BRPI0318799B1 - Processo para a preparação de um composto - Google Patents

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Vikas Shreekrishna Shirsath
Rama Sastri Kambhampati
Venkata Satya Veerabhadra Vadlamudi Rao
Venkateswarlu Jasti
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Abstract

processo para a preparação de um composto a presente invenção refere-se a novos compostos de n-arilasulfonila-3- indolo substituído, seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, suas formas geométricas, seus n-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos. a presente invenção refere-se particularmente aos novos n-arilasulfonila-3-indolos substituídos tendo a fórmula (i), seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, suas formas geométricas, seus óxidos de n, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos. a presente invenção também referese ao processo para a preparação dos compostos da fórmula (i), as composições farmacêuticas que contém tais compostos e ao uso de tais compostos e composições na medicina. esta invenção também está relacionada aos intermediários inovadores envolvidos nos mesmos e ao processo para a sua preparação.

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO” Referência a Pedido de Patente Relacionado [001] O pedido de patente é uma divisão do pedido de patente No. PI 0315959-0, depositado em 5 de junho de 2003, correspondente à entrada em Fase Nacional do pedido de patente internacional No. PCT/IN 2003/000209, de 05/06/03, com prioridade do pedido de patente indiano No. 884/MAS/2002, de 28/11/02.
Campo da Invenção [002] A presente invenção refere-se a novos indolos de N-arilasulfonila-3-substituídos tendo a fórmula geral (I), seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos e ao uso destes compostos na medicina, aos medicamentos contendo os mesmos e ao seu uso como agentes para diagnósticos. Fórmula Geral (I) [003] A presente invenção também se refere ao processo para a preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I), seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, aos novos intermediários provenientes dos mesmos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.
[004] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são ligands de 5-HT (serotonina) por exemplo agonistas ou antagonistas. Assim sendo, os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento de doenças nas quais a modulação da atividade de 5-HT (serotonina) é desejada. Mais especificamente, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento ou na profilaxia de psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, ansiedade, dor de cabeça e enxaqueca, depressão, vício em drogas, desordens convulsivas, desordens de personalidade, hipertensão, autismo, síndrome de estresse pós-traumático, alcoolismo, ataques de pânico, desordens obsessivas - compulsivas e desordens do sono. Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são úteis para tratar sintomas de esquizofrenia psicótica, afetiva, vegetativa e psicomotora, e os efeitos colaterais do motor extrapiramidal de outras drogas anti-psicóticas.
[005] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são úteis para o tratamento de desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia. Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são úteis na modulação dos hábitos alimentares e, assim sendo, são úteis na redução da morbidez e da mortalidade associadas com o excesso de peso. Antecedentes da Invenção [006] Várias doenças do sistema nervoso central são influenciadas pelos sistemas neurotransmissores adrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico. A serotonina já tem implicação em um número de doenças e de condições, as quais são originárias do sistema nervoso central. Nestas doenças e condições estão incluídas aquelas relacionadas com as ações de dormir, comer, sentir dor, controlar a temperatura do corpo, controlar a pressão do sangue, sentir depressão, sentir ansiedade, esquizofrenia e outros estados do corpo, (referências: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et. al., Serotonin and Behavior (1973)). A serotonina também tem uma função muito importante nos sistemas periféricos, tal como no sistema gastrointestinal, no qual foi descoberto que media uma variedade de efeitos de contração, de secreção e eletro fisiológicos.
[007] Devido à ampla distribuição de serotonina na parte interna do corpo, existe muito interesse e uso de drogas que afetam o sistema serotonérgico. Os compostos particularmente preferidos são aqueles os quais tem um agonismo e/ou antagonismo receptor específico para o tratamento de uma grande variedade de desordens, incluindo ansiedade, depressão, hipertensão, enxaqueca, obesidade, desordens compulsivas, esquizofrenia, autismo, desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia (referências: Gershon M. D. et. al., The peripheral actions of 5-Hydroxitryptamine (1989), 246; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).
[008] As classes principais de receptores de serotonina (5-HT1-7) contém de quatorze a dezoito receptores separados que já foram formalmente classificados (referências: Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 and Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Uma informação recentemente descoberta no que diz respeito à identidade de subtipo, distribuição, estrutura e função sugere que é possível identificar agentes específicos inovadores de subtipo tendo perfis terapêuticos aperfeiçoados com efeitos laterais reduzidos. O receptor de 5-HT6 foi identificado em 1993 (referências: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 and Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Vários antidepressivos e antipsicóticos atípicos ligam-se ao receptor de 5-HT6 com uma alta afinidade e esta ligação pode ser um fator no seu perfil de atividades (referências: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566;
Boess etal, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Em adição, o receptor de 5-HT6 foi ligado aos estados de estresse generalizado e de ansiedade (referências: Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Conjuntamente estes estudos e estas observações sugerem que os compostos que antagonizam o receptor de 5-HT6 serão úteis no tratamento de várias desordens do sistema nervoso central.
[009] A patente norte-americana No. 4.839.377 e a patente norte-americana No. 4.855.314 referem-se a indolos de 5-substituído 3-aminoalquilas. É dito que os compostos são úteis para o tratamento de enxaqueca.
[010] A patente britânica No. 2.035.310 refere-se a 3-aminoalquila-1H-indolo-5-tioamidos e carboxiamidos. É dito que estes compostos são úteis para o tratamento de hipertensão, mal de Raymond e enxaqueca.
[011] A patente européia publicada sob o No. 303.506 refere-se a 3-polihidropiridila-5-substituído-1H-indolos. É dito que os compostos têm atividade de agonista de receptor de 5-HT1 e vaso constritora e são úteis para o tratamento de enxaqueca. A patente européia publicada sob o No. 354.777 refere-se a derivados de N-piperidinilindolilaetila-alquano sulfonamida. É dito que os compostos são agonistas de receptor de 5-HT1 e têm uma atividade vaso constritora e são úteis para o tratamento de dor cefálica.
[012] A patente européia publicada sob o No. 438.230, refere-se a compostos heteroaromáticos de indolo substituído de cinco membros. É dito que os compostos têm uma atividade de agonista de receptor de “5-HT1-similar” e que são úteis para o tratamento de enxaqueca e outras desordens para as quais um agonista seletivo destes receptores é indicado.
[013] A patente européia publicada sob o No. 313.397 refere-se a derivados de indolo de 5-heterocíclico. É dito que os compostos têm propriedades excepcionais para o tratamento e para a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada e dor de cabeça associada com desordens vasculares. É dito que estes compostos também têm um agonismo de receptor de "5-HT1-similar" excepcional.
[014] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 91/18897, refere-se a derivados de indolo de 5-heterocíclico. É dito que os compostos têm propriedades excepcionais para o tratamento e a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada, e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Também é dito que estes compostos têm um agonismo de receptor de "5-HT1-similar" excepcional.
[015] A patente européia publicada sob o No. 457.701 refere-se a derivados de arilóxi amino como tendo uma alta afinidade para com os receptores de 5-HT1D de serotonina. É dito que estes compostos são úteis para o tratamento de doenças relacionadas com a disfunção do receptor de serotonina, por exemplo, enxaqueca.
[016] A patente européia publicada sob o No. 497.512 A2, refere-se a uma classe de derivados de imidazola, triazola e tetrazola os quais são agonistas seletivos para receptores de “5-HT1-similar”. É dito que estes compostos são úteis para o tratamento de enxaqueca e de desordens associadas.
[017] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/00086 descreve uma série de derivados de tetrahidrocarbazola como agonistas de receptor de 5-HT 1 úteis para o tratamento de enxaqueca e de condições relacionadas.
[018] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/23396 refere-se a derivados de imidazola e triazola fundidos como agonistas de receptor de 5-HT 1 para o tratamento de enxaqueca e outras desordens.
[019] Schoeffter P. et al. refere-se a metil 4-{4-[4-(1,1,3-trioxo-2H-1,2-benzoisotiazol-2-ila)butila]-1-piperazinaila} 1 H-indolo-3-carboxilato como um antagonista seletivo para o receptor de 5-HT1A no seu documento “SDZ216-525, a selective and potent 5-HT1A receptor antagonist” European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).
[020] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 94/06769, refere-se a derivados de 2-substituído-4-piperazina-benzotiofeno que são agentes receptores de 5-HT1A and 5-HT1D de serotonina úteis para o tratamento de ansiedade, depressão, enxaqueca, derrame, angina e hipertensão.
Sumário da invenção [021] A presente invenção está relacionada a indolos substituídos de N-arilasulfonila-3-substituído tendo a fórmula geral (I), Fórmula Geral (I) [022] seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, na qual [023] A pode ser -cH2-,-c=O ou-SO2-extremidade R11 e R12, referem-se a substituições no carbono;
[024] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 e R15 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um representa independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloalquila, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila(C1-c12), alquenila(C2-c12), alquinila(C2-c12), cicloalquila(C3-c7), cicloalquenila(C3-c7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi(C1-c12), cicloalcóxi(C3-c7), arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, ariloxialquila, aralcoxialquila, alquilatio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquilaoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados;
[025] R13, R16 e R17 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um representa independentemente hidrogênio, grupos substituídos ou não substituído selecionados a partir de alquila(C1-c12), alquenila(C2-c12), alquinila(C2-c12), cicloalquila(C3-c7), cicloalquenila(C3-c7), bicicloalquila, bicicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclilalquila lineares ou ramificados;
[026] opcionalmente R13 junto com tanto R16 ou R17 e os dois átomos de nitrogênio podem formar um anel heterocíclico de 5, 6 ou de 7 membros, o qual podendo ser substituído em adição com R14 e com R15, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas;
[027] “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais “n” representa pode ser tanto linear ou ramificada.
[028] A lista parcial de tais compostos tendo a fórmula geral (I) é a seguinte: [029] 1-benzenosulfonila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro- 1 H-indolo;
[030] 1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)- 5-nitro-1 H-indolo;
[031] 1-(4-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo;
[032] 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)- 5-nitro-1 H-indolo;
[033] 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo;
[034] 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1- ilametila)-5-nitro-1 H-indolo;
[035] 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo;
[036] sal de hidrocloreto de 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo;
[037] 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo;
[038] 4,5,6-tricloro-1 -benzenosulfonila-3-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo;
[039] 4,5,6-tricloro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[040] 1-(4-bromobenzenosulfonila)-4,5,6-tricloro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[041] 4,5,6-tricloro-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[042] 1-(2-bromobenzenosulfonila)-4,5,6-tricloro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[043] 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-4,5,6-tricloro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[044] 1-benzenosulfonila-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)- 1 H-indolo;
[045] 1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[046] 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[047] 1 -(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[048] 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1- ilametila)-1 H-indolo;
[049] 1 -(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[050] sal de hidrocloreto de 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo;
[051] 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[052] 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[053] 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[054] sal de hidrocloreto de 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[055] sal de maleato de 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[056] sal de citrato de 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[057] 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[058] 5-bromo-1-(benzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[059] 5-bromo-1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[060] 5-bromo-1-(4-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[061] 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[062] 5-bromo-1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1- ilametila)-1 H-indolo;
[063] sal de hidrocloreto de 5-bromo-1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[064] 5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[065] 4-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[066] 4-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[067] 4-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[068] (1 -benzenosulfonila-1 H-indol-3-ila)-(4-metilapiperazina-1 - ila)metanona;
[069] [1-(4-metilabenzenosulfonila)-1 H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[070] [1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[071] [1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[072] [1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[073] (1-benzenosulfonila-5-nitro-1H-indol-3-ila)-(4-metilapiperazina- 1-ila)metanona;
[074] [1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[075] [1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[076] [1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-1 H-indol-3-ila]-(4- metilapiperazina-1-ila)metanona;
[077] [1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[078] [1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-1 H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[079] [1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[080] [1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona;
[081] 1-benzenosulfonila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H- indolo;
[082] 1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)- 1 H-indolo;
[083] 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)- 1 H-indolo;
[084] 1-(4-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[085] 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[086] 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[087] sal de hidrocloreto de 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[088] 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[089] sal de hidrocloreto de 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[090] 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1- ilametila)-1 H-indolo;
[091] 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[092] 5-cloro-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[093] 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[094] 5-cloro-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[095] 1-benzenosulfonila-5-cloro-2-fenila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[096] 5-cloro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[097] 1-(benzenosulfonila)-5-fluoro-2-fenila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[098] 5-fluoro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[099] 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[100] 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-ciano-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[101] 5-ciano-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[102] 5-ciano-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[103] 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-ciano-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[104] 5-ciano-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina- 1-ilametila)-1 H-indolo;
[105] N-(1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila)metila-n,N,,N'- trimetilaetileno-1,2-diamino;
[106] sal de hidrocloreto de N-(1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indol-S-ilaJmetila-n.Nr.NT-trimetilaetileno-l^-diamino;
[107] N-(1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3-ila)metila-n.Nr.NT-trimetilaetileno-l^-diamino;
[108] sal de hidrocloreto de N-(1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-IH-indol-S-ilaJmetila-n.N^N-trimetilaetileno-l^-diamino;
[109] N-(5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)1H-indol-3-ila)metila- n.Nr.NT-trimetilaetileno-l^-diamino;
[110] N-(1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1 H-indol-3-ila)metila- n.Nr.NT-trimetilaetileno-l^-diamino;
[111] sal de hidrocloreto de N-(1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1 H-indol-S-ilaJmetila-n.Nr.NT-trimetilaetileno-l ,2-diamino;
[112] N-(1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3-ila)metila-n.Nr.NT-trimetilaetileno-l^-diamino;
[113] 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-(3-clorobenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[114] 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[115] 1 -(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[116] 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[117] 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[118] 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(2-metoxibenzeno- 1-ila)piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo;
[119] 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[120] 1 -(4-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[121] sal de hidrocloreto de 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[122] 1 -(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[123] 1 -(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[124] 1 -(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(benzila)piperazina-l -ilametila)-1 H-indolo;
[125] 1 -(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(benzila)piperazina-l -ilametila)-1 H-indolo;
[126] 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-(benzila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[127] 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(benzila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[128] 1 -(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(benzila)piperazina-l -ilametila)-1 H-indolo;
[129] 1-(benzenosulfonila)-3-(4-(benzila)piperazina-1-ilametila)-1H- indolo;
[130] 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-2-[1,4]Diazepan-1-ilametila- 1 H-indolo;
[131] (R,S) 1-(1-benzenosulfonila-indol-3-ila)-1-(4-metilapiperazina- 1-ila)etano;
[132] (r) 1-(1-benzenosulfonila-indol-3-ila)-1-(4-metilapiperazina-1- ila)etano;
[133] (S) 1-(1-benzenosulfonila-indol-3-ila)-1-(4-metilapiperazina-1- ila)etano;
[134] (R,S) 1-[1-(4-metilabenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano;
[135] (r) 1-[1-(4-metilabenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano;
[136] (S) 1-[1-(4-metilabenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano;
[137] (R,S) 1-[1-(4-metoxibenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano;
[138] (r) 1-[1-(4-metoxibenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano;
[139] (S) 1-[1-(4-metoxibenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano;
[140] (R,S) 1-[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano; (r) 1-[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano;
[141] (S) 1-[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano;
[142] 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ácido carboxílico de N-(N,N-dimetilaminoetila)-n-metilamido;
[143] 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1 H-indolo-3-ácido carboxílico de N-(N,N-dimetilaminoetila)-n-metilamido;
[144] 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1 H-indolo-3-ácido carboxílico de N-(N’,N’-dimetilaminoetila)-n-metilamido;
[145] (R,S) a-[1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-ü-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila;
[146] (r) a-[1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-ü-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila;
[147] (S) a-[1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-ü-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila;
[148] (R,S) a-[1-(benzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-ü-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila;
[149] (r) a-[1 -(benzenosulfonila)-1 H-indol-3-ila]-Π-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila;
[150] (S) a-[1-(benzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-ü-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila;
[151] (R,S) a-[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-ü-(4-metilapiperazina-1-ila)-acetonitrila;
[152] (r) a-[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-ü-(4-metilapiperazina-1-ila)-acetonitrila;
[153] (S) a-[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1 H-indol-3-ila]-ü-(4-metilapiperazina-1-ila)-acetonitrila;
[154] 1 -(benzenosulfonila)-3-(4-(benziloxicarbonila)-piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo;
[155] 1-(benzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[156] 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)-1H- indolo [157] 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)- 1 H-indolo [158] 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [159] 5-bromo-1-(benzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)- 1 H-indolo;
[160] 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1- ilametila)-1 H-indolo;
[161] 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo;
[162] 5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo;
[163] 1-[[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano;
[164] 1 -[[1 -(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano;
[165] 1-[[1-(4-metilabenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano;
[166] 1-[[5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano;
[167] 1-[[5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano;
[168] 1-[[5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano;
[169] 1-[[5-bromo-1-(4-metilabenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano [170] e os seus sais, polimorfos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[171] A presente invenção também prevê alguns metabólitos bioativos úteis dos compostos tendo a fórmula geral (I).
