BRPI0408466B1 - composição farmacêutica e uso de inibidor de proteína de transferência de colesteril éster e crospovidona - Google Patents
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Abstract
"composições farmacêuticas de inibidores de cetp e uso dos referidos inibidores". a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um inibidor da proteína de transferência de colesteril éster (cetp) e um aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração, as quais exibem biodisponibilidade aperfeiçoada. a invenção também proporciona métodos de tratamento de distúrbios cardiovasculares compreendendo a administração das composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de cetp.
Description
A presente invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento ou profilaxia de distúrbios cardiovasculares compreendendo inibidores de CETP.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Condições hiperlipidêmicas associadas a concentrações elevadas de colesterol total e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) são grandes fatores de risco para doenças cardíacas coronarianas e, em particular, aterosclerose. Adicionalmente, numerosos estudos têm demonstrado que uma baixa concentração de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) no plasma é um fator de risco poderoso para o desenvolvimento de aterosclerose.
A proteína de transferência de colesteril éster (CETP) é uma proteína plasmática que facilita o movimento de ésteres de colesterila e triglicerídeos entre várias lipoproteínas no sangue. O movimento de colesteril éster de HDL para LDL através da CETP têm o efeito de diminuição do colesterol HDL e aumento do colesterol LDL. Foi mostrado que a inibição de atividade da CETP por inibidores CETP modifica eficazmente a proporções de HDL/LDL em plasmídio através de elevação do colesterol HDL no plasma e diminuição do colesterol LDL no plasma.
Para serem eficazes, inibidores de CETP devem ser absorvidos no sangue. A dosagem oral de inibidores de CETP é preferida em virtude do fato de, para serem eficazes, tais inibidores de CETP devem ser tomados em uma base regular, tal como diária. Inibidores de CETP, particularmente aqueles que têm alta atividade de ligação, são, geralmente, hidrofóbicos, têm solubilidade aquosa extremamente baixa e tem baixa biodisponibilidade oral quando convencionalmente dosados. Foi provado que tais compostos, geralmente, são difíceis de formular para administração oral de modo que elevada biodisponibilidade seja obtida.
O Pedido de Patente Internacional WO 02/11710 reconhece
Petição 870170055564, de 03/08/2017, pág. 12/19 • · · · ······ · · · · · · · • · ··· · · · · ··· · · · · • · ····· · · · · , • · · · · · · esse problema de baixa biodísponibilídade e tenta resolver tal problema através de formulação de uma composição compreendendo uma dispersão sólida de um inibidor de CETP em uma forma amorfa e um polímero solúvel em água que aumenta a concentração do inibidor de CETP no ambiente de uso. Contudo, uma vez que muitos inibidores de CETP estão na forma cristalina, existe uma necessidade crescente por composições aperfeiçoadas de inibidores de CETP cristalinos.
Portanto, permanece uma necessidade por composições farmacêuticas compreendendo inibidores de CETP na forma cristalina que resul10 tam em biodisponibilidade aumentada dos inibidores de CETP no ambiente de uso. A invenção proporciona tal composição farmacêutica e métodos de tratamento de distúrbios cardiovasculares usando-se as composições farmacêuticas. Essas e outras vantagens da invenção, bem como características * adicionais da invenção, serão evidentes a partir da descrição da invenção aqui proporcionada.
' DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor da proteína de transferência de colesteril éster e um aditivo para intensificação de concentração insolúvel em água, tal como crospovídona.
A invenção também proporciona um método para tratamento ou prevenção de um distúrbio cardiovascular em um mamífero através de administração, a um mamífero que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica proporcionada pela invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma plotagem linear das concentrações plasmáticas médias geométricas (pg/mL) da forma ativa de 2-metilpropanotioato de S-[2([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila]durante 36 horas em pacientes masculinos Caucasianos, aos quais foram oralmente administrados 900 mg de 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino) fenila] com alimento ou sem alimento.
A Figura 2 é uma plotagem semilogarítmica das concentrações plasmáticas médias geométricas (pg/mL) da forma ativa de 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] durante 36 horas em pacientes masculinos Caucasianos, aos quais foram oralmente administrados 900 mg de 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] com alimento ou sem alimento.
A Figura 3 é uma plotagem das alterações médias a partir da linha de base (pré-dose) na atividade de CETP durante 24 horas em pacientes masculinos Caucasianos, aos quais foram oralmente administrados 900 mg de 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil] amino )fenila] com alimento ou sem alimento.
A Figura 4 é uma plotagem das atividades médias de CETP e concentrações plasmáticas médias da forma ativa de 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etiíbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] durante 24 horas em pacientes masculinos Caucasianos após administração oral de 900 mg de 2metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] com alimento.
A Figura 5 é uma plotagem das atividades médias de CETP e concentrações plasmáticas médias da forma ativa de 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] durante 24 horas em pacientes masculinos Caucasianos após administração oral de 900 mg de 2metilpropanotioato de S-[2-([[1 -(2-etilbutil)cic!ohexil]carbonil]amino)fenila] sem alimento.
A invenção proporciona composições de pelo menos um inibidor de CETP e pelo menos um aditivo para intensificação de concentração insolúvel em água, em que o aditivo aumenta, desejavelmente, a biodisponibilidade do inibidor de CETP ou da forma ativa do mesmo com relação à administração do inibidor de CETP na ausência do aditivo.
O inibidor de CETP significa qualquer composto que inibe a CETP ou forma uma forma ativa que inibe a CETP. Qualquer inibidor de CETP adequado pode ser usado no contexto da invenção, tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. 6.140.342, 6.140.343, 6.147.089, 6.147.090,
6.197.786 e 6.426.365; Pedidos de Patentes Européias Números EP 796846 A1 e EP 818448 A1; e Pedidos de Patentes Internacionais Números WO 98/04528, WO 98/35937, WO 99/14174, WO 99/14204, WO 99/14215, WO 99/41237 eWO 02/11710.
De preferência, o inibidor de CETP é um composto de Fórmula I:
Fórmula!
ou um composto de pró-droga, sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero, hidrato ou solvato do composto da Fórmula I. Na Fórmula I, R representa um grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída ou um grupo C5.8 cicloalquenila substituída ou não-substituída. Cada um de 10 X1, X2, X3 e X4 pode ser o mesmo ou diferente e representa um ou mais dos seguintes: um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo C-1.4 alquila; um grupo halo-Ci_4 alquila; um grupo Ci_4alcóxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo acila; ou um grupo arila. Z representa um átomo de hidrogênio, -YR1 (em que Y representa -CO- ou -CS- e R1 representa um 15 grupo C-mo alquila substituída ou não-substituída de cadeia reta ou ramificada; um grupo C-Malcóxi; um grupo C1.4 alquiltio; um grupo amina substituído ou não-substituído; um grupo ureído substituído ou não-substituído; um grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída; um grupo C3.10 cicloalquil C1-10 alquila substituída ou não-substituída; um grupo arila substituída ou 20 não-substituída; um grupo aralquila substituída ou não-substituída; um grupo arilalquenila substituída ou não-substituída; um grupo ariltio substituído ou não-substituído; um grupo heterocíclico substituído ou não-substituído de 5 ou 6 elementos tendo 1-3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou um
• · grupo heteroarilalquila substituída ou não-substituída de 5 ou 6 elementos) ou -S-R2 (em que R2 representa um grupo Cm alquila substituída ou nãosubstituída ou um grupo arila substituída ou não-substituída).
O termo grupo Cm0 alquila de cadeia reta ou ramificada” aqui „ 5 usado significa um grupo alquila tendo 1-10 átomos de carbono, a qual pode ser reta ou ramificada. Exemplos específicos do mesmo incluem grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1 -propilbutila, 1,1dimetilbutila, 1-isobutil-3-metilbutila, 1-etilpentila, 1 -propilpentila, 1-isobutil10 pentila, 2-etilpentila, 2-isopropilpentila, 2-terc-butilpentila, 3-etilpentila, 3-isopropilpentila, 4-metilpentila, 1,4-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 1-etil-4metilpentila, hexila, 1 -etilhexila, 1 -propilhexila, 2-etilhexila, 2-isopropilhexila, 2-terc-butilhexila, 3-etilhexila, 3-isopropilhexila, 3-terc-butilhexila, 4-etilhexila, * 5-metilhexila, heptila, 1 -etilheptila, 1-isopropilheptila, 2-etilheptila, 2-isopro15 pilheptila, 3-propilheptila, 4-propilheptila, 5-etílheptila, 6-metilheptila, octila, 1etiloctila, 2-etiloctila, nonila, 1-metilnonila, 2-metilnonila, decila e semelhantes. Um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1-8 átomos de carbono é preferido.
O termo grupo C-m alquila inferior aqui usado significa um gru20 po alquila tendo 1-4 átomos de carbono e inclui, especificamente, grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e semelhantes.
O termo grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada” significa um grupo alquenila tendo 2-10 átomos de carbono com pelo menos 25 uma ou mais ligações duplas, a qual pode ser reta ou ramificada. Exemplos específicos do mesmo incluem grupos alila, vinila, isopropenila, 1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-metil-1-butenila, crotila, 1-metil-3butenila, 3-metil-2-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1-pentenila, 1-metil-2-pentenila, 1 -etil-3-pentenila, 4-pentenila, 1,3-pentadienila, 2,4-pentadienila, 130 hexenila, 1-metil-2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 1-butil-5-hexenila, 1,3hexadienila, 2,4-hexadienila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 5-heptenila, 6-heptenila, 1,3-heptadienila, 2,4-heptadienila, 1-octenila, 26 • · · * · • ♦ · · » * · « ······ . » · ♦ · ··* « « · « «·, • ♦ ......
• · * * · ·· ·· /\ |S octenila, 3-octenila, 4-octenila, 5-octenila, 6-octenila, 7-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 4-nonenila, 5-nonenila, 6-nonenila, 7-nonenila, 8nonenila, 9-decenila e semelhantes. Um grupo alquenila tendo 2-8 átomos de carbono, a qual pode ser reta ou ramificada, é preferido.
O termo átomo de halogênio significa átomos de flúor, cloro e bromo.
O termo grupo halo-Ci_4 alquila significa o grupo C-m alquila inferior acima descrito com 1-3 halogênios, os quais podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos específicos do mesmo incluem grupos fluorometila, 10 clorometila, bromometila, difluorometila, diclorometila, trifluorometila, triclorometila, cloroetila, difluoroetila, trifluoroetila, pentacloroetila, bromopropila, dicloropropila, trifluorobutila e semelhantes. Trifluorometila e cloroetila são preferidos.
O termo grupo C1-4 alcóxi inferior significa o grupo alcóxi con15 tendo o grupo C1.4 alquila inferior conforme descrito acima. Exemplos do mesmo incluem grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes.
O termo grupo C1-4 alquiltio inferior significa 0 grupo alquiltio contendo o grupo C1-4 alquila inferior conforme descrito acima. Exemplos do 20 mesmo incluem grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e semelhantes.
O termo grupo C3.10 cicloalquila significa um grupo cicloalquila tendo 3-10 átomos de carbono, 0 qual pode ser monocíclico ou policíclico. Exemplos do mesmo incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 25 ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, octahidroíndenila, decahidronaftila, biciclo[2,2,1]heptila, adamantila e semelhantes. Preferidos são aqueles tendo 57 átomos de carbono, incluindo ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.
O termo grupo C5-e cicloalquenila significa um grupo cicloalquenila tendo 5-8 átomos de carbono com uma ou mais ligações duplas no anel.
Exemplos do mesmo incluem grupos ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, ciclopentadienila, ciclohexadienila, cicloheptadienila, ciclooctadíenila e semelhantes. Preferidos são aqueles com 5-7 átomos de ··
carbono, incluindo ciclopentenila, ciclohexenila e cicloheptenila.
O termo grupo C3_i0 cicloalquil C-mo alquila significa o grupo C-|.
alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito substituído pelo grupo C3_io cicloalquila acima descrito. Exemplos específicos do mesmo incluem grupos ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, ciclohexil ciclopentilmetila, diciclohexilmetila, 1-ciclopentiletila, 1-ciclohexiletila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopentiletila, 2-ciclohexiletila, 2-cicloheptiletila, 1-ciclohexil-1-metiletila, 1-ciclohexilpropila, 2-ciclopentilpropila, 3-ciclobutilpropila, 3-ciclopentilpropila, 3-ciclohexilpropila, 3-cicloheptilpropila, 1 -ciclopropil-1 -metilpropila, 110 ciclohexil-2-metilpropila, 1 -ciclopentilbutila, 1-ciclohexilbutila, 3-ciclohexílbutila, 4-ciclopropilbutila, 4-ciclobutilbutila, 4-ciclopentilbutila, 1-ciclohexil-1-metilbutila, 1 -ciclopentil-2-etilbutila, 1-ciclohexil-3-metilbutila, 1-ciclopentilpentila, 1-ciclohexilpentila, 1-ciclohexilmetilpentila, 2-ciclohexilpentila, 2-ciclohexílmetilpentila, 3-ciclopentilpentila, 1-ciclohexil-4-metilpentila, 5-ciclopentilpentila,
1-ciclopentilhexila, 1-ciclohexilhexiia, 1-ciclopentilmetilhexila, 2-ciclopentilhexila, 2-ciclopropiletilhexila, 3-ciclopentilhexila, 1 -ciclohexilheptila, 1-ciclopentil-1 -metilheptila, 1 -ciclohexil-1,6-dimetilheptila, 1 -cicloheptiloctila, 2-ciclopentiloctila, 3-ciclohexiloctila, 2-ciclopentilmetiloctila, 1-ciclopentilnonila, 1-ciclohexilnonila, 3-ciclopropilnonila, 1-ciclopentildecila, 1-ciclohexilundecila, 120 ciclopentiltridecila, 2-ciclohexiltridecila e semelhantes.
O grupo arila inclui grupos fenila, naftila, antrila, fenantrila, bifenila e semelhantes. Grupos fenila, naftila e bifenila são preferidos.
O grupo aralquila significa o grupo Ci^ alquila inferior acima descrito substituído por um ou mais grupos arila conforme descrito acima.
Exemplos do mesmo incluem grupos benzila, benzidrila, tritila, fenetila, 3fenilpropila, 2-fenilpropila, 4-fenilbutila, naftilmetila, 2-naftiletila, 4-bifenilmetila, 3-(4-bifenil) propila e semelhantes.
O grupo arilalquenila significa um grupo alquenila tendo 2-4 átomos de carbono substituído pelo grupo arila acima descrito. Exemplos do 30 mesmo incluem grupos 2-fenilvinila, 3-fenil-2-propenila, 3-fenil-2-metil-2propenila, 4-fenil-3-butenila, 2-(1-naftil)vinila, 2-(2-naftil)vinila, 2-(4-bifenil)vinila e semelhantes.
O grupo ariltio significa um grupo ariltio contendo o grupo arila acima descrito e, especificamente, inclui grupos feniltio, naftiltio e semelhantes.
O grupo heterocíclico” significa um anel heterocíclico aromático ou não-aromático de 5 e 6 elementos contendo pelo menos um ou mais, especificamente 1-4, de preferência 1-3, heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos específicos dos mesmos incluem anéis heterocíclicos aromáticos, tais como grupos tiatriazolila, tetrazolila, ditíazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, oxazolila, pirazolila, pirro10 lila, furila, tienila, tetrazinila, triazinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piridila ou semelhantes e anéis heterocíclicos não-aromáticos, tais como grupos dioxoranila, pirrolidinila, tetrahidrofurila, tetrahidrotienila, ditiadiazinila, tiadiazinila, morfolino, morfoliníla, oxazinila, tiazinila, piperazinila, piperidila, piperidino, piranila, tiopiranila ou semelhantes. Grupos preferidos são grupos hete15 rocíclicos (heteroarila) aromáticos incluindo grupos furila, tienila, pirrolila, piridila e semelhantes e grupos heterocíclicos não-aromáticos contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, incluindo grupos pirrolidinila, tetrahidrofurila, piperazinila, piperidila, piperidino e semelhantes.
O grupo heteroarilalquila significa o grupo alquila inferior acima descrito substituído pelo grupo heterocíclico (heteroarila) aromático de 5 ou 6 elementos acima descrito e inclui, especificamente, grupos 2-tienilmetila, 2-furilmetila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 2-tienil-2-etila, 3-furil-1 -etila, 2-piridil-3-propila e semelhantes.
O grupo acila especificamente inclui formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, vaíerila, isovalerila, pivaloíla, hexanoíla, acriloíla, propioloíla, metacriloíla, crotonoíla, benzoíla, naftoíla, toluoíla, hidroatropoíla, atropoíla, cinamoíla, furoíla, tenoíla, nicotinoíla, isonicotinoíla, glucoloíla, lactoíla, gliceroíla, tropoíla, benziloíla, saliciloíla, anisoíla, vaniloíla, veratoroíla, piperoniroíla, protocatocoíla, galoíla, ciclopentanocarbonila, ciclohexanocarboni30 Ia, cicloheptanocarbonila, 1-metilciclohexanocarbonila, 1-isopentilciclopentanocarbonila, 1-isopentilciclohexanocarbonila, terc-butoxicarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino) feniltiocar9 • · ·· · ·· ···· ····* ·*··· · « • · ······ · ···· · · * · · ··· · · · · «·· · · · · • · * * · ♦ · · · · · · · bonila, e semelhantes. Preferidos são acetila, terc-butoxicarbonila, benzoíla, 1 -metilciclohexanocarboníla, 1 -isopentilciclopentanocarbonila, 1 -isopentilciclohexanocarbonila e 2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino) feniltiocarbonila.
