BRPI0318456B1

BRPI0318456B1 - tablete com liberação modificada

Info

Publication number: BRPI0318456B1
Application number: BRPI0318456-0A
Authority: BR
Inventors: Werner Oberegger; Okpo Eradiri; Fang Zhou; Paul Maes
Original assignee: Biovail Laboratories International Srl
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2021-01-05
Also published as: EA200600206A1; JP2007521231A; HK1083193A1; AU2003264002A1; NO2015003I1; AP1899A; BR0318456A; CA2524300A1; NO335271B1; EP1575565B1; RS51934B; PL378539A1; MEP3608A; EA013737B1; AU2003264002B2; US20060228415A1; TNSN06016A1; RS20060132A; DE60330909D1; IS2779B

Abstract

tablete de hidrocloreto de bupropion com liberação modificada tablete com liberação modificada de hidrocloreto de bupropion compreendendo (i) um núcleo compreendendo uma quantidade eficaz de hidrocloreto de bupropion, um aglutinante, um lubrificante; e (ii) um revestimento para controle de liberação circundando o referido núcleo; e (iii) uma barreira à umidade circundado o referido revestimento para controle de liberação, em que o tablete com liberação modificada é bioequivalente aos tabletes wellbutrinr ou zybanr/wellbutrinr sr.

Description

Campo da Invenção:

[001] A presente invenção se refere a um tablete de sais farmaceuticamente aceitáveis de bupropion, de preferência cloridrato de bupropion, com liberação modificada.

Antecedentes:

[002] O bupropion é um antidepressivo quimicamente não relacionado a inibidores da recaptação de serotonina seletivos tricíclicos, tetracíclicos (SSRIs) ou outros agentes antidepressivos conhecidos. O fármaco se assemelha a um psico estimulante em termos de seus perfis neuroquímico e comportamental in vivo, mas ela não produz confiavelmente efeitos semelhantes a um estimulante em seres humanos em doses clinicamente prescritas. Sua estrutura se assemelha intimamente àquela do dietilpropion e é relacionada às feniletilaminas. Ele é designado como cloridrato de (±)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1- dimetiletil)amino-1-propanona e por seu nome genérico cloridrato de anfebutamona. O cloridrato de bupropion está comercialmente disponível como uma forma com liberação imediata (Wellbutrin®) e uma forma com liberação sustentada (Wellbutrin® SR e Zyban®). Wellbutrin® SR e Zyban® são química e farmaceuticamente idênticos.

[003] O mecanismo neuroquímico do efeito antidepressivo do bupropion não é bem conhecido. O bupropion não inibe a oxidase de monoamina. O bupropion afeta a química dentro do cérebro que os nervos usam para enviar mensagens uns aos outros. Esses mensageiros químicos são denominados neurotransmissores. Os neurotransmissores que são liberados pelos nervos são captados novamente pelos nervos que liberam os mesmos para reutilização (isto é referido como recaptação). Muitos peritos acreditam que a depressão é causada por um desequilíbrio entre as quantidades de neurotransmissores que são liberados. Acredita-se que o bupropion funcione através de inibição da recaptação dos neurotransmissores dopamina, serotonina e norepinefrina, uma ação a qual resulta em mais dopamina, serotonina e norepinefrina tornadas disponíveis para transmitir mensagens a outros nervos. Conseqüentemente, o bupropion é único pelo fato de que seu efeito principal é sobre a dopamina, um efeito o qual não é compartilhado pelos SSRIs (por exemplo, paroxatina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®)) ou os antidepressivos tricíclicos ou TCAs (por exemplo, amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), desipramina (Norpramin®)).

[004] Wellbutrin® e Wellbutrin® SR são usados para o tratamento de depressão. Zyban® foi aprovado como um auxiliar para pacientes que desejam parar de fumar. Wellbutrin, a formulação com liberação imediata de bupropion, é dosado três vezes ao dia, de preferência com 6 ou mais horas entre as doses. Para pacientes requerendo mais de 300 mg de bupropion por dia, cada dose não deverá exceder a 150 mg. Isso requer a administração dos tabletes pelo menos 4 vezes ao dia com pelo menos 4 horas entre as doses. A formulação com liberação imediata resulta em uma liberação de mais de 75% do bupropion nos meios de dissolução em torno de 45 minutos e um dos principais efeitos colaterais do bupropion tem sido a incidência de convulsões as quais, em parte, parecem estar fortemente associadas com a liberação imediata do bupropion no sistema. Conseqüentemente, produtos com liberação sustentada foram desenvolvidos para evitar a incidência de convulsões. Os produtos com liberação sustentada são dosados duas vezes ao dia.

[005] Em geral, a conformidade do paciente é um problema com medicamentos que requerem um regime múltiplo de dosagem e é especialmente problemático com indivíduos deprimidos. Embora formulações com liberação sustentada tenham simplificado o regime de dosagem e aumentado a conformidade do paciente, ainda existe espaço para simplificação adicional do regime de dosagem e aperfeiçoamento adicional da adesão do paciente ao regime de dosagem. O desenvolvimento de uma formulação estável aprovada de bupropion com liberação modificada para uso uma vez ao dia seria um avanço na técnica.

[006] Formas de tabletes de bupropion com liberação sustentada foram descritas na técnica anterior. A Pat. U.S. No. 4.687.660 divulga um tablete formado de um núcleo e um revestimento, onde o núcleo compreende cloridrato de bupropion junto com excipiente(s) e opcionalmente um agente de intensificação osmótica e onde o revestimento compreende um polímero de formação de filme permeável à água, insolúvel em água (tal como acetato de celulose), um agente de formação de poro (tal como lactose impalpável e carbonato de sódio) e opcionalmente um assim denominado agente de intensificação de permeabilidade à água (tal como polietileno glicol) e, de novo, opcionalmente um plastificante.

[007] As Pat. U.S. nos. 5.358.970 e 5.427.798 descrevem uma formulação de cloridrato de bupropion com liberação sustentada baseada na tecnologia de matriz. O termo matriz se refere a um tablete onde o fármaco é incrustada em um excipiente que compõem um núcleo de não- desintegração denominado uma matriz. A difusão do fármaco ocorre através desse núcleo. Uma vez que o cloridrato de bupropion é instável, o produto descrito nas duas patentes acima requer um estabilizante para se obter estabilidade suficiente. Esse estabilizante é um composto ácido, de preferência cloridrato de cisteína. A principal desvantagem dos sistemas de matriz é que eles geralmente mostram um perfil de liberação de primeira grandeza. Isto é, inicialmente, as partículas de fármaco localizadas na superfície do tablete serão dissolvidas e liberarão fármaco rapidamente. Após o que, as partículas de fármaco em distâncias sucessivamente crescentes a partir da superfície do tablete serão dissolvidas e liberadas através de difusão nos poros para o exterior do tablete. Assim, a distância de difusão do fármaco aumentará à medida que o processo de liberação prossegue. Normalmente, é preferido que um perfil de liberação de grandeza zero ou próximo de zero seja obtido ao invés de um perfil de liberação de primeira grandeza. O sistema de liberação de grandeza zero proporciona uma taxa constante de liberação de fármaco durante um período de tempo definido. Ele é usado primariamente para fármacos com meias-vidas curtas, de modo que níveis constantes de compostos de fármaco ativa no sangue podem ser mantidos com menos doses.

[008] A Patente US No. 6.589.553 e a Publicação Internacional No. WO 02/062299 descrevem, propositadamente, uma formulação de cápsula uma vez ao dia com duas populações de pelotas revestidas, cada uma das quais libera cloridrato de bupropion em um pH diferente. Uma população de pelotas é revestida para liberar o fármaco em um pH de cerca de 4,8 e menor. Espera-se que a liberação do fármaco dessa população de pelotas ocorra no trato GI superior. A outra população de pelotas é revestida para liberar o fármaco em um pH de 7 e acima. Espera-se que a liberação de bupropion dessa população ocorra no trato GI inferior. Em um exemplo mostrado, a biodisponibilidade relativa de bupropion no Zyban® era de apenas 40% em termos de proporção Cmax e apenas 80% em termos de proporção AUC0-inf. Em outro exemplo mostrado, a biodisponibilidade relativa do bupropion no Zyban® era de apenas 48% e 59% em termos de Cmax e AUC0-inf. As referências ainda descrevem a introdução de uma terceira população de pelotas ativas não revestidas, as quais resultam, propositadamente, em uma modificação e aperfeiçoamento adicionais da liberação de bupropion. Baseado no perfil médio de concentração no plasma-tempo mostrado nas Figuras 3 e 4 dessas referências, não é prontamente evidente que a introdução das pelotas ativas não revestidas resultaria em uma formulação bioequivalente para uso uma vez ao dia (o produto de referência é Zyban®). Também, nenhuma dessas duas referências apresenta quaisquer dados de estabilidade do fármaco.

[009] A Pat. US No. 6.033.686 descreve um tablete com liberação controlada, isento de estabilizante e isento de agente de formação de poro compreendendo um núcleo consistindo essencialmente de cloridrato de bupropion, um aglutinante e um lubrificante; e um revestimento compreendendo um polímero de formação de filme insolúvel em água, permeável à água, um plastificante e um polímero solúvel em água. O produto resultante da patente '686 é um produto para uso duas vezes ao dia.

[0010] As Pats. US 6.096.341 e 6.143.327 se referem a uma formulação de cloridrato de bupropion com liberação retardada. A patente '341 proporciona um tablete com liberação controlada, isento de estabilizante e isento de agente de formação de poro compreendendo um núcleo consistindo essencialmente de cloridrato de bupropion, um aglutinante e um lubrificante; e um revestimento consistindo essencialmente de um polímero de formação de filme insolúvel em água, permeável à água, um plastificante e um polímero solúvel em água. A patente '327 proporciona um tablete com liberação controlada, isento de estabilizante e isento de agente de formação de poro compreendendo um núcleo consistindo essencialmente de cloridrato de bupropion, um aglutinante e um lubrificante; e um revestimento para controle de liberação consistindo essencialmente de um polímero de formação de filme insolúvel em água, permeável à água, um plastificante e um polímero solúvel em água e um segundo revestimento consistindo essencialmente de um polímero metacrílico e um plastificante. A formulação conforme descrito na patente '327, contudo, não se conforma às diretrizes do FDA com relação à bioequivalência (veja Exemplo 8 aqui).

[0011] Atualmente, não existe uma forma de dosagem de bupropion para uso uma vez ao dia comercialmente disponível aprovada. Conseqüentemente, existe uma necessidade por uma formulação de bupropion bioequivalente para uso uma vez ao dia estável ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Definições:

[0012] "Formas de dosagem com liberação modificada" são definidas pela USP como aquelas cujas características de liberação do fármaco de curso de tempo e/ou localização são escolhidas para desempenho objetivos terapêuticos ou convenientes não oferecidos pelas formas convencionais. uma forma de dosagem com liberação ampliada permite uma redução dupla na freqüência de dosagem ou aumento na conformidade do paciente ou desempenho terapêutico. A USP considera que os termos liberação controlada, liberação prolongada e liberação sustentada são permutáveis com liberação ampliada. Conseqüentemente, os termos "liberação modificada", "liberação controlada", "liberação prolongada", "liberação ampliada" e "liberação sustentada" são usados permutavelmente aqui.

[0013] O termo "sal farmaceuticamente aceitável de bupropion" inclui sais que são fisiologicamente tolerados por um paciente. Tais sais são, tipicamente, preparados a partir de ácidos ou bases inorgânicas e/ou ácidos ou bases orgânicas. Exemplos de tais ácidos e bases são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. A invenção considera, em particular, o uso de cloridrato de bupropion, embora o uso de outros sais farmaceuticamente aceitáveis esteja dentro do escopo da invenção. O termo "quantidade eficaz", conforme usado aqui, significa uma "quantidade farmaceuticamente eficaz". Uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" é a quantidade ou soma do sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, a qual é suficiente para estimular uma resposta biológica apreciável quando administrada a um paciente. Será apreciado que a dose terapêutica precisa dependerá da idade e condição do paciente e da natureza da condição a ser tratada e estará, em último caso, a discernimento do médico.

[0014] O termo "barreira à umidade", conforme usado aqui, é uma a qual impede ou retarda a absorção de umidade. Sabe-se que o cloridrato de bupropion é altamente higroscópico e, como tal, é relativamente instável e passível de decomposição com o tempo, especialmente sob condições de elevada umidade. A proporção dos componentes da barreira à umidade e a quantidade da barreira à umidade aplicada sobre o revestimento para controle de liberação é tal que a barreira à umidade não cai dentro da definição de USP e do requisito para um revestimento entérico. De preferência, a barreira à umidade é compreendida de um polímero entérico e/ou acrílico, de preferência um polímero acrílico, opcionalmente um plastificante e um intensificador de permeação. O intensificador de permeação é uma substância hidrofílica, a qual permite que a água entre sem ruptura física do revestimento. A barreira à umidade pode, adicionalmente, conter outros excipientes inertes convencionais, os quais podem melhorar o processamento da formulação com liberação modificada descrita aqui.

[0015] Conforme usado aqui, o termo "impurezas totais" significa todos os produtos da degradação que resultam da degradação de cloridrato de bupropion. Os "produtos da degradação" incluem aqueles listados na página 281 da 26a edição da USP e quaisquer outros produtos da degradação que podem aparecer como picos sobre um cromatograma durante o ensaio.