[172] A presente invenção também proporciona novos intermediários na preparação dos compostos tendo a fórmula (I). Estes incluem os compostos representados pelas fórmulas gerais (II) e (IV).
[173] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de uma condição na qual a modulação da atividade de 5-HT é desejada.
[174] A presente invenção proporciona para o uso dos compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com o acima mencionado, para a fabricação dos medicamentos para o uso em potencial no tratamento e/ou na profilaxia de certas desordens do Sistema Nervoso Central = SNC, tais como, ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessivas compulsivas, dor de cabeça e enxaqueca, desordens da memória cognitiva por exemplo o mal de Alzheimer e o declínio cognitivo relacionado a envelhecimento, ADHD (Desordem de Deficiência de Atenção/Síndrome de Hiperatividade), desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, abstinência devido ao abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo Circadiano) e também de desordens associadas com trauma da coluna vertebral e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia. Espera-se também que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de leves impedimentos cognitivos e outras desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.
[175] Também é esperado que os compostos de acordo com a invenção sejam úteis no tratamento de certas desordens gastrointestinais (Gl) tais como IBS (síndrome de irritação intestinal) ou êmese induzida por quimioterapia.
[176] Também é esperado que os compostos de acordo com a invenção sejam úteis na modulação do hábito alimentar, estes compostos também podem ser utilizados para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso.
[177] A presente invenção proporciona um método para o tratamento de um ser humano ou de um indivíduo animal sofrendo a partir de certas desordens do SNC tais como, ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessivas compulsivas, dor de cabeça e enxaqueca, desordens da memória cognitiva por exemplo o mal de Alzheimer e o declínio cognitivo relacionado a envelhecimento, ADHD (Desordem de Deficiência de Atenção/Síndrome de Hiperatividade), desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, abstinência devido ao abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo Circadiano) e também de desordens associadas com trauma da coluna vertebral e / ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia. Espera-se em adição que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de um leve impedimento cognitivo e outras desordens neuro degenerativas tais como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.
[178] A presente invenção também proporciona um método para a modulação da função do receptor de 5-HT.
[179] A presente invenção também inclui os compostos rádio-identificados tendo a fórmula geral (I) como uma ferramenta de diagnóstico para a modulação da função do receptor de 5-HT. As etiquetas rádio-identificadas preferidas são 2H, 3H, 13C, 14C, 1251, 15N, 31P, S.
[180] Uma quantidade efetiva de um composto da fórmula geral (I) ou do seu sal é usada para produzir medicamentos da presente invenção, em conjunto com auxiliares, transportadores e aditivos farmacêuticos convencionais.
[181] A presente invenção também está relacionada a uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a profilaxia de desordens, uma condição na qual a modulação do 5-HT é desejada em um mamífero, preferivelmente em um ser humano, compreendendo: [182] a. um transportador farmaceuticamente aceitável, [183] b. um composto da fórmula geral (I) conforme acima definido, [184] c. um inibidor de re-consumo de 5-HT, ou um sal farmaceuticamente aceitável proveniente do mesmo;
[185] na qual as quantidades de cada composto ativo (um composto da fórmula geral I e um inibidor de re consumo de 5-HT), são tais que a combinação é eficiente no tratamento de tal condição.
[186] A presente invenção também está relacionada a um processo para a preparação dos compostos inovadores acima mencionados, seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e as composições farmacêuticas contendo os mesmos.
[187] A presente invenção também está relacionada aos novos intermediários envolvidos na preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I) e ao processo/s para a sua preparação.
Descrição Detalhada da Invenção: [188] A presente invenção refere-se a novos indolos de N-arilasulfonila-3-substituídos tendo a fórmula geral (I), Fórmula Geral (I) [189] seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, [190] na qual [191] A pode ser-cH2-,-c=O ou-SO2-;
[192] R11 e R12 referem-se a substituições no carbono;
[193] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 e R15 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um representas independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloalquila, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila(C1-c12), alquenila(C2-c12), alquinila(C2-c12), cicloalquila(C3-c7), cicloalquenila(C3-c7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi(C1-c12), cicloalcóxi(C3-c7), arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, ariloxialquila, aralcoxialquila, alquilatio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquilaoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados;
[194] R13, R16 e R17 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um representa independentemente hidrogênio, grupos substituídos ou não substituído selecionados a partir de alquila(C1-c12), alquenila(C2-c12), alquinila(C2-c12), cicloalquila(C3-c7), cicloalquenila(C3-c7), bicicloalquila, bicicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclilalquila lineares ou ramificados;
[195] opcionalmente R13 junto com tanto R16 ou R17 e os dois átomos de nitrogênio podem formar um anel heterocíclico de 5, 6 ou de 7 membros, o qual podendo ser substituído em adição com R14 e com R15, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas;
[196] “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais “n” representa pode ser tanto linear ou ramificada.
[197] Os grupos adequados representados por R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 e R15 sempre onde aplicável podem ser selecionados a partir do átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo; perhaloalquila particularmente perhaloalquila(C1-c6) tal como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e similares; grupos alquila(C1-C12) substituído ou não substituído, especialmente, grupo alquila(C1-c8) linear ou ramificado, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, iso-pentila, hexila, iso-hexila, heptila, octila e similares; grupo alquenila(C2-C12) substituído ou não substituído tal como etileno, n-propileno pentenila, hexenila, heptinila, heptadienila e similares; grupo alquinila(C2-C12) substituído ou não substituído tal como acetileno e similares; grupo ciclo(C3-C7)alquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, o grupo cicloalquila podendo ser substituído; grupo ciclo(C3-C7)alquenila tal como ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptinila, cicloheptadienila, cicloheptatrienila e similares, o grupo cicloalquenila podendo ser substituído; alcóxi(C1-C12), especialmente o grupo alcóxi(C1-C6) tal como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, iso-propilóxi e similares, os quais podem ser substituídos; o grupo ciclo(C3-C7)alcóxi tal como ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxi e similares, o grupo cicloalcóxi podendo ser substituído; o grupo arila tal como fenila ou naftila, podendo ser substituído; o grupo aralquila tal como benzila, fenetila, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetila e similares, o grupo aralquila podendo ser substituído e o aralquila substituído é um grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-c6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e similares; o grupo aralcóxi tal como benzilóxi, fenetilóxi, naftilmetilóxi, fenilapropilóxi e similares; o grupo aralcóxi podendo ser substituído; os grupos acila tais como acetila, propionila ou benzoila, o grupo acila podendo ser substituído; o grupo acilóxi tal como CH3COO, CH3CH2COO, C6H5COO e similares os quais podem opcionalmente ser substituídos, o grupo acilamino tal como CH3CONH, CH3CH2CONH, C3H7CONH, C6H5CONH os quais podem ser substituídos, o grupo (C1-C6)monoalquilamino tal como CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH e similares, os quais podem ser substituídos, o grupo (C1-c6)dialquilamino tal como N(CH3)2, CH3(C2H5)N e similares, os quais podem ser substituídos; o grupo arilamino tal como C6H5NH, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NH-c6H4-Hal e similares, os quais podem ser substituídos; o grupo arilalquilamino tal como C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 e similares, os quais podem ser substituídos; hidróxi(C1-c6)alquila o qual podendo ser substituído, amino(C1-c6)alquila o qual podendo ser substituído; o grupo mono(C1-c6)alquilamino(C1-c6)alquila, di(C1-c6)alquilamino(C1-c6)alquila o qual podendo ser substituído, o grupo alcoxialquila tal como metóximetila, etóximetila, metóxietila, etóxietila e similares, os quais podem ser substituídos; o grupo arilaóxialquila tal como C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftilóximetila e similares, os quais podem ser substituídos; o grupo aralcoxialquila tal como C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 e similares, o quais podem ser substituídos; (C1 -c6)alquilatio, tio(C 1 -c6)alquila o qual podendo ser substituído, o grupo alcoxicarbonilamino tal como C2H5OCONH, CH3OCONH e similares os quais podem ser substituídos; o grupo ariloxicarbonilamino tal como C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, C6H4(OCH3)OCONH e similares os quais podem ser substituídos; o grupo aralcoxicarbonilamino tal como C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCON(CH3), C6H5CH2OCON(C2H5), C6H4CH3CH2OCONH, C6H4OCH3CH2OCONH e similares, os quais podem ser substituídos; o grupo aminocarbonilamino; o grupo (C1-C6)alquilaminocarbonilamino, o grupo di(C1-C6)alquilaminocarbonilamino; o grupo (C1-C6)alquilamidino, os grupos (C1-c6)alquilaguanidino, di(C1-c6)alquilaguanidino, ácido carboxílico ou seus derivados tais como amidos, como CONH2, alquilaminocarbonila como CH3NHCO, (CH3)2NCO, C2H5NHCO, (C2H5)2NCO, arilaminocarbonila como PhNHCO, NapthilaNHCO e similares, aralquilaminocarbonila tal como PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO e similares, os grupos heteroarilaminocarbonila, heteroaralquilamino e carbonila nos quais os grupos heteroarila são definidos conforme anteriormente, heterociclilaminocarbonila no qual o grupo heterociclila é conforme definido anteriormente, os derivados de ácido carboxílico tais como ésteres, nos quais os meios de éster são grupos alcoxicarbonila tais como grupos fenoxicarbonila, naftilóxicarbonila substituídos ou não substituídos e similares; ácido sulfônico ou seus derivados tais como SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, SO2NHCF3, SO2NHCO(C1-c6)alquila, SO2NHCOarila no qual o grupo arila é conforme definido anteriormente e os derivados de ácido sulfônico podem ser substituídos.
[198] R13, R16 e R17 preferivelmente representam hidrogênio, alquila(C1 -C12) substituída ou não substituída linear ou ramificada tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, pentila, hexila, octila e similares; um grupo arila tal como fenila ou naftila, o grupo arila podendo ser substituído; um grupo ciclo(C3-C7)alquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, o grupo cicloalquila podendo ser substituído; o grupo aralquila podendo ser substituído e o grupo aralquila substituído é uma grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-c6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e similares; (C3-C7)cicloheteroalquila como hetero átomos como “oxigênio”, “nitrogênio”, “enxofre” ou “selênio” opcionalmente contendo uma ou duas ligações duplas ou triplas. Os anéis heterocíclicos adequados formados entre R13, e qualquer um dos R16 ou R17 são selecionados a partir de pirimidinila, pirazinila, piperazinila e similares, o grupo heterociclila podendo ser substituído; o grupo heteroarila tal como piridila e similares, o grupo heteroarila podendo ser substituído.
[199] No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) tendo um átomo de carbono assimétrico a presente invenção está relacionada a forma D, a forma L, e a mistura de D, L e no caso de um número assimétrico de carbonos, as formas diastereoméricas e a invenção estendem-se a cada uma destas formas estereoisoméricas e as misturas provenientes das mesmas incluindo as racematos. Estes compostos tendo a fórmula geral (I) os quais tem um carbono assimétrico e por via de regra são obtidos como racematos podem ser separados um a partir do outro pelos métodos usuais, ou qualquer isômero fornecido pode ser obtido por síntese estéreo específica ou assimétrica. Todavia, também é possível empregar um composto opticamente ativo a partir do começo, um composto correspondentemente opticamente ativo ou diastereomérico então sendo obtido como o composto final.
[200] No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I), onde pode haver tautomerismo, a presente invenção está relacionada a todas as possíveis formas tautoméricas e as possíveis misturas provenientes das mesmas.
[201] No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) contendo isomerismo geométrico a presente invenção está relacionada a todos estes isômeros geométricos.
[202] Os sais de ácido de adição adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos tendo a fórmula geral (I) que podem ser preparados pelos compostos de base acima mencionados de acordo com a presente invenção são aqueles os quais formam sais de ácido de adição não tóxicos, que incluem, sais contendo aníons farmacologicamente aceitáveis, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, ácido fosfato, acetato, lactato, citrato, ácido citrato, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gliconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato e oxalato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte de acordo com a presente invenção são intencionados para definir alguns exemplos mas não são limitados aqueles listados acima.
