Além do mais, já que a trombina é também um fator de crescimento potente, que inicia a proliferação de células em músculo liso, em sítios de lesão mecânica na artéria coronária, inibidores bloqueiam essa resposta proliferativa de células de músculo liso e reduzem a reestenose. Inibidores de trombina também reduziriam a resposta inflamatória, em células da parede vascular (Harker et al., Am. J. Cardiol. 75:122-16B, 1995).
[0094] Além disso, pelo menos dois fatores transcrição bem definidos, fator nuclear (NF)-kB e proteína de ativador (AP)-1, são regulados pelo estado de redução-oxidação intracelular (redóx). A regulação da expressão de gene pelo estado redóx mantém implicações terapêuticas promissoras. Por exemplo, sítios de ligação dos fatores de transcrição NF-kB e AP-1, regulados por redóx, estão localizados na região de promotor de uma grande variedade de genes, que estão diretamente envolvidos na patogênese de doenças, tais como AIDS, câncer,
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73/109 aterosclerose e complicações diabéticas (Sen e Packer, FASEB Journal 10:709-720, 1996). Mais especificamente, a ligação de fatores de transcrição tais como NF-kB e AP-1 aos sítios de consenso em DNA é acionada por homeostase oxidanteantioxidante, especialmente pelo balanço de tiol-dissulfeto.
[0095] No caso de NF-kB, um tiol fisiologicamente relevante, que tem um papel crucial na regulação da função NF-kB é tiorredoxina reduzida ou uma proteína similar à tiorredoxina reduzida. Tiorredoxina é uma proteína oxidorredutase importante com funções antioxidantes. Verificou-se que a tiorredoxina sobre-regula ligação de DNA de NF-kB ativado e assim aumenta a expressão de gene (Schenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A 91:1672-1676, 1994). Tiorredoxina tem sido implicada em reduzir NF-kB citosólico ativado (especificamente redução de cys-62), que pode assim contribuir para sua translocação nuclear e ligação de DNA (Hayashi et al., J. Biol. Chem. 268:11380-11388, 1993).
[0096] Verificou-se também que atividade de ligação de DNA de Fos e Jun no complexo AP-1 é regulada pelo estado redóx (Abate et al., Science 249:1157-1162, 1990). Cada proteína contém uma simples cisteína conservada (flanqueada por lisina e arginina) em seu domínio de ligação de DNA. Esse tiol não parece ser parte de uma ligação de dissulfeto e pode existir como um ácido sulfênico ou sulfínico em sua forma oxidada. Ref-1, uma proteína nuclear bi-funcional possuindo também atividade de reparo de DNA endonuclease, estimula a ligação de AP-1 DNA por redução dessa cisteína reguladora. Um mutante Fos em que a cisteína crítica foi substituída com serina elicitou um aumento de três vezes na atividade de ligação AP-1 DNA e não foi mais sujeito a controle de redóx (Okuno et al., Oncogene 8:695-701, 1993). Logo, já que pelo menos quatro membros da família fos, 3 da família jun e pelo menos 4 da família ATF/CREB de fatores de transcrição contêm todos essa cisteína conservada, controle redóx de fatores de transcrição parece bem difundido.
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74/109 [0097] Como mencionado acima, a regulação de fatores de transcrição tais como NF-kB e AP-1 têm importantes aplicações terapêuticas. Por exemplo, AP1 é um importante mediador de produção tumoral (Yoshioka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A 92:4972-4976, 1995). Assim, compostos que reprimem atividade transcricional de AP-1 têm utilidade no tratamento de câncer. Além do mais, devido ao seu papel direto em regular repostas a citocinas inflamatórias e endotoxinas, a ativação de NF-kB desempenha um papel importante no desenvolvimento de doenças crônicas tal como artrite reumatóide e condições agudas tal como choque séptico. Acredita-se que doenças autoimunes, tais como lúpus eritematoso (SLE) e mal de Alzheimer, estão também envolvidas na ativação de NF-kB. Similarmente, NF-kB desempenha um papel importante na ativação de expressão de gene HIV. Acredita-se que outras condições que envolvem NF-kB incluem gripe, aterosclerose, oncogênese e ataxia-telangiectasia (AT).
Inibição de oxidorredutase [0098] Com respeito à regulação de fatores de trans-crição, os compostos dessa invenção regulam fatores de transcrição, cuja capacidade de ligarse a DNA é controlada pela redução de um resíduo de cisteína por uma oxidorredutase celular. Em uma modalidade, o fator de transcrição é NF-kB. Nessa modalidade, os compostos dessa invenção têm atividade como mediadores de repostas imune e/ou inflamatórias, ou servem para controlar o crescimento de células. Em outra modalidade, o fator de transcrição é AP-1, e a oxirredutase celular é Ref-1. Nessa modalidade, os compostos dessa invenção têm atividade como agentes antiinflamatórios e/ou anticancerígenos. Em ainda outras modalidades, o fator de transcrição é selecionado de Myb e receptor glicocorticóide. Outros fatores de transcrição que podem ser regulados dentro do contexto dessa invenção incluem também: aqueles da família de NF-kB, tais como Rel-A, c-Rel, Rel-B, p50 e p52; aqueles da família de AP-1, tais como Fos, FosB, Fra-1, Fra-2, Jun, JunB e JunD;
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ATF; CREB; STAT-1 ,-2, -3, -4, -5 e -6; NFAT-1, -2 e -4; MAF; Fator Tiroidal;IRF; Oct1 e -2; NF-Y; Egr-1; e USF-43.
[0099] Por conseguinte, em um aspecto, a presente invenção fornece um método para inibir uma oxirredutase em um animal de sangue quente, o qual compreende administrar ao animal uma quantidade de um composto da presente invenção, onde a quantidade é eficaz para inibir a oxirredutase. A inibição da atividade de oxirredutase pode ser usada como um meio para regular transcrição.
Inibição de CAAX [00100] Em um outro aspecto, a presente invenção propor-ciona um método para inibição de CAAX em um animal de sangue quente. O método compreende administrar ao animal de sangue quente uma quantidade de um composto da presente invenção conforme descrito aqui. A quantidade é eficaz para prover inibição de CAAX no animal.
[00101] Ras, o produto de proteína do oncogene ras, é uma proteína ligada a membrana envolvida em transdução de sinal regulando divisão e crescimento celular. Mutações no gene ras estão entre as anormalidades genéticas mais comuns associadas com cânceres humanos (Barbacid, M. Annu Rev Biochem 56:779-827, 1987). Essas mutações resultam em um sinal de crescimento que é sempre “on”, levando a uma célula cancerosa. De modo a localizar para a membrana celular, Ras requer prenilação da cisteína dentro de sua seqüência de CAAX de terminal C pela farnesil transferase (Ftase) onde, na seqüência de CAAX, “A” é definido como um aminoácido com uma cadeia lateral hidrofóbica e “X” é um outro aminoácido. Essa modificação pós-traducional é crucial para sua atividade. Inibidores de peptídeos de FTase com a seqüência de CAAX mostraram bloquear ou tornar mais lento o crescimento de tumores em cultura de células e em animais inteiros (Kohl et al., Science 260:1934-1937, 1993; Buss e Masters, Chemistry and Biology 2:787-791, 1995).