O termo substituída ou não-substituída do grupo C3„10 cicloalquila substituída ou não-substituída, do grupo C5-8 cicloalquenila substituída ou não-substituída e do grupo C3.10 cicloalquil Cmo alquila substituída ou não-substituída descritos para R, R1 e semelhantes significa que os grupos podem ser substituídos por 1-4 substituintes os quais podem ser os mesmos ou diferentes e qualquer posição pode ser arbitrariamente substituída sem qualquer limitação. Exemplos específicos desses grupos são o grupo C^o alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito; 0 grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito; 0 grupo C3-iocicloalquila acima * descrito: o grupo C1.10 cicloalquenila acima descrito; o grupo C3-10 cicloalquil
Cmo alquila acima descrito; o grupo arila acima descrito; um grupo amina; um grupo Ci-4alquilamino inferior, tais como grupos metilamino, etilamino ou semelhante; um grupo acilamino, tais como grupos acetilamino, propionilamino, benzilamino ou semelhantes; um grupo oxo; o grupo aralquila acima descrito; o grupo arilalquenila acima descrito e semelhantes.
Os substituintes acima são recomendados como substituintes para R. Dentre esses, preferidos para R1 são o grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito, o grupo C3-ioCÍcloalquíla acima descrito, 0 grupo C5-8 cicloalquenila acima descrito, o grupo arila acima descrito e 0 grupo amina acima descrito.
O termo substituída ou não-substituída do grupo arila substituída ou não-substituída, do grupo de heterocíclico 5 ou 6 elementos contendo 1-3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, do grupo aralquila substituída ou não-substituída, do grupo arilalquenila substituída ou nãosubstituída, do grupo ariltio substituído ou não-substituído e do grupo he30 teroarilalquila substituída ou não-substituída de 5 ou 6 elementos descritos com relação a R, R1 e semelhantes significa que os grupos podem ser substituídos por 1-4, de preferência, 1-3 substituintes os quais podem ser os mesmos ou diferentes e qualquer posição pode ser, arbitrariamente, substituída sem restrição em particular. Exemplos desses grupos incluem o grupo C-i-io alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito, de preferência um grupo Ci-e alquila de cadeia reta ou ramificada; o grupo C2-10 alquenila ca5 deia reta ou ramificada acima descrito, de preferência um grupo C2.6 alquenila de cadeia reta ou ramificada; o átomo de halogênio acima descrito; um grupo nitro; o grupo amina acima descrito que pode ser substituído pelo grupo Cmalquila inferior acima descrito ou o grupo acila acima descrito; um grupo hidroxila; o grupo C1.4 alcóxi inferior acima descrito; 0 grupo C1.4 al10 quiltio inferior acima descrito; o grupo halo-Ci-4 alquila inferior acima descrito; 0 grupo acila acima descrito; um grupo oxo e semelhantes.
Os substituintes acima são recomendados como substituintes principalmente para R1. Dentre esses, preferidos para R são o grupo Cve alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito, 0 átomo de halogênio 15 acima descrito e um grupo nitro.
O termo substituída ou não-substituída do grupo C1-10 alquila substituída ou não-substituída de cadeia reta ou ramificada descrito para R1 e semelhantes significa que 0 grupo pode ser substituído por 1-3 substituintes os quais podem ser os mesmos ou diferentes e qualquer posição 20 pode ser, arbitrariamente, substituída sem restrição em particular. Exemplos desses grupos são 0 grupo C1.4 alcóxi inferior acima descrito; o grupo C1-4 alquila inferior acima descrito; 0 grupo amina acima descrito que pode ser substituído por um grupo acila ou hidroxila; 0 grupo C1.4 alquiltio inferior acima descrito; um grupo carbamoíla; um grupo hidroxila; 0 átomo de halogê25 nio acima descrito; 0 grupo acilóxi acima descrito contendo um grupo acila; um grupo carboxila; o grupo acila acima descrito; o grupo arilóxi acima descrito contendo um grupo arila que pode ser substituído; e semelhantes.
O termo substituída ou não-substituída do grupo C1.4 alquila inferior descrito com relação a R2e semelhantes significa que o grupo pode 30 ser substituído por 1-3 substituintes os quais podem ser os mesmos ou diferentes e qualquer posição pode ser, arbitrariamente, substituída sem restrição em particular. Exemplos do grupo incluem 0 grupo C1.4 alcóxi inferior
acima descrito; o grupo amina acima descrito que pode ser substituído pelo grupo C-1.4 alquila inferior acima descrito ou 0 grupo acila acima descrito; o C1.4 alquiltio inferior acima descrito; um grupo carbamoíla; um grupo hidroxila; um grupo carboxila; 0 grupo acila acima descrito; 0 grupo heterocíclico 5 acima descrito (particularmente grupos heterocíclicos aromáticos tal como tienila ou grupo heterocíclico não-aromático tal como tetrahidrofurila); e semelhantes.
O termo substituído ou não-substituído do grupo amina substituído ou não-substituído e do grupo ureído substituído ou não-substituído 10 descritos com relação a Ft| significa que os grupos podem ser substituídos por um ou mais, de preferência 1-2, substituintes os quais podem ser os mesmos ou diferentes e qualquer posição pode ser, arbitrariamente, substituída sem restrição em particular. Exemplos desses grupos são 0 grupo C1.4 alquila inferior acima descrito; um grupo hidroxila; o grupo acila acima descri15 to; o grupo arila acima descrito o qual pode ser substituído pelo grupo alcóxi inferior acima descrito; e semelhantes.
Mais especificamente, preferidos como 0 grupo C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada para R são metila, etila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, heptila, 1-propilbutila e 1 -isobutil-3-metilbutila.
O grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada referido como R é, de preferência, alila, vinila, isopropenila, 1-metil-2-propenila, 2metil-2-propenÍla, 1-metiM-butenila, crotila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1-pentenila e 1-metil-2-pentenila.
O grupo halo-Ci-4 alquila inferior para R significa um grupo C1.4 alquila inferior, particularmente de preferência, um grupo metila, substituído pelo átomo de halogênio acima descrito, particularmente de preferência, flúor e cloro, com grupo trifluorometila sendo preferido.
O grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída para R significa um grupo C3_io cicloalquila (particularmente de preferência, ciclo30 propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, octahidroindenila, decahidronaftila, adamantila e biciclo[2,2,1]heptila) que podem ser substituídos por 1-4 substituintes selecionados do grupo C1.10 alquila de cadeia reta * · · · · · · · • ··· ····« · · • ······ · ···· · · • · · ·«· · · · · ··· · · · · • · · · ····· ····· ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência, um grupo Ci-3 alquila, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, 2,2-dimetilpropila, 4-metifpentila, 2-etilbutila ou semelhante), o grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (par5 ticularmente de preferência, um grupo C2-8 alquenila, tal como 1-metilvinila, 2-metilvinila, 3-metil-3-propenila ou semelhante), o grupo C3-10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C3-7 cicloalquila acima descrito, tal como ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila ou semelhante), 0 grupo C5_8 cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C5.6 cicloalquenila acima descrito, tal como ciclopentenila, ciclohexenila ou semelhante), o grupo C3.10 cicloalquil C1.10 alquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C3.7 cicloalquil C1.4 alquila, tal como ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopentiletila, ciclohexilmetila, 2ciclohexiletila ou semelhante), o grupo arila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenila), um grupo oxo, o grupo aralquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenila Cm alquila inferior, tal como benzila, fenetila ou semelhante) e o grupo arilalquenila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo 2-fenilvinila). Exemplos preferidos dos mesmos incluem 2,2,3,3-tetrametilciclopropila, 1 -isopentilciclobutila, 120 isopropilciclopentila, 1 -isobutilciclopentila, 1-isopentilciclopentila, 1 -ciclohexilmetilciclopentila, ciclohexila, 1-metilciclohexila, 1-etilciclohexila, 1-propilciclohexila, 1-isopropilciclohexila, 1 -butilciclohexila, 1-isobutilciclohexila, 1-pentilciclohexila, 1-isopentilciclohexila, 1-(2,2-dimetilpropil)ciclohexila, 1-(4-metilpentil)ciclohexila, 1 -(2-etilbutil) ciclohexila, 4-terc-butil-1-isopentilciclohexila,
1-ciclopropilciclohexila, 1-biciclohexila, 1-fenilciclohexila, 1-ciclopropilmetilciclohexila, 1-ciclohexilmetilciclohexila, 1 -(2-ciclopropiletíl) ciclohexila, 1-(2ciclopentiletil)ciclohexila, 1-(2-ciclohexiletil)ciclohexila, 4-metilciclohexila, 4propilciclohexila, 4-isopropilciclohexila, 4-terc-butilciclohexila, 4-pentilciclohexila, 4-biciclohexila, 1-isopentilcicloheptila, 3a-octahidroindenila, 4a-deca30 hidronaftila, 1-adamantila e 7,7-dimetil-1-(2-oxo)-biciclo[2,2,1]heptila. O local da substituição não está especificamente limitado, mas, particularmente, de preferência, na posição 1. Qualquer grupo de substituição conforme descrito • * · · « · · · · ·*· ····· · · ······ · ···· ·· • · ··· · · · · ··· · · · · ·· *···« «···· acima pode ser usado, mas o grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada é particularmente preferido.
Um exemplo particularmente preferido do grupo C3_i0 cicloalquila substituída é um grupo C3-10 cicloalquila 1-substituída. O grupo C3-10 cicloalquila 1-substituída significa um grupo cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila, de preferência, um grupo C5.7 cicloalquila, particularmente de preferência, um grupo ciclohexila) que é substituído na posição 1 por substituintes selecionados do grupo Cmo alquila cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C1-8 alquila, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila, 2,2-dimetilpropila, 4-metilpentila ou 2-etilbutila), 0 grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C2-8 alquenila, tal como 1 -metilvinila, 2-metilvinila ou 3-metil-3-propenila), o C3-10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C3-7 cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila), o grupo C5.8 cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C5.6 cicloalquenila, tal como ciclopentenila ou ciclohexenila), o grupo C3.10 cicloalquil Cm0 alquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C3-7 cicloalquil Cm alquila inferior, tal como ciclopropilmetila, 2-cíclopropiletila, 2-ciclopentiletila, ciclohexilmetila ou 2-ciclohexiletila), o grupo arila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenila), 0 grupo aralquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenil Cm alquila inferior, tal como benzila e fenetila) e um grupo arilalquenila (particularmente de preferência, 2-fenilvinila). Exemplos preferidos do grupo C3-10 cicloalquila 1-substituída incluem 1 -isopentilciclobutila, 1-isopropilciclopentila, 1 -isobutilciclopentila, 1-isopentil ciclopentila, 1-ciclohexilmetilciclopentila, 1-metilciclohexila, 1 -etilciclohexila, 1-propilciclohexila, 1-isopropilciclohexila, 1-butilciclohexila, 1 -isobutilciclohexila, 1-pentilciclohexila, 1-isopentilciclohexila, 1-(2,2-dimetilpropil)ciclohexila, 1-(4-metilpentil) ciclohexila, 1-(2-etilbutil)ciclohexila, 1-cíclopropilciclohexila, 1-biciclohexila, 1fenilciclohexila, 1-ciclopropilmetilciclohexila, 1-ciclohexilmetilciclohexila, 1-(2ciclopropiletil)ciclohexila, 1-(2-ciclopentiletil)ciclohexila, 1-(2-ciclohexiletil)
ciclohexila e 1-isopentilcicloheptila. O grupo C-mo alquila de cadeia reta ou ramificada é, particularmente de preferência, um substituinte na posição 1.
O substituinte para o grupo C5_s cicloalquenila substituída ou não-substituída para R é o mesmo que aquele para o grupo C3.10 cicloalqui5 Ia substituída ou não-substituída acima. Especificamente, ele significa um grupo cicloalquenila (especialmente ciclopentenila e ciclohexenila) que pode ter 1-4 substituintes selecionados do grupo C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência, um grupo alquila, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, iso10 pentila, 2,2-dimetilpropila, 4-metilpentila ou semelhante), o grupo C2-ioalquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C2-ealqueniia, tal como 1-metilvinila, 2-metilvinila, 3-metil-3propenila e semelhantes), o grupo C3_10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C3-7 cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila ou semelhantes), 0 grupo C5-s cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C5-e cicloalquenila como ciclopentenila, ciclohexenila ou semelhantes), o grupo C3.10 cicloalquil C1.10 alquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C3-7 cicloalquil C1.4 alquila inferior, tal como ciclopropíl metila, 2-ciclopropiletila, 220 ciclopentiletila, ciclohexilmetila, 2-ciclohexiletila ou semelhante), 0 grupo arila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenila), um grupo oxo, o grupo aralquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenil C-m alquila inferior, tal como benzila, fenetila ou semelhantes) e grupo arilalquenila (particularmente de preferência, 2-fenilvinila). Exemplos preferidos do grupo cicloalquenila incluem 1-isopropil-2-ciclopentenila, 1isopropil-3-ciclopentenila, 1 -isobutil-2-ciclopentenila, 1 -isobutil-3-ciclopentenila, 1 -isopentil-2-ciclopentenila, 1 -isopentil-3-ciclopentenila, 1 -ciclohexilmetil-2-ciclopentenila, 1-ciclohexilmetil-3-ciclopentenila, 1-ciclohexenila, 2ciclohexenila, 3-ciclohexenila, 1-metil-2-ciclohexenila, 1-metÍI-3-ciclohexenila,
1-etil-2-ciclohexenila, 1-etil-3-ciclohexenila, 1-propil-2-ciclohexenila, 1-propil3-ciclohexenÍla, 1-isopropil-2-ciclohexenila, 1-isopropil-3-ciclohexenila, 1butil-2-ciclohexenila, 1 -butil-3-ciclohexenila, 1 -isobutil-2-ciclohexenila, 1 -
isobutii-3-ciclohexenila, 1-pentil-2-ciclohexenila, 1-pentil-3-ciclohexenila, 1isopentil-2-ciclohexenila, 1-isopentil-3-ciclohexenila, 1-(2,2-dimetilpropil)-2ciclohexeniia, 1-(2,2-dimetilpropil)-3-ciclohexenila, 1-(4-metilpentil)-2-ciclohexenila, 1-(4-metilpentil)-3-ciclohexenila, 1-ciclopropÍI-2-ciclohexenila, 1-ciclo5 propil-3-ciclohexenila, 1 -ciclohexil-2-ciclohexenila, 1 -ciclohexil-3-ciclohexenila, 1-fenil-2-ciclohexenila, 1-fenil-3-ciclohexenila, 1-ciclopropilmetÍI-2-ciclohexenila, 1-ciclo propilmetil-3-ciclohexenila, 1-ciclohexilmetil-2-ciclohexenila, 1 -ciclohexilmetil-3-ciclohexenila, 1 -(2-ciclo propileti I )-2-ciclo hexen ila, 1 -(2ciclopropiletil)-3-ciclohexenila, 1-(2-ciclopentiletil)-2-ciclohexenila, 1-(2-ciclo10 pentiletil)-3-ciclohexenila, 1-(2-ciclohexiletil)-2-ciclohexeníla e 1-(2-ciclohexiletil)-3-ciclohexenila. Não existe restrição especial quanto à posição de substituição, mas a posição particularmente preferida é a posição 1. Qualquer um dos substituintes acima pode ser usado, mas o grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada ou o grupo C3.i0 cicloalquil C1.4 alquila é particu15 larmente preferido.
Um exemplo particularmente preferido do grupo C5-8 cicloalquenila substituída é um grupo O5.8 cicloalquenila 1-substituída. O grupo C5-8 cicloalquenila 1-substituída significa grupos cicloalquenila (particularmente de preferência, um grupo C5.6 cicloalquenila, tal como ciclopentenila ou ciclohe20 xenila) que é substituído na posição 1 por substituintes selecionados do grupo Cvio alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência, um grupo Ci-8 alquila, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila, 2,2-dimetilpropila e 4-meti!pentila), o grupo C2_i0alquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particular25 mente de preferência, um grupo C2-8 alquenila, tal como 1-metilvinila, 2metilvinila ou 3-metil-3-propenila), o grupo C3.10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C3-7 cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila), 0 grupo C5-8 cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C5.6 cicloalquenila, tal como ciclo30 pentenila ou ciclohexenila), o grupo C3.10 cicloalquil C1.10 alquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C3-7 cicloalquil C1.4 alquila infe rior, tal como ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopentiletila, ciclohexil16 ··
u metila ou 2-ciclohexiletil), o grupo arila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenila), o grupo aralquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenil Cm alquila inferior, tal como benzila ou fenetila) e o grupo arilalquenila acima descrito (particularmente de preferên- 5 cia, um grupo 2-fenilvinila). Exemplos preferidos de um grupo C5-8 cicloalquenila 1-substituída incluem 1-isopropil-2-ciclopentenila, 1-isopropil-3ciclopentenila, 1-isobutil-2-ciclopentenila, 1-isobutil-3-ciclopentenila, 1-iso. pentil-2-ciclopentenila, 1-isopentil-3-ciclopentenila, 1-ciclohexilmetil-2-ciclopentenila, 1-ciclohexilmetil-3-ciclopentenila, 1-metil-2-ciclohexenila, 1-metil-310 ciclohexenila, 1 -etil-2-ciclohexenila, 1 -etil-3-ciclohexenila, 1 -propil-2-ciclohexenila, 1-propíl-3-ciclohexenila, 1-isopropil-2-ciclohexenila, 1-isopropil-3ciclohexenila, 1-butil-2-ciclohexenila, 1-butil-3-ciclohexenila, 1 -isobutil-2ciclohexenila, 1-isobutil-3-ciclohexenila, 1-pentil-2-ciclohexenila, 1-pentil-3ciclohexenila, 1-isopentil-2-ciclohexenila, 1-isopentil-3-ciclohexenila, 1-(2,215 dimetilpropil)-2-ciclohexenila, 1-(2,2-dimetilpropil)-3-ciclohexenila, 1-(4-metilpentil)-2-ciclohexenila, 1 -(4-metilpentil)-3-ciclohexenila, 1 -ciclopropil-2-ciclohexenila, 1 -ciclopropil-3-ciclohexenila, 1 -ciclohexil-2-ciclohexenila, 1 -ciclohexil-3-ciclohexenila, 1-fenil-2-ciclohexenila, 1-fenil-3-ciclohexenila, 1-ciclopropilmetil-2-ciclohexenila, 1 -ciclopropilmetil-3-ciclohexenila, 1 -ciclohexilme20 til-2-ciclohexenila, 1-ciclohexilmetil-3-ciclohexenila, 1-(2-ciclopropiletil)-2ciclohexenila, 1 -(2-ciclopropiletil)-3-ciclohexenila, 1 -(2-ciclopentiletil)-2-ciclohexenila, 1-(2-ciclopentiletil)-3-ciclohexenila, 1-(2-ciclohexiletil)-2-ciclohexenila, e 1-(2-ciclohexiletil)-3-ciclohexenila. O grupo C-mo alquila de cadeia reta ou ramificada é particularmente, de preferência, um substituinte na posição 25 1.