[203] Os sais de base de adição farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos tendo a fórmula geral (I) que podem ser preparados pelos compostos de ácido acima mencionados de acordo com a presente invenção são aqueles que formam sais de base de adição que incluem, sais contendo cations farmaceuticamente aceitáveis, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, sais de bases orgânicas tais como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina e similares; sais de amônio ou de amônio substituído.
[204] Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte de acordo com a presente invenção são intencionados para definir alguns exemplos mas não são limitados aqueles listados acima.
[205] Em adição, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula (I) podem ser obtidos pela conversão dos derivados os quais tem grupos amino terceário nos sais de amônio quaternário correspondentes nos métodos conhecidos em literatura pelo uso de agentes de quaternização. Os agentes de quaternização possíveis são, por exemplo, haletos de alquila tais como iodeto, brometo de etila e cloreto de n-propila, incluindo haletos de arilalquila tais como cloreto de benzila ou brometo de 2-fenilaetila. Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte de acordo com a presente invenção são intencionados para definir alguns exemplos mas não são limitados a lista acima mencionada.
[206] Nos seguintes esquemas de descrição e de reação R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, A e n são conforme definidos anteriormente e R é conforme definido em outra parte desta especificação.
[207] Os compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados por qualquer um dos métodos abaixo descritos.
[208] A presente invenção também proporciona os processos para a preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, seus derivados, seus análogos, dsuas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, dsuas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e dos intermediários inovadores envolvidos provenientes dos mesmos, os quais são abaixo descritos: Esquema 1 [209] Alternativamente, os compostos tendo a fórmula (I) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (IV) abaixo fornecida, [210] na qual A, R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são conforme definidos em relação a fórmula (I), em adição R10 poderia ser uma forma protegida proveniente da mesma; com um composto da fórmula (V), [211] na qual R5, R6, R7, R8 e R9, são conforme definidos em relação a fórmula (I) e X é um halogênio, preferivelmente cloro ou bromo; e portanto se desejado ou necessário conduzir as etapas (i), (ii) e/ou (iii) conforme acima descrito.
[212] Preferivelmente os substituintes selecionados para os compostos tendo a fórmula (IV) e (V) são tanto não afetados pelas condições de reação ou além disto os grupos sensíveis são protegidos usando grupos proteção adequados.
[213] Os compostos tendo a fórmula (IV) e (V) são reagidos adequadamente em conjunto em um solvente orgânico inerte o qual inclui, hidrocarbonos aromáticos tais como tolueno, o-, m-, p-xilaeno; hidrocarbonos halogenados tais como cloreto de metileno, cloroformio, e clorobenzeno; os éteres tais como dietilaéter, éter de diisopropila, éter de tert-butila metila, dioxano, anisolo, e tetrahidrofurano; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; cetonas tais como acetona, cetona de metila etila, cetona de dietila e cetona de tert-butila metila; os alcóois tais como metanol, etanol, n-propranol, n-butanol, tert-butanol e também DMF (N.N-dimetilaformamido), DMSO (N.N-dimetila sulfóxido) e água. A lista de solventes preferidos inclui DMSO, DMF, acetonitrila e THF. As misturas destes em várias razões também podem ser usadas. As bases adequadas são, geralmente, compostos inorgânicos tais como hidróxidos de metal álcali, e hidróxidos de metal de terra alcalina, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; óxido de metal álcali e óxidos de metal de terra alcalina, óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de magnésio e óxido de cálcio; hidretos de metal álcali e hidretos de metal de terra alcalina tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio; amidos de metal álcali e amidos de metal de terra alcalina tais como amido de lítio, amido de sódio, amido de potássio e amido de cálcio; carbonatos de metal álcali e carbonatos de metal de terra alcalina, tais como carbonato de lítio e carbonato de cálcio; e também carbonatos de hidrogênio de metal álcali e carbonatos de hidrogênio de metal de terra alcalina tais como carbonato de hidrogênio de sódio; compostos organo metálicos, particularmente alquila de metal álcali tais como metila lítio, butila lítio, fenila lítio; haletos de magnésio de alquila tais como cloreto de magnésio de etila e alcóxidos de metal álcali e alcóxidos de metal de terra alcalina tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, tert-butóxido de potássio e di-metóximagnesio, ainda mais as bases orgânicas, por exemplo, trietilamino, triisopropilamino, e N-metilapiperidino, piridino. Hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxio de potássio, carbonato de potássio e trietilamino são especialmente preferidos. A reação adequada pode ser efetuada na presença de um catalizador de transferência de fase tal como sulfato de hidrogênio de tetra-n-butilamônio e dos similares. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes como N2, Ar ou He. Os tempos de reação podem variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas, onde depois disto, se desejado, o composto resultante é continuado até um sal proveniente do mesmo.
[214] Os compostos tendo a fórmula (V) são comercial mente disponíveis, ou os mesmos podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando processos conhecidos, de compostos tendo a fórmula (V) comercialmente disponíveis.
[215] Os piperazinas N-substituídos, podem ser preparados por acilação ou por alquilação do composto de NH-piperazina apropriado de acordo com os procedimentos padrão.
[216] Os grupos proteção podem ser removidos quando de uma etapa subseqüente conveniente usando os métodos conhecidos a partir da técnica.
[217] Os compostos de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e portanto existir como estereoisômeros. Os estereoisômeros dos compostos da presente invenção podem ser preparados de uma ou mais maneiras apresentadas abaixo: [218] i) Um ou mais dos reagentes pode ser usado na sua forma opticamente ativa.
[219] ii) Um catalisador opticamente puro ou um ligand quiral em conjunto com um catalisador de metal pode ser empregado no processo de redução. O catalisador de metal pode ser Ródio, Rutênio, índio e similares. Os ligands quiral podem preferivelmente serfosfinas quiral (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
[220] iii) A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como a formação de sais diastereoméricos com ácidos quiral ou aminos quiral, ou amino álcool quiral, amino ácidos quiral. A mistura resultante de diastereomeros pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracional, cromatografia e similares, algo que é seguido por uma etapa adicional de isolamento do produto opticamente ativo pela hidrolização do derivado (Jacques et. al., “Enantiomers, Racematos and Resolution”, Wiley Interscience, 1981).
[221] iv)A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbiótica, resolvendo os sais diastereoméricos formados com os ácidos quiral ou com as bases quiral.
[222] Os ácidos quiral que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e similares.
As bases quiral que podem ser empregadas podem ser alcalóides de cinchona, brucino ou um amino ácido básico tal como lisina, arginina e similares. Os exemplos fornecidos acima para os ácidos quiral e as bases quiral são apenas exemplos e em circunstância nenhuma limitam o escopo da invenção no que diz respeito a outros reagentes quiral.
[223] Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando uma parte de acordo com a presente invenção podem ser preparados pelo tratamento do composto da fórmula (I) com 1-6 equivalentes de uma base tal como lítio, amônia, amônia substituído, hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, sódio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio e similares. Os solventes tais como água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter de isopropila ou as misturas provenientes dos mesmos podem ser usados. As bases orgânicas tais como lisina, arginina, metila, benzilamino, etanolamino, dietanolamino, trometamino, colina, guanidina e s seus derivados podem ser usadas. Os sais de ácido de adição, sempre quando aplicáveis podem ser preparados pelo tratamento com ácidos tais como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicíclico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido hidroxinaftóico, ácido metano sulfônico, ácido málico, ácido acético, áxcido benzóico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e similares em solventes como água, alcóois, éteres, acetato de etila, dioxano, DMF ou uma cetona de alquila inferior tal como acetona, ou as misturas provenientes das mesmas.
[224] Os polimorfos diferentes dos compostos definidos nesta invenção da fórmula geral (I) podem ser preparados pela cristalização dos compostos tendo a fórmula geral (I) sob condições diferentes tais como solventes diferentes ou misturas de solventes em proporções variadas para a re cristalização, várias maneiras de cristalização tal como resfriamento lento, resfriamento rápido ou um resfriamento muito rápido ou um resfriamento gradual durante a cristalização. Os polimorfos diferentes também podem ser obtidos pelo aquecimento do composto, pela fundição do composto e pela solidificação por resfriamento gradual ou rápido, aquecimento ou fundição sob vácuo ou sob atmosfera inerte e resfriamento tanto sob vácuo ou atmosfera inerte. Os vários polimorfos podem ser identificados tanto por um ou por mais das seguintes técnicas tais como calorímetro de escaneamento diferencial, difração de pó por raio X, espectroscopia IR, espectroscopia de NMR com sonda sólida e microscopia térmica.
[225] De acordo com uma característica da presente invenção, existem intermediários inovadores da fórmula representada pela fórmula geral (II) e (IV), os quais são úteis na preparação dos compostos tendo a fórmula (I).
[226] Um outro aspecto da presente invenção compreende uma composição farmacêutica, contendo pelo menos um dos compostos tendo a fórmula geral (I), os seus derivados, os seus análogos, suas formas tautoméricas, os seus estereoisômeros, suas formas geométricas, os seus N-óxidos, os seus polimorfos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis provenientes a partir dos mesmos como um ingrediente ativo, em conjunto com os transportadores, os auxiliares e similares farmaceuticamente empregados.
[227] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Assim sendo, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para uma ministração oral, bucal, intranasal, parental (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou retal ou para uma forma de ministração adequada por inalação ou insuflação.
[228] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como a rota de ministração, a idade e o peso do paciente, a natureza e a severidade da doença a serttratada e fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui feita a uma quantidade farmacologicamente efetiva dos compostos tendo a fórmula geral (I) refere-se aos fatores acima mencionados.
[229] Para a ministração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de aglutinação (por exemplo, amido de milho pré gelatinado, polivinilapirrolidona ou hidroxipropila metilacelulose); enchedores (por exemplo, lactose, celulose micro cristalina, ou fosfato de cálcio) lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes de umidade (por exemplo, sulfato de sódio de laurila). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bastante conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a ministração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou as mesmas podem ser apresentadas como um produto seco para a devida constituição com água ou com outro veículo adequado antes de ser usada. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, celulose de metila ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de emulsão (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool de etila); e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila e de propila ou ácido ascórbico).
[230] Para a ministração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas na maneira convencional.
[231] Os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração parental por injeção, incluindo o uso de técnicas convencionais de cateterização ou infusão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de unidades de dosagem, por exemplo, em ampoulas ou em contêineres de multi doses, com um conservante adicionado.
[232] As composições podem tomar as formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente o ingrediente ativo pode estar na forma de um pó para a sua reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.
[233] Os compostos ativos da invenção também podem ser formulados como composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[234] Para a ministração intranasal ou para a ministração por inalação, os compostos ativos da invenção são conveniente mente liberados na forma de uma borrifação por meio de um aerosol a partir de um contêiner pressurizado ou de um nebulizador, ou a partir de uma cápsula usando um inalador ou um insuflador. No caso de um aerossol pressurizado, um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado é usado e a unidade de dosagem pode ser determinada pela proporção de uma válvula para liberar uma quantidade medida. O medicamento para o contêiner ou para o nebulizador pressurizado pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo enquanto para uma cápsula seria preferível a forma de um pó. As cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina) para o uso no inalador ou no insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó de um composto da invenção e um pó de base adequado tal como lactose ou amido.
[235] Uma dose proposta dos compostos ativos de acordo com a presente invenção, tanto para a ministração oral, parenteral, nasal ou bucal, para um ser humano adulto em média, para o tratamento das condições acima referidas, é de 0.1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dosagem a qual pode ser ministrada, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.
[236] As formulações de aerossol para o tratamento das condições acima referidas (por exemplo, enxaqueca) para um ser humano adulto em média seriam preferivelmente arranjadas de tal maneira que cada dose medida ou cada “puff” do aerosol contenha de 20 pg a 1000 pg do composto da invenção. A dose diária total com um aerosol deverá ser dentro da variação de 100 pg to 10 mg. A ministração pode ser de várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez.
[237] As afinidades do composto de acordo com a presente invenção para com os vários receptores de serotonina são avaliadas usando ensaios de ligação rádio ligand padrão e são descritos aqui nesta especificação. Métodos de Ensaio de Atividade Biológica: Ensaio: 5HT1A: Materiais e Métodos: [238] Fonte receptora: Ser humano recombinante expresso em células HEK-293 [239] Radioligand: [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol) [240] Concentração final de ligand-[0.5 nM] [241] Composto de referência: 8-OH-DPAT
[242] Controle positivo: 8-OH-DPAT
[243] Condições de incubação: As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO4,0.5 mM EDTAe 0.1% de ácido ascórbico em temperatura ambiente por 1 hora. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT1A bi [244] Literatura de Referência: [245] Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3HJ-5HT, [3HJ-8-OH-DPAT, [125l]-iodocyanopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações.
[246] Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) com modificações.
ENSAIO: 5HT1B
Materiais e Métodos: [247] Fonte receptora: membranas estriatais de ratos [248] Radioligand: [125l]lodocyanopindolol (2200 Ci/mmol) [249] Concentração final de ligand-[0.15 nM] [250] Determinante não específico: Serotonina-[10 μΜ] [251] Composto de Referência: Serotonina [252] Controle Positivo: Serotonina [253] Condições de incubação: As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 60 μΜ (-) isoproterenol a 37o C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT1b [254] Literatura de Referência: [255] Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3HJ-5HT, [3HJ-8-OH-DPAT, [125l]-iodocyanopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações [256] Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) com modificações.
[257] Ensaio: 5HT1D
[258] Materiais e Métodos: [259] Fonte receptora: Cortex humano [260] Radioligand: [3H] 5-carboxamidotriptamina (20-70 Ci/mmol) [261] Concentração final de ligand-[2.0 nM] [262] Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamine (5-cT)-[1.0 μΜ] [263] Composto de Referência: 5-carboxamidotriptamine (5-cT) [264] Controle Positivo: 5-carboxamidotriptamine (5-cT) [265] Condições de incubação: As reações são conduzidas em 50M TRIS-HCI (pH 7.7) contendo 4 mM CaCI2, 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM Mesulergina, 10 uM Pargilaina e 0.1% de ácido ascórbico a 250o C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT1D clonado.
[266] Literatura de Referência: [267] Waeber C., Schoeffter, Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) com modificações.
[268] Ensaio: 5HT2A
[269] Materiais e Métodos: [270] Fonte receptora: Cortex humano [271] Radioligand: [3H] Ketanserin (60-90 Ci/mmol) [272] Concentração final de ligand-[2.0 nM] [273] Determinante não específico: Ketanserin-[3.0 μΜ] [274] Composto de Referência: Ketanserin [275] Controle Positivo: Ketanserin [276] Condições de Incubação: As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.5) em temperatura ambiente por 90 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT2A.
[277] Literatura de Referência: [278] Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M. [3H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) com modificações.
