ES2307902T3 - Derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3- sustituidos utilizados en el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3- sustituidos utilizados en el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central. Download PDF

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Abstract

Un derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido representado por la fórmula general I: (Ver fórmula) en la que Ar es un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que consiste en 1,2 ó 3 anillos, siendo al menos uno de ellos un anillo aromático o un sistema cíclico que contiene de 2 a 14 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, consistiendo el sistema en 1, 2 ó 3 anillos, siendo al menos uno de ellos aromático, estando Ar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4 (sustituido opcionalmente con halógeno), C1-C4, alquiloxi de (C1-C4) (sustituido opcionalmente con halógeno), arilo de C6-C12 (sustituido opcionalmente con halógeno o alquiloxi de C1-C4)), ariloxi de C6-C12 (sustituido opcionalmente con halógeno), dialquil(C1-C4)amino, alcanoílo de C1-C4 o alcanolamino de C1-C4; la línea discontinua representa un enlace opcional; n es 0 ó 1; m es 0 ó 5; R6 representa de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo de C1-C4 (sustituido opcionalmente con halógeno), alquiloxi de C1-C4 (sustituido opcionalmente con halógeno), alquiloxi(C1-C4)carbonilo, ciano, nitro y halógeno; R7 es H, alquilo de C1-C4, arilo de C6-C12, aril(C6-C12)alquilo(C1-C4); R7 junto con R9 o con uno de los R8 completa un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7- eslabones; cada R8 es independientemente H, alquilo de C1-C4 o arilo de C6-C12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-C4 o alquiloxi de C1-C4); o uno de los R8 junto con R7 ó R9 o el R11 geminal completan un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7 eslabones; y cada R8 es independientemente H, alquilo de C1-C4, o arilo de C6-C12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-C4, o alquiloxi de C1-C4); R9 y R10 son independientemente H, alquilo de C1-C4, arilo de C6-C12 o arilo (C6-C12)alquilo (C1-C4); o R9 y R10 forman junto con el N al que están unidos un sistema de anillo saturado o insaturado de 5-, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente un átomo de O u otro átomo de N, que pueden estar sustituidos con alquilo de C1-C4 o aril C6-C12)alquilo (C1-C4); o R9 junto con R7 o con uno de los R8 completan un anillo saturado o insaturado de 5-, 6-, o 7 eslabones; y R10 es H, alquilo de C1-C4, arilo de C6-C12, o aril (C6-C12)alquilo(C1-C4); o R10 y uno de los R11 completan un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7 eslabones; cada R11 es independientemente H o alquilo de C1-C4; o uno de los R11 junto con R10 o con el R8 geminal forman un anillo saturado de 4-, 5-, 6 ó 7 eslabones; y cada uno de los demás R11 es independientemente H o alquilo de C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituidos utilizados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituidos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como al uso de dichos derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituidos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) es una entidad química vital para las funciones normales del ser humano y los animales. Es sintetizada en el organismo desde triptofano y se distribuye por toda la sangre, la pared celular del tracto gastrointestinal y en el sistema nervioso central (SNC). Se ha lanzado la hipótesis de que la disfunción del sistema serotonérgico humano sea la raíz de numerosas dolencias médicas. Los estados patológicos como el dolor, émesis, alteraciones en el modelo del sueño, depresión, ansiedad, disfunción cognitiva, esquizofrenia y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) han sido relacionados con un desequilibrio en 5-HT. Por lo tanto, el uso de nuevas entidades químicas para modular el sistema serotonérgico y aliviar de este modo los estados patológicos constituye una importante rama de la quimioterapia.
Se conocen cuarenta subtipos de receptor de serotonina que han sido divididos en siete grupos (5-HT_{1-7}). En su mayoría son receptores acoplados a proteína G de 7-transmembrana con la excepción de 5-HT_{3} que es un canal de ión. El receptor 5-HT_{6} fue descubierto por primera vez en ratas, en 1993 (Monsma FJ, Mol. Pharm. 1993, 43, 320-327 y Raut M. Biochem. Res. Comm. 1993, 193, 269-276) y en el ser humano en 1996 (Kohen R., J. Neurochem., 1996, 66, 47-56). Se ha demostrado que el ARNm de 5-HT_{6} está localizado en el cerebro de la rata y, en particular, en el tubérculo olfatorio, estriado, núcleo acumbens, girus dentado y campos CA1-3 del hipocampo. Se ha demostrado que la distribución en el tejido humano es parecido al de la rata.
Existen numerosos fármacos antipsicóticos y antidepresivos que tienen afinidad con el receptor 5-HT_{6}. Clozapina, clorotepina, zotepina y olanzapina son todos ellos potentes antagonistas de 5-HT_{6} muy potentes (Roth BL, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 286, 1403-1410) mientras que los antidepresivos tricíclicos amoxipina, clomimprimina y amitriptolina también interactúan fuertemente (Monsma FJ. Mol. Pharm. 1993, 43, 320-327).
Se han identificado diversos ligandos para el receptor de 5-HT_{6} y han sido utilizados para estudiar el papel funcional del receptor. Se ha demostrado que los compuestos que tienen afinidad para el receptor 5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central como la psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas (Roth, BI. y cols., J. Pharmacol., Exp. Ther. 268, 1403-1410, 1994) depresiones (Sibley, D.R. y cols., Mol. Pharmacol. 43, 320-327, 1993), trastornos neurológicos (Bourson, A, y cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 173-180, 1995), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Huntington (Sleight, A. J. y cols., Neurotransmissions, 11, 1-5, 1995).
En la patente EE.UU. 6.251.893 B1 (NPS Allelix Corp.) se describen derivados de 1-arilsulfonil-indol, que están sustituidos en la posición 3 con una estructura de anillo que contiene piperidina o piperazina bicíclica, como compuestos que tienen afinidad para el receptor 5-HT_{6} de serotonina y que son útiles en el tratamiento de los trastornos del SNC antes mencionados.
Recientemente, se han descrito en la patente EE.UU. 6.187.805 B1 (Merck Sharp Dohme Ltd.) N_{1}-arilsulfoniltriptaminas relacionadas estructuralmente, es decir derivados de 1-arilsulfonil- e indolina que tienen una cadena lateral de aminoetilo en la posición 3, cuyo grupo amino está alquilado o forma parte de un grupo heterocicloalquilo, como ligandos de unión a 5-HT_{6} selectivos (ver también Russell, M.G.N. y cols., J. Med. Chem. 2001, 44, 3881-
3895).
En WO 01/32660 se describen también derivados de 1-arilsulfonilindol indicados por tener una actividad antagonista de receptor de 5-HT_{6}.
En EP 0732333 se describe una serie de indazolcarboxamidas indicadas como útiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos causados por una disfunción del receptor de 5-HT_{6} o influidos por ella.
En US 4.803.199 se describe una serie de indolcarboxamidas indicadas como útiles como analgésicos, entre otros.
En WO 96/03400 se describe una serie de derivados de 4-indol indicados como útiles en trastornos que surgen de una insuficiencia o deficiencia en la neurotransmisión serotonérgica.
Sigue existiendo la necesidad de otros compuestos que ejerzan un efecto farmacológico a través de la unión selectiva en el receptor de 5-HT_{6} en comparación con otros receptores de serotonina.
