ES2574580T3 - Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa I para tratar enfermedades mediadas por el VIH - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en la que;**Fórmula** X1 se selecciona entre el grupo que consiste en R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 y NR5R6; X2 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, y NR7; R1 y R2 (i) se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquiltio C1-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquiltio C1-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; en el que dicho fenilo y dicho naftilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquiltio C1-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, nitro y ciano; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, o acilo; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo; n es un número entero de 0 a 2; y sales de adición de ácido del mismo; en el que acilo cuando se menciona solo o en un aminoacilo es un radical de fórmula C(>=O)R en la que R es hidrógeno, alquilo ramificado o sin ramificar que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo.
Description
- (a)
- acoplar un compuesto arilo de fórmula IIa en la que X4 es hidrógeno, alcoxicarbonilo o CN, con (A) un ácido arilborónico o un haluro de arilo, o (B) un haluro de aralquilo para producir un éter de fórmula IIb; y, si X4 es hidrógeno;
- (b)
- (A) bromar el grupo metilo con N-bromosuccinimida y (B) desplazar el bromuro (X4 = Br) con cianuro
5 sódico para producir el nitrilo correspondiente (X4 = CN), y, opcionalmente, (C) hidrolizar el nitrilo para obtener un alcoxicarbonilo (X4 = CO2alquilo) o un clorhidrato de O-alquil-imidato (X4 = C(=NH2+)OR Cl-);
R4X4 imagen6 R4X4 R5OHO
R3 R2 R2
R1
(ii)(A) tratar un compuesto de fórmula IIb (X4 = alcoxicarbonilo) secuencialmente con hidrato de hidrazina para
10 obtener una acil-hidrazida (IIb; X4 = CONHNH2) y (a) fosgeno, o un equivalente de fosgeno para producir una oxadiazolona de fórmula I en la que X2 es O; o, (b) secuencialmente con un isocianato de alquilo (R7NCO) para producir una diacilhidrazona (IIb; X4 = C(=O)NHNHC(=O)NHR7) y con una base para obtener la triazolona I (X2 = NR7); o (B) tratar un nitrilo de fórmula IIb (X4 = CN) secuencialmente (a) con un ácido y un alcohol para producir un clorhidrato de O-alquil-imidato (X4 = C(=NH2+)OR Cl-), (b) con O-metiltiocarbazina (NH2NHC(=S)OMe) para
15 producir IIb en la que
N (III)
OMe
X4 es una metoxitiadiazolina de acuerdo con la fórmula (III) y (c) con un ácido acuoso para hidrolizar dicha 20 metoxitiadiazolina y producir un compuesto de fórmula I en la que X2 es S.
En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en la que X1 es OR5, R5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos y el éter se prepara mediante el acoplamiento un ácido arilborónico y un fenol IIa en presencia de una sal de Cu(II).
25 En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en la que X1 es OR5, R5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos y el éter se prepara mediante el acoplamiento de un haluro de arilo y un fenol IIa en presencia de una sal Cu(I).
30 En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en la que X1 es OCH2R5 o OR5, R5 es un arilo opcionalmente sustituido o un resto heteroarilo y el éter se prepara mediante el acoplamiento un haluro de arilo o un haluro de heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos aceptores de electrones o un haluro de aralquilo opcionalmente sustituido y un fenol IIa, en presencia de una base.
35 En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en la que X1 es -OCH2R5, R5 es arilo opcionalmente sustituido y el éter se forma mediante el acoplamiento de un alcohol R5CH2OH y IIa, dicha reacción se cataliza con un azodicarboxilato de dialquilo y triaril-o trialquil-fosfina.
40 En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente para preparar un compuesto de oxadiazolona de fórmula I mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula IIb, en la que X1 es OR5 o -OCH2R5, R5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, X4 es C(=O)NHNH2, con fosgeno.
45 En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente para la obtención de un compuesto de oxadiazolona de fórmula I mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula IIb, en la que X1 es OR5 o -OCH2R5, R5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, X4 es C(=O)NHNH2, con carbonil-diimidazol.
50 En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente para preparar un compuesto de triazolona de fórmula I mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula IIb, en la que
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X1 es OR5 o -OCH2R5, R5 es arilo opcionalmente sustituido, X4 es C(=O)NHNH2, secuencialmente con isocianato de metilo o isocianato de etilo e hidróxido sódico metanólico.