[279] Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).
[280] Ensaio: 5HT2C
[281] Materiais e Métodos: [282] Fonte receptora: membranas de coróide plexus de porcos [283] Radioligand: [3H] Mesulergine (50-60 Ci/mmol) [284] Concentração final de ligand-[1.0 nM] [285] Determinante não específico: Serotonin-[100 μΜ] [286] Composto de Referência: Mianserin [287] Controle Positivo: Mianserin [288] Condições de Incubação: As reações são comnduzidas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.7) contendo 4 mM CaCI2 e 0.1% de ácido ascórbico a 37° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT2c.
[289] Literatura de Referência: [290] A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jml. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) com modificações.
[291] Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3HJ-5HT, [3HJ-8-OH-DPAT, [125l]-iodocyanopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações.
[292] Ensaio: 5HT3 [293] Materiais e Métodos: [294] Fonte receptora: Células N1E-115 [295] Radioligand: [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol) [296] Concentração final de ligand-[0.35 nM] [297] Determinante não específico: MDL-72222-[1.0 μΜ] [298] Composto de Referência: MDL-72222 [299] Controle Positivo: MDL-72222 [300] Condições de Incubação: As reações são conduzidas em 20 mM HEPES (pH 7.4) contendo 150 mM NaCI a 25o C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT3.
[301] Literatura de Referência: [302] Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jml. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) com modificações.
[303] Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
[304] Tyers Μ. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
[305] Ensaio: 5HT4 [306] Materiais e Métodos: [307] Fonte receptora: Membranas estriatais de porcos da Guinea [308] Radioligand: [3H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol) [309] Concentração final de ligand-[0.2 nM] [310] Determinante não específico: Serotonina (5-HT)-[30 μΜ] [311] Composto de Referência: Serotonina (5-HT) [312] Controle Positivo: Serotonina (5-HT) [313] Condições de Incubação: As reações são conduzidas em 50 mM HEPES (pH 7.4) a 37o C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT4.
[314] Literatura de Referência: [315] Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand Binding Ensaio for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain.
Brit. Jml. Phamacol. 109: 618-624 (1993).
[316] Ensaio: 5HT5A
[317] Materiais e Métodos: [318] Fonte receptora: Recombinante humano expresso em células HEK 293 [319] Radioligand: [3H] LSD (60-87 Ci/mmol) [320] Concentração final de Iigand-[1.0 nM] [321] Determinante não específico: Mesilato de Metiotepina- [1.0 μΜ] [322] Composto de Referência: Mesilato de Metiotepina [323] Controle Positivo: Mesilato de Metiotepina [324] Condições de Incubação: As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO4 e 0.5 mM EDTA a 37o C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT5A clonado.
[325] Literatura de Referência: [326] Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) com modificações [327] Ensaio: 5HT6 [328] Materiais e Métodos: [329] Fonte receptora: Recombinante humano expresso em células HEK293 [330] Radioligand: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) [331] Concentração final de ligand-[1.5 nM] [332] Determinante não específico: Mesilato de metiotepina- [0.1 μΜ] [333] Composto de Referência: Mesilato de metiotepina [334] Controle Positivo: Mesilato de metiotepina [335] Condições de Incubação: As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 10 mM MgCI2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37o C. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT6 de serotonina clonado.
[336] Literatura de Referência: [337] Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
[338] Ensaio: 5-HT7 [339] Materiais e Métodos: [340] Fonte receptora: recombinante humano expresso em células CHO
[341] Radioligand: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) [342] Concentração final de ligand-[2.5 nM] [343] Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamine (5-cT)- [0.1 μΜ] [344] Composto de Referência: 5-carboxamidotriptamine [345] Controle Positivo: 5-carboxamidotriptamine [346] Condições de Incubação: As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 10 mM MgCI2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos at 37o C. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para determinar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT7 de serotonina clonado.
[347] Literatura de Referência: [348] Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydróxitryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
[349] O seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Estes são proporcionados apenas como um meio de ilustração e portanto não deveríam ser interpretados como algo que limita o escopo da invenção. Os reagentes comerciais foram utilizados sem qualquer purificação em adição. A temperatura ambiente refere-se a 25 - 30o C. Os pontos de fusão não são corrigidos. O espectro IR foram despejados usando KBr e em um estado sólido. A não ser que declarado de outra maneira, todos os espectros de masssa foram realizados usando as condições de ESI. O espectro de 1H NMR foi gravado a 200 MHz em um instrumento Bruker. Clorofórmio deuteriado (99.8 % D) foi usado como solvente. TMS foi usado como um padrão de referência interno. Os valores de transformação química são expressos em e são relatados em partes por milhão (ô)-valores. As seguintes abreviações foram usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s=singlet, bs=broad singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, tt=triplet de triplets, m=multiplet. NMR, massa foram corrigidos para os picos de segundo plano. As rotações específicas foram medidas em temperatura ambiente usando sódio D (589 nm). A cromatografia refere-se a cromatografia de coluna desempenhada usando uma malha de 60-120 gel de sílica e executada sob a condição de pressão de nitrogênio (cromatografia relâmpago).
[350] Descrição 1 [351] 1-benzenosulfonila-1 H-indolo-3-carboxaldeído [352] Uma solução misturada de 1H-indolo-3-carboxaldeído (1 g, 6.89 mmol), em DMF (25 mL) foi tratada com hidreto de sódio (0.357 g, 60% em óleo mineral, 8.95 mmol) em nitrogênio, em temperatura ambiente, misturada por 30 minutos, tratada com cloreto de benzeno de sulfonila (1.09 mL, 8.25 mmol), misturada em temperatura ambiente por 3-5 horas. Depois de completada a reação (T. L. C.), a mistura de reação foi saciada com 25 mL de água gelada e diluída com 25 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada, foi lavada sequencialmente com água e com salmoura, foi seca sobre MgSO4 anídrico e foi concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexane, 2/8) para fornecer o composto título como uma espuma quase branca, que foi mais tarde identificada por IR, NMR e dados de massa de espectro.
[353] Descrição 2-48 (D2 - D50) [354] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito na Descrição 1 aqui acima, os compostos fornecidos na lista 1 abaixo foram obtidos pelo emprego de tanto um indolo-3-carboxaldeído ou um 3-acetilaindolo e um arilasulfonilacloreto substituído apropriados. Os compostos obtidos foram identificados por IR, NMR e dados de massa de espectro.
Lista - 1 Descrição Massa de lon (M+H)+ D1 1-benzenosulfonila-1H-indolo-3-carboxaldeído 286 D 2 1-benzenosulfonila-5-bromo-1H-indolo-3-carboxaldeído 364 D 3 1-benzenosulfonila-5-cloro-1H-indolo-3-carboxaldeído 320 D 4 1-benzenosulfonila-5-metóxi-1H-indolo-3-carboxaldeído 316 D 5 1-benzenosulfonila-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 331 D 6 1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 300 D 7 5-bromo-1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 378 D 8 5-cloro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 334 D 9 1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-carboxaldeído 330 D10 1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 345 D11 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 316 D 12 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 394 D 13 5-cloro1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 350 D14 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-carboxaldeído 346 D15 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 361 D16 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 304 D 17 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 382 D 18 5-cloro-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 338 D19 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-carboxaldeído 334 D 20 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 349 D 21 1-(4-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 364 D 22 5-bromo-1-(4-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 442 D 23 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indolo-3-carboxaldeído 398 D 24 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-carboxaldeído 394 D 25 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 409 D 26 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 328 D 27 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 406 D 28 5-cloro-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 362 D 29 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-carboxaldeído 358 D 30 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 373 D 31 1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 364 D 32 5-bromo-1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 442 D 33 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indolo-3-carboxaldeído 398 D 34 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-carboxaldeído 394 D 35 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 409 D 36 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 394 D 37 5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3- 472 carboxaldeído D 38 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indolo-3- 428 carboxaldeído D 39 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3- 424 carboxaldeído D 40 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 439 D 41 1-(3,5-Dimetila-3H-isoxazole-2-sulfonila)-1H-indolo-3-carbaldeído 305 D 42 5-bromo-1-(3,5-dimetila-3H-isoxazole-2-sulfonila)-1H-indolo-3- 382 carboxaldeído D 43 5-cloro-1-(3,5-dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-1H-indolo-3-carboxaldeído 339 D 44 1-(3,5-Dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-carboxaldeído 335 D 45 1-(3,5-Dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-carboxaldeído 350 D 46 1-(1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ila)etanona 300 D 47 1-(5-bromo-1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ila)etanona 378 D 48 1-(1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila)etanona 330 D 49 1-(1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila)etanona 330 D 50 1-(1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila)etanona 342 [355] Descrição 51 [356] 1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ilametanol (D 51) [357] Em um frasco com três gargalos de fundo circular equipado com um funil para equalizar a pressão, 1-benzenosulfonila-1H-indolo-3-carboxaldeído (D1,2.86 g, 0.01 mole) e diclorometano (8 mL) foram despejados. Sodioborohidreto (0.005-0.01 mole) foi lentamente adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi bem misturada pelas próximas 3-4 horas. Depois de completada a reação (TLC, 3-5 horas), o produto foi isolado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, seguido por salmoura, foram secos sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo era geralmente um líquido oleoso, o qual foi isolado e purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexane, 2/8) para fornecer o composto titular, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa.
[358] Descrição 52-100 (D52 - D100) [359] Usando o mesmo procedimento descrito na Descrição 51 aqui acima e empregando um arilasulfonilaindolila-3-carboxaldeído (D2 - D50) apropriado em conjunto com hidreto de sódio outros derivados foram preparados e identificados por IR, NMR e análise de espectro de massa. Os compostos, assim preparados, são fornecidos na lista 2 abaixo.
Lista - 2 Descrição Massa de lon (M-H)- D 51 1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ilametanol 286 D 52 1-benzenosulfonila-5-bromo-1H-indolo-3-ilametanol 364 D 53 1-benzenosulfonila-5-cloro-1H-indolo-3-ilametanol 320 D 54 1-benzenosulfonila-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 316 D 55 1-benzenosulfonila-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 331 D 56 1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 300 D 57 5-bromo-1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 378 D 58 5-cloro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 334 D 59 1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 330 D 60 1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 345 D 61 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 316 D 62 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 394 D 63 5-cloro1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 350 D 64 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 346 D 65 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 361 D 66 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 304 D 67 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 382 D 68 5-cloro-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 338 D 69 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 334 D 70 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 349 D 71 1-(4-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 364 D 72 5-bromo-1-(4-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 442 D 73 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indolo-3-ilametanol 398 D 74 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 363 D 75 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 409 D 76 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 328 D 77 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 406 D 78 5-cloro-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 362 D 79 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 368 D 80 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 373 D 81 1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 364 D 82 5-bromo-1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 442 D 83 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indolo-3-ilametanol 398 D 84 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 394 D 85 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 409 D 86 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 393 D 87 5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 472 D 88 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indolo-3-ilametanol 428 D 89 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 424 D 90 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 439 D 91 1-(3,5-dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 305 D 92 5-bromo-1-(3,5-dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 382 D 93 5-cloro-1-(3,5-dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-1H-indolo-3-ilametanol 339 D 94 1-(3,5-Dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-5-metóxi-1H-indolo-3-ilametanol 335 D 95 1-(3,5-Dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-5-nitro-1H-indolo-3-ilametanol 350 D 96 (rS) 1-(1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ila)ethan-1-ol ** 283* D 97 (rS) 1-(5-bromo-1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ila)ethan-1-ol ** 361* D 98 (rS) 1-(1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila)ethan-1-ol ** 297* D 99 (rS) 1-(1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila)ethan-1-ol ** 313* D 100 (rS) 1-(1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila)ethan-1-ol ** 325* * O lon molecular obtido correspondeu a (M-18). ** Os intermediários quiral aqui obtidos, podem ser separados pelo uso de procedimentos conhecidos conforme descritos anteriormente.
[360] Descrição 101 (D101) [361] 1-benzenosulfonila-3-clorometila-1 H-indolo.
[362] Em um frasco com três gargalos de fundo circular equipado com um funil para equalizar a pressão, (1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ila)metanol substituído (D51, 2.87 g, 0.01 mole) e diclorometano (8 mL) foram despejados. Cloreto de tionila (1.584 g, 0.012 mole) foi lentamente adicionado em temperatura ambiente e a reação foi bem misturada por uma hora. Depois de completada a reação (TLC), o produto foi solado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, seguido com salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo obtido foi triturado em adição com n-hexano para fornecer um material sólido, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular.
[363] Descrição 102-150 (D102-D150) [364] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito na Descrição 101 aqui acima e empregando arilasulfonilaindolila metanol substituído apropriadamente (preparado conforme fornecido em D51 - D100), os compostos de cloro correspondentes foram preparados e são fornecidos na lista 3 abaixo. Estes compostos foram identificados por IR, NMR e análises de massa de espectro.
Lista - 3 Descrição Massa de lon (M+H)+ D 101 1-benzenosulfonila-3-clorometila-1 H-indolo 306 D 102 1-benzenosulfonila-5-bromo-3-clorometila-1 H-indolo 384 D 103 1-benzenosulfonila-5-cloro-3-clorometila-1 H-indolo 340 D 104 1-benzenosulfonila-5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 336 D 105 1-benzenosulfonila-5-nitro-3-clorometila-1 H-indolo 351 D 106 1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 320 D 107 5-bromo-1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 398 D 108 5-cloro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 354 D 109 1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 350 D 110 1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-nitro-3-clorometila-1 H-indolo 365 D 111 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 336 D 112 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 414 D 113 5-cloro1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 370 D 114 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 366 D 115 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-3-clorometila-1 H-indolo 381 D 116 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 324 D 117 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 402 D 118 5-cloro-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 358 D 119 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 354 D 120 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-nitro-3-clorometila-1 H-indolo 369 D 121 1-(4-bromobenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 384 D 122 5-bromo-1-(4-bromobenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 462 D 123 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-3-clorometila-1 H-indolo 418 D 124 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 414 D 125 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-3-clorometila-1 H-indolo 429 D 126 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 348 D 127 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo 426 D 128 5-cloro-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 382 D 129 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 388 D 130 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-nitro-3-clorometila-1 H-indolo 393 D 131 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 384 D 132 5-bromo-1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 462 D 133 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-3-clorometila-1 H-indolo 418 D 134 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 414 D 135 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-3-clorometila-1 H-indolo 429 D 136 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 414 D 137 5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo 492 D 138 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-3-clorometila-1 H-indolo 448 D 139 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 444 D 140 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-3-clorometila-1H-indolo 459 D 141 1-(3,5-dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-3-(1-clorometila)-1 H-indolo 325 D 142 5-bromo-1-(3,5-dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-3-(1-clorometila)-1H- 402 indolo D 143 5-cloro-1-(3,5-dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-3-(1-clorometila)-1 H-indolo 359 D 144 1-(3,5-Dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-5-metóxi-3-(1-clorometila)-1H- 355 indolo D 145 1-(3,5-Dimetilaisoxazole-4-sulfonila)-5-nitro-3-(1-clorometila)-1 H-indolo 370 D 146 (R,S) 1-benzenosulfonila-3-(1-cloroetila)-1 H-indolo ** 320 D 147 (R,S) 5-bromo-1-benzenosulfonila-3-(1-cloroetila)-1 H-indolo** 398 D 148 (R,S) 1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(1-cloroetila)-1 H-indolo** 334 D 149 (R,S) 1-(4-methyóxibenzenosulfonila)-3-(1-cloroetila)-1 H-indolo** 350 D 150 (rS) 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(1-cloroetila)-1 H-indolo** 362 ** Se desejado for, os intermediários quiral podem ser separados usando procedimentos conhecidos na técnica conforme descrito anteriormente.