\newpage
Con este objetivo, la presente invención proporciona derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituidos que presentan la fórmula general I:
1
en la que Ar es un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, siendo al menos uno de ellos un anillo aromático o un sistema cíclico que contiene de 2 a 14 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, consistiendo el sistema en 1, 2 ó 3 anillos, siendo al menos uno de ellos aromático, estando Ar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente con halógeno),alquiloxi de (C_{1}-C_{4}) (sustituido opcionalmente con halógeno, arilo de (C_{6}-C_{12}) (sustituido opcionalmente con halógeno o alquiloxi de (C_{1}-C_{4})), ariloxi de C_{6}-C_{12} (sustituido opcionalmente con halógeno), dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoílo de C_{1}-C_{4} o alcanolamino de C_{1}-C_{4};
la línea discontinua representa un enlace opcional;
n es 0 ó 1;
m es 0 ó 5;
R_{6} representa de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo de C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente con halógeno), alquiloxi de C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente con halógeno), alquiloxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano, nitro y halógeno;
R_{7} es H, alquilo de C_{1}-C_{4}, arilo de C_{6}-C_{12}, aril(C_{6}-C_{12})alquilo(C_{1}-C_{4});
R_{7} junto con R_{9} o con uno de los R_{8} completan un anillo saturado de 4-, 5-, 6- o 7- eslabones;
cada uno de los R_{8} es independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4} o arilo de C_{6}-C_{12} (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} o alquiloxi de C_{1}-C_{4}) o uno de los R_{8} junto con R_{7} ó R_{9} o el R_{11} geminal completan un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7 eslabones; y cada R_{8} es independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, o arilo de C_{6}-C_{12} (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4};
R_{9} y R_{10} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, arilo de C_{6}-C_{12} o arilo (C_{6}-C_{12})alquilo (C_{1}-C_{4}); o
R_{9} y R_{10} forman junto con el N al que están unidos un sistema de anillo saturado o insaturado de 5-, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente un átomo de O, u otro átomo de N, que pueden estar sustituidos con alquilo de C_{1}-C_{4} o aril (C_{6}-C_{12})alquilo (C_{1}-C_{4}); o
R_{9} junto con R_{7} o con uno de los R_{8} completan un anillo saturado o insaturado de 5-, 6-, o 7 eslabones; y R_{10} es H, alquilo de C_{1}-C_{4}, arilo de C_{6}-C_{12}, o aril (C_{6}-C_{12})alquilo(C_{1}-C_{4}); o
R_{10} y uno de los R_{11} completan un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7 eslabones;
cada R_{11} es independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}; o
uno de los R_{11} junto con R_{10} o con el R_{8} geminal forman un anillo saturado de 4-, 5-, 6 ó 7 eslabones; y cada uno de los demás R_{11} es independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
como ligandos que se unen selectivamente al receptor de 5-HT_{6} y que, por tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central como psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, depresiones, trastornos neurológicos, mejora cognitiva, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
Los derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituidos de la invención tienen un grupo carbamoílo N-sustituido (aminocarbonilo; n es 0) o un grupo carbamoíl metilo N-sustituido (n es 1) como sustituyente en 3 característico. Son preferibles los derivados de N-carbamoílo N-sustituidos (n es 0) según la fórmula I.
Los derivados de indol de la invención consisten en el compuesto de fórmula I en el que la línea discontinua representa un enlace. Los compuestos en los que está ausente este enlace son derivados de indolina, es decir, derivados de 2,3-dihidro-indol. Los derivados de indolina de fórmula I son compuestos preferibles de la invención.
El término (hetero)arilo tal como se utiliza en la definición de la fórmula I y como se indica con Ar, se refiere a un grupo arilo o un grupo heteroarilo. Arilo representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que consiste en 1, 2 ó 3 anillos (condensados), siendo al menos uno de ellos un anillo aromático. Entre los ejemplos de dichos grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, fenanatrilo, indenilo e indanilo. Heteroarilo representa un sistema cíclico que contiene de 2 a 14 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, consistiendo el sistema en 1, 2 ó 3 anillos (condensados), siendo al menos uno de ellos aromático. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen tienilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiadiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenantridinilo, cromanilo e isocromanilo.
El término alquilo de C_{1}-C_{4} tal como se utiliza en la definición de la fórmula I se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
En el término alquiloxi(C_{1}-C_{4}), alquilo de C_{1}-C_{4} tiene el significado que se ha definido antes. Entre los grupos alquiloxi(C_{1}-C_{4}) preferibles se incluyen etiloxi y metiloxi.
El término halógeno se refiere a F, Cl, Br o I. Cuando el halógeno es un sustituyente en el grupo alquilo, F es preferible. Un grupo alquilo sustituido con halógeno preferible es trifluorometilo.
El término arilo de C_{6}-C_{12} se refiere a un grupo aromático que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, como por ejemplo fenilo, naftilo, indenilo o indanilo. Estos grupos aromáticos pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} o alquiloxi de C_{1}-C_{4}, teniendo alquilo de C_{1}-C_{4} el significado que se ha dado antes y pudiendo estar sustituido con halógeno.
En los términos ariloxi de C_{6}-C_{12}, tal como se utiliza en la definición de la fórmula 1, arilo de C_{6}-C_{12} tiene el significado que se ha definido antes.
El término arilo (C_{6}-C_{12})alquilo(C_{1}-C_{4}) tal como se utiliza en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} que está sustituido por un grupo arilo de C_{6}-C_{12}, teniendo ambos el mismo significado que se ha definido antes. Entre los ejemplos se incluyen grupo bencilo y grupo fenetilo (2-feniletilo).
El término alcanoílo de C_{1}-C_{4} significa alquil (C_{1}-C_{4})carbonilo, siendo el alquilo de C_{1}-C_{4} como se ha definido antes, como por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo.
El átomo de N del grupo carbamoílo en la posición 3 del núcleo indol de los compuestos de fórmula I pueden derivarse de una diamina cíclica, como imidazolidina, piperazina, homopiperazina, completando R_{9} junto con cada R_{7} un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7- eslabones. La diamina cíclica preferible es un sistema de anillo de homopipera-
zina.
En la definición de la fórmula I uno de los R_{8} puede completar junto con R_{7} ó R_{9} o el R_{11} geminal un anillo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- eslabones. Estos anillos saturados son un anillo de azetidina, el anillo de pirrolidina, la piperidina y el anillo de azepina, respectivamente. Se pueden formar los mismos anillos saturados cuando se combinan R_{10} y R_{11} para completar un anillo.
En la definición de la fórmula I, R_{9} y R_{10} pueden formar junto con el N al que están unidos un sistema de anillo saturado o insaturado de 5-, 6- o 7 eslabones, que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno u otro átomo de N. Entre los ejemplos de dichos sistemas de anillo se incluyen pirrolidina, piperidina, azepina, diazetidina, imidazol, pirazol, piperazina y diazepina y morfolina. Los sistemas de anillo preferibles formados por R_{9} y R_{10} son anillo de morfolina y piperazina.
Existe preferencia por los compuestos de la invención en los que el grupo (hetero)aromático Ar de la fórmula I se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo. Se prefieren especialmente entre estos grupos heteroaromáticos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-tienilo, 2-tienilo y benzotienilo.
Otros compuestos preferibles de la invención corresponden a la fórmula I en la que m es 2, todos los R_{8} y R_{11} son H, R_{10} es H o alquilo de C_{1}-C_{4} y R_{7} junto con R_{8} completan un grupo [1,4]diazepan-1-ilo.
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Asimismo, se prefieren los derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituidos representados por la fórmula general I(a)
2
en la que la línea discontinua representa un enlace opcional y n, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{12} y AR son como se han definido en la fórmula I.
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Un modo de realización de la invención corresponde a un derivado de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituido representado por la fórmula general (Ib):
3
R_{1} y R_{2} son independientemente H, alquilo de (C_{1}-C_{4}) o alquiloxi de (C_{1}-C_{4}); o
R_{1} y R_{2} forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo de benceno condensado;
R_{3}, R_{4}, R_{5} son independientemente H, alquilo de (C_{1}-C_{4}), o alquiloxi de (C_{1}-C_{4});
R_{6} representa de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo de (C_{1}-C_{4}) (sustituido opcionalmente con halógeno), alquiloxi de (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con halógeno) y halógeno;
R_{7} es H, o alquilo de (C_{1}-C_{4}); o
R_{7} junto con R_{9} o con uno de los R_{8} completa un anillo saturado de 5-, 6-, o 7- eslabones;
cada R_{8} es independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4};
uno de los R_{8} o con R_{7} o R_{9} completan un anillo saturado de 5, 6-, ó 7 eslabones; y
y cada uno de los R_{8} restantes es independientemente H o alquilo de (C_{1}-C_{4});
R_{9} y R_{10} son independientemente H, alquilo de (C_{1}-C_{4}) o aril(C_{6}-C_{12})alquilo(C_{1}-C_{4}); o 1
R_{9} y R_{10} forman junto con el N al que están unidos un sistema de anillo saturado o insaturado de 5- o 6- eslabones, que contiene opcionalmente otro átomo de N, que puede estar sustituido con alquilo de (C_{1}-C_{4}) o aril(C_{6}-C_{12})alquilo(C_{1}-C_{4}); o
R_{9} junto con R_{7} o con uno de los R_{8} completa un anillo saturado de 5-, 6-, o 7 eslabones; y R_{10} es H, alquilo de (C_{1}-C_{4}) o aril(C_{6}-C_{12})alquilo(C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituidos con arreglo a la invención que se prefieren sobre todo son:
[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (1);
(1-metil-piperidin-3-il)amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (2);
Homopiperazin-1-il-amida de ácido 1-(4-etoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (8);
[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]piperazin-1-il-metanona (17);
(2-dietilamino-etil)-amida de ácido (4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (24);
(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (25);
(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (31);
[1,4]-diazepan-1-il)-[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona (34);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (35);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (39);
Metil-(1-metil-piperidin-1-il)-amida trifluoroactato de ácido 1-(3-bromo-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (40);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(4-trifluorometoxi bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (42);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(5-bromo tiofen-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (43);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(4-bromo-5-cloro-tiofen-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (44);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(4,5-dibromo tiofen-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (47);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(4-trifluorometil bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (50);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (51);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (55);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(naftalen-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (58);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (59);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(bifenil-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (60);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(benzo[b]tiofen-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (62);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(3-bromo 4-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (69);
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(5-cloro-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (71); y
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (109).