[0016] Os tabletes com liberação modificada da invenção são bioequivalente aos tabletes Wellbutrin® ou Zyban®/Wellbutrin® SR. O termo "bioequivalente" significa a ausência de uma diferença significativa na taxa de extensão até a qual o ingrediente ativo ou porção ativa em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas se torna disponível no local de ação do fármaco quando administrados na mesma dose molar sob condições similares em um estudo apropriadamente projetado. Onde existe uma diferença intencional em ratos (por exemplo, em determinadas formas de dosagem com liberação ampliada), determinados equivalentes ou alternativas farmacêuticas podem ser consideradas bioequivalentes se não existe diferença significativa no ponto até o qual o ingrediente ativo ou porção de cada produto se torna disponível no local de ação do fármaco. Isso se aplica somente se a diferença na taxa na qual o ingrediente ativo ou porção se torna disponível no local de ação do fármaco é intencional e é refletida na rotulação proposta, não é essencial para obtenção de concentrações eficazes de fármaco no corpo quando de uso crônico e é considerada medicamente insignificante para o fármaco.

Sumário da Invenção:

[0017] A presente invenção se refere a um tablete com liberação modificada de um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, de preferência cloridrato de bupropion. A vantagem dos tabletes com liberação modificada da invenção não proporcionada pelos tabletes comercialmente disponíveis da técnica anterior Wellbutrin® ou Zyban®/Wellbutrin® SR é que os tabletes com liberação modificada permitem um regime de administração uma vez ao dia, são bioequivalentes aos tabletes da técnica anterior comercialmente disponíveis e não exibem um efeito relativo à alimentação.

[0018] De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionado um tablete com liberação modificada compreendendo (i) um núcleo compreendendo uma quantidade eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, um aglutinante, um lubrificante; e (ii) uma barreira à umidade envolvendo o referido revestimento para controle de liberação; em que o tablete com liberação modificada é bioequivalente e exibe um perfil de dissolução de modo que, após cerca de 2 horas, não mais do que cerca de 20%, de preferência cerca de 2% a cerca de 18%, mais preferivelmente cerca de 4% a cerca de 8% e ainda mais preferivelmente cerca de 5% do teor de cloridrato de bupropion são liberados, após cerca de 4 horas, cerca de 15% a cerca de 45%, de preferência cerca de 21% a cerca de 37%, mais preferivelmente cerca de 28% a cerca de 34% e ainda mais preferivelmente cerca de 32% do teor de cloridrato de bupropion são liberados, após cerca de 8 horas, cerca de 40% a cerca de 90%, de preferência cerca de 60% a cerca de 85%, mais preferivelmente cerca de 68% a cerca de 74% e ainda mais preferivelmente cerca de 74% do teor de cloridrato de bupropion são liberados e, após cerca de 16 horas, não menos do que cerca 80%, de preferência não menos do que cerca de 93%, mais preferivelmente não menos do que cerca de 96% e mais preferivelmente não menos do que cerca de 99% do teor de cloridrato de bupropion são liberados.

[0019] Em uma modalidade, a barreira à umidade não funciona como um revestimento entérico conforme definido por um teste da USP, o qual requer um tablete revestido com uma camada entérica, quando colocado em HCl a 0,1N durante uma hora, que a quantidade total de fármaco liberada não excede a 10% e não menos do que 75% do fármaco são liberados a 45 minutos em um tampão com pH de 6,8.

[0020] Em uma modalidade da presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável de bupropion está presente em pelo menos cerca de 94% em peso da peso do núcleo seco. De preferência, o tablete com liberação modificada da presente invenção contém de cerca de 50 mg a cerca de 450 mg de cloridrato de bupropion. Mais preferivelmente, os tabletes da invenção contêm cerca de 150 mg ou 300 mg de cloridrato de bupropion.

[0021] Em uma modalidade da presente invenção, a quantidade de aglutinante está presente de cerca de 1% a cerca de 6% e, mais preferivelmente, em torno de 3% em peso do peso do núcleo seco. O aglutinante é, de preferência, álcool polivinílico.

[0022] Em outra modalidade da presente invenção, o lubrificante está presente, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 6% e, mais preferivelmente, em torno de 3% em peso do peso do núcleo seco. Os lubrificantes úteis para os tabletes da presente invenção podem ser selecionados do grupo consistindo de beenato de glicerila, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados e qualquer combinação dos mesmos. O lubrificante preferido é beenato de glicerila.

[0023] Em outra modalidade da presente invenção, o revestimento para controle de liberação consiste essencialmente de um polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água e a quantidade presente pode variar de cerca de 35% a cerca de 60% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação. De preferência, a quantidade de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água presente está em torno de 50% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação para a dose de 150 mg e em torno de 45% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação para a dose de 300 mg. Os polímeros de formação de filme insolúveis em água permeáveis à água podem ser selecionados do grupo consistindo de éteres de celulose, ésteres de celulose, álcool polivinílico e qualquer combinação dos mesmos. Os polímeros de formação de filme insolúveis em água permeáveis à água preferidos são etil celuloses e podem ser selecionados do grupo consistindo de etil celulose grau PR 100, etil celulose grau PR 20 e qualquer combinação das mesmas. O polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água preferido é etil celulose grau PR 100.

[0024] Em outra modalidade da presente invenção, a quantidade de plastificante está presente de cerca de 6% a cerca de 30% e, mais preferivelmente, em torno de 12% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação. Os plastificantes úteis para os tabletes da presente invenção podem ser selecionados do grupo consistindo de polióis, ésteres orgânicos, óleos/glicerídeos e qualquer combinação dos mesmos. O plastificante preferido é polietileno glicol 1450.

[0025] Em outra modalidade da presente invenção, a quantidade de polímero solúvel em água presente pode variar de cerca de 25% a cerca de 50% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação. De preferência, o polímero solúvel em água está presente em torno de 43% em peso do revestimento para controle de liberação. O polímero solúvel em água pode ser selecionado do grupo consistindo de polivinilpirrolidona, hidróxipropil metilcelulose, hidróxipropil celulose e qualquer combinação dos mesmos. O polímero solúvel em água preferido é polivinilpirrolidona. Em outra modalidade da presente invenção, a proporção do polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água:plastificante:polímero solúvel em água para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 150 mg da invenção pode variar de cerca de 3:1:4 a cerca de 5:1:3, com a proporção preferida sendo 4:1:3.

[0026] Em outra modalidade da presente invenção, a proporção de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água:plastificante:polímero solúvel em água para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg da invenção pode variar de cerca de 7:2:6 a cerca de 19:5:18, com a proporção preferida sendo 13:4:12.

[0027] Em outra modalidade da presente invenção, o peso ganho após revestimento do núcleo do tablete com o revestimento para controle de liberação pode variar de 3% a cerca de 30% do peso do núcleo do tablete seco. Para a dose de 150 mg do tablete com liberação modificada da presente invenção, o peso ganho pode variar de cerca de 13% a cerca de 16% do peso do núcleo do tablete seco, com o ganho de peso preferido sendo cerca de 15% do peso do núcleo do tablete seco. Para a dose de 300 mg do tablete com liberação modificada da invenção, o peso ganho após aplicação do revestimento para controle de liberação pode variar de cerca de 8% a cerca de 10% do peso do núcleo do tablete seco, com um ganho de peso de 9% sendo preferido.

[0028] Em outra modalidade da presente invenção, a barreira à umidade compreende um polímero entérico e/ou acrílico, um plastificante e um intensificador de permeação e está presente em uma proporção de cerca de 13:2:5. O polímero entérico e/ou acrílico é, de preferência, um polímero acrílico o qual, por sua vez é, de preferência, um copolímero de ácido metacrílico comercialmente disponível como Eudragit® L 30 D-55. Embora a quantidade do copolímero de ácido metacrílico presente possa variar de cerca de 30% a cerca de 90% em peso do peso seco da barreira à umidade, é preferível que a quantidade do copolímero de ácido metacrílico esteja presente em torno de 66% do peso seco da barreira à umidade.

[0029] Em outra modalidade da presente invenção, o plastificante pode ser selecionado do grupo consistindo de polióis, ésteres orgânicos, óleos/glicerídeos e qualquer combinação dos mesmos. O plastificante preferido para uso na barreira à umidade é uma combinação de um poliol e um éster orgânico. O poliol preferido na combinação é polietileno glicol 1450 com citrato de trietila sendo o éster orgânico preferido. A proporção do éster orgânico para o poliol é, de preferência, de 1:2. É preferível que o plastificante esteja presente de cerca de 1% a cerca de 30% e, mais preferivelmente, em torno de 10% em peso do peso seco da barreira à umidade.

[0030] Em outra modalidade da presente invenção, o intensificador de permeação é uma substância hidrofílica e pode ser selecionado do grupo consistindo de dióxido de silício, silício coloidal, lactose, polímeros hidrofílicos, cloreto de sódio, óxido de alumínio, óxido de alumínio coloidal, sílica, celulose microcristalina e qualquer combinação dos mesmos. O intensificador de permeação é, de preferência, dióxido de silício e está presente em cerca de 20% a cerca de 40% e, mais preferivelmente, em torno de 25% em peso do peso seco da barreira à umidade.

[0031] Em outra modalidade da presente invenção, a barreira à umidade é aplicada de modo que o peso ganho após aplicação da barreira à umidade é não mais do que cerca de 6% e, de preferência, não mais do que cerca de 2,5% do peso seco do tablete para os tabletes com liberação modificada com dose de 150 mg e 300 mg da invenção.

[0032] Em outra modalidade da presente invenção, o tablete com liberação modificada da invenção proporciona uma formulação estável de cloridrato de bupropion, de modo que pelo menos cerca de 95% e de preferência pelo menos cerca de 97,5% e mesmo 98,5% ou mesmo 99% do cloridrato de bupropion permanece estável após cerca de 12 meses de armazenamento a 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

[0033] Em outra modalidade da presente invenção, o tablete com liberação modificada da invenção proporciona uma formulação estável de cloridrato de bupropion de modo que pelo menos cerca de 95% e de preferência pelo menos cerca de 97,5% e mesmo 98,5% ou mesmo 99% do cloridrato de bupropion permanece estável após cerca de 18 meses de armazenamento a 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa/5% de umidade relativa.

[0034] Em outra modalidade da presente invenção, os tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada da invenção são bioequivalentes aos tabletes Wellbutrin® ou Zyban®/Wellbutrin® SR e não exibem um efeito relativo à alimentação.

[0035] Em outro aspecto da invenção, a barreira à umidade impede ou retarda substancialmente a absorção de umidade no tablete, desse modo, aumentando a estabilidade do cloridrato de bupropion.

Breve Descrição dos Desenhos:

[0036] A presente invenção será ainda compreendida a partir da descrição detalhada com referência aos desenhos a seguir, nos quais:

[0037] A FIG. 1A é um gráfico ilustrando o perfil de dissolução de uma tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion em uma dosagem de 150 mg com três taxas de liberação diferentes de acordo com uma modalidade da invenção.

[0038] A FIG. 1B é um gráfico ilustrando o perfil de dissolução de uma tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion em uma dosagem de 300 mg com três taxas de liberação diferentes de acordo com uma modalidade da invenção.

[0039] A FIG. 2A é um gráfico ilustrando a análise estatística para Fatores de Resposta Relativa (RRF) corrigidos quanto aos teores de impurezas totais nos tabletes com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dosagem de 150 mg de acordo com uma modalidade da invenção armazenado a 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa/5% de umidade relativa em garrafas de HDPE (contagem 7, 40 cm3 e contagem 30, 100 cm3).

[0040] A FIG. 2B é um gráfico ilustrando a análise estatística para Fatores de Resposta Relativa (RRF) corrigidos quanto aos teores de impurezas totais nos tabletes com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dosagem de 300 mg de acordo com uma modalidade da invenção armazenado a 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa/5% de umidade relativa em garrafas de HDPE (contagem 7, 40 cm3 e contagem 30, 100 cm3).

[0041] A FIG. 3A é um gráfico ilustrando as concentrações médias de bupropion no plasma de um estudo de equivalência de dosagem após administração de tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 2 x 150 g (q.d.) e 1 x 300 mg (q.d.) de acordo com uma modalidade da invenção.

[0042] A FIG. 3B é um gráfico ilustrando as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma de um estudo de equivalência de dosagem após administração de tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 2 x 150 g (q.d.) e 1 x 300 mg (q.d.) de acordo com uma modalidade da invenção.

[0043] A FIG. 3C é um gráfico ilustrando as concentrações médias de treoamino álcool de bupropion no plasma de um estudo de equivalência de dosagem após administração de tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 2 x 150 g (q.d.) e 1 x 300 mg (q.d.) de acordo com uma modalidade da invenção.

[0044] A FIG. 3D é um gráfico ilustrando as concentrações médias de eritroamino álcool de bupropion no plasma de um estudo de equivalência de dosagem após administração de tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 2 x 150 g (q.d.) e 1 x 300 mg (q.d.) de acordo com uma modalidade da invenção.

[0045] A FIG. 4A é um gráfico ilustrando o efeito relativo à alimentação sobre as concentrações médias de bupropion no plasma após administração de uma única dose de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 150 mg de acordo com uma modalidade da invenção.