[365] Descrição 151 (D151) [366] 3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [367] Em um frasco com três gargalos de fundo circular equipado com um funil para equalizar a pressão, indolo (1.17 g, 0.01 mole) e diclorometano (8 mL) foram despejados. 1-metilapiperazina e (1.01g, 0.011 moles) e formaldeído (9 mL, 0.012 mole) foi lentamente adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi bem misturada por uma hora. Depois de completada a reação (TLC), o produto foi isolado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, seguido com salmoura, foram secos sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo poderia ser tanto um líquido oleoso ou uma massa sólida. A massa oleosa foi triturada com n-hexano para obter um material sólido. O sólido obtido foi identificado por IR, NMR e por análise de espectro de massa.
[368] Descrição 152-173 (D152-D173) [369] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito na Descrição 151 aqui acima e empregando indolo substituído apropriadamente junto com qualquer um dos alquila piperazina substituído, arila piperazina substituído, Ν,Ν,Ν'-trimetilaetileno-1,2-diamino ou homopiperazina, os compostos fornecidos na lista 4 foram preparados. As estruturas dos compostos assim obtidos foram confirmadas por IR, NMR e análise de espectro de massa.
[370] De maneira similar, piperazina não substituído pode ser preparado o qual pode ser necessário que seja protegido mais tarde antes da sulfonilação.
Lista - 4 Descrição Massa de lon (M+H)+ D 151 3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 230 D 152 5-bromo-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 308 D 153 5-cloro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 264 D 154 5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 260 D 155 5-nitro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 273 D 156 3-(4H-Piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 216 D 157 3-(4-(1-metóxifen-2-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 322 D 158 5-bromo-3-(4-(1-metóxifen-2-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 408 D 159 5-metóxi-3-(4-(1-metóxifen-2-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 352 D 160 3-(4-(Piridin-2-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 293 D 161 5-bromo-3-(4-(piridin-2-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 371 D 162 5-metóxi-3-(4-(piridin-2-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 323 D 163 5-cloro-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 327 D164 N-(1H-indol-3-ilametila)-n,N',N'-trimetilaetileno-1,2-diamino 232 D 165 5-bromo-n-(1H-indol-3-ilametila)-n,N',N'-trimetilaetileno-1,2-diamino 310 D 166 S-nitro-n-UH-indol-S-ilametilaJ-n.N^N-trimetilaetileno-l^-diamino 275 D 167 3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-2-metila-1 H-indolo 244 D 168 5-fluoro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-2-metila-1 H-indolo 262 D 169 5-cloro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-2-metila-1 H-indolo 278 D 170 3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-2-fenila-1 H-indolo 306 D 171 5-fluoro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-2-fenila-1 H-indolo 324 D 172 5-cloro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-2-fenila-1 H-indolo 340 D 173 3-[1,4]Diazepan-1-ilametila-1H-indolo [371] Descrição 174 [372] (R,S) a-(1H-indol-3-ila)-a-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila [373] A indolo-3-carboxaldeído (2 g, 0.0137 moles), bisulfeto de sódio (1.5 g, 0.015 moles) dissolvido em 20 mL de água foi adicionado e misturado por 1 hora. N-metilapiperazina (1.015 g, 0.015 moles) e cianeto de sódio (0.54 g, 0.014 moles) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi bem misturada pelas próximas 12 horas. Depois de completada a reação (TLC), o produto foi isolado por filtração. O material filtrado foi extraído com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, seguido com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado em adição por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexane, 1/1) para fornecer um material sólido, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular.
[374] Descrição 175-178 (D175-D178) [375] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito na Descrição 174 aqui acima e empregando indolo substituído apropriadamente junto com piperazina tanto substituído/não substituído ou Ν,Ν,Ν'-trimetila etileno-1,2-diamino, os compostos fornecidos na lista 5 foram preparados. A estrutura dos compostos foi confirmada posteriormente por IR, NMR e análise de espectro de massa.
Lista - 5 Descrição Massa de lon (M+H)+ D 174 (R,S) a-(1H-indol-3-ila)-a-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila 255 D 175 (R,S) a-(5-bromo-1H-indol-3-ila)-a-(4-metilapiperazina-1- 333 ila)acetonitrila D 176 (R,S) a-(5-cloro-1H-indol-3-ila)-a-(4-metilapiperazina-1-ila)acetonitrila 289 D 177 (R,S) a-(5-metóxi-1H-indol-3-ila)-a-(4-metilapiperazina-1- 285 ila)acetonitrila [377] (R,S) a-(5-nitro-1H-indol-3-ila)-a-(4- metilapiperazina-1 -ila)aceto nitrila 00 [379] Descrição 179-183 (D179-D183) [380] Para a preparação de vários derivados de arila sulfonilaindolos, os compostos a partir de D106 a D110 os quais são essencial mente derivados de tosila de indol-3-ilametilenocloreto diferentemente substituídos são primeiramente desprotegidos usando os procedimentos conhecidos na técnica.
[381] 1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo (3.19 g, 0.01 moles) foi levado ao refluxo em 10 % NaOH em etanol por 5-15 horas. Depois de completada a reação (TLC, 3-5 horas), água foi adicionado e o resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, seguido com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo, se necessário, é purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexane, 2/8) para fornecer o composto titular, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa.
Lista-6 Descrição Massa de lon (M+H)+ D 178 3-clorometila-1 H-indolo 166 D 179 5-bromo-3-clorometila-1 H-indolo 244 D 180 5-cloro-3-clorometila-1 H-indolo 200 D 181 5-metóxi-3-clorometila-1 H-indolo 196 D 182 5-nitro-3-clorometila-1 H-indolo 211 [382] Descrição 184 [383] 3-(4-(benzilaoxicarbonila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [384] Piperazinila nitrogênio no composto (D156) foi seletivamente protegido usando BOC, de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica.
Lista-7 Descrição Massa de lon (M+H)+ D 183 3-(4-(benzilaoxicarbonila)piperazina-1-ilametila)-1H-indolo 350 [385] Descrição 185 (D 185) [386] (1 H-indol-3-ila)-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [387] Ácido 1H-indolo-3-carbóxilico (1.61 g, 0.01 moles) foi misturado com cloreto de oxalila (0.99 g, 0.01 Imoles) em 20 mL diclorometano entre 0o C a 25o C por 3-4 horas. Depois de completada a reação (TLC), as substâncias voláteis foram destiladas para fora sob pressão reduzida. O resíduo foi despejado em 20 mL de dicloroetano e a esta solução misturada, foi adicionado N-metilapiperazina (1.1 g, 0.01 Imoles). A mistura de reação foi misturada em adição pelas próximas 3-5 horas, até que se completasse a reação (TLC). A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL), foi lavada com água, com salmoura e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e os solventes orgânicos foram evaporados sob vácuo. O produto foi purificado usando cromatografia de coluna sobre gel de sílica em fase estacionária e as combinações adequadas de acetato de etila e metanol em um gradiente crescente, assim como a fase móvel.
[388] Descrição 186-187 (D186-D187) [389] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito na Descrição 185 aqui acima e empregando ácido indolo-3-carboxílico substituído apropriadamente com alquila piperazina substituído ou Ν,Ν,Ν'-trimetila etileno-1,2-diamino, os compostos fornecidos na lista 8 foram preparados. As estruturas dos compostos, assim obtidos, foram confirmados por IR, NMR e análise de espectro de massa.
Lista-8 Descrição Massa de lon (M+H)+ D184 (1H-indol-3-ila)-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona 244 D185 (5-nitro-1H-indol-3-ila)-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona 289 D 186 1H-indolo-3-carbóxilico ácido N-(N’,N’-dimetilaminoetila)-n-metilaamide 246 [390] Descrição 188 (D 188) [391] 3-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo (also, D151) [392] (1H-indol-3-ila)-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona (2.44 g, 0.01 moles) em THF foi tratado com uma suspensão resfriada e misturada de hidreto de lítio de alumínio (g, 0.01 Imoles em THF) lentamente por um período de 2 a 5 horas, a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 2-4 horas, depois de completada a reação, a mistura de reação foi derramada sobre gelo e o composto foi extraído em acetato de etila. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexanes, 2/8) para fornecer o composto, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular.
[393] Descrição 189-190 (D189-D190) [394] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito na Descrição 187 os compostos obtidos na Descrição 184-186 foram reduziseus derivados correspondentes. A lista dos compostos, assim obtidos, é fornecida abaixo. A estrutura dos compostos, assim obtidos, foram confirmadas por IR, NMR e análise de espectro de massa.
Lista-9 Descrição Massa de íon (M+H)+ D 187 3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo 230 D 188 3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo 275 D189 N-flH-indol-S-ilametilaj-n.N^N^trimetila-etileno-l^-diamino 232 [395] Exemplo 1: 1-benzenosulfonila-3-(4-metilapiperazina-1- ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [396] 1-benzenosulfonila-3-clorometila-5-nitro-1 H-indolo (3.5 g, 0.01 mole) e trietilamino (1.11 g, 0.011 moles) em diclorometano (25 mL) foram misturados a 25o C. A mistura de reação foi resfriada e N-metilapiperazina (1.1 g, 0.011 moles) foi lentamente adicionado a esta bem misturada mistura de reação. A reação foi misturada por 2 - 4 horas a 25o C e depois de completada a reação (TLC), a mistura foi diluída em adição com 25 mL de diclorometano e a mistura de reação orgânica foi lavada com água e com salmoura. O extrato de diclorometano foi seco sobre sulfato de sódio e as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida para obter o intermediário bruto. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexanes, 2/8) para fornecer o composto, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular.
[397] O exemplo acima também pode ser preparado de acordo com o procedimento dado pelo exemplo - 40, e seguido pela redução conforme dado no exemplo - 53. Variação de fusão (°C): 107-115; Espectro IR (cm-1): 1120, 1176, 1378, 1447; Massa (m/z): 414 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.26 (3H, s), 2.28 (8H, bs), 3.64 (2H, s), 7.44-7.61 (4H, m), 7.88-7.92 (2H, m), 8.04-8.08 (1H, m), 8.18-8.24 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 9.2 Hz), 8.65-8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[398] Exemplo 2: 1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [399] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 134 -139; Espectro IR (cm-1): 1115, 1174, 1375, 1445; Massa (m/z): 428 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37 (8H, bs), 3.64 (2H, s), 7.26-7.29 (2H, d), 7.60 (1H, s), 7.76-7.80 (2H, d, J = 8.0), 8.02-8.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.17-8.23 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 9.1 Hz), 8.63-8.34 (1H, d, J = 2.4).
[400] Exemplo 3: 1-(4-bromobenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [401] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1176, 1287, 1329, 1370, 1507; Massa (m/z): 461(M+H)+, 463 (M+H)+ [402] Exemplo 4: 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [403] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1261, 1334, 1372, 1515; Massa (m/z): 433 (M+H)+ [404] Exemplo 5: sal de hidrocloreto de 1 -(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [405] A 4.45 g of 1 -(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo (exemplo-124), foi adicionada a solução saturada de ácido hidroclórico em álcool de isopropila e foi misturada em temperatura ambiente até que um composto cristalino foi separado para fora. O composto foi isolado por filtração, foi lavado com n-hexano, com acetato de etila e foi seco sob vácuo. Espectro IR (cm-1): 1159, 1263, 1337, 1372; Massa (m/z): 445 (M+H)+ [406] Exemplo 6: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [407] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1121, 1181, 1341, 1376, 1520; Massa (m/z): 457 (M+H)+; 1H-nMR(õ ppm): 1.18-1.22 (6H,d, J = 7 Hz), 2.28 (3H, s), 2.46 (8H, bs), 2.88-2.92 (1H, h, J = 7 Hz) 3.64-3.65 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.268.66 (8H,m).
[408] Exemplo 7: 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [409] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 461(M+H)+, 463 (M+H)+ [410] Exemplo 8: sal de hidrocloreto de 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [411] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, o sal de hidrocloreto do exemplo 7 foi preparado. Variação de fusão (°C): 228224; Espectro IR (cm-1): 1121, 1175, 1286, 1330, 1370, 1508; Massa (m/z): 461(M+H)+, 463 (M+3)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.33 (3H, s), 2.53 (8H, bs), 3.70 (2H, s), 7.26-7.75 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.10-8.16 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 9.1 Hz), 8.28-8.32 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 8.68-8.70 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[412] Exemplo 9: 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapipera zina-1-ilametila)-5-nitro-1 H-indolo [413] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 136-138; Espectro IR (cm-1): 1127, 1173,1346,1370, 1588; Massa (m/z): 523 (M+H)+, 525 (M+H)+; 1 H-nMR (δ ppm): 2.29 (3H, s), 2.47 (8H, bs), 3.68-3.70 (2H, d, J = 3 Hz), 3.85 (3H, s), 7.028.69 (7H, m).
[414] Exemplo 10:4,5,6-tricloro-1-benzenosulfonila-3-(4-metilapipera zina-1-ilametila)-1 H-indolo [415] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1124, 1172, 1373; Massa (m/z): 472 (M+H)+; 1 H-nMR (δ ppm): 2.31 (3H, s), 2.49 (8H, bs), 3.61 (2H, s), 7.47-7.62 (4H, m), 7.77-7.84 (3H, m).