Los derivados de indolina e indol 1-arilsulfonil-3-sustituidos de fórmula I se pueden preparar a partir de la condensación de un derivado de indolina o indol de ácido 1-arilsulfonil-3-carboxílico de fórmula II, en la que R_{6}, R_{12} y n tienen los significados que se han definido antes.
4
con un derivado de diamina de fórmula II, en la que R_{7}-R_{11} y m tienen el significado que se ha definido antes.
5
Dichas condensaciones se pueden llevar a cabo utilizando por ejemplo la activación in situ de la función ácido carboxílico de los compuestos de fórmula II con agentes de activación como diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBOP®), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) y similares.
Los derivados de indolina e indol de ácido 1-arilsulfonil-3-carboxílico de fórmula II se pueden obtener por acilación de un derivado de éster etílico (o un éster alquílico, alternativamente) de ácido indol- o indolin-3-carboxílico de fórmula IV, en la que R_{6}, R_{12} y n tienen los significados que se han definido antes:
6
con un derivado de haluro de fenilsulfonilo según la fórmula V, en la que:
Hal es Cl, Br o I, preferiblemente Cl y Ar tiene el significado que se ha definido antes.
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seguido de la saponificación del derivado de éster etílico resultante.
Los compuestos representados por las fórmulas IV y V o bien están disponibles en el comercio o bien se pueden preparar empleando métodos químicos conocidos entre las personas especializadas (ver, por ejemplo: Ketcha, D.M. y Gribble, G.W., J. Org. Chem. 50, 5451-5457, 1985 y "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Alan R. Kalitzky and Charles W. Rees, 1984, Pergamon Pres Ltd.).
En otro aspecto más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de indolina o indol 1-aril sulfonil 3-sustituido de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos según la fórmula I pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden obtenerse como un estéreo isómero puro o como una mezcla de estéreo isómeros. La presente invención incluye todos los estéreo isómeros posibles dentro de su alcance y todos los enantiómeros y diastereómeros individuales, y sus sales, sustancialmente libres, es decir, asociados con menos de un 5%, preferiblemente menos de un 2%, en particular menos de 1% del otro enantiómero y mezclas de dichos estereoisómeros en proporciones que incluyen las mezclas racémicas que contienen cantidades sustancialmente iguales de los dos enantiómeros. Los métodos para la síntesis asimétrica en virtud de los cuales se obtienen los estéreo isómeros puros son conocidos dentro de la especialidad, v.g., síntesis con inducción quiral, hidrólisis de éster enzimática enantioselectiva, cristalización de sales que se obtienen de ácidos ópticamente activos y la mezcla racémica, separación de estereoisómeros o enantiómeros utilizando cromatografía en medios quirales, o medios de cromatografía en fase lineal o fase inversa. Dichos métodos se describen por ejemplo en Chirality in Industry (editado por A. N. Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley). Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, alcohol etílico y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar para los fines de la invención.
Se establece la capacidad de los compuestos de la invención para interactuar con el receptor 5-HT_{6} en estudios de unión (competitiva) con células NIH 3T3 que expresan establemente el receptor 5-HT_{6} humano.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden obtener por tratamiento de la base libre de los compuestos según la fórmula I con un ácido mineral, como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, preferiblemente ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maléico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de mamíferos, incluyendo los seres humanos. Así, se utilizan los compuestos médicamente para el cuidado y el tratamiento de un problema existente, v.g., un trastorno del SNC, como por ejemplo psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, depresiones, trastornos neurológicos, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. Los compuestos se pueden emplear también profilácticamente para prevenir la aparición o recurrencia de los trastornos mencionados. Los compuestos de la invención se pueden administrar a seres humanos en una cantidad suficiente y durante un período de tiempo suficiente para aliviar los síntomas asociados con los trastornos. A modo ilustrativo, los niveles de dosis diaria para seres humanos pueden estar comprendidos dentro del intervalo de 0,001-50 mg por kg de peso corporal, preferiblemente, en una dosis diaria de 0,01-20 mg por kg de peso
corporal.
Las composiciones farmacéuticas para su uso según la invención comprenden un derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido que presenta la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término "aceptable" significa aquí que es compatible con los demás ingredientes de la composición y que no es negativo para los receptores del mismo. Las composiciones se pueden preparar con arreglo a las técnicas convencionales como las que se describen en el documento de referencia habitual, Gennaro A.R. y cols., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver sobre todo la parte 5: Pharmaceutical Manufacturing). Las composiciones incluyen v.g., las que son adecuadas para administración oral, sublingual, intranasal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, local o rectal y similares, todas ellas en formas de dosis unitaria para administración. Para la administración oral, se puede presentar el ingrediente activo en unidades discretas, como tabletas, cápsulas, polvos, granulados, soluciones y suspensiones.
Para administración parenteral, se puede presentar la composición farmacéutica de la invención en envases de dosis unitarias o de dosis múltiple, v.g. líquidos para inyección en cantidades determinadas previamente, como por ejemplo viales o ampollas cerradas, y se pueden almacenar también en forma deshidratada por congelado (liofilizada) lo que requiere la adición de un vehículo líquido estéril, v.g., agua, antes de su uso.
La invención incluye además una composición farmacéutica tal como se describirá a continuación, en combinación con un material de envasado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de la composición para su uso, tal como se ha descrito anteriormente dentro de la descripción.
A continuación se describe la invención con los siguientes ejemplos.
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Detalles experimentales generales
Se llevaron a cabo todas las espectrometrías de masa en una máquina PE SCIEX API 150EX o PE SCIEX API 365.
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Ejemplo 1
[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (1) (A) Ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Se calentó una suspensión en agitación de ácido 1H-indol-3-carboxílico (20,8 g, 0,129 moles) en 1-butanol (600 cm^{3}) bajo nitrógeno y a reflujo suave. Se añadió sodio (39,3 g, 1,71 moles) en pequeñas porciones durante 3,5 horas. Tras el calentamiento a reflujo durante 1,25 horas más, se enfrió la mezcla y se añadió agua cuidadosamente (250 cm^{3}). Se concentró la mezcla resultante casi a sequedad y se aciduló el residuo por adición cuidadosa de ácido clorhídrico 2M (900 cm^{3}) con enfriamiento. Se lavó la mezcla acuosa con diclorometano (2 x 300 cm^{3}) y a continuación, se neutralizó por adición de solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% (ca. 450 cm^{3}). Se evaporó la solución a sequedad a presión reducida y se trituró el residuo sólido con diclorometano-metanol (9:1, 400 cm^{3} a continuación 3 x 200 cm^{3}) para disolver el producto. Se eliminó por filtración el cloruro sódico y se evaporó el filtrado para dar una goma (18,1 g) que fue disuelta en diclorometano-metanol (9:1, 200 cm^{3}). Se evaporó esta mezcla a un bajo volumen antes de añadir éter dietílico, después se evaporó el disolvente para dejar una espuma. Se trituró con éter dietílico (150 cm^{3}), se eliminó por filtración y se secó a 30ºC al vacío para dar el compuesto del título (15,9 g, 76%): ión positivo ESI
(M+H)^{+} 164,5.
(B) Cloruro de 4-metoxi-1-naftil sulfonilo
Se añadió a una solución enfriada (0ºC) de 1-metoxi naftaleno (5 cm^{3}, 34,5 mmoles) en diclorometano (20 cm^{3}) a lo largo de un período de 10 minutos, ácido clorosulfónico (4,6 cm^{3}, 69,0 mmoles). Tras la adición, se añadió pentacloruro de fósforo (7,2 g, 34,5 mmoles) y se mantuvo la reacción a 0ºC durante 45 minutos más. A continuación, se apagó la reacción por vertido en hielo/agua (50 cm^{3}) y se dejó templar a temperatura ambiente. Además, se añadió diclorometano (40 cm^{3}) y se transfirió la solución a un embudo de separación, donde se recogió la capa orgánica y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (70 cm^{3}) y se secó sobre sulfato sódico. A continuación, se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (8,23 g, 32,1 mmoles, 93%).
