JPH0377819A - 新規バイオアベイラビリティ調節用経口医薬投与形態 - Google Patents

新規バイオアベイラビリティ調節用経口医薬投与形態

Info

Publication number
JPH0377819A
JPH0377819A JP2209061A JP20906190A JPH0377819A JP H0377819 A JPH0377819 A JP H0377819A JP 2209061 A JP2209061 A JP 2209061A JP 20906190 A JP20906190 A JP 20906190A JP H0377819 A JPH0377819 A JP H0377819A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
oxodipine
prosobel
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2209061A
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Besancon
ドゥニ・ベサンコン
Jean-Marc Aiache
ジャン・マルク・エアシュ
Alain Dufour
アラン・デュフール
Fabrice Egros
ファブリス・エグロ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LAB DELAGRANGE
Original Assignee
LAB DELAGRANGE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LAB DELAGRANGE filed Critical LAB DELAGRANGE
Publication of JPH0377819A publication Critical patent/JPH0377819A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品のバイオアベイラビリティの調節を可
能にする新規医薬投与形態および、特に、調節すべきカ
ルシウム抑制薬の範鴫に属する医薬品に関する。
［従来技術および解決すべき課題」 これらの抑制薬の内で、価値ある心臓血管特性を有した
ジヒドロピリジン誘導体は、生体内での従って水性媒質
中での溶解性の問題のために、その使用が限定されてい
る。
本発明者は、そこで、これらの有効成分の溶解性に関係
な（，１日１回の投与量に対する十分なプラスマレベル
の生産にこのような有効成分の生体内放出を適合させる
ために、特定の医薬投与形態を得るべく努力を重ねて来
た。
本発明の要旨は、この目的を達成することを可能ならし
める特定のタンパク質基剤を選択する°ことにある。
有効成分を水溶性結晶質の基剤例えばポリエチレングリ
コールまたはポリビニルピロリドンに分散形態で結合さ
せて、持続性放出形態を得ることは、例えばフランス特
許第２．５６５゜８２２号に記載されているように既知
事項である。しかしながら、生じた分散物は、通常の賦
形剤と共に錠剤または硬ゼラチン質カプセル剤に変形さ
れるのであるが、脂肪酸グリセリルエステルまたは腸溶
性コーティングによって１、胃の吸収に対する保護を受
けていないならば、前記特許に記載されているように「
胃を通過中に薬物の急速な放出」を被る。この急速な放
出は、一般的に副作用例えば頭痛、発赤等を誘発する。
実験によれば、一般的に、これらの分散物を既知の物理
化学条件下で生産しようとすると、粉砕困難な固体ブロ
ック形態の生成物が生じることが示された。粉砕は熱作
用を誘発するので、有効成分は不安定１となり、少なく
とも一部分解の危険にさらされる。他の場合においては
、回収困難で、従って産業的利用性のほとんどない粘着
性物質が得られる（“医薬品の固体分散に関する特別考
察下での安定性の問題“　Ｓ、Ｔ。
Ｐ　、　　Ｐｈａｒｍａｌ　　（７）、６　６　０　〜
６　６　５　頁　（１９８５））。
文献によって提案された多くの解決策は、医薬品摂取後
、即座にカバーを付与することができかつ２４時間にわ
たって規則正しく継続できる吸収条件を満たすことには
、未だ成功していない。
この発明は、１日１回の投与量で、これらの化合物がほ
とんど水に溶けないかまたは水に不可溶であるときでさ
えも、２４時間にわたり一定のカバーを付与というよう