[0046] A FIG. 4B é um gráfico comparando as concentrações médias de bupropion no plasma mostradas na FIG. 4A com as concentrações médias de bupropion no plasma após administração de uma única dose de um tablete Zyban® de 150 mg da técnica anterior.

[0047] A FIG. 4C é um gráfico comparando as concentrações médias de hidróxipropion no plasma após administração de uma única dose de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação controlada em uma dosagem de 150 mg de acordo com uma modalidade da invenção com as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma após administração de uma única dose de tablete Zyban® de 150 mg da técnica anterior.

[0048] A FIG. 4D é um gráfico comparando as concentrações médias de treoamino álcool de bupropion no plasma após administração de uma única dose de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 150 mg de acordo com uma modalidade da invenção com as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma após administração de uma única dose de tablete Zyban® de 150 mg da técnica anterior.

[0049] A FIG. 4E é um gráfico comparando as concentrações médias de eritroamino álcool de bupropion no plasma após administração de uma única dose de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 150 mg de acordo com uma modalidade da invenção com as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma após administração de uma única dose de tablete Zyban® de 150 mg da técnica anterior.

[0050] A FIG. 5A é um gráfico comparando o efeito relativo à alimentação sobre as concentrações médias de bupropion no plasma de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 300 mg em uma única dose de 300 mg ao dia de acordo com uma modalidade da invenção.

[0051] A FIG. 5B é um gráfico comparando o efeito relativo à alimentação sobre as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 300 mg em uma única dose de 300 mg ao dia de acordo com uma modalidade da invenção.

[0052] A FIG. 5C é um gráfico comparando o efeito relativo à alimentação sobre as concentrações médias de treoamino álcool de bupropion no plasma de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 300 mg em uma única dose ao dia de acordo com uma modalidade da invenção.

[0053] A FIG. 5D é um gráfico comparando o efeito relativo à alimentação sobre as concentrações médias no plasma de treoamino álcool de bupropion de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 300 mg em uma única dose ao dia de acordo com uma modalidade da invenção.

[0054] A FIG. 6A é um gráfico ilustrando as concentrações médias de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg uma vez ao dia de acordo com uma modalidade da invenção quando administrado a um paciente em jejum.

[0055] A FIG. 6B é um gráfico mostrando as concentrações médias de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme mostrada na Fig. 5A com as concentrações médias de bupropion no plasma em estado uniforme após dosagem múltipla do tablete Wellbutrin® da técnica anterior no estado em jejum.

[0056] A FIG. 6C é um gráfico comparando as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg uma vez ao dia de acordo com uma modalidade da invenção quando administrado a um paciente no estado em jejum com as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma em estado uniforme após dosagem múltipla do tablete Wellbutrin® da técnica anterior no estado em jejum.

[0057] A FIG. 6D é um gráfico comparando as concentrações médias de treoamino álcool de bupropion no plasma após dosagem múltipla de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg uma vez ao dia de acordo com uma modalidade da invenção quando administrado a um paciente no estado em jejum com as concentrações médias de no plasma em estado uniforme de treoamino álcool de bupropion após dosagem múltipla do tablete Wellbutrin® da técnica anterior no estado em jejum.

[0058] A FIG. 6E é um gráfico comparando as concentrações médias de eritroamino álcool de bupropion no plasma em estado uniforme após dosagem múltipla de tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg uma vez ao dia de acordo com uma modalidade da invenção quando administrado a um paciente no estado em jejum com as concentrações médias de eritroamino álcool de bupropion no plasma em estado uniforme após dosagem múltipla do tablete Wellbutrin® da técnica anterior no estado em jejum.

[0059] A FIG. 7A é um gráfico ilustrando as concentrações médias de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg uma vez ao dia de acordo com uma modalidade da invenção sob condições em jejum.

[0060] A FIG. 7B é um gráfico comparando as concentrações médias de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme mostradas na FIG. 7A com as concentrações médias de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla dos tabletes Zyban® de 150 mg (b.i.d.) da técnica anterior sob condições em jejum.

[0061] A FIG. 7C é um gráfico comparando as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg uma vez ao dia de acordo com uma modalidade da invenção sob condições em jejum com as concentrações médias de hidroxibupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla dos tabletes Zyban® de 150 mg (b.i.d.) da técnica anterior sob condições em jejum.

[0062] A FIG. 7D é um gráfico comparando as concentrações médias de treoamino álcool de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg uma vez ao dia de acordo com uma modalidade da invenção sob condições em jejum com as concentrações médias de treoamino álcool de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla dos tabletes Zyban® de 150 mg (b.i.d.) da técnica anterior sob condições em jejum.

[0063] A FIG. 7E é um gráfico comparando as concentrações médias de eritroamino álcool de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla de um tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg uma vez ao dia sob condições em jejum com as concentrações médias de eritroamino álcool de bupropion no plasma sangüíneo em estado uniforme após dosagem múltipla dos tabletes Zyban® de 150 mg (b.i.d.) da técnica anterior sob condições em jejum.

Descrição Detalhada da Invenção:

[0064] A invenção descrita aqui se refere a um tablete com liberação modificada tendo um núcleo compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion e excipientes convencionais, circundado por um revestimento para controle de liberação, o qual controla a liberação do sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, e uma barreira à umidade, a qual circunda o revestimento para controle de liberação. O tablete com liberação modificada da invenção é bioequivalente. 1. O Núcleo:

[0065] O núcleo do tablete com liberação modificada compreende uma quantidade eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, um aglutinante e um lubrificante e pode conter outros excipientes inertes convencionais. A quantidade de fármaco ativa presente pode variar em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 90% em peso do peso seco do tablete e, de preferência, de cerca de 70% a cerca de 90% em peso do peso seco do tablete. O sal farmaceuticamente aceitável de bupropion é, de preferência, cloridrato de bupropion. O tablete compreende uma quantidade de cloridrato de bupropion que pode variar de cerca de 50 mg a cerca de 450 mg. De preferência, o tablete compreende 150 mg ou 300 mg de cloridrato de bupropion. Para um tablete com dose de 150 mg, o cloridrato de bupropion é cerca de 78% em peso do peso seco do tablete. Para uma dose de 300 mg, a quantidade de cloridrato de bupropion presente está em torno de 83% em peso do peso seco do tablete. Para os tabletes com liberação modificada de cloridrato de bupropion nas doses de 150 mg e 300 mg da invenção, a quantidade de cloridrato de bupropion presente está em torno de 94% em peso do núcleo seco para cada dose.

[0066] Um aglutinante (também algumas vezes denominado adesivo) é adicionado a uma mistura de fármaco- enchedor para assegurar que os grânulos e tabletes podem ser formados com a resistência mecânica requerida. Os aglutinantes podem ser adicionados à formulação de diferentes formas: (1) um pó seco, o qual é misturado com outros ingredientes antes de aglomeração a úmido, (2) como uma solução, a qual é usada como um líquido de aglomeração durante aglomeração a úmido e é referido como um aglutinante em solução e (3) como um pó seco, o qual é misturado com os outros ingredientes antes de compactação. Nessa forma, o aglutinante é referido como um aglutinante seco. Aglutinantes em solução são, geralmente, considerados os mais eficazes e, portanto, essa é a forma mais comum de incorporação de um aglutinante em grânulos. O aglutinante usado aqui está na forma de um aglutinante em solução. Exemplos não limitativos de aglutinantes úteis para o núcleo incluem polímeros solúveis em água, tais como amido modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de celulose (tais como, por exemplo, hidróxipropil metilcelulose (HPMC) e hidróxipropil celulose (HPC)) e álcool polivinílico. A quantidade de aglutinante presente pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 15% em peso do peso seco do tablete, de preferência de cerca de 1% a cerca de 6% em peso do peso seco do tablete e, mais preferivelmente, cerca de 3% em peso do peso seco do tablete. Para os tabletes com dose de 150 mg e 300 mg, a quantidade de aglutinante pode estar presente, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 6% em peso de cada peso do núcleo seco e, mais preferivelmente, em torno de 3% em peso de cada peso do núcleo seco. O aglutinante preferido é álcool polivinílico.

[0067] Lubrificantes são adicionados às formulações farmacêuticas para assegurar que a formação e ejeção de tablete pode ocorrer com baixo atrito entre o sólido e a parede da matriz. Elevado atrito durante tableteamento pode causar uma série de problemas, incluindo qualidade inadequada do tablete (obstrução ou mesmo fragmentação dos tabletes durante ejeção e arranhaduras verticais sobre as bordas dos tabletes) e pode mesmo parar a produção. Conseqüentemente, lubrificantes são adicionados a quase todas as formulações de tablete, incluindo a formulação de tablete de cloridrato de bupropion descrita aqui. Exemplos não limitativos de lubrificantes úteis para o núcleo incluem beenato de glicerila, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados (tais como óleo de semente de algodão hidrogenado (Sterotex®), óleo de soja hidrogenado (Sterotex® HM) e óleo de soja hidrogenado e cera de mamona (Sterotex® K)), álcool estearílico, leucina e polietileno glicol (MW de 4000 e maior). O lubrificante é, de preferência, beenato de glicerila. A quantidade de lubrificante presente pode variar de cerca de 1% a cerca de 5% em peso do peso seco do tablete, de preferência de cerca de 2% a cerca de 3% em peso do peso seco do tablete e, mais preferivelmente, cerca de 2,5% em peso do peso seco do tablete. Para os tabletes com liberação modificada com dose de 150 mg e 300 mg da invenção, o lubrificante está presente em torno de 2,5% em peso do peso seco do tablete e, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 6% em peso do peso do núcleo seco e, mais preferivelmente, em torno de 3% em peso do peso do núcleo seco para ambas as dosagens.

[0068] Nesse estágio, a formulação do núcleo é uma formulação com liberação imediata resultando em 100% de dissolução do cloridrato de bupropion dentro de 1 hora (dados não mostrados). Idealmente, o núcleo compreende apenas uma quantidade farmacêutica eficaz de sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, um aglutinante, de preferência álcool polivinílico, e um lubrificante, de preferência beenato de glicerila. Contudo, se necessário, excipientes inertes adicionais consistentes com os objetivos da invenção podem ser adicionados à formulação do núcleo. Os excipientes inertes adicionais podem ser adicionados para facilitar o preparo e/ou melhorar a aceitabilidade do paciente quanto à forma de dosagem de cloridrato de bupropion com liberação modificada final conforme descrito aqui. Os excipientes inertes adicionais estão bem dentro da capacidade daqueles habilitados e podem ser encontrados na literatura relevante, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients. Exemplos não limitativos de tais excipientes incluem lactose pulverizada a seco, sorbitol, manitol e qualquer derivado de celulose.

[0069] É preferido que os grânulos sejam comprimidos para formar o núcleo do tablete com liberação modificada da invenção descrito aqui, fabricado através do processo de granulação a úmido. Essencialmente, a granulação a úmido envolve agitação de um pó (o fármaco ativa) através de convenção na presença de um líquido (o aglutinante em solução), seguido por secagem. Para formação dos grânulos, os quais têm de ser eventualmente comprimidos nos núcleos de tablete, o cloridrato de bupropion é primeiro granulado, de preferência com um aglutinante em solução, em um granulador, de preferência, mas não necessariamente, um granulador com leito fluidizado, tal como, por exemplo, um granulador com leito fluidizado fabricado pela Glatt (Alemanha) ou um Aeromatic (Suíça). O aglutinante, de preferência álcool polivinílico, é primeiro dissolvido ou disperso em um solvente adequado, de preferência água. O aglutinante em solução é, então, pulverizado por cima do fármaco em um granulador, de preferência um granulador com leito fluidizado. Alternativamente, a granulação também pode ser realizada em um misturador convencional ou com cisalhamento elevado. Se necessário, os excipientes inertes adicionais, tais como, por exemplo, um enchedor, pode ser misturado com o cloridrato de bupropion antes da etapa de granulação.

