BRPI0408767B1 - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv-mediated diseases, their use, and pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

"inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos i para o tratamento de doenças mediadas pelo hiv". a presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos de fórmula (i), em que r^ 1^-r^ 4^, x^ 1^ e x^ 2^ são como definidos no sumário e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, métodos para inibir ou modular a transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana (hiv) com compostos de fórmula (i), composições farmacêuticas contendo a fórmula i misturadas com pelo menos um solvente, veículo ou excipiente e processos para se preparar os compostos de fórmula i. o compostos são úteis para o tratamento de distúrbios, em que o hiv e os vírus geneticamente relacionados estão envolvidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO-NUCLEOSÍDEOS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS MEDIADAS PELO HIV, SEU USO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".

[001] Este pedido de patente reivindica o benefício sob o Título 35 U.S.C. 119 (e) do Pedido Provisório U.S. N2 60/457.144, depositado em 24 de março de 2003, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. O pedido relacionado depositado em anexo, "Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors" (J. P. Dunn et al.), é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

[002] A invenção refere-se ao campo da terapia antivira! e, em pataicular, aos inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos para o tratamento de doenças mediadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A invenção fornece novos compostos heterocícli-cos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, métodos para o tratamento ou profilaxia das doenças mediadas pelo HIV empregando os ditos compostos em monoterapia ou na terapia de combinação, e um processo para a preparação de novos compostos heterocíclicos.

[003] O vírus da imunodeficiência humana HIV é o agente causa-tivo de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracterizada pela destruição do sistema imune, particularmente da célula CD4+ T, com a concomitante suscetibilidade às infecções opo-taunísticas. A infecção pelo HIV é também associada com um complexo relacionado com a AIDS precursor (ARC), uma síndrome caracterizada por sintomas tais como linfadenopatia generalizada persistente, febre e perda de peso.

[004] Em comum com outros retrovírus, o genoma do HIV codifica os precursores de proteína conhecidos como gag e gag-pol que são processados pela protease viral para proporcionar a protease, transcrip- tase reversa (TA), endonuclease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo do vírus. A interrupção deste processamento impede a produção do vírus normalmente infeccioso. Consideráveis esforços têm sido direcionados em direção ao controle do HIV mediante a inibição das enzimas viralmente codificadas.

[005] A quimioterapia correntemente disponível direciona duas enzimas virais cruciais: a protease do HIV e a transcriptase reversa do HIV. (J. S. G. Montaner et ai. Antiretroviral therapy: 'the state of the ata", Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, "Highly active retroviral therapy (HAATA) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother". 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Cehmotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Duas classes gerais de inibidores TAI foram identificadas: inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos (NTAI) e inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos (NNTAI).

[006] Os NTAIs tipicamente são análogos de 2',3'-dídesoxinucleosídeo (ddN) que podem ser fosforilados antes de interagir com a TA viral. Os trifosfatos correspondentes funcionam como inibidores competitivos ou substratos alternativos para a TA viral. Após a incorporação em ácidos nucléicos os análogos de nucleosídeo terminam o processo de alongamento da cadeia. A transcriptase reversa do HIV possui capacidades de edição do D NA que habilita cepas resistentes para superar o bloqueio mediante a divagem do análogo de nucleosídeo e continuação do alongamento. De modo corrente cíinicamente usado os NTAIs incluem zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), es-tavudina (d4T), lamivudina (3TC) e tenofovir (PMPA).

[007] Os NNTAIs foram primeiro descobetaos em 1989. Os NNTAI são inibidores alostéricos que se ligam reversivelmente em um sítio de ligação não-substrato sobre a transcriptase reversa do HIV desse modo alterando a forma do sítio ativo ou bloqueando a atividade de polimerase (R. W. Buckheit, Jr., Non-nucieoside reverse transcrip-tase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and stra-tegies for treatment of HIV infection, Expeta Opin. Investig. "Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq" The role of nonO-nuceloside reverse tran-scriptase inhibitors (NNTAls) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; G. Moyle, "The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs" 2001 61(1):19-26). Embora mais de trinta classes estruturais de NNTAls tenham sido identificadas no laboratório, apenas três compostos foram aprovados para a terapia de HIV: efavirenz, nevirapina e de-lavirdina. Embora inicialmente visto como uma classe promissora de compostos, estudos in vitro e in vivo rapidamente revelaram que os NNTAls apresentaram uma barreira baixa à emergência de cepas de HIV resistentes ao medicamento e toxicidade específica da classe. A resistência ao medicamento freqüentemente se desenvolve com apenas um único ponto de mutação na TA.

[008] Embora a terapia de combinação com NTAIs, Pis e NNTAls tenha, em muitos casos, dramaticamente diminuído as cargas virais e retardado a progressão da doença, problemas terapêuticos significativos permanecem. Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, reações adversas potencialmente severas freqüentemente ocorrem e o vírus HIV que se replica rapidamente tem se provado hábil em criar variantes mutantes resistentes ao medicamento de protease e transcriptase reversa tipo silvestre.

[009] Permanece uma necessidade para medicamentos mais seguros com atividade contra o tipo silvestre e cepas resistentes de ocorrência comum de HIV.

[0010] Os compostos de benzil-piridazinona foram extensivamente investigados como análogos de tiroxina que podem diminuir o coleste- rol no plasma sem estimular a atividade cardíaca (A. H. Underwood et al. "A thyromimetic that decreases plasma cholesterol without increas-ing cardiovascular activity Nature" 1986 324(6096):425-429; P. D. Leeson et al. "Selective thyromimetics. Cardiac-sparing thyroid hor-mone analogs containing 3'-arylmethyl substituents J. Med Chem" 1989 32(2):320-326; P. D. Leeson et al. EP 0188351). O W09624343 (D. J. Dunnington) descreve tirosinas substituídas por oxo-piridazinilmetila que são antagonistas seletivos com relação ao domínio de fosfatase SH2 hematopoiético que podem torná-las úteis para aumentar a eritropoiese e a hematopoiese. Os WO 9702023 (D. J. Dunnington) e W09702024 (D. J. Dunnington) ainda apresentam que estes compostos são inibidores específicos do domínio Stat 6 SH2 humano e podem ser úteis para o tratamento de asma, rinite alérgica e anemia. O WO2001085670 (H. Shiohara et al.) descreve derivados de malo-namida relacionados úteis para o tratamento de doenças circulatórias. A EP 810218 (D. A. Allen et al.) descreve compostos de benzil-piridazinona substituída por benzoíla que são inibidores da ciclooxige-nase e antiinflamatórios potenciais ou compostos analgésicos. Nenhuma das referências ensina terapia para infecções com H1V ou inibição da transcriptase reversa do HIV.

[0011] A presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I, métodos para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana mediante a administração de um composto de acordo com a fórmula I, composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana contendo um composto de acordo com a fórmula I, e processos para se preparar um composto de acordo com a fórmula I em que;

[0012] X1 é selecionado do grupo consistindo em R50, R5S(0)m R5CH2, R5CH20, R5CH2S(0)n, R5OCH2, R5S(0)nCH2 e NR5R6;

[0013] X2 é selecionado do grupo consistindo em o-feniieno, 1,2-cicloexenileno, O, S, e NR7;

[0014] R1 e R2 são (i) cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, Ci_6 haloalquila, C3.8 cicloalquila, alquiltio, C·^ alquilsulfinila, alquilalquilsulfonila, C·^ haloalcóxi, Ci_6 haloalquiitio, halogênio, amina, alquilamino, dialquilamino, amino-acila, nitro e ciano; ou, (ii) tomados juntos são -CH=CH-CH=CH-; ou, (iii) tomados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados para formar um anel heteroaromático ou heterocíclico de cinco a seis membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e NH;

[0015] R3 e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, haloalquila, C3-8 cicloalquila, C-i_6 aicóxi, C-i_6 alquiltio, C^e haloalcóxi, Ci_6 haloalquiitio, halogênio, amina, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, nitro e ciano;

[0016] R5 é selecionado do grupo consistindo em feniia, naftiia, piridinila, pirimidinila, pirazinila e pirrolila; em que, grupos da dita feniia, dita naftiia, dita piridinila, dita pirimidinila, dita pirazinila e dita pirrolila são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci_e alquila, C-t-6 haloalquila, C3.8 cicloalquila, Ct_6 aicóxi, C-i_6 alquiltio, alquilsulfinila, Ci-6 alquilalquilsulfonila, haloalcóxi, C-|.6 haloalquiitio, halogênio, amina, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, acila, alcoxicar-bonila, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla, Ν,Ν-dialquilcarbamoíla, nitro e ciano;

[0017] R6 é hidrogênio, Ci_6 alquila, ou acila;

[0018] R7 é hidrogênio ou Ci_e alquila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, alcóxi, tiol, alquiltio, alquilsulfinlla, alquilsulfonila, halogênío, amina, alquilamino, dialquilamino, ami-noalquila, alquilaminoalquila. e dialquílaminoalquíla;

[0019] n é um número inteiro de 0 a 2; e, [0020] hidratos, solvatos, clatratos e sais de adição de ácido destes, com a condição de que se X2 for ortofenileno, R5 não pode ser fe-nila não-substituída.

[0021] A invenção também diz respeito a um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5, R5 é uma arila opcionalmente substituída e R1-R4, R7 e X2 são como definidos mais acima.

[0022] Em uma modalidade da invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, [0023] em que X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos mais acima, e hidratos, solvatos, clatratos e sais de adição de ácido destes.

[0024] Em uma outra modalidade da invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor e metiía; R5 é fenila opcionalmente substituída; e, R1, R2, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0025] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor e metila; R5 é fenila opcionalmente substituída; e, R2, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0026] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor e metila; R5 é fenila monossubstituída; e, R2, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0027] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor e metila; R5 é fenila 2,5-dissubstituída; e, R2, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0028] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor e metila; R5 é fenila 3,5-dissubstituída; e, R2, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0029] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor e metila, R5 é fenila 2,4-dissubstituída; e R2, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0030] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor e metíla; R5 é fenila 2,6-dissubstituída; e, R2, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0031] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula l em que X1 é OR5 ou SR5; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, Ci_6 alquila, Ci.s haloalqui-la, C3.8 cicloalquila, alcóxi, alquíltio, C-|.6 alquilsulfinila, Ci^ al-quilsulfonila, haloalcóxi, C-^ haloalquiltio, halogênio, amina, alqui-lamino, dialquilamino, aminoacila, nitro e ciano; R3 é hidrogênio ou flúor; e, R4, R5, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0032] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila opcionalmente substituída; n é de 0 a 2; e R7 e X2 são como definidos mais acima.

[0033] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila monossubstituída; n é 0 to 2; e R7 e X2 são como definidos mais acima.

[0034] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila monossubstituída e o substituinte é selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, C-i-e alquila, Ci_e haloalquila, alcóxi, Ci_6 alquiltio e haloalcóxi; e, R4, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0035] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila 2,5-dissubstituída; n é de 0 a 2; e R7 e X2 são como definidos mais acima.

[0036] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila 2,5-dissubstituída e os substituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, alquila, C-i-6 haloalquila, C-|_6 alcóxi, C-i_e alquiltio e haloalcóxi; e, R4, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0037] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila 3,5-dissubstituída; n é de 0 a 2; e R7 e X2 são como definidos mais acima.

[0038] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou halogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila 3,5-dissubstituída e os substituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, Ct_6 alquila, C-,-6 haloalquila, 0·,_6 alcóxi, C-ι-β alquiltio e haloalcóxi; e, R4, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0039] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etíla, trifluorometila ou haíogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila 2,4-dissubstituída; n é de 0 a 2; e R7 e X2 são como definidos mais acima.

[0040] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou haíogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila 2,4-dissubstituída e os substituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo em haíogênio, ciano, Ci_6 alquila, Ci-e haloalquila, alcóxi, C-i_6 alquiltio e haioalcóxi; e, R4, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0041] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou haíogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila 2,6-dissubstituída; n é de 0 a 2; e R7 e X2 são como definidos mais acima.

[0042] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometila ou haíogênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila 2,6-dissubstituída e os substituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo em haíogênio, ciano, Ci_6 alquila, haloalquila, alcóxi, alquiltio e C-|.6 haioalcóxi; e, R4, R7, X2 e n são como definidos mais acima.

[0043] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, cloro, flúor ou metila; R5 é opcionalmente substituídos piridinila, pirimidinila, pirazinila e pirrolila; e, X2, R1, R2, R3, R7e n são como definidos mais acima.

[0044] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 e R2 juntamente com os átomos de carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de fenila, dihidropirano, dihidrofurano ou furano; e, X1, X2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos mais acima.

[0045] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é OR5 ou SR5; R1 e R2 juntamente com os átomos de carbonos as quais eles são ligados formam um anel de fenila, dihidropirano, dihidrofurano ou furano; R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila opcionalmente substituída; e, X2, R7 e n são como definidos mais acima.

[0046] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para o tratamento de uma infecção por HIV, ou prevenção de uma infecção de HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC, compreendendo a administração a um hospedeiro com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I

[0047] em que, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos mais acima, e hidratos, solvatos, clatratos e sais de adição de ácido destes.

[0048] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para o tratamento de uma infecção por HIV, ou prevenção de uma infecção por HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC, compreendendo a administração a um hospedeiro com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em que: X1 é OR5; R1 é metila, etila, trifluorometiia ou ha- logênio; R2 e R4 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila; R3 é hidrogênio ou flúor; R5 é fenila opcionalmente substituída; e, X2, R7 e n são como definidos mais acima.