な医薬品の１つの経口投与形態を提供することを要旨と
するものである。バイオアベイラビリティの調節は、場
合に応じて、拡散を遅らせるか速めるが、とりわけその
拡散を規則正しくさせるようにする。
下記の事例はそれの実際的利点を例証する。
フランス特許第２．５６２，０６９号に記載さ°れたオ
キソジピン（ＯｘｏｄｌｐＩｎｅ　）　　（すなわち１
．４−ジヒドロピリジン−４−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）−３，５−ジカルボン酸メチル、エチル
）は、高血圧症のような心臓血管障害の治療に適用でき
る有効なカルシウム抑制活性を証明した。しかしながら
、それの水中での低溶解性が医薬成分としてのその使用
実現化を制限することがわかった。
さて、非水系溶媒（例えばエタノール）の使用あるいは
湿潤剤の添加といった溶解性向上のための常套手段は、
生体内での投与に常に適用できるとは限らない。
生体内での溶解性の運動論（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）につい
ての研究は、一方では蒸溜水中で他方では腸液中で実施
されているが、その溶解が遅くて制限されておりかつそ
れにより生体内での遅くて制限された吸収をもたらす純
粋オキソジピンに対（５て、オキフジビン／ポリビニル
ピロリドン共沈澱物を使用することによって、すでに改
善が得られたことを示している。
しかしこの固体分散物は、既知技術においてすでに力説
されていた欠陥を有１−でいる。すなわち、これは有効
成分のほとんど全体を非常に急速にかつ過度に放出する
。このことは終日にわたるバイオアベイラビリティの良
好な調節を可能にしない。
第１図は人の生体内におりる経口投与された２つのオキ
ソジピン製剤の腸内での溶解性の運動論を示す（被験者
６名の平均値）、すなわち、２つの製剤は純粋オキソジ
ピンの「粉末」とポリビニルピロリドン中のオキソジピ
ンの「固溶体」であり、１００％の吸収力をもたらす経
口水性アルコール溶液の対照物に比較して、各形態は有
効成分２０ｍｇを含むように調製されている。「粉末」
は投与された２０ｓ＋ｇの多くとも２０％を放出する一
方で、「固溶体」はその１００％を放出ｊ７、はとんど
即座に全体が吸収される。
［課題の解決手段］ 本発明者は、探求を続行して、例えばオキソジピンとポ
リビニルピロリドンの固溶体とタンパク質の組み合わせ
が吸収性とバイオアベイラビリティの調節を確実に行な
いながら、満足いく治療システムの獲得を可能ならしめ
るという知見を得、この発明を完成した。
これらのタンパク質の中では、２つのものが特に顕著で
あった。というのは、それらはこの組み合わせの範囲内
で、下記目的の達成を可能にしているからである。
・不溶性物質を溶液状にする。
・可溶性物質の放出を調節する。
・急速な投与物と調節された投与物を身体に行き渡らせ
る。
・人の生体内での溶解性、吸収性、およびバイオアベイ
ラビリティを改良する。
これらの天然タンパク質は新鮮な脱脂乳から抽出されて
、”ＰＲＯ５ＯＢＥＬ−Ｌ８５°および“ＰＲＯ３ＯＢ
ＥＬ−Ｌ６０”の商品名で市販されている。
錠剤と硬ゼラチン質カプセル剤は、有効成分としてオキ
ソジピンまたは他のジヒドロピリジン類を伴って生産さ
れた。ついで、それらは健康な被験者に経口投与された
。すなわち、有効成分のプラスマレベルが一定の時間間
隔で検査された。
［発明の効果］ この発明の経口医薬投与形態によれば、１，８１回の投
与量で、医薬有効酸分がほとんど水に溶けないかまたは
水に不可溶であるときでさえも、２４時間にわたる一定
のカバーを付与し、規則正しく継続した吸収が可能であ
る。
［実　施　例〕 つぎにこの発明の実施例について具体的に説明する。
実施例１ オキフジビン／ポリビニルピロリドン共沈澱物の調製 ２０リツトルの反応器に５８００ｍｌの純エタノールを
導入し、ついで２６００ｇのポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ）を攪拌下に徐々に添加した。混合物を約３０℃ま
で加熱して完全に溶解させ、６５０ｇのオキソジピンを
添加した。
混合物をゆっくりと約８０℃まで加熱して、完全な溶液
を得るようにして、そのまま放置した。
少瓜の結晶が球形フラスコの内壁面に再び現われた。１
リツトルのエタノールを添加して、混合物を再度８０℃
まで高め、生成物を溶解させた。混合物を室温（約２０