(C) Ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Se añadió a ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (A) (3,59 g, 22,0 mmoles) N,N-dimetilformamida acuosa (DMF) (3:2 v/v; 75 cm^{3}) y después N,N-diisopropiletilamina (9,0 cm^{3}, 50,7 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, antes de añadir cloruro de 4-metoxi-1-naftil-sulfonilo (B) (5,64 g, 22,0 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (60 cm^{3}) y se extrajo el material orgánico en acetato de etilo (60 cm^{3}). A continuación, se lavó la capa orgánica con otra porción de bicarbonato sódico acuoso saturado (40 cm^{3}) antes de combinar las fracciones acuosas y acidularlas a pH 5 con ácido clorhídrico 5N. A continuación, se extrajo el material deseado desde la mezcla acuosa acidulada en acetato de etilo (2 x 60 cm^{3}), que se secó después sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (C) (6,1 g, 16,1 mmoles, 73%).
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(D) [2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (1)
Se añadió a una solución de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (C) (900 mg, 2,35 mmoles) en diclorometano (20 cm^{3}) 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,48 g, 3,53 mmoles) y 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 0,55 cm^{3}, 3,53 mmoles). Se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de añadir 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamina (0,342 cm^{3}, 2,35 mmoles). Se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente antes de añadir agua (60 cm^{3}) seguido de diclorometano (60 cm^{3}). A continuación, se agitó la mezcla resultante y se lavó la capa orgánica con agua (40 cm^{3}), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 cm^{3}), agua de nuevo (40 cm^{3}) y después solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 cm^{3}) antes de secar la porción orgánica sobre sulfato sódico. A continuación, se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1) (800 mg, 1,62 mmoles, 69%), ión positivo ESI (M+H)^{+} 494,6.
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Ejemplo 2
(1-metil-piperidin-3-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (2) (A) Éster 1-metilpiperidin-3-ílico de ácido metanosulfónico
Se añadió a una solución de 3-hidroxi-N-metil-piperidina (2 cm^{3}, 17,4 mmoles) en diclorometano (40 cm^{3}) trietilamina (3,6 cm^{3}, 26,05 mmoles) y a continuación, cloruro de metanosulfonilo (1,5 cm^{3}; 19:1 mmoles). A continuación, se agitó la reacción durante 3 horas antes de añadir una parte alícuota (0,2 equiv. 3,47 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. Se continuó agitando durante 2 horas más, a temperatura ambiente, antes de tratar la reacción con agua (60 cm^{3}) y se extrajo en diclorometano (40 cm^{3}). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro sódico (60 cm^{3}) y se secó sobre sulfató sódico antes de la evaporación a presión reducida para dar (A) (2,18 g, 11,28 mmoles, 65%).
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(B) 3-azido-1-metilpiperidina
Se añadió a una solución en agitación de éster 1-metil-piperidinil-3-ílico de ácido metanosulfónico (A) (3 g, 17 mmoles) en DMF 35 cm^{3} azida sódica (11 g, 0,17 moles). A continuación, se calentó la reacción a 80ºC durante 16 horas, y se dejó enfriar antes de añadir agua (80 cm^{3}) y se extrajo el material orgánico en acetato de etilo (80 cm^{3}). A continuación, se extrajo la capa acuosa con una porción más de acetato de etilo (60 cm^{3}) y se recogieron las fases orgánicas combinadas y se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 cm^{3}). A continuación, se secó la mezcla orgánica sobre sulfato sódico y después se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite en bruto, que fue utilizado en bruto en la siguiente reacción.
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(C) 3-amino-1-metilpiperidina
Se extrajo 3-azido-1-metilpiperidina (B, 5,3 mmoles) en metanol (20 cm^{3}) a lo que se añadió paladio sobre carbono (10%) (1 mmol). A continuación, se equipó el matraz con un aparato de hidrogenación y se agitó a temperatura ambiente bajo 3 mbar de hidrógeno durante 3 horas. A continuación, se eliminó por filtración el catalizador y se separó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (C) como un aceite que se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
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(D) (1-metil-piperidin-3-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (2)
Se preparó como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 480,6.
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Ejemplo 3
Piperidin-3-ilamida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (3) (A) Éster terc-butílico de ácido 3-{[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico
Se preparó como en el ejemplo 1(D).
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(B) Piperidin-3-ilamida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (3)
Se añadió a una solución de (A) (500 mg, 0,99 mmoles) en diclorometano (12 cm^{3}), con agitación, ácido trifluoroacético (2 cm^{3}). A continuación, se dejó en agitación la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, tras lo cual se eliminaron los disolventes por evaporación a presión reducida. Se añadió diclorometano (40 cm^{3}) al residuo y después se lavó la mezcla con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 cm^{3}), seguido de agua (30 cm^{3}) y solución saturada de cloruro sódico (50 cm^{3}). A continuación, se secó la mezcla orgánica resultante sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (310 mg, 0,77 mmoles; 77%); Ión positivo ESI (M+H)^{+} 466,6.
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Ejemplo 4
(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)amida de ácido 1-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (4) (A) Cloruro de 2,3-dimetil-4-metoxi benceno-1-sulfonilo
Se disolvió 2,3-dimetilanisol (1 cm^{3}, 7,23 mmoles) en diclorometano (4 cm^{3}) y se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió cloruro de clorosulfonilo (2 cm^{3}, 30,0 mmoles), gota a gota, durante 10 minutos y una vez completada la adición, se dejó templar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante otros 45 minutos. A continuación, se apagó la mezcla de reacción por lenta adición de hielo/agua (50 cm^{3}, CARE, exotérmica) antes de añadir más diclorometano (30 cm^{3}) y agua (30 cm^{3}) y se recogió la capa orgánica. Se lavó la capa acuosa con diclorometano (15 cm^{3}) y después se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (70 cm^{3}) antes del secado sobre sulfato sódico. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (1,6 g, 6,82 mmoles, 94%, rendimiento).
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(B) Ácido 1-(2,3-dimetil-4-metoxi benceno-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico. Se preparó como en el ejemplo 1(C).
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(C) (1-metil-pirrolidin-2-il-metil)amida de ácido 1-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (4)
Se preparó como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 472,6.
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Ejemplo 5
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)amida de ácido 5-metoxi-1-(4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (5) (A) Éster etílico de ácido 5-metoxiindol-3-carboxílico
Se añadió a una solución de 5-metoxiindol (10,0 g, 67,9 mmoles) en éter dietílico anhidro (200 cm^{3}) que se mantuvo a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de bromuro de etil magnesio en éter dietílico (3,0 M, 22,65 cm^{3}, 67,95 mmoles) durante un período de ca. 10 min. Se calentó la reacción a reflujo durante 45 minutos, se enfrió a -5ºC y se añadió cloroformiato de etilo (6,5 cm^{3}, 67,9 mmoles). Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora, se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos, se enfrió y se añadió hielo que contenía solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 cm^{3}). Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo (150 cm^{3}), se lavó con agua (3 x 150 cm^{3}), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo (13,21 g), la cristalización en éter dietílico/heptano dio el compuesto del título (4,95 g, 33%). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 220,0.
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(B) Ácido 5-metoxi-indol-3-carboxílico
Se añadió a una solución de éster etílico de ácido (R)-5-metoxi-indol-3-carboxílico (6,19 g, 28,1 mmoles) en alcohol etílico (400 cm^{3}) una solución acuosa de hidróxido sódico (4 N, 42,0 cm^{3}). Tras la agitación, se calentó la mezcla a reflujo durante 19,5 h. Tras el enfriado, se separó el alcohol etílico a presión reducida antes de añadir agua (150 cm^{3}) y se lavó la mezcla con diclorometano (50 cm^{3}) para eliminar el material no ácido (1,48 g). Se aciduló la capa acuosa con ácido clorhídrico (5 N, 80 cm^{3}) para hacer precipitar un sólido blanquecino que fue filtrado, lavado con agua
(3 x 100 cm^{3}) y secado al vacío para dar el compuesto del título (3,78 g, 70ºC). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 192,1.
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(C) Ácido 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Se preparó como el ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico, tal como se ilustra en Helv. Chem. Acta 55 (1972) 2919-2933. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 194.
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(D) Ácido 5-metoxi-1-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico: Se preparó como en el ejemplo 1(C).
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(E) Metil-(1-metil-piperidin-4-il)amida de ácido 5-metoxi-1-(4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (5)
Se preparó como en el ejemplo 1(D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 516,1.