[416] Exemplo 11: 4,5,6-tricloro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [417] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 487 (M+H)+ [418] Exemplo 12: 1-(4-bromobenzenosulfonila)-4,5,6-tricloro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [419] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 551 (M+H)+, 553 (M+H)+ [420] Exemplo 13: 4,5,6-tricloro-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metila piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [421] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 515 (M+H)+ [422] Exemplo 14: 1-(2-bromobenzenosulfonila)-4,5,6-tricloro-3-(4-metila piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [423] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1140, 1174, 1160, 1373, 1397; Massa (m/z): 551 (M+H)+, 552 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.30 (3H, s), 2.48 (8H, bs), 3.61 (2H, s), 7.40-7.56 (2H, m), 7.68-7.73 (1H, dd), 7.86 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.26-8.31 (1H, dd).
[424] Exemplo 15: 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-4,5,6-tricloro-3-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [425] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 546 (M+H)+, 548 (M+H)+ [426] Exemplo 16: 1-benzenosulfonila-5-metóxi-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [427] 5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo (2.59 g, 0.01 moles) em DMF (30 mL) foi lentamente adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (0.26 g, 0.011 moles) em DMF (10 mL) mantendo a temperatura abaixo de 10o C. A mistura foi misturada por uma hora a 25o C e cloreto de benzeno sulfonila (1.76 g, 0.01 moles) foi adicionado a 10o C por gotejamento a mistura de reação. A mistura de reação foi misturada em adição por 1 hora a 25o C. Depois de completada a reação (TLC), a mistura de reação foi derramada sobre uma mistura de água com gelo e foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e com salmoura e foram secos sobre sulfato de sódio. As impurezas voláteis foram destiladas para fora sob pressão reduzida para obter o resíduo bruto. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/TEA, 9.9/0.1) para fornecer o composto, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular. Variação de fusão (°C): 120-123; Espectro IR (cm-1): 1145, 1162, 1366, 1344; Massa (m/z): 400 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.25 (3H, s), 2.41 (8H, bs), 3.53 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.85-6.90 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9 Hz), 7.07-7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.367.50 (4H, m), 7.79-7.85 (2H, m).
[428] Exemplo 17: 1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metila piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [429] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 111117; Espectro IR (cm-1): 1146, 1172, 1369, 1450; Massa (m/z): 414 (M+H)+ ; 1 H-nMR (δ ppm): 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, S)2.44 (8H, bs), 3.60-3.60 (2H, d, J = 0.6 (Gem coupling)), 3.78 (3H, s), 6.84-6.88 (2H, m), 7.21-7.46 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.65-7.69 (1H, m), 7.787.98 (2H, m).
[430] Exemplo 18: 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metila piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [431] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1147, 1162, 1365, 1451; Massa (m/z): 479, 481 (M+H)+ ; 1 H-nMR (δ ppm): 2.28 (3H, s), 2.44 (8H, bs), 3.55-3.56 (2H, d, J = 1.0 Hz (Gem coupling)), 3.82 (3H, s), 6.89-6.95 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 7.13-7.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.51-7.70 (4H, m), 7.81-7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz).
[432] Exemplo 19: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metila piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [433] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 115120; Espectro IR (cm-1): 1146, 1174, 1370, 1387, 1476; Massa (m/z): 442 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 1.18-1.22 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.29 (3H, s), 2.45 (8H, bs), 2.82-2.92 (1H, h), 3.58 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.91-6.97 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 7.15-7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.74-7.78 (2H, m), 7.86-7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[434] Exemplo 20: 1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [435] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado Variação de fusão (°C): 110-116; Espectro IR (cm-1): 1147, 1178, 1371, 1386, 1449; Massa (m/z): 479, 481 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.28 (3H, s), 2.45 (8H, bs), 3.62-3.625 (2H, d, J = 0.8 Hz), 3.82 (3H, s), 6.81- 6.87 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.4 Hz), 7.19-7.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34-7.68 (6H, m), 8.018.06 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz).
[436] Exemplo 21: 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [437] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 510, 512 (M+H)+ [438] Exemplo 22: sal de hidrocloreto de 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [439] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, o sal de hidrocloreto do exemplo 21 foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1147, 1174, 1368, 1471; Massa (m/z): 510, 512 (M+H)+ .
[440] Exemplo 23: 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [441] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 108110; Espectro IR (cm-1): 1120, 1165, 1368, 1454; Massa (m/z): 330 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.27 (3H, s), 2.44 (8H, bs), 3.55-3.56 (2H, d, J = 0.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.83-6.94 (3H, m), 7.12-7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.74-7.87 (3H, m).
[442] Exemplo 24: 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [443] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 96-98; Espectro IR (cm-1): 1177, 1163, 1366, 1448; Massa (m/z): 418 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.22 (3H, s), 2.41 (8H, bs), 3.54 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.88-7.13 (4H, m), 7.37(1 H, s), 7.807.87 (3H, m).
[444] Exemplo 25: 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [445] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1148, 1182, 1352, 1377; Massa (m/z): 466 (M+H)+, 468 (M+H)+ .
[446] Exemplo 26: sal de hidrocloreto de 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [447] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, o sal de hidrocloreto do exemplo 25 foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1181, 1381, 1297, 1181; Massa (m/z): 466 (M+H)+ , 468 (M+H)+ .
[448] Exemplo 27: sal de maleato de 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [449] A uma solução saturada de 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo (2.3 g) em éter de dietila, a solução saturada de ácido maleico em éter de dietila foi lentamente adicionada sob resfriamento e mistura. A massa foi misturada até que o sólido separou-se para fora. O sólido cristalino foi isolado por filtração, foi lavado com hexano, com acetato de etila e foi seco rapidamente sob vácuo sobre pentóxido fosforoso. Espectro IR (cm-1): 1157, 1182, 1384, 1572, 1622, 1692; Massa (m/z): 466 (M+H)+ , 468 (M+H)+ .
[450] Exemplo 28: 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo citrate salt [451] A uma solução saturada de 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo (2.3 g) em éter de dietila, a solução saturada de ácido cítrico em éter de dietila foi lentamente adicionada sob resfriamento e sob mistura. A massa foi misturada até que o sólido separou-se para fora. O sólido cristalino foi isolado por filtração, foi lavado com hexano, com acetato de etila e foi rapidamente seco sob vácuo sobre pentóxido fosforoso. Espectro IR (cm-1): 1159, 1182, 1376, 1590, 1723; Massa (m/z): 466 (M+H)+ , 468 (M+H)+ .
[452] Exemplo 29: 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [453] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1122, 1180, 1373, 1438, 1456; Massa (m/z): 478, 480 (M+H)+ [454] Exemplo 30: 5-bromo-1-(benzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [455] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 133-135; Espectro IR (cm-1): 1123, 1176, 1366, 1446; Massa (m/z): 449 (M+H)+, 451 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.41 (3H, s), 2.59 (8H, bs), 3.58 (2H, s), 7.38-7.60 (5H, m), 7.80-7.87 (4H, m).
[456] Exemplo 31: 5-bromo-1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [457] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1123, 1176, 1338, 1386; Massa (m/z): 463 (M+H)+, 465 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.44 (8H, bs), 3.54 (2H, s), 7.20-7.44 (4H, m), 7.70-7.85 (4H, m).
[458] Exemplo 32: 5-bromo-1-(4-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [459] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1120, 1250, 1373, 1454; Massa (m/z): 528, 530 (M+H)+.
[460] Exemplo 33: 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [461] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 157-159; Espectro IR (cm-1): 1121, 1179, 1371, 1438, 1456; Massa (m/z): 490, 492 (M+H)+ , 390 (M-pip)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 1.17-1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.28 (3H, s), 2.44 (8H, bs), 2.822.92 (1H, h), 3.54-3.55 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.25-7.45 (4H, m), 7.73-7.87 (4H, m).
[462] Exemplo 34: 5-bromo-1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [463] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1128, 1179, 1373, 1446; Massa (m/z): 528, 530 (M+H)+ .
[464] Exemplo 35: sal de hidrocloreto de 5-bromo-1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [465] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, o sal de hidrocloreto do exemplo 34 foi preparado. Variação de fusão (°C): 245250; Espectro IR (cm-1): 1128, 1179, 1373, 1446; Massa (m/z): 528, 530 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.94 (3H, s), 2.36-2.52 (8H, bs), 4.44 (2H, s), 7.43-8.44 (8H, m).
[466] Exemplo 36:5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [467] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1178, 1373, 1446; Massa (m/z): 558, 560 (M+H)+ .
[468] Exemplo 37: 4-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [469] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1165, 1228, 1369, 1670; Massa (m/z): 466, 468 (M+H)+ .
[470] Exemplo 38: 4-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [471] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1166, 1263, 1372, 1673; Massa (m/z): 478, 480 (M+H)+ .
[472] Exemplo 39: 4-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [473] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1160, 1250, 1378, 1666; Massa (m/z): 490, 492 (M+H)+ .
[474] Exemplo 40: (1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ila)-(4- metilapiperazina-1-ila)metanona [475] Ácido 1-benzenosulfonilaindolo-3-carboxílico (3.01 g, 0.01 moles) foi misturado com cloreto de oxalila (1.309 g, 0.011 moles) em 20 mL de diclorometano a 0o até 25o C por 3-4 horas. Depois de completada a reação (T.L.C.), as substâncias voláteis foram destiladas para fora sob pressão reduzida. O resíduo foi despejado em 20 mL de dicloroetano e a esta solução misturada, foi adicionado N-metilapiperazina (1.1 g, 0.011 moles). A mistura de reação foi misturada em adição pelas próximas 3-5 horas até que a reação foi completada (TLC). A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL), foi lavada com água, com salmoura e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e os solventes orgânicos foram evaporados sob vácuo. O produto foi purificado usando cromatografia de coluna sobre gel de sílica G em fase estacionária e as combinações adequadas de acetato de etila e de metanol em um gradiente crescente com a fase móvel. Espectro IR (cm-1): 3140, 1621, 1552, 1451; Massa (m/z): 484 (M+H)+ [476] Exemplo 41: [1-(4-metilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [477] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Espectro IR (cm-1): 3131, 1633, 1553, 1446; Massa (m/z): 498 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.50 (4H, s), 3.7 (4H, s), 7.223-7.99 (9H, m).
[478] Exemplo 42: [1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [479] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Espectro IR (cm-1): 3066, 1630, 1553, 1446;
Massa (m/z): 426 (M+H)+ ; 1 H-nMR (δ ppm): 1.19-1.23 (6H, d), 2.34 (3H, s), 2.46 (4H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.71 (4H, s), 7.28-8.05 (9H, m).
[480] Exemplo 43: [1-(2-bromobenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [481] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado.. Espectro IR (cm-1): 3142, 1623, 1550, 1450; Massa (m/z): 462, 464(M+H)+ ; 1 H-nMR (δ ppm): 2.34 (3H, s), 2.46 (4H, s), 3.74 (4H, s), 7.25-8.27 (9H, m).
[482] Exemplo 44: [1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [483] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Massa (m/z): 492 (M+H)+, 494 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.33 (3H, s), 2.47 (4H, s), 3.73 (4H, s), 3.84 (3H, s), 7.01-8.30 (8H, m).
[484] Exemplo 45: (1-benzenosulfonila-5-nitro-1H-indol-3-ila)-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [485] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Variação de fusão (°C): 158-160; Espectro IR (cm-1): 3133, 1620, 1556, 1447; Massa (m/z): 429 (M+H)+ ; 1 H-nMR (δ ppm): 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, bs), 3.74 (4H, bs), 7.52-8.63 (8H, m).
[486] Exemplo 46: [1-(4-metilabenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [487] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Variação de fusão (°C): 188 - 190; Espectro IR (cm-1): 3116, 1626, 1514, 1442; Massa (m/z): 443 (M+H)+ ; 1 H-nMR (δ ppm): 2.35 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.48 (4H, s), 3.73 (4H, s), 7.83-8.62 (8H, m).
[488] Exemplo 47: [1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [489] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Variação de fusão (°C): 180 - 184; Espectro IR (cm-1): 3096, 1629, 1556, 1465; Massa (m/z): 447 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.36 (3H, s), 2.49 (4H, bs), 3.74 (4H, bs), 7.22-8.63 (8H, m).
[490] Exemplo 48: [1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [491] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Massa (m/z): 507, 509 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.36 (3H, s), 2.48 (4H, bs), 3.73 (4H, bs), 7.63-8.63 (8H, m).
[492] Exemplo 49: [1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [493] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Variação de fusão (°C): 170 -172; Espectro IR (cm-1): 3125, 1631, 1557, 1441; Massa (m/z): 471 (M+H)+; 1H-nMR(õ ppm): 1.19-1.22 (6H, d), 2.41 (3H, s), 2.57 (4H, bs), 2.82 - 2.92 (1H, h),3.80 (4H, b), 7.26-8.63 (8H, m).
[494] Exemplo 50: [1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [495] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Variação de fusão (°C): 148 -150; Espectro IR (cm-1): 3150, 1620, 1549, 1441; Massa (m/z): 507 (M+H)+, 509 (M+H)+ ; 1H-nMR (□□ppm): 2.35 (3H, s), 2.489 (4H, bs), 3.76 (4H, bs), 7.78-8.68 (8H, m).
[496] Exemplo 51: [1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona [497] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado.. Variação de fusão (°C): 146 - 148; Espectro IR (cm-1): 3122, 1625, 1587, 1441; Massa (m/z): 459 (M+H)+ ; 1H-nMR(õ ppm): 2.35 (3H, s), 2.47 (4H, bs), 3.73 (4H, bs), 3.83 (3H, s), 6.91-8.63 (8H, m).
[498] Exemplo 52: [1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1 H-indol-3-ila]-(4-metilapiperazina-1 -ila)metanona [499] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 40, o análogo acima foi preparado. Espectro IR (cm-1): 3097, 1629, 1522, 1440; Massa (m/z): 554, 556 (M+NH4)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.35 (3H, s), 2.48 (4H, bs), 3.74 (4H, b), 3.87 (3H, s), 7.26-8.68 (7H, m).
[500] Exemplo 53: 1-benzenosulfonila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [501] (1-benzenosulfonila-1H-indol-3-ila)-(4-metilapiperazina-1-ila)metanona (0.8 g, 0.002 moles) em THF (10 mL) foi tratado com uma suspensão resfriada e misturada de LAH (0.04 g, 0.001 moles) em THF (10 mL) lentamente por um período de 2 a 5 horas, a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 2 a 4 horas, depois de completada a reação, a mistura de reação foi derramada sobre gelo e o composto foi extraído com acetato de etila. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexanes, 2/8) para fornecer o composto, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular. Alternativamente o composto acima também pode ser preparado conforme foi seguido no exemplo 1, e no exemplo 16, IR spectra (cm-1): 1143, 1174,1367,1447; Massa (m/z): 370 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.26 (3H, s), 2.43 (8H, bs), 3.59 (2H, s), 7.18-7.98 (10H, m).