℃）で２４時間そのまま放置゛した。ついで、この溶液
を蒸発させた。得Ｉ５れた生成物を８０℃で数時間乾燥
して、粉砕し、ついで４００μ篩で篩にかけた。
υＶ分光法による分析は下記の結果を示した。
（８６０ｎｓ）オキソジピン　：　１９．９　％Ｐ　Ｖ
　Ｐ　　　　　：　７７．８％ 残留エタノール：　１２００ｐｐｍ 実施例２ ターブラ（Ｔｗｒｂｗｌｍ　）ミキサー室内に成分（＾
）を導入して、１０分間で均質にした。
調製物を潤滑成分（Ｂ）と混合して、Ｎｏ、１硬ゼラチ
ン質カプセルをこの混合物で充填した。
対照物：カプセル剤Ｆ （Ａ）共沈殿オキソジピン　　　　　０．０５０ｇ（オ
キソジピン２０％あるいはｌｏｎｇ含有）ＨＰ　Ｍ　Ｃ
１５００００，０１８ｇ （ヒドロキシプロピルメチルセルローズ）Ｐ　ＲＯＳ　
ＯＢ　Ｅ　Ｌ　−Ｌ　６０　　０．１１３ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　Ｏ，０１４ｇラクトース　　　　　
　　　　虹Ｕハ ０．２２７ｇ （Ｂ）タルク（２３０１−ＺＡ）　　　　　　　０．０
０２２ｇステアリン酸Ｍ　ｇ　　　　　　　０．００２
２ｇ０．２３１４ｇの硬ゼラチン質カプセル剤毎対照物
：カプセル剤Ｇ 同量かつ同成分を用いるが、ＰＲＯ８ＯＢＥＬ−Ｌ６０
をＰＲＯ８ＯＢＥＬ−Ｌ８５に置き換えた。
実施例３ 二重層状の１つの錠剤を生産した。その錠剤は、（Ｃ）
速い放出と（Ｄ）遅い放出という２つの“副次的錠剤“
の物理的組み合わせ（結合）によって構成されて、通常
の賦形剤並びに（同様の結果をもたらす）ＰＲＯ８ＯＢ
ＥＬ−Ｌ８５またはＬ６０と組み合わせた有効成分を含
有する。　この全体が、負荷およびメンテナンス投与量
の調節された放出を可能ならしめる治療システムを構成
する。
これらの副次的錠剤の好ましい割合は次の通りである。
副次的　剤Ｃ）　　（重量％） オキソジピン共沈澱物 ＥＬＣＥＭＡ−Ｇ２５０ ＰＲＩＭＯＪＥＬ （カルボキシメチルスターチ） ２３．４ ７Ｇ、１ ８．５ ００ 副次的錠剤（Ｄ）（重量％） オキソジピン共沈澱物 ＰＲＯ８ＯＢＥＬ （Ｌ８５またはＬ６０） ＰＭＣ スターチ ラクトース ＣＯＭＰＲＩ　ＴＯＬ タルク ステアリン酸Ｍｇ ２ ０ ００ 例として、５−ｇのオキソジピンを含有する副次的錠剤
（Ｃ）と、１０，１５．２０５ｇ１７）、ｔキソジビン
を含有する副次的錠剤（Ｄ）を調製した。
このことは、１５．２０および２５ｍｇのオキソジピン
を含有する単位投与を可能にした。
本発明による新規医薬投与形態は、試験管内および生体
内における研究の主題を形成した。
第１図は、純粋オキソジピン（粉末）と（２０％のオキ
ソジピンを含む）オキフジビン／ポリビニルピロリドン
共沈澱物の固溶体形態のオキソジピンに対し、同じ投与
量に対して体内（ＩＩ液液中へ吸収された有効成分の百
分率を示している（被験者６名の平均値）。固溶体の場
合においては、オキソジピンの即座かつ大量の放出があ
る（これはすでに記載された副作用を誘発する）一方、
純粋オキソジピンの場合においては、吸収率が２０％を
越えることがないので不十分である。
実施例２による硬ゼラチン質カプセル剤（Ｐ）と硬ゼラ
チン質カプセル剤（Ｇ）は、健康な被験者６人に投与さ
れた。オキソジピンのプラスマレベル並びに吸収された
オキソジピンの百分率が２４時間にわたって検査に付さ
れた。その結果が、既知形態（水性アルコール溶液、共
沈澱物、純粋オキソジピン粉末）で得られた結果と比較
された。
第２図は３時間に対応する上記検査結果を示しく被験者
６名の平均値）、共沈澱物に比較して半分減少した最大
濃度を示している。
第３Ａ図は溶解性の連動論を示すものであって、ＰＲＯ
ＳＯＢＥＬを含む硬ゼラチン質カプセル剤から吸収され
た百分率が非常に速い吸収（共沈澱物）と非常に遅い吸
収（粉末）の中間にあって、ＰＲＯＳＯＢＥＬを伴なう
吸収性の良好な調節を証明している。
第３Ｂ図は各投与形態について溶解性ないし非溶解性を
示す。
さらに、選択されるＰＲＯＳＯＢＥＬ　（Ｌ、６０また
はＬ８５）の変化は人の生体内における結果に影響を与
えないことがわかる。
実施例３による１５．２０および２５ｍｇのオキソジピ
ンを含有した錠剤は、健康な被験者６人に投与された。
第４図と表１は２４時間にわたって検査にイ」されたブ
ラスマ濃度の変化を示（２ている（被験者６名の平均値
）。その結果を経口による粉末投与と共沈澱物投与の後
に得られた結果と比較；７た。