[0070] Os grânulos formados são subseqüentemente secos e, então, peneirados antes de mistura dos grânulos com o lubrificante. De preferência, os grânulos secos são peneirados através de uma tela com malha de 1,4 mm. Os grânulos peneirados são, então, misturados com o lubrificante e, se necessário, quaisquer outros excipientes inertes adicionais, os quais podem melhorar o processamento dos tabletes com liberação modificada da invenção. A mistura dos grânulos com o lubrificante e, se necessário, quaisquer excipientes inertes adicionais, tais como, por exemplo, um ligante, pode ser realizada em um misturador-V ou qualquer outro aparelho de mistura adequado. Ligantes melhoram a fluidez do pó. Isso é especialmente importante durante produção do tablete em elevadas velocidades de produção e durante compactação direta. Contudo, em virtude da exigência de que o fluxo adequado seja elevado, um ligante é, freqüentemente, também adicionado à granulação antes de tableteamento. Os grânulos misturados são subseqüentemente prensados em tabletes e são aqui depois referidos como núcleos de tablete. Núcleos de tablete podem ser obtidos através de uso de técnicas padrões e equipamento bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Idealmente, mas não necessariamente, os núcleos de tablete são obtidos por uma prensa giratória (também referida como uma prensa com estações múltiplas) adaptada com furadores adequados. 2. Revestimentos de Tabletes:

[0071] Os núcleos de tablete são revestidos em dois estágios. O revestimento para controle de liberação é aplicado diretamente sobre a superfície dos núcleos de tablete e funciona para controlar a liberação do sal farmaceuticamente aceitável de bupropion. A barreira à umidade é aplicada diretamente sobre a superfície do revestimento para controle de liberação para impedir ou retardar a absorção de umidade. 2.1 O Revestimento para Controle de Liberação:

[0072] O revestimento para controle de liberação é um revestimento semipermeável compreendendo uma polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água, um plastificante e um polímero solúvel em água. Exemplos não limitativos dos polímeros de formação de filme insolúveis em água permeáveis à água para o revestimento para controle de liberação incluem éteres de celulose, ésteres de celulose e álcool polivinílico. Os polímeros de formação de filme insolúveis em água permeáveis à água preferidos são etil celuloses e podem ser selecionados do grupo consistindo de etil celulose grau PR100, etil celulose grau PR20 e qualquer combinação dos mesmos. Etil celulose grau PR 100 é o polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água preferido. A quantidade do polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água pode variar de cerca de 1% a cerca de 8% em peso do peso seco do tablete e, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 6% em peso do peso seco do tablete. Para os tabletes com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dose de 150 mg da invenção, a quantidade de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água pode variar de cerca de 3% a cerca de 6% em peso do peso seco do tablete. De preferência, a quantidade do polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água presente está em torno de 6,3% em peso do peso seco do tablete. Com relação ao revestimento para controle de liberação em si, a quantidade de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água pode variar de cerca de 35% a cerca de 60% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação. De preferência, a quantidade de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água presente está em torno de 50% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação. Para o tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dose de 300 mg da invenção, a quantidade de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água pode variar de cerca de 2% a cerca de 5% em peso do peso seco do tablete. De preferência, a quantidade de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água presente está em torno de 3,6% em peso do peso seco do tablete. Com relação ao revestimento para controle de liberação em si, o polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água está presente em torno de 45% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação.

[0073] Plastificantes são, geralmente, adicionados às formulações de revestimento em filme para modificar as propriedades físicas do polímero para torna-lo mais utilizável. A quantidade e escolha do plastificante contribui para a dureza de um tablete e pode mesmo afetar suas características de dissolução ou desintegração, bem como sua estabilidade física e química. Uma propriedade importante dos plastificantes é sua capacidade de fazer um revestimento para controle de liberação elástico e flexível, desse modo, diminuindo a fragilidade do revestimento. Exemplos não limitativos de plastificantes úteis para o revestimento para controle de liberação descrito aqui incluem polióis, tais como polietileno glicol de vários pesos moleculares, ésteres orgânicos, tais como ftalato de dietila ou citrato de trietila e óleos/glicerídeos, tais como óleo de coco fracionado ou óleo de mamona. A quantidade de plastificante para o revestimento para controle de liberação pode variar em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso do peso seco do tablete. O plastificante preferido é polietileno glicol 1450. Para o tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dose de 150 mg da invenção, a quantidade de plastificante presente no revestimento para controle de liberação pode variar de cerca de 1% a cerca de 1,5% em peso do peso seco do tablete. De preferência, a quantidade de plastificante presente está em torno de 1,5% em peso do peso seco do tablete. Para o tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dose de 300 mg da invenção, a quantidade de plastificante presente pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso do peso seco do tablete. Para as formas de dosagem de 150 mg e 300 mg, o plastificante está presente, de preferência, em cerca de 6% a cerca de 30% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação e, mais preferivelmente, em torno de 12% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação.

[0074] Exemplos não limitativos de polímeros solúveis em água úteis para o revestimento para controle de liberação incluem polivinilpirrolidona, hidróxipropil metilcelulose e hidróxipropil celulose. O polímero solúvel em água preferido é polivinilpirrolidona, a quantidade da qual pode variar de cerca de 1,5% a cerca de 6% em peso do peso seco do tablete. Com relação ao revestimento para controle de liberação em si, a quantidade de polímero solúvel em água presente pode variar de cerca de 25% a cerca de 55% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação. Para o tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dose de 150 mg da invenção, a quantidade de polímero solúvel em água presente pode variar de cerca de 3% a cerca de 5% em peso do peso seco do tablete ou de cerca de 25% a cerca de 50% em peso do peso seco do revestimento para controle de liberação. Para o tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dose de 300 mg da invenção, a quantidade de polímero solúvel em água presente pode variar de cerca de 2% a cerca de 5% do peso seco do tablete e cerca de 43% do peso seco do revestimento para controle de liberação.

[0075] A proporção de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água:plastificante:polímero solúvel em água para a dose de 150 mg do tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada da invenção descrito aqui pode variar de cerca de 3:1:4 a cerca de 5:1:3. A proporção preferida é cerca de 4:1:3. Para a dose de 300 mg do tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada da invenção descrito aqui, a proporção do polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água: plastificante:polímero solúvel em água pode variar de cerca de 7:2:6 a cerca de 19:5:18. A proporção preferida é cerca de 13:4:12.

[0076] Geralmente, o preparo e aplicação do revestimento para controle de liberação é como segue. O polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água, de preferência etilcelulose, e o plastificante, de preferência polietileno glicol 1450, são dissolvidos em um solvente orgânico, tal como uma mistura de álcool etílico e álcool isopropílico. O plastificante, de preferência polivinil pirrolidona é, em seguida, adicionado até que uma mistura homogênea seja obtida. A solução de revestimento para controle de liberação resultante é, então, pulverizada sobre os núcleos de tablete usando um aparelho para revestir tabletes, aparelho com leito fluidizado ou qualquer outro aparelho de revestimento adequado conhecido na técnica até que o ganho de peso desejado seja obtido. Os núcleos de tablete revestidos com o revestimento para controle de liberação são subseqüentemente secos antes que a barreira à umidade seja aplicada.

[0077] Aqueles habilitados na técnica apreciarão que o controle da permeabilidade pode controlar a liberação do cloridrato de bupropion e/ou a quantidade de revestimento aplicada aos núcleos de tablete. A permeabilidade do revestimento para controle de liberação pode ser alterada através de variação da proporção do polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água:plastificante:polímero solúvel em água e/ou da quantidade de revestimento aplicada ao núcleo de tablete. Uma liberação mais prolongada é, geralmente, obtida com uma maior quantidade de polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água. A adição de outros excipientes ao núcleo de tablete pode também alterar a permeabilidade do revestimento para controle de liberação. Por exemplo, se é desejado que o núcleo de tablete compreenda adicionalmente um agente de expansão, a quantidade de plastificante no revestimento para controle de liberação será aumentada para tornar o revestimento mais flexível, uma vez que a pressão exercida sobre um revestimento menos flexível pelo agente de expansão romperá o revestimento. Ainda, a proporção do polímero de formação de filme insolúvel em água permeável à água e polímero solúvel em água também pode ser alterada, dependendo se um perfil de dissolução e/ou liberação mais rápido ou mais lento é desejado.

[0078] Dependendo do perfil de dissolução ou liberação in vivo desejado, o peso ganho após revestimento do núcleo do tablete com o revestimento para controle de liberação poderia variar de cerca de 3% a cerca de 30% do peso do núcleo de tablete. Para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada com dose de 150 mg da invenção, o ganho de peso pode variar de cerca de 13% a cerca de 16% do peso do núcleo do tablete seco. De preferência, o ganho de peso é cerca de 15% do peso do núcleo do tablete seco. Para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada com dose de 300 mg da invenção, o ganho de peso pode variar de cerca de 8% a cerca de 10% em peso do núcleo do tablete seco. De preferência, o ganho de peso é cerca de 9% em peso do núcleo do tablete seco. 2.2 A Barreira à Umidade:

[0079] A barreira à umidade é aplicada diretamente sobre o revestimento para controle de liberação e compreende um polímero entérico e/ou acrílico, um intensificador de permeação e opcionalmente um plastificante.

[0080] O polímero entérico é, de preferência, um polímero acrílico. O polímero acrílico é, de preferência, um copolímero de ácido metacrílico do tipo C [ácido (poli)metacrílico, metil metacrilato) a 1:1] comercialmente disponível sob a marca comercial Eudragit® (por exemplo, Eudragit L 30 D-55). O copolímero de ácido metacrílico está presente em uma quantidade a qual pode variar de cerca de 1% a cerca de 3% do peso seco do tablete e de cerca de 55% a cerca de 70% do peso seco da barreira à umidade. Para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada com dose de 150 mg da invenção, o copolímero de ácido metacrílico pode variar de cerca de 2% a cerca de 3% do peso seco do tablete. De preferência, a quantidade do copolímero de ácido metacrílico presente está em torno de 2,5% do peso seco do tablete. Com relação à barreira à umidade em si, a quantidade do copolímero de ácido metacrílico presente é, de preferência, de cerca de 30% a cerca de 90% em peso do peso seco da barreira à umidade e, mais preferivelmente, em torno de 66% do peso seco da barreira à umidade. Para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada com dose de 300 mg da invenção, a quantidade do copolímero de ácido metacrílico pode variar de cerca de 1,5% a cerca de 3% do peso seco do tablete. De preferência, a quantidade de copolímero de ácido metacrílico presente está em torno de 2% em peso do peso seco do tablete. Com relação ao revestimento em si, o copolímero de ácido metacrílico está presente, de preferência, de cerca de 30% a cerca de 90% do peso seco da barreira à umidade e, mais preferivelmente, em torno de 66% do peso seco da barreira à umidade para o tablete com liberação modificada com dose de 300 mg da invenção.

[0081] Sabe-se na técnica que copolímeros de ácido metacrílico tendem a se tornar frágeis e, portanto, requerem um plastificante. Exemplos não limitativos de plastificantes úteis para o revestimento para controle de liberação descrito aqui incluem polióis, tal como polietileno glicol de vários pesos moleculares, ésteres orgânicos, tais como ftalato de dietila ou citrato de trietila e óleos/glicerídeos, tais como óleo de coco fracionado ou óleo de mamona. O plastificante preferido compreende uma combinação de citrato de trietila e polietileno glicol 1450. A proporção de citrato de trietila para polietileno glicol 1450 é cerca de 1:2. O plastificante está presente em uma quantidade a qual pode variar de cerca de 0,2% a cerca de 0,5% e, de preferência, de cerca de 0,2% a cerca de 0,4% do peso seco do tablete. O plastificante está presente em torno de 0,35% do peso seco do tablete para o tablete de 150 mg e de cerca de 0,2% a cerca de 0,4% do peso seco do tablete para o tablete de 300 mg. Com relação à barreira à umidade em si, o plastificante está presente, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 30% em peso do peso seco da barreira à umidade e, mais preferivelmente, em torno de 10% do peso seco da barreira à umidade para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada com dose de 150 mg e 300 mg da invenção. É bem sabido na técnica que, dependendo da função principal pretendida, excipientes a serem usados nos tabletes são subcategorizados em diferentes grupos. Contudo, um excipiente pode afetar as propriedades de um fármaco ou do tablete como um todo de uma série de formas e muitas substâncias usadas em formulações de tablete podem, portanto, ser descritas como multifuncionais. Assim, o polietileno glicol 1450 usado na combinação de plastificante para a barreira à umidade serve não apenas para aumentar a hidrofilicidade da barreira à umidade, mas também atua como um ligante.

[0082] Além do polietileno glicol 1450, o intensificador de permeação também atua como um ligante e também aumenta a hidrofilicidade da barreira à umidade. O intensificador de permeação é uma substância hidrofílica e pode ser selecionado do grupo consistindo de dióxido de silício, silício coloidal, lactose, polímeros hidrofílicos, cloreto de sódio, óxido de alumínio, óxido de alumínio coloidal, sílica, celulose microcristalina e qualquer combinação dos mesmos. Dióxido de silício é o intensificador de permeação preferido. A quantidade de intensificador de permeação presente pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 1% em peso do peso seco do tablete e está em torno de 25% em peso do peso seco da barreira à umidade. Para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada com dose de 150 mg da invenção, o intensificador de permeação está presente em uma quantidade em torno de 0,9% do peso seco do tablete e de cerca de 20% a cerca de 40% e, de preferência, cerca de 25% em peso do peso seco da barreira à umidade. Para o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada com dose de 300 mg da invenção, o intensificador de permeação está presente em uma quantidade a qual pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 1% em peso do peso seco do tablete e está presente, de preferência, de cerca de 20% a cerca de 40% e, de preferência, em torno de 25% em peso do peso seco da barreira à umidade.

[0083] A proporção do copolímero de ácido metacrílico:plastificante:intensificador de permeação é, de preferência, cerca de 13:2:5.

[0084] Geralmente, o preparo e aplicação da barreira à umidade são como segue. O plastificante, de preferência uma combinação de polietileno glicol 1450 e citrato de trietila, é primeiro adicionado à água e a mistura misturada até homogeneidade. O copolímero de ácido metacrílico, de preferência Eudragit® L 30 D-55 é, em seguida, peneirado e adicionado à mistura de plastificante e misturada até homogeneidade. Em um recipiente distinto, o intensificador de permeação, de preferência dióxido de silício, é dissolvido em água até que uma mistura homogênea seja obtida. A mistura de plastificante e copolímero de ácido metacrílico é, então, combinada com a solução de intensificador de permeação e misturada até homogeneidade. A solução de barreira à umidade resultante é, então, pulverizada sobre os núcleos de tablete revestidos com o revestimento para controle de liberação usando um aparelho para revestir tabletes, aparelho com leito fluidizado ou qualquer outro aparelho de revestimento adequado conhecido na técnica até que o ganho de peso desejado seja obtido. Os tabletes revestidos com a barreira à umidade são subseqüentemente secos antes de embalagem.