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Ejemplo 6
[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-piperazin-1-il-metanona (6) (A) Ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carboxílico
Se añadió a una solución de ácido 1H-indol-3-carboxílico (0,5 g, 3,1 mmoles) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}) a 0ºC bis(trimetilsilil)amida sódica (6,2 cm^{3}, 6,2 mmoles), gota a gota, bajo nitrógeno. Se agitó la solución a 0ºC durante 30 m antes de añadir cloruro de 4-metoxi-1-naftil-sulfonilo (0,8 g, 3,1 mmoles) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la solución con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se lavó con acetato de etilo. Se aciduló la capa acuosa a un pH 1 con ácido clorhídrico 5N y se extrajo el producto en acetato de etilo.
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título (A) (1,1 g, 93%).
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(B) [1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-piperazin-1-il-metanona (6)
Se preparó como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} de 450,15.
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Ejemplo 7
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carboxílico (7) (A) Ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 6 (A).
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(B) Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carboxílico (7)
Se preparó como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} de 491,6.
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Ejemplo 8
Homopiperazin-1-il-amida de ácido 1-(4-etoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (8) (A) Cloruro de 1-etoxinaftil-4-sulfonilo
Se añadió a una solución de sal sódica de ácido 1-naftol-4-sulfónico (10 g, 40 mmoles) en DMF (50 cm^{3}) carbonato potásico (8,42 g, 60 mmoles) y se dejó en agitación la solución resultante durante unos minutos. Se añadió yoduro de etilo (3,6 cm^{3}, 45 mmoles) y se calentó la reacción a 60ºC durante 20 horas. Tras el enfriado, se diluyó con metanol hasta que precipitó la sal sódica de ácido 1-etoxinaftil-4-sulfónico como un sólido blanco. Se recogió por filtración (10 g, 39 mmoles, 97%) antes de extraer parte de ello (3,5 g, 14 mmoles) en diclorometano (20 cm^{3}). Se enfrió esta solución a 0ºC y se añadió en porciones pentacloruro de fósforo (4,3 g, 20 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió la mezcla de reacción en solución diluida de bicarbonato sódico y se extrajo el producto con diclorometano (30 cm^{3}). Se separó la capa orgánica y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (2,5 g, 9 mmoles, 65%).
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(B) Homopiperazin-1-il-amida de ácido 1-(4-etoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (8)
Se preparó como en el ejemplo 1 (C-D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 480,2.
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Ejemplo 9
2-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]acetamida (9) (A) Indol-3-acetato de etilo
Se disolvió ácido indol-3-acético (3,5 g, 20 mmoles) en etanol (70 cm^{3}) y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (12 cm^{3}, 12 mmoles). Se calentó la reacción a reflujo durante 5 horas con enfriado, se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar indol-3-acetato de etilo (4 g, 19 mmoles, 98%) como un aceite amarillo.
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(B) 2,3-dihidro-indol-3-acetato de etilo
Se extrajo indol-3-acetato de etilo (4 g, 19 mmoles, 98%) en ácido acético (40 cm^{3}) y se añadió cianoborohidruro sódico (4 g, 63 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación, se diluyó con hidróxido sódico acuoso hasta que quedó básico. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo y se separó la capa orgánica, se secó y se concentró a sequedad a presión reducida. Se extrajo el sólido obtenido en diclorometano y se cromatografió sobre sílice eluyendo con diclorometano aumentando los volúmenes de metanol. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron para producir 2,3-dihidro-indol-3-acetato de etilo como un sólido (3 g, 15 mmoles, 78%).
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(C) Ácido etil-1-(4-metoxinaftilsulfonil)-2,3-dihidro-indol-3-acético
Se añadió cloruro de 4-metoxinaftilsulfonilo (1,25 g, 5 mmoles), en porciones a 2,3-dihidro-1H-indol-3-acetato de etilo (1 g, 5 mmoles) en diclorometano (20 cm^{3}), que contenía trietilamina (1 cm^{3}, 7 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó la reacción con agua y se separó la capa orgánica, se secó y se concentró para dar 1-(4-metoxinaftilsulfonil)-2,3-dihidroindol-3-acetato de etilo como un aceite (2 g, 4,7 mmoles, 94%). A continuación, se extrajo en alcohol etílico (20 cm^{3}) y se añadió hidróxido sódico acuoso (4N, 7 cm^{3}, 28 mmoles) y se agitó la mezcla resultante y se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción y se separó el alcohol etílico a presión reducida. Se tomó el residuo en agua y se extrajo una vez con éter dietílico para eliminar el éster sin reaccionar. A continuación, se aciduló la mezcla acuosa y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró para proporcionar ácido 1-(4-metoxinaftilsulfonil)-2,3-dihidro-indol-3-acético como un sólido (1,17 g, 3,00 mmoles, 64%).
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(D) 2-[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-acetamida (9)
Se preparó como en el ejemplo 1(D). Ión positivo ESI (M+H) 537,3.
Aplicando procedimientos similares a los que se han descrito (ejemplos 1-9), se prepararon también los siguientes compuestos:
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Ejemplo 10
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil-amida de ácido 1-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (C-D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 503,2.
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Ejemplo 11
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxi-2,3,6-trimetoxibencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (C-D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 486,2.
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Ejemplo 12
(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxi-2,3,6-trimetoxibencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (C-D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 586,6.
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Ejemplo 13
[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propil]-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (C-D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 522,5.
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Ejemplo 14
(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 468,5.
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Ejemplo 15
[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 466,5.
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Ejemplo 16
[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(4-metil)-[1,4]diazepan-1-il)-metanona
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 480,6.
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Ejemplo 17
[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3il]piperazin-1-il-metanona
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 452,6.
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Ejemplo 18
[1,4]diazepan-1-il)-1-(2,3,5,6-tetrametilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona
Preparado como en el ejemplo 1 (C-D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 442,5.
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Ejemplo 19
[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida de ácido 1-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 4 (B-C). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 472,6.
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Ejemplo 20
[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propil]-amida de ácido 1-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 4 (B-C). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 500,6.
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Ejemplo 21
Metil-(1-metil-piperidin-14-il)-amida de ácido 1-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 4 (B-C). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 472,6.
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Ejemplo 22
[1,4]diazepan-1-il)-[1-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona
Preparado como en el ejemplo 4 (B-C). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 444,5.
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Ejemplo 23
(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 4 (B-C). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 458,5.
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Ejemplo 24
(2-dietilamino-etil)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 482,6.
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Ejemplo 25
(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 480,5.
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Ejemplo 26
(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 491,6.
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Ejemplo 27
[4-metil-piperidin-1-il)-ciclohexil]-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 562,7.
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Ejemplo 28
[2-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-1-il]-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 562,7.
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Ejemplo 29
(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 519,9.
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Ejemplo 30
(3-dietilamino-propil)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 496,6.
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Ejemplo 31
(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 506,5.
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Ejemplo 32
(4-metil-piperazin-1-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 481,6.
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Ejemplo 33
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 556,8.
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Ejemplo 34
[1,4]diazepan-1-il)-[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 550,7.
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Ejemplo 35
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 494,6.
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Ejemplo 36
1-[1,4]diazepan-1-il-2-[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-etanona
Preparado como en el ejemplo 9 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 480,2.
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Ejemplo 37
2-[1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-1-piperazin-1-il-etanona
Preparado como en el ejemplo 9 (D). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 466,2.
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Ejemplo 38
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida trifluoroacetato de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (A) Ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (A).
(B) Éster terc-butílico de ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Se agitó una suspensión de ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (A) (5 g, 30,6 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (7,36 g, 33,7 mmoles) y bicarbonato sódico (7,72 g, 91,9 mmoles) en metanol (300 cm^{3}) en un baño sónico durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporó la solución a sequedad a presión reducida y se extrajo el residuo en agua (750 cm^{3}) y se lavó con diclorometano (2 x 250 cm^{3}). A continuación, se aciduló la capa acuosa a un pH 4 con ácido clorhídrico 2N y se extrajo el material orgánico en acetato de etilo (500 cm^{3}). A continuación, se lavó la capa orgánica con agua (500 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título (B) (6,13 g, 23,3 mmoles, 76%).