（以下余白） 表１ 表■では、２０１Ｉｇの錠剤例が展開されて、既知形態
における同じ投与量と比較されている。
（以下余白） 観察されたプラスマ濃度（平均釦。
この比較は、達成された調節プラスマレベルが二つの既
知投与形態から生じた１ノベルのまさに中間にあり（第
５図）（被験者６名の平均値）２４時間の間にわたって
完全に規則正しいことを強調している。特に−時間以内
に共沈澱物が血清９５　ｎｇ／　ｍｌの血液濃度を誘導
しており、第５図が図面を明確にする理由で、１時間５
０分（４３ｎｇ／　ｍｌ）から対応する曲線を描いてい
ることが注目される。
この結果の分析によって、錠剤形態からの有効成分の溶
解性／吸収性の良好な調節が確認された（第６図）（被
験者６名の平均値）。
（以下余白） 健康な被験者６名に３形態のオキソジピンを経口のみで
投与後に観察されたブラスマ濃度（平均的）。
吸収および肝臓通過後に人体内に入うた投与量（％）。
表■において示される結果は、１２時間経過時での各投
与形態のバイオアベイラビリティが共沈澱物においては
全部（１００％）、純粋オキソジピンの粉末においては
低く（３１％）、錠剤類においては卓越している（８６
〜９２％）ことを表わしている。
これらの結果は、他のジヒドロピリジン類、とりわけニ
フェジピンを伴なって本発明者が得た結果によって確証
された。
第７図はオキソジピンとニフェジピンの間での平行作用
を示している。溶解性の運動論は、これら２つのジヒド
ロピリジンにフエジビンについては粗製品の状態で水に
非常に可溶であり、オキソジピンについては共沈澱物の
状態である）においては、非常に急速であり、実施例２
および実施例３においてと同じ処方で、ＰＲＯ５ＯＢＥ
Ｌ添加によって調節される。
当業者にとっては全く予期されないことであるが、ＰＲ
ＯＳＯＢＥＬが水性媒質中での溶解速度を抑制して、調
節されたパイオアベイラビリティを有するジヒドロピリ
ジン類の独創的かつ新規な医薬投与形態の獲得を可能な
らしめることが結論イ４けられる。
当然のことながら、提供された実施例は本発明を限定す
るものではない。この発明は、ＰＲ５ＯＳＯＢＥＬを含
む混合物が、顆粒、カプセル形態、ある・いは例えば接
着性ゲルまたはペースト状のものまたは懸濁液のような
あらゆる固体または半固体の経口形態で提供されるとき
、完全に適応されて、効力がある。考慮される形態によ
ってまたは導入される有効成分の水溶仕度によって、試
験は、１０９７０％のＰＲＯ３ＯＢＥＬ添加が所期のプ
ラスマレベルに医薬品のバイオアベイラビリティを適合
させることが可能であることを表わした。
【図面の簡単な説明】
第１図は時間と溶解性の関係を示すグラフであり、第２
図は時間とブラスマ濃度の関係を示すグラフであり、第
３Ａ図は時間と生体内の吸収度の関係を示すグラフであ
り、第３Ｂ図は投与形態と溶解性の関係を示すグラフで
あり、第４図は時間とブラスマ濃度の関係を示すグラフ
であり、第５図は時間とプラスマ濃度の関係を示すグラ
フであり、第６図は時間と溶解性の関係を示すグラブで
あり、第７図は時間と溶解性の関係を示すグラフである
。 以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）天然タンパク質１０〜７０重量％を不活性賦形剤
    に組み入れることから成る経口医薬のバイオアベイラビ
    リティ調節方法。 （２）天然タンパク質が牛乳から抽出されたものである
    請求項１による方法。 （３）天然タンパク質がＰＲＯＳＯＢＥＬである請求項
    １または２による方法。 （４）カルシウム抑制薬として作用する少なくとも１つ
    の有効成分、通常の賦形剤および天然タンパク質を含有
    する調節バイオアベイラビリティを有する医薬組成物。 （５）カルシウム抑制薬がジヒドロピリジンである請求
    項４による医薬組成物。 （６）有効成分がオキソジピンである請求項４または５
    による医薬組成物。 （７）有効成分がニフェジピンである請求項４または５
    による医薬組成物。 （８）天然タンパク質が牛乳から抽出されたものである
    請求項４から７のうちのいずれか１つによる医薬組成物
    。 （９）天然タンパク質がＰＲＯＳＯＢＥＬである請求項
    ４から８のいずれか１つによる医薬組成物。 （１０）オキソジピンとＰＲＯＳＯＢＥＬ　Ｌ６０を含
    むことを特徴とする請求項４、５、６、８および９のい