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76/109 [00102] Métodos para selecionar a atividade de um composto em inibir atividade de CAAX são conhecidos da técnica. Vide, por exemplo, a patente US 6.391.574, que descreve um método para identificar um composto que inibe a remoção proteolítica de um tripeptídeo AAX de uma proteína CAAX, em uma célula. Vide também a patente US 5.990.277, que descreve vários ensaios adequados, e referências Gibbs et al., Cell 77:175, 1994; Gibbs, Cell 65:1, 1991; Maltese, FASEB J. 4:3319, 1990; Moore et al., J. Biol.Chem. 266:14603, 1991; Goldstein et al., J. Biol. Chem. 266:15575, 1991; patente EP 0 461 869 A2; Casey, J. Lipid Res. 33:1731-1740, 1992; Cox et al., Curr. Opin. Cell Biol, 4:1008-1016, 1992; Garcia et al., J. Biol. Chem. 268:18415-18418, 1993; Vogt et al., J. Biol. Chem. 270:660-664, 1995; Kohl et al., Science, 260:1934-1937, 1993; Garcia et al., J. Biochem., 268:18415-18418, 1993; e Vogt et al., J. Biol. Chem. 270:660-664, 1995).
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Moléculas de MHC [00103] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir a ligação de um peptídeo antigênico ou a uma molécula de MHC de classe um ou de classe dois. O método compreende contatar um composto de acordo com a presente invenção com uma composição que compreende um peptídeo antigênico e uma molécula de MHC de classe um ou de classe dois. O composto é contatado com um antígeno/molécula em uma quantidade eficaz para reduzir a afinidade de ligação entre as duas espécies.
[00104] Um importante aspecto do sistema imune é a reposta de célula T. Essa resposta requer que as células T reconheçam e interajam com complexos de moléculas da superfície da célula, referidos como antígenos de leucócitos humanos (“HLA”), ou principais complexos de histocompatibilidade (“MHCs”), e peptídeos(vide, por exemplo, Male et al., Advanced Immunology (J. P. Lipincott Company, 1987). Antígenos mobilizam uma resposta imune, pelo menos em parte, ao serem ingeridos por uma célula apresentando antígeno (APC), que contém em sua superfície uma glicoproteína de Classe II codificada por um gene no principal complexo de histocompatibilidade (MHC). O antígeno é então apresentado a uma célula auxiliadora T específica no contexto da glicoproteína MHC ligada à superfície, e por interação do receptor de célula T específico de antígeno com o complexo antígeno-MHC, a célula auxiliadora T é estimulada a mediar a resposta imune específica de antígeno, incluindo indução de função de célula T citotóxica, indução de célula B, e secreção de um número de fatores que auxiliam e favorecem esta resposta. Em um aspecto da invenção, a molécula de MHC é HLA-A2.1, HLA-A1 ou HLA-A3.1, ou qualquer outro alelo de HLA que esteja presente em pacientes com melanoma.
[00105] A capacidade de um composto da presente invenção de ligar-se a moléculas de MHC I pode ser demonstrada essencialmente como descrito por
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Elliot et al., Nature 351:402-406, 1991. Similarmente, a capacidade de um composto da invenção de ligar-se a moléculas de MHC II pode ser demonstrada pelo procedimento de Kwok et al., J. Immunol. 155:2468-2476, 1995.
Proteína com domínio 14-3-3 [00106] Em um outro aspecto, a presente invenção propor-ciona um método para inibir a ligação de um primeiro peptídeo a uma segundo peptídeo que compreende uma domínio 14-3-3, onde o primeiro peptídeo tem uma afinidade de ligação ao domínio 14-3-3 do segundo peptídeo. O método compreende contatar um composto da presente invenção com uma composição compreendendo um (primeiro) peptídeo que tem uma afinidade de ligação com o domínio 14-3-3 da segunda proteína.
[00107] Proteínas tendo domínio 14-3-3, e seus parceiros de ligação, têm sido descritos na literatura. Esses peptídeos podem ser usados no método da presente invenção. Vide, por exemplo, Dai e Murakami J Neurochem janeiro de 2003, 84(1) :23-34; Lim et al., J.Biol Chem 25 de outubro de 2002, 277(43):409971008; Parvaresch et al., FEBS Lett 18 de dezembro de 2002, 532(3):357-62; Eilers et al., Mol Cell Biol dezembro de 2002; 22(24);8514-26; Liu et al., Cancer Res, 15 de novembro de 2002, 62(22):6475-80; Truong et al., Proteins 15 de novembro de 2002, 49(3):321-5; Birkenfeld et al., Biochem J 1 de janeiro de 2003, 367(Pt):45-54; Espejo et al., Biochem J 1 de novembro de 2002, 357(Pt3):697-702; e Benzing et al., J Biol Chem l6 de setembro de 2002, 277(36):32954-62.
[00108] Na prática dos métodos dessa invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dessa invenção é administrada a um animal de sangue quente, necessitando do mesmo. Por exemplo, os compostos dessa invenção podem ser administrados a um animal de sangue quente que tenha sido diagnosticado com, ou está em risco de desenvolver, uma condição selecionada de qualquer uma ou mais de doença de Chrohn, asma, artrite
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79/109 reumatóide, isquemia, lesão de reperfusão, enxerto versus doença de hospedeiro (GVHD), esclerose lateral amiotrófica (ALS), mal de Alzheimer, rejeição de aloenxerto e leucemia de célula T adulta.
Complexo de esclerose tuberosa [00109] Pacientes com complexo de esclerose tuberosa (TSC) desenvolvem, tipicamente, lesões focais múltiplas no cérebro, coração, rim e outros tecidos (vide, por exemplo, Gomez, M. R. Brain Dev. 17(suppl):55-57, 1995). Estudos em células mamíferas têm mostrado que superexpressão de TSC1 (que expressa hamartina) e TSC2 (que expressa tuberina) regula negativamente a proliferação celular e induz o arresto de G1/S (vide, por exemplo, Miloloza, A. et al., Hum. Mol. Genet. 9:1721-1727, 2000). Outros estudos têm mostrado que hamartina e tuberina funcionam no nível de complexo de degradação de β-catenina, e, mais especifica-mente, que essas proteínas regulam negativamente a estabilidade e atividade de beta-catenina por participar do complexo de degradação de betacatenina (vide, por exemplo, Mak, B.C., et al., J.Biol. Chem. 278(8):5947-5951, 2003). Beta-catenina é uma proteína de 95 kDa, que participa de adesão celular através de sua associação com membros da família de caderina ligada a membrana, e da proliferação celular e diferenciação, como um componente chave da via de Wnt/Wingless (vide, por exemplo, Daniels, D. L., et al., Trends Biochem, Sci. 26:672678, 2001). Ruptura dessa via tem mostrado ser oncogênica em humanos e roedores. A presente invenção proporciona compostos que modulam a atividade de β-catenina, e particularmente suas interações com outras proteínas, e, por conseguinte, podem ser usados no tratamento de TSC.
[00110] Os seguintes exemplos são apresentados para fins de ilustração e não de limitação.
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EXEMPLOS [00111] Nos Exemplos de Preparação e Exemplos, são usadas as seguintes abreviaturas:
BMS: Dimetil sulfeto de boro.
CbzOSu: Benzilóxi carbonil N-hidróxi succinimida.