[0085] A barreira à umidade é aplicada aos núcleos de tablete revestidos com revestimento para controle de liberação de modo que o ganho de peso é de não mais do que cerca de 6% e, de preferência, não mais do que cerca de 2,5% do peso seco do tablete dos tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 150 mg e 300 mg da invenção. A quantidade da barreira à umidade aplicada não torna o tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion descrito aqui resistente ao fluido gástrico e não tem impacto significativo sobre as características de liberação do fármaco.

[0086] A barreira à umidade, conforme usado aqui, não funciona como um veículo entérico. Mesmo embora o copolímero de ácido metacrílico, Eudragit® L 30 D-55, seja mencionado e usado em formulações de revestimento entérico na técnica, sua funcionalidade depende da formulação e da quantidade do material aplicado. Conforme é conhecido na técnica, um revestimento entérico é aplicado onde um fármaco pode ser destruída ou inativada pelo suco gástrico ou onde o fármaco pode irritar a mucosa gástrica. Para ir de encontro aos requisitos de um revestimento entérico, o teste conforme descrito na USP (método A ou B) estipula que, após 2 horas em meio ácido (HCl a 0,1N), nenhum valor individual de pelo menos seis experimentos exceda a 10% do fármaco ativa dissolvida e não menos do que 75% dissolvidos a 45 minutos em um pH de 6,8. A barreira à umidade não vai de encontro a esse requisito pelas seguintes razões, mesmo embora o cloridrato de bupropion não seja negativamente afetado em meios ácidos nem seja irritante para a mucosa gástrica: (1) para se obter integridade entérica com um filme contendo Eudragit® L 30 D-55, um ganho de peso de entre cerca de 6% a cerca de 8%, baseado no polímero seco por unidade de dosagem, é recomendado. A quantidade de Eudragit® L 30 D-55 sólido aplicada sobre os núcleos de tablete com revestimento é de não mais do que 6% e, de preferência, não mais do que 2,5%, (2) se integridade entérica é requerida, o teste de dissolução para o produto final (isto é, os núcleos de tablete revestidos com a barreira à umidade) no ponto de tempo de 2 horas não deverá estipular um limite de não mais do que 20% e (3) testes analíticos realizados com dois produtos finais revestidos indicam que o produto não vai de encontro a todos os requisitos de teste como um produto entérico revestido conforme definido pelos métodos de teste da USP. Uma vez que a barreira à umidade é aplicada diretamente sobre o revestimento para controle de liberação, testes foram conduzidos para determinar se a barreira à umidade aplicada diretamente sobre os núcleos de tablete com liberação imediata funcionam como um revestimento entérico. Testes mostram que, após 1 hora, mais de 40% do cloridrato de bupropion são liberados dos núcleos do tablete em HCl a 0,1N e, conseqüentemente, não caem dentro da definição da USP para um revestimento entérico (veja Exemplo 2). A funcionalidade da barreira à umidade também foi confirmada através de determinação do teor de umidade usando o teste de Karl-Fischer (KF) dos núcleos de tablete individualmente revestidos com a barreira à umidade e com revestimento para controle de liberação sob condições aceleradas (40°C ± 2°C/75% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa) em um disco de vidro aberto durante 10 dias (veja Exemplo 2). Os resultados mostram que o teor de umidade para os núcleos de tablete com revestimento para controle de liberação é maior do que para os núcleos de tablete revestidos com a barreira à umidade. Cumulativamente, esses dados estabelecem a funcionalidade da barreira à umidade como um revestimento, a qual impede o retarda substancialmente a absorção de umidade e não como um revestimento entérico, conforme definido pela USP.

[0087] O tablete da invenção proporciona uma liberação prolongada do cloridrato de bupropion sem que nenhum agente de formação de poro esteja presente na formulação. A formulação acima também proporciona uma formulação estável de cloridrato de bupropion de modo, após cerca de 2 horas, não mais do que cerca de 20%, de preferência cerca de 2% a cerca de 18%, mais preferivelmente cerca de 4% a cerca de 8% e ainda mais preferivelmente cerca de 5% do teor de cloridrato de bupropion são liberados, após cerca de 4 horas, cerca de 20% a cerca de 45%, de preferência cerca de 21% a cerca de 37%, mais preferivelmente cerca de 28% a cerca de 35% e, ainda mais preferivelmente, cerca de 32% do teor de cloridrato de bupropion são liberados, após cerca de 8 horas, cerca de 40% a cerca de 90%, de preferência cerca de 60% a cerca de 85%, mais preferivelmente cerca de 68% a cerca de 74% e, ainda mais preferivelmente, cerca de 74% do teor de cloridrato de bupropion são liberados e, após cerca de 16 horas, não menos do que cerca de 80%, de preferência não menos do que cerca de 93%, mais preferivelmente não menos do que cerca de 96% e ainda mais preferivelmente não menos do que cerca de 99% do teor de cloridrato de bupropion são liberados.

[0088] O impacto positivo sobre a estabilidade do tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada da formulação descrita aqui é evidente nos testes realizados para avaliar as impurezas totais presentes nas formas de dosagem de 150 mg ou 300 mg durante 6 meses sob condições aceleradas (40°C ± 2°C/75% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa), bem como durante 12 meses e 18 meses de estabilidade a longo prazo a 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa. Os testes de estabilidade mostraram valores reduzidos (com relação ao Wellbutrin® SR) quanto às impurezas totais nos tabletes.

[0089] Em garrafas de HDPE de contagem 7, 40 cm3 e contagem 30, 100 cm3 para os tabletes com liberação modificada com dosagem de 150 mg e 300 mg da invenção, por exemplo, as impurezas totais presentes não deverão ser mais do que cerca de 2,5% em peso da quantidade de cloridrato de bupropion no tablete, de preferência não mais do que cerca de 1,5% e, mais preferivelmente, não mais do que cerca de 0,5% durante pelo menos 12 meses de estabilidade a longo prazo a 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa. A 18 meses de estabilidade a longo prazo a 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa, as impurezas totais presentes não serão mais do que cerca de 2,5% em peso da quantidade de cloridrato de bupropion no tablete, de preferência não mais do que cerca de 1,5% e mais preferivelmente não mais do que cerca de 0,7% em peso da quantidade de cloridrato de bupropion no tablete. Assim, o tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada de acordo com a presente invenção contém pelo menos cerca de 95% peso/peso e, mais preferivelmente, pelo menos 98% ou mesmo pelo menos 99% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 12 ou 18 meses de estabilidade a longo prazo sob as condições de umidade e temperatura usualmente encontradas em armários de farmácia e consultórios, isto é, temperatura ambiente e umidade de 35-60%. Assim, quando usado em um preparado farmacêutico, por exemplo, um tablete ainda reterá pelo menos 95% de sua potência e, de preferência, pelo menos 98% ou mesmo 99% de sua potência após um ano de armazenamento em temperatura ambiente (15-25°C) em uma umidade de 35-60%. Por exemplo, se o tablete inicialmente contém 300 mg de cloridrato de bupropion (quantidade rotulada) no momento de preparo, após um ano de armazenamento, pelo menos 285 mg de cloridrato de bupropion e, de preferência, pelo menos 294 mg ou mais, permanecerão no tablete.

[0090] O teor de umidade KF e a quantidade total de impurezas do cloridrato de bupropion para os tabletes com dosagem de 150 mg da invenção quando armazenados sob condições aceleradas durante pelo menos 6 meses para as configurações em garrafa de HDPE de contagem 7, 40 cm3 não deverá ser maior do que cerca de 1%. A mesma configuração de garrafa e tablete para a dosagem de 300 mg armazenada sob as mesmas condições aceleradas terão um teor de umidade KF de não mais do que cerca de 1% e impurezas totais de não mais do que cerca de 0,6% durante pelo menos 6 meses. Os tabletes de 150 mg armazenados na configuração de garrafa de HDPE de contagem 30, 100 cm3 terão um teor de umidade KF de não mais do que cerca de 1% e impurezas totais de não mais do que cerca de 1,2% quando armazenados sob condições aceleradas durante pelo menos 6 meses. Os tabletes com dosagem de 300 mg armazenados na mesma configuração sob as mesmas condições durante a mesma quantidade de tempo terão um teor de umidade KF de não mais do que cerca de 1% e impurezas totais de não mais do que cerca de 0,8%. Quando armazenados em um disco de vidro aberto, o teor de umidade KF de um tablete com liberação modificada com dosagem de 300 mg da invenção não terá mais do que cerca de 0,8% após 3 dias e de preferência não mais do que 0,45% após 10 dias quando armazenados sob condições aceleradas. Quando armazenados em garrafas de vidro hermeticamente vedadas, o teor de umidade KF não deverá ser maior do que 0,45% após 3 dias e de preferência não maior do que cerca de 0,4% após 10 dias.

[0091] Os exemplos a seguir ilustram a invenção e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção. Exemplo 1: 1. Formulações de Tablete com Liberação Modificada:

[0092] Três formulações com núcleos diferentes foram preparadas para cada um dos tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 150 mg e 300 mg, conforme mostrado na Tabela 1:

1Os valores em mg/% representam a proporção do ingrediente com relação ao peso seco do tablete 2Alcool polivinílico 3Beenato de glicerila (Compritol 888 ATO) 4Evaporada durante secagem

[0093] A água é primeiro aquecida para 60 ± 5°C. O aglutinante (álcool polivinílico) é, em seguida, dissolvido na água até homogeneidade e, então, passado através de uma tela com malha de 0,7 mm e deixado esfriar para uma temperatura de não mais do que cerca de 30°C. cloridrato de bupropion é colocado por cima da câmara de pulverização de um aparelho com leito fluidizado, tal como, por exemplo, um aparelho com leito fluidizado Glatt GPCG1. O aglutinante em solução (isto é, a solução de álcool polivinílico) é pulverizado sobre o cloridrato de bupropion, com os parâmetros de processo mostrados na Tabela 2:

[0094] Quando a granulação está completa, os grânulos são deixados secar e, então, esfriados para uma temperatura de não mais do que cerca de 35°C. Os grânulos de cloridrato de bupropion são, então, passados através de uma peneira com malha de 1,4 mm.

[0095] O lubrificante (beenato de glicerila) junto com os grânulos peneirados é, então, misturado em um misturador-V até que a mistura esteja uniformemente misturada. A mistura resultante é prensada em núcleos de tablete usando uma prensa de tablete giratória (Manesty Unipress) com uma dureza média de cerca de 8 Sc a cerca de 25 Sc e uma espessura média de cerca de 3,9 mm a cerca de 4,5 mm para os núcleos de tablete com 150 mg e uma dureza média de cerca de 12 Sc a cerca de 33 Sc e uma espessura média de cerca de 4,8 mm a cerca de 5,4 mm para os núcleos de tablete com 300 mg. A friabilidade dos núcleos de tablete para ambas as dosagens é de não mais do que 0,8%. Os núcleos de tablete são, então, revestidos com as formulações de revestimento para controle de liberação mostradas na Tabela 3.