    ずれか１つによる医薬組成物。 （１１）オキソジピンとＰＲＯＳＯＢＥＬ　Ｌ８５を含
    むことを特徴とする請求項４、５、６、８および９のい
    ずれか１つによる医薬組成物。 （１２）ニフェジピンとＰＲＯＳＯＢＥＬ　Ｌ６０を含
    むことを特徴とする請求項４、５、７、８および９のい
    ずれか１つによる医薬組成物。 （１３）ニフェジピンとＰＲＯＳＯＢＥＬ　Ｌ８５を含
    むことを特徴とする請求項４、５、７、８および９のい
    ずれか１つによる医薬組成物。 （１４）１日単位投与量を構成する硬ゼラチン質カプセ
    ル剤に含まれることを特徴とする請求項４から１３のい
    ずれか１つによる医薬組成物。 （１５）１日単位投与量を含有する錠剤形態にあること
    を特徴とする請求項４から１３のいずれか１つによる医
    薬組成物。 （１８）錠剤が二重層であり、一方の層が速い負荷投与
    量を含有し、他方の層が遅い投下投与量を含有すること
    を特徴とする請求項１５による医薬組成物。
JP2209061A 1989-08-07 1990-08-06 新規バイオアベイラビリティ調節用経口医薬投与形態 Pending JPH0377819A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8910605A FR2650502B1 (fr) 1989-08-07 1989-08-07 Nouvelle forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite
FR8910605 1989-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0377819A true JPH0377819A (ja) 1991-04-03

Family

ID=9384532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2209061A Pending JPH0377819A (ja) 1989-08-07 1990-08-06 新規バイオアベイラビリティ調節用経口医薬投与形態

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0412877A1 (ja)
JP (1) JPH0377819A (ja)
KR (1) KR910004181A (ja)
CN (1) CN1049455A (ja)
AU (1) AU631235B2 (ja)
CA (1) CA2022447A1 (ja)
CS (1) CS383890A3 (ja)
DD (1) DD297332A5 (ja)
DE (1) DE4023136A1 (ja)
FI (1) FI903885A7 (ja)
FR (1) FR2650502B1 (ja)
GB (1) GB2234898A (ja)
HU (1) HU204997B (ja)
IE (1) IE902629A1 (ja)
IL (1) IL95105A0 (ja)
IN (1) IN170789B (ja)
LU (1) LU87777A1 (ja)
MA (1) MA21923A1 (ja)
NO (1) NO903442L (ja)
NZ (1) NZ234593A (ja)
OA (1) OA09301A (ja)
PE (1) PE491A1 (ja)
PT (1) PT94823A (ja)
TN (1) TNSN90111A1 (ja)
ZA (1) ZA905886B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030089147A (ko) * 2002-05-16 2003-11-21 슈라펫 주식회사 애완동물용 급수통

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2092808T3 (es) * 1992-01-17 1996-12-01 Alfatec Pharma Gmbh Cuerpos solidos con contenido en principio activo con una estructura a base de macromoleculas hidrofilas y procedimiento para su produccion.