DIC: 1,3-Diisopropil carbodiimida
DIEA: N,N-Diisopropil etilamina
DIPEA: N,N-Diisopropil etilamina
DMAP: N,N-Dimetil aminopiridina
DMF: Dimetil formamida
DMSO: Sulfóxido de dimetila
EA: Acetato de etila
EDC: Cloridrato de 1 -etil-3-(3-dimetil aminopro-pil)carbodiimida
EDCI: Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil aminopro-pil)carbodiimida
FmocOsu: 9-Fluorenilóxi carbonil N-hidróxi succi-nimida
HATU: [Hexaflúor fosfato de 2-(1H-9-azabenzotria-zol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio]
Hex: Hexano
HOBT: N-Hidróxi benzotriazol
MC: Cloreto de metileno
MeOH: Metanol
-OBn: -O-benzila
PPTS: p-Tolueno sulfato de piridínio
PyBOP: Hexaflúor fosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio p-TsOH: Ácido p-tolueno sulfônico
THF: Tetraidrofurona
TLC: Cromatografia de camada fina
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EXEMPLO PREPARATIVO 1 (1) PREPARAÇÃO DE AMIDA DE ÁCIDO NAFTALENO-2-CARBOXÍLICO
[00112] A uma solução de ácido 2-naftóico (25 g, 0,145 mol) em MC (200 mL), cloreto de oxalila (38 mL, 0,4356 mol) e uma quantidade catalítica de DMF foram adicionadas e agitadas, em temperatura ambiente, por duas horas. Depois que o solvente foi evaporado, o cloreto de acila bruto foi diluído com MC (200 mL), ao qual uma solução de hidróxido de amônio em água (160 mL) foi adicionado, gotaa-gota, em uma temperatura de banho de gelo. Após agitação por 1 hora, o produto precipitado foi coletado por filtração por sucção, triturado em hexano e secado para obter o composto título, o qual foi usado na próxima etapa, sem posterior purificação.
(2) PREPARAÇÃO DE NAFTALENO-2-IL-METILAMINA
[00113] A uma solução da amida bruta obtida na etapa acima (1) em THF (100 mL), BMS (27,5 mL, 0,2904 mol) foi lentamente adicionado a 0oC. A mistura de reação resultante foi aquecida para 60oC, por 3 horas, finalizada com HCl a 5%, a 0oC, extraída com EA e lavada com HCl a 5%. As camadas aquosas foram combinadas e basificadas com NaOH 1N, e novamente extraídas com EA. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar o composto título (13 g) como sólido branco.
Sistema TLC 1: MC/MeOH = 90:10 v/v Rf=o, 23
RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ ppm: 4,07 (s, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,79 (m, 4H).
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EXEMPLO PREPARATIVO 2 (1) PREPARAÇÃO DE AMIDA DE ÁCIDO 1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[00114] A uma solução de ácido indol-2-carboxílico (1g, 6,21 mmols) em MC (30 mL),cloreto de oxalila (1,64 mL, 0,1862 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF foram adicionados e agitados, em temperatura ambiente, por 2 horas. Após o solvente ter sido evaporado, o cloreto de acila bruto foi diluído com MC (20 mL), ao qual uma solução de hidróxido de amônio em água (7 mL) foi adicionada gota-a-gota com resfriamento em um banho de gelo. Após agitação por 1 hora, o produto precipitado foi coletado por filtração com sucção, triturado em hexano e secado para dar o composto título, que foi usado na próxima etapa, sem posterior purificação.
(2) PREPARAÇÃO DE (1H-INDOL-2-IL)-METILAMINA
[00115] A uma solução da amida bruta obtida na etapa (1) acima em THF (30 mL), BMS (1,18 mL, 12,42 mmols) foi lentamente adicionado a 0oC. A mistura de reação resultante foi aquecida para 60oC, por 3 horas, finalizada com HCl a 5%, a 0oC, extraída com EA, e lavada com HCl a 5%. As camadas aquosas foram combinadas e basificadas com NaOH 1N, e novamente extraídas com EA. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para obter o composto título (0,28 g), como óleo amarelo.
Sistema 1 TLC: MC/MeOH =90:10 v/v Rf=0,15
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RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,98 (s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 9,10 (br s, 1H).
EXEMPLO PREPARATIVO 3 (1) PREPARAÇÃO DE ÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO 2-BENZILÓXI CARBONIL
AMINO-4-OXO-BUTÍRICO
O NHCbz
O [00116] A uma solução de Z-AsP-OBn (10 g, 0,028 mol) em MC (200 mL), cloreto de oxalila (2,93 mL, 0,0336 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF foram adicionados a 0oC e agitados, em temperatura ambiente, por 2 horas. Depois que o solvente foi evaporado, o cloreto de acila bruto foi dissolvido em benzeno (400 mL), e hidreto de tributil-estanho (15,1 mL, 0,056 mol) e uma quantidade catalítica de Pd (0) foram adicionados lentamente a 0oC e agitados, em temperatura ambiente, durante a noite. Depois que o solvente foi evaporado, éter (100 mL)/KF a 10% em água (100 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente, por 2 horas, seguindo-se filtração para dar uma solução bifásica. A camada orgânica foi separada e concentrada para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título, Z-Asp-OBn aldeído (6 g), como um óleo amarelo pálido.
Rf=0,29 em Hexano/EA(2/1) (2) PREPARAÇÃO DE ÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO 2-BENZILÓXI CARBONILAMINO-4,4-DIMETÓXI BUTÍRICO 'Ό NHCbz ^οΧΧγθΒη o
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84/109 [00117] A uma solução de Z-Asp-OBn aldeído (6 g, 17,58 mmols) obtido na etapa (1) acima em MeOH (100 mL), uma quantidade catalítica de p-TsOH foi adicionada e agitada, em temperatura ambiente, por 5 horas. Depois que a reação estava completa, o solvente foi evaporado para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título, Z-Asp-OBn acetal, (5 g) como óleo amarelo pálido.
RF: 0,32 em Hex./EA (2/1) (3) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-BENZILÓXI CARBONILAMINO-4,4-DIMETÓXI
BUTÍRICO
[00118] O Z-Asp-OBn acetal (0,5 g, 1,29 mmol) obtido na etapa (2) acima foi dissolvido em THF (20 mL)/NaOH (0,11 g, 2,1 mmols) em água (20 mL) e agitado em temperatura ambiente, por 30 minutos. Após o material de partida ter desaparecido completamente, a mistura de reação foi concentrada por evaporação e então diluída com água/EA. A camada aquosa foi separada, acidificada muito cuidadosamente para pH 4-5 com HCl 1 N, a 0oC, e novamente extraída com EA. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para obter o composto título, Z-Asp-OBn acetal, (0,27 g) como óleo amarelo pálido.
Sistema 1 TLC : Hexano/EA =20:10 v/v Rf=0,10
RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ ppm: 2,20 (s, 2H), 3,35 (d, 6H), 4,52 (m, 2H), 5,19 (t, 2H), 5,80 (d, 1H), 7,37 (br s, 5H).
(4) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-AMINO-4,4-DIMETÓXI BUTÍRICO
O
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85/109 [00119] A um vaso de reação equipado com um balão de gás de hidrogênio, uma solução de Z-Asp-OBn acetal (2,22 g, 5,73 mmols) obtido na etapa (3) acima, em ácido acético (20 mL) e catalisador de Pearlman foi adicionada e agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura resultante foi filtrada, concentrada e liofilizada para dar um produto bruto, que foi usado na etapa seguinte, sem posterior purificação.