En otra realización de la presente invención se proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente para preparar un compuesto de tiadiazolona de fórmula I, tratando un compuesto de fórmula IIb, en la que X1 es OR5 o -OCH2R5, R5 es arilo opcionalmente sustituido, X4 es C(=NH2+) Cl-, secuencialmente con éster O-metílico del ácido hidrazinacarbotioico y un ácido acuoso.
La frase “una” entidad como se usa en el presente documento se refiere a una o más de dichas entidades; por ejemplo, “un compuesto” se refiere a uno o más compuestos o por lo menos a un compuesto. Por lo tanto, los términos “un” (o “una”), “uno o más” y “por lo menos uno” pueden usarse indistintamente en el presente documento.
La frase "como se han definido anteriormente en el presente documento” se refiere a la primera definición proporcionada en el sumario de la invención.
La expresión “alquilo C1-6” como se usa en el presente documento indica un resto hidrocarburo monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen pero no se limitan a: grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo.
El término “haloalquilo” como se usa en el presente documento indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Son ejemplos el 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoretilo.
El término “cicloalquilo” como se usa en el presente documento indica un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El término "arilo" como se usa en el presente documento significa un grupo aromático monocíclico o policíclico, que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos de grupos arilo idóneos incluyen pero no se limitan a: fenilo, tolilo, indenilo y 1-o 2-naftilo, así como los restos carbocíclicos benzo-condensados tales como el 5,6,7,8tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, dichos sustituyentes incluyen el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquiltio C1-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, nitro y ciano.
Un "grupo heteroarilo" o "heteroaromático" como se usa en el presente documento significa un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende 15 átomos de carbono, átomos de hidrógeno y uno o más heteroátomos, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como es bien sabido por los expertos en la materia, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus homólogos formados únicamente por átomos de carbono. Por tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo solo necesita tener un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen pero no se limitan a: piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3,)-y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, indolilo, quinolinilo y oxazolilo. Un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, seleccionados entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halo, haloalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo y acilo, a menos que se indique lo contrario. Un átomo de nitrógeno del anillo heteroarilo puede ser opcionalmente un N-óxido.
El término "heterociclilo" significa el resto cíclico monovalente y saturado, formado por uno o más anillos, preferentemente de uno a dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o heteroátomos en el anillo (seleccionados entre N, O y S(O)0-2) y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente de uno a tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halo, haloalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo y acilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen pero no se limitan a: furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, etcétera.
La expresión "grupo alcoxi" como se usa en el presente documento significa un grupo -O-alquilo, en el que el alquilo tiene es como se ha definido anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, tbutiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, incluyendo sus isómeros.
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La expresión "grupo alquiltio" como se usa en el presente documento significa un grupo -S-alquilo, en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, tbutiltio, pentiltio, incluyendo sus isómeros.
La expresión "grupo haloalcoxi" como se usa en el presente documento significa un grupo -O-haloalquilo, en el que el haloalquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen pero no se limitan
a: 2,2,2-trifluoretoxi, difluormetoxi y 1,1,1,3,3,3-hexafluor-iso-propoxi.
La expresión "grupo haloalquiltio" como se usa en el presente documento significa un grupo -S-haloalquilo, en el que el haloalquilo es como se ha definido anteriormente. Un ejemplo de grupo haloalquiltio incluye pero no se limita a: 2,2,2-trifluoretanotiol.
La expresión "grupo ariloxi" como se usa en el presente documento significa un grupo O-arilo, en el que arilo es como se ha definido anteriormente. Un grupo ariloxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. El anillo arilo de un grupo ariloxi es preferentemente un anillo monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en el presente documento "ariloxi (C6)". La expresión "ariloxi opcionalmente sustituido" significa que el grupo ariloxi puede estar sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquiltio C1-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, nitro y ciano.
La expresión "grupo heteroariloxi" como se usa en el presente documento significa un grupo O-heteroarilo, en el que el heteroarilo es como se ha definido anteriormente. El anillo heteroarilo de un grupo heteroariloxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos de grupos heteroariloxi incluyen pero no se limitan a: 2-piridiloxi, 3-pirroliloxi, 3-pirazoliloxi, 2-imidazoliloxi, 3-piraziniloxi, y 4-pirimidiloxi.