DE4221880A1 (de) * 1992-07-03 1994-01-05 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE854414C (de) * 1949-04-26 1952-11-04 Dieter Dr Med Ellenbeck Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Loesungen von an sich mehr oder weniger schwer loeslichen Arzneimitteln
GB715874A (en) * 1952-10-03 1954-09-22 Horlicks Ltd A tablet for use in treating peptic ulcers
GB906422A (en) * 1958-05-02 1962-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
US3015611A (en) * 1959-08-25 1962-01-02 Nysco Lab Inc Low density whey-bound tablets
GB1063872A (en) * 1962-08-11 1967-03-30 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical compositions
US3594467A (en) * 1968-10-09 1971-07-20 Richardson Merrell Inc Long-lasting troche
US3922379A (en) * 1973-12-17 1975-11-25 Abbott Lab Microencapsulation process
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
CA1184492A (en) * 1981-01-14 1985-03-26 Masataka Morishita Preparation having excellent absorption property
FR2524312B1 (fr) * 1982-04-01 1985-10-04 Tech Cuir Centre Nouvelles formes de micro-encapsulation de substances medicamenteuses par des couches homogenes de collagene natif
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
CA1249968A (en) * 1984-04-05 1989-02-14 Kazuo Kigasawa Ointment base
US4670251A (en) * 1984-05-30 1987-06-02 Igene Biotechnology, Inc. Microcrystalline tableting excipient derived from whey
NZ217844A (en) * 1985-10-11 1989-10-27 Sumitomo Pharma A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin
IL78017A (en) * 1986-03-03 1989-06-30 Yissum Res Dev Co Sustained release tablets of theophylline
DE3702105A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Bayer Ag Parenterale loesung
WO1988006457A1 (fr) * 1987-03-04 1988-09-07 Nippon Hypox Laboratories Incorporated Composition medicinale contenant de l'albumine en tant que support et procede de preparation
CA1324083C (en) * 1987-03-09 1993-11-09 Tetsu Miyoshi Pharmaceutical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents
DK179687D0 (da) * 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
ES2054815T3 (es) * 1987-09-08 1994-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Citoquinas insolubilizadas en agua.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030089147A (ko) * 2002-05-16 2003-11-21 슈라펫 주식회사 애완동물용 급수통

Also Published As

Publication number Publication date
IE902629A1 (en) 1991-02-27
FR2650502B1 (fr) 1994-05-27
ZA905886B (en) 1991-04-24
NO903442L (no) 1991-02-08
PE491A1 (es) 1991-01-26
NO903442D0 (no) 1990-08-06
KR910004181A (ko) 1991-03-28
DE4023136A1 (de) 1991-02-14
GB9017144D0 (en) 1990-09-19
EP0412877A1 (fr) 1991-02-13
CS276556B6 (en) 1992-06-17
NZ234593A (en) 1993-04-28
IL95105A0 (en) 1991-06-10
HU204997B (en) 1992-03-30
HUT55230A (en) 1991-05-28
AU631235B2 (en) 1992-11-19
CA2022447A1 (fr) 1991-02-08
PT94823A (pt) 1991-04-18
GB2234898A (en) 1991-02-20
TNSN90111A1 (fr) 1991-03-05
MA21923A1 (fr) 1991-04-01
IN170789B (ja) 1992-05-23
CN1049455A (zh) 1991-02-27
CS383890A3 (en) 1992-06-17
FR2650502A1 (fr) 1991-02-08
FI903885A0 (fi) 1990-08-06
OA09301A (fr) 1992-09-15
DD297332A5 (de) 1992-01-09
AU6023990A (en) 1991-02-07
LU87777A1 (fr) 1990-12-11
FI903885A7 (fi) 1991-02-08
HU904909D0 (en) 1991-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5980942A (en) Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine
US5051263A (en) Controlled-release formulations
TWI241911B (en) Sustained release ranolazine formulations
US5631296A (en) Drugs containing S(+)-ibuprofen
AU2001260212C1 (en) Composition
JP3382940B2 (ja) 中枢ドパミン欠乏状態を治療するための経口投与可能な医薬製剤
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
JPS63104921A (ja) 経口投与用調合剤
HU192407B (en) Process for producing antidiabetic pharmaceutical compositions for oral application
JPS5989615A (ja) モピダモ−ル製剤
JPH04210919A (ja) ピモベンダン経口投与製剤
JPS62501845A (ja) 制御放出塩化カリウム
JP2004518734A (ja) カルベジロールの新規処方
US20260076908A1 (en) Plurality of tasquinimod particles and use thereof
US20060062849A1 (en) Oral formulation of creatine derivatives and method of manufacturing same
JPH0377819A (ja) 新規バイオアベイラビリティ調節用経口医薬投与形態
CN118284415B (zh) 一种达罗他胺药物组合物及其制备方法和用途
AU618599B2 (en) Controlled release bromocriptine formulations
KR950007229B1 (ko) 케토티펜을 함유한 약학적 조성물
AU2023292263A1 (en) Phloroglucinol formulations and methods of use
WO2024200335A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5- dioxo-14-(trifluoromethyl)-32 h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
HK40130082A (zh) 含有4-((2-羟基-3-甲氧基苄基)氨基)苯磺酰胺衍生物的口服药物配制物
JP2022027636A (ja) 安定化方法
JPH02157222A (ja) 新規なプロブコール含有固形製剤
JPS6360926A (ja) 感冒薬