[0049] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para o tratamento de uma infecção por HIV, ou prevenção de uma infecção por HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC, compreendendo a co-administração a um hospedeiro com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula ! em que, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos mais acima, e hidratos, solvatos, clatratos e sais de adição de ácido destes, e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em inibidores da protease do HIV, inibidores da transcrip-tase reversa nucleosídeos, inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos, inibidores do CCR5 e inibidores da fusão viral.

[0050] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para o tratamento de uma infecção por HIV, ou prevenção de uma infecção por HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC, compreendendo a co-administração a um hospedeiro com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em que, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos mais acima, e hidratos, solvatos, clatratos e sais de adição de ácido dos mesmos, e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune efavirenz, nevirapina e dela-virdina e/ou o grupo consistindo em saquinavir, ritonavir, nelfinavir, in-dinavir, amprenavir e lopinavir.

[0051] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para inibir uma transcriptase reversa de retrovírus compreendendo a administração de um composto de fórmula I em que, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos mais acima, e hi- dratos, solvatos, cíatratos e sais de adição de ácido dos mesmos.

[0052] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para inibir uma transcriptase reversa de retrovírus tendo pelo menos uma mutação com respeito ao vírus tipo silvestre compreendendo a administração a um hospedeiro com necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em que, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos mais acima; e, hidratos, solvatos, cíatratos; e, sais de adição de ácido dos mesmos.

[0053] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para tratamento de uma infecção por HIV, ou prevenção de uma infecção por HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC, em que o hospedeiro é infectado com uma cepa de HIV que apresenta susce-tibilidade reduzida a efavirenz, nevirapina ou delavirdina compreendendo a administração a um hospedeiro com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em que, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos mais acima; e, hidratos, solvatos, cíatratos e sais de adição de ácido dos mesmos.

[0054] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em que X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos mais acima, e hidratos, solvatos, cíatratos e sais de adição de ácido dos mesmos com a condição de que se X2 for ortofenileno, R5 não pode ser fenila não-substituída, em mistura com pelo menos um veículo ou diluente farma-ceuticamente aceitável suficiente na administração em um regime de dose única ou múltiplas doses para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana HIV.

[0055] Em uma outra modalidade da presente invenção é forneci- do um processo para a preparação de um heterociclo de fórmula I, em que X1 é OR5 ou OCH2R5 e R5 é uma arila opcionalmente substituída, ou porção de heteroarila; X2 é O, S, ou NR7 e R1-R4 e R7 são como definidos mais acima, [0056] cujo processo compreende as etapas de: (i)(a) acoplar um composto de arila de fórmula lia em que X4 é hidrogênio, alcoxicarbo-nila ou CN, com (A) um ácido arilborônico ou um haleto de arila, ou (B) um haieto de aralquila para produzir um éter de fórmula llb; e, se X4 for hidrogênio; (b) (A) submeter a bromo o grupo de metila com N-bromossuccinimida e (B) remover o brometo (X4 = Br) com cianureto de sódio para produzir a nitrila correspondente (X4 = CN), e, opcionalmente, (C) hidrolisar a nitrila em uma alcoxicarbonila (X4 = C02alquila) ou um cloridrato de O-alquil imidato (X4 = C(=NH2+)OR Cf); (ii)(A) tratar um composto de fórmula llb (X4 = alcoxicarbonila) seqüencialmente com hidrato de hidrazina para formar a hidrazida de acila (llb; X4 = CONHNH2) e, (a) fosgênio, ou um equivalente de fosgênio, para produzir uma oxadiazolona de fórmula I em que X2 é O; ou, (b) seqüencialmente com um isocianato de alquila (R7NCO) para produzir uma diacilidrazona (llb; X4 = C(=0)NHNHC(=0)NHR7) e com base para produzir a triazolona I (X2 = NR7); ou, (B) tratar uma nitrila de fórmula llb (X4 = CN) seqüencialmente (a) com ácido e álcool para produzir o cloridrato de O-alquil imidato (X4 = C(=NH2+)OR CP), (b) com O-metiltiocarbazina (NH2NHC(=;S)OI\/ie) para produzir llb em que [0057] X4 é uma metoxitiadiazolina de acordo com a fórmula (III), e (c) com ácido aquoso para hidrolisar a dita metoxitiadiazolina e produzir um composto de fórmula I em que X2 é S.

[0058] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um processo como descrito acima para a preparação de um composto de fórmula I em que X1 é OR5, R5 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída e o éter é preparado mediante o acoplamento de um ácido arilborônico e um fenol lia na presença de um sal de Cu(ll).

[0059] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um processo como descrito acima para a preparação de um composto de fórmula I em que X1 é OR5, R5 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída e o éter é preparado mediante o acoplamento de um haleto de arila e um fenol lia na presença de um sal de Cu(l).

[0060] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um processo como descrito acima para a preparação de um composto de fórmula 1 em que X1 é OCH2R5 ou OR5, R5 é uma porção de arila ou heteroarila opcionalmente substituída e o éter é preparado mediante o acoplamento de um haleto de arila ou haleto de heteroarila ainda substituídos por grupos de retirada de elétrons, ou um haleto de aralquila opcionalmente substituído e um fenol Ma, na presença de uma base.

[0061] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um processo como descrito acima para a preparação de um com- posto de fórmula l em que X1 é -OCH2R5, R5 é arila opcionalmente substituída e o éter é formado mediante o acoplamento de um álcool R5CH2OH e lia, o dito acoplamento catalisado por um dialquilazodicar-boxilato e triaril ou trialquilfosfina.

[0062] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um processo como descrito acima para a preparação de um composto de oxadiazolona de fórmula I mediante o tratamento de um composto de fórmula llb em que X1 é OR5 ou -OCH2R5, R5 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída, X4 é C(=0)NHNH2 com fosgê-nio.

[0063] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um processo como descrito acima para a preparação de um composto de oxadiazolona de fórmula I mediante o tratamento de um composto de fórmula llb em que X1 é OR5 ou -OCH2R5, R5 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída, X4 é C(=0)NHNH2 com carbonil diimidazol.

[0064] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um processo como descrito acima para a preparação de um composto de triazolona de fórmula I mediante o tratamento de um composto de fórmula llb em que X1 é OR5 ou -OCH2R5, R5 é arila opcionalmente substituída, X4 é C(=0)NHNH2 seqüencialmente com isocianato de metila ou isocianato de etila e hidróxido de sódio metanólico.

[0065] Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um processo como descrito acima para a preparação de um composto de tiadiazolona de fórmula I mediante o tratamento de um composto de fórmula llb em que X1 é OR5 ou -OCH2R5, R5 é opcionalmente arila substituída, X4 é C(=NH2+) Cl" seqüencialmente com éster O-metílico de ácido hidrazinacarbotióico e ácido aquoso.

[0066] A entidade "um" ou "uma" na frase como aqui usado se refere a uma ou mais desta entidade; por exemplo, um composto se re- fere a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tais, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser usados aqui de modo trocável.

[0067] A frase "como definidos mais acima" se refere à primeira definição fornecida no Sumário da invenção.

[0068] O termo "C1.6 alquila" como aqui usado significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia não-ramificada ou ramificada, saturado, monovalente contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquila incluem, mas não são limitados a eles, grupos de alquila inferior incluem metila, etila, propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila.

[0069] O termo "haloalquila" como aqui usado significa um grupo de alquila de cadeia não-ramificada ou ramificada como definido acima em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Exemplos são 1-fluorometila, 1-clorometila, 1-bromometila, 1-íodometila, trifluorometila, triclorometila, tribromometila, triiodometila, 1-fluoroetila, 1-cloroetíla, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-dicloroetila, 3-bromopropil ou 2,2,2-trifluoroetila.

[0070] O termo "cicloalquila" como aqui usado significa um anel carbocíclico saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila.

[0071] O termo "arila" como aqui usado significa um grupo aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogênio. Exemplos de grupos de arila adequados incluem, mas não são limitados a eles, fenila, tolila, indenila, e 1- ou 2-naftila, assim como porções carbocíclicas benzo-fundidas tais como 5,6,7,8-tetrahidronaftila. Um grupo de arila pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados cujos substituintes incluem alquila, Ci_e haloalquila, C3.8 cicloalquila, C^e alcóxi, C^e alquiltio, Ci_6 alquilsulfinüa, Ci_6 alquilsulfonila, C-|.6 haloalcóxi, ha-ioalquiltio, halogênio, amina, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, acila, alcoxicarbortiia, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla, N,N-dialquil-carbamoíla, nitro e ciano.

[0072] Um "grupo de heteroarila" ou "heteroaromático" como aqui usado significa um anel aromático monocíclico ou policíclico compreendendo 15 átomos de carbono, átomos de hidrogênio, e um ou mais heteroátomos, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como bem-conhecido por aqueles versados na técnica, os anéis de heteroarila possuem menos caráter aromático do que suas contrapataes de carbono total. Assim, para os propósitos da invenção, um grupo de heteroarila necessita apenas de ter algum grau de caráter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos de heteroarila incluem, mas não são limitados a eles, piridinila, piridazinila, pirimidila, pirazila, triazinila, pir-rolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolila, pirazinila, piri-midiniía, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, tienila, isoxazoli-la, indoíila, quinolinila, e oxazolila. Um grupo de heteroarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados selecionados de hidróxi, oxo, ciano, alquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, halo, haloalquila, nitro, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, alquilsulfonila, arilsulfinila, alcoxicarbonila, carbamoíla, N-alquiicarbamoíla, Ν,Ν-dialquilcarbamoíla, acila a não ser que de outra maneira indicada. Um átomo de nitrogênio no anel de heteroarila pode opcionalmente ser um N-óxido.

[0073] O termo "heterociclila" significa o radical cíclico saturado monovalente, consistindo em um ou mais anéis, preferivelmente um a dois anéis, de três a oito átomos por anel, que incorporam um ou mais heteroátomos do anel (selecionados de Ν,Ο ou S(O)0-2), e que podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais, preferivelmente um a três substituintes selecionados de hidróxi, oxo, ciano, alquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, halo, haloalquila, nitro, aicoxicarbonila, amina, alqui-lamino, dialquilamino, aminoacila, alquilsulfonila, arilsulfinila, alcoxicar-bonila, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla, Ν,Ν-dialquilcarbamoíla, acila a não ser que de outra maneira indicada. Exemplos de radicais heterocí-clicos incluem, mas não são limitados a eles, furanila, tetrahidropirani-la, tetrahidrotiofenila e similares.

[0074] O termo "grupo de alcóxi" como aqui usado significa um grupo de -O-alquila, em que alquila é como definida acima tal como metóxi, etóxi, n-propilóxi, i-propilóxi, n-butilóxi, i-butilóxi, t-butiióxi, pen-tilóxi, hexilóxi, heptilóxi incluindo seus isômeros.

[0075] O termo "grupo de alquiltio" como aqui usado significa um grupo de -S-alquila, em que alquila é como definida acima tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, t-butiitio, pentil-tio incluindo seus isômeros.

[0076] O termo "grupo de haloalcóxi" como aqui usado significa um grupo de -O-haloalquila, em que haloalquila é como definida acima. Exemplos de grupos de haloalcóxi incluem, mas não são limitados a eles, 2,2,2-trifluoroetóxi, difluorometóxi e 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-isopropóxi.

[0077] O termo "grupo haloalquiltio" como aqui usado significa um grupo de -S-haloalquila, em que haloalquila é como definida acima. Um exemplo de grupos de haloalquiltio inclui, mas não é limitado a ele, 2,2,2-trif I u oroeta nti ol.

[0078] O termo "grupo de arilóxi" como aqui usado significa um grupo de O-arila em que arila é como definida acima. Um grupo arilóxi pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados. Preferivelmente, o anel de arila de um grupo de arilóxi é um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, referido aqui como "(C6) arilóxi". O termo "arilóxi opcionalmente substi- tuído" significa a arila ou grupo pode ser substituído com um a três grupos selecionados do grupo consistindo em Ci_6 alquila, haloal-quila, C3-8 cicloalquila, alcóxi, alquiltio, Ci_6 alquilsulfiniia, alquilsulfonila, C·^ haloalcóxi, haloalquiltio, halogênio, amina, ai-quilamino, dialquilamino, aminoacila, acila, alcoxicarboniia, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla, Ν,Ν-dialquilcarbamoíla, nitro e ciano.

[0079] O termo "grupo de heteroarilóxi” como aqui usado significa um grupo de O-heteroarila, em que a heteroarila é como definida acima. O anel de heteroarila de um grupo de heteroarilóxi pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados. Exemplos de grupos de heteroarila incluem, mas não são limitados a eles, 2-piridilóxi, 3-pirrolilóxi, 3-pirazolilóxi, 2-imidazolilóxi, 3-pirazinilóxi, e 4-pirimidilóxi.

[0080] O termo "acila" ou "alquilcarbonila" como aqui usado significa um radical de fórmula C(=0)R em que R é hidrogênio, alquila não-ramificada ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fenila.

[0081] O termo "alcoxicarboniia" como aqui usado significa um radical de fórmula C(=0)OR em que R é, alquila não-ramificada ou ramificada como descrito acima.