1Os valores em mg/% representam a proporção do ingrediente com relação ao peso seco do tablete 2Etilcelulose 100 (EthocelÒ) 3Polivinilpirrolidona (KollidonÒ 90F) 4Polietileno glicol 1450 (CarbowaxÒ) 5Evaporada durante secagem

[0096] O plastificante (polietileno glicol 1450), seguido pelo polímero de formação de filme solúvel em água permeável à água (etilcelulose 100) é adicionado a uma parte de uma mistura do álcool etílico desnaturado e do álcool isopropílico. Uma vez misturado, o polímero solúvel em água é gradualmente adicionado à mistura acima para evitar partículas grandes ou formação de grumos. A solução é misturada até homogeneidade. O restante do álcool etílico desnaturado e álcool isopropílico é, então, adicionado à mistura de revestimento e a mistura é continuada até que uma solução homogênea seja obtida. A solução de revestimento é, então, passada através de um Homogeneizador DeBee (tamanho de bocal de 7, pressão de processo a 58,6 ± 13,8 MPa e contra-pressão a 6,89 ± 1,72 MPa). A solução de revestimento homogeneizada é, então, pulverizada sobre os núcleos de tablete em um aparelho para revestir tabletes (O'Hara 36 Side Vent) com os parâmetros de processo mostrados na Tabela 4:

[0097] O revestimento dos núcleos de núcleos de tablete com a solução de revestimento para controle de liberação é continuado até um ganho de peso de cerca de 24 mg (faixa de revestimento úmido de cerca de 22 a cerca de 26 mg) e um ganho de peso de cerca de 29 mg (faixa de revestimento úmido de cerca de 27 a cerca de 31 mg) seja obtido para os núcleos de tablete de 150 mg e 300 mg, respectivamente. Uma vez que o ganho de peso desejado seja atingido, o revestimento é cessado e os núcleos de tablete revestidos são secos em uma temperatura do ar de entrada de cerca de 35 ± 2°C com uma velocidade da panela ajustada em torno de 2 rpm. Os núcleos de tablete revestidos secos e esfriados são, em seguida, revestidos com a formulação de barreira à umidade mostrada na Tabela 5:

1Os valores em mg/% representam a proporção do ingrediente com relação ao peso seco do tablete 2Acido (poli)metacrílico, metil metacrilato a 1:1 (Eudragit® L 30 D-55) 3D = Polietileno glicol 1450 (Carbowax®), E = Citrato de Trietila 4Dióxido de silício (Syloid® 244) 5Evaporada durante secagem

[0098] A combinação de plastificante, de preferência polietileno glicol 1450 e citrato de trietila, é primeiro dissolvida em uma parte da água purificada e misturada até homogeneidade. Enquanto a solução de plastificante está sendo misturada, o copolímero de ácido metacrílico, de preferência Eudragit L 30 D-55, é passado através de uma tela com malha de 0,3 mm em um recipiente distinto. A solução de plastificante é, em seguida, adicionada ao copolímero de ácido metacrílico e misturada até que uma solução homogênea seja obtida. Enquanto a solução de copolímero de ácido metacrílico/plastificante está sendo misturada, o intensificador de permeação, de preferência dióxido de silício, é dissolvido no restante da água e misturado com um misturador com cisalhamento elevado até que a suspensão esteja homogênea. A solução de barreira à umidade final é obtida através de mistura da solução de intensificador de permeação com a mistura de copolímero de ácido metacrílico/plastificante. A solução de barreira à umidade homogeneizada é, então, pulverizada sobre os núcleos de tablete com revestimento para controle de liberação em uma panela de revestimento com os parâmetros de processo conforme mostrado na Tabela 6:

[0099] A barreira à umidade é aplicada até que um ganho de peso de cerca de 7 mg (faixa para tablete com revestimento a úmido de cerca de 6,3 a cerca de 7,7 mg) e cerca de 10,05 mg (faixa para tablete com revestimento a úmido de cerca de 9,5-11,5 mg) seja obtido para os tabletes com liberação modificada com doses de 150 mg e 300 mg, respectivamente. Uma vez que o ganho de peso desejado é atingido, o revestimento é cessado e os tabletes revestidos são secos em uma temperatura do ar de entrada de cerca de 35 ± 2°C com uma velocidade da panela ajustada em torno de 2 rpm.

[00100] Os tabletes revestidos são, finalmente, impressos com indícios adequados usando tinta preta adequada, tal como, por exemplo, tinta preta Opacode® S-1- 8090, usando uma impressora para tabletes (Print International).

[00101] O perfil de dissolução para cada uma das doses de 150 mg e 300 mg foi determinado sob as seguintes condições de dissolução: Meio: 900 ml, HCl a 0,1N Método: Aparelho do Tipo I da USP (dose de 150 mg)/Aparelho do Tipo II da USP (dose de 300 mg), a 75 rpm e 37°C

[00102] Os resultados são apresentados na Tabela 7 como a liberação média percentual do teor total de cloridrato de bupropion nos tabletes revestidos:

[00103] O perfil médio de dissolução para tabletes com liberação modificada de 150 mg e 300 mg diferentes é mostrado nas Figuras 1A e 1B, respectivamente. As formulações C e C' para as formas de dosagem de 150 mg e 300 mg foram selecionadas para todos os outros testes e fabricação. 2. Estabilidade das Formulações de Tablete com Liberação Modificada:

[00104] As formulações são isentas de um estabilizante. Para determinar a estabilidade do cloridrato de bupropion na ausência de estabilizante, testes de estabilidade foram conduzidos sob condições aceleradas durante 6 meses a 40 °C ± 2°C/75% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa e sob condições a longo prazo durante 12 e 18 meses a 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa. Ao final do período de tempo especificado, os tabletes foram analisados com relação às impurezas resultantes da degradação de cloridrato de bupropion através de HPLC. Os produtos da degradação incluíam aqueles listados na USP (26a edição, página 281) e quaisquer outros picos que aparecessem sobre o cromatograma. Os resultados da análise de estabilidade sob condições aceleradas e a longo prazo para as formas de dosagem de 150 mg e 300 mg são mostrados nas Tabelas 8, 9 e 10:

1Valores de umidade e impureza são a média de três lotes 2Teor de umidade KF (%) 3Impurezas totais derivadas da decomposição de cloridrato de bupropion como um % do cloridrato de bupropion presente no início da análise

[00105] Os dados de estabilidade a 48 meses foram avaliados através de análise por expiração estatística para cada dosagem do tablete com liberação modificada. As plotagens por expiração são apresentadas nas Figuras 2A e 2B. As especificações de "acionamento de dados" foram derivadas através de avaliação do nível do intervalo máximo de confiança projetado para 48 meses. Exemplo 2: 1. A Barreira à Umidade Não é um Revestimento Entérico:

[00106] A finalidade desse estudo foi mostrar que os tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada da invenção não são um revestimento entérico. A formulação com liberação modificada é baseada em um núcleo de tablete compreendendo cloridrato de bupropion, um aglutinante e um lubrificante. O núcleo de tablete é revestido com um revestimento para controle de liberação, o qual funciona de modo a controlar a liberação do cloridrato de bupropion. O núcleo de tablete com revestimento para controle de liberação é, subseqüentemente, revestido com uma barreira à umidade, a qual impede ou retarda substancialmente a absorção de umidade.

[00107] A liberação do fármaco foi medida espectrofotometricamente através de um procedimento de dissolução em dois estágios usando as condições de dissolução de revestimento entérico da USP, método B (Basket a 75 rpm) para avaliar a integridade do tablete. Os resultados dos testes são mostrados nas Tabelas 11 e 12:

[00108] Em um pH ácido (HCl a 0,1N), cerca de 7% do cloridrato de bupropion são liberados dentro de 2 horas, contudo, em um pH de 6,8, cerca de 21% do cloridrato de bupropion são liberados dentro de 1 hora. Conseqüentemente, o tablete com liberação modificada da invenção não vai de encontro aos requisitos da USP de um tablete revestido entérico, isto é, após 2 horas em meio ácido (HCl a 0,1N), nenhum valor individual excedeu a 10% de fármaco ativa dissolvida e não menos do que 75% se dissolveram a 45 minutos em um tampão com pH de 6,8.

[00109] A funcionalidade da barreira à umidade como um revestimento não-entérico foi ainda mostrada através de revestimento direto de núcleos de tablete de 150 mg com a barreira à umidade. A Tabela 13 mostra que os resultados de dissolução (as primeiras 2 horas em meio ácido) não se conformam aos requisitos da USP para um tablete revestido entérico. Meio: 900 ml de HCl a 0,1 N Método: Aparelho USP tipo I a 75 rpm a 37°C

Um teste com tampão não foi realizado em virtude da elevada liberação no meio ácido. 2. A Barreira à Umidade Funciona para Impedir ou Retardar substancialmente a Absorção de Umidade:

[00110] A funcionalidade da barreira à umidade como um revestimento o qual impede ou retarda substancialmente a absorção de umidade foi confirmada através de determinação do teor de umidade de Karl-Fischer de núcleos de tablete com revestimento para controle de liberação ou núcleos de tablete revestidos com barreira à umidade para os núcleos de tablete de 300 mg. O preparo das formulações é conforme descrito no Exemplo 1. Os respectivos tabletes revestidos foram colocados separadamente sob condições aceleradas (40°C ± 2°C/75% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa) em um disco de vidro aberto durante 10 dias. Conforme mostrado na Tabela 14, o teor de umidade para os núcleos de tablete com revestimento para controle de liberação é maior do que para os núcleos de tablete revestidos com barreira à umidade.

[00111] Os dados apresentados nas Tabelas 13 e 14 demonstram que a barreira à umidade não funciona como um revestimento entérico conforme definido pela USP. Ao contrário, os dados demonstram a funcionalidade da barreira à umidade como um revestimento o qual impede ou retarda substancialmente a absorção de umidade. Exemplo 3:

[00112] O objetivo desse estudo foi investigar a equivalência de dosagem do teste a seguir com o produto de 150 mg e 300 mg de tabletes com liberação modificada de HCl de bupropion sob condições em jejum. Um estudo de equivalência de dosagem em jejum, com uma única dose, de rótulo-aberto, cruzado, em duas vias de duas dosagens (150 mg e 300 mg) de tabletes com liberação modificada de HCl de bupropion da invenção foi conduzido. Os tabletes com liberação modificada da invenção foram administrados uma vez ao dia a homens e mulheres não fumantes saudáveis normais.

[00113] O projeto do estudo envolveu um modelo cruzado, com uma única dose, com 2 tratamentos, em 2 períodos sob condições em jejum. Os períodos de estudo foram separados por um período de pausa de 3 semanas. Um total de 36 indivíduos (19 homens, 17 mulheres) foi recrutado para o estudo, dos quais 35 indivíduos (19 homens, 16 mulheres) completaram o estudo. Aos indivíduos foram administrados os seguintes tratamentos: A) 2 x 150 mg q.d. de tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada da invenção administrados oralmente com 240 ml de água em temperatura ambiente, seguido por um jejum durante a noite de pelo menos 10 horas. B) 1 x 300 mg q.d. de tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada da invenção administrados oralmente com 240 ml de água em temperatura ambiente, seguido por um jejum durante a noite de pelo menos 10 horas.

[00114] Os perfis gráficos de concentração média no plasma (ng/ml) de bupropion e seus metabólitos, hidroxibupropion, treoamino álcool de bupropion e eritroamino álcool de bupropion durante um período de tempo de 120 horas após administração das formas de dosagem a 2 x 150 mg uma vez ao dia e 1 x 300 mg uma vez ao dia são mostrados nas Figuras 3A-D, respectivamente.

[00115] As Tabelas 15a-d proporcionam os dados farmacocinéticos médios (±SD) para o bupropion após administração do tablete com dosagem de 2 x 150 mg administrado uma vez ao dia ou o tablete com dosagem de 300 mg administrado uma vez ao dia:

[00116] Os resultados de análise de biodisponibilidade relativa (2 x 150 mg (q.d.) vs. 1 x 300 mg (q.d.)) para AUC0-inf, AUC0-t e Cmax transformados usando o logaritmo natural sob condições em jejum são resumidos na Tabela 16 para bupropion e seus metabólitos:

[00117] Os dados mostram que o tablete com dosagem de 150 mg fornecido com dois tabletes uma vez ao dia e o tablete com dosagem de 300 mg fornecido uma vez ao dia dos tabletes com liberação modificada da invenção, conforme descrito aqui e no Exemplo 1, são equivalentes um ao outro em termos de seus parâmetros farmacocinéticos para o bupropion e seus metabólitos. Exemplo 4:

[00118] Um estudo comparativo de biodisponibilidade com uma única dose, de rótulo-aberto, cruzado, em quatro vias, em jejum e sob o efeito de alimentação de tabletes com liberação modificada de cloridrato de bupropion de 150 mg conforme descrito aqui e no Exemplo 1 e tabletes Zyban® de 150 mg em homens e mulheres não fumantes saudáveis normal foi conduzido. Esse estudo foi projetado para avaliar a taxa e extensão de absorção de bupropion no estado em jejum e sob o efeito de alimentação após administração de tabletes com liberação modificada de cloridrato de bupropion em uma dosagem de 150 mg conforme descrito aqui e no Exemplo 1. Em paralelo, a taxa e extensão de absorção de bupropion no estado sob o efeito de alimentação e em jejum após administração de tabletes Zyban® com dosagem de 150 mg também foram avaliadas nesse estudo.

[00119] O modelo do estudo seguiu um modelo cruzado, com uma única dose, com 2 tratamentos, com 2 períodos sob condições em jejum e sob o efeito de alimentação. Os períodos de estudo foram separados por um período de pausa de 2 semanas. Um total de 35 indivíduos (24 homens, 11 mulheres) foi recrutado no estudo, do qual 32 dos indivíduos (22 homens, 10 mulheres) completaram o estudo. Aos indivíduos foram administrados os seguintes tratamentos: A) tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 150 mg q.d. da invenção sob condições em jejum; B) tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 150 mg q.d. da invenção sob condições sob o efeito de alimentação; C) tabletes Zyban® de 150 mg q.d. sob condições em jejum; e D) tabletes Zyban® de 150 mg q.d. sob condições sob o efeito de alimentação.

[00120] Os perfis gráficos de concentração média no plasma (ng/ml) de bupropion e seus metabólitos, hidroxibupropion, treoamino álcool de bupropion e eritroamino álcool de bupropion durante um período de tempo de 72 horas após administração dos tabletes com liberação modificada uma vez ao dia a 1 x 150 mg da invenção e a forma de dosagem uma vez ao dia de 1 x 150 mg de Zyban® são mostrados nas Figuras 4A-E.