O grupo C3-10 cicloalquil C1.10 alquila substituída ou nãosubstituída para R significa um grupo C3-10 cicloalquil C-mo alquila (particularmente de preferência, ciclohexilmetila, 1 -ciclohexiletila, 1-ciclohexil-1metileti Ia, 1 -ciclohexil-2-metilpropila, 1 -ciclohexil-3-metilbutila, 1 -ciclohexil30 hexila, 1-ciclohexil-4-metilpentila e 1 -ciclohexilheptila), grupo C^o alquila dos quais é de cadeia reta ou ramificada e o qual pode ter 1-4 substituintes selecionados do grupo C3_i0 cicloalquila acima descrito (particularmente de prefe-
rência, um grupo C3-7 cicloalquila, tal como ciclopentila ou ciclohexila), o grupo C5.8 cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo C5-7 cicloalquenila, tal como ciclopentenila ou ciclohexenila) e o grupo arila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenila). Não 5 existe restrição especial quanto à posição de substituição. Os substituintes acima descritos podem ser colocados na porção C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada. Exemplos preferidos do grupo C3.10 cicloalquil Cmo alquila incluem ciclohexilmetila, 1 -ciclohexiletila, ciclohexilciclopentilmetila, diciclohexilmetila, 1 -ciclohexil-1 -meti letila, 1 -ciclohexil-2-metilpropila, 1 -ciclohexil-310 metilbutila, 1-ciclohexil-4-metilpentila, 1-ciclohexilhexila e 1-ciclohexilheptila.
O grupo arila substituída ou não-substituída para R significa um grupo arila (particularmente de preferência, um grupo fenila) que pode ter 1-4 substituintes selecionados do grupo alquila de cadeia reta ou ramifi« cada acima descrito (particularmente de preferência, um grupo terc-butila), do átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro) e um grupo nitro. Exemplos preferidos do grupo arila são fenila, 2clorofenila, 4-nitrofenila e 3,5-di-terc-butilfenila.
O aralquila substituída ou não-substituída para R significa um grupo aralquila (particularmente de preferência, benzila, benzhidrila e tritila) 20 o qual pode ter substituintes selecionados do átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro) um grupo nitro e um grupo hidróxi e no qual o grupo Ci_4 alquila inferior é de cadeia reta ou ramificada. Não existe restrição especial quanto à posição de substituição. A porção C1.4 alquila inferior de cadeia reta ou ramificada pode ser substituída. 25 Exemplos preferidos do grupo aralquila são benzila e tritila.
O grupo heterocíclico substituído ou não-substituído de 5 ou 6 elementos tendo 1-3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre para R significa 0 grupo heterocíclico acima descrito que pode ter 1-4 substituintes selecionados do grupo C1.6 alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito 30 (particularmente de preferência, um grupo terc-butila), do átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro) e um grupo nitro. O grupo heterocíclico é, de preferência, um grupo heterocíclico aromá18
• * · · · · · ····· tico, particularmente de preferência, furila, tienila e piridila.
O grupo C^w alquila substituída ou não-substituída de cadeia reta ou ramificada para Ri significa um grupo Cm0 alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ter um substituinte selecionado do átomo de halogênio 5 acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro), o grupo Ci-4 alcóxi inferior acima descrito (particularmente de preferência, um grupo metóxi), um grupo amina que pode ser substituído pelo grupo Ci_4 alquila inferior acima descrito (particularmente de preferência, um grupo metila), o grupo acila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo acetila) ou 10 um grupo hidroxila, o grupo Ci-4 alquiltio inferior acima descrito (particularmente de preferência, um grupo metiltio), um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo acilóxi tendo o grupo acila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo acetilóxi), um grupo carboxila, um grupo acila (particularmente de preferência, um grupo metoxicarbonila), e um grupo ari15 lóxi tendo o grupo arila substituída ou não-substituída acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenóxi e um grupo 4-clorofenóxi). Exemplos preferidos do grupo alquila incluem metila, clorometila, etila, isopropila, 1-metil-2-pentila, octila, metoximetila, dimetilaminometila, acetilaminometila, 1 -acetil aminoetila, 1 -acetilamino-2-metilpropila, 1 -acetilamino-320 metilbutila, 1-acetilamino-3-metiltiopropila, 1-acetilamino-3-carbamoilpropila, 1-hidróxi-1 -metiletila, 1-acetilóxi-1-metiletila, 4-carboxibutila, 2-metoxicarboniletila, fenoximetila e 4-clorofenoximetila.
O grupo Ci_4 alcóxi inferior para Ri é, de preferência, um grupo metóxi e um grupo terc-butóxi.
O grupo C-m alquiltio inferior para Ri é, de preferência, um grupo metiltio.
O grupo amina substituído ou não-substituído para Ri significa um grupo amina que pode ter um substituinte selecionado do grupo C1-4 alquila inferior acima descrito (particularmente de preferência, etila, isopropila, 30 e terc-butila), do grupo acila acima descrito (particularmente de preferência, acetila e benzoíla) e do grupo arila acima descrito (particularmente de preferência, fenila e 4-metoxifenila) que pode ser substituído pelo grupo Ci-4 alcó-
xi inferior acima descrito. Exemplos preferidos do grupo amina são etilamino, isopropilamino, terc-butilamino, fenilamino e 4-metoxifenilamino.
O grupo ureído substituído ou não-substituído para Ri significa um grupo ureído que pode ter um substituinte selecionado do grupo Cm al5 quila inferior acima descrito (particularmente de preferência, metila e etila), do grupo acila acima descrito (particularmente de preferência, acetila e benzoíla) e do grupo arila acima descrito (particularmente de preferência, fenila e 4-metoxifenila) que pode ser substituído pelo grupo Cm alcóxi inferior acima descrito, com um grupo Ν,Ν’-difenilureído sendo preferido.
O grupo C3-ioCicloalquila substituída ou não-substituída para Ri significa um grupo C3-10 cicloalquila (particularmente de preferência, ciclopropila e ciclohexila) que pode ter um substituinte selecionado do grupo C-mo alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de pre« ferência, metila, terc-butila e isopentila), um grupo amina (particularmente de preferência, metilamino, etilamino, acetilamino e benzilamíno) que pode ser substituído pelo grupo C14 alquila inferior ou acila acima descrito. Exemplos preferidos do grupo cicloalquila são ciclopropila, ciclohexila, 1-metilciclohexila, 1-isopentilciclohexila, 1-aminociclohexila, 1-acetilaminociclohexila e 4terc-butilciclohexila.
O grupo C3-w cicloalquil C1.10 alquila substituída ou nãosubstituída para R1 significa um grupo C>i0 cicloalquil C-mo alquila 0 qual pode ter um substituinte selecionado do grupo C3-10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência, ciclopentila e ciclohexila), do grupo C5-s cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência, ciclopentenila e ciclohexenila) e do grupo arila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo fenila) e no qual a porção Cmo alquila é uma cadeia reta ou ramificada. Não existe restrição especial quanto à posição de substituição. A porção C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada pode ser substituída. Um grupo ciclohexilmetila é preferido como o grupo C3.10 cicloalquil Cmo alquila.
O grupo arila substituída ou não-substituída para R1 significa um grupo arila (particularmente de preferência, fenila e naftila) que pode ter um substituinte selecionado do grupo Ci_6 alquila de cadeia reta ou ramifica
♦ da acima descrito (particularmente de preferência, grupo metila e terc-butila), do átomo de halogénio acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro), um grupo nitro, um grupo hidroxila, o grupo Cu alcóxi inferior acima descrito (particularmente de preferência, um grupo metoxi) e o grupo acila 5 acima descrito (particularmente de preferência, um grupo 2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino) feniltiocarbonila). Exemplos preferidos do grupo arila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 2-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,6dimetilfenila, 2-metoxifenila, 2-nitrofenila, 4-nitrofenila, 3,5-di-terc-butil-4hidroxifenila e 4-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino) feniltiocarbonil] fe10 nila.
O grupo aralquila substituída ou não-substituída para Ri significa um grupo aralquila (particularmente de preferência, benzila, fenetila, 3fenilpropila, naftilmetila e bifenilmetila) que pode ter um substituinte selecionado do átomo de halogénio acima descrito (particularmente de preferência, 15 flúor e cloro), um grupo nitro, um grupo amina (particularmente de preferência, amino, acetilamino, pivaloilamino, 1-metilciclohexanocarbonilamino, tercbutoxicarbonilamino e benzoilamino) que pode ser substituído pelo grupo Ci_ 4 alquila inferior acima descrito ou o grupo acila acima descrito e um grupo hidroxila e nos quais o grupo Cm alquila inferior é de cadeia reta ou ramifi20 cada. Não existe restrição especial quanto à posição de substituição. A porção Ci-4 alquila inferior de cadeia reta ou ramificada pode ser substituída. Exemplos preferidos do grupo aralquila incluem benzila, fenetila, 3-fenilpropila, 2-naftilmetila, 4-bifenilmetíla, benzidrila, 2-clorofenilmetila, 3-clorofenilmetila, 4-clorofenilmetila, 2-nitrofenilmetila, 4-nitrofenilmetila, 2-pivaloilami25 nofenilmetila, 2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilmetila, 2-terc-butóxicarbonilaminofenilmetíla, 3-acetilaminofenilmetila, 3-(1-metilciclohexanocarbonilamino) fenilmetila, a-aminobenzila, α-acetilaminobenzila, a-(1-metilciclohexanocarbonilamino)benzila, a-benzoílaminobenzila, α-aminofenetila, aacetilaminofenetila, e 1-acetilamino-2-(4-hidroxifenil) etila.
O grupo arilalquenila substituída ou não-substituída para Ri significa um grupo arilalquenila (particularmente fenilvinila) que pode ter um substituinte selecionado do grupo Ci_6 alquila inferior de cadeia reta ou rami21 <
ficada acima descrito (particularmente de preferência, metila e terc-butila), * do átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro), um grupo nitro e um grupo hidroxila, com um grupo 2-fenilvinila tf sendo preferido.
O grupo ariltio substituído ou não-substituído para R, significa um grupo ariltio (particularmente de preferência, um grupo feniltio) que pode ter um substituinte selecionado do átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro), um grupo nitro e um grupo amina que pode ser substituído pelo grupo Cm alquila inferior acima descrito ou o 10 grupo acila acima descrito (particularmente de preferência, amino, acetilamino, pivaloilamino, 1-metilciclohexanocarbonilamino e benzoilamino), um grupo hidroxila e o grupo halo-C-M alquila inferior acima descrito (particularmente de preferência, um grupo trifluorometila). Exemplos preferidos do grupo ariltio incluem feniltio, 2-pivaloilaminofeniltio, 2-(1-metilciclohexa15 nocarbonilamino)feniltio e 2-(1-metil ciclohexanocarbonilamino-4trifluorometil)feniltio.
Os grupos de anel heterocíclico substituído ou não-substituído de 5 ou 6 elementos com 1-3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre para Ri significam grupos de anel heterocíclico (particularmente de prefe20 rência, um grupo heterocíclico aromático, tal como piridila ou um grupo heterocíclico não-aromático, tal como piperidila ou pirrolidinila) que podem ter substituintes selecionados do grupo C1-6 alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência, um grupo metila), um átomo de halogênio (particularmente, de preferência, flúor e cloro), o grupo acila 25 acima descrito (particularmente de preferência, acetila e benzoíla) e um grupo oxo. Exemplos preferidos dos mesmos são 3-piridila, 1-metil-4piperidila, 1 -acetil-4-piperidila, 5-oxo-2-pirrolidinila, 1 -acetil-2-pirrolidinila e 1 -benzoil-2-pirrolidinila. Um grupo 4-piperidila tal como um grupo 1-metil-4piperidila ou 1-acetíl-4-piperidila é particularmente preferido.
O grupo heteroarilalquila substituída ou não-substituída de 5 ou 6 elementos” para Ri significam o grupo heteroarilalquila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo 2-tienila) que pode ser substituído pelo gru-
ρο Οι-β alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de
- preferência, um grupo metila) e o átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro). Um grupo 2-tienila é preferido.
w
O grupo CM alquila inferior substituída ou não-substituída para
R2 significa um grupo C1.4 alquila inferior (particularmente de preferência, um grupo metila) que pode ter 1-3 substituintes selecionados do grupo CM alcóxi inferior acima descrito (particularmente de preferência, um grupo metóxi), um grupo amina que pode ser substituído com o grupo Cu alquila inferior ou grupo acila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo dimetilamino), o grupo Cm alquiltio inferior acima descrito (particularmente de preferência, um grupo metiltio), um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, o grupo acila acima descrito (particularmente de preferência, um grupo metoxicarbonila) e o grupo heterocíclico acima descrito (particularmente de preferência, um grupo heterocíclico aromático, tal como um grupo tienila ou um grupo heterocíclico não-aromático, tal como tetrahidrofurila). Um grupo tetrahidrofurilmetila é preferido.
O grupo arila substituída ou não-substituída para R2éo mesmo que para R<. Exemplos preferidos do mesmo são um grupo fenila, um grupo fenila halogenada, um grupo fenila substituída por acilamino e semelhantes.
O átomo de halogênio para Xb X2, X3, e X4 significa um átomo de halogênio incluindo flúor, cloro, bromo e semelhantes, com flúor e cloro sendo preferidos.
O grupo Cm alquila inferior para Xb X2, X3, e X4é, de preferência, um grupo metila.
O grupo halo-Ci.4 alquila inferior para Χυ X2, X3, e X4 significa um grupo Cm alquila inferior (particularmente de preferência, um grupo metila) substituída pelo átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência, flúor e cloro). Um grupo trifluorometila é preferido.
O grupo Ci.4alcóxi inferior para Χυ X2, X3, e X4é, de preferên30 cia, um grupo metóxi.
O grupo acila'' para Xb X2, X3, e X4 é, de preferência, um grupo benzoíla.
O grupo arila1' para Xi, Χ2( X3, e X4é, de preferência, um grupo fenila.
De preferência, o inibidor de CETP é um composto selecionado do grupo consistindo em N-(2-mercaptofenil)-1 -isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1 -metilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1 isopentilciclopentanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isopropilciclohexanocarboxamida; N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida; N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida; N-(2-mercapto-5-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercapto-4-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida; tioacetato de
S-[2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de
S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilaJ; 2-acetilamino-3-feniltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 3-piridina15 tiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; clorotioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; metoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilaJ; tiopropionato de S-[2(l-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; fenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2-metiltiopropionato de S-[2-(1-iso20 pentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; ciclopropanotiocarboxilato de S-[2(l-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilaj; 2-acetilamino-4-carbamoiltiobutirato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilaJ; 2-hidróxi-2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilaJ; 2,2-dime25 tilpropionato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenila]; tioacetato de S-[2-(1 -isopentilciclopentanocarbonilamino)fenila]~; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isoperntilciclopentanocarbonilamino) fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-430 trifluorometilfenila]; monotiocarbonato de O-metil S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; S-fenil ditiocarbonato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenila]; N-feniltiocarbamato de S-[2-(1-isopentilciclohexano* · · · · *·* * · · · · «* ············ ····· · · « · ·
carbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclohexanocarbonilamino)fenilaJ; 2,2-dimetil5 tiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclohexilmetilciclohexanocarbonilamino) fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1 -isopentilciclobutanocarbonilamino)fenilaj; 2,2-dimetiltiopropionato de
S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-nitrofenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-cIoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonÍlamino)fenilaj;
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-cloro-2-(1 -isopentilciclohexanocarbonil♦ amino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-flúor-2-(1-isopentilciclohexano15 carbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-diflúor-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-flúor2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1 -butilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)20 1-isobutilciclohexanocarboxamida; ciclohexanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; tiobenzoato de S-[2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; 5-carboxitiopentanoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-metilfenila]; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexano25 carboxamida; 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil] carbonil]amino)fenila]; 2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilaminojfenila]; 1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-[1 -(2-etilbutil) ciclohexanocarbonilaminojfenila]; tioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil) ciclohexanocarbonilaminojfenila]; 2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil) ciclo30 hexanocarbonilamino]fenila]; metoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil) ciclohexanocarbonilaminojfenila]; 2-hidróxi-2-metilpropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil) ciclohexanocarbonilaminojfenila]; 4-clorofenoxitioacetato de S-[2-[1-(225
etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenila]; 4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilaj; e 1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonílamino)fenila] ou um composto de pródroga, um sal, um hidrato ou um solvato farmaceuticamente aceitável dos 5 mesmos.
Mais preferivelmente, o inibidor de CETP é 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] (o qual também é conhecido como ácido propanotióico, 2-metil-, S-[2-[[[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carboniljaminojfeniljéster; 2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexa10 nocarbonilaminojfenila] ou JTT-705) (aqui referido como Composto I). O Composto I tem a seguinte fórmula estrutural:
Composto I
Foi mostrado que o 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] é um inibidor da atividade de CETP em seres humanos (de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002)) e coelhos (Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002); e Okamoto et al., Nature, 406(13), 203-207 (2000)). Foi mostrado que o 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] aumenta o colesterol HDL no plasma em seres humanos (de Grooth et al., supra) e em coelhos (Shinkai et al., supra; Kobayashi et al., supra; Okamoto et al., supra). Além disso, foi mostrado que o 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil] aminojfenila] diminui o colesterol LDL em seres humanos (de Grooth et aL, supra) e coelhos (Okamoto et al., supra). Além disso, o 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] inibe o progresso de
aterosclerose em coelhos (Okamoto et al., supra). 2-metilpropanotioato de S[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila], bem como métodos de fabricação e uso do composto são descritos na Patente U.S. 6.426.365.