(5) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(9H-FLUOREN-9-IL-METÓXI CARBONIL AMINO)
4,4-DIMETÓXI BUTÍRICO
OH
O [00120] A uma solução do Asp-OH acetal bruto obtido na etapa (4) acima em THF (100 mL)/água, FmocOsu (2,13 g, 6,3 mols)/bicarbonato de sódio (1,93 g, 22,92 mols) foi adicionado e agitado, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura de reação resultante foi concentrada e diluída com água/EA. A camada aquosa foi separada, acidificada muito cuidadosamente para pH 4-5 com HCl 1N, a 0oC, e novamente extraída com EA. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (1,5 g) como um sólido espumoso.
Rf:0,15 em Hex./EA (2/1)
EXEMPLO PREPARATIVO 4 (1) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-BENZILÓXI CARBONILAMINO PENTADIÓICO
HO'
Ά OH
NHCbz
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86/109 [00121] A uma solução de ácido L-glutâmico (20 g, 136 mmols) em água/THF (1/1, 400 mL), bicarbonato de sódio (45,7 g, 544 mmols) foi adicionado e resfriado para 0oC em um banho de gelo. À mistura de reação, CbzOSu (37,3 g, 150 mmols) foi adicionada e agitada durante a noite, em temperatura ambiente. Depois da reação ter sido completada, a mistura de reação resultante foi extraída com EA. A camada aquosa foi separada, acidificada para pH 2 com HCl concentrado, a 0oC, e novamente extraída com EA (4 vezes). As camadas orgânicas foram concentradas para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (16 g) como um óleo incolor.
Rf: 0,2 em MC/MeOH (9/1) (2) PREPARAÇÃO DE ÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO 4-(2-CARBÓXI-ETIL)-5OXO-OXAZOLIDINA-3-CARBOXÍLICO
Cbz [00122] Em um aparelho Dean-Stark, ácido N-Cbz-L-glutâmico (4g, 14,22 mmols) obtido na etapa (1) acima, paraformal-aldeído (5 g), uma quantidade catalítica de pTsOH, peneiras moleculares (5 g) e tolueno (100 mL) foram colocados e refluxados até que o material de partida desaparecesse. A mistura de reação resultante foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e concentrada para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (2g) como óleo incolor.
Rf: 0,45 somente em E/A (3) PREPARAÇÃO DE ÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO 5-OXO-5-(3-OXO-PROPIL)-
OAXAZOLIDINA-3-CARBOXÍLICO
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[00123] À uma solução do ácido glutâmico di-protegido (2 g, 6,82 mmols) obtido na etapa acima (2) em MC (200 mL), cloreto de oxalila (0,7 mL, 7,5 mmols) e uma quantidade catalítica de DMF foram adicionados a 0oC e agitados em temperatura ambiente, por duas horas. Depois que o solvente foi evaporado, o cloreto de acila, bruto, resultante foi dissolvido em THF (400 mL), ao qual hidreto de tributilestanho (3,86 mL, 14,34 mmols) e uma quantidade catalítica de Pd (0) foram lentamente adicionados a 0oC e agitados em temperatura ambiente, durante a noite. Depois que o solvente foi evaporado, éter (100 mL)/KF a 10% em água foi adicionado e agitado, em temperatura ambiente, por duas horas, seguindo-se filtração para dar uma solução bi-fásica. A camada orgânica foi separada e concentrada para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (0,7 g) como um óleo incolor.
Rf: 0,23 em hexano/EA (4/1) (4) PREPARAÇÃO DE ÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO 4-(3,3-DIMETÓXI-PROPIL)5OXO-OXAZOLIDINA-3-CARBOXÍLICO
[00124] A uma solução de aldeído di-protegido (0,7 g, 2,53 mmols) obtido na etapa (3) acima em MeOH (30 mL), uma quantidade catalítica de pTsOH foi adicionada e agitada em temperatura ambiente, por sete horas. Depois que a reação foi completada, a mistura de reação foi concentrada por evaporação de
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88/109 solvente, para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (0,5 g), como óleo incolor.
Rf: 0,33 em Hexano/EA(4/1) (5) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-BENZILÓXI CARBONIL AMINO-5,5-DIMETÓXI-
PENTANÓICO
[00125] O acetal di-protegido (0,456 g, 1,411 mmols) obtido na etapa (4) acima foi dissolvido em MeOH (20 mL)/NaOH 1N (10 mL) e agitado, em temperatura ambiente, durante a noite. Depois que o material de partida desapareceu completamente, a mistura de reação foi concen-trada por evaporação de solvente e diluída com água/EA. A camada aquosa foi separada, acidificada muito cuidadosamente para pH 4-5, com HCl 1N, a 0oC, e novamente extraída com EA. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para obter o composto título (0,35 g) como óleo incolor.
Rf: 0,1 em Hex./EA (1) (6) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-AMINO-5,5-DIMETÓXI-PENTANÓICO
NH2 [00126] Em um vaso de reação equipado com um balão de gás de hidrogênio, uma solução do Cbz-acetal (0,35 g, 1,13 mmol) obtido na etapa (5) acima em MeOH (10 mL) e uma quantidade catalítica de Pd a 10%/C foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação resultante
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89/109 foi filtrada e concentrada para dar um produto bruto (0,2 g) como óleo incolor, que foi usado na próxima etapa, sem posterior purificação.
Rf: 0,01 em Hex./EA (7) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(9H-FLUOREN-9-IL METÓXI CAARBONILAMINO)-
5,5-DIMETÓXI PENTANÓICO
[00127] A uma solução de Glu-OH acetal bruto obtido na etapa (6) acima em THF (10mL)/água (10 mL), FmocOsu (0,42 g, 1,24 mmols)/bicarbonato de sódio (0,5 g, 5,9 mmols) foi adicionado e agitado, em temperatura ambiente, durante a noite. Depois que o solvente foi evaporado, a mistura de reação resultante foi diluída com água/EA. A camada aquosa foi separada e acidificada muito cuidadosamente para pH 4-5 com HCl 1N, a 0oC, e novamente extraída com a EA. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para obter o composto título (0,19 g) como óleo incolor.
Sistema 1 TLC: somente EA Rf=0,25
RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ ppm: 1,75 (br m, 4H), 3,28 (d, 6H), 3,43 (q, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,38 (m, 3H), 5,62 (d, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
EXEMPLO PREPARATIVO 5 (1) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-TER-BUTÓXI CARBONILAMINO-4-METÓXI
CARBONILAMINO-BUTÍRICO
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90/109 [00128] A uma solução de Boc-Dab-OH (3 g, 13,75 mmols) em H2O (50 mL), NaOH (2,75 g, 68,75 mmols, 5 equiv.) foi lentamente adicionado até pH > 11, a qual cloroformato de metila (2,6 g, 27,5 mmols, 2 equiv.) em tolueno (50 mL) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada por duas horas. Para checagem em TLC, uma pequena quantidade de fase aquosa foi retirada e acidificada com HCl 1N. Após confirmar que a reação estava completa por TLC, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi acidificada com solução de HCl a 10% e extraída com EA (5 mL X 2). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para dar um produto bruto (3,277 g, 11,86 mmols, 86%) como um óleo incolor.
Sistema TLC: EA Rf =0,2
RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ ppm: 1,30 ~ 1,50 (bs, 9H), 2,00 ~ 2,30 (m, 2H), 3,10 ~ 3,30 (m, 2H), 3,70 (bs, 3H), 4,35 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (bs, 1H).