[00121] A Tabela 17 proporciona os dados farmacocinéticos médios (± SD) para bupropion após administração dos tabletes com liberação modificada com dosagem de 150 mg da invenção ou os tabletes Zyban® da técnica anterior comercialmente disponíveis sob condições em jejum e sob o efeito de alimentação para bupropion e seus metabólitos:

n = 31 t Expresso como a média aritmética ± SD (%CV)

[00122] Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa (tabletes com liberação modificada da invenção em jejum vs. sob o efeito de alimentação) para AUC0-inf, AUC0- t e Cmax transformados usando o logaritmo natural sob condições em jejum e sob o efeito de alimentação são resumidos na Tabela 18 para bupropion e seus metabólitos:

[00123] Os dados na Tabela 18 mostram que a biodisponibilidade do bupropion e seus metabólitos não mostra um efeito sobre o alimento, isto é, os tabletes com liberação modificada da invenção contendo cloridrato de bupropion são bioequivalentes na presença ou ausência de alimento, conforme evidenciado pelo fato de que a 90% CI da proporção das médias geométricas para a AUC0-inf (e a AUC0-4, quando apropriado) e a Cmax no estado em jejum vs. sob o efeito de alimentação caem dentro dos limites sugeridos pelo FDA de 80-125%. Exemplo 5:

[00124] Um estudo comparativo de biodisponibilidade com efeito sobre alimento, com uma única dose, de rótulo- aberto, cruzado, em duas vias dos tabletes com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dosagem de 300 mg da invenção em homens e mulheres não fumantes saudáveis normais.

[00125] O estudo foi projetado para avaliar o efeito do alimento sobre a taxa e extensão de absorção dos tabletes com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dosagem de 300 mg uma vez ao dia da invenção sob condições com uma única dose. O modelo do estudo seguia um modelo cruzado, com uma única dose, com 2 tratamentos, com 2 períodos sob condições em jejum e sob o efeito de alimentação. Os períodos de estudo foram separados por um período de pausa de 2 semanas. Um total de 36 indivíduos (26 homens, 10 mulheres) foi recrutado no estudo, do qual 32 dos indivíduos (23 homens, 9 mulheres) completaram o estudo. Aos indivíduos foram administrados os seguintes: A) tablete com liberação modificada a 1 x 300 mg após um jejum de 10 horas. B) tablete com liberação modificada a 1 x 300 mg após ingestão completa de um café da manhã com elevado teor de gordura. Os perfis gráficos de concentração média no plasma (ng/ml) de bupropion e seus metabólitos, hidroxibupropion, treoamino álcool de bupropion e eritroamino álcool de bupropion durante um período de estudo de 120 horas após administração dos tabletes com liberação modificada uma vez ao dia a 1 x 300 mg da invenção sob condições sob o efeito de alimentação e em jejum são mostrados nas Figuras 5A-D, respectivamente.

[00126] A Tabela 19 proporciona os dados farmacocinéticos médios (±SD) para bupropion e seus metabólitos após administração dos tabletes com liberação modificada com dosagem de 300 mg da invenção sob condições em jejum e sob o efeito de alimentação:

[00127] Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa (sob o efeito de alimentação vs. em jejum) para AUC0-inf, AUC0-t e Cmax transformados usando o logaritmo natural sob condições em jejum e sob o efeito de alimentação para bupropion e seus metabólitos são resumidos na Tabela 20:

[00128] Os dados na Tabela 20 mostram que a biodisponibilidade do bupropion e seus metabólitos a partir dos tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada em uma dosagem de 300 mg da invenção não mostram um efeito sobre o alimento, conforme evidenciado pelo fato de que a 90% CI da proporção das médias geométricas para a AUC0-inf (e a AUC0-4, quando apropriado) e a Cmax no estado sob o efeito de alimentação vs. em jejum caem dentro dos limites sugeridos pelo FDA de 80-125%. Exemplo 6:

[00129] Um estudo comparativo de biodisponibilidade em jejum, com doses múltiplas, de rótulo-aberto, cruzado, em estado uniforme, em duas vias, de um tablete com liberação modificada de 300 mg de cloridrato de bupropion uma vez ao dia da invenção versus os tabletes de 100 mg de Wellbutrin® com liberação imediata três vezes ao dia em homens e mulheres saudáveis normais não fumantes foi realizado. Esse estudo foi projetado para avaliar a biodisponibilidade de uma dosagem de 300 mg uma vez ao dia dos tabletes com liberação modificada da invenção com relação aos tabletes Wellbutrin® com liberação imediata três vezes ao dia da técnica anterior comercialmente disponíveis sob condições em jejum, em estado uniforme.

[00130] O estudo foi projetado como um estudo cruzado, com doses múltiplas, com dose graduada, com 2 tratamentos, com 2 períodos, sob condições em jejum com um período de pausa de 2 semanas entre os dois períodos de estudo. Um total de 40 indivíduos (27 homens, 13 mulheres) foi recrutado no estudo, dos quais 30 indivíduos (22 homens, 8 mulheres) completaram o estudo. Aos indivíduos foram administrados os seguintes regimes de dosagem: A) Tabletes de 100 mg de Wellbutrin® foram administrados oralmente a 0,0 horas (começando as 7:00) nos Dias 1, 2 e 3 (b.i.d.) com 240 ml de água em temperatura ambiente após um período de jejum durante a noite de pelo menos 10 horas. Todos os indivíduos também receberam uma segunda dose de 1 tablete de 100 mg de Wellbutrin® a 12,0 horas com 240 ml de água em temperatura ambiente após um jejum de pelo menos 1 hora. Nos dias 4-13, os indivíduos receberam um tablete com liberação modificada de cloridrato de bupropion com dosagem de 300 mg da invenção a 0,0 horas (começando as 7:00) com 240 ml de água em temperatura ambiente após um período de jejum durante a noite de pelo menos 10 horas. B) Tabletes de 100 mg de Wellbutrin® foram administrados oralmente a 0,0 horas (começando as 7:00) nos Dias 1, 2 e 3 (b.i.d.) com 240 ml de água em temperatura ambiente após um período de jejum durante a noite de pelo menos 10 horas. Todos os indivíduos também receberam uma segunda dose de 1 tablete de 100 mg de Wellbutrin® aa 12,0 horas com 240 ml de água em temperatura ambiente após um jejum de pelo menos 1 hora. Nos dias 4-13, os indivíduos receberam 1 tablete de 100 mg de Wellbutrin® a 0,0 horas (começando as 7:00) com 240 ml de água em temperatura ambiente, após um jejum durante a noite de pelo menos 10 horas. Todos os indivíduos receberam uma segunda dose de 1 tablete de 100 mg de Wellbutrin® a 6,0 horas com 240 ml de água em temperatura ambiente após um jejum de pelo menos 1 hora. Todos os indivíduos receberam uma terceira dose de 1 tablete de 100 mg de Wellbutrin® a 12,0 horas com 240 ml de água em temperatura ambiente, após um jejum de pelo menos 1 horas.

[00131] Os perfis gráficos de concentração média no plasma (ng/ml) de bupropion e seus metabólitos, hidroxibupropion, treoamino álcool de bupropion e eritroamino álcool de bupropion durante o período de estudo após administração dos tabletes com liberação modificada uma vez ao dia a 1 x 300 mg da invenção e os tabletes Wellbutrin® a 3 x 100 mg são mostrados nas Figuras 6A-E, respectivamente.

[00132] A Tabela 21 proporciona os dados médios de farmacocinética (±SD) para o bupropion após administração do tablete com liberação modificada com dosagem de 300 mg uma vez ao dia da invenção ou o tablete Wellbutrin® de 100 mg da técnica anterior comercialmente disponível três vezes ao dia:

[00133] Os resultados de biodisponibilidade relativa (tabletes com liberação modificada da invenção vs. Wellbutrin®) para AUCo-t e Cmax para bupropion e seus metabólitos transformados usando o logaritmo natural são resumidos na Tabela 22:

Exemplo 7:

[00134] Um estudo comparativo de biodisponibilidade, em jejum, com doses múltiplas, de rótulo-aberto, cruzado, em estado uniforme, em duas vias, dos tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada de 300 mg da invenção versus o produto Zyban® de 150 mg da técnica anterior comercialmente disponível em homens e mulheres saudáveis normais não fumantes foi realizado. O estudo foi projetado para comparar a biodisponibilidade da forma de dosagem q.d. de 300 mg dos tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada da invenção contra os tabletes Zyban® b.i.d. de 150 mg da técnica anterior comercialmente disponíveis.

[00135] O modelo do estudo seguiu um modelo cruzado com doses múltiplas com 2 períodos, 2 tratamentos, sob condições de jejum. Os períodos de estudo foram separados por um intervalo de pausa de 2 semanas. Um total de 54 indivíduos (40 homens, 14 mulheres) foi recrutado no estudo, dos quais 49 dos indivíduos (37 homens, 12 mulheres) completaram o estudo. Aos indivíduos foram administrados tabletes Zyban® de 150 mg q.d. de dos dias 1-3 do estudo. Os dias 4-17 foram seguidos por: A) Tabletes de cloridrato de bupropion com liberação modificada da invenção q.d. de 300 mg. B) Tabletes Zyban® b.i.d. de 150 mg. Os perfis gráficos de concentração média no plasma (ng/ml) do bupropion e seus metabólitos hidroxibupropion, treoamino álcool de bupropion e eritroamino álcool de bupropion durante o período de estudo após administração dos tabletes com liberação modificada 1 x 300 mg uma vez ao dia da invenção e dos tabletes Zyban® 2 x 150 mg (b.i.d.) sob condições em jejum são mostrados nas Figuras 7A-E, respectivamente.

[00136] A Tabela 23 proporciona os dados farmacocinéticos médios (±SD) para o bupropion após administração do tablete com liberação modificada em uma dosagem de 300 mg uma vez ao dia da invenção ou o tablete Zyban® b.i.d. de 150 mg da técnica anterior comercialmente disponível:

* Expresso como a média aritmética (CV%)

[00137] Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa (tabletes com liberação modificada da invenção v. Zyban®) para AUC0-t, Cmáx e Cmin transformada usando o logaritmo natural para bupropion e seus metabólitos são resumidos na Tabela 24:

[00138] Os dados nas Tabelas 23 e 24 mostram que um tablete de cloridrato de bupropion com uma dosagem de 300 mg (q.d.) com liberação modificada da invenção é bioequivalente ao tablete Zyban® de 150 mg b.i.d. com liberação sustentada comercialmente disponível da técnica anterior. Exemplo 8 (Exemplo Comparativo):

[00139] Uma formulação de cloridrato de bupropion de 150 mg e 300 mg foi preparada conforme ensinado na Patente US 6.143.327 e os parâmetros farmacocinéticos e dados de biodisponibilidade relativa para bioequivalência. As proporções dos componentes no núcleo, formulações usadas nos primeiro e segundo revestimento são mostradas na Tabela 25:

1 álcool polivinílico 2 Beenato de glicerina (Compritol 888 ATO) 3 Evaporado durante secagem 4 Etil celulose 100 Premium (Ethocel®) 5 Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90F) 6 Polietileno glicol 1450 (Carbowax ®) 7 Ácido (poli)metacrílico, metacrilato de metila a 1:1 (Eudragit® L 30 D-55) 8 Plastificante é uma combinação de polietileno glicol 1450 e Citrato de trietila em uma faixa de 2:1 9 Dióxido de silicone (Syloid® 244)

[00140] Um estudo piloto de biodisponibilidade comparativo em jejum com rótulo-aberto com doses múltiplas em três vias de tabletes de cloridrato de bupropion (2 x 150 mg q.d.) feitos de acordo com a patente '327 (a formulação de patente 327) versus os tabletes Zyban® com liberação sustentada comercialmente disponíveis (1 x 150 mg b.i.d.) e tabletes Wellbutrin® (t.i.d.) em homens fumantes e não fumantes voluntários normais saudáveis foi conduzido. A finalidade do estudo era avaliar a biodisponibilidade relativa da formulação de 150 mg de cloridrato de bupropion da '327 (2 x 150 mg q.d.) com relação aos tabletes Zyban® de 150 mg com liberação sustentada (1 x 150 mg b.i.d.) e tabletes Wellbutrin® de 100 mg (1 x 100 mg t.i.d.) sob condições em jejum com uma dose única ou em estado uniforme.

[00141] A Tabela 26 mostra os perfis médios ( ± SD) de concentração no plasma para o bupropion (ng/ml) sob condições com uma dose única:

A Tabela 27 proporciona os dados farmacocinéticos médios (± SD) para bupropion após administração dos tabletes mostrados na Tabela 25:

[00142] Os resultados da analise de biodisponibilidade relativa para AUC0-24 (ng/hr/ml) e Cmáx (ng/ml) mostrados na Tabela 27, transformados usando o algoritmo natural são resumidos na Tabela 28:

[00143] A Tabela 29 mostra os perfis médios (± SD) de concentração no plasma em estado uniforme de bupropion (ng/ml) para a composição do tablete mostrada na Tabela 25:

[00144] A Tabela 30 mostra os dados farmacocinéticos médios (± SD) para bupropion sob condições em estado uniforme após administração dos tabletes mostrados na Tabela 25:

[00145] Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa para AUC0-24 (ng.hr/ml) e Cmáx (ng/ml) mostrados na Tabela 30, transformados usando o algoritmo natural são resumidos na Tabela 31:

[00146] Os dados farmacocinéticos e de biodisponibilidade relativa mostram que a CI a 90% para a formulação conforme ensinado na Patente 327 não cai dentro da faixa sugerida pela FDA de 80%-125% para que um produto seja bioequivalente. Conseqüentemente, os dados mostram que a formulação de patente '327 não é bioequivalente aos tabletes Zyban®/Wellbutrin® SR ou Wellbutrin® comercialmente disponíveis.