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(C) Éster terc-butílico de ácido 3-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-carbamoíl-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
Se añadió a una solución de éster 1-terc-butílico de ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (B) (6,1 g, 23,3 mmoles) en diclorometano (200 cm^{3}) 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 8,28 g, 61,3 mmoles) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-carbodiimida (EDC, 8,81 g, 45,9 mmoles). Se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos, antes de la adición de 1-metil-4-(metilamino)pipridina (9,82 g, 76,5 mmoles). Se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, se lavó la solución con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 cm^{3}), agua (200 cm^{3}) y después solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 cm^{3}) antes de secar la porción orgánica sobre sulfato de magnesio y filtrar. A continuación, se evaporó el filtrado a presión reducida para dar un residuo pardo, que fue cromatografiado sobre sílice. La elución con diclorometano -> diclorometano/metanol 95:5 dio el compuesto del título (C) (3,93 g, 10,53 mmoles, 45%).
(D) Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Se enfrió una solución de éster terc-butílico de ácido 3-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-carbamoíl-[2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (C) (3,93 g, 10,53 mmoles) en diclorometano (20 cm^{3}) a 0ºC en un baño de hielo/agua y se añadió ácido trifluoroacético (10 cm^{3}). Se agitó la solución a 0ºC durante 1 hora antes de templar a temperatura ambiente. Se basificó la solución con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 100 cm^{3}). A continuación, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (D) (2,79 g, 10,2 mmoles, 97%).
(E) Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (38)
Se añadió a una solución de cloruro de bifenil-4-sulfonilo (2 eq. molar, 55 mg, 0,22 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 cm^{3}) metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (D) (30 mg, 0,11 mmoles), disuelto previamente en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,5 cm^{3}), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,1 cm^{3}, 0,57 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas antes de la evaporación a presión reducida. Se disolvió el residuo en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 cm^{3}) y se purificó por HPLC en fase inversa (Aglient Technologies, CombiHT SB-C18, cartucho preparativo 21-2 x 100 mm, 5 micrómetros) utilizando un gradiente lineal de agua (ácido trifluoroacético 0,1%/acetonitrilo (ácido trifluoroacético 0,1%). Se evaporó el pico deseado a presión reducida para dar el compuesto del título (38) (16,4 mg, 25%) APCI ión positivo (M+H)^{+} 490,6.
Empleando procedimientos similares a los descritos (ejemplo 38) se prepararon también los siguientes compuestos:
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Ejemplo 39
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 482,5.
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Ejemplo 40
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(3-bromo-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 493,4.
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Ejemplo 41
Trifluoroacetato de etil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-cloro-tiofen-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 455,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Trifluoroacetato de metil-(2-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 498,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-bromo-tiofen-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 499,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-bromo-5-cloro-tiofen-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 533,9.
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Ejemplo 45
Trifluoroacetato de etil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-benzol[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 472,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 428,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4,5-dibromo-tiofen-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 578,3.
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Ejemplo 48
Trifluoroacetato de etil(-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(tiofen-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 420,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 474,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Trifluoroacetato de metil(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 482,5.
\newpage
Ejemplo 51
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 489,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-acetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 456,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il]-amida de ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 524,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Trifluoroacetato de Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 463,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 456,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 487,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 472,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(naftalen-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 464,5.
\newpage
Ejemplo 59
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 464,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(bifenil-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 490,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(3-fenoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 506,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(benzo[b]tiofen-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 470,6.
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Ejemplo 63
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-piridin-2-il)-tiofen-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 497,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 519,0.
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Ejemplo 65
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(6-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 507,6.
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Ejemplo 66
Trifluoroacetato de éster metílico de ácido 3-{3-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)-carbamoíl]-2,3-dihidro-1H-indol-1-sulfonil}-tiofen-2-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 478,5.
\newpage
Ejemplo 67
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxi-3-metil-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 458,5.
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Ejemplo 68
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido (1-4-metoxi-2,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 472,6.
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Ejemplo 69
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(3-bromo-4-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 523,4.
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Ejemplo 70
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(3-metil-quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 479,6.
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Ejemplo 71
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-cloro-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (E). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 499,0.
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Ejemplo 72
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 7-bromo-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carboxílico (A) Ácido 7-bromo-1H-indol-3-carboxílico
Se añadió a una solución de 7-bromoindol (10 g, 51,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 cm^{3}) anhídrido trifluoroacético (12,5 cm^{3}, 89,6 mmoles) durante 5 minutos. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la solución en agua (500 cm^{3}) y se aisló el precipitado formado por filtración, se lavó con agua y se añadió hidróxido sódico 4N (200 cm^{3}). Se calentó la suspensión a reflujo durante 1,5 horas y se dejó enfriar antes del lavado con éter dietílico (2 x 250 cm^{3}). Se aciduló la capa acuosa a un pH 1 con ácido clorhídrico 5N y se aisló el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a presión reducida a 60ºC durante 16 horas. Esto dio el compuesto del título (A) (8,94 g, 73%).
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(B) Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 7-bromo-1H-indol-3-carboxílico
Se añadió a una solución de ácido 7-bromo-1H-indol-3-carboxílico (A) (240 mg, 1 mmoles) en diclorometano (8 cm^{3}) carbodiimida unida a poliestireno (1 g, carga 1,3 mmoles/g, 1,3 mmoles), seguido de 1-metil-4-(metilamino)pipiridina (192 mg, 1,5 mmoles) y se agitó suavemente la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la suspensión y se lavó la resina con diclorometano. A continuación, se lavó el filtrado con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua antes de secar la porción orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título (B) (107,2 mg, 31%).
\newpage
(C) Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 7-bromo-1(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carboxílico
Se añadió a una solución de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 7-bromo-1H-indol-3-carboxílico (B) (53,6 mg, 0,15 mmoles) en diclorometano (1,5 cm^{3}) y acetonitrilo (0,5 cm^{3}) fluoruro potásico sobre alúmina (0,8 g, carga 1,3 mmoles/g, 1,04 mmoles) seguido de una solución de cloruro de 4-metoxi-naftalen-1-sulfonilo (128 mg, 0,5 mmoles) en acetonitrilo (1 cm^{3}) y se agitó suavemente la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se centrifugó la suspensión durante 5 minutos a 1000 rpm con el fin de aislar el filtrado. Se añadieron 5 cm^{3} más de diclorometano y se agitó la suspensión durante 10 minutos antes de volverla a centrifugar durante 5 minutos a 1000 rpm. De nuevo, se aisló el filtrado y se combinaron las porciones orgánicas y se evaporaron a presión reducida. Se disolvió el residuo en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 cm^{3}) y se purificó utilizando HPLC de fase inversa (Agilent Technologies, CombiHT SB-C18, cartucho preparativo 21,2 x 100 mm, 5 micrómetros) utilizando un gradiente lineal de agua (ácido trifluroacético al 0,1%)/acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético). A continuación, se evaporó el pico deseado a presión reducida para dar el compuesto del título (72) (8,2 mg, 7,8%). Ión positivo APCI
(M+H)^{+} 571,5.
Utilizando procedimientos similares a los que se han descrito (ejemplo 72) se prepararon también los siguientes compuestos.
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Ejemplo 73
Trifluoroacetato de metil-(2-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 5-fluoro-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 510,6.
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Ejemplo 74
Trifluoroacetato de metil-(2-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 506,7.
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Ejemplo 75
Trifluoroacetato de metil-(2-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 5-metoxi-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 522,7.
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Ejemplo 76
Trifluoroacetato de 2-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2-metil-1H-indol-3-il]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida (ejemplo de referencia)
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 520,7.
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Ejemplo 77
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-7-etil-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 525,5.
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Ejemplo 78
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 515,5.
\newpage
Ejemplo 79
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-5-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 527,5.
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Ejemplo 80
Trifluoroacetato de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 511,5.
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Ejemplo 81
Trifluoroacetato de 2-[1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-2-metil-1H-indol-3-il]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida (ejemplo de referencia)
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 525,5.
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Ejemplo 82
Trifluoroacetato de 2-[1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-5-metoxi-1H-indol-3-il)-N-metil-N,N-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 541,5.
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Ejemplo 83
Trifluoroacetato de [5-bromo-1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-[1,4]diazepan-1-il-metanona (83) (A) Éster terc-butílico de ácido 4-[5-(bromo-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carbonil][1,4]diazepan-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C).
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(B) Trifluoroacetato de [5-bromo-1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-[1,4]diazepan-1-il-metanona (83)
Se añadió a una solución de éster terc-butílico de ácido 4-[5-bromo-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-[1,4]diazepan-1-carboxílico (A) (45 mg, 0,07 mg) en diclorometano (5 cm^{3}) ácido trifluoroacético (2 cm^{3}). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora antes de separar el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 cm^{3}) y se purificó utilizando HPLC de fase inversa (Agilent Technologies, CombiHT SB-C18, cartucho preparativo 21,2 x 100 mm, 5-micrómetros) utilizando un gradiente lineal de agua (ácido trifluoroacético 0,1%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%). A continuación, se evaporó el pico deseado a presión reducida para dar el compuesto del título (83) (45,9 mg, 27%). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 543,4.