(2) PREPARAÇÃO DE ÉSTER TER-BUTÍLICO DE ÁCIDO (1-BENZIL CARBAMOIL-
3-METÓXI CARBONILAMINO-PROPIL)-CARBÂMICO
[00129] A uma solução de ácido 2-ter-butóxi carboni-lamino-4-metóxi carbonilamino-butírico (1,1 g, 3,98 mmols) obtido na etapa (1) acima em DMF (20 mL), EDCI (763 mg, 3,98 mmols, 1 equiv.), HOBT (538 mg, 3,98 mmols, 1 equiv.) e DIEA (1,4 mL, 7,96 mmols, 2 equiv.) foram adicionados a 5oC e agitados por 1 dia. Depois de confirmado que a reação foi completada por checagem com TLC, a solução de reação foi acidificada por HCl a 10% a 5oC (até pH de aproxima-damente
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4) e extraída com EA (20 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO3 e salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para dar um resíduo, que foi solidificado por adição de EA e n-Hexano e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (620 mg,.1,7 mmol, 43%), como um sólido branco.
Rf=0,7 (EA)
RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ ppm: 1,45 (bs, 9H), 1,75 ~ 2,10 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,45 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,45 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,20 ~ 7,45 (m, 5H).
(3) PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE ÉSTER TER-BUTÍLICO DE ÁCIDO (3AMINO-3-BENZIL CARBONIL PROPIL)-CARBÂMICO
[00130] A uma solução de éster ter-butílico de ácido (1-benzil carbamoil3-metóxi carbonilamino-propil)-carbâmico (1 g, 2,7 mmols) obtido na etapa (2) acima em 1,4 dioxano (10 mL), HCl 4N em 1,4-dioxano (6,8 mL, 27 mmols) foram adicionados e agitados por 2 horas. Depois de confirmada que a reação estava completa pela checagem com TLC, a solução de reação foi concentrada e secada a vácuo para render o composto título como um sólido branco.
EXEMPLO 1
1-BENZIL-7-METIL-6-TIOXO-HEXAIDRO-PIRIMIDOn,6-a1PIRIMIDIN-2-ONA (A) Preparação de N-benzil-3-f3-(2-[1,31dioxolan-2-etil)-3-metil-tioureído1propionamida
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I Η Η (J [00131] Uma suspensão de cloridrato de β-alanina benzila-mido (1,0 eq) e N-metilmorfolina (2,2 eq) em diclorometano foi tratada com tiofosgênio (1,2 eq) a 0oC, por 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas adicionais. A solução límpida foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de KHSO4 a 10%, água destilada e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso.
[00132] Esse produto foi dissolvido em diclorometano e tratado com 2(N-metil-2-aminoetil)-1,3-dioxolano (0,9 eq), a 0oC, por 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por quatro horas adicionais. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de KHSO4 a 10%, água destilada, solução saturada de NaHCO3, água destilada e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexano = 5/2) para dar o produto puro.
RMN 1H (500 MHz, CDCh) δ ppm: 2,02 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,03 (m, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 7,25 ~ 7,38 (m, 5H).
EM (m/z, ESI), 352 (MH+).
(B) Preparação de 1-benzil-7-metil-6-tioxo-hexaidro-pirimido[1,6-a]pirimidin-2-ona
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[00133] Amida obtida na etapa (A) acima foi tratada com ácido fórmico, a 60oC, por 4 dias. Depois da evaporação do ácido fórmico sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 5/1) para dar o produto título puro.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) δ ppm: 2,05 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,42 (d, 1H), 4,86 (br s, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,49 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 5H).
EM (m/z, ESI), 290 (MH+), 311 (M+Na)
EXEMPLO 2
1,7-DI-BENZIL-6-TIOXO-HEXAIDRO-PIRIMIDO[1,6-a]PIRIMIDIN-2-ONA (A) Preparação de N-benzil-3-[3-benzil-(3,3-dietóxi-propil)-tioureído]-propionamida
[00134] Uma suspensão de cloridrato de β-alanina benzila-mido (1,0 eq) e N-metil morfolina (2,2 eq) em diclorometano foi tratada com tiofosgênio (1,2 eq), a 0oC, por 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas adicionais. A solução límpida foi diluída acetato de etila e lavada com solução de KHSO4 a 10%, água destilada e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso. Esse produto foi dissolvido em diclorometano e tratado com 2-(N
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94/109 benzil-1-amino-3,3-dietóxi propano (0,9 eq) a 0oC, por 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 6 horas adicionais. A mistura de reação resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de KHSO4 a 10%, água destilada, solução saturada de NaHCO3, água destilada e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexano = 2/1), para dar o produto título puro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) δ ppm: 1,22 (t, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,60 (br t, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,07 (br s, 2H), 6,16 (br s, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,25-7,38 (m, 10H).
EM (m/z, ESI), 458 (MH+).
(B) Preparação de 1,7-dibenzil-6-tioxo-hexaidro-pirimido [1,6-a]pirimidin-2-ona
[00135] Amida obtida na etapa (A) acima foi tratada com ácido fórmico, a 60oC, por 4 dias. Após evaporação do ácido fórmico sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 5/1) para dar o produto puro.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,94 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,51 (m, 1H),
4,91 (m, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,53 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 10H);
EM (m/z, APCI), 366 (MH+)
EXEMPLO 3
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1,7-DIBENZIL-HEXAIDRO-PIRIMIDO[1,6-a1pirimidin-2,6-diona (A) Preparação de N-benzil-3-[3-benzil-(3,3-dietóxi-propil)-tioureído1-propioanamida
[00136] Uma suspensão de cloridrato de β-alanina benzila-mido (1,0 eq) e N-metil morfolina (3,2 eq) em diclorometano foi tratada com trifosgênio (0,7 eq), a 0oC, por 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas adicionais. A solução límpida foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de KHSO4 a 10%, água destilada e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso. Esse produto foi dissolvido em diclorometano e tratado com 2-(Nbenzil-1-amino-3,3-dietóxi propano (0,9 eq), a 0oC, por 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 4 horas adicionais. A mistura de reação resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de KHSO4 a 10%, água destilada, solução saturada de NaHCO3, água destilada e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexano = 2/1) para dar o produto título puro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) δ ppm: 1,23 (t, 6H), 1,87 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,45-4,58 (m, 5H), 5,62 (br s, 1H), 6,57 (br s, 1H), 7,25-7,48 (m, 10H);
EM (m/z, ESI), 442 (MH+).
(B) Preparação de 1,7-dibenzil-hexaidro-pirimido[1,6-a1pirimidin-2,6-diona
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[00137] Amida obtida na etapa (A) acima foi tratada com ácido fórmico, a 60oC, por 4 dias. Depois da evaporação com ácido fórmico sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (sílica-gel, acetato de etila) para dar o composto título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) δ ppm: 1,89 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 4,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,98 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 10H).
EM (m/z, ESI), 350 (MH+).
EXEMPLO 4
1,7-DIBENZIL-6-OXO-OCTAIDRO-PIRIMIDO[1,6-a]pirimidin-2-ona (A) Preparação de Resina ArgoGel ligada a (3-Bromo-1-metoxipropan-1-oxi)
OMe
[00138] Uma suspensão de resina ArgoGel seca e para-toluenosulfonato de piridínio (240 mg, 0,96 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 mL) foi aquecida até refluxo enquanto o solvente e traços de água eram continuamente removidos. Após remoção de cerca de 5 mL do destilado, uma solução de 3-bromo-1,1-dimetóxi propano (700 mg, 3,84 mmols) em 1,2-dicloroetano (5 mL) foi adicionada e a mistura foi mantida em refluxo por 4 horas com remoção contínua de ETOH/EDC, depois do
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97/109 que a resina foi lavada com DMF e dioxano, seguindo-se a liofilização para dar o produto desejado.