[0082] O termo "acilamino" como aqui usado significa um radical de fórmula -NH-(acila) onde acila é como aqui definida.

[0083] O termo "ácido arilborônico" como aqui usado significa um radical de fórmula ArB(OH)2 em que Ar é um grupo de arila opcionalmente substituída como descrito acima.

[0084] O termo "alquileno" como aqui usado significa um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado divalente, tendo de um a seis carbonos inclusivos, a não ser que de outra maneira indicada. Exemplos de radicais de alquileno incluem, mas não são limitados a eles, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2- etilbutileno.

[0085] O termo "arilalquila" ou "aralquila" como aqui usado significa o radical R'R"-, em que R' é um radical de arila como aqui definido, e R" é um radical de alquiieno como aqui definido e o grupo de arilalquila é ligado através do radical de alquiieno. Exemplos de radicais de arilalquila incluem, mas não são limitados a eles, benzila, feniletila, 3-fenilpropiia.

[0086] O termo "halogênio" como aqui usado significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Correspondentemente, o significado do termo "halo" abrange flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "ácido halídrico" se refere a um ácido compreendido de hidrogênio e um halogênio.

[0087] O termo "alquilsulfinila" como aqui usado significa o radical -S(0)R\ em que R' é alquila como aqui definido. Exemplos de alquila-minossulfonila incluem, mas não são limitados a eles, metilsulfinila e iso-propilsulfinila.

[0088] O termo "alquilsulfonila" como aqui usado significa o radical -S(0)2R\ em que R' é alquila como aqui definido. Exemplos de alqui-laminossulfonila incluem, mas não são limitados a metilsulfonila e iso-propilsulfonila.

[0089] Os termos "amina", "alquilamino" e "dialquilamino" como aqui usado se referem a -NH2, -NHR e -NR2 respectivamente e R é alquila como definido acima. Os dois grupos de alquila ligados a um nitrogênio em uma porção de dialquila podem ser os mesmos ou diferentes. Os termos "aminoalquila", "alquilaminoalquila" e "dialquilami-noalquila" como aqui usados se referem a NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n-, e R2N(CH2)n- respectivamente em que n é de 1 a6eRé alquila como definido acima.

[0090] O prefixo "carbamoíla" como aqui usado significa o radical -CONH2. O prefixo "N-alquilcabamoíla" e "Ν,Ν-dialquilcarbamoíla" significa um radical CONHR' ou CONR'R" respectivamente em que os gru- pos R' e R" são independentemente alquila como aqui definido.

[0091] O termo "base conjugada" como aqui usado significa as espécies químicas produzidas quando um ácido (incluindo aqui um ácido de carbono) abandona seu próton.

[0092] Os compostos de fórmula 1 apresentam tautomerismo. Os compostos tautoméricos podem existir como duas ou mais espécies interconversíveis. Os tautômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogênio covalentemente ligado entre dois átomos. Os tautômeros geralmente existem em equilíbrio e experiências para isolar um tautômero individual geralmente produz uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consistentes com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio é dependente dos aspectos químicos dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos e cetonas alifáticos, tais como acetaldeído, a forma ceto predomina durante um tempo; em fenóis, a forma enoi predomina. Os tautômeros prototrópicos comuns incluem tautômeros ceto/enol (-C(=0)-CH- o -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- o -C(-OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH- o -C(-NHR)=N-). Os dois últimos mencionados são particularmente comuns nos anéis de heteroarila e heterocíclicos e a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas dos compostos.

[0093] Compostos de fórmula I que são básicos podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos tais como ácido halídrico (por exemplo, ácido clorídrico e ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, e similares, e com ácidos orgânicos (por exemplo, com ácido acético, ácido tataá-rico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, e similares), [0094] O termo "solvato" como aqui usado significa um composto da invenção ou um sal do mesmo, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de um solvente ligado por forças intramoleculares covalentes. Os solventes preferíveis são voláteis, não-tóxicos e/ou aceitáveis para administração a seres humanos em quantidades de traço.

[0095] O termo "hidrato" como aqui usado significa um composto da invenção ou um sal do mesmo, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de água ligada por forças in-termoleculares não-covalentes.

[0096] O termo "clatrato" como aqui usado significa um composto da invenção ou um sal do mesmo na forma de uma treliça de cristal que contém espaços (por exemplo, canais) que possuem uma molécula hóspede (por exemplo, um solvente ou água) aprisionada dentro.

[0097] O termo "tipo silvestre" como aqui usado se refere à cepa do vírus HIV que possui o genótipo dominante que naturalmente ocorre na população normal que não foi exposta aos inibidores da transcri-ptase reversa. O termo "transcriptase reversa tipo silvestre" aqui usado se refere à transcriptase reversa expressa pela cepa tipo silvestre que foi sequenciada e depositada na base de dados SwissProt com um número de acesso P03366.

[0098] O termo "suscetibilidade reduzida" como aqui usado se refere a cerca de uma alteração de 10 vezes, ou maior, na sensibilidade de um isolado viral pataicular comparado com a sensibilidade apresentada pelo vírus tipo silvestre no mesmo sistema experimental. Abreviações [0099] As seguintes abreviações são usadas em todo este pedido e elas possuem os significados listados abaixo: AIBN azo-bis-isobutirilnitrila atm atmosferas BBN ou 9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano Boc terc-butoxicarboniía B0C20 Pirocarbonato de di-terc-butil ou boc anidrido Bn benziia cbz ou Z benziloxicarbonila DABCO diazabiciciooctano DAST trifiuoreto de dietilaminoenxofre DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietila DIAD di-iso-propilazodicarboxilato DIBAL-H di-iso-butilaluminiohidreto DMA Ν,Ν-dimetil acetamida DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimeti!formamida dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDCi cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etücarbodiimida EtOAc acetato de etila Et20 éter dietílico Et etila EtOH etanol LAH hidreto de lítio alumínio LiHMDS lítio hexametil dissilazano h hora(s) HOAc ácido acético i-Pr iso-propila m minuto(s) Me metila MeCN acetonitrila MeOH metanol MTBE éter metil t-butílico NBS N-bromossuccinimida NMP N-metilpirrolidona PCC clorocromato de piridínio PDC dicromato de piridínio psi libras por polegada quadrada pir piridina ta ou TA temperatura ambiente TEA ou Et3N trietilamina Tf triflato CF3SO2- TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografia de camada fina TMHD 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona TsOH ácido p-toluenossulfônico Exemplos de Compostos [00100] Os Exemplos dos compostos representativos dentro do escopo da invenção são fornecidos nas tabelas que seguem. Estes exemplos e preparações são fornecidos para facilitar aqueles versados na técnica compreender mais claramente e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitatívos do escopo da invenção, mas simplesmente como sendo ilustrativos e representativos deste. A Tabela 1 exemplifica os derivados de arilóxi. A Tabela 2 exemplifica os compostos substituídos por ariltio. A Tabela 3 exemplifica os compostos substituídos por benzila. A Tabela 4 exemplifica os compostos substituídos por alcóxi e araícóxi. A Tabela 5 exemplifica os compostos com compostos de heteroarila substituídos por arilóxi. A Tabela 6 exemplifica os compostos substituídos por benzoíla.

[00101] Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido se baseia em AUTONOM™ v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Ins-titute para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC.

[00102] A Tabela 1 contém exemplos representativos de [3-fenoxibenzil] piridazinonas Preparação dos Compostos da Invenção [00103] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilustrativas apresentadas e descritas abaixo. Os materiais de pa-taida e reagentes usados na preparação destes compostos geralmente são ou disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos para aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos apresentados nas referências tais como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensi-ve Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reac- tions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Os esquemas de reação sintética e exemplos que seguem são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações destes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a uma pessoa versada na técnica tendo se referido à descrição contida neste Pedido.

[00104] Os materiais de pataida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, mas não são limitados a eles, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

[00105] A não ser que especificado ao contrário, as reações aqui descritas preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inetae na pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 125°C, e o mais preferível e convenientemente ao redor da temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C. Além do mais, as condições de reação são exemplares e as condições alternativas são bem conhecidas. As seqüências de reação nos exemplos que seguem não são destinadas a limitar o escopo da invenção como apresentado nas reivindicações.

[00106] Os compostos heterocíclicos da presente invenção são preparados por um processo de dois estágios (Esquema 1) compreendendo a construção de um anel de arila apropriadamente substituído 2 e subseqüentemente a introdução do anel heterocíclico 3. Embora os estágios possam ser executados em qualquer ordem, o anel heterocíclico é geralmente introduzido após as modificações do anel de arila estarem completas. Derivados de m-hidroxifenilacetato de alquila 1a ou m-hidroxifenilacetonitrila 1b substituídos são materiais de pataida convenientes. Eles são comercial mente disponíveis ou facilmente preparados a patair de precursores comercialmente disponíveis. Alternativamente o anel de arila pode ser substituído com um substituinte de metila 1c ou éster de ácido carboxílico 1d que é subseqüentemente convetaido em 1b (por exemplo, ver os esquemas 4 e 5). Uma pessoa versada na técnica também observará que os substituintes podem se alterar após a introdução do anel heterocíclíco.

Esquema 1 Preparação de Precursores de Ácido Fenílacético e Fenilacetonitrila fEsauema 11 [00107] 3-Hidróxi“4-metilfenilacetato de etila (5a) foi preparado de 3-metóxi-4-hidróxi-fenilacetato de etila como mostrado no Esquema 2. O fenol foi convetaido no éster de triflato 4b que foi submetido à remoção com Me2Zn, DIBAL-H e PdCI2(dppf) (E.-i. Negishi in Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, F. Diederich and P. J. Stang (eds.), Wiley-VCH, Mannheim 1998, chap.1; E. Erdik, Tetrahedron 1992 48:9577-9648) para proporcionar o 4c. A dimetilação de tribrome-to de boro proporcionou 5a. 3-Hidróxi-4-etilfenilacetato de etila 5b foi preparado por acilação Friedel-Crafts de 4d que proporcionou 4-acetil- 3-metoxifenilacetato de etila (4e). A redução da cetona com trietilsilano e TFA produziu o derivado substituído de 4-etila correspondente 4f que foi desmetilado com BBr3 para proporcionar 5b. 3-Hidróxi-4-iso-propilfenilacetato de etila (5c) foi preparado por olefinação Wittig de 4e e subseqüente hidrogenação catalítica do substituinte de 2-propenila para produzir 4h. A desmetilação com tribrometo de boro produziu 5c.

Esquema 2 [00108] 3,4-Dimetil-5-hidroxifenilacetato de etila (8) foi preparado por formilação de 6a e esterificação do ácido carboxílico resultante 6b para produzir 3-formil-4-hidróxi-5-metoxífenil acetato de etila (7a). A redução do aldeído e hidrogenólise do álcool benzílico resultante proporcionou 7b. O segundo substituinte de metila foi introduzido por tratamento sequencial de 7b com anidrido tríflico que produziu 7c e re moção com Me2Zn, PdCI2(dppf) e DIBAL-H (supra) para produzir η desmetilação mediada por tribrometo de boro proporciona o ^ quema 3) u 8.

Esauema 3 (a) tetraamina e hexametiieno, TFA; (b) EtOH, H2S04; (c) H2, Pd/C, HOAc; (d) Tf20, pyr, CH2CI2; (e) Me2Zn, PdCI2(prof), DIBAL-H;(f)BBr3, CH2CI2, -78°C

[00109] 4-cloro-3-hidroxifenil acetato de etila (10) foi preparado a patair de 4-cloro-3-metoxitolueno por brominação de radical livre se-qüencial (9b), remoção nucleofílica do átomo de bromo com cianureto (9c) e uma hidrólise de duas etapas da nitrila no cloridrato de amidina 9d e subseqüentemente no éster etílico 9e. A desmetilação mediada por tribrometo de boro como descrito anteriormente proporcionou 10. (Esquema 4) Esauema 4 (a) NBS, peróxido de benzoíla, CCI4; (b)NaCN, 90% EtOH; (c) HCI, EtOH, Et20; (d) H20, 40°C; (e) BBr3, CH2CI2, -78°C

[00110] Derivados de 6-metila foram preparados a partir de ácido 3-hidróxi-2-metiibenzóico (11) que foi clorado (NaOCI/NaOH) e esterifi-cado para proporcionar 13. Acoplamento mediado por acetato cúprico (infra) de ácido benzenoborônico forneceu o éter diarílico 14. A nitrila foi introduzida mediante a redução seqüencial, mesilação e remoção de cianureto para proporcionar 17. O mesilato passaria por uma remoção in situ por cloreto durante a reação de mesilação.

(a)NaOH, NaOCl, H20; (b)H2S04, MeOH; (c) ácido benzenoborônico, Cu(OAc)2, TEA, peneiras moleculares, CH2CI2; (d) DIBAL-H; (e)MsCI, TEA; (f)NaCN, EtOH

[00111] Derivado de 6-flúor e cloro foram disponíveis a patair de 6-cloro-2-flúor-3-metilfenol (18) e 3-bromo-2,4-diclorotolueno (19), respectivamente (Esquema 6). A reação catalisada pela base de 18 e p-flúor-nitrobenzeno produziu éter diarílico 20. A conversão do substi-tuinte de nitro na amina correspondente seguido pela diazotização e redução produziu 4-cloro-2-flúor-3-fenoxitolueno (22). Uma pessoa versada na técnica observará que a diponibilidade dos grupos de arila substituídos por amino proporciona a possibilidade de substituir o substituinte de amino com uma variedade de outros substituintes utilizando a reação Sandmeier. O acoplamento mediado por cloreto cúpri-co (ver infra) de 19 proporcionou o 2,4-dicloro-3-fenoxitolueno correspondente (23). A elaboração da cadeia lateral de acetonitrila em 24 e 25 foi executada por brominação e remoção benzílica, (a)K2C03;(b)SnCI2;(c)(/)NaN02, HOAc, HCI, H2Q (ii)FeS04-7H20, DMF; (á)(i) NBS, peróxido de benzoíla, CCI4 (ii) NaCN, EtOH; (f) Cs2C03, CuCI, NMP.