Utilizando procedimientos similares a los que se han descrito (ejemplos 72 y 83) se prepararon también los siguientes compuestos:
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Ejemplo 84
Trifluoroacetato de [1,4-diazepan-1-il-[5-fluoro-1(-4-metoxi-natalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-metanona (84) (A) Éster terc-butílico de ácido 4-[5-fluoro-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-[1,4]diazepan-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C).
(B) Trifluoroacetato de [1,4-diazepan-1-il)-[5-fluoro-1(-4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-metanona (84)
Preparado como en el ejemplo 83 (A-B). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 482,5.
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Ejemplo 85
Trifluoroacetato de [1,4]diazepan-1-il-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-il]-metanona (85) (A) Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-il]-3-carbonil]-[1,4]-diazepan-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C)
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(B) Trifluoroacetato de [1,4]diazepan-1-il-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-il]-metanona (85)
Preparado como en el ejemplo 83 (A-B). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 478,5.
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Ejemplo 86
Trifluoroacetato de [1,4]diazepan-1-il-[5-metoxi-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-metanona (86) (A) Éster terc-butílico de ácido 4-[5-metoxi-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-[1,4]diazepan-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C).
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(B) Trifluoroacetato de [1,4]diazepan-1-il-[5-metoxi-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-metanona (86)
Preparado como en el ejemplo 83 (A-B). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 494,5.
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Ejemplo 87
Trifluoroacetato de [1,4]diazepan-1-il-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2-metil-1H-indol-3-il]-metanona (87) (ejemplo de referencia) (A) Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-carbonil]-[1,4]diazepan-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C).
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(B) Trifluoroacetato de [1,4]diazepan-1-il-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2-metil-1H-indol-3-il]-metanona (87)
Preparado como en el ejemplo 83 (A-B). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 478,5.
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Ejemplo 88
Trifluoroacetato de 1-[1,4]diazepan-1-il-2-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2-metil-1H-indol-3-il]-etanona (88) (ejemplo de referencia) (A) Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2-metil-1H-indol-3-acetil]-[1,4]diazepan-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C).
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(B) Trifluoroacetato de 1-[1,4]diazepan-1-il-2-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2-metil-1H-indol-3-il]-etanona (88)
Preparado como en el ejemplo 83 (A-B). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 492,6.
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Ejemplo 89
Trifluoroacetato de 1-[1,4]diazepan-1-il-2-[5-metoxi-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-etanona (89) (A) Éster terc-butílico de ácido 4-{2-(5-metoxi-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-acetil-[1.4]diazepan-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C).
(B) Trifluoroacetato de 1-[1,4]diazepan-1-il-2-[5-metoxi-1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-1H-indol-3-il]-etanona (89)
Preparado como en el ejemplo 83 (A-B). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 508,6
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Ejemplo 90
Trifluoroacetato de [7-bromo-1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-1H-indol-3-il]-[1,4]-diazepan-il-metanona (90) (A) Éster terc-butílico de ácido 4-[7-bromo-1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-[1,4]-diazepan-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 72 (A-C).
(B) Trifluoroacetato de [7-bromo-1-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-1H-indol-3-il]-[1,4]-diazepan-il-metanona (90)
Preparado como en el ejemplo 83 (A-B). Ión positivo APCI (M+H)^{+} 548,3.
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Ejemplo 91
Trifluoroacetato de (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (91) (A) Ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (A-C).
(B) Trifluoroacetato de (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (91)
Se añadió a una solución de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (A) (10 mg, 0,026 mmoles) en diclorometano (1 cm^{3}) 2-morfolin-4-il-etilamina (3,4 mg, 0,026 mmoles) como una solución al 1% en diclorometano y carbodiimida unida a poliestireno (50 mg, carga 1,3 mmoles/g, 0,065 mmoles). Se agitó suavemente la mezcla resultante a 20ºC durante 18 horas, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo utilizando HPLC en fase inversa (Agilent Technologies, CombiHT SB-C18, cartucho preparativo 21,2 x 100 mm, 5 micrómetros) utilizando un gradiente lineal de agua (0,1% de ácido trifluoroacético)/acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético). A continuación, se evaporó el pico deseado a presión reducida para dar el compuesto del título (91) (2,3 mg, 18%) Ión positivo ESI (M+H)^{+} 496,0.
Utilizando procedimientos similares a los que se han descrito (ejemplo 91) se prepararon las siguientes amidas a partir de aminas comerciales:
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Ejemplo 92
Trifluoroacetato de bencil-(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 544,0.
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Ejemplo 93
Trifluoroacetato de [4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 523,2.
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Ejemplo 94
Trifluoroacetato de [1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)metanona
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 528,0.
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Ejemplo 95
Trifluoroacetato de [1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']piperazinil-4-il)-metanona
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 530,0.
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Ejemplo 96
Trifluoroacetato de (hexahidro-pirrol[1,2-a]piperazin-2-il)-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 492,1.
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Ejemplo 97
Trifluoroacetato de (3-morfolin-4-il-propilamida de ácido [1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 510,4.
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Ejemplo 98
Trifluoroacetato de metil-(2-piridin-4-il-etil)-amida de ácido [1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 502,0.
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Ejemplo 99
Trifluoroacetato de metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 502,0.
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Ejemplo 100
Trifluoroacetato de [1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 558,2.
Se prepararon otros ejemplos según el mismo método (ejemplo 91) utilizando las aminas preparadas a través de los procedimientos publicados anteriormente (J. Med. Chem. 44, 2679-2682).
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Ejemplo 101
Trifluoroacetato de [2-dimetilamino-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 560,2.
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Ejemplo 102
Trifluoroacetato de (2-dimetilamino-2-fenil-propil)-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 544,2.
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Ejemplo 103
Trifluoroacetato de (1-dimetilamino-ciclohexilmetil)-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 522,3.
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Ejemplo 104
Trifluoroacetato de (1-dimetilamino-ciclopentilmetil)-amida de ácido 1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 91 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 508,3.
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Ejemplo 105
Trifluoroacetato de (3-amino-azetidin-1-il)-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona (105) (A) Ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 1 (A-C).
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(B) Trifluoroacetato de (3-amino-azetidin-1-il)-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona (105).
Se añadió a una solución de ácido 1-(4-metoxinaftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (A) (10 mg, 0,026 mmoles) en diclorometano (1 cm^{3}) éster terc-butílico de ácido azetidin-3-il-carbámico (4,5 mg, 0,026 mmoles), como una solución al 1% en diclorometano y carbodiimida unida a poliestireno (50 mg, carga 1,3 mmoles/g, 0,065 mmoles). Se agitó suavemente la mezcla resultante a 20ºC durante 18 horas, a continuación se filtró y se evaporó a presión reducida a la mitad del volumen. Se añadió ácido trifluroacético (0,15 cm^{3}) y se dejó en reposo la solución durante una hora, después se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo aplicando HPLC en fase inversa (Agilent Technologies, CombiHT SB-C18, cartucho preparativo 21,2 x 100 mm, 5 micrómetros) utilizando un gradiente lineal de agua (ácido trifluoroacético 0,1%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%). A continuación, se evaporó el pico deseado a presión reducida para dar el compuesto del título (105). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 438,1.
Empleando procedimientos similares a los que se han descrito (ejemplo 105) se preparó también el siguiente compuesto.
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Ejemplo 106
Trifluoroacetato de (3-aminometil-azetidin-1-il)-[1-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metanona
Preparado como en el ejemplo 105 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 452,0.
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Ejemplo 107
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-piridin-4-iloxi)-benceno-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (A) Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 38 (A-D).
(B) Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-piridin-4-iloxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Se añadió a una solución de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (A) (20 mg, 0,07 mmoles) en diclorometano (1,0 cm^{3}) cloruro de 4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonilo (29,1 mg, 0,095 mmoles) y PS-diisopropiletilamina (60 mg, 0,22 mmoles). Se agitó la reacción durante toda la noche. Se añadió PS-trisamina (20 mg, 0,08 mmoles) y se agitó la reacción durante 2 horas. La filtración dio el compuesto del título (107) como un sólido (26,9 mg, 98%). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 507,1.
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Ejemplo 108
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(4-fenil-5-trifluorometil)-tiofen-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 107 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 564,2.
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Ejemplo 109
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 107 (B). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 486,1.