[502] Exemplo 54: 1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [503] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 53, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 109110; Espectro IR (cm-1): 1125, 1177, 1358, 1449; Massa (m/z): 384 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.45 (8H, bs), 3.59 (2H, s), 7.18-7.31 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.65-7.69 (3H, m), 7.73-7.97 (1H, m).
[504] Exemplo 55: 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [505] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 53, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 107- 108; Espectro IR (cm-1): 1126, 1178, 1372, 1450, 1492; Massa (m/z): 388 (M+H)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 2.27 (3H, s), 2.44 (8H, bs), 3.60 (2H, s), 7.05-7.36 (5H, m), 7.44 (1H, s), 7.66-7.67 (1H, m), 7.70-7.97 (2H, m).
[506] Exemplo 56: 1-(4-bromobenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [507] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 53, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1145, 1178, 1372, 1380; Massa (m/z): 448, 450 (M+H)+ ; 1 H-nMR (δ ppm): 2.27 (3H, s), 2.43 (8H, bs), 3.58-3.59 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.51-7.55 (1H, dd), 7.64-7.68 (3H, m), 7.70-7.93 (1H, dd).
[508] Exemplo 57: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [509] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 53, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1121, 1144, 1190, 1371; Massa (m/z): 411 (M+H)+; 1 H-nMR (δ ppm): 1.17-1.18 (3H, d) 1.20-1.26 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.46 (8H, bs), 2.82-2.92 (1H, h), 3.61 (2H, s), 7.19-7.36 (4H, m), 7.48 (1H, m), 7.66-7.81 (3H, m), 7.97-8.00 (1H, d).
[510] Exemplo 58: 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [511] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 53, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1123, 1179, 1373, 1447; Massa (m/z): 448, 430 (M+H)+ ; 1 H-nMR (δ ppm): 2.28 (3H, s), 2.45 (8H, bs), 3.66 (2H, s), 7.18-7.75 (8H, m), 8.10-8.15 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz).
[512] Exemplo 59: sal de hidrocloreto de 1-(2- bromobenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [513] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5 e usando o exemplo 58, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 242-244; Espectro IR (cm-1): 1123, 1179, 1373, 1447; Massa (m/z): 448, 450 (Μ+Η)+ ; 1H-nMR (δ ppm): 3.02 (3Η, s), 3.66 (8H, bs), 4.67 (2H, s), 7.33-7.94 (7H, m), 8.34 (1H, s), 8.43-8.48 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.0 Hz).
[514] Exemplo 60: 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [515] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 53, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 479 (M+H)+ , 481 (M+H)+ [516] Exemplo 61: sal de hidrocloreto de 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [517] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5 e usando o exemplo 60, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 479, 481 (M+H)+ (base) [518] Exemplo 62: 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [519] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 53, o derivado acima mencionado foi preparado.
[520] Variação de fusão (°C ): 115-117; Espectro IR (cm-1): 1125, 1170, 1358, 1451; Massa (m/z): 400 (M+H)+ , 300 (M-piperazinae)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.27 (3H, s), 2.44 (8H, bs), 3.60 (2H, s), 3.78 (3h, s), 6.84-6.88 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.65-7.69 (1H, dd), 7.78-7.83 (2H, m), 7.93-7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz).
[521] Exemplo 63: 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [522] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, e D169, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 526 (M+H)+, 528 (M+H)+ [523] Exemplo 64: 5-cloro-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [524] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 436 (M+H)+ [525] Exemplo 65: 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [526] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 496 (M+H)+, 498 (M+H)+ [527] Exemplo 66: 5-cloro-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-2-metila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [528] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 460 (M+H)+ [529] Exemplo 67: 1-benzenosulfonila-5-cloro-2-fenila-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [530] Uma solução de 5-cloro-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-2-fenila-1 H-indolo (D172, 2.63 g, 0.01 moles) em THF (25 mL) foi resfriada até -78 °C. A esta solução bem misturada, n-butila lítio (0.7 g, 0.011 moles, 4.4 mL of 2.5 M solução em hexano) foi lentamente adicionado mantendo a temperatura abaixo de -70o C. A mistura de reação foi misturada por 30 minutos, e cloreto de benzenosulfonila (1.94 g, 0.011 moles) foi lentamente adicionado mantendo a temperatura abaixo de - 70o C por 10 minutos. A mistura de reação foi misturada por uma outra hora, depois da qual foi permitido com que a reação chegasse gradualmente a 25o C e foi misturada por uma hora. Depois de completada a reação (TLC), a mistura de reação foi saciada usando água com gelo (100 mL) e foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e com salmoura e foram secos sobre sulfato de sódio. As impurezas voláteis foram destiladas para fora sob pressão reduzida para obter o resíduo bruto. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/TEA, 9.9/0.1) para fornecer o composto, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular. Massa (m/z): 480 (M+H)+; 1 H-nMR (δ ppm): 2.24-2.31 (11H, bs), 3.28 (2H, s), 7.25-8.26 (13H, m).
[531] Exemplo 68: 5-cloro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [532] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 67, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1124, 1182, 1220, 1380; Massa (m/z): 494 (M+H)+ [533] Exemplo 69: 1-(benzenosulfonila)-5-fluoro-2-fenila-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [534] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 67, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1123, 1183, 1221, 1378, 1461; Massa (m/z): 464 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.23-2.27 (11H, bs), 3.27 (2H, s), 7.24-8.25 (13H, m).
[535] Exemplo 70: 5-fluoro-1-(4-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [536] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 67, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1162, 1274, 1320,1350, 1459; Massa (m/z): 478 (M+H)+ [537] Exemplo 71:1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [538] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 67, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1160, 1272, 1320, 1355; Massa (m/z): 559, 561 (M+H)+ [539] Exemplo 72: sal de hidrocloreto de 1-(2- bromobenzenosulfonila)-5-ciano-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [540] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, o sal de base foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1136, 1279, 1377, 1449; Massa (m/z): 473 (M+H)+, 475 (M+H)+.
[541] Exemplo 73: 5-ciano-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1H-indolo [542] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1174, 1287, 1371, 1455, 2213; Massa (m/z): 425 (M+H)+.
[543] Exemplo 74: 5-ciano-1-(4-fluorobenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [544] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1175, 1286, 1370, 1455, 2215; Massa (m/z): 413 (M+H)+ [545] Exemplo 75: 1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-ciano-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [546] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1174, 1284, 1372, 1456, 2217; Massa (m/z): 473, 475 (M+H)+ [547] Exemplo 76: 5-ciano-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [548] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1177, 1299, 1350, 1456, 2227; Massa (m/z): 437 (M+H)+.
[549] Exemplo 77: N-(1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indol-3-ilajmetila-n.N^N^trimetilaetileno-l^-diamino [550] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1179, 1252, 1373, 1442; Massa (m/z): 390 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.22 (6H, s), 2.46-2.5 (4H, m), 3.61 (2H, s), 2.5-2.55 (4H, q), 3.65 (2H, s), 7.04-7.97 (9H, m).
[551] Exemplo 78: sal de hidrocloreto de N-(1-(4-fluorobenzenosulfonilaJ-IH-indol-S-ilaJmetila-n.Nr.NT-trimetilaetileno-l^-diamino [552] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1180, 1254, 1370, 1450; Massa (m/z): 390 (M+H)+.
[553] Exemplo 79: N-(1-(4-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-S-ilaJmetila-n.Nr.NT-trimetilaetileno-l^-diamino [554] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1175, 1252, 1369, 1448; Massa (m/z): 530 (M+H)+, 532 (M+H)+ [555] Exemplo 80: sal de hidrocloreto de N-(1-(4-bromobenzenosulfonilaj-S-bromo-IH-indol-S-ilajmetila-n.N^N^trimetilaetileno-l^-diamino [556] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1176, 1254, 1370, 1450; Massa (m/z): 530 (M+H)+, 532 (M+H)+ [557] Exemplo 81: N-(5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)1H-indol-S-ilaJmetila-n.Nr.NT-trimetilaetileno-l^-diamino [558] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1172, 1260, 1375, 1455; Massa (m/z): 482, 484 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.19 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.45-2.49 (4H, q), 3.55 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.84-7.85 (8H, m).
[559] Exemplo 82: N-(1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-nitro-1H-indol-S-ilajmetila-n.N^N^trimetilaetileno-l^-diamino [560] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1176, 1262, 1376, 1450; Massa (m/z): 447.3 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.20 (3H, s), 2.264 (6H, s), 3.881 (2H, s), 2.5-2.55 (4H, q), 3.65 (2H, s), 6.80-8.69 (8H, m).
[561] Exemplo 83: sal de hidrocloreto de N-(1-(4-metoxibenzenosulfonilaj-S-nitro-IH-indol-S-ilajmetila-n.N^N^trimetilaetileno-l^-diamino [562] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1170, 1260, 1365, 1448; Massa (m/z): 447 (M+H)+ [563] Exemplo 84: N-(1-(2-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3-ila)metila-n,N',N'-trimetilaetileno-1,2-diamino [564] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1462, 1373, 1172, 1126; Massa (m/z): 528 (M+H)+, 530 (M+H)+.
[565] Exemplo 85: 1-(2-bromobenzenosulfonila)-3-(4-(3- clorobenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1H-indolo [566] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 133-140; Espectro IR (cm-1): 1594, 1369, 1235, 1177; Massa (m/z): 544 (M+H)+, 546 (M+H)+.
[567] Exemplo 86: 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(2- metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1H-indolo [568] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 148-152; Espectro IR (cm-1): 1595, 1360, 1264, 1168; Massa (m/z): 492 (M+H)+.
[569] Exemplo 87: 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1H-indolo [570] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1587, 1369, 1238, 1175; Massa (m/z): 570, 572 (M+H)+ [571] Exemplo 88: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-(2- metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1H-indolo [572] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1595, 1374, 1238, 1180; Massa (m/z): 504 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 1.16-1.20 (6H, d), 2.66-2.70 (4H, bs), 2.80-3.00 (1H, h), 3.07-3.21 (4H, bs), 3.69 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.86-7.97 (13H, m).
[573] Exemplo 89: 5-bromo-1-(4-fluorobenzenosulfonila)3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1H-indolo [574] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 179-186; Espectro IR (cm-1): 1591, 1374, 1238, 1180; Massa (m/z): 558 (M+H)+, 560 (M+H) +.
[575] Exemplo 90: 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [576] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 173-175; Espectro IR (cm-1): 1591, 1375, 1267, 1167; Massa (m/z): 567, 569 (M+H)+.
[577] Exemplo 91: 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [578] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1595, 1374, 1240, 1174; Massa (m/z): 582, 584(M+H)+; 1H-nMR(õ ppm): 1.17-1.21 (6H, d), 2.63-2.65 (4H, bs), 2.80-3.00 (1H, h), 3.07-3.10 (4H, bs), 3.63 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.87-7.88 (12H, m).
[579] Exemplo 92: 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [580] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 510 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.65-2.71 (4H, dd), 3.07-3.2 (4H, dd), 3.64 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.83-7.90 (12H, m).
[581] Exemplo 93: sal de hidrocloreto de 1-(4- fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1H- indolo [582] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 5, e usando o exemplo 92 o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1590, 1371, 1241, 1181; Massa (m/z): 510 (M+H)+.
[583] Exemplo 94: 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(2- metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [584] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 188-190; Espectro IR (cm-1): 1594, 1367, 1237, 1165; Massa (m/z): 522 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.64-2.66 (4H, dd), 3.06-3.2 (4H, dd), 3.64 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.83-7.88 (12H, m).
[585] Exemplo 95: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(2-metoxibenzeno-1-ila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [586] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Variação de fusão (°C): 121-122; Espectro IR (cm-1): 1594, 1372, 1238, 1174; Massa (m/z): 534 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 1.16-1.20 (6H, d), 2.60-2.67 (4H, bs), 2.80-3.00 (1H, h), 3.10-3.21 (4H, bs), 3.64 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.83-7.90 (12H, m).
[587] Exemplo 96: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(benzila)piperazina-l -ilametila)-1 H-indolo [588] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1596, 1372, 1275, 1174; Massa (m/z): 518 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 1.15-1.25 (6H, s, J = 20.7 Hz), 2.38-2.58 (8H, bs), 2.85-2.89 (1H, h), 3.51 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.80-7.80 (13H, m).
[589] Exemplo 97: 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-3-(4-(benzila)piperazina-l -ilametila)-1 H-indolo [590] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1585, 1371, 1227, 1166; Massa (m/z): 506 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.45-2.88 (8H, bs), 3.50 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.8-7.86 (13H, m).
[591] Exemplo 98: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4- (benzila)piperazina-l -ilametila)-1 H-indolo [592] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 488 (M+H)+; 1H-nMR (□□ppm): 1.15-1.19 (6H, s, J = 6.8 Hz), 2.46 (8H, bs), 2.87 (1H, s), 3.49 (2H, s), 3.61 (2H, s), 7.18-7.99 (14H,m).
[593] Exemplo 99: 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4- (benzila)piperazina-l -ilametila)-1 H-indolo [594] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1164, 1260, 1361, 1592; Massa (m/z): 476 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.46 (8H, bs), 3.49 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6.83-7.97 (14H, m).
[595] Exemplo 100: 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4-(benzila)piperazina-l -ilametila)-1 H-indolo [596] Usando essencialmente o mesmo procedimento Espectro IR (cm-1): 1176, 1224, 1366, 1586; Massa (m/z): 555, 557 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 2.49 (8H, bs), 3.65 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.96-8.20 (13H,m).
[597] Exemplo 101: 1-(benzenosulfonila)-3-(4-(benzila)piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [598] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1174, 1226, 1370, 1584; Massa (m/z): 356 (M+H)+.
[599] Exemplo 102: 1-[[1-(4-metoxibenzenosulfonila)-indol-3- ila] metila][1,4]diazepano [600] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1170, 1228, 1372, 1586; Massa (m/z): 400 (M+H)+.
[601] Exemplo 103: (R,S) 1-(1-benzenosulfonila-indol-3-ila)-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano [602] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 2966, 2931, 1446, 1370, 1167; Massa (m/z): 384 (M+H)+; 1H-nMR (δ ppm): 1.42 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39-2.46 (8H, bs), 3.78-3.81 (1H, q), 7.20-7.98 (10H, m).
[603] Exemplo 104: (R,S) 1-[1-(4-metilabenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano [604] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1170, 1368, 1442, 2931, 2966; Massa (m/z): 399 (M+H)+.