[00112] Derivados de benzofurano 31 e diidrobenzofurano 29 (Esquema 7) foram preparados de diidrobenzofurano (26). Acilação com oxalato de etil cioro produziu o a-cetoéster 27 que foi reduzido no derivado de ácido feniiacético correspondente 28a sob as condições de Woiff-Kischner. A preparação de 29 por uma reação Wiigerodt também foi relatada (J. Dunn et ai. J. Med Chem 1986 29:2326). Acilação Frei-del-Crafts com cloreto de acetila proporcionou o derivado de acetila 28b que foi convetaido no acetato 28c sob as condições de Baeyer-Villiger e subsequentemente hidrolisado em 29. Os análogos de benzofurano correspondentes foram preparados pela brominação benzíli-ca e desidroalogenação concomitante para produzir 31. (a) CIC(=0)C02Et, AICI3, solvente; (b)NH2NH2, KOH, etileno glicol; (c) ΟΗ3ΟΟΟΙ, AICI3i solvente; (d)H202, solvente; (e) condições de hi-drólise; (f) NBS; (g) NaHC03, H20, EtOH.

Preparação de Intermediários de Éter Arflico (Esauema 1: 2: X = O ou S] [00113] A preparação de éteres diarílicos foi revista (J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065). Os éteres diarílicos aqui requeridos foram preparados três métodos diferentes (Esquema 8): (i) condensação catalisada por Cu(OAc)2 de ácidos benzeno borônicos substituídos e fenóis (D. A. Evans et al., Synthesis of Diaryi Ethers through the Copper-Promoted Arylation of Phenols with Aryl Boronic Acids. An Expedient Synthesis of Thyroxine, Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940 and D. Μ. T. Chan et al., New N- and O-Arylations with Phenylboronic Acids and Cupric Ace-tate, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936; Esquema 1, condições (a), (b), (e), (f), (í); (ii) pelas variações da síntese de éter diarílico Ullmann com sais de Cu(l) (J.-F. Marcoux et al., A General Copper-Catalyzed Synthesis of Diaryi Ethers, J. Am. Chem. Soc, 1997 119:10539-540; E. Buck et al, Ullmann Diaryi Ether Synthesis:Rate Acceleration.by 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione, Org. Lett. 2002 4(9): 1623-1626); condições (c), (d) e (h); ou por reações de remoção aromáticas nucleo-fílicas (Sawyer supra pp 5047-5059); condições Esquema 1(g) e (j). Um processo alternativo que utiliza procedimentos de acoplamento catalisado por paládio também foi relatado (G. Mann et al., Palladium-Catalyzed Coupling Involving Unactivated Aryl Halides. Sterically In-duced Reductive Elimination to Form the C-0 Bond in Diaryi Ethers, J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224-3225). Uma pessoa versada na técnica observará que o procedimento ideal variará dependendo da natureza e posição dos substituintes nos anéis de arila. (a) ácido 2-bromobenzenoborônico, Cu(OAc)2, piridina, peneiras mole- culares 4Â, CH2CI2; (b) ácido 2-clorobenzenoborônico, Cu(OAc)2i piri-dina, peneiras moleculares 4A, CH2CI2; (c) m-fluorobromobenzeono, CuCI Cs2C03, TMHD, NMP; (d) 2-iodoclorobenzeno; CuCI Cs2C03, TMHD, NMP; (e) ácido 3-clorobenzenoborônico; Cu(OAc)2, TEA, peneiras moleculares 4Â, CH2CI2; (f) ácido 3-clorobenzenoborônico, Cu(OAc)2, peneiras moleculares 4Â, CH2CI2. (g) 3,5-dífluorobenzonitrila, K2003, NMP, 120°C; (h) 2,5- diclorobromobenzeno, CuCI, CsC03, TMHP, NMP 120°C; (i) ácido 4-bromobenzenoborônico, Cu(OAc)2, TEA, peneiras moleculares 4A, CH2CI2; (j) 3,5-dibromofluorobenzeno, Cs2C03, TMHD, NMP.

[00114] Derivados de m-cresol substituídos são também substratos adequados pra o acoplamento usando estes procedimentos. Após a introdução do substituinte meta o intermediário pode ser convetaido no derivado de fenilacetonitrila correspondente mediante a bromação e remoção de cianureto (Esquema 9).

Esquema 9 [00115] acoplamento dos compostos com um anel de arila, hetero-arila ou heterocíclico fundido para produzir éteres diarílicos, éteres al-quilarílicos ou éteres arilaralquílicos podem ser realizados pelo mesmos procedimentos. A preparação de derivados de benzofuranilaceta-to de aralquilóxi e ariloxidiidrobenzofuranilacetato é exemplificada no Esquema 10. Araicoxibenzofuranos são preparados pelo acoplamento Mitsunobu do álcool e do ácido hidroxibenzofuranacético.

Esquema 10 (a) ácido 3,5-diclorobenzenoborônico, Cu(OAc)2, TEA, peneiras moleculares, CH2CI2; (b) ácido 3,5-dimetilbenzenoborônico), Cu(OAc)2, TEA, peneiras moleculares, CH2CI2; (c) HOCH2C6C4X, DIAD, PPh3.

[00116] Aralquil aril éteres foram preparados usando as condições de Mitsunobu (Esquema 11; O. Mitsunobu, Synthesis 1981 1-28). Alternativamente éteres aralquílicos podem ser preparados através de uma síntese de éter Williamson clássica (J. March, Advanced Organic Chemistry; 4* Edition; Wiley & Sons: New York, 1992;pp. 386-87) ou utilizando o acoplamento catalisado por paládio (M. Palucki et al., Pal-ladium-catalyzed Intermolecular Carbon-Oxygen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:3395-96).

Esquema 11 Preparação de Intermediários de Difenilamina (Esquema 1: X = NR6) [00117] Compostos de difenilamina com o escopo da presente invenção pode ser preparado peias reações de acoplamento catalisado por paládio como descrito por Hatawig (Transition Metal Catalyzed Synthesis of Aryl Amines and Aryl Ethers from Aryl Halides and Trifla-tes: Scope and Mechanism, Angew. Chem. Int. Ed, Eng. 1998 37:2046-67) Preparação de Intermediários de Difenil Metano (Esquema 1: 2: X = CHo ou C=Q1 [00118] Compostos de difenilmetano da presente invenção podem ser preparados mediante a redução dos derivados de benzoíla correspondentes 42. Embora as reduções sejam convenientemente realizada com trietilsililhidreto e ácido trifluoroacético, uma variedade de outros procedimentos para efetuar esta transformação é bem conhecida dentro da técnica, [00119] A preparação dos derivados de benzoíla requisitados foram descritos na Patente U.S. número 5.886.178 (D. A. Allen et al.). A sín- tese dos derivados de benzofurano substituído por benzoíla também foram relatados na Patente U.S. número 4.780.480 (J. P. Dunn) e na literatura científica (J. P. Dunn et al. Analgetic and Antiinflammatory 7-Aroylbenzofuran-5-ylacetic acids and 7-Aroylbenzothiophene-5-ylacetic Acids, J. Med. Chem. 1986 29:2326). Estas referência são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Introdução do Anel Heterocíclico (Esquema 1: 3) [00120] Os compostos de oxadiazolona, tiadiazolona e triazolona da presente invenção podem ser preparados mediante a ciclização de um derivado de diacíl hidrazona de acordo com a fórmula V. Sem desejar ser limitado por um mecanismo ou sequência específico das etapas de reação, as oxadiazolonas podem ser preparadas pelo tratamento de um acilhidrazona IV com o derivado de acila apropriado e ciclização do composto de diacila resultante. Uma pessoa versado na técnica observará que IV é um nucleófilo ambiente e a reação inicial pode ser no oxigênio de carbonila ou no nitrogênio e subsequente fechamento do anel de cada um produz o mesmo produto.

[00121] 2-Oxo-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazóis 49 podem ser preparados pela ciclização de uma hidrazida de acila 46b com fosgênio (ou equivalentes tais como diimidazoi de carbonila, cloroformiatos de alquila e similares) para diretamente produzir o oxadiazol desejado (A. Hetzheim, 1,3,4 Oaxadiazoles in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) E. Schaumann (ed), Hetarene lll/Teil 3, Band E8c; Thi-eme Verlag, Stuttgata; 1994, pp531-536) (Esquema 13). 2-Oxo-2,3- diidro-1,3,4-tiadiazóis 53 são preparados pela condensação de um imidato de O-alquila 51 e hidrazída de metoxitiocarbonila que produz um derivado de 2-metóxi-3,4-tidiazol 52 que foi hidrolisado no 2-oxo-2,3-diidro-1,3,4-tíadiazol correspondente 53 sob condições acídicas (H. Kristinsson et al., Synthesis of Heterocycles. V. 1,3,4-Thiazol-2(3H)one, Helv. Chim. Acta 1982 65:2606). Alternativamente, a cicliza-ção de hidrazidas de N-acil-N-alcoxicarbonila com reagente de Lawes-son pode diretamente produzir o tiadiazol (B. P. Rasmussen et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1985 62). Triazolonas 48 foram preparadas pela carba-moilação de uma hidrazída de acila 46d com isocianato de etila para produzir uma N-acil-N-carbamoilidrazida 47 ciclizada na triazolona 48 após tratamento com hidróxido de potássio metanólico.

Esquema 13 (a) EtNCO, THF; (b) KOH, MeOH; (c) CIC(=0)CI, pyr, CH2CI2; (d) HCI, EtOH; (e)H2NNHC(=S)OMe; dioxano; (f) HOAc; (g) NH2NH2.EtOH Dosaaem e Administração [00122] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas e veículos de dosagem de administração oral. A administração oral pode estar na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina sólidas e macias, soluções, emulsões, xaropes ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando administrados por outras vias de administração incluindo administração contínua parenteral tópica (gotejamento intravenoso), intramuscular, intravenosa, subcutâ-nea, transdérmica (que pode incluir um agente de intensificação da penetração), bucal, nasal, inalação e supositório, entre outras vias de administração. A maneira preferida de administração é geralmente oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição e a resposta do paciente ao ingrediente ativo.

[00123] Um composto ou compostos da presente invenção, assim como seus sais farmaceuticamente usáveis, juntamente com um ou mais excipientes convencionais, veículos ou diluentes, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional com a faixa de dosagem diária tencionada a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas recheadas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação controlada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas recheadas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Uma preparação típica conterá de cerca de 5 % a cerca de 95 % de composto ou compostos ativos (p/p). O termo "preparação" ou "forma de dosagem" é destinado a incluir formulações tanto sólidas quanto líquidas do composto ativo e uma pessoa versada na técnica observará que um ingrediente ativo pode existir em diferentes preparações dependendo do órgão ou tecido alvo e da dose desejada e parâmetros farmacocinéticos.

[00124] O termo "excipiente" como aqui usado se refere a um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, de uma forma geral seguro, não-tóxico e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário assim como uso farmacêutico humano. O termo "excipiente" como aqui usado inclui tanto um quanto mais do que um de tal excipiente.

[00125] As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachets, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimido, ou um material encapsulado. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de aglutinação necessária nas proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Veículos adequados incluem, mas não são limitados a eles, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, e similares. As preparações de forma sólida po- dem conter, além do componente ativo, colorantes, flavorizantes, es-tabilizantes, tamponantes, adoçantes ataificiais e naturais, dispersan-tes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.

[00126] As formulações líquidas que também são adequadas para administração oral incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas. Estas incluem preparações de forma sólida que são destinadas a serem convetaidas em preparações na forma líquida concisamente antes do uso.

[00127] As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsificantes tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas por dissolver o componente ativo em água e adicionar agentes colorantes, flavorizantes, estabilizantes e espessantes adequados. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersar o componente ativo íinamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem-conhecidos.

[00128] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dosagem única em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de pequena quantidade ou recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquo-sos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos não-aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formuladores tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dis-persantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido mediante isolamento asséptico de sólido estéril ou mediante liofilização da solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril.

[00129] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica na epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou de formação de gel adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emuisificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes colorantes. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo agentes ativos em uma base condimentada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inetae tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

[00130] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de fusão baixa, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogenea-mente, por exemplo, mediante agitação. A mistura homogênea fundida é depois despejada em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e solidificar.

[00131] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo além do ingrediente ativo tais ve- ículos como são conhecidos na técnica a ser apropriada.

[00132] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose única ou múltiplas doses. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente administrando um volume predeterminado apropriado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba pulverizadora de atomização com medida.