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Ejemplo 110
Ensayo de unión a receptor 5-HT_{6}
Se cultivaron células NIH 3T3 que expresaban establemente el gen 5-HT_{6} humano a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% en DMEM suplementado con suero de becero al 10% (Hyclone) y se subcultivó a la confluencia. Se recogieron las células por tripsinación (Sigma) y se prepararon membranas por homogeneización seguido de centrifugado en 50 nmoles.L^{-1} tampón Tris (pH 7,4) que contenía 10 nmoles.L^{-1} de sulfato de magnesio y 0,5 nmoles.L^{-1}. EDTA. Se llevaron a cabo los ensayos de unión a radioligando en placas de pocillos profundos de poliestireno de 96 pocillos (Semat) hasta un volumen final de 500 \mul que consistió en 100 \mul de fármaco de competencia, 100 \mul de 10 nmoles.L^{-1} dietilamida de ácido lisérgico [^{3}H]- (LSD) y 300 \mul de membrana diluida que expresaba el receptor 5-HT_{6}. Se disolvieron todos los compuestos de ensayo en DMSO (dimetilsulfóxido) a 10 mM y se diluyeron en serie en tampón de ensayo para dar un intervalo de concentración multiplicado por seis (entre 0,01 nM y 100 \muM). Se determinó la unión no específica con 10 \muM de metiotepina. Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se terminaron las reacciones por filtración rápida utilizando un recogedor de Packard en placas de filtro GF/B de 96 pocillos (Packard Unifilter) empapadas previamente con polietilenimina al 0,3% p/v, se lavaron tres veces con tampón de ensayo enfriado con hielo (1 ml), se secaron en el horno y se añadieron 50 \mul de Microscint-20. Se determinó la radioactividad retenida utilizando un contador de centelleo.
Se analizaron los datos utilizando procedimientos de ajuste de curva normales (Graphpad: ecuación logística de cuatro parámetros) para producir valores IC_{50} para compuestos activos (cuando la IC_{50} es la concentración del compuesto de ensayo que causa un 50% de inhibición de unión). Se conectaron los valores IC_{50} con valores pKi utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff 1 (Cheng. Y. y Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol, 22, 3099-3108, 1973).
Los compuestos de la invención descritos tienen una afinidad selectiva para el receptor 5-HT_{6} que se caracteriza por un valor pKi superior a 6,5.
Los compuestos preferibles (los descritos en los ejemplos 1, 2, 8, 17, 24, 25, 31, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 50, 51, 55, 58, 59, 60, 62, 69, 71, y 109, tienen una afinidad con un pKi superior a 7,5.

Claims (10)

1. Un derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido representado por la fórmula general I:
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8 
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en la que Ar es un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que consiste en 1,2 ó 3 anillos, siendo al menos uno de ellos un anillo aromático o un sistema cíclico que contiene de 2 a 14 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, consistiendo el sistema en 1, 2 ó 3 anillos, siendo al menos uno de ellos aromático, estando Ar sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente con halógeno), C_{1}-C_{4}, alquiloxi de (C_{1}-C_{4}) (sustituido opcionalmente con halógeno), arilo de C_{6}-C_{12} (sustituido opcionalmente con halógeno o alquiloxi de C_{1}-C_{4})), ariloxi de C_{6}-C_{12} (sustituido opcionalmente con halógeno), dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoílo de C_{1}-C_{4} o alcanolamino de C_{1}-C_{4};
la línea discontinua representa un enlace opcional;
n es 0 ó 1;
m es 0 ó 5;
R_{6} representa de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo de C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente con halógeno), alquiloxi de C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente con halógeno), alquiloxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano, nitro y halógeno;
R_{7} es H, alquilo de C_{1}-C_{4}, arilo de C_{6}-C_{12}, aril(C_{6}-C_{12})alquilo(C_{1}-C_{4});
R_{7} junto con R_{9} o con uno de los R_{8} completa un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7- eslabones;
cada R_{8} es independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4} o arilo de C_{6}-C_{12} (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} o alquiloxi de C_{1}-C_{4}); o
uno de los R_{8} junto con R_{7} ó R_{9} o el R_{11} geminal completan un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7 eslabones; y cada R_{8} es independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, o arilo de C_{6}-C_{12} (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, o alquiloxi de C_{1}-C_{4});
R_{9} y R_{10} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, arilo de C_{6}-C_{12} o arilo (C_{6}-C_{12})alquilo (C_{1}-C_{4}); o
R_{9} y R_{10} forman junto con el N al que están unidos un sistema de anillo saturado o insaturado de 5-, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente un átomo de O u otro átomo de N, que pueden estar sustituidos con alquilo de C_{1}-C_{4} o aril C_{6}-C_{12})alquilo (C_{1}-C_{4}); o
R_{9} junto con R_{7} o con uno de los R_{8} completan un anillo saturado o insaturado de 5-, 6-, o 7 eslabones; y R_{10} es H, alquilo de C_{1}-C_{4}, arilo de C_{6}-C_{12}, o aril (C_{6}-C_{12})alquilo(C_{1}-C_{4}); o
R_{10} y uno de los R_{11} completan un anillo saturado de 4-, 5-, 6-, o 7 eslabones;
cada R_{11} es independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}; o
uno de los R_{11} junto con R_{10} o con el R_{8} geminal forman un anillo saturado de 4-, 5-, 6 ó 7 eslabones; y cada uno de los demás R_{11} es independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido de la reivindicación 1, en el que Ar se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
3. El derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido de la reivindicación 1 ó 2, en el que Ar se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo y benzotienilo.
4. El derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que m es 2, todos los R_{8} y R_{11} son H, R_{10} es H o alquilo de (C_{1}-C_{4}) y R_{7} junto con R_{8} completan un grupo [1,4]diazepan-1-ilo.
5. El derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que está representado por la fórmula I(a)
9
6. El derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 0.
7. El derivado de indolina o indol 1-arilsulfoni-3-sustituido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en terapia.
8. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Uso de un derivado de indolina o indol 1-arilsulfonil-3-sustituido de fórmula 1 según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
10. El uso según la reivindicación 9 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central como psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, depresiones, trastornos neurológicos, mejora cognitiva, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0315959C1 (pt) * 2002-11-28 2021-05-25 Suven Life Sciences Ltd composto, composição farmacêutica, uso do composto, método para o tratamento, método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso e processo para a preparação do composto
WO2005005439A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
WO2006047302A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
DE102005000666B3 (de) * 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR054044A1 (es) * 2005-05-23 2007-05-30 Astrazeneca Ab Derivados de cromano y tetrahidronaftaleno como moduladores del receptor 5 - ht6; intermediarios en su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empelo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del snc y de la obesidad.
CN100519524C (zh) * 2005-09-29 2009-07-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚丙烯酸衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途
EP1990335A4 (en) * 2006-03-02 2009-11-11 Astellas Pharma Inc 17-BETA-HSD-type-5 INHIBITOR
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105209457A (zh) * 2013-03-15 2015-12-30 艾伯维德国有限责任两合公司 吡咯烷衍生物，含有其的药物组合物及其在治疗中的用途
CA2924689A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004934A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminotetralina y aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
EP3166924B1 (en) 2014-07-08 2019-02-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
RS58575B1 (sr) * 2014-08-16 2019-05-31 Suven Life Sciences Ltd Aktivni metabolit 1-[(2-bromofenil) sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1h-indol dimezilat monohidrata i dimezilat dihidrat so aktivnog metabolita
WO2020117075A1 (en) * 2018-12-06 2020-06-11 Jagiellonian University Arylsulfonamides of 2-arylpyrrole-3-carboxamides for the treatment of cns disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
EP0773942A1 (en) * 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69842143D1 (de) * 1997-10-24 2011-04-07 Nissan Chemical Ind Ltd Sulfamoyl-verbindungen und bakterizide für landwirtschaft oder gartenbau
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2001032660A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity
AU2002220715A1 (en) * 2000-11-24 2002-06-03 Smithkline Beecham Plc Indolsulfonyl compounds useful in the treatment of cns disorders
EA200300716A1 (ru) * 2000-12-22 2003-12-25 Уайт Гетероциклилалкилиндольные или -азаиндольные соединения в качестве лиганд 5-гидрокситриптамина-6
MXPA03005432A (es) * 2000-12-22 2003-09-10 Wyeth Corp Compuestos de heterociclilindazol y -azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
US6916812B2 (en) * 2001-10-09 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-aminoamide derivatives as melanocortin agonists
BRPI0315959C1 (pt) * 2002-11-28 2021-05-25 Suven Life Sciences Ltd composto, composição farmacêutica, uso do composto, método para o tratamento, método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso e processo para a preparação do composto

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