Embora não se deseje estar preso a qualquer teoria em particu5 lar, é teorizado que dentro do corpo de um paciente, o Composto I é hidrolisado no plasma, no fígado e/ou no intestino delgado para formar tiol de S[2([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] (aqui referido como Composto II). Sabe-se que componentes tiol de baixo peso molecular (isto é, RSH), tais como cisteína e glutationa e componentes tiol de elevado peso mo10 lecular (isto é, Prot-SH), tais como peptídeos e proteínas (por exemplo, enzimas e membranas celulares), existem no corpo como dissulfetos misturados contendo uma ligação de dissulfeto oxidada (ligação S-S) entre ou na molécula (veja, por exemplo, Shimade et al., J. Chromatogr. B, 659, 227 * (1994)). Portanto, é teorizado que, dentro do corpo de um paciente, o Com15 posto II é conjugado com tióis de baixo ou elevado peso molecular para proporcionar dissulfetos misturados ou proporcionar dímeros do Composto II. Uma vez que essas formas estão em um equilíbrio de oxidação-redução umas com as outras via o Composto II, todas essas formas, bem como o Composto II, são coletivamente, mas não exclusivamente, consideradas e 20 aqui depois referidas como a forma ativa do Composto I. O esquema a se-
elevado peso molecular) • · · ··
Embora a administração do Composto I seja uma concretização particularmente preferida da invenção, a invenção também considera a administração de outros compostos que proporcionarão a forma ativa do Com» posto I, isto é, outras pró-drogas da forma ativa do Composto I. Tais pró5 drogas, por exemplo, podem ser compostos que têm grupos de proteção mercapto diferentes, mas que ainda resultam na formação da forma ativa do Composto I (por exemplo, Composto II) no corpo de um paciente (isto é, in vivo). O termo grupos de proteção mercapto refere-se aos grupos de proteção mercapto comumente usados (por exemplo, conforme descrito em
Wolman, The Chemistry of the Thiol Group, D. Patai, Ed., Wiley-lnterscience, New York, 1974). Quaisquer resíduos orgânicos que podem ser dissociados in vivo podem ser usados sem restrição em particular. Exemplos de grupos de proteção mercapto particularmente adequado são descritos na Patente * U.S. 6.426.365. A invenção ainda considera a administração do Composto Γ (em que R1 significa um outro resíduo orgânico que não um grupo isopropila) de modo a proporcionar a forma ativa do Composto I.
Composto 1'
Além disso, Compostos III, IV, e V (em que R significa um resíduo orgânico e Prot significa um peptídeo ou proteína), os quais acredita-se que estejam em equilíbrio com o Composto II in vivo podem ser, similarmen20 te, diretamente administrados ao paciente.
O inibidor de CETP (por exemplo, Composto I) pode estar em qualquer forma adequada (por exemplo, como um sólido ou um líquido, em uma forma cristalina ou amorfa ou qualquer combinação das mesmas). Em uma concretização preferida, o inibidor de CETP é um sólido na forma crista29
lina ou amorfa. O termo amorfa significa um estado não-cristalino. O termo combinação das mesmas, quando aplicado aos estados amorfo ou cristalino do inibidor de CETP, refere-se a uma mistura das formas amorfa e cristalina do inibidor de CETP. Uma porção principal do inibidor de CETP pode 5 estar na forma amorfa ou cristalina. Conforme aqui usado, o termo uma porção principar do inibidor de CETP significa mais do que 50% do inibidor de CETP na composição. Por exemplo, uma porção principal do inibidor de CETP na composição pode estar na forma cristalina. Alternativamente, o inibidor de CETP na composição pode ser substancialmente amorfo (isto é, 10 a quantidade do inibidor de CETP na forma cristalina não excede cerca de 10%) ou substancialmente cristalina (isto é, a quantidade do inibidor de CETP na forma amorfa não excede cerca de 10%). De preferência, o inibidor de CETP é pelo menos cerca de 50% (por exemplo, pelo menos cerca de * 55%, de pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, de pelo me15 nos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, de pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, de pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou realmente cerca de 100%) cristalina. A quantidade de inibidor de CETP cristalino pode ser medida através de difração por energia de raios X, análise através de Exploração por Microscopia Eletrônica (SEM), calorime20 tria por exploração diferencial (DSC) ou qualquer outra medição quantitativa padrão.
Um número substancial de inibidores de CETP tem uma baixa solubilidade aquosa, uma baixa biodisponibilidade e/ou uma taxa lenta de absorção, de modo que é desejável aumentar sua concentração no ambien25 te aquoso de uso. Conforme aqui usado, o termo biodisponibilidade geralmente significa a taxa e extensão até a qual o ingrediente ativo ou forma ativa do mesmo é absorvida de um produto de droga e se torna disponível no local de ação. Veja U.S. Code of Federal Regulations, Title 21, Part 320.1 (edição de 2001). Para formas de dosagem orais, biodisponibilidade refere30 se a processos através dos quais o ingrediente ativo é liberado da forma de dosagem oral, por exemplo, um comprimido, convertido para a forma ativa (se o ingrediente ativo já não está na forma ativa) e movido para o local de
* ação, por exemplo, absorvido na circulação sistêmica.
A distribuição oral de muitos inibidores de CETP é, freqüente** mente, difícil em virtude do fato de a solubilidade aquosa de inibidores de
CETP ser extremamente baixa (isto é, o inibidor de CETP é substancialmen• 5 te insolúvel em água). Os termos solubilidade aquosa extremamente baixa e substancialmente insolúvel em água significa que o inibidor de CETP tem uma solubilidade aquosa máxima de menos do que cerca de 10 pg/mL (por exemplo, menos do que cerca de 5 pg/mL, menos do que cerca de 2 pg/mL, menos do que cerca de 1 pg/mL, menos do que cerca de 0,5 pg/mL, menos 10 do que cerca de 0,1 pg/mL, menos do que cerca de 50 ng/mL, menos do que cerca de 20 ng/mL ou menos do que cerca de 10 ng/mL) em qualquer pH fisiologicamente relevante (por exemplo, pH de 1-8) e a cerca de 22° C. Por exemplo, a solubilidade do Composto I em água é menor do que cerca * de 0,0001 mg/mL. Tais solubilidades baixas são uma consequência direta das características estruturais em particular das espécies que se ligam à CETP e, assim, atuam como inibidores de CETP. Essa baixa solubilidade é, primariamente, em virtude da natureza hidrofóbica de inibidores de CETP.
Assim, a natureza hidrofóbica e insolúvel de inibidores de CETP constitui um desafio em particular para distribuição oral. A obtenção de ní20 veis terapêuticos de droga no sangue através de dosagem oral de quantidades práticas de droga geralmente requer uma grande intensificação nas concentrações de droga no fluido gastrointestinal e uma grande intensificação resultante na biodisponibilidade. Além disso, os inibidores de CETP podem ter uma proporção de dose-para-solubilidade muito alta. A solubilidade 25 extremamente baixa leva, frequentemente, a uma baixa ou lenta absorção da droga a partir do fluido do trato gastrointestinal, quando a droga é dosada oralmente de um modo convencional. Para drogas com solubilidade extremamente baixa, a baixa absorção geralmente se torna progressivamente mais difícil conforme a dose (massa de droga fornecida oralmente) aumenta.
Os inibidores de CETP são caracterizados por um baixo ponto de fusão. Os inibidores de CETP têm, de preferência, um ponto de fusão de cerca de 150°C ou menos (por exemplo, cerca de 140°C ou menos, cerca de
130°C ou menos, cerca de 120°C ou menos, cerca de 110°C ou menos, cerca de 100°C ou menos, cerca de 90°C ou menos, cerca de 80°C ou menos ou cerca de 70°C ou menos. Por exemplo, o Composto I tem um ponto de fusão de cerca de 63-65°C.
Como uma conseqüência de uma ou mais dessas propriedades, inibidores de CETP têm, tipicamente, biodisponibilidades absolutas muito baixas. Especificamente, a biodisponibilidade absoluta de inibidores de CETP quando dosados oralmente em seu estado não disperso é menor do que cerca de 10% (por exemplo, menor do que cerca de 9%, menor do que cerca de 8%, menor do que cerca de 7% ou menor do que cerca de 6%) e mais frequentemente menor do que cerca de 5% (por exemplo, menor do que cerca de 4%, menor do que cerca de 3%, menor do que cerca de 2% ou menor do que cerca de 1 %).
Para superar as biodisponibilidades absolutas muito baixas associadas a inibidores de CETP, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP e um ou mais aditivos insolúveis em água para intensificação da concentração. Vantajosamente, verificou-se que a inclusão do aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração melhora dramaticamente a biodisponibilidade do inibidor de CETP.
O aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração pode ser qualquer aditivo adequado que intensifica a biodisponibilidade do inibidor de CETP com relação à administração do inibidor de CETP na ausência do aditivo. O aditivo para intensificação de concentração é, de preferência, um polímero. Por aditivo insolúvel em água entenda-se que o aditivo tem uma solubilidade aquosa máxima de menos do que cerca de 10 μg/mL em qualquer pH fisiologicamente relevante (por exemplo, pH de 1-8) e a cerca de 22° C. Por aditivo(s) para intensificação de concentração entenda-se que o aditivo (por exemplo, polímero) intensifica a biodisponibilidade do inibidor de CETP com relação à administração do inibidor de CETP na ausência do(s) aditivo(s) para intensificação da concentração. Por exemplo, a presença de um aditivo na composição farmacêutica, de preferência, in-
tensifica a concentração do inibidor de CETP (ou forma ativa do mesmo) no ambiente aquoso de uso (por exemplo, plasma, especialmente de um ser humano) quando comparado à administração do inibidor de CETP na ausência do aditivo. Assim, o aditivo pode ser considerado um aditivo para 5 intensificação da concentração ou, quando tal aditivo é um polímero, um polímero para intensificação da concentração.
A composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP e um aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração é capaz de obter concentrações máximas específicas e áreas sob a curva de 10 concentração-tempo (AUC) do tempo zero até a última concentração quantificável (0-tz) e/ou do tempo zero ao infinito (0-oo) da forma ativa do inibidor de CETP (por exemplo, a forma ativa do Composto I) no ambiente de uso (tipicamente plasma, especialmente de um ser humano), conforme discutido ainda na descrição dos métodos de uso das composições farmacêuticas.
A quantidade de aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração com relação à quantidade de inibidor de CETP presente na composição farmacêutica depende do inibidor de CETP e do aditivo para intensificação da concentração. A proporção em peso de inibidor de CETP para o aditivo pode ser de cerca de 1:100 a cerca de 10:1 (por exemplo, cer20 ca de 1:50, cerca de 1:25, cerca de 1:10, cerca de 1:5, cerca de 1:4; cerca de 1:3, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 4:1, cerca de 5:1, cerca de 6:1, cerca de 7:1, cerca de 8:1, cerca de 9:1 ou faixas dos mesmos). De preferência, a proporção em peso de inibidor de CETP para aditivo é cerca de 2:1 a cerca de 9:1, mais preferivelmente cerca de 2:1 a cerca de 4:1. A proporção de inibidor de CETP*para aditivo que proporciona resultados ótimos varia de inibidor de CETP para inibidor de CETP e é melhor determinada em um teste de dissolução in vitro e/ou em testes de biodisponibilidade in vivo.
Um aditivo insolúvel em água para intensificação da concentra30 ção especialmente preferido é crospovidona (isto é, um homopolímero sintético de N-vinil-2-pirrolidona reticularmente ligado). A crospovidona pode estar presente na composição farmacêutica em qualquer quantidade adequada, *
4» • » • · • · • · « · ··· • · • · • · • · • · ··· «
·· desejavelmente na faixa de cerca de 30% a cerca de 100% (por exemplo, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou faixas dos mesmos) em peso do inibidor de CETP (por exemplo, Composto I). Em uma concretização preferida da presente invenção, a proporção em peso do inibidor de CETP para a crospovidona pode ser de cerca de 1:1 a cerca de 3,3:1, mais preferivelmente cerca de 2:1 a cerca de 3:1. A quantidade de crospovidona na composição farmacêutica é importante para desintegração e dissolução da forma de dosagem (por exemplo, comprimido). Por exemplo, quando a composição farmacêutica compreende menos do que cerca de 30% (por exemplo, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10% ou menos do que cerca de 5%) do inibidor de CETP em peso, o tempo de desintegração do comprimido é retardado e a quantidade dissolvida resultante do inibidor de CETP é diminuída. O tempo de desintegração e quantidade de dissolução resultante estão intimamente relacionados à quantidade absorvível do inibidor de CETP no trato gastrointestinal, o que afeta o nível de eficácia da composição farmacêutica.
A composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP e um aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração (por exemplo, crospovidona) também pode compreender um ou mais aditivos farmacologicamente aceitável, tais como veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes e/ou componentes terapêuticos (por exemplo, inibidores de reductase da Coenzima A de hidróxi-metilglutarila). Por exemplo, o inibidor de CETP pode ser usado junto com veículos, excipientes, diluentes, extensores, desintegrantes, estabililizantes, conservantes, tampões, emulsificantes, aromáticos, colorantes, adoçantes, agentes para aumento de viscosidade, agentes para melhora do sabor, solubilizantes e outros aditivos farmacologicamente aceitáveis conhecidos. Esses aditivos devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes e não prejudiciais ao recipiente dos mesmos. Exemplos de aditivos para administração oral incluem amido de milho, lactose, estearato de magnésio, talco, celulose microcristalina, ácido esteárico, povidona, fosfato de cálcio dibásico, glicolato de amido de sódio, hidroxipropil celulose (por exemplo, hidroxipropil celulose inferior substituída), hidroxipropilmetil celulose (por exemplo, hidroxipropilmetil celulose 2910) e lauril sulfato de sódio.
v 5 A composição farmacêutica está, desejavelmente, na forma de uma mistura, de preferência uma mistura sólida, a qual é preparada mecanicamente através de mistura do inibidor de CETP e do aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração, bem como aditivos farmacologicamente aceitáveis adicionais. A composição é, de preferência, substanci10 almente homogênea de modo que o inibidor de CETP está disperso tão homogeneamente quanto possível através da composição. Conforme aqui usado, substancialmente homogênea significa que a fração do inibidor de CETP que está presente em domínios relativamente puros na composição é relativamente pequena, por exemplo, menos do que cerca de 20%, menos 15 do que cerca de 15%, menos que cerca de 10% ou menos do que cerca de 5% da quantidade total do inibidor de CETP.
A composição sólida preferida pode ter uma ou múltiplas temperaturas de transição do vidro (Tgs). Em uma concretização, a composição sólida tem uma única temperatura de transição do vidro, o que demonstra 20 que a composição é substancialmente homogênea. Tg, conforme aqui usado, é a temperatura característica onde um material vítreo, quando de aquecimento gradual, sofre uma alteração física relativamente rápida (por exemplo, cerca de 10 a cerca de 100 segundos) de um estado de vidro para um estado de borracha. A Tg de um material pode ser medida através de diver25 sas técnicas, incluindo através de um analisador mecânico dinâmico (DMA), um dilatômetro, um analisador dielétrico e através de um calorímetro de exploração diferencial (DSC). Os valores exatos medidos através de cada técnica podem variar um pouco, mas usualmente caem dentro de 10°Ca 30°C um do outro. A despeito da técnica usada, quando uma composição exibe 30 uma única Tg, isso indica que a composição é substancial mente homogênea.
A composição farmacêutica pode ser preparada através de qualquer método adequado, tais como aqueles métodos bem-conhecidos na téc35
nica de farmácia, por exemplo, métodos tais como aqueles descritos em Gennaro et al., Remingtorís Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Co., 1990), especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and %
their Manufacture. Tais métodos incluem a etapa de levar à associação o * 5 inibidor de CETP com os outros componentes da composição farmacêutica.
A composição farmacêutica compreendendo o inibidor de CETP e aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração pode ser feita de acordo com qualquer processo adequado. De preferência, o processo de fabricação inclui processos mecânicos, tais como trituração e extru10 são. Alternativa mente, a composição farmacêutica pode ser preparada através de processos de fusão, tais como fusão em alta temperatura, fusão com solvente modificado e processos de fusão-cong ela mento; ou processos com solvente, tais como precipitação sem solvente, revestimento por pulverizate ção e secagem-pulverização.
A composição farmacêutica pode proporcionar liberação controlada, lenta ou sustentada do inibidor de CETP durante um período de tempo predeterminado. A liberação controlada, lenta ou sustentada do composto terapêutico pode fazer com que a concentração do inibidor de CETP ou da forma ativa do mesmo seja mantida na corrente sangüínea do paciente por 20 um longo período de tempo. Tal composição farmacêutica inclui comprimidos revestidos, péletes e cápsulas. Alternativamente, a composição farmacêutica pode estar na forma de uma dispersão do composto terapêutico em um meio que é insolúvel em fluidos fisiológicos ou onde a liberação do composto terapêutico segue após degradação da composição farmacêutica em 25 virtude de atividade mecânica, química ou enzimática.