[00133] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração de aerossol, particularmente no trato respiratório e incluindo a administração nasal. O composto geralmente terá um tamanho pequeno de pataícula, por exemplo, da ordem de cinco (5) mí-crons ou menos. Um tal tamanho de pataícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, mediante a micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetraflu-orometano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como leciti-na. A dose de droga pode ser controlada por uma válvula de medição. Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou catauchos de por exemplo, gelatina ou embalagens blister das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[00134] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para a administração de liberação sustentada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de medicamento transdérmico ou subcutâneo. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando a liberação controlada do composto for necessária e quando a obediência do paciente com um regime de tratamento for crucial. Os compostos nos sistemas de liberação transdérmica são frequentemente ligados com um supotae sólido aderente a pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um intensificador de penetração, por exemplo, Azone (1-dodecilaza-cicloeptan-2-ona). Os sistemas de liberação controlada são inseridos subcutaneamente dentro da camada subdérmica mediante cirurgia ou injeção. Os inplantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel por lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido po-liáctico.

[00135] As formulações adequadas juntamente com veículos, dilu-entes e excipientes farmacêuticos são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Matain, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsiivânia, Um cientista de formulação qualificado pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório descritivo para fornecer numerosas formulações para uma via de administração pataicular sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometendo sua atividade terapêutica.

[00136] A modificação dos presentes compostos para torná-los mais solúveis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente executada por modificações secundárias (formulação de sal, esterificação, etc.), que são bem conhecidas dentro da versatilidade da técnica. Está também bem dentro da versatilidade da técnica modificar a via de administração e regime de dosagem de um composto pataicu-lar de modo a manejar os farmacocinéticos dos presentes compostos para efeito benéfico máximo nos pacientes.

[00137] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usado significa uma quantidade requerida para reduzir os sintomas da doença em um indivíduo. A dose será ajustada às necessidades do indivíduo em cada caso pataicular. Esta dosagem pode variar dentro de amplos limites dependendo dos numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e condição de saúde geral do paciente, outros medicamentos com os quais o paciente está sendo tratado, a via e forma de administração e as preferências e experiência do clínico médico envolvido. Para a administração oral, uma dosagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia deve ser apropriado em monoterapia e/ou na terapia de combinação. Uma dosagem diária preferida está entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso corporal, mais preferível 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal e o mais preferível 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para a administração em uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem deve ser de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser administrada como uma dosagem única ou em dosagens divididas, tipicamente entre 1 e 5 dosagens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menos do que a dose ideal do composto. Depois disso, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que o efeito ideal para o paciente individual seja alcançado. Uma pessoa versada no tratamento de doenças aqui descritas será capaz, sem experimentação indevida e na confiança do conhecimento pessoal, experiência e nas revelações deste pedido, averiguar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma dada doença e paciente.

[00138] Nas modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal pode ser administrado em combinação com um outro agente antiviral, tal como um inibidor da transcriptase reversa nucleosídeo, um outro inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo ou inibidor da pro-tease do HIV. Quando o composto ativo ou seu derivado ou sal forem administrados em combinação com outro agente antiviral, a atividade pode ser aumentada sobre o composto de origem. Quando o tratamento for a terapia de combinação, tal administração pode ser concorrente ou seqüencial com respeito àquela dos derivados de nucleosídeo. A "administração concorrente" como aqui usado desta maneira inclui a administração dos agentes ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser obtida mediante uma formulação única contendo dois ou mais ingredientes ativos ou pela administração substancialmente simultânea de duas ou mais formas de dosagem com um agente ativo único.

[00139] Será compreendido aqui que as referências ao tratamento se estendem à profilaxia assim como ao tratamento das condições existentes, e que o tratamento de animais inclui o tratamento de seres humanos assim como outros animais. Além disso, o tratamento de uma infecção por HIV, como aqui usado, também inclui o tratamento ou profilaxia de uma doença ou uma condição associada com a ou mediada pela infecção por HIV, ou os seus sintomas clínicos dos mesmos.

[00140] As preparações farmacêuticas são preferivelmente nas formas de dosagem única. Em tais formas, a preparação é subdividida em doses únicas contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem única pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação, tal como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem única pode ser uma cápsula, comprimido, cachet ou pastilha propriamente dita, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas na forma embalada.

[00141] As composições farmacêuticas no Exemplo 23 são dadas para facilitar aqueles versados na técnica a entender mais claramente e praticar a presente invenção. Elas não devem ser consideradas como limitativas do escopo da invenção, mas simplesmente como sendo ilustrativas e representativas do mesmo.

[00142] Os compostos de fórmula I podem ser preparados por vários métodos conhecidos na técnica de química orgânica. Os materiais de pataida para a síntese são ou facilmente disponíveis de fontes comerciais ou são conhecidos ou podem eles mesmos ser preparados por técnicas conhecidas no ofício. Os exemplos que seguem (infra) são dados para facilitar aqueles versados na técnica a entender mais claramente e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitativos do escopo da invenção, mas simplesmente como sendo ilustrativos e representativos deste.

Exemplo 1 4-Cloro-3-metoxifenilacetato de etila Etapa 1 [00143] Uma solução de 4-cloro-3-metoxitolueno (9a; 0,5 g; 3,2 mmoles), NBS (0,57 g; 3,2 mmoles) e peróxido de benzoíla (0,031 g; 0,13 mmol) e 32 ml de DCE foram aquecidos em refluxo por 3 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com CH2CI2 e lavada com água e salmoura. O extrato orgânico foi secado, filtrado e evaporado para produzir o composto de bromometila 9b que foi usado sem mais purificação.

Etapa 2 [00144] Os 28 g (0,166 mmol) de 9b da etapa anterior, NaCN (28 g; 0,58 mmol; 3,5 equiv.) e 500 ml de EtOH aquoso a 90 % foram agitados em temperatura ambiente durante a noite. O resíduo bruto foi dividido entre EtOAc/H20 (359 ml de cada um), lavado com salmoura, secado, filtrado e evaporado. Cromatografia com sílica-gel e eluição com um gradiente (100 % hexano 90:10 hexano:EtOAc) produziu 21 g de 9c. Etapa 3 [00145] HCI gasoso foi lentamente borbulhado em uma solução resfriada de 4-cloro-3-metoxíacetonitrila (9b) em tolueno (10 ml), éter (10 ml) e EtOH (1 ml) por cerca de 10 min. A reação foi interrompida e armazenada em -30°C por uma semana. A TLC deixou de detectar qualquer material de pataida remanescente. O solvente foi evaporado e o sólido amarelo foi agitado com Et20, filtrado e lavado com Et20 e secado em um forno a vácuo para produzir 0,57 g (90 %) de 4-cloro-3-metoxifenilmetiiimidato de etila (9d).

Etapa 4 [00146] Uma solução de 0,57 g de 9d e 10 ml de H20 foi aquecida em 40°C por 3 h. A reação foi resfriada para a ta e extraída com EtO-Ac. A reação foi secada (MgS04), filtrada e evaporada e o produto resultante 9e foi usado sem mais purificação.

Exemplo 2 [00147] 4-cloro-3-(3-bromo-5-fluorofenóxi)fenilacetonitrila Etapa 1 [00148] Uma mistura de NBS (1,066 g; 5,99 mmoles), peróxido de benzoíia (0,069 g; 0,28 mmoi) e 54 (1,80 g; 5,70 mmoles) e 20 ml de CCI4 foram aquecidos para 90°C por 2,5 h, esfriados para a ta, despejados em água (100 ml) e extraídos com CH2CI2 (2 x 80 ml) e os extratos orgânicos combinados secados (Na2S04), filtrados e evaporados para produzir 2,25 g de derivado de bromometíla 55 como um óleo incolor que foi usado diretamente na etapa subsequente.

Etapa 2 [00149] Uma mistura 2,25 g de 55, NaCN (0,839 g; 17,12 mmoles) e 20 ml de etanol aquoso a 90 % foram agitados em temperatura ambiente por 24 h. O volume foi reduzido para cerca de 25 % do volume original in vacuo. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (80 ml) e despejada em 40 ml de NaCI saturado e 40 m! de H20. A fase orgânica foi secada (Na2S04), filtrada e evaporada e 0 produto bruto purificado por cromatografia com sílica-gel e eluído com um gradiente he-xano:EtOAc (10:1 6:1) para produzir 1,10 g (56,6 %) de 56 como um óieo incolor.

Exemplo 3 Éster etílico de ácido r3-(2-Cloro-fenóxi)-4-metil-fenila1-acético Etapa 1 [00150] A uma solução resfriada de 4-hidróxi-3-metoxifenilacetato de etila (4a; 13,7 g; 65,2 mmoles) e 260 ml de CH2CI2 sob atmosfera de N2 foi adicionado por gotejamento anidrido tríflico (16 ml; 97,9 mmoles) seguido pela adição por gotejamento de píridina (8,9 ml; 8,8 mmoles). A reação foi agitada em um banho de água gelada por 3 h. A solução foi transferida para um funil separador e lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada e evaporada para produzir 21 g (90 %) de 4b.

Etapa 2 [00151] A uma solução de 3-metóxi-4- trifíuorossulfoniloxifenilacetato de etila (4b) em 4 mi de THF resfriado em um banho de água gelada foi adicionada lentamente uma solução de Pd(dppf)CI2 (0,024 g; 0,029 mmol) e DIBAL-H (6 ml; 0,058 mmoi; 1,0M em PhMe) e uma pequena quantidade de THF seguido por dimetilzinco (0,29 ml; 0,58 mmol; 2,0 M em PhMe). Logo que a adição estava completa o banho de gelo foi removido e a reação deixada se aquecer para a ta e depois aquecida em refluxo por 1 h. A reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com uma pequena quantidade de água, filtrada através de uma almofada de CELITE® e os sólidos iavados cuidadosamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgS04) e o solvente evaporado para proporcionar 0,240 g (85 %) de 3-metóxi-4-metilfenilacetato de etila (4c).

Etapa 3 [00152] A uma solução de 4c (2,2 g; 8,0 mmoles) e 250 ml CH2CI2 resfriada para -78°C foi adicionado por gotejamento através de seringa BBr3 (9,8 ml; 0,104 mol). Após 1 h em -78°C a reação foi agitada por 4 h em um banho de água gelada. A mistura de reação foi reesfriada para -78°C e a reação resfriado bruscamente NaHC03 aquoso depois aquecida para a ta e a fase orgânica lavada com água, NaHC03 satu- rado e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgS04) e o solvente evaporado para proporcionar 1,4 g de 3-hidróxi-4-rnetilfenilacetato de etiía (5a).

Etaoa 4 [00153] A uma suspensão de 5a (4,8 g; 25 mmoles), ácido 2-clorobenzenoborônico (7,8 g; 50 mmoles), Cu(OAc)2 (5 g; 27,5 mmoles), peneiras moleculares 4Â em pó (15 g) e 250 ml de CH2CÍ2. Após 4 dias o material de pataida era ainda evidente por tic e uma adição de 5,0 g do ácido borônico foi adicionada. A reação foi agitada por um dia adicional e a suspensão filtrada através de uma amofada de CELITE® e sílica-gel. Os sólidos foram bem lavados com CH2CI2. Os filtrados combinados foram lavados seqüencialmente com 2N de HCI (2 x 25 ml), NaHC03 (25 ml), água e salmoura. Os extratos foram secados (MgS04), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com 25 % de EtOAc:hexano para produzir 2,2 g (28 %) de 33b Etapa 6 [00154] Uma mistura de 0,72 g (2,6 mmoles) de 57, HOAc (3,5 ml), HCI (7 ml) e H20 (3,5 ml) foram aquecidos em refluxo por 6 h, resfriados para a ta, diluídos com água e extraídos com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados seqüencialmente com água, NaHC03 sat'd, e salmoura, secados (Na2S04), filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel. O produto eluído, que ainda continha o 3-cloropiridazina foi dissolvido em HOAc (20 mL) e NaOAc (0,2 g) e isolado novamente para produzir 0,4 g (50 %) de 58 como um sólido branco; p.f. 116-118.

Exemplo 4 Éster etílico de ácido 3-í2-Cloro-fenóxn-4-etil-fenin-acético Etapa 1 [00155] A uma solução agitada de 3-metoxifenilacetato de etila (16,0 g; 82,38 mmoles) em CH2CI2 (200 ml) em ta foi adicionado por gotejamento AcCI (9,88 ml; 138,9 mmoles) seguido por cloreto estâni-co (16,9 ml; 169 mmoles; 1,0 M de solução em CH2CI2). A mistura de reação foi agitada em ta por 6 h e despejada em uma mistura de gelo-ãgua. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e os extratos combinados foram lavados com água, secados (Na2S04) e o solvente removido in vacuo. O produto bruto 4e foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com CH2Cl2:EtOAc (20:1) para produzir 13,96 g (69,5 %) de um sólido branco.

Etapa 2 [00156] A uma solução de 4e (19 g; 80,42 mmoles) e 200 ml de TFA resfriada para 0°C foi adicionado um excesso de Et3SiH e a reação deixada se aquecer para a ta por 3 h. O excesso de TFA foi removido in vacuo e o resíduo dividido entre água e CH2CI2. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com CH2Cl2:hexano (3:1) para produzir 3,0 g (16 %) de 4f.