[605] Exemplo 105: (R,S) 1-[1-(4-metóxilbenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)etano [606] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 1150, 1172, 1372, 2935, 2965; Massa (m/z): 414 (M+H)+.
[607] Exemplo 106: (R,S) 1-[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)indol-3-ila]-1-(4-metilapiperazina-1-ila)-etano [608] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Espectro IR (cm-1): 2967, 2934, 1445, 1362, 1178; Massa (m/z): 426 (M+H)+ .
[609] Exemplo 107: 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ácido carboxxílico N-(N,N-dimetilaminoetila)-n-metilamido [610] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o composto na Descrição 186 e foi reagido com cloreto de 4-fluorobenzenosulfonila cloreto para obter o derivado acima. Massa (m/z): 404 (M+H)+ .
[611] Exemplo 108: 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ácido carboxílico N-(N,N-dimetilaminoetila)-n-metilamido [612] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o composto na Descrição 186 foi reagido com cloreto de 4-metoxibenzenosulfonila para obter o derivado acima. Massa (m/z): 416 (M+H)+ .
[613] Exemplo 109: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indolo-3-ácido carboxílico N-(N,N-dimetilaminoetila)-n-metilamido [614] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 16, o composto na Descrição 186 foi reagido com cloreto de 4-isopropilabenzenosulfonila para obter o derivado acima. Massa (m/z): 428 (M+H)+ .
[615] Exemplo 110: (R,S) a-[1-(benzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-a-(4-metila piperazina-1-ila)acetonitrila [616] Em um frasco com três gargalos de fundo circular, bisulfeto de sódio (0.26 g, 0.055 moles) foi dissolvido em 20 mL de água. A solução acima mencionada 1-benzenosulfonilaindolo-3-carboxaldeído (D1, 1 g, 0.0035 moles) foi adicionado e foi misturado por 1 hora. N-metilapiperazina e cianeto de sódio foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi bem misturada pelas próximas 12 horas. Depois de completada a reação (TLC), o produto foi isolado por filtração. O resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, seguido com salmoura, foram secos sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado em adição por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexane, 1/1) para fornecer um material sólido, o qual foi identificado como o composto titular. Massa (m/z): 395 (M+H)+ .
[617] Exemplo 111: (R,S) a-[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-a-(4-metila piperazina- 1-ila)-acetonitrila [618] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 110, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa (m/z): 437 (M+H)+ .
[619] Exemplo 112: (R,S) a-[1-(4-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-ila]-a-(4-metila piperazina-1 -ila)acetonitrila [620] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 110, o derivado acima mencionado foi preparado. 1H-nMR (δ ppm) 2.27 (3H, s), 2.44 (4H, bs), 2.62 (4H, bs), 3.81 (3H, s), 4.96 (1H, s), 6.88 - 8.01 (9H, m); Massa (m/z): 425 (M+H)+ [621] Exemplo 113: 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4- metilapiperazina-1-ilametila)-5-nitro-1H-indolo [622] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o derivado acima mencionado foi preparado. Massa Espectro IR (cm-1): 1116, 1170, 1374, 1450 (m/z): 445 (M+H)+ [623] Exemplo 114: 1-(benzenosulfonila)-3-(4-(benzilaoxicarbonila)-piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [624] O composto na Descrição 183 foi tratado com cloreto de benzenosulfonila de acordo com o procedimento dado no exemplo 16. Em adição o grupo proteção foi removido de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica. Massa (m/z): 490 (M+H)+ [625] Exemplo 115: 1-(benzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1- ilametila)-1 H-indolo [626] O grupo proteção no exemplo 114 foi removido de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica. Massa (m/z): 356 (M+H)+.
[627] Exemplo 116; 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [628] Uma solução de 1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo (0.01 mole) em diclorometano (25 mL) foi lentamente adicionada por 20 - 30 minutos a bem misturada solução de piperazina (0.021 moles) a 5o C. A mistura de reação foi misturada em adição por 30 minutos e então foi gradualmente levada para 20.5o C. Depois de completada a reação (3-4 horas, TLC), a mistura de reação foi diluída ainda mais com diclorometano e foi repetitivamente lavada com água e com salmoura. O extrato de diclorometano foi seco sobre sulfato de sódio e as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida para obter o intermediário bruto. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/MeOH então, MeOH/Trietilamina) para fornecer o composto, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular. O exemplo acima também pode ser preparado de acordo com os procedimentos fornecidos para o exemplo 40, e seguido pela redução conforme fornecido no exemplo 53. Massa (m/z): 386 (M+H)+ [629] Exemplo 117: 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4H- piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [630] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo foi reagido com piperazina para obter o derivado acima.
[631] Massa (m/z): 398 (M+H)+.
[632] Exemplo 118: 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [633] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo foi reagido com piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 464 (M+H)+, 466 (M+3)+;
[634] Exemplo 119: 5-bromo-1-(benzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)-1 H-indolo [635] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 5-bromo-1-(benzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo foi reagido com piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 434 (M+H)+, 436 (M+3)+;
[636] Exemplo 120: 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [637] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo foi reagido com piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 464 (M+H)+, 466 (M+3)+;
[638] Exemplo 121: 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1 -ilametila)-1 H-indolo [639] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1 H-indolo foi reagido com piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 576 (M+H)+, 578 (Μ+3)+;
[640] Exemplo 122: 5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-(4H-piperazina-1-ilametila)-1H-indolo [641] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo foi reagido com piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 542 (M+H)+, 543 (M+3)+ [642] Exemplo 123: 1-[[1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano [643] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo foi reagido com homo piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 412 (M+H)+.
[644] Exemplo 124: 1-[[1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano [645] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo foi reagido com homo piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 478 (M+H)+, 480 (M+3)+ [646] Exemplo 125: 1-[[1-(4-metilabenzenosulfonila)-indol-3- ila] metila][1,4]diazepano [647] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo foi reagido com homo piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 484 (M+H)+.
[648] Exemplo 126: 1-[[5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano [649] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 5-bromo-1-(4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo foi reagido com homo piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 478 (M+H)+, 480 (M+3)+ [650] Exemplo 127: 1-[[5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)- indol-3-ila]metila][1,4]diazepano [651] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 5-bromo-1-(4-isopropilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo foi reagido com homo piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 490 (M+H)+, 492 (M+3)+ [652] Exemplo 128: 1-[[5-bromo-1-(2-bromo-4- metoxibenzenosulfonila)-indol-3-ila]metila][1,4]diazepano [653] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 116, 5-bromo-1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo foi reagido com homo piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 556 (M+H)+, 558 (M+3)+ [654] Exemplo 129: 1-[[5-bromo-1-(4-metilabenzenosulfonila)-indol-3-ila] metila][1,4]diazepano [655] Usando essencial mente o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, 5-bromo-1-(4-metilabenzenosulfonila)-3-clorometila-1H-indolo foi reagido como homo piperazina para obter o derivado acima. Massa (m/z): 462 (M+H)+, 463 (M+3)+.
Reivindicações

Claims (4)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) Fórmula geral (I) na qual A pode ser -CH2-, e Rn e R12 referem-se a substituições no carbono; R1, R2, R3, R4, Rs, Ρβ, R7, Re, R9, R10, R11, R12, Rh e R15 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, oxo, nitro, ciano, formila, alquila(Ci-C3) linear ou ramificada, alcóxi(Ci-C2), grupo acilóxi selecionado a partir de CH3COO, CH3CH2COO e C6H5COO, grupo aralquila selecionado a partir de benzila, fenetila, C6H5CH2CH2CH2 e naftilmetila; grupo heteroarila selecionado a partir de piridila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, benzopiranila, e benzofuranila; grupo arila selecionado a partir de fenila e naftila, em que o grupo arila é adicional mente substituído com halogênio ou grupo alcóxi(Ci-C2); R13, R16 e R17 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, alquila(Ci-C3); opcionalmente R13 junto com qualquer de R16 ou R17 e os dois átomos de nitrogênio podem formar um anel heterocíclico de 6 ou 7 membros, o qual pode ser adicional mente substituído com R14 e R15, e pode ter uma, duas ou três ligações duplas; “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 4, onde as cadeias de carbono que “n” representa podem ser tanto lineares ou ramificadas; caracterizado pelo fato que compreende a reação de um composto de fórmula (IV) como abaixo com um composto de fórmula (V), pela utilização de um solvente adequado selecionado a partir de dimetilsulfida de dimetilfurano, acetonitrila e tetrahidrofurano, e uma base selecionada a partir de hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio e trietilamina a 25 °C por 2 a 6 horas para a obtenção do composto tendo a fórmula (1), na qual todos os símbolos são conforme acima definidos e X representa halogênio.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o referido solvente usado na reação é dimetilfurano.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a referida base usada na reação é selecionada a partir de hidreto de sódio ou trietilamina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação é 2 horas.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60322186D1 (de) * 2002-02-12 2008-08-28 Organon Nv 1-arylsulfonyl-3-substituierte indol und indolinederivate verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystem
WO2005005439A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
HRP20090419T1 (hr) 2004-01-02 2009-09-30 Suven Life Sciences Limited Novi indeno[2,1a]indeni i izoindol[2,1-a]indoli
BRPI0614692A2 (pt) 2005-07-29 2009-05-19 Hoffmann La Roche derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina e piperazina
EA013875B1 (ru) 2005-08-12 2010-08-30 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
WO2007020653A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands
WO2007020654A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Suven Life Sciences An improved process for the preparation of losartan
AU2007343063B2 (en) * 2007-01-08 2011-02-17 Suven Life Sciences Limited 5-(Heterocyclyl)alkyl-N-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-HT6 ligands
MX2009006757A (es) * 2007-01-08 2009-06-30 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de 4-(heterociclil)alquil-n-(arilsulfonil) indol y su uso como ligandos de la 5-hidroxitriptamina6.
BRPI0809873A2 (pt) 2007-05-03 2018-11-13 Suven Life Sciences Ltd "composto, processo para a preparação do composto, método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central, composição farmacêutica, uso do composto, método para testar antagonistas e antagonistas com seletividade para o receptor 5-th6 e método de tratamento"
WO2008144263A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 The Ohio State University Research Foundation Potent indole-3-carbinol-derived antitumor agents
CN101835748B (zh) 2007-10-26 2012-11-14 苏文生命科学有限公司 氨基芳基磺胺化合物及其作为5-ht6配体的用途
WO2010032257A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
EP2346847B1 (en) 2008-09-17 2013-05-15 Suven Life Sciences Limited Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands
EP2464227A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-20 Galenea Corp COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US8153680B2 (en) 2009-08-25 2012-04-10 The Ohio State University Research Foundation Alkyl indole-3-carbinol-derived antitumor agents
CA2786072C (en) 2010-01-05 2014-10-28 Suven Life Sciences Limited Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
CN102093149A (zh) * 2010-12-08 2011-06-15 天津理工大学 一种促进氰基快速水解制备羧酸类化合物的方法
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
KR101534136B1 (ko) * 2013-06-11 2015-07-07 이화여자대학교 산학협력단 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-ht6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
NZ719671A (en) * 2013-12-02 2017-03-31 Suven Life Sciences Ltd Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
EP3166924B1 (en) 2014-07-08 2019-02-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
RS58575B1 (sr) * 2014-08-16 2019-05-31 Suven Life Sciences Ltd Aktivni metabolit 1-[(2-bromofenil) sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1h-indol dimezilat monohidrata i dimezilat dihidrat so aktivnog metabolita
JP6629464B2 (ja) * 2016-05-18 2020-01-15 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ
JP6606299B2 (ja) * 2016-05-18 2019-11-13 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ
NZ747778A (en) * 2016-05-18 2020-03-27 Suven Life Sciences Ltd Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with nmda receptor antagonist
MA46358B1 (fr) * 2016-10-03 2021-08-31 Suven Life Sciences Ltd Compositions pharmaceutiques d'antagoniste de 5-ht6
CN107174586B (zh) * 2017-02-21 2020-08-11 中国科学院昆明植物研究所 以芦竹碱衍生物为活性成分的药物组合物及其应用
EP3648765A1 (en) 2017-07-03 2020-05-13 Suven Life Sciences Limited New uses of a pure 5-ht 6 receptor antagonist
HRP20250882T1 (hr) 2019-12-02 2025-09-26 Suven Life Sciences Limited Kombinacije masupirdina sa donepezilom ili memantinom za liječenje bihevioralnih i psiholoških simptoma kod pacijenata sa demencijom
WO2021111330A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Suven Life Sciences Limited Treating behavioral and psychological symptoms in dementia patients
CN111362858B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111233737B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
KR102347372B1 (ko) 2020-12-14 2022-01-07 (주)케이메디켐 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물
CN115504925B (zh) * 2021-06-22 2024-03-12 广东药科大学 一类ppar激动剂、其制备方法及其作为药物的用途
CN117534656A (zh) * 2023-11-17 2024-02-09 寿光富康制药有限公司 一种富马酸伏诺拉生的制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1305458A (pt) * 1969-02-26 1973-01-31
ZA795239B (en) 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8600397D0 (en) 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH04208263A (ja) * 1990-01-02 1992-07-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd インドール誘導体およびそれらの製造法
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2042295A1 (fr) 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
PT97888B (pt) 1990-06-07 1998-12-31 Zeneca Ltd Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem
SK278998B6 (sk) 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
TW263508B (pt) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
GB9113802D0 (en) 1991-06-26 1991-08-14 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP3223193B2 (ja) * 1991-08-09 2001-10-29 株式会社日清製粉グループ本社 インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質
GB9210400D0 (en) 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR940007001A (ko) 1992-09-16 1994-04-26 최승주 새로운 n-신나모일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌 아세트산 에스테르, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제
EP0773942A1 (en) 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
ATE375990T1 (de) * 1999-04-21 2007-11-15 Nps Allelix Corp Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität
JP2000344744A (ja) * 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
AU2001296193B2 (en) * 2000-10-20 2006-04-27 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
AU2002220715A1 (en) * 2000-11-24 2002-06-03 Smithkline Beecham Plc Indolsulfonyl compounds useful in the treatment of cns disorders
AU2002226048A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-24 Smith Kline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists
EA200300716A1 (ru) * 2000-12-22 2003-12-25 Уайт Гетероциклилалкилиндольные или -азаиндольные соединения в качестве лиганд 5-гидрокситриптамина-6
JP2004524295A (ja) * 2001-01-26 2004-08-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト
DE60322186D1 (de) * 2002-02-12 2008-08-28 Organon Nv 1-arylsulfonyl-3-substituierte indol und indolinederivate verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystem

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