[00147] Os dados das Tabelas 21 e 22 mostram que uma dosagem de 300 mg do tablete com liberação modificada da invenção administrado uma vez ao dia é bioequivalente a uma dosagem de 100 mg de Wellbutrin® com liberação imediata administrado duas vezes ao dia.

Claims

1. Tablete com liberação modificada caracterizado por compreender: (i) um núcleo compreendendo 150 mg a 300 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, álcool polivinílico como um aglutinante e beenato de glicerila como um lubrificante; (ii) um primeiro revestimento para controle de liberação envolvendo o referido núcleo, em que o referido revestimento para controle de liberação compreende etil celulose como um polímero de formação de filme permeável à água, insolúvel em água, polietileno glicol como um plastificante e polivinilpirrolidona como um polímero solúvel em água e em que a proporção do polímero de formação de filme permeável à água, insolúvel em água:plastificante:polímero solúvel em água é de 3:1:4 no caso do núcleo conter 150 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, e 13:4:12 no caso do núcleo conter 300 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion; e (iii) uma barreira à umidade envolvendo o referido primeiro revestimento para controle de liberação, em que a barreira à umidade compreende um copolímero de ácido metacrílico como um polímero entérico, polietileno glicol como um plastificante e dióxido de silício como um intensificador de permeação, em que o intensificador de permeação está presente em uma quantidade de 20% a 40% em peso do peso seco da barreira à umidade, em que o peso ganho após aplicação do revestimento para controle de liberação é de 13% a 16% do peso do núcleo seco, no caso do núcleo conter 150 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion e 8% a 10% do peso seco do núcleo, no caso do núcleo conter 300 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, e o peso ganho após aplicação da barreira à umidade é de não mais do que 6% do peso seco do tablete de liberação modificada,e em que o tablete com liberação modificada exibe um perfil de dissolução de modo que, após 2 horas, de 2% a 18% do teor de bupropion é liberado, após 4 horas, de 21% a 37% do teor de bupropion é liberado, após 8 horas, de 60% a 85% do teor de bupropion é liberado e, após 16 horas, não menos do que 96% do teor de bupropion é liberado, conforme definido por um teste da USP.

2. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a aplicação da barreira à umidade ao tablete revestido com liberação controlada resulta em um ganho de peso total de não mais do que 2,5% com relação ao peso do tablete seco.

3. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido polímero entérico é um copolímero de ácido metacrílico do tipo C.

4. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender 150 mg do referido sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, e a quantidade do referido polímero entérico varia de 1% a 3% do peso do tablete seco e compreende de 55% a 70% do peso seco da barreira à umidade.

5. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender 300 mg do referido sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, e a quantidade do referido polímero entérico varia de 1,5% a 3,0% do peso do tablete seco e compreende de 30% a 90% do peso seco da barreira à umidade.

6. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o referido polímero entérico é um copolímero de ácido metacrílico do tipo C.

7. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o referido polímero entérico é um copolímero de ácido metacrílico do tipo C.

8. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico é Eudragit L 30 D-55.

9. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico é Eudragit L 30 D-55.

10. Tablete com liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o tablete exibe um perfil de dissolução de modo que, após 2 horas, 5% do teor de bupropion é liberado, após 4 horas, 32% do teor de bupropion é liberado, após 8 horas, 74% do teor de bupropion é liberado e, após 16 horas, não menos do que 99% do teor de bupropion é liberado.

11. Tablete com liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o referido sal farmaceuticamente aceitável de bupropion é cloridrato de bupropion.

12. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o referido bupropion está presente a 94% em peso do núcleo.

13. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido aglutinante álcool polivinílico está presente de 1% a 6% em peso do peso seco do núcleo.

14. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido aglutinante álcool polivinílico está presente em 3% em peso do peso seco do núcleo.

15. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o referido lubrificante beenato de glicerila está presente de 1% a 6% em peso do peso seco do núcleo.

16. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referido lubrificante beenato de glicerila está presente em 3% em peso do peso seco do núcleo.

17. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido etil celulose é selecionado do grupo consistindo em etil celulose de grau PR100, etil celulose de grau PR20 e qualquer combinação dos mesmos.

18. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o referido etil celulose é etil celulose de grau PR100.

19. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido polietileno glicol é polietileno glicol 1450.

20. Tablete com liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 10 a 19, caracterizado por compreender 150 mg do referido sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, em que a proporção do polímero de formação de filme permeável à água, insolúvel em água:plastificante:polímero solúvel em água é de 4:1:3 e o peso ganho após aplicação do revestimento para controle de liberação é de 13% a 16% do peso do núcleo seco.

21. Tablete com liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 10 a 19, caracterizado por compreender 300 mg do referido sal farmaceuticamente aceitável de bupropion, em que a proporção do polímero de formação de filme permeável à água, insolúvel em água:plastificante:polímero solúvel em água é de 13:4:12 e o peso ganho após aplicação do revestimento para controle de liberação é de 8% a 10% do peso do núcleo seco.

22. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o peso ganho após aplicação do revestimento para controle de liberação é de 15% em peso do peso do núcleo seco.

23. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o peso ganho após aplicação do revestimento para controle de liberação é de 9% em peso do peso do núcleo seco.

24. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido polímero entérico está presente em 66% em peso do peso seco da barreira à umidade.

25. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o referido polímero entérico é copolímero de ácido metacrílico do tipo C.

26. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico é Eudragit® L30 D-55.

27. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido plastificante está presente de 1% a 30% em peso do peso seco da barreira à umidade.

28. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o referido plastificante está presente em 10% em peso do peso seco da barreira à umidade.

29. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido intensificador de permeação está presente em 25% em peso do peso seco da barreira à umidade.

30. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido polímero entérico, plastificante e intensificador de permeação estão presentes em uma proporção de 13:2:5 na barreira à umidade.

31. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peso ganho após aplicação da barreira à umidade é não mais do que 2,5% em peso do peso seco do tablete.

32. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, e em que o referido tablete com liberação modificada, quando administrado a um paciente que precisa de tal administração no estado em jejum, proporciona uma Cmax do bupropion no plasma sanguíneo em entre 3 horas e 8 horas (Tmax) após administração do tablete com liberação modificada.

33. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido tablete com liberação modificada, quando administrado a um paciente que precisa de tal administração no estado em jejum, proporciona uma Cmax do bupropion no plasma sanguíneo em 5 horas (Tmax) após administração do tablete com liberação modificada.

34. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, e em que o referido tablete com liberação modificada, quando administrado a um paciente que precisa de tal administração no estado em jejum, proporciona uma Cmax do bupropion oscilando de 60 ng/ml a 280 ng/ml no plasma sanguíneo em 5 horas (Tmax) após administração de uma dose de 300 mg uma vez ao dia do referido tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada ou uma dose de 2 x 150 mg uma vez ao dia do referido tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada.

35. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, e em que o referido tablete com liberação modificada, quando administrado a um paciente que precisa de tal administração no estado em jejum, exibe um perfil de concentração no plasma sanguíneo para o bupropion conforme mostrado na Figura 3A após administração de uma dose de 300 mg uma vez ao dia do referido tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada ou uma dose de 2 x 150 mg uma vez ao dia do referido tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada.

36. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, e em que o referido tablete com liberação modificada, quando administrado a um paciente que precisa de tal administração no estado em jejum, exibe uma AUC(0-t) para o bupropion de 800 ng.h/ml a 2850 ng.h/ml após administração de uma dose de 300 mg uma vez ao dia do referido tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada ou uma dose de 2 x 150 mg uma vez ao dia do referido tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada.

37. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, e em que o referido tablete com liberação modificada, quando administrado a um paciente que precisa de tal administração no estado em jejum, exibe uma AUC( 0-inf) para o bupropion de 840 ng.h/ml a 3000 ng.h/ml após administração de uma dose de 300 mg uma vez ao dia do referido tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada ou uma dose de 2 x 150 mg uma vez ao dia do referido tablete de cloridrato de bupropion com liberação modificada.

38. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, em que o referido tablete com liberação modificada, é para administração como uma dose de 2 x 150 mg uma vez ao dia ou como uma dose de 300 mg uma vez ao dia a um paciente que precisa de tal administração.

39. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, e em que uma única dose do referido tablete com liberação modificada, quando administrada a um paciente que precisa de tal administração no estado em jejum ou sob o efeito de alimentação, exibe curvas de concentração-tempo médias no plasma conforme mostrado na Figura 4A.

40. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, em que o referido tablete com liberação modificada é para administração como uma dose de 300 mg uma vez ao dia a um paciente que precisa de tal administração.

41. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, em que o teor de umidade é de não mais do que 0,4% no referido tablete quando armazenado a 40 °C ± 2 °C/75% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa em um disco aberto após 10 dias.

42. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, em que o referido tablete contém 95% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 12 meses em 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

43. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o referido tablete contém 97% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 12 meses em 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

44. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o referido tablete contém 98% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 12 meses em 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

45. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o referido tablete contém 99% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 12 meses em 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

46. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é de não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, em que o teor de umidade é de não mais do que 1% no referido tablete quando armazenado a 40°C ± 2°C/ 75% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa após armazenamento durante 6 meses.

47. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a barreira à umidade compreende copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol 1450, citrato de trietila e dióxido de silício, em que o referido copolímero de ácido metacrílico está presente em 66% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, o referido polietileno glicol 1450 e citrato de trietila estão presentes em 10% em peso do peso seco da referida barreira à umidade em uma proporção de 1 parte de citrato de trietila para 2 partes de polietileno glicol 1450 e o referido dióxido de silício está presente em 25% em peso do peso seco da referida barreira à umidade, em que a quantidade da referida barreira à umidade aplicada é não mais do que 2,5% do peso seco do tablete, em que o referido tablete contém 95% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 18 meses em 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

48. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o referido tablete contém 97% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 18 meses em 25°C ± 2°C/ 60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

49. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o referido tablete contém 98% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 18 meses em 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

50. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o referido tablete contém 99% de cloridrato de bupropion não degradado após armazenamento durante 18 meses em 25°C ± 2°C/60% de umidade relativa ± 5% de umidade relativa.

51. Tablete com liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 20, 22, 24, 28, 29, 30, 31 ou 41 a 50, caracterizado pelo fato de que o referido tablete contém 150 mg de cloridrato de bupropion.

52. Tablete com liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 21, 23, 24, 28, 29, 30, 31 ou 41 a 50, caracterizado pelo fato de que o referido tablete contém 300 mg de cloridrato de bupropion.

53. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (i) o núcleo compreende 150 mg de cloridrato de bupropion, 5,3 mg de álcool polivinílico, 4,7 mg de beenato de glicerila; (ii) o revestimento para controle de liberação compreende 12 mg de etil celulose grau PR 100, 3 mg de polietileno glicol 1450 e 9 mg de polivinilpirrolidona, em que 24 mg do revestimento para controle de liberação são aplicados sobre o referido núcleo; e (iii) a barreira à umidade compreende 4,6 mg de copolímero de ácido metacrílico, 0,46 mg de polietileno glicol 1450, 0,23 mg de citrato de trietila e 1,72 mg de dióxido de silício, em que 7 mg da barreira à umidade são aplicados sobre os núcleos com revestimento para controle de liberação, e em que o referido tablete com liberação modificada exibe um perfil de dissolução de modo que, após 2 horas, 5% do teor de cloridrato de bupropion é liberado, após 4 horas, 32% do teor de cloridrato de bupropion é liberado, após 8 horas, 74% do teor de cloridrato de bupropion é liberado e, após 16 horas, não menos do que 99% do teor de cloridrato de bupropion é liberado.

54. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (i) o núcleo compreende 300 mg de cloridrato de bupropion, 10,6 mg de álcool polivinílico, 9,4 mg de beenato de glicerila; (ii) o revestimento para controle de liberação compreende 13,1 mg de etil celulose grau PR 100, 3,6 mg de polietileno glicol 1450 e 12,4 mg de polivinilpirrolidona, em que 29 mg do revestimento para controle de liberação são aplicados sobre o referido núcleo; e (iii) a barreira à umidade compreende 6,9 mg de copolímero de ácido metacrílico, 0,7 mg de polietileno glicol 1450, 0,35 mg de citrato de trietila e 2,6 mg de dióxido de silício, em que 10,5 mg da barreira à umidade são aplicados sobre os núcleos com revestimento para controle de liberação; e em que o referido tablete com liberação modificada exibe um perfil de dissolução de modo que, após 2 horas, 5% do teor de cloridrato de bupropion é liberado, após 4 horas, 32% do teor de cloridrato de bupropion é liberado, após 8 horas, 74% do teor de cloridrato de bupropion é liberado e, após 16 horas, não menos do que 99% do teor de cloridrato de bupropion é liberado.

55. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no perfil de dissolução após 2 horas, são liberados de 4% a 8% do teor de bupropion.

56. Tablete com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido tablete exibe um perfil de dissolução de modo que, após 2 horas, de 4% a 8% do teor de bupropion é liberado, após 4 horas, de 28% a 34% do teor de bupropion é liberado, após 8 horas, de 68% a 74% do teor de bupropion é liberado e, após 16 horas, não menos do que 96% do teor de bupropion é liberado.