Etapa 3 [00157] Uma solução de 4-etil-3~metoxifenilacetato de etila (4f; 3,0 g; 13,50 mmoles) e CH2CI2 (80 ml) foi resfriada para -78°C e uma so- lução de (5,10 ml; 53,94 mmoles; 1,0 M em CH2CI2) durante 30 min. Após 1 h em -78°C a reação foi deixada aquecer para a ta e agitada por 12 h. A reação foi resfriada em um banho de água gelada e a reação resfriada bruscamente com 20 ml de água. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2:EtOAc (4:1 v/v), secada (Na2S04), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com um gradiente CH2CI2:EtOAc (100:1 100:4) para produzir 5b (2,0 g; 71 %): m.s. 209,2 (M + H)+.

Etaoa 4 [00158] Uma solução de 4-etil-3-hidroxifeniiacetato de etila (5b, 0,20 g; 0,96 mmol), 2-iodo-clorobenzeno (0,18 ml; 1,44 mmol), Cs2C03 (0,469 g; 1,44 mmol), TMHD (0,020 ml; 0,096 mmol) e NMP (15 ml) foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio por 15 m. Cloreto cu-proso (0,48 g; 4,8 mmoles) foi adicionado e a solução foi desgaseificada. A mistura de reação foi aquecida para 120°C por 11 h depois resfriada para a ta. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e o sólido lavado cuidadosamente com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com 2N de HCI, secado (Na2S04) e o solvente evaporado. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com EtOAc.hexano (1:10), para produzir 0,31 g (39 %) de 33d. Exemplo 5 Éster etílico de ácido r3-f3-Cloro-fenóxi)-4-isopropil-fenil1-acético Etapa 1 [00159] A uma suspensão de PPh3CH3+ Br ‘ (36,29 g; 101,6 mmo-les) em THF (150 ml) resfriada para -40°C foi adicionado por goteja-mento n-BuLi (40,6 ml; 1,6M em hexanos) e a solução resultante foi deixada aquecer para -10°C por 10 m e reesfriada para -40°C. À solução resultante foi adicionado de uma vez 4-acetil-3-metoxifenilacetato de etila (ver o Exemplo 4; etapa 1) e a mistura de reação foi agitada em 0°C por 30 m e aquecida para a ta e agitada por um adicional de 2 h. A mistura de reação foi diluída com hexano, filtrada através de uma almofada de CELITE® e os sólidos lavados com hexano:Et20 (5:1 v/v; 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secadas (Na2S04), filtradas e evaporadas para produzir um óleo amarelo. O produto foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel e eluído com CH2CI2:hexano (1:1 2:1) para produzir 9,1 g de 4g.

Etapa 2 [00160] Uma suspensão de 4 g (9,0 g; 38,41 mmoles), 5 % Pd/C (380 mg) em 50 ml de HOAc e 50 ml de EtOH foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (344,74 KPa) 50 psi)) por 7 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e o catalisador filtrado foi lavado com EtOAc. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em MTBE e cuidadosamente lavado com HaHC03 sat'd, água e salmoura. A solução resultante foi secada (Na2S04), filtrada e evaporada para produzir 4-iso-propil-3-metoxifenilacetato de etila (4h; 9,0 g) como um óleo amarelo.

Etapa 3 [00161] Uma solução de 4h (3,38 g; 14,30 mmoles) e CH2CI2 (150 ml) foram esfriada para -78°C e uma solução de BBr3 (5,41 ml; 57,22 mmoles) em 130 ml de CH2CI2 foi adicionada por gotejamento durante um período de 30 m. A mistura de reação foi agitada em -78°C por 1 h, deixada aquecer para a ta por 4 h e reesfriada para -78°C e cuidado- samente resfriada bruscamente com NaHC03 sat'd. (80 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (1 x 100 ml), EtOAc (50 mi) e as camadas aquosas combinadas lavadas com água e salmoura, secadas (Na2S04) e evaporadas para produzir um óleo marrom claro. O fenol foi purificado por cromatografia em síiica-gel e eluído com CH2CI2:hexano (3:1) CH2CI2 CH2CI2:EtOAc (100:4) para produzir 4-iso-propil-3-hidroxifenilacetato de etila (5c; 3,0 g; 94 %) Etaoa 4 [00162] A uma solução de 5c (1,0 g; 4,5 mmoles), ácido 3-clorobenzenoborônico (0,844 g; 5,4 mmoles), acetato cúprico (0,899 g; 4,95 mmoles), peneiras moleculares 4Â (5,0 g) e CH2CI2 (50 ml) foi adicionado TEA (3,14 ml; 22,53 mmoles) e a reação foi agitada por 3 dias. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de CELITE®. A camada de topo contendo as peneiras moleculares foi removida e agitada com CH2C!2 e re-filtrada. Os filtrados orgânicos combinados foram lavados com 2N de HCI, salmoura, secados (Na2S04), filtrados e evaporados. O produto bruto foi cromatografado em síiica-gel e eluído com um gradiente de hexano/EtOAc (90 % he-xano/EtOAc) para produzir 33f (1,0 g; 66 %).

Etaoa 6 [00163] Uma mistura de 0,64 g (1,44 mmol) de 59, HOAc (12 ml), HCI (24 ml) e H20 (12 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, resfriada para a ta e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com H20, secados (Na2S04), filtrados e concentrados irt vacuo para proporcionar um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com um gradiente de CH2CI2:EtOAc (15:1 8:1) para produzir 0,10 g (20 %) de 60.

Exemplo 6 4-Metil-3-(3-fluorofenóx0fenilacetato de etila [00164] A uma solução agitada de 32b (0,80 g; 4,12 mmoles) e 7 ml de NMP sob uma atmosfera de N2 foi adicionado 1-bromo-3-fluorobenzeno (0,69 ml; 6,18 mmoles), TMHD (0,086 ml; 0,41 mmol), Cs2C03 (2,68 g; 8,24 mmoles) e Cu(l)CI (0,204 g; 2,06 mmoles). A reação foi aquecida para 120°C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e resfriada bruscamente com uma mistura de 2 N de HCl e EtOAc. A camada aquosa foi três vezes extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgS04), filtradas e evaporadas para secura. O produto bruto foi cromatografado em sílica-gel e eluído com he-xano:Et20 (9:1) que produziu 33c (0,60 g; 50 %).

Exemplo 7 Éster etílico de ácido 3-(3-Cloro-fenóxi)-4,5-dimetil-benzóico Etapa 1 [00165] Uma mistura de ácido 4-hidróxi-3-metoxifenilacético (6a; 1,0 g; 5,49 mmoles) e hexametilenotetramina (0,808 g; 5,76 mmoles) e TFA (7 ml) foi agitada e aquecida em 90°C por 4 h. A reação foi resfri- ada e excesso de TFA removido in vacuo e 35 ml de gelo e água foram adicionados ao resíduo. A solução marrom escura resultante foi agitada em ta por 20 m. A solução aquosa foi extraída com Et20 (40 ml) e o extrato foi secado (Na2S04), filtrado e evaporado para proporcionar 0,70 g de 6b (61 %; m.s. (M + Hf = 211,13; mw = 210).

Etaoa 2 [00166] A uma solução de 6b (4,0 g; 19,03 mmoles) em EtOH (80 ml) foi adicionado H2S04 conc. (1 ml). A reação foi aquecida em reflu-xo por 6 h. Aproximadamente 80 % do EtOH foi removido in vacuo e o resíduo dividido entre EtOAc/H20 (1:1) o resíduo da fase orgânica lavado com 10 % de NaHC03, água (100 mi), secado (Na2S04), filtrado e evaporado para proporcionar um óleo marrom 7a (88 %; m.s. (M + H)+ = 239,19; mw = 238,3).

Etapa 3 [00167] Uma mistura de 7a (3,70 g; 15,53 mmoles), 5 % de Pd/C (0,350 g), HOAc (45 ml) foi agitada sob um atmosfera de H2 (275,79 KPa) 40 psi)) por 8 h. TLC mostrou o produto e o álcool benzílico correspondente. Um adicional de 300 mg de Pd/C em 25 ml de HOAc foi adicionado e a hidrogenação continuou por mais 8 h. Uma segunda patae de 0,15 g de Pd/C em HOAc (15 ml) foi adicionada e a reação continuou por mais 12 h. A mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de CELITE®. O catalisador foi lavado com EtOAc e os extratos orgânicos combinados secados (Na2S04) e evaporados. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com CH2CI2:hexano (4:1) para proporcionar 2,64 g de 7b (75,8 %).

Etapa 4 [00168] A uma solução de 7b (5,87 g; 26,175 mmoles) em CH2CI2 resfriada para 0°C foi adicionada piridina (3,60 ml; 44,51 mmoles) seguida pela adição por gotejamento de anidrido tríflico (6,605 ml; 39,26 mmoles) durante cerca de 20 min. A reação foi agitada em 0°C por 3,5 h. A mistura de reação foi extraída com HCI diluído e NaHC03 meio saturado, secada (Na2S04) e evaporada para produzir 9,41 g de 7c como um óleo marrom (100 %).

Etaoa 5 [00169] A uma suspensão de PdCI2(dppf) (0,650 g; 0785 mmol) em THF (40 ml) resfriada para 0°C foi adicionada por gotejamento uma solução de DIBAL-H (1,0 M em PhMe; 1,57 ml; 1,57 mmol). A mistura resultante foi agitada em 0°C por 5 minutos e uma solução de 7c em 5 ml de THF foi adicionada seguida por Me2Zn (23 ml; 46,0 mmoles; 1,0 M em PhMe). A mistura foi agitada em 0°C por 5 m e aquecida em re-fluxo por 2,5 h, depois resfriada para a ta por 30 m. A reação foi despejada em HCI diluído e extraída com EtOAc (2 x 100 ml), secada (Na2S04), e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia em sílica-gel e eluído com CH2CI2:hexano (1:2 1:1 2:1 v/v) para produzir 5,1 g (87,6 %) de 8.

Etapa 6 [00170] Uma solução de 3,4-dimetil-5-metoxifenilacetato de etila (8; 0,560 g; 2,519 mmoles) e CH2CI2 (40 ml) foi resfriada para -78°C e uma solução de BBr3 (10,1 ml; 10,1 mmoles; 1,0 M em CH2Cl2) por gotejamento durante 10 min. Após 1 h em -78°C a reação foi deixada aquecer para a ta e agitada por 12 h. A reação foi resfriada em um banho de água gelada e a reação resfriada bruscamente com 15 ml de ge-lo/água. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2:EtOAc (3:1 v/v), secada (Na2S04), filtrada e evaporada para produzir 8 (0,52 g; 99 %; m.s. 209,21 (M + Hf).

Etapa 7 [00171] A uma suspensão de 3,4-dimetil-5-hidroxifenilacetato de etila (8, 1,0 g; 4,8 mmoles), ácido 3-cloro-benzenoborônico (0,901 g; 5,762 mmoles), Cu(OAc)2 (0,959 g; 5,28 mmoles), peneiras moleculares 4Â em pó (5 g) e 40 ml de CH2CI2. Após 40 h o material de pataida era ainda evidente por tlc e uma adição de 0,35 g do ácido borônico foi adicionada. A reação foi agitada por um adicional de 72 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de CELITE® e sílica-gel. Os sólidos foram bem lavados com CH2CI2. Os filtrados combinados foram lavados seqüencialmente com 2N de HCI (2 x 25 ml), NaHC03 (25 ml), água e salmoura. Os extratos foram secados (Na2S04), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com EtOAc:hexano (1:15 1:10) para produzir 33e (1,0 g; 65 %; m.s. (M + Hf = 319,34, mw = 318).

Etapa 8 [00172] A uma solução de 1,0 g de 33e (3,14 mmoles), 0,935 g (6,276 mmoles) de 3,6-dicloropirazina em 10 ml de DMF seco esfriada em um banho de água gelada foi adicionado em pataes 0,313 g de NaH (7,825 mmoles; 60 % em óleo). A reação agitada em 0°C por 5 m depois foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A reação foi despejada em uma mistura de gelo, água e bis-sulfato de sódio. A mistura foi extraída cuidadosamente com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com 5 % de LiCI, água e salmoura. O extrato foi secado (MgS04), filtrado e evaporado e o resíduo cromatografado em sílica-gel e eluído com hexano.EtOAc (10:1 8:1) para produzir 1,0 g (73,9 %) de 61: m.s. (M + H)+ = 431,29) Etapa 9 [00173] Uma mistura de 1,0 g (2,318 mmoles) de 61, HOAc (12 ml), HCI (24 ml) e H20 (12 ml) foi aquecida em refluxo por 16 h, resfriada para a ta e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com H20, secados (Na2S04), filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com um gradiente de CH2CI2:EtOAc (8:1) para produzir 0,150 g (18 %) de 62 como um sólido marrom; m.s. (M + H)+ = 341,27; mw = 340,8.

Exemplo 8 (4-cloro-2-metil-3-fenóxi-fenilVacetonitrila Etapa 1 [00174] A uma suspensão de ácido 3-hidróxi-2-metilbenzóico (11; 22,8 g; 0,15 mol) e água (300 ml) resfriada em um banho de água gelada foi adicionado 3 M de NaOH para ajustar o pH para cerca de 10 (ca, 60 ml). NaOCI (208 ml; 5,35 % de solução aquosa; 0,15 mol) foi adicionado por gotejamento durante cerca de 30 m enquanto se mantém a temperatura entre 2-6°C. Logo que a adição estava completa, 90 ml de 3 M de HCI foram adicionados de uma vez. O precipitado resultante foi coletado e secado em um filtro de vidro sinterizado. O produto bruto foi recristalizado a patair de Et20:hexano (ca. 3:1) para produzir um sólido amarelo 12 (12,24 g; 44 %).