El término "acilo" o "alquilcarbonilo" como se usa en el presente documento indica un radical de fórmula C(=O)R en la que R es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo.
El término "alcoxicarbonilo" como se usa en el presente documento indica un radical de fórmula C(=O)OR en la que R es alquilo lineal o ramificado como se ha descrito anteriormente.
El término "acilamino" como se usa en el presente documento indica un radical de fórmula -NH-(acilo), en la que acilo es como se ha definido anteriormente.
La expresión "ácido arilborónico" como se usa en el presente documento indica un radical de fórmula ArB(OH)2 en la que Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido, como se ha descrito anteriormente.
El término "alquileno" como se usa en el presente documento denota un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos alquileno incluyen pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2etilbutileno.
El término “arilalquilo” o "aralquilo" como se usa en el presente documento denota el radical R'R"-, en el que R' es un radical arilo como se ha definido anteriormente y R" es un radical alquileno como se ha definido anteriormente y el grupo arilalquilo está unido a través del resto alquileno. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero no se limitan
a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo.
El término "halógeno” como se usa en el presente documento significa flúor, cloro, bromo o yodo. Igualmente, el significado del término "halo" abarca el flúor, cloro, bromo e yodo. La expresión "ácido halohídrico" indica un ácido formado por hidrógeno y un halógeno.
El término "alquilsulfinilo como se usa en el presente documento significa el radical -S(O)R', en el que R' es alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquilsulfinilo incluyen pero no se limitan a: metilsulfinilo e isopropilsulfinilo.
El término "alquilsulfonilo" como se usa en el presente documento significa el radical -S(O)2R', en el que R' es alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a: metilsulfonilo e isopropilsulfonilo.
El términos "amino", "alquilamino" y "dialquilamino" como se usan en el presente documento se refieren a -NH2, -NHR y -NR2 respectivamente y R es alquilo, como se ha definido anteriormente. Los dos grupos alquilo unidos a un nitrógeno en un resto dialquilo pueden ser iguales o diferentes. El términos "aminoalquilo", "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" como se usan en el presente documento se refieren a NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n-y R2N(CH2)nrespectivamente, en los que n es un número de 1 a 6 y R es alquilo como se ha definido anteriormente.
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volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas y ejemplos de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, y pueden hacerse diversas modificaciones a estos esquemas de síntesis, y se sugerirán, a un experto en la materia que se haya referido a la divulgación contenida en la presente Solicitud.
Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de las reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, usando técnicas convencionales, incluidas pero no limitadas a: la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen en el presente documento se realizan preferentemente en una atmósfera inerte a presión atmosférica a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 150ºC, más preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC, y mucho más preferentemente y convenientemente aproximadamente a temperatura ambiente, por ejemplo, 20ºC. Además, las condiciones de reacción son a modo de ejemplo y otras condiciones alternativas son bien conocidas. Las secuencias de las reacciones de los siguientes ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención, que se establece en las reivindicaciones.
Los compuestos heterocíclicos de la presente invención se preparan mediante un proceso de dos etapas (esquema 1), que comprende la construcción de un anillo de arilo 2 adecuadamente sustituido y posteriormente la introducción del anillo heterocíclico 3. Aunque las etapas pueden realizarse en cualquier orden, el anillo heterocíclico se introduce generalmente después de haber finalizado las modificaciones del anillo arilo. Los derivados m-hidroxifenilacetato de alquilo 1a o m-hidroxifenilacetonitrilo 1b sustituidos son materiales de partida convenientes. Con frecuencia están disponibles en el mercado o bien pueden prepararse fácilmente a partir de precursores disponibles en el mercado. Como alternativa, el anillo arilo puede estar sustituido con un sustituyente metilo 1c o un éster de ácido carboxílico Id que se convierte posteriormente en el compuesto 1b (véanse por ejemplo los esquemas 4 y 5). El experto en la materia apreciará fácilmente que los sustituyentes pueden modificarse después de la introducción del anillo heterocíclico.