(B) Preparação de resina de ArqoGel ligada a (3-benzil amino-1-metoxipropan-1-oxi)
[00139] Uma solução de benzil amina (520 mg, 4,85 mmols) em DMSO (4 mL) foi adicionada à resina de bromoacetal (1 g, 0,48 mmol) e a suspensão foi agitada a 60oC, por 15 horas. A resina resultante foi filtrada, lavada com DMSO, MeOH e MC, e secada a vácuo, durante a noite. A amina secundária foi detectada por teste de cloroanila.
(C) Preparação de β-alanina benzil amina uréia
[00140] A uma solução de β-alanina benzil amida HCl (80 mg, 0,36 mmol) em N-metil morfolina (120 pL) e MC (2 mL), trifosgênio (0,72 mmol) foi adicionado, em temperatura ambiente. Depois de 10 minutos, a solução de isocianato resultante foi adicionada a uma suspensão da resina de amina secundária obtida na etapa (2) acima (100 mg, 0,048 mmol) e mantida com agitação por 3 horas, em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF, MeOH e MC, e o fim da reação foi checada com teste de cloranila.
(D) Preparação de 1,7-dibenzil-6-oxo-octaidro-pirimido [1,6-a]pirimidin-2-ona
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[00141] A resina contendo grupo tiouréia da etapa (C) foi tratada com ácido fórmico e mantida com agitação por 15 horas. A resina foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia (sílica-gel) para obter o composto título.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) δ ppm: 1,94 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,51 (m, 1H),
4,91 (m, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,53 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 10H);
EM (m/z, APCI), 366 (MH+).
EXEMPLO 5
ÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO 1,7-DIBENZIL-2-OXO-6-TIOXO-OCTAIDROPIRIMIDO[1,6-a]PIRIMIDINA-4-CARBOXÍLICO (A) Preparação de 2-isotiocianato-éster 1-benzílico de ácido succínico-éster 4-(9Hfluoren-9-ilmetílico)
ÇO2Bno [00142] A uma solução de éster 1-benzílico de ácido 2-ter-butóxi carbonilamino-succínico (1g. 3,09 mmols) em MC, foram adicionados DIC (532 pL, 1,1 eq), DMAP (188 mg, 0,5 eq) e fluorenil metanol (635 mg, 1,05 eq). Depois de completada a reação, a mistura de reação resultante foi lavada com HCl 1N e solução saturada de NaHCO3, e purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel) para obter o éster fluorenil metílico (400 mg).
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99/109 [00143] Esse éster foi diluído em dioxano (10 mL) e uma solução de HCl 4N de dioxano foi adicionada e foi mantida agitação por 2 horas, para remover o grupo de proteção Boc. Após completada a reação, a solução foi evaporada a secura. O sal de HCl da amina foi diluído com MC e N-metil morfolina, e tiofosgênio (1,2 eq) foi adicionado, aproxima-damente, a 0oC. Depois de completada a reação, a mistura foi lavada com solução de KHSO4 a 10%, água destilada, solução saturada de NaHCO3, água destilada e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexano = 1 /1) para dar o produto título puro.
(C) Éster benzil fluorenílico de ácido aspártico tiouréia
[00144] Uma solução de MC do isocianato (0,5 mmol) obtida na etapa (A) acima com N-metil morfolina foi adicionada a uma suspensão da resina de amina secundária (200 mg, 0,04 mmol) conforme obtida na etapa (B) do Exemplo 4 e agitação foi mantida por 3 horas, em temperatura ambiente. A resina resultante foi lavada com DMF, MeOH e MC, e o fim da reação foi checada com teste de cloranila.
(C) Benzilamida de ácido aspártico tiouréia
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100/109 [00145] A resina obtida na etapa (C) acima foi intumescida por 30 minutos em DMF (4 mL), e uma solução de piperidina a 25% foi adicionada para clivar a proteção de fluorenil metila. A resina resultante foi lavada com DMF, MeOH e MC. A resina foi secada sob pressão e intumescida de novo, a qual DIC (8 pL, 0,05 mmol), HOBT (8 mg, 0,05 mol) e DIEA (18 pL, 0,1 mmol) foram adicionados para ativar o ácido. Depois de agitação por 30 minutos, benzil amina foi adicionada e mantida agitação durante a noite para obter a resina benzilamida desejada.
(D) Preparação de éster benzílico de ácido 1,7-dibenzil-2-oxo-6-tioxo-octaidropirimido[1,6-a]pirimidina-carboxílico
Bn
I nrV
Βη'ΝγΥ
S CO2Bn [00146] A resina obtida na etapa (C) foi intumescida em MC (4 mL), a qual PPTS (10 mg) foi adicionada e aquecida por 4 horas, a 60oC, para obter o composto titulo. EM (m/z. ESI), 500 (MH+).
EXEMPLO 6
ÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO 7-BENZIL-6-TIOXO-HEXAIDRO-PIRIMIDO[1,6a]PIRIMIDINA-1-CARBOXÍLICO (A) Preparação de {3-[3-benzil-3-(3,3-dietóxi-propil)-tioureído]-propil}-carbâmico
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101/109 [00147] Uma suspensão de Cbz-diamino propano HCl (1,0 eq) e N-metil morfolina (2,2 eq) em MC foi tratada com tiofosgênio (1,2 eq) a 0oC, por 10 minutos. A solução resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 2 horas adicionais. A solução límpida resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com KHSO4 a 10%, água e NaCl saturado. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso, que foi dissolvido em MC e tratado com N-benzil-1-amino-3,3-dietóxi propano (0,9 eq) a 0oC, por 10 minutos, e então deixada aquecer para a temperatura ambiente e secada, por 6 horas adicionais. A mistura de reação resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de KHSO4 a 10%, água, NaHCO3 saturado, água, e NaCl saturado. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso, o qual foi então purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexano, 2/1) para dar o composto título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) δ ppm: 1,17 (t, 6H), 1,5 (bs, 2H), 1,75 (t, 2H),
1,92 (m, 2H), 3,20 (q, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,75 (q, 2H), 4,51 (t, 1H), 5,06 (s, 4H), 6,75 (br s, 1H), 7,25-7,38 (m, 10H);
EM (m/z, ESI), 442 (M-OEt+).
(B) Preparação de éster benzílico de ácido 7-benzil-6-tioxo-hexaidro[1,6-a]pirimidina
1-carboxílico
Cbz
I
S [00148] A uma solução da amida obtida na etapa acima (A) em MC, PPTS foi adicionado e agitado a 70oC, durante a noite. A mistura de reação resultante foi concentrada sob uma pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi
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102/109 purificado por TCL preparativa (somente acetato de etila) para obter o composto título.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) δ ppm: 1,89 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,92 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 7,16-7,4 (m, 10H);
EM (m/z, ESI): 396 (MH+).
EXEMPLO 7
ÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO 8-ACETIL-6-OXO-HEXAIDRO-PIRAZINO[1,2a]PIRIMIDINA-1-CARBOXÍLICO (A) Preparação de ácido [acetil-(2,2-dimetóxi-etil)
-aminol-acético o=<^
o o [00149] A uma solução de sal de benzil glicina HCl (1 eq) em MeOH, dimetóxi acetaldeído (1,05 eq) e então NaCNBH3 (1,2 eq) foram adicionados, em temperatura ambiente e agitados por 5 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso, que foi dissolvido em MC e lavado com solução saturada de NaHCO3, água, e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso, que foi dissolvido em MC e tratado com trietil amina (3 eq) e cloreto de acetila (1,1 eq) a 0oC.