Etapa 2 [00175] Uma solução de 12 (12,24 g; 65,6 mmoles), MeOH (200 ml) e H2S04 conc. (3,85 ml) foi agitada durante a noite em ta depois aquecida em refluxo por 6 h. A solução foi resfriada, concentrada para aproximadamente 10 % do volume original e o resíduo redissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 sat'd. e salmoura, secada, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel e eluído com um gradiente de EtOAc.hexano (1:9 4:6). As frações combinadas foram evaporadas para produzir 13 (8,32 g; 63,2 %).

Etapa 3 [00176] A uma solução de 4-cloro-3-hidróxi-2-metilbenzoato de me- tifa (13; 1,0 g; 4,98 mmoles), ácido benzenoborônico (1,52 g; 12,5 mmo-les), acetato cúprico (1,00 g; 5,48 mmoles), peneiras moleculares 4Â (1 g), e CH2CI2 (25 ml) foi adicionado TEA (3,47 ml; 24,9 mmoles) e a reação foi agitada durante a noite, O material de pataida foi ainda detectado por tlc e um adicional de 0,62 g de ácido benzenoborônico foi adicionado e agitado por mais 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de CELITE®. A camada de topo contendo as peneiras moleculares foi lavada com CHCI3. Os filtrados orgânicos combinados foram evaporados. O produto bruto foi cromatografado em síli-ca-ge! e eluído com hexano/EtOAc gradiente (100:0 85:15) para produzir 14 (0,82 g; 60 %).

Etaoa 4 [00177] A uma solução de 4-cloro-2-metil-3-fenoxibenzoato de meti-la (14; 0,780 g; 2,81 mmoles) dissolvida em PhMe (20 ml) resfriada em um banho de água gelada foi adicionado por gotejamento DIBAL-H (7,41 ml; 7,41 mmoles; 1,0 M em PhMe). A reação foi resfriada bruscamente por seqüencialmente adicionar MeOH, H20, e HCI conc. A fase orgânica foi extraída com Et20. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 sat'd., água e salmoura, secados (Na2S04), filtrados e evaporados para produzir 15 como um óleo branco que foi usado na etapa sequinte sem mais purificação.

Etapa 5 [00178] A uma solução de 15 (0,736 g; 2,96 mmoles) dissolvida em piridina (10 ml) foi adicionado por gotejamento cloreto de metanossul-foníla (0,252 μΙ; 5,92 mmoles) durante 5 min. Após 30 min uma pequena quantidade de material de pataida era evidente e uma adição de 25 μΙ de cloreto de metanossulfonila foi adicionada. A reação foi dividida entre Et20 e 5 % de HCI. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 5 % de HCI, água, NaHC03 sat'd. e salmoura. O extrato orgânico foi secado (MgS04), filtrado e evaporado. O produto bruto foi cromatografa- do em sílica-gel eluindo com 10 % de EtOAc.hexano para produzir o cloreto benzílico 16 (0,220 g) como um óleo incolor.

Etapa 6 [00179] O cloreto de benzila 16 (0,220 g; 0,82 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 ml) e KCN (0,107 g; 1,64 mmol) e 1 ml de água. A mistura foi aquecida em refluxo e CH3CN (0,3 ml) foi adicionado para produzir uma solução homogênea que foi deixada em refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e dividida entre água e CH2Cl2- A fase orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, seca-da(MgS04), filtrada e evaporada para produzir 17 (0,210 g) suficientemente puro para outro processamento.

Exemplo 9 4-cloro-3-(3-ciano-5-fluorofenóxi1fenilacetato de etila [00180] A uma solução de 4-cloro-3-hidroxifenilacetato de etila (34a; 1,4 g; 6,5 mmoles) e NMP (13 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,7g; 19,6 mmoles) e 1,2 g de 3,5-difluorobenzonitrila (1,2 g; 8,5 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para 120°C e monitorada por TLC. Após 3,5 h um adicional de 0,9 g de K2C03 foi adicionado e em 5,5 h um adicional de 0,9 g de K2C03 e 0,3 g de 3,5-difluorobenzonitrila foram adicionados. Após 8 h de aquecimento a reação foi resfriada para a ta e a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e a torta de sólido foi bem lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com 2 pataes de 2N de HCI, 1N de NaOH, água e salmoura. O extrato orgânico foi secado (MgS04), filtrado e evaporado para produzir 1,3 g do éter 35a.

Exemplo 10 4-cloro-3-(2.5-diclorofenóxi1fenilacetato de etila [00181] Uma solução de 4-cloro-3-hidroxifenilacetato de etila (34a; 2,0 g; 9,3 mmoles), 2,5-dicloro-bromobenzeno, Cs2C03 (6,0 g; 18,6 mmoles), TMHD (0,38 ml; 1,9 mmol) e NMP (15 ml) foi desgaseificada com um corrente de nitrogênio por 15 m. Cloreto cuproso (0,5 g; 4,7 mmoles) foi adicionado e a solução novamente foi desgaseificada. A mistura de reação foi aquecida para 120°C por 18 h depois resfriada para a ta. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e o sólido lavado cuidadosamente com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com 2N de HCI, secado (Na2S04) e o solvente evaporado. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com EtOAc:hexano (1:10) para produzir 35b (0,554 g; 16 %). Exemolo 11 4-Cloro-3-(4-bromofenóxi)tolueno [00182] Uma solução de 2-cloro-4-metilfenol (36; 3,0 g; 21 mmoles), ácido 4-bromobenzenoborônico (5,0 g; 24 mmoles), acetato cúprico (4,2 g; 23,1 mmoles), peneiras moleculares 4A e CH2CI2 (210 ml) foi adicionada TEA (9,8 ml; 70 mmoles) e a reação foi agitada por 3 dias. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de CELITE®. A camada de topo contendo o as peneiras moleculares foi removida e agitada com CH2Ci2 e refiltrada. Os filtrados orgânicos combinados foram lavados com 2N de HCI, salmoura, secados (Na2S04), filtrados e evaporados. O produto bruto foi cromatografado com sílica-gel e eluído com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 90:10) para produzir 37a.

Exemplo 12 4-cloro-3-fenoxitolueno [00183] A uma solução de ácido benzenoborônico (1,9 g; 15,8 mmoles) dissolvido em CH2CI2 (250 ml) foi adicionado 2-cloro-5-metilfenol (36; 2,5 g; 17,5 mmoles), acetato cúprico (3,5 g; 19,3 mmoles), TEA ((12,3 ml; 87,7 mmoles) e 12,5 g de peneiras moleculares 4A. A reação foi agitada por 24 h e uma alíquota adicional de benzenoborônico (2,4 g; 19,3 mmoles) foi adicionada e a agitação continuou por um adicional de 48 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de CELITE® e os sólidos filtrados foram lavados cuidadosamente com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 2N de HCI, H20, NaHC03 sat'd, H20 e salmoura, secados (MgS04) filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com hexano:EtOAc (9:1) para produzir 37b (1,6 g; 47,1 %) como um óleo claro.

Exemplo 13 4-Cloro-2-flúor-3-fenoxitolueno Etapa 1 [00184] Uma solução de 4-cloro-2-flúor-3-hidroxitolueno (18; 0,161 g; 1,0 mmol), p-fluoronitro-benzeno (0,141 g; 1,0 mmol), K2C03 (0,276 g; 2 mmoles) e DMF (4 ml) foi aquecida em refluxo por 4 h sob uma atmosfera de N2. A reação foi resfriada para a ta e despejada em água e agitada por vários minutos. A solução aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados e evaporados para produzir 20. Etaoa 2 [00185] Uma solução de 20 (1,58 g; 5,3 mmoles), dihidrato de cloreto estanoso (6,0 g; 26,6 mmoles) e EtOH (5 ml) foi aquecida para 70°C agitada durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a uma pequena quantidade de gelo e tornada básica com 10 % de Na2C03. A fase aquosa foi extraída com EtOAC (5 ml) que resultou em uma emulsão. Cerca de 7 ml de etilenodiamina foram adicionados a estanho quelato que resultou em uma solução aquosa azul. O EtOAc foi lavado com água e salmoura, secado (NaHC03), filtrado e evaporado para produzir 1,35 g de 21 que foi levado para a Etapa sequinte.

Etapa 3 [00186] Uma solução de 21 (0,830 g; 3,3 mmoles) foi dissolvida em HOAc (2,25 ml) e adicionada a uma solução de gelo-água (7,5 ml) e HCI (1,2 ml). Uma solução de NaN02 (0,254 g; 5,6 mmoles) e H20 (1,5 ml) foi adicionada durante um período de10a15m.A solução resultante foi agitada por vários minutos depois adicionada por gotejamento durante 15 m a uma suspensão de FeS04,7H20 (0,917 g; 3,3 mmoles) e DMF (10,5 ml). A reação foi agitada por 0,5 h e uma mistura de he-xanos:EtOAc (1:1; 30 ml) foi adicionada. A fase orgânica foi lavada três vezes com água, secada (MgS04), filtrada e concentrada in vacuo. O óleo escuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com um gradiente de EtOAc:hexano (0:100 20:80) que produziu 22 como um óleo claro (0,450 g; 58 %).

Exemplo 14 r3-(3-Bromo-5-flúor-fenóxiV4-clorofeninacetonitríla (63b) Etapa 1 [00187] Carbonato de césio (11,4 g; 8,79 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-5-metilfenol (18; 2,5 g; 17,53 mmoles) e NMP (16 ml). A pasta fluida resultante foi desgaseificada e o frasco alternativamente expurgado e reenchido com nitrogênio. 1,3-Dibromo-fluorobenzeno (3,54 g; 28,13 mmoles), TMHD (0,92 ml; 0,81 g; 4,41 mmoles) e Cu(l)CI (0,87 g; 8,79 mmoles) foram adicionados seqüenci-almente e a mistura de reação foi aquecida para 110°C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um leito de CELITE® e a torta do filtro lavada cuidadosamente com EtOAc. O filtrado foi lavado seqüencialmente com HCI diluído, NaOH diluído, água e salmoura. O extrato orgânico foi secado (Na2S04), filtrado e evaporado. O resíduo foi cromatografado em síli-ca-gel e eluído com hexano:Et20 que produziu 1,8 g (32 %) de 37c como um óleo incolor.

Etapa 2 [00188] Uma mistura de 37c (1,8 g; 5,704 mmoles), NBS (1,066 g; 5,989 mmoles), peróxido de benzoíla (0,069 g; 0,28 mmol) e CCI4 (20 ml) foi aquecida para 90°C por 2,5 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e despejada em 100 ml de H20. A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x 80 ml), secada (Na2S04) e evaporada para produzir 63a (2,25 g) como um óleo incolor.

Etapa 3 [00189] Uma solução de 63a (2,25 g; 5,704 mmoles), NaCN (0,839 g; 17,12 mmoles) e 20 ml de 90 % de EtOH aquoso foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre EtOAc (100 ml) e H20 (100 ml). A fase de EtOAc foi Ia-vada com H20 e salmoura saturada. Os extratos orgânicos foram secados (Na2S04) e evaporados. O produto bruto foi purificado por cro-matografia em sílica-gel e eluído com um gradiente de hexano/EtOAc (10:1 6:1) para produzir 1,10 g (56,6 %) de 63b como um óleo incolor.

[00190] Exemplo 15 [00191] Éster etílico de ácido [3-(3-Cloro-fenóxi)-4-etil-fenila]-acético [00192] A uma solução de 4-etil-3-hidroxifenilacetato de etila (4f; 1,0 g; 4,81 mmoles), ácido 3-clorobenzenoborônico (1,56 g; 10,1 mmoles), acetato cúprico (0,96 g; 5,29 mmoles), peneiras moleculares 4A (5 g), e CH2Cl2 (48 ml) foi adicionado TEA (3,34 ml; 24,05 mmoles) e a reação foi agitada por 4 dias. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de CELITE®. A camada de topo contendo as peneiras moleculares foi removida e agitada com CH2CI2 e refiltrada. Os filtrados orgânicos combinados foram lavados com 2N de HCI, salmoura, secados (Na2S04), filtrados e evaporados. O produto bruto foi cromatogra-fado com sílica-gel e eluído com hexano/EtOAc (90 % hexano/EtOAc) para produzir 33e (0,38 g; 25 %).

Exemplo 16 í3-(3-Bromo-fenóxi)-4-cloro-fenin-acetonitrila [00193] A um frasco que foi carregado com 3-hidróxi-4-metilfenilacetonitrila (32a; 0,92 g; 6,2 mmoles), Cu(OAc)2 (1,3 g; 6,9 mmoles), ácido 3-bromobenzenoborônico (1,1 g; 5,5 mmoles) e penei- ras moleculares 4A em pó, foi adicionado CH2CI2 (62 ml) seguido por piridina (2,5 ml; 31 mmoles). A reação foi agitada em ta por 3 dias. A suspensão foi filtrada através de um leito de CELITE®/sílica-gel e o sólido lavado com CH2CI2. Os filtrados combinados foram lavados se-qüencialmente com 2N de HCl (2 x 25 ml), NaHC03 (25 ml), água e salmoura. Os extratos foram secados (MgS04), filtrados e evaporados. O produto bruto 76 foi suficientemente puro para se usar na próxima etapa.