A composição farmacêutica pode estar, por exemplo, na forma de uma pílula, cápsula ou comprimido, cada um contendo uma quantidade predeterminada do inibidor de CETP e, de preferência, revestido para facilitar o engolir, na forma de um pó ou grânulos. De preferência, a composição 30 farmacêutica está na forma de um comprimido compreendendo o inibidor de CETP e os componentes para comprimido utilizados e descritos nos Exemplos aqui depois. Para administração oral, pós finos ou grânulos podem con36
ter agentes de diluição, dispersão ou tensoativos e podem estar presentes, por exemplo, em cápsulas ou sachês no estado seco ou em comprimidos nos quais aglutinantes e lubrificantes podem estar incluídos. Componentes tais como adoçantes, agentes de flavorização, conservantes (por exemplo, 5 conservantes antimicrobianos), agentes de suspensão, agentes de espessarnento e/ou agentes de emulsificação também podem estar presentes na composição farmacêutica. Um componente da formulação pode servir a mais de uma função.
Métodos de distribuição oral são, frequentemente, limitados por 10 barreiras químicas e físicas impostas pelo corpo, tais como a variação de pH no trato gastrointestinal, exposição a enzimas e a impermeabilidade das membranas gastrointestinais. A administração oral da composição farmacêutica pode também incluir a co-administração de adjuvantes. Por exemplo, tensoativos não-iônicos tais como polioxietileno oleil éter e polietileno n15 hexadecil éter podem ser administrados com ou incorporados na composição farmacêutica para aumentar artificialmente a permeabilidade das paredes intestinais. Inibidores enzimáticos também podem ser administrados com ou incorporados na composição farmacêutica.
A composição farmacêutica pode ser administrada de qualquer 20 modo adequado. De preferência, a composição é administrada com alimento. O termo com alimento é definido para significar, em geral, a condição de ter consumido alimento durante o período entre de cerca de 1 hora antes da administração da composição farmacêutica compreendendo o inibidor de CETP a cerca de 2 horas após a administração da composição. De prefe25 rência, o alimento é um alimento sólido com densidade e teor de gordura suficientes de modo que ele não é rapidamente dissolvido e absorvido no estômago. Mais preferivelmente, o alimento é uma refeição, tal como café da manhã, lanche ou almoço.
Vantajosamente, a composição farmacêutica é administrada a 30 qualquer momento do dia com alimento. O alimento pode ser consumido a qualquer momento durante o período entre de cerca de 1 hora antes da administração da composição a cerca de 2 horas após a administração da • ·
composição. Por exemplo, o alimento pode ser consumido no período de tempo de cerca de 1 hora, cerca de 45 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 10 minutos ou cerca de 5 minutos antes da administração da composição. Similarmente, o alimento pode ser consumido no pe5 ríodo de tempo de cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 1,25 horas, cerca de 1,5 horas, cerca de 1,75 horas ou cerca de 2 horas após a administração da composição. Mais preferivelmente, a administração da composição ao paciente é imediatamente após o consumo do alimento 10 (por exemplo, dentro de cerca de 1 minuto após o consumo do alimento) até cerca de 1 hora após o consumo do alimento. Idealmente, a composição farmacêutica compreendendo o inibidor de CETP é administrada substancialmente ao mesmo tempo que o consumo do alimento. A administração da composição farmacêutica com alimento pode aumentar a biodisponibilidade 15 do inibidor de CETP no ambiente aquoso do uso.
Os termos sem alimento ou em jejum são definidos para significar a condição de não ter consumido alimento no período de tempo de cerca de 1 hora antes da administração da composição a cerca de 2 horas após a administração da composição.
A composição farmacêutica pode ser usada para tratar ou pre· venir um distúrbio cardiovascular incluindo, mas não limitada a, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia (por exemplo, hiperlipidemia), hiperbetalípoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia car25 díaca, derrame, vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença da artéria coronária, hiperlipidoproteinemia, complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia em um mamífero, especialmente um ser humano (isto é, um homem ou uma mu30 lher).
Consequentemente, a invenção proporciona um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio cardiovascular em um mamífero,
método o qual compreende administração, a um mamífero (de preferência, um mamífero que precisa do mesmo), de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica. O mamífero, de preferência, é um ser humano (isto é, um homem ou uma mulher). O ser humano pode ser de 5 qualquer raça (por exemplo, Caucasiano ou Oriental). O distúrbio cardiovascular, de preferência, é selecionado do grupo consistindo em aterosclerose, doença periférica vascular, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardíaca, derrame, enfarte do miocárdio, 10 lesão por reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia em um mamífero. Mais preferivelmente, o distúrbio cardiovascular é selecionado do grupo consistindo em doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença da artéria coronária, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercoleste15 rolemia, hiperlipidemia, aterosclerose, hipertensão, hipertrigliceridemia, hiperlipidoproteinemia, doença vascular periférica, angina, isquemia e enfarte do miocárdio.
O inibidor de CETP pode ser administrado ao mamífero em qualquer dosagem adequada (por exemplo, para se obter uma quantidade 20 terapeuticamente eficaz). Por exemplo, uma dose adequada de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I para administração a um paciente será entre aproximadamente 100 mg a cerca de 1800 mg por dia. Uma dose desejável é, de preferência, cerca de 300 mg a cerca de 900 mg por dia. Uma dose preferida é cerca de 600 mg por dia. Os parâmetros farmaco25 cinéticos (por exemplo, área sob a curva de concentração-tempo, concentração máxima e semelhantes) variarão, naturalmente, baseado na dosagem administrada ao mamífero (por exemplo, ser humano). Os parâmetros farmacocinéticos podem também ser influenciados por fatores adicionais, tais como a massa do mamífero e componentes genéticos. Por exemplo, con30 forme ilustrado pelos Exemplos 1-4, a biodisponibilidade do Composto I (conforme indicado por Cmax, AUC0-tz e AUCo-οο) é maior após administração a seres humanos Orientais (especialmente Japoneses) quando comparado a seres humanos Caucasianos.
········ • · · · · ·
Se desejado, a dose diária eficaz do inibidor de CETP (por exemplo, Composto I) pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados no decorrer do dia, opcionalmente, em formas de unidade de dosagem. Cada uma de tal subdose contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de CETP (por exemplo, Composto I).
A composição farmacêutica, quando administrada a um mamífero, especialmente um ser humano, obtém, desejavelmente, determinados efeitos farmacocinéticos, conforme avaliado através da concentração máxima observada no plasma da forma ativa do inibidor de CETP (por exemplo, a forma ativa do Composto I) (Cmax), a área sob a curva de concentraçãotempo no plasma (AUC) do tempo zero até a última concentração quantificável (0-t2) e/ou do tempo zero ao infinito (0-oo) do inibidor de CETP (por exemplo, a forma ativa do Composto 1) e/ou uma diminuição na atividade de CETP (quando comparado à atividade de CETP antes de administração da composição farmacêutica).
A composição farmacêutica, em uma dose diária de 300 mg, 600 mg ou 900 mg do inibidor de CETP, particularmente Composto l, administrada com alimento obtém, de preferência, uma Cmax, AUC0-tz, AUC0-oo e/ou decréscimo na atividade de CETP no ambiente de uso (por exemplo, plasma, especialmente de um ser humano), conforme apresentado abaixo:
Cmax (dose diária de 300 mg): de pelo menos cerca de 0,1 pg/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 0,15 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,2 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,25 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,3 pg/mL, pg/mL, pg/mL, de de de pelo pelo pelo menos menos menos cerca cerca cerca de de de
0,4 pg/mL, de pelo
0,6 pg/mL, de pelo
0,8 pg/mL, de pelo menos menos menos cerca cerca cerca de 0,5 de 0,7 de 0,9 pg/mL, de pelo menos cerca de 1 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,1 pg/mL, 30 de pelo menos cerca de 1,2 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,3 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,4 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,5 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,6 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,7 pg/mL ou de pelo
menos cerca de 1,8 pg/mL).
Cmax (dose diária de 600 mg): de pelo menos cerca de 0,35 *M pg/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 0,4 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,5 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,6 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,7 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,8 pg/mL, de pelo menos cerca de
0,9 pg/mL, de pelo menos cerca de 1 pg/mL, de pelo pg/mL, pg/mL, pg/mL, pg/mL, de de de de menos cerca de
1,1 pelo pelo pelo pelo menos menos menos menos cerca cerca cerca cerca de de de de
1,2 pg/mL,
1,4 pg/mL,
1,6 pg/mL,
1,8 pg/mL, de de de de pelo pelo pelo pelo menos menos menos menos cerca cerca cerca cerca de de de de
1,3
1,5
1,7
1,9 pg/mL ou de pelo menos cerca de 2 pg/mL).
Cmax (dose diária de 900 mg): de pelo menos cerca de 0,8 pg/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 0,9 pg/mL, de pelo menos cerca de 1 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,1 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,2 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,3 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,4 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,5 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,6 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,7 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,8 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,9 pg/mL, de pelo menos cerca de 2 pg/mL, de pelo menos cerca de 2,1 pg/mL, de pelo menos cerca de 2,2 pg/mL, de pelo menos cerca de 2,3 pg/mL, de pelo menos cerca de 2,4 pg/mL ou de pelo menos cerca de 2,5 pg/mL).
AUCo-tz (dose diária de 300 mg): de pelo menos cerca de 0,5 pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 1 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 1,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 2 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 2,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL).
* · ··· · · · · · · • · ······ · ···· • · · ··« ♦ · · · ··· · · · · « · · · · · · · · · · · • · ·«· · · ·
AUCo-tz (dose diária de 600 mg): de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 4 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14,5 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 15 pg.h/mL).
AUC(o-tz) (dose diária de 900 mg): de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL, de pelo menos cerca de10,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11 pg.h/mL, de pelo menos cerca de11,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12 pg.h/mL, de pelo menos cerca de12,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13 pg.h/mL, de pelo menos cerca de13,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14 pg.h/mL, de pelo menos cerca de14,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 15 pg.h/mL, de pelo menos cerca de15,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 16 pg.h/mL, de pelo menos cerca de16,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 17 pg.h/mL, de pelo menos cerca de17,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 18 pg.h/mL, de pelo menos cerca de18,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 19 pg.h/mL, de pelo menos cerca de19,5 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 20 pg.h/mL).
AUCo-οο (dose diária de 300 mg): de pelo menos cerca de 0,5 pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 1 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 1,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 2 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 2,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4 pg.h/mL, de pelo menos
cerca de 4,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL).
AUCo-oo (dose diária de 600 mg): de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 4 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL, de pelo menos 15 cerca de 10,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14,5 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 15 pg.h/mL).
AUC(o-co) (dose diária de 900 mg): de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11 pg.h/mL, de pelo menos cerca de11,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12 pg.h/mL, de pelo menos cerca de12,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13 pg.h/mL, de pelo menos cerca de13,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14 pg.h/mL, de pelo menos cerca de14,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 15 pg.h/mL, de pelo menos cerca de15,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 16 pg.h/mL, de pelo menos cerca de16,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 17 pg.h/mL, de pelo menos cerca de17,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 18 pg.h/mL, de pelo menos cerca de18,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 19 pg.h/mL, de pelo menos cerca de19,5
• · ··· · · ♦ · ·*« · · · · ·· · · · ♦ ♦ * · « ♦ « pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 20 pg.h/mL).
Decréscimo na atividade de CETP (dose diária de 300 mg): de pelo menos cerca de 10% (por exemplo, de pelo menos cerca de 15%, de pelo menos cerca de 20%, de pelo menos cerca de 25%, de pelo menos 5 cerca de 30%, de pelo menos cerca de 35%, de pelo menos cerca de 40%, de pelo menos cerca de 45%, de pelo menos cerca de 50%, de pelo menos cerca de 55%, de pelo menos cerca de 60%, de pelo menos cerca de 65%, de pelo menos cerca de 70%, ou de pelo menos cerca de 75% ou mais) com relação à atividade de CETP antes de administração da composição farma10 cêutica.
Decréscimo na atividade de CETP (dose diária de 600 mg): de pelo menos cerca de 25% (por exemplo, de pelo menos cerca de 30%, de pelo menos cerca de 40%, de pelo menos cerca de 45%, de pelo menos v cerca de 50%, de pelo menos cerca de 55%, de pelo menos cerca de 60%, de pelo menos cerca de 65%, de pelo menos cerca de 70%, de pelo menos cerca de 75%, de pelo menos cerca de 80% ou de pelo menos cerca de 85% ou mais) com relação à atividade de CETP antes de administração da composição farmacêutica.
Decréscimo na atividade de CETP (dose diária de 900 mg): de 20 pelo menos cerca de 35% (por exemplo, de pelo menos cerca de 40%, de pelo menos cerca de 45%, de pelo menos cerca de 50%, de pelo menos cerca de 55%, de pelo menos cerca de 60%, de pelo menos cerca de 65%, de pelo menos cerca de 70%, de pelo menos cerca de 75%, de pelo menos cerca de 80%, de pelo menos cerca de 85%, de pelo menos cerca de 90% 25 ou de pelo menos cerca de 95% ou mais) com relação à atividade de CETP antes de administração da composição farmacêutica.
A composição farmacêutica, em uma dose diária de 300 mg, 600 mg ou 900 mg do inibidor de CETP, particularmente Composto I, administrado sem alimento obtém, de preferência, uma Cmax, AUCo-tz, AUCo-οο e/ou de30 créscimo na atividade de CETP conforme apresentado abaixo:
Cmax (dose diária de 300 mg): de pelo menos cerca de 0,05 pg/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 0,1 pg/mL, de pelo menos cer44
a ca de 0,15 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,2 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,25 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,3 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,4 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,5 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,6 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,7 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,8 * 5 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,9 pg/mL, de pelo menos cerca de 1 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,1 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,2 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,3 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,4 pg/mL ou de * pelo menos cerca de 1,5 pg/mL).
Cmax (dose diária de 600 mg): de pelo menos cerca de 0,15 pg/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 0,2 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,25 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,3 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,4 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,5 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,6 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,7 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,8 « pg/mL, de pelo menos cerca de 0,9 pg/mL, de pelo menos cerca de 1 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,1 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,2 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,3 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,4 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,5 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,6 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,7 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,8 pg/mL, de pelo menos cerca de 1,9 pg/mL ou de pelo menos cerca de 2 pg/mL).
Cmax (dose diária de 900 mg): de pelo menos cerca de 0,35 pg/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 0,4 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,5 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,6 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,7 pg/mL, de pelo menos cerca de 0,8 pg/mL, de pelo menos cerca de
0,9 pg/mL, de pelo menos cerca de 1 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,1 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,2 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,3 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,4 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,5 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,6 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,7 pg/mL, de pelo menos cerca de
1,8 pg/mL, de pelo menos cerca de pg/mL ou de pelo menos cerca de 2 pg/mL).
AUCo-tz (dose diária de 300 mg): de pelo menos cerca de 0,1 pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 0,2 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,3 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,4 pg.h/mL, de pelo menos
* cerca de 0,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 1 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 1,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 2 pg.h/mL, de pelo menos * 5 cerca de 2,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5 pg.h/mL, de pelo menos *· cerca de 5,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL ou de pelo menos 10 cerca de 7,5 pg.h/mL).
AUCo-tz (dose diária de 600 mg): de pelo menos cerca de 1,5 pg.h/mL (por exemplo, de pelo cerca cerca cerca cerca cerca cerca cerca menos cerca de 2 pg.h/mL, de pelo menos de 2,5 de 3,5 de 4,5 de 5,5 de 6,5 pg.h/mL, de pelo pg.h/mL, de pelo pg.h/mL, de pelo pg.h/mL, de pelo pg.h/mL, de pelo de 7,5 pg.h/mL, de pelo de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos menos menos menos menos menos menos cerca cerca cerca cerca cerca cerca cerca de 3 de 4 de 5 de 6 de 7 de 8 de 9 pg.h/mL, de pelo pg.h/mL, pg.h/mL, pg.h/mL, pg.h/mL, pg.h/mL, pg.h/mL, de de de de de de menos pelo pelo pelo pelo pelo pelo menos menos menos menos menos menos cerca de 9,5 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL).
AUC(o-tz) (dose diária de 900 mg): de pelo menos cerca de 5,5 pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de de pelo menos cerca de 15 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 15,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 16 • · · · · *· ·· ··· *···· · · ······ · · · ·· ·· • · ··« · · · · ·*« · · · · ·· ····♦ ····· a pg.h/mL, de pelo menos cerca de 16,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 17 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 17,5 pg.h/mL).
AUCo-co (dose diária de 300 mg): de pelo menos cerca de 0,1 tf pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 0,2 pg.h/mL, de pelo menos * 5 cerca de 0,3 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,4 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 0,8 pg.h/mL, de pelo menos tf cerca de 0,9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 1 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 1,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 2 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 2,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL).
AUCo-co (dose diária de 600 mg): de pelo menos cerca de 1,5 pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 2 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 2,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 4,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 5,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL).
AUC(o-oo) (dose diária de 900 mg): de pelo menos cerca de 5,5 pg.h/mL (por exemplo, de pelo menos cerca de 6 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 6,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 8,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 9,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 10,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 11 pg.h/mL, de pelo menos
t cerca de 11,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 12,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 13,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 14,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 15 pg.h/mL, de pelo menos * 5 cerca de 15,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 16 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 16,5 pg.h/mL, de pelo menos cerca de 17 pg.h/mL ou de pelo menos cerca de 17,5 pg.h/mL).
Decréscimo na atividade de CETP (dose diária de 300 mg): de pelo menos cerca de 2,5% (por exemplo, de pelo menos cerca de 5%, de 10 pelo menos cerca de 7,5%, de pelo menos cerca de 10%, de pelo menos cerca de 15%, de pelo menos cerca de 20%, de pelo menos cerca de 25%, de pelo menos cerca de 30%, de pelo menos cerca de 35%, de pelo menos cerca de 40%, de pelo menos cerca de 45% ou de pelo menos cerca de 50% v ou mais) com relação à atividade de CETP antes de administração da com15 posição farmacêutica.
Decréscimo na atividade de CETP (dose diária de 600 mg): de pelo menos cerca de 5% (por exemplo, de pelo menos cerca de 7,5%, de pelo menos cerca de 10%, de pelo menos cerca de 15%, de pelo menos cerca de 20%, de pelo menos cerca de 25%, de pelo menos cerca de 30%, 20 de pelo menos cerca de 35%, de pelo menos cerca de 40%, de pelo menos cerca de 45%, de pelo menos cerca de 50%, de pelo menos cerca de 55% ou de pelo menos cerca de 60% ou mais) com relação à atividade de CETP antes de administração da composição farmacêutica.