[00150] Após a reação ter sido completada, a mistura de reação resultante foi lavada com solução saturada de NaHCO3, água e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de
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103/109 etila) para dar o produto puro. Esse produto foi hidrogenolisado com Pd a 10%/C e um balão contendo H2 para obter o composto título, que foi usado na próxima etapa, sem posterior purificação.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) δ ppm: 2,09 (s, 1H), 2,20 (s, 2H), 3,40 (d, 6H), 3,48 (d, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,44 (m, 1H).
(B) Preparação de éster benzílico de ácido (3-{2-[acetil-(2,2-dimetóxi-etil)-amino]acetilamino}-propil)-carbâmico [00151] A uma solução do ácido (1 eq) obtido na etapa (A) acima em MC, HATU (1 eq), DIPEA (3 eq) e Cbz-diamino propano HCl (1,0 eq) foram adicionados e agitados por 3 horas, em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso, que foi purificado por TCL preparativa para obter o composto título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) δ ppm: 1,60 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 2,20 (s, 2H),
3,20 (d, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,40 (d, 6H), 3,50 (d, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,18 (d, 1H), 6,91 (br d, 1H), 7,16 (br s, 5H).
EM (m/z, ESI), 396 (MH+).
(C) Preparação de éster benzílico de ácido 8-acetil-6-oxo-hexaidro-pirazino[1,2a]pirimidina-1 -carboxílico
Cbz I
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104/109 [00152] A uma solução do precursor de amida protegida com Cbz obtido na etapa (B) acima em MC, PPTS (1 eq) foi adicionado em temperatura ambiente e aquecido para 70oC, por 5 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada para dar um resíduo, que foi caracterizado como a seguir.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) δ ppm: 1,90 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 2,30 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,08-5,18 (m, 2H), 5,28 (br s, 1H), 7,16 (br s, 5H).
EM (m/z, ESI), 332 (MH+).
EXEMPLO 8
ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 7-BENZOILAMINO-4-BENZILCARBAMOIL-6-OXOHEXAIDRO-PIRROLO[1,2-a1PIRIMIDINA-1-CARBOXÍLICO (A) Preparação de éster benzílico de ácido [1-(1-benzilcarbamoil-3-metóxi carbonilamino-propilcarbamoil)-3,3-dimetóxi-propil]-carbâmico
[00153] A uma solução do aminoácido acetal protegido com Cbz (100 mg, 1,3 eq) obtido no Exemplo Preparativo 3(3) em MC, PyBOP (1 eq para ácido), DIPEA (6 eq para ácido) e HOBT (1,3 eq) foram adicionados e agitados por 30 minutos. À mistura de reação, sal de amino benzil amida HCl (71 mg, 0,27 mmol) foi adicionado e agitado por 7 horas. A mistura de reação resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, água e NaCl saturado. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada para dar um resíduo oleoso, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de etila) para obter o composto título (50 mg, rendimento: 35%).
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RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ ppm: 2,1 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,50 (ss, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,25 (q, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,0 (q, 2H), 5,3 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H).
(B) Preparação de éster metílico de ácido 4-benzilcarbamoil-7-benzilóxi carbonilamino-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirimidina-1 -ácido carboxílico
[00154] O precursor de ciclização de acetal amida (5 mg, 0,009 mmol) obtido na etapa (A) acima foi dissolvido em ácido fórmico (1 mL) e agitado durante a noite. A mistura de reação resultante foi concentrada a secura, a qual foi usada na etapa seguinte, sem posterior purificação.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ ppm: 2,25 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,3 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,85 (m, 1H).
(C) Preparação de éster metílico de ácido 7-benzoilamino-4-benzilcarbamoil-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirimidina-1 -carboxílico
BzHN
[00155] Em um vaso de reação equipado com um balão de gás de hidrogênio, uma solução do composto de anel bicíclico Cbz obtido na etapa acima
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106/109 (B) em MeOH e Pd/C (1 mg) foi colocada em temperatura ambiente e agitada por duas horas. Depois da reação ter sido completada, a mistura de reação foi filtrada em filtro Celite para remover Pd/C e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo oleoso resultante foi dissolvido em MC, ao qual uma solução de ácido benzóico (1,1 eq) em MC e PyBOP (1,1 eq), HOBT (1,1 eq) e DIPEA (3 eq) foram adicionados e agitados por 30 minutos. À solução resultante do ácido ativado, uma solução de amina foi adicionada e agitação mantida por 3 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso, que foi purificado por TLC preparativa para obter o composto título.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) δ ppm: 2,25 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,8 (t, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,157,42 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,31 (t, 1H).
EXEMPLO 9
ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 7-BENZOILAMINO-4-(1-CARBÓXIETILCARBAMOIL)-6-OXO-HEXAIDRO-PIRROLOn,2-a1PIRIMIDINA-1CARBOXÍLICO [00156] Um esquema sintético mostrando a metodologia do Exemplo 9 é mostrado na Figura 3.
[00157] Resina de cloreto de 2-clorotritila (200 mg, 1 mmol/g) e uma solução de Fmoc-Alanina (1,5 equiv., comercialmente disponível) e DIEA (2 equiv.) em DCE (2 mL) foram colocadas em um frasco com tampa rosqueada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A resina foi coletada por filtração e lavada com DMF, MeOH e então DCM, para fornecer uma primeira peça de componentes.
[00158] À resina intumescida com DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e então a
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107/109 mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido 2-(9H-fluoren-9-il metóxi carbonila-mino)-4-metóxi carbonilamino-butírico (1,5 equiv. 2a peça de componentes), DIC (1,5 equiv.), HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois de a mistura de reação ter sido agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[00159] À resina intumescida com DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido 2-(9Hfluoren-9-il metóxi carbonilamino)-5,5-dimetóxi-pentanóico (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.), HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois da mistura de reação ter sido agitada por 12 horas em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[00160] À resina intumescida com DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e então a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido benzóico comercialmente disponível (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.), HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois da mistura de reação ter sido agitada por 12 horas em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[00161] A resina foi tratada com ácido fórmico (1,2 mL em cada poço) por 18 horas, em temperatura ambiente. Depois disso, a resina foi removida por filtração e o filtrado foi condensado sob pressão reduzida para dar o produto como um óleo.
RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,40 (d, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,30 ~ 2,50 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40 ~ 3,60 (m, 1H), 4,20 ~ 4,40 (m, 2H), 4,70 (t, 1H), 5,40 (t, 1H), 7,25 ~ 7,45 (m, 3H), 7,75 (d, 2H).
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EM (m/z, ESI): 433 (MH+), 455 (MNa+).
EXEMPLO 10
ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 7-BENZOILAMINO-4-(2-CARBÓXI-PROPIL CARBAMOIL)-6-OXO-HEXAIDRO-PIRROLO[1,2-a]PIRIMIDINA-1-CARBOXÍLICO [00162] Um esquema sintético mostrando a metodologia do Exemplo 10 é apresentado na Figura 4.