Exemplo 17 r3-(3-Bromo-fenóxiM-flúor-fenin-acetonitrila Etaoa 1 [00194] A uma solução de 2-flúor-4-metilfenol (79; 3,0 g; 24 mmoles), ácido 3-bromobenzenoborônico (5,3 g; 24 mmoles), acetato cú-prico (4,8 g; 23,1 mmoles), peneiras moleculares 4Â (15 g) e CH2CI2 (240 ml) foi adicionado TEA (17 ml; 120 mmoles) e a reação foi agitada por 4 dias. As peneiras moleculares foram filtradas e bem lavadas com CH2CI2. Os filtrados orgânicos combinados foram lavados com 2N de HCl, salmoura, 2N NaOH, água e salmoura, secados (Na2S04), filtrados e evaporados. O produto bruto foi cromatografado em sílica-gel e eluído com hexano:EtOAc (90 % hexano:EtOAc) para produzir 80 (5,7 g; pureza estimada 72 %).

Etapa 2 [00195] Uma solução de 80 (4,1 g; 14,6 mmoles), NBS (2,6 g; 14,6 mmoles), AIBN (0,25 g; 1,50 mmoles) e 146 ml de CCI4 foi aquecida em refluxo por 5,0 h, esfriada para a ta e a succinimida precipitada filtrada através de um tampão de CELITE®. O filtrado foi evaporado e o produto bruto 81a foi suficientemente puro para se usar na próxima etapa.

[00196] O composto bruto de bromometila 81a da etapa anterior foi dissolvido em 73 ml de 90 % EtOH aq. e 2,5 g de NaCN (49,01 mmo-les) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite em ta. O material sólido foi filtrado através de um tampão de CELITE® e o filtrado foi evaporado. O produto bruto purificado por cromatografia em sílica-gel e eluído com 30 % EtOAc:hexano para produzir a nitrila 81b (2,4 g; 54%).

Exemplo 18 Éster etílico de ácido (7-Hidróxi-benzofuran-5-ilVacético Etapa 1 [00197] A uma solução de 28a (5,0 g; 24,2 mmoles) e CH2CI2 aní-drico (75 ml) foi adicionado seqüencialmente cloreto de acetila ((2,42 ml; 33,9 mmoles) e SnCI4 (5,39 ml; 46,1 mmoles; 1 M solução em CH2CI2). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 50 minutos e despejada em uma mistura de gelo e 2 N HCI (200 ml). A fase orgânica foi separada e diluída com cerca de 50 ml de CH2CI2 e três vezes lavada com água (100 ml) e uma vez com salmoura (100 ml). A fase orgânica foi secada (MgS04), filtrada e evaporada para produzir 28b (6,0 g) que continha cerca de 10 % de 28a. O produto bruto foi usado sem mais purificação.

Etapa 2 [00198] A um solução gelada de 28b (6,01 g; 24,2 mmoles) e CH2Cl2 (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado se-qüencialmente uma solução de MCPBA (11,9 g; 48,4 mmoles) e CH2CI2 (12 ml) seguido por TFA (2,14 ml; 27,8 mmoles). A mistura de reação foi agitada em ta durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e uma solução de Na2S03 aquosa a 5 % (150 ml) foi adicionada lentamente com agitação. A mistura foi agitada por 5 minutos logo que a adição estava completa e o ácido m-clorobenzóico precipitado foi filtrado. O sólido era com CH2CI2 e os filtrados combinados foram lavados com 10% NaOH (2 x 250 ml), 2 N HCI (200 ml), água e salmoura. A solução resultante foi secada (MgS04), filtrada através de um tampão de CELITE e concentrada in vacuo para produzir 28c (4,1g).

Etaoa 3 [00199] A uma solução de derivado de dihidrofurano 28c (14,6 g; 0,0553 mol) e CCI4 (500 ml) foi adicionado NBS (10,3 g; 0,0580 mol) e AIBN (1,4 g). A reação foi aquecida em refluxo por 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi esfriada, a succinimida sólida filtrada, e a fase orgânica foi lavada com 0,5 M NaHS04 (150 ml) e salmoura. O produto foi secado (Na2S04), filtrado e evaporado para produzir 15,2 g de um xarope amarelo. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel e eluído com um gradiente EtOAc:hexano (3:97 10:90) para produzir 10,3 g (78,1 %) de 30.

Etapa 4 [00200] Uma solução de 30 (10,3 g; 39,3 mmoles), EtOH (250 ml) e NaHC03 saturado (100 ml) foi aquecida em refluxo por 1 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e 0 EtOH removido in vacuo. Gelo foi adicionado à solução aquosa residual e a reação cuidadosamente acidificada para cerca de pH 2 com 2 N HCI. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 300 ml) e a fase orgânica combinada lavada com salmoura, secada (NaS04), filtrada e evapora- do para produzir um óleo marrom (8,8 g). O produto bruto foi operado através de uma coluna de sílica-gel com 15 % EtOAc:hexano para produzir 31 (5,44g; 62,9 %) como um sólido branco.

Exemplo 19 5-f4-Cloro-3-fenóxi-benzÍIV3H-n .3.41oxadiazol-2-ona (491 [00201] A uma solução de éster 46a (517 mg, 2,03 mmoles) dissolvida em EtOH (10 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (1,3 ml de um 85 % solução) e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. Os materiais voláteis foram removidos, e o material residual foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A solução foi lavada com salmoura (20 ml) e secada (MgS04), filtrada, e os materiais voláteis foram evaporados para fornecer a hidrazina de acila desejada 46b (460 mg, 82 %) como um sólido branco. Um frasco de 100 ml secado no forno foi carregado com o 46b (152 mg, 0,55 mmol) e estimulado com nitrogênio. CH2CI2 (6 ml) e piridina (45 μΙ_, 0,55 mmol) foram adicionados, e a solução foi agitada por 1 min. Uma solução de fosgênio em cloreto de metileno (570 μί_, 1,93 M, 1,098 mmol) foi adicionada por gotejamento através de seringa, e a reação foi agitada por 10 m. Água (15 ml) e CH2CI2 (10 ml) foram adicionados à mistura de reação, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A solução foi secada com Na2S04 anídrico, a solução foi filtrada e os materiais voláteis foram evaporados para fornecer 27 (168 mg, 100 %; ms (El): (M+) = 302).

Exemplo 20 5-r4-Cloro-3-(2-cloro-fenóxi)-benzin-3H-H .3.41tiadiazol-2-ona (31) [00202] HC! foi borbulhado através da solução gelada de nitrila 50 (210 mg, 0,76 mmol) tolueno (5 ml) e etanol (49 μΙ_, 0,87 mmol) por 10 min. A mistura resultante foi armazenada em um frasco lacrado em 3°C durante a noite. Éter etílico foi adicionado à mistura de reação, e o éster de imidato 51 (209 mg) foi coletado como um sólido branco por filtração. Este material foi adicionado em 3 pataes a uma suspensão de éster O-metílico de ácido hidrazinacarbotióico (55 mg, 0,52 mmol) (Mattes, R. et al. Chem. Ber. 1980 113:1981-88) em dioxano anídrico (3 mi). A mistura de reação heterogênea foi agitada em ta por 4 h, e depois aquecida em refluxo durante a noite. A reação foi depois esfriada para a ta, e o solvente foi removido por evaporação. Água gelada (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi três vezes extraída CH2CI2 (20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), e secada por sulfato de sódio. A solução foi filtrada, e o solvente foi evaporado. Purificação do material remanescente por cromatografia cintilante (eluente: 25 % a 50 % de acetato de etila : hexanos) forneceu o metoxitiadiazol desejado 52. Uma solução de 52, THF (3 ml) e HCI con (1 ml) foi agitada durante a noite. A solução foi agitada durante a noite, éter (20 ml) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada (MgS04). O solvente d foi evaporado, e o material remanescente foi purificado por cromatografia cintilante em sílica-gel (10 % 25 % EtOAc:hexanos) para fornecer 76 mg de 53 (38 % de éster de imidato; ms (El): (M+) = 353).

Exemplo 21 5-r4-Cloro-3-f2-cloro-fenóxiVbenzin-4-etil-2,4-dihidro-n.2.41triazol-3"Ona m [00203] A uma solução de éster 46c (219 mg, 0,67 mmol) e EtOH (10 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (1,2 ml; 85 % solução aquosa) e a solução foi aquecida em refluxo por 4 h. Os materiais voláteis foram removidos, e o material remanescente foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A solução foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), e secada (MgS04). A solução foi filtrada, e os materiais voláteis foram evaporados para fornecer hidrazina de acila 46d (200 mg, 96 %) como um sólido branco. A uma solução de 46d (96 mg, 0,31 mmol) e THF anídrico (4 ml) sob um atmosfera de N2 foi adicionado isocianato de etila (40 μΙ_, 0,50 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. Os materiais voláteis foram evaporados, e a diacilidrazona resultante 47 dissolvida em metanol (4 ml). Hidróxido de potássio (173 mg, 3,1 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo por 2 dias. CH2CI2 (20 ml) e água (10 ml) foram adicionados, e a camada aquosa foi acidificada com 10 % HCI. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml), salmoura (10 ml), e secadas (Na2S04). A solução foi filtrada, os materiais voláteis evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel e eluí-do com EtOAc para fornecer 48 (54 mg, 48 % de acilidrazina 47; ms: 364 (M + H)+).

Exemplo 22 Ensaio da Transcriptase Reversa do H1V: Determinação da ICy do inibidor [00204] O ensaio da TA do HIV-1 foi realizado em placas Millipo-re MultiScreen MADVNOB50 de 96 cavidades usando enzima re-combinante purificada e um iniciador padrão poli(rA)/oligo(dT)16 em um volume total de 50 μΙ. Os constituintes do ensaio foram 50 mM Tris/HCI, 50 mM NaCI, 1 mM EDTA, 6 mM MgCI2l 5 μΜ dTTP, 0,15 μΟί [3H] dTTP, 5 μg/ml poli (rA) pré-recozido em 2,5 μg/ml oligo (dT)i6 e uma faixa de concentrações de inibidor em uma concentração final de 10 % DMSO. As reações foram iniciadas mediante a adição de 4 nM HIV-1 TA e após incubação em 37 °C por 30 min, elas foram interrompidas mediante a adição de 50 μΙ de 20 % TCA gelado e deixadas precipitar em 4°C por 30 min. Os precipitados foram coletados mediante a aplicação de vácuo na placa e seqüen-cialmente lavando com 3 x 200 μΙ de 10 % TCA e 2 x 200 μΙ 70 % etanol. Finalmente, as placas foram secadas e a radioatividade contada em um Packard TopCounter após a adição de 25 μΐ de fluido de cintilação por cavidade. As IC50’S foram calculadas mediante marcação em gráfico do % de inibição versus concentrações de inibidor log10.

Exemplo 23 Composições Farmacêuticas Composição para Administração Oral i. Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada uma; uma cápsula se aproximaria de uma dosagem diária total.

Composição para Administração Oral íi. Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente tal como metanol. A formulação é depois secada e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de comprimido apropriada.

Composição para Administração Oral [00205] Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para a administração oral.

Formulação Parenteral [00206] O ingrediente ativo é dissolvido em uma patae da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é depois adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada para sobrecarregar o resíduo da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e acondicionada sob condições estéreis.

Formulação de Supositório [00207] Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banho de vapor, e despejados em moldes contendo 2,5 g de peso total.

Formulação Tópica Petrolato 10 Metil parabeno 0,15 Propil parabeno 0,05 BHA (hidróxi anisol butilado) 0,01 Água q.s. 100 [00208] Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aquecidos para cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água em cerca de 60°C é depois adicionada com agitação vigorosa para emulsificar os ingredientes, e a água depois adicionada q.s. para cerca de 100 g.

Formulações de Pulverização Nasal [00209] Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 a 0,5 por cento de composto ativo são preparadas como formulações de pulverização nasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes ativos tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboxi-metilcelulose de sódio, dextrose, e outros mais. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de pulverização nasal podem ser liberadas através de uma bomba de medição de pulverização nasal tipicamente liberando cerca de 50 a 100 microlitros de formulação por atuação, Um plano de dosagem típica é de 2 a 4 pulverizações a cada 4 a 12 horas.

[00210] Os aspectos apresentados na descrição precedente, ou nas seguintes reivindicações, ou nos desenhos que acompanham, expressos em suas formas específicas ou em termos de um meio para executar a função apresentada, ou um método ou processo para alcançar o resultado apresentado, como apropriado, podem, separadamente, ou em qualquer combinação de tais aspectos, ser utilizados para realizar a invenção em suas diversas formas.

[00211] A invenção precedente foi descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e compreen- são. Será óbvio para uma pessoa de versada na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Potaanto, deve ser compreendido que a descrição acima é destinada para ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deve, potaanto, ser determinada não com referência à descrição acima, mas deve em vez disso ser determinada com referência às reivindicações anexas que seguem, juntamente com o escopo total dos equivalentes aos quais tais reivindicações são habilitadas.

[00212] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadas neste pedido são aqui incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos na mesma extensão como se cada patente individual, pedido de patente ou publicação foram assim individualmente indicada.

REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 5-(4-Cloro-3-fenóxi-benzil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona; 5-[4-Cloro-3-(2-cloro-fenóxi)-benzil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2- ona; e 5-[4-Cloro-3-(2-cloro-fenóxi)-benzil]-4-etil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona.

2. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção por HIV, ou prevenção de uma infecção por HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido na reivindicação 1, em mistura com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento de doenças mediadas por vírus da imunodeficiência.