Decréscimo na atividade de CETP (dose diária de 900 mg): de 25 pelo menos cerca de 12,5% (por exemplo, de pelo menos cerca de 15%, de pelo menos cerca de 20%, de pelo menos cerca de 25%, de pelo menos cerca de 30%, de pelo menos cerca de 35%, de pelo menos cerca de 40%, de pelo menos cerca de 45%, de pelo menos cerca de 50%, de pelo menos cerca de 55%, de pelo menos cerca de 60%, de pelo menos cerca de 65%, 30 de pelo menos cerca de 70% ou de pelo menos cerca de 75% ou mais) com relação à atividade de CETP antes de administração da composição farmacêutica.
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Além disso, a composição farmacêutica da invenção, quando administrada a um paciente resulta, desejavelmente, em uma ou mais (por exemplo, duas ou três) das seguintes condições no paciente: (a) uma inibição de atividade da proteína de transferência de colesteril éster (CETP) no * 5 paciente com relação à atividade de CETP pré-tratamento (conforme descrito acima), (b) um aumento no nível de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) no paciente com relação ao nível de HDL-C pré-tratamento , e (c) um decréscimo na proporção de colesterol total para nível de HDL-C (TC/HDL-C) no paciente com relação à TC/HDL-C pré-tratamento. O termo pré-tratamento refere-se ao momento antes (desejavelmente imediatamente antes) de administração dos compostos ativos da composição da invenção ao paciente. A extensão de alterações desejadas em cada uma das condições precedentes no paciente com relação ao pré-tratamento é mencionada abaixo.
O nível de HDL-C é medido usando-se métodos padrão conhecidos na técnica. De preferência, o nível de HDL-C após a administração (por exemplo, após 4 semanas de tratamento) de 300 mg do inibidor de CETP, particularmente Composto I, é aumentado para cerca de 10% ou mais com relação ao nível de HDL-C pré-tratamento (por exemplo, cerca de 12,5% ou mais, cerca de 15% ou mais, cerca de 17,5% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 22,5% ou mais, cerca de 25% ou mais, cerca de 27,5% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 32,5% ou mais, cerca de 35% ou mais, cerca de 37,5% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 42,5% ou mais, cerca de 45% ou mais, cerca de 47,5% ou mais ou cerca de 50% ou mais).
O nível de HDL-C após a administração (por exemplo, após 4 semanas de tratamento) de 600 mg do inibidor de CETP, particularmente
Composto I, é aumentado para cerca de 15% ou mais com relação ao nível de HDL-C pré-tratamento (por exemplo, cerca de 17,5% ou mais, cerca de
20% ou mais, cerca de 22,5% ou mais, cerca de 25% ou mais, cerca de
27,5% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 32,5% ou mais, cerca de
35% ou mais, cerca de 37,5% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de
·····* * · · « « ··· * « « « »«· * · * « * » «
42,5% ou mais, cerca de 45% ou mais, cerca de 47,5% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 52,5% ou mais ou cerca de 55% ou mais).
O nível de HDL-C após a administração (por exemplo, após 4 semanas de tratamento) de 900 mg do inibidor de CETP, particularmente
Composto I, é, de preferência, aumentado para cerca de 20% com relação ao nível de HDL-C pré-tratamento (por exemplo, cerca de 22,5% ou mais, cerca de 25% ou mais, cerca de 27,5% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 32,5% ou mais, cerca de 35% ou mais, cerca de 37,5% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 42,5% ou mais, cerca de 45% ou mais, cerca de 10 47,5% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 52,5% ou mais, cerca de
55% ou mais, cerca de 57,5% ou mais ou cerca de 60% ou mais).
O colesterol total (TC) é determinado usando-se métodos padrão conhecidos na técnica. De preferência, a proporção TC/HDL-C após a administração (por exemplo, após 4 semanas de tratamento) de 300 mg do inibi15 dor de CETP, particularmente Composto I, é diminuída para cerca de 5% ou mais com relação à proporção TC/HDL-C pré-tratamento (por exemplo, cerca de 7,5% ou mais, cerca de 10% ou mais, cerca de 12,5% ou mais, cerca de 15% ou mais, cerca de 17,5% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 22,5% ou mais, cerca de 25% ou mais, cerca de 27,5% ou mais, cerca de 20 30% ou mais, cerca de 32,5% ou mais ou cerca de 35% ou mais).
A proporção TC/HDL-C após a administração (por exemplo, após semanas de tratamento) de 600 mg do inibidor de CETP, particularmente Composto I, é diminuída para cerca de 10% ou mais com relação à proporção TC/HDL-C pré-tratamento (por exemplo, cerca de 12,5% ou mais, cerca 25 de 15% ou mais, cerca de 17,5% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de
22,5% ou mais, cerca de 25% ou mais, cerca de 27,5% ou mais, cerca de
30% ou mais, cerca de 32,5% ou mais, cerca de 35% ou mais ou cerca de 37,5% ou mais ou cerca de 40% ou mais).
A proporção TC/HDL-C após a administração (por exemplo, após
4 semanas de tratamento) de 900 mg do inibidor de CETP, particularmente
Composto I, é diminuída para cerca de 15% ou mais com relação à proporção TC/HDL-C pré-tratamento (por exemplo, cerca de 17,5% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 22,5% ou mais, cerca de 25% ou mais, cerca de 27,5% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 32,5% ou mais, cerca de 35% ou mais ou cerca de 37,5% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 42,5% ou mais ou cerca de 45% ou mais).
Além disso, a invenção proporciona um kit compreendendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CETP (por exemplo, Composto I) e um aditivo insolúvel em água para intensificação da concentração, informação prescrita e um recipiente. A informação prescrita pode ser informação prescrita 10 conforme os métodos da invenção e/ou conforme de outro modo aqui discutido. A informação prescrita, de preferência, inclui conselhos para um paciente com relação à administração do inibidor de CETP (por exemplo, Composto I) com alimento, especialmente para melhorar a biodisponibilidade do inibidor de CETP.
Os exemplos a seguir ilustram adicionalmente a invenção mas, naturalmente, não deverão ser construídos como limitando de qualquer forma seu escopo.
EXEMPLO 1
O presente exemplo ilustra a absorção de um inibidor de CETP 20 (por exemplo, Composto I) quando administrado em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.
Para o presente estudo, a homens Caucasianos foram administrados 100 mg, 300 mg, 600 mg, 900 mg, 1200 mg, 1500 mg ou 1800 mg do Composto I ou placebo, após um café da manhã padrão. Os comprimidos 25 administrados em cada nível de dose são mencionados na Tabela 1.
7' ·· ······ · ···· ·· • * ··· · · · · ··· · · · · • · «···· ····· • · · · · · · * Tabela I - Comprimidos administrados em cada nível de dose
| Nível de dose (mg) | Número de Comprimidos Administrados por Indivíduo | |
| Composto I | Placebo | |
| 100 | 1 x 100 mg | 1 x placebo |
| 300 | 1 x 300 mg | 1 x placebo |
| 600 | 2 x 300 mg | 2 x placebo |
| 900 | 3 x 300 mg | 3 x placebo |
| 1200 | 4 x 300 mg | 4 x placebo |
| 1500 | 5 x 300 mg | 5 x placebo |
| 1800 | 6 x 300 mg | 6 x placebo |
Os comprimidos brancos não revestidos foram preparados usando-se procedimentos padrão de formação de comprimidos. Os comprimidos de 100 mg compreendiam 100 mg de Composto I, 6 mg de hidroxipropilmetil 5 celulose 2910 como um aglutinante, 175,1 mg de celulose microcristalina e
116,8 mg de lactose como diluentes, 18 mg de talco e 1,2 mg de estearato de magnésio como lubrificantes e 39,9 mg de crospovidona e 90 mg de hidroxipropil celulose inferior substituída como desintegrante.
Os comprimidos de 300 mg compreendiam 300 mg do Composto 10 I, 18 mg de hidroxipropilmetil celulose 2910 como um aglutinante, 18 mg de talco e 1,2 mg de estearato de magnésio como lubrificantes e 119,8 mg de crospovidona e 90 mg de hidroxipropil celulose inferior substituída como desintegrante.
Os comprimidos de placebo compreendiam 175,1 mg de celulo15 se microcristalina e 262,7 mg de lactose como diluentes, 18 mg de talco e 1,2 mg de estearato de magnésio como lubrificantes e 90 mg de hidroxipropil celulose inferior substituída como um desintegrante. Os comprimidos de placebo eram de aparência similar aos comprimidos compreendendo o Composto I.
Os tratamentos foram administrados oralmente com 150 mL água enquanto em descanso. Não foi permitido que os indivíduos dormissem durante 2 horas após administração da dose, exceto para procedimentos de estudo.
tf'
As doses foram administradas em momentos similares para cada indivíduo em cada período de tratamento. A dosagem começou a aproximadamente 08:30 horas. Todos os indivíduos estavam em jejum quanto a ali* mentos e fluidos (com a exceção de água) de 22:00 horas do dia anterior à * 5 dose (Dia -1) até o café da manhã no Dia 1 e durante o anoitecer antes da visita pós-estudo até que avaliações de segurança no laboratório tivessem sido realizadas no dia seguinte. Água poderia ser consumida a qualquer • momento durante o estudo, exceto com relação ao período até 2 horas pósdose, quando fluidos não foram permitidos.
ή»
Os indivíduos receberam um café da manhã padrão cerca de 45 minutos antes da dose. A refeição foi ingerida em uma taxa uniforme durante um período de 15 minutos de modo que a refeição estava terminada 30 minutos antes da dose. O café da manhã padrão consistia no seguinte:
200 mL de suco de laranja
Dois pacotes de cereal (aproximadamente 60 g)
Duas fatias de torrada integral g de manteiga com baixo teor de gordura (um pacote) g de geléia (um pacote)
242 mL de leite desnatado (aproximadamente 250 g)
Teor total de energia: 711 Kcal
Teor total de gordura: 15,72 g (19,9% de calorias totais)
Proteína total: 20,82 g (11,7% de calorias totais)
Amostras de sangue para análise farmacocinética foram tomadas imediatamente antes da dose e nos seguintes momentos de dose: 1, 2,
4, 6, 7, 10,12, 24 e 36 horas pós-dose.
Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram calculados para diferentes perfis de dosagem e são definidos como segue:
tmax Tempo de concentração máxima observada no plasma da forma ativa do Composto l;
Cmax concentração máxima observada no plasma da forma ativa do Composto I;
tí/2 Meia-vída de concentração no plasma da forma ativa do Com53
I • * ·· ···· ·*··· · ···· · * • ··· · · · · ··· · · · · • ·♦··· « · * · · posto I;
Área sobre a curva de concentração-tempo no plasma (AUC) no tempo zero até a última concentração quantificável (0-tz), da forma ativa do Composto I; e
AUC do tempo zero ao infinito (0-oo)
Os parâmetros farmacocinéticos foram log-transformados através de análise e avaliados usando-se SAS® Least Square Means derivado de uma análise em três vias dos efeitos de adaptação da variância (ANOVA) para indivíduo, tratamento e período. Comparações de tratamento foram feitas através de cálculo da diferença e intervalos de conformidade de 95% (CIs) da diferença do de SAS® Least Square Means entre os parâmetros para os respectivos tratamentos. As diferenças e CIs das diferenças foram transformados novamente para fins de relatório.
A concentração no plasma da forma ativa do Composto I foi determinada através do seguinte ensaio. Amostras de plasma foram isoladas de pacientes tratados com Composto I. As amostras de plasma foram tratadas com hidróxido de sódio (Wako Pure Chemical Industries, Ltda.) para converter formas ativas do Composto I no plasma para a forma de tiol (isto é, Composto II). A amostra de plasma foi, a seguir, tratada com ditiotreitol (DTT) (Wako Pure Chemical Industries, Ltda.) para impedir a oxidação de grupos tiol (isto é, para manter os grupos tiol em um estado reduzido). Netilmaleimida (NEM) (Wako Pure Chemical Industries, Ltda.) foi adicionada para estabilizar a forma de tiol (isto é, Composto II) acredita-se, através de bloqueio do grupo sulfidrila livre por meio de derivação a um aduto de NEM. A amostra foi, então, analisada usando-se Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC). Finalmente, os resultados da análise por HPLC da amostra de plasma foram comparados a um padrão conhecido para determinar a concentração no plasma da forma ativa do Composto I. O padrão de concentração conhecido foi preparado essencial mente conforme descrito acima, exceto que o plasma humano foi isolado de seres humanos que não foram tratados com Composto I. Essas amostras de plasma placebo foram combinadas com uma quantidade conhecida do Composto I.
AUCo-tz
AUCo-οο
Os resultados médios do teste para parâmetros farmacocinéticos no plasma, AUC 0-oo(pg.h/ml_), AUC o.te (pg.h/mL), Cmax (pg/mL), ti/2(h) e tmax (h), da forma ativa do Composto I são resumidos na Tabela 2.
Tabela 2 - Parâmetros farmacocinéticos no plasma da forma ativa de 2-metil5 propanotioato de S-[2-(í[1 -(2-etilbutil)ciclohexincarbonillamino)fenilal
| Parâmetro | Dose do Composto I | ||||||
| 100 mg | 300 mg | 600 mg | 900 mg | 1200 mg | 1500 mg | 1800 mg | |
| AUC (0-tz)* | NA | 0,735 | 4,08 | 7,71 | 18,5 | 22,4 | 30,4 |
| (pg h/mL) | (NA) | (45,6) | (22,3) | (14,7) | (19,0) | (16,1) | (25,4) |
| AUC (0-«)* | NC | NA | 4,61 | 8,74 | 21,1 | 24,7 | 34,9 |
| (pg h/mL) | (NC) | (NA) | (19,0) | (15,9) | (16,4) | (14,9) | (21,6) |
| P * '-'max | 0,024 | 0,161 | 0,485 | 0,869 | 2,06 | 2,68 | 3,45 |
| (pg/mL) | (53,0) | (51,1) | (41,7) | (17,2) | (31,5) | (28,9) | (35,8) |
| t + Lmax (h) | 3,00 | 2,00 | 3,00 | 4,00 | 5,00 | 4,00 | 5,00 |
| (0,500- | (2,00- | (2,00- | (2,00- | (4,00- | (4,00- | (4,00- | |
| 6,00) | 4,00) | 6,00) | 6,00) | 6,00) | 6,00) | 6,00) | |
| p * ^max | 0,018 | 0,040 | 0,059 | 0,071 | 0,121 | 0,129 | 0,151 |
| (norm) | (51,8) | (62,2) | (40,4) | (17,1) | (32,1) | (25,4) | (37,3) |
| AUC (0-tz)* | NA | 0,186 | 0,500 | 0,631 | 1,09 | 1,08 | 1,34 |
| (norm) | (NA) | (57,0) | (22,4) | (21,4) | (24,2) | (14,1) | (24,1) |
| AUC (0-°°)* | NC | NA | 0,566 | 0,715 | 1,24 | 1,19 | 1,53 |
| (norm) | (NC) | (NA) | (19.3) | (22,7) | (21,9) | (15,1) | (18,4) |
| X i | NC | NA | 11,8 | 13,1 | 12,8 | 11,1 | 12,4 |
| Í1/2 | (7,09- | (10,8- | (10,6- | (8,84- | (9,32- | ||
| (h) | (NC) | (NA) | 17,2) | 14,9) | 16,4) | 14,5) | 20,3) |
* = média geométrica (coeficiente geométrico de variação %) t = média (min-máx) * = média harmônica (min-máx)
NA = não aplicável
NC = não calculável norm = normalizado para dose e peso corporal (mg/kg).
Conforme demonstrado através dos dados na Tabela 2, uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma concentração máxima observada no plasma (Cmax) do inibidor de CETP 15 ou forma ativa do mesmo na corrente sangüínea de um mamífero de pelo menos cerca de 0,1 pg/mL em uma dose de 300 mg quando administrada • · · · · *· ···· • * · · · ····· · · • · ···*·· · ···· ·· • · · ··· · · * · *·· · · · · • · · · · · · · · · · · · com alimento. Por exemplo, em uma dose de 300 mg do Composto I, a Cmax era cerca de 0,16 pg/mL.
Os dados na Tabela 2 também demonstram que uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma 5 concentração máxima observada no plasma (Cmax) do inibidor de CETP ou forma ativa do mesmo na corrente sangüínea de um mamífero de pelo menos cerca de 0,35 pg/mL e uma área sob a curva de concentração-tempo no plasma (AUCo-«>) de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL, em uma dose de 600 mg quando administrada com alimento. Por exemplo, em uma dose de 600 10 mg do Composto I, a Cmaxera cerca de 0,5 pg/mL e a AUCo-οο era cerca de 5 pg.h/mL.
Além disso, os dados indicam que uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma concentração máxima observada no plasma (Cmax) de pelo menos cerca de 0,8 pg/mL e uma área 15 sob a curva de concentração-tempo no plasma (AUCo-J de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, em uma dose de 900 mg quando administrada com alimento. Por exemplo, em uma dose de 900 mg do Composto I, a Cmax era cerca de 0,9 pg/mL e a AUC0-oo era cerca de 9 pg.h/mL.
EXEMPLO 2
O efeito do alimento na absorção de um inibidor de CETP em pacientes foi identificado em um estudo projetado para comparar a biodisponibilidade de 900 mg do Composto I oralmente administrado a voluntários masculinos Caucasianos com e sem alimento.
Para o presente estudo, cada um dos seis indivíduos recebeu o 25 Composto I em um nível de dose de 900 mg em cada um dos dois períodos de tratamento, uma vez com alimento (após um café da manhã padrão) e uma vez no estado em jejum. Houve um mínimo de 7 dias entre cada período de tratamento. Esse intervalo de 7 dias entre os tratamentos era considerado apropriado para eliminação de quaisquer efeitos de transferência dentro 30 do indivíduo.