[00163] Resina de cloreto de 2-clorotritila (200 mg, 1 mmol/g) e uma solução de Fmoc-beta-alanina (1,5 equiv.) e DIEA (2 equiv.) em DCE (2 ml) foram colocadas em um frasco com tampa rosqueada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, por 12 horas. A resina foi coletada por filtração e lavada com DMF, MeOH e então DCM, para fornecer uma primeira peça de componentes.
[00164] À resina intumescida com DMF antes da reação, foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 20 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido 2-(9Hfluoren-9-il metóxi carbonilamino-4-metóxi carbonilamino-butírico (1,5 equiv., 2a peça de componentes), DIC (1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois da mistura ter sido agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[00165] À resina intumescida com DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e então a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido 2-(9H-fluoren-9-metóxi-pentanóico (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Após a mistura de reação ter sido agitada por 12 horas em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
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109/109 [00166] À resina intumescida com DMF antes da reação foi adicionada piperidina a 25% em DMF. Depois disso, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, em temperatura ambiente. A etapa de desproteção foi repetida e então a mistura de produto foi lavada com DMF, MeOH e então DCM. Uma solução de ácido benzóico comercialmente disponível (1,5 equiv.), DIC (1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.) em NMP foi adicionada à resina. Depois que a mistura de reação foi agitada por 12 horas, em temperatura ambiente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e então DCM.
[00167] A resina foi tratada com ácido fórmico (1,2 mL, em cada poço), por 18 horas, em temperatura ambiente. Depois a resina foi removida por filtração, o filtrado foi condensado sob pressão reduzida para dar o produto como óleo.
RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,40 (d, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,30 ~ 2,50 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,40 ~ 3,60 (m, 3H), 4,20 ~ 4,4 0(m, 2H), 4,70 (t, 1H), 5,40 (t, 1H), 7,25 ~ 7,45 (m, 3H), 7,75 (d, 2H);
EM (m/z, ESI): 447 (MH+), 469 (MNa+).
[00168] Várias referências são mostradas aqui, que descrevem, em detalhes, certos procedimentos, compostos e/ou composições, e são incorporadas a título de referência, em sua inteireza.
[00169] Será apreciado que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido aqui descritas com a finalidade de ilustração, várias modificações podem ser realizadas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Por conseguinte, a invenção não é limitada, exceto pelas reivindicações apensas.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura:
    Ri \
    W em que:
    Aé-(CH)- ou -N- 0U-CH2-N-;
    B é -(CH2)- ou -(CH2-CH2)-;
    D é -(C=O)- ou -(CH2)-;
    W é —(C=O)- ou nada;
    Xé-NH(C=O)-;
    Y é oxigênio ou enxofre;
    L é hidrogênio, -C(=O)NHR3 ou Rs;
    R1, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e, independentemente, selecionados de hidrogênio, uma fração de cadeia lateral de aminoácido selecionada de -CHs, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -(CH2)4NH3 +, (CH2)3NHC(NH2)NH2+,
    -CH2COO-, -CH2CH2COO-, -CH2CONH2, bi
    M
    CH2CH2SCH3, -CH2OH, - CH(OH)CH3, alquila C1-12, arila C6Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 121/136
  2. 2/6
    12, arilalquila C7-12, alquila C1-12 substituída, arila C6-12 substituída, arilalquila C7-12 substituída, heteroalquila C1-12, aril-heteroalquila C7-12, amino alquila C2-5, guanidino alquila C2-5, alquil C1-4 guanidino alquila C2-5, di-alquil C1-4 guanidino aquila C2-5, amidino alquila C2-5, alquil C1-4 amidino alquila C2-5, di-alquil C1-4 amidino alquila C2-5, alcóxi C1-3, fenila, fenila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H ou -SOR), benzila, benzila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H ou -SOR), naftila, naftila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR), bis-fenil metila, bis-fenil metila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H ou -SOR), piridila, piridila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4,
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  3. 3/6 alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H ou -SOR), piridil alquila C1-4, piridil alquila C1-4 substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H ou -SOR), pirimidil alquila C1-4, pirimidil alquila C1-4 substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, OR, -COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H ou -SOR), triazin-2-il alquila C1-4, triazin-2-il alquila C1-4 substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR), imidazol alquila C1-4, imidazol alquila C1-4 substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H ou -SOR), imidazolinil alquila C1-4, N-amidino piperazinil-N-alquila C0-4, hidróxi alquila C2-5, alquil C1-5 amino alquila C2-5, di-alquil C1-5 amino alquila C2-5, Namidinopiperidinil alquila C1-4 e 4-aminocicloexil alquila C0-2, -OH, -OR, -COR, COOR, CONH2, -CONR, -CONRR, -NH2, -NHR, -NRR, SO2R e -COSR;
    Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 123/136
  4. 4/Ç>
    Rs é hidrogênio, uma fração de cadeia lateral de aminoácido selecionada de
    -CHs, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -(CH2)4NH3+, (CH2)3NHC(NH2)NH2+, 1-CH2COO-, -CH2CH2COO-, -CH2CONH2, CH2CH2CONH2,
    N h -CH2SH,
    CH2CH2SCH3, -CH2OH, - CH(OH)CH3,
    H alquila C1-12, arila C6-12, arilalquila C7-12, alquila C1-12 substituída, arila C6-12 substituída, arilalquila C7-12 substituída, heteroalquila C1-12, aril-heteroalquila C7-12, amino alquila C2-5, guanidina alquila C2-5, alquil C1-4 guanidino alquila C2-5, di-alquil C1-4 guanidino aquila C2-5, amidino alquila C2-5, alquil C1-4 amidino alquila C2-5, di-alquil C1-4 amidino alquila C2-5, alcóxi C1-3;
    fenila, fenila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    benzila, benzila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    naftila, naftila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4,
    Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 124/136
  5. 5/6 alcóxi Ci-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    bis-fenil metila, bis-fenil metila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    piridila, piridila substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    piridil alquila C1-4, piridil alquila C1-4 substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    pirimidil alquila C1-4, pirimidil alquila C1-4 substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, OR, -COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    triazin-2-il alquila C1-4, triazin-2-il alquila C1-4 substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    Petição 870190037046, de 17/04/2019, pág. 125/136
  6. 6/6 imidazol alquila C1-4, imidazol alquila C1-4 substituída (em que os substituintes são, independentemente, selecionados de um ou mais de amino, amidino, guanidina, hidrazina, amidrazonila, alquil C1-4 amino, di-alquil C1-4 amino, halogênio, perflúor alquila C1-4, alquila C1-4, alcóxi C1-3, nitro, carbóxi, ciano, sulfurila, hidroxila, -OR, -COOR, -CONH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, ou -SOR);
    imidazolinil alquila C1-4, N-amidino piperazinil-N-alquila C0-4, hidróxi alquila C2-5, alquil C1-5 amino alquila C2-5, di-alquil C1-5 amino alquila C2-5, Namidinopiperidinil alquila C1-4 ou 4-aminocicloexil alquila C0-2;
    R é selecionado de alquila C1-2, arila C6-12, arilalquila C7-12, heterociclila selecionada de tiofeno, pirrol, furano, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, 3-pirrolina, pirrolidina, piridina, pirimidina, purina, quinolina e carbazol.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -CH2-N-, B é -CH2- ou -CH2-CH2-, D é -(CH2)- e L é -C(=O)NHR3.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é oxigênio.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -(C=O)-.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -CH-, B é -CH2-, Y é oxigênio, D é -CH2- e L é -C(=O)NHR3.
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -(C=O)-.
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