ESQUEMA 1
Preparación de ácido fenilacético y precursores de fenilacetonitrilo (esquema 1)
Se preparó 3-hidroxi-4-metilfenilacetato de etilo (5a) a partir de 3-metoxi-4-hidroxi-fenilacetato de etilo como se muestra en el esquema 2. El fenol se convirtió en el éster de triflato 4b que se sometió a un desplazamiento con Me2Zn, DIBAL-H y PdCl2(dppf) (E.-i. Negishi, en Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, F. Diederich y P. J. Stang (coord.), editorial Wiley-VCH, Mannheim, 1998, cap. 1; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48:9577-9648) para proporcionar el compuesto 4c. La desmetilación con tribromuro de boro proporcionó el compuesto 5a. Se preparó 3hidroxi-4-etilfenilacetato de etilo 5b por acilación de Friedel-Crafts de 4d, que proporcionó 4-acetil-3metoxifenilacetato de etilo (4e). La reducción de la cetona con trietilsilano y TFA proporcionó el correspondiente derivado 4-etil sustituido 4f que se desmetiló con BBr3 para proporcionar el compuesto 5b. Se preparó 3-hidroxi-4iso-propilfenilacetato de etilo (5c) por olefinación de Wittig del compuesto 4e y posterior hidrogenación catalítica del sustituyente 2-propenilo para proporcionar el compuesto 4h. La desmetilación con tribromuro de boro proporcionó el compuesto 5c.
13
Se preparó 3,4-dimetil-5-hidroxifenilacetato de etilo (8) por formilación de 6a y esterificación del ácido carboxílico resultante 6b para producir 3-formil-4-hidroxi-5-metoxifenil acetato de etilo (7a). La reducción del aldehído y la
5 hidrogenólisis del alcohol bencílico resultante proporcionaron 7b. El segundo sustituyente metilo se introdujo mediante el tratamiento secuencial de 7b con anhídrido tríflico que produjo 7c y el desplazamiento con Me2Zn, PdCl2(dppf) y DIBAL-H (citado anteriormente) para producir 7c. La desmetilación mediada por tribromuro de boro proporcionó el compuesto 8. (Esquema 3).
Se preparó 4-cloro-3-hidroxifenil acetato de etilo (10) a partir de 4-cloro-3-metoxitolueno mediante la bromación por radicales libres secuencial (9b), el desplazamiento nucleófilo del átomo de bromo con cianuro (9c) y una hidrólisis de dos etapas del nitrilo al hidrocloruro de amidina 9d y posteriormente al éster etílico 9e. La desmetilación mediada por
15 tribromuro de boro como se ha descrito anteriormente proporcionó el compuesto 10. (Esquema 4).
14
Los derivados de m-cresol sustituidos también pueden ser sustratos adecuados para el acoplamiento usando estos procedimientos. Después de la introducción del sustituyente meta el intermedio puede convertirse en el derivado de fenilacetonitrilo correspondiente mediante bromación y desplazamiento con cianuro (esquema 9).
5 El acoplamiento de los compuestos con un anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico condensado para producir éteres de diarilo, éteres de alquilarilo o éteres de arilaralquilo puede realizarse mediante los mismos procedimientos. La preparación de derivados de aralquiloxibenzofuranil acetato y ariloxidihidrobenzofuranilacetato se ejemplifica en el esquema 10. Los aralcoxibenzofuranos se obtienen mediante el acoplamiento de de Mitsunobu del alcohol y el ácido hidroxibenzofuranacético.
10 Los productos finales que contienen dichos benzofuranos no forman parte de la invención.
(a) ácido 3,5-diclorobencenoborónico, Cu(Oac)2, TEA, tamices moleculares, CH2Cl2; (b) ácido 3,5dimetilbencenoborónico, Cu(Oac)2, TEA, tamices moleculares, CH2Cl2; (c) HOCH2C6C4X, DIAD, PPh3.
15 Se prepararon éteres de aralquil arilo usando las condiciones de Mitsunobu (esquema 11; O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28). Como alternativa, los éteres de aralquilo pueden obtenerse mediante la síntesis clásica de éteres de Williamson (J. March, Advanced Organic Chemistry; 4ª edición; Wiley & Sons: Nueva York, 1992; págs. 386-87) o efectuando una reacción catalizada con paladio (M. Palucki y col., Palladium-catalyzed Intermolecular Carbon
20 Oxigen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119:3395-96).
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