Os indivíduos receberam 900 mg de Composto I através de administração de 3 comprimidos de 300 mg cada. A preparação do comprimido
♦ · · · · · · * · · · · e procedimentos de administração foram conforme descrito no Exemplo 1, com as seguintes exceções.
As doses foram administradas em momentos similares para cada indivíduo em cada período de tratamento. A dosagem começou a aproxima5 damente 08:30 horas. Todos os indivíduos estavam em jejum com relação a alimentos e fluidos (com a exceção de água) de 22:00 horas no dia anterior à dose (Dia 1) até o café da manhã no Dia 1 (para indivíduos que receberam o Composto I no estado alimentado (isto é, com alimento)) ou no momento de lanche no Dia 1 (para indivíduos que receberam o Composto I no estado 10 em jejum) e durante o anoitecer antes da visita pós-estudo até avaliações de segurança no laboratório terem sido realizadas no dia seguinte. Água podería ser consumida em qualquer momento durante o estudo, exceto com relação ao período até 2 horas pós-dose, quando fluidos não foram permitidos.
Quando foi administrado aos indivíduos o Composto I no estado 15 alimentado, eles receberam um café da manhã padrão cerca de 45 minutos antes da dose, conforme descrito no Exemplo 1.
Os resultados médiso do teste para parâmetros plasma farmacocinéticos, AUC (pg.h/mL), AUC 0-tz (pg.h/mL), Cmax (pg/mL), t1/2 (h) e tmax (h), da forma ativa do Composto I são resumidos na Tabela 3.
Tabela 3 - Parâmetros farmacocinéticos no plasma da forma ativa de 2-metilpropanotioato de S-Í2-(ÍÍ1 -(2-etilbutil)ciclohexil1carbonil1amino)fenila1
| Parâmetro | Protocolo de Tratamento | Proporção (Alimentado: Em jejum) | |
| Em jejum | Alimentado | ||
| AUC (O-tz)*(pg h/mL) | 6,21 (46,9) | 10,2(19,0) | 1,65 |
| AUC (0-~) * (pg h/mL) | 7,97 (46,7) | 12,5(17,4) | 1,57 |
| Cmax * (pg/mL) | 0,423 (37,1) | 0,955 (26,1) | 2,26 |
| Ux(h) + | 5,00 (2,00-6,00) | 4,00 (2,00-6,00) | NA |
| Wh)* | 16,5(14,1-22,4) | 15,4(12,6-18,6) | 0,935 |
* ~ média geométrica (coeficiente geométrico de variação %) f = média (min-máx)
NA = não aplicável φ = média harmônica (min-máx).
• · · ♦ · · · · · • · · · · * · · · * * · ··· ♦ · · · ··· · · · · ♦ · ♦ ♦ · · ♦ ··«··
A absorção da forma ativa do Composto 1 era relativamente lenta, com o tempo de concentração máxima observada no plasma ocorrendo entre 4 e 5 horas após administração do Composto I. Conforme é apresentado na Tabela 3, o tempo de concentração máxima observada no plasma 5 era similar após administração do Composto I com e sem alimento. Além disso, a meia-vida da forma ativa do Composto I foi determinada como sendo similar após administração da droga com e sem alimento.
Diversos parâmetros farmacocinéticos, contudo, foram afetados através da administração do Composto I com alimento. Esses incluem AUCo10 tz, AUC o-oo e Cmax, os quais foram 65%, 57% e 126% maiores, respectivamente, quando o Composto I foi administrado com alimento quando comparado à administração do Composto I no estado em jejum. Esses aumentos são perceptivelmente evidentes quando as concentrações médias geométricas no plasma da forma ativa do Composto I foram plotadas na forma linear 15 na Figura 1 e plotadas na forma semilogarítmica na Figura 2.
Os aumentos observados nos parâmetros farmacocinéticos quando o Composto I é administrado com alimento indicam um aumento na biodisponibilidade da forma ativa da droga quando comparado à administração da droga sob condições em jejum.
Portanto, o presente exemplo demonstra que um aumento na biodisponibilidade de um inibidor de CETP resulta quando o inibidor de CETP é administrado com alimento com relação à administração sem alimento. EXEMPLO 3
O presente exemplo ilustra adicionalmente a absorção de um i25 nibidor de CETP (por exemplo, Composto I) quando administrado em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.
A homens Japoneses foram administrados 100 mg, 300 mg, 600 mg, 900 mg, 1200 mg, 1500 mg ou 1800 mg do Composto I ou placebo, após um café da manhã padrão. A administração, dose e esquemas de amos30 tragem eram similares àqueles descritos no Exemplo 1. Os comprimidos foram preparados conforme descrito no Exemplo 1.
Os resultados médios do teste para parâmetros farmacocinéticos
no plasma da forma ativa do Composto I, AUC 0-« (pg.h/mL), Cmax (pg/mL) e tmax (h), bem como ti/2 α (h) e ti/2 β, são resumidos na Tabela 4. ti/2 α significa a meia-vida na fase α de concentração no plasma da forma ativa do Composto I e ti/2 β significa a meia-vida na fase β de concentração no plasma da forma ativa do Composto I.
Tabela 4 - Parâmetros Farmacocinéticos no plasma da Forma ativa de 2metilpropanotioato de S-[2-([[1 -(2-etilbutil)ciclohexil1carbonil]amino)fenila1
| Parâmetro | Dose do Composto I | ||||||
| 100 mg | 300 mg | 600 mg | 900 mg | 1200 mg | 1500 mg | 1800 mg | |
| AUC (0--) (pg h/mL) | 0,120 ± 0,025 (1,0) | 2,133 ± 0,846 (17,8) | 10,458 ± 2,837 (87,2) | 14,936 ± 5,113 (124,5) | 24,197 + 8,964 (201,6) | 43,062 ± 14,923 (358,9) | 40,057 ± 12,319 (333,8) |
| Cmax (pg/mL) | 0,038 ± 0,013 d.O) | 0,254 ± 0,080 (6.7) | 1,029 ± 0,378 (27,1) | 1,716 ± 0,521 (45,2) | 2,957 ± 1,136 (77,8) | 5,467 ± 2,227 (143,9) | 5,115 ± 1,550 (134,6) |
| tmax (h) | 2,3 ±0,8 | 2,3 ±0,8 | 4,3 + 1,5 | 2,7+1,0 | 4,0 ± 0,0 | 4,3 ± 0,8 | 2,7 ±1,0 |
| ti/2a (h) | - | 2,3 ±0,4 | 2,7 ±0,6 | 3,1 ±0,3 | 2,7 + 0,4 | 2,8 ± 0,4 | 2,6 ±0,5 |
| tl/2 β (h) | - | 13,7 ± 5,1 | 15,1 ± 2,1 | 15,7 + 2,1 | 11,8± 3,7 | 12,2 ± 1,5 | 11,9 ± 1,9 |
Conforme demonstrado através dos dados na Tabela 4, uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma concentração máxima observada no plasma (Cmax) do inibidor de CETP ou forma ativa do mesmo na corrente sanguínea de um mamífero de pelo menos cerca de 0,1 pg/mL e uma área sob a curva de concentração-tempo no plasma (AUCo-οο) de pelo menos cerca de 0,5 pg.h/mL, em uma dose de 300 mg quando administrada com alimento. Por exemplo, em uma dose de 300 mg do Composto I, a Cmaxera cerca de 0,2 pg/mL e a AUC0-oo era cerca de 2 pg.h/mL.
Os dados na Tabela 4 também demonstram que uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma concentração máxima observada no plasma (Cmax) de pelo menos cerca de 0,35 pg/mL e uma área sob a curva de concentração-tempo no plasma
(AUC0-4 do inibidor de CETP ou forma ativa do mesmo na corrente sangüínea de um mamífero de pelo menos cerca de 3,5 pg.h/mL, em uma dose de 600 mg quando administrada com alimento. Por exemplo, em uma dose de 600 mg do Composto I, a Cmaxera cerca de 1 pg/mL e a AUC0.» era cerca de 10 pg.h/mL.
Além disso, os dados indicam que uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma concentração máxima observada no plasma (Cm£K) de pelo menos cerca de 0,8 pg/mL e uma área sob a curva de concentração-tempo no plasma (AUC0-~) de pelo menos cerca de 7,5 pg.h/mL, em uma dose de 900 mg quando administrada com alimento. Por exemplo, em uma dose de 900 mg do Composto I, a Cmax era cerca de 1,7 pg/mL e a AUCo-, era cerca de 15 pg.h/mL.
EXEMPLO 4
Em um estudo similar àquele descrito no Exemplo 2, o efeito da alimento na absorção da forma ativa do Composto I em pacientes foi identificada em um estudo projetado para comparar a biodisponibilidade de 600 mg do Composto I oralmente administrado a homens voluntários Japoneses com e sem alimento.
A administração, dose e esquemas de amostragem eram similares àqueles descritos no Exemplo 2. Contudo, aos pacientes foram administrados 600 mg (ao invés de 900 mg) do Composto I com e sem alimento. Aos pacientes foram administrados dois comprimidos de 300 mg cada. Os comprimidos foram preparados conforme descrito no Exemplo 1.
Os resultados médios do teste para os parâmetros plasma far-
* Tabela 5 - Parâmetros Farmacocinéticos no plasma da Forma ativa de 2metilpropanotioato de S-Í2-(IT1 -(2-etilbutil)ciclohexincarboníl1amino)fenilal
| Parâmetro | Protocolo de Tratamento | |
| Em jejum | Alimentado | |
| AUC (0-~) (pg h/mL) | 5,395 + 1,413(0,52) | 10,458 ±2,837 (1,00) |
| Cmax (pg/lTll-) | 0,316 + 0,061 (0,31) | 1,029 ±0,378 (1,00) |
| tmax Φ) | 2,2 ±1,1 | 4,3 ±1,5 |
| ti/2a (h) | 5,5 ±1,4 | 2,7 ±0,6 |
| ti/2p (h) | 20.6 ±3.0 | 15.1 ±2.1 |
Parâmetros farmacocinéticos, tais como concentração máxima observada no plasma (Cmax) e área sob a curva de concentração-tempo no plasma do tempo zero ao infinito (AUCo-οο). foram afetados através da administração do Composto I com alimento. O valor de Cmax após administração de 600 mg do Composto I era de 1,029 pg/mL quando administrado com alimento e apenas 0,316 pg/mL quando administrado sem alimento. O valor de AUCo-οο após administração de 600 mg do Composto I era de 10,458 pg.h/mL quando administrado com alimento e apenas 5,395 pg.h/mL quando administrado sem alimento. Assim, a Cmax e AUCO.X eram cerca de 3 e 2 vezes maiores, respectivamente, quando foi administrado aos pacientes o inibidor de CETP com alimento quando comparado a sem alimento.
Os aumentos observados nos parâmetros farmacocinéticos quando o Composto I é administrado com alimento indicam que a forma ativa da droga é mais prontamente absorvida quando administrada com alimento, tal como após uma refeição. Assim, a administração de um inibidor de CETP (por exemplo, Composto I) com alimento resulta em um aumento na biodisponibilidade da forma ativa da droga com relação à administração do inibidor de CETP sob condições em jejum.
EXEMPLO 5
O presente exemplo ilustra o efeito da administração de um inibidor de CETP (por exemplo, Composto I) sobre a atividade de CETP quando administrado em uma composição farmacêutica de acordo com a inven25 ção.
• · ·· · ·· ·»·· ····· · · · · · * · • · ······ · · · ·· ·· • · · ··· · · · · ··· · · · · • · · ····· ··»·· » A pacientes homens Caucasianos foram oralmente administrados 100 mg, 200 mg, 600 mg, 900 mg, 1200 mg, 1500 mg, 1800 mg do Composto I ou placebo, após um café da manhã. A administração, dose e * esquemas de amostragem eram substancialmente similares àqueles descri5 tos no Exemplo 1. Os comprimidos foram preparados conforme descrito no Exemplo 1.
O procedimento para determinação da atividade de CETP era * substancialmente similar aos procedimentos descritos em Tollefson et al.,
Methods Enzymol., 129, 797-816 (1986) e Kato et al., J. Biol. Chem., 264,
4082-4087(1989).
A atividade de CETP e alterações da linha de base (pré-dose) foram medidas e os dados resultantes estão resumido na Tabela 6 como alte ração da linha de base percentual.
Tabela 6 - Alterações Médias (S.D.) da Linha de Base (Pré-dose) na atividade de CETP
| Tratamento | Prédose | Alterações percentuais pré-dose (desvio padrão) | ||||||
| 1 h | 2h | 4h | 6h | 8h | 24 h | Pósestudo | ||
| Placebo | 90 (15$) | -2 (2.4) | -1 (3,1) | 0 (3,1) | -3 (3.0) | -3 (4,0) | 2 (4,4) | 0 (8,9) |
| 100 mg Composto I | 104 (15,4) | -2 (3,8) | -2 (3,4) | -5 (5,6) | -7 (3,0) | -6 (4,0) | -1 (5,3) | -5 (2,2) |
| 300 mg Composto l | 88 (10,4) | 0 (2,1) | -7 (3,3) | -12 (4,3) | -13 (3,4) | -13 (3,4) | -6 (3,5) | 2 (6,1) |
| 600 mg Composto I | 92 (22,9) | -3 (4,0) | -12 (5,9) | -29 (13,1) | -36 (13,4) | -36 (14,6) | -21 (10,3) | -6 (8,9) |
| 900 mg Composto I | 90 (17.2) | -3 (3,8) | -23 (14.1) | -48 (11,8) | -55 (9,9) | -53 (9,2) | -28 (5,2) | -5 (10,8) |
| 1200 mg Composto I | 88 (5,8) | -3 (2,4) | -17 (9,8) | -58 (6,3) | -71 (4,7) | -70 (5,4) | -43 (5,7) | -4 (8,8) |
| 1500 mg Composto I | 96 (12,4) | -3 (2,6) | -32 (21,6) | -72 (21,1) | -83 (9,7) | -81 (9,0) | -48 (6,1) | 0 (49) |
| 1800 mg Composto I | 82 (16,0) | -3 (37) | -23 (14,7) | -67 (16,2) | -74 (15,2) | -71 (14,3) | -42 (10,9) | -5 (5,1) |
* Conforme demonstrado através dos dados na Tabela 6, uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter um decréscimo na atividade de CETP de pelo menos cerca de 10% com re- * lação aos níveis pré-dose em uma dose de 300 mg. Por exemplo, 6 horas 5 após a administração de 300 mg do Composto I, a atividade de CETP tinha diminuído para 13%.
Os dados na Tabela 6 também demonstram que uma composi* ção farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter um decréscimo na atividade de CETP de pelo menos cerca de 25% com relação 10 aos níveis pré-dose em uma dose de 600 mg. Por exemplo, 6 horas após a administração de 600 mg do Composto I, a atividade de CETP tinha diminuído para 36%.
Além disso, os dados indicam que uma composição farmacêutica * compreendendo um inibidor de CETP pode obter um decréscimo na ativida15 de de CETP de pelo menos cerca de 35% com relação ao placebo em uma dose de 900 mg. Por exemplo, 6 horas após a administração de 900 mg do Composto I, a atividade de CETP tinha diminuído para 55%.
EXEMPLO 6
O efeito do alimento na absorção da forma ativa do Composto I 20 em pacientes masculinos Caucasianos foi identificado em um estudo projetado para comparar a atividade de CETP após a administração oral de 900 mg do Composto I com e sem alimento.
A administração, dose e esquemas de amostragem eram substancialmente similares àqueles descritos no Exemplo 1.
O procedimento para determinação da atividade de CETP é descrito no Exemplo 5.
A atividade de CETP e alterações da linha de base (pré-dose) durante o tempo foram medidas e os dados resultantes estão resumidos na Tabela 7. As alterações médias da linha de base (pré-dose) na atividade de 30 CETP durante o tempo são apresentadas na plotagem da Figura 3.
Tabela 7 - Alterações Médias (S.D.) da Linha de Base (Pré-dose) na atividade de CETP
| Protocolo de T ratamento | Prédose | Alterações percentuais pré-dose (desvio padrão) | ||||||
| 1 h | 2h | 4h | 6h | 8h | 24 h | Pós-estudo (todas as matérias) | ||
| Alimentado | 96 (17.0) | -1 (2,3) | -16 (13,2) | -44 (14,0) | -59 (11.1) | -58 (11.1) | -34 (7,5) | 96 (17,4) |
| Em jejum | 91 (16,0) | 1 (2,2) | 2 (2,4) | -4 (2,2) | -10 (3,1) | -15 (4,7) | -10 (3,8) |
Uma diferença evidente na atividade de CETP foi observada quando o Composto I foi administrado com e sem alimento. A inibição da atividade de CETP era muito mais acentuada no protocolo de tratamento com alimento quando comparado com o protocolo de tratamento em jejum. Por exemplo, entre 4 e 24 horas pós-dose, houve uma diminuição significativa na atividade de CETP no estado alimentado versus em jejum. Tal diminuição na atividade de CETP indica biodisponibilidade aumentada da forma ativa da droga quando administrada com alimento quando comparado à administração da droga sem alimento.
As relações entre as concentrações da forma ativa do Composto I no plasma e inibição da atividade de CETP pelos estados alimentado e em jejum são ilustradas através das plotagens das Figuras 4 e 5, respectivamente. Conforme as concentrações da forma ativa do Composto I no plasma aumentam, o efeito inibidor de CETP aumenta (isto é, atividade de CETP diminuída).
EXEMPLO 7
O presente exemplo ilustra adicionalmente o efeito da administração de um inibidor de CETP (por exemplo, Composto I) sobre a atividade de CETP quando administrado em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.
A pacientes masculinos japoneses foram oral mente administrados 100 mg, 300 mg, 600 mg, 900 mg, 1200 mg, 1500 mg ou 1800 mg do Composto I ou placebo, após um café da manhã.
# A administração, dose e esquemas de amostragem eram similares àqueles descritos no Exemplo 1. Os comprimidos foram preparados con- **· forme descrito no Exemplo 1.
* Atividades relativas de CETP (calculadas como um percentual da atividade de CETP de linha de base) e desvios padrão (SD) foram medidos e os dados resultantes estão resumidos na Tabela 8.
Tabela 8 - Atividade relativa de CETP
| Tratamento | Prédose | Atividade percentual de CETP com relação à pré-dose (desvio padrão) | ||||||
| 1 h | 2h | 4h | 6h | 8h | 24 h | Pósestudo | ||
| Placebo | 100 | 97,0 | 95,7 | 96,4 | 93,5 | 93,3 | 97,2 | 101,6 |
| (0,0) | (3.4) | (4,3) | (3,8) | (3,1) | (4,0) | (5,7) | (9,6) | |
| 100 mg | 100 | 96,2 | 92,0 | 93,2 | 90,4 | 90,4 | 99,2 | 99,2 |
| (0,0) | (1.9) | (3,3) | (2,5) | (2,8) | (2,2) | (4,7) | (11.1) | |
| 300 mg | 100 | 100,2 | 90,7 | 83,1 | 80,5 | 80,6 | 88,8 | 96,1 |
| (0,0) | (3.9) | (5,5) | (4,2) | (3,9) | (5,6) | (3,8) | (9,9) | |
| 600 mg | 100 | 100,4 | 87,8 | 52,6 | 37,6 | 39,1 | 65,5 | 102,9 |
| (0,0) | (1,9) | (9,2) | (13,4) | (6,6) | (8,3) | (5,7) | (7,3) | |
| 900 mg | 100 | 100,1 | 52,1 | 24,0 | 24,1 | 29,8 | 60,5 | 95,1 |
| (0,0) | (2,9) | (9,3) | (9,0) | (8,1) | (7,9) | (7,6) | (5,6) | |
| 1200 mg | 100 | 94,2 | 54,0 | 12,1 | 10,5 | 14,7 | 47,6 | 95,2 |
| (0,0) | (2,0) | (17,0) | (5,5) | (3,6) | (4,3) | (8,2) | (8,8) | |
| 1500 mg | 100 | 100,8 | 85,7 | 13,3 | 10,6 | 15,4 | 53,7 | 96,9 |
| (0,0) | (3,3) | (13,2) | (7.9) | (1,7) | (2,1) | (5,7) | (6,8) | |
| 1800 mg | 100 | 85,3 | 15,6 | 6,0 | 8,4 | 12,2 | 49,5 | 93,0 |
| (0,0) | (11.5) | (8,7) | (1.7) | (0,9) | (1.4) | (3,0) | (6,6) |
Conforme demonstrado através dos dados na Tabela 8, uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter 10 uma diminuição na atividade de CETP de pelo menos cerca de 10% com relação aos níveis pré-dose em uma dose de 300 mg. Por exemplo, 6 horas após a administração de 300 mg do Composto I, a atividade de CETP é cerca de 80,5% do valor pré-dose. Portanto, a atividade de CETP diminuiu para cerca de 19,5% após a administração do Composto I.
Os dados na Tabela 8 também demonstram que uma composi15
* ι * ção farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma diminuição na atividade de CETP de pelo menos cerca de 25% com relação aos níveis pré-dose em uma dose de 600 mg. Por exemplo, 6 horas após a administração de 600 mg do Composto I, a atividade de CETP é de apenas cerca de 38% do valor pré-dose. Portanto, a atividade de CETP diminuiu para cerca de 62% após a administração do Composto I.
Adicionalmente, os dados indicam que uma composição farma- cêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma diminuição na atividade de CETP de pelo menos cerca de 35% com relação à atividade de 10 CETP pré-dose em uma dose de 900 mg. Por exemplo, 4 horas após a administração de 900 mg do Composto I, a atividade de CETP é de apenas cerca de 24% do valor pré-dose. Assim, a atividade de CETP diminuiu para cerca de 76%.
EXEMPLO 8
Em um estudo similar àquele descrito no Exemplo 6, o efeito do alimento na absorção da forma ativa do Composto I em pacientes homens japoneses foi identificado em um estudo projetado para comparar a atividade de CETP após a administração oral de 600 mg do Composto I com e sem alimento.
A administração, dose e esquemas de amostragem eram similares àqueles descritos nos Exemplos 1 e 6. Contudo, aos pacientes foram administrados 600 mg (ao invés de 900 mg como no Exemplo 6) do Composto I com e sem alimento. Aos pacientes foram administrados dois comprimidos de 300 mg cada. Os comprimidos foram preparados conforme des25 crito no Exemplo 1.
As atividades relativas de CETP (calculadas como um percentual da atividade de CETP de linha de base) e desvios padrão (SD) foram medidos e os dados resultantes estão resumidos na Tabela 9.
• · · · · * 4 44« * · * · * *·»·« 9· * « 4*4*·· ο · ♦ *··· • » * ·»* · « 4 · ♦·· · 4 4» * 4 « ·»«·· 4 · · 44 * Tabela 9 - Atividade relativa de CETP
| Protocolo de Tratamento | Prédose | Atividade de CETP com relação à pré-dose (desvio padrão) | ||||||
| 1 h | 2h | 4 h | 6 h | 8h | 24 h | Pósestudo | ||
| Alimentado | 100 (0.0) | 100,4 (1.9) | 87,8 (9,2) | 52,6 (13,4) | 37,6 (6.6) | 39,1 (8,3) | 65,5 (5,7) | 102,9 (7,3) |
| Em jejum | 100 (0.0) | 102,1 (3,6) | 99,6 (2,1) | 96,5 (3,1) | 89,5 (2,0) | 87,8 (4,6) | 92,6 (3,0) | 100,4 (2,8) |
Uma diferença evidente na atividade relativa de CETP foi observada quando o Composto I foi administrado com e sem alimento, consistente com os resultados divulgados no Exemplo 2. A inibição da atividade de 5 CETP era muito mais acentuada no protocolo de tratamento alimentado quando comparado ao protocolo de tratamento em jejum. Por exemplo, entre 4 e 24 horas pós-dose, houve uma diminuição significativa na atividade de CETP no estado alimentado versus o estado em jejum. Especificamente, a inibição da atividade de CETP após a administração do Composto I com ali10 mento atingiu seu pico em 6 horas pós-administração com atividade de
CETP de 37,6% com relação à linha de base. Em contraste, a inibição da atividade de CETP após a administração do Composto I sem alimento atingiu seu pico em 8 horas pós-administração, com atividade de CETP de 87,8% com relação à linha de base. Tal diminuição na atividade relativa de 15 CETP após a administração do Composto I com alimento indica biodisponibilidade aumentada da forma ativa da droga quando administrada com alimento quando comparado à administração da droga sem alimento.
EXEMPLO 9
O presente exemplo ilustra o efeito da administração do Com20 posto I sobre a atividade de CETP e níveis de lipídios em indivíduos saudáveis.
Cerca de 200 voluntários (homens e mulheres) foram aleatoriamente escolhidos para receber placebo ou para receber 300 mg (dose baixa), 600 mg (dose média) ou 900 mg (dose alta) do Composto I por dia du25 rante 4 semanas. Cada paciente tomou três comprimidos após o café da
• · ·«
manhã todo dia durante 4 semanas. Os pacientes tomaram três comprimidos de placebo (placebo); um comprimido de 300 mg e dois comprimidos de placebo (dose baixa); dois comprimidos de 300 mg e um comprimido de placebo (dose média); ou três comprimidos de 300 mg (dose alta). O preparo do comprimido foi conforme descrito no Exemplo 1.
O período de teste consistiu em (a) um período de abstenção de 4 semanas, seguido por (b) 4 semanas de tratamento e (c) 4 semanas de monitoramento. Amostras do sangue foram coletadas após um jejum durante a noite. Para ensaios da atividade de CETP, o sangue foi coletado antes de ingestão de Composto I e durante e após tratamento. O HDL-C foi determinado com um reagente de precipitação heparina e MnCL e o LDL-C foi calculado através da fórmula de Friedewald (veja de Grooth et al., supra). A atividade de CETP foi medida conforme descrito no Exemplo 5.
A Tabela 10 descreve os valores das propriedades avaliadas ((média) ± desvio padrão) na linha de base (isto é, antes de administração do Composto I). A Tabela 11 descreve as alterações absolutas nas propriedades avaliadas após 4 semanas de tratamento. Os pontos de dados para alterações absolutas a partir da linha de base (isto é, antes de administração do Composto I) na atividade de CETP, colesterol total (TC), HDL-C, LDL-C e proporção de colesterol total/HDL-C (TC/HDL-C) são proporcionados abaixo. A análise foi feita através de adaptação de um modelo ANOVA com efeitos de tratamento distintos para os quatro grupos (isto é, placebo, 300 mg, 600 mg ou 900 mg do Composto I).
Tabela 10 - Características da linha de base
| Propriedade Avaliada | Protocolo de Tratamento | |||
| Placebo (n= 50) | 300 mg (n=48) | 600 mg (n=48) | 900 mg (n=52) | |
| Atividade de CETP (% de controle) | 92,0+23,9 | 90,0+18,6 | 89,9+17,7 | 95,2±19,4 |
| TC (mmol/L) | 5,6+1,1 | 5,9±1,0 | 5,7+1,0 | 5,9±0,9 |
| HDL-C (mmol/L) | 1,16±0,23 | 1,16±0,20 | 1,21±0,25 | 1,16+0,24 |
| LDL-C (mmol/L) | 3,8+1,0 | 4,1 ±0,9 | 3,7±0,9 | 3,9±0,9 |
| Proporção TC/HDL-C | 5,0+1,4 | 5,3+1,4 | 4,9±1,3 | 5,3±1,4 |
Tabela 11 - Alterações Absolutas nas Propriedades Avaliadas de acordo com a Dose de 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1 -(2-etilbutil)ciclohexill carbonillamino)fenilal após 4 semanas de Tratamento
| Propriedade Avaliada | Protocolo de Tratamento | |||
| Placebo (n=50) | 300 mg (n=48) | 600 mg (n=47) | 900 mg (n=52) | |
| Atividade de CETP (% de controle) | 0,9±13,2 | -15,4±11,9* | -29,6±19,5* | -37,2±17,6* |
| TC (mmol/L) | 0,0±0,5 | -0,1+0,5 | 0,0+0,6 | 0,0±0,6 |
| HDL-C (mmol/L) | 0,04+0,15 | 0,18±0,15ψ | 0,32±0,22* | 0,40±0,29í |
| LDL-C (mmol/L) | -0,1 ±0,5 | -0,2±0,5 | -0,2±0,6 | -0,3±0,6* |
| Proporção TC/HDL-C | -0,2±0,6 | -0,7±0,8* | -0,9±0,8* | -1,2±0,7* |
P<0,01; f P<0,001; * P<0,0001 (cada grupo versus placebo).
Conforme demonstrado através dos dados nas Tabelas 10 e 11, uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter um aumento nos níveis de HDL-C de cerca de 10%, cerca de 15% e cerca de 20% em níveis de dose de 300 mg, 600 mg e 900 mg do Composto I, respectivamente, após tratamento diário durante 4 semanas. Por exemplo, 10 os níveis de HDL-C foram aumentados para cerca de 15%, cerca de 26% e cerca de 34% com relação aos níveis da linha de base nos grupos de tratamento com 300 mg, 600 mg e 900 mg, respectivamente.
As Tabelas 10 e 11 também ilustram que a proporção TC/HDL-C pode ser diminuída para cerca de 5%, cerca de 10% e cerca de 15% em ní15 veis de dose de 300 mg, 600 mg e 900 mg do Composto I, respectiva mente, após tratamento diário durante 4 semanas. Por exemplo, as proporções TC/HDL-C foram diminuídas para cerca de 13%, cerca de 18% e cerca de 23% com relação aos níveis da linha de base nos grupos de tratamento com 300 mg, 600 mg e 900 mg, respectiva mente.
Os dados nas Tabelas 10 e 11 também demonstram que uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CETP pode obter uma diminuição na atividade de CETP de pelo menos cerca de 10%, cerca de 25% e cerca de 35% com relação aos níveis de pré-dose em níveis de
* dose de 300 mg, 600 mg ou 900 mg do inibidor de CETP (por exemplo, Composto I), respectivamente, após administração diária do inibidor de CETP com alimento durante 4 semanas. Por exemplo, a atividade de CETP * diminuiu para cerca de 17%, cerca de 33% e cerca de 39% com relação aos 5 níveis da linha de base nos grupos de tratamento com 300 mg, 600 mg e
900 mg, respectivamente.
EXEMPLO 10
O exemplo a seguir ilustra o método de fabricação da formulação compreendendo 300 mg do Composto l descrito no Exemplo 1.
Na etapa 1, o Composto I foi pulverizado através de trituração a jato. Uma distribuição de tamanho de partícula de menos do que cerca de 10 pm (por exemplo, cerca de 5 pm) do Composto I pulverizado foi testada através do uso de um controle em processo.
Na etapa 2, o Composto I pulverizado foi misturado com crospo15 vidona através de misturador com tambor, resultando em um pó misturado.
*
Na etapa 3, o pó misturado da Etapa 2 foi passado através de uma peneira #12 aproximadamente três vezes.
Na etapa 4, o pó misturado peneirado da Etapa 3 foi prémisturado através de um granulador a úmido.
Na etapa 5, hidroxipropilmetilcelulose 2910 foi dissolvida em água purificada usando-se um misturador com propulsor.
Na etapa 6, o pó misturado da Etapa 4 foi granulado usando-se a solução da Etapa 5 como um aglutinante no granulador a úmido. Essa etapa proporcionou quatro bateladas de material granulado.
Na etapa 7, duas das quatro bateladas do material granulado da
Etapa 6 foram transferidas para um secador com leito fluidizado e secas. O processo foi repetido para as duas bateladas restantes.
Na etapa 8, o material granulado da Etapa 7 foi passado através de uma peneira #22. O teor de umidade e distribuição de tamanho de partí30 cuia foram testados através de um controle em processo.
Na etapa 9, todos os materiais secos granulados da Etapa 8 foram misturados através de misturador com tambor.
» Na etapa 10, o material granulado da Etapa 9 foi misturado com hidroxipropil celulose inferior substituída através de um misturador com tambor a fim de proporcionar um material misturado granulado.
- Na etapa 11, o material misturado granulado da Etapa 10 foi mis5 turado com talco e estearato de magnésio através de um misturador com tambor. O teor de uniformidade, volume específico e ângulo de reposição foram testados através de controle em processo.
~ Na etapa 12, o material misturado granulado foi comprimido através de uma máquina de tableteamento. O teor de uniformidade, dureza do 10 comprimido, espessura e inabilidade foram analisados. Além disso, testes de dissolução e variação em peso foram realizados.
O presente exemplo demonstra que uma formulação compreendendo 300 mg do Composto I, hidroxipropilmetil celulose 2910, talco, estearato de magnésio, crospovidona, e hidroxipropil celulose inferior substituída 15 (conforme descrito no Exemplo 1) pode ser transformada em uma forma de dosagem oral.
Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes aqui citados foram aqui incorporados por referência até o mesmo ponto como se cada referência fosse individual e especificamente indicada 20 como sendo incorporada por referência e foram apresentados em sua totalidade aqui.
O uso dos termos um e uma e a, o e referentes similares no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser construídos como abrangendo o singular e o 25 plural, a menos que de outro modo aqui indicado ou claramente contradito pelo contexto. Os termos compreendendo, tendo, incluindo e contendo devem ser construídos como termos em aberto (isto é, significando incluindo, mas não limitado a) a menos que de outro modo observado. As faixas de valores mencionadas aqui se destinam meramente a servir como um mé30 todo à mão de se referir individualmente a cada valor em separado que cai dentro de uma faixa, a menos que de outro modo aqui indicado e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se ele fosse individual-
s mente aqui mencionado. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo aqui indi* cado ou de outro modo clara mente contradito pelo contexto. O uso de qual* * quer e todos os exemplos ou expressão exemplificativa (por exemplo, tal como”) aqui proporcionado se destina meramente a esclarecer melhor a invenção e não possui uma limitação quanto ao escopo da invenção, a menos que de outro modo reivindicado. Nenhuma expressão no relatório descritivo deverá ser construída como indicando qualquer elemento não-reivindicado como essencial para a prática da invenção.
Concretizações preferidas da presente invenção são aqui descritas, incluindo o melhor modo conhecido dos inventores para realizar a invenção. Variações dessas concretizações preferidas podem se tornar evidentes para aqueles versados na técnica quando de leitura da descrição precedente. Os inventores esperam que aqueles versados na técnica empreguem tais variações conforme apropriado e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outro modo que não conforme descrito aqui. Conseqüentemente, a presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto em questão mencionado nas reivindicações em anexo, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção, a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.
Claims (7)
- REINVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o inibidor da proteína de transferência de colesteril éster 2metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] e crospovidona.
- 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da proteína de transferência de colesteril éster é cristalino.
- 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor da proteína de transferência de colesteril éster e crospovidona estão em uma proporção em peso de 2:1 a 9:1.
- 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é produzida na etapa de mistura da crospovidona e 2-metilpropanotioato de S-[2-([[1-(2etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenila] pulverizado.
- 5. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio cardiovascular em um mamífero.
- 6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cardiovascular é selecionado do grupo consistindo em aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardíaca, derrame, enfarte do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia.
- 7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cardiovascular é selecionado do grupo consistindo em: doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença da artéria coronária, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia,Petição 870180059465, de 10/07/2018, pág. 4/9 hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerose, hipertensão, hipertrigliceridemia, hiperlipidoproteinamia, doença vascular periférica, angina, isquemia e enfarte do miocárdio.Petição 870180059465, de 10/07/2018, pág. 5/91/5 *«Alimentado **·* Em jejum2/5 * ·· * *« • *· · • · ·· • · ·· •·
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