BRPI0409787B1

BRPI0409787B1 - ANTAGONISTAS RECEPTORES DA 2-ALQUINIL- E 2- ALQUENIL-PIRAZOL-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOL-[1,5-c]-PIRIMIDINA ADENOSINA A2a

Info

Publication number: BRPI0409787B1
Application number: BRPI0409787-4A
Authority: BR
Inventors: Bernard R. Neustadt; Jinsong Hao; Hong Liu; Craig D. Boyle; Samuel Chackalamannil; Unmesh G. Shah; Andrew Stamford
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2018-08-21
Also published as: PL378867A1; CA2522813A1; DK1622912T3; ES2326270T3; US20050222164A1; DE602004021250D1; NZ542823A; CN1777609A; TWI375677B; BRPI0409787A; ECSP056115A; ATE432282T1; AU2004233334A1; US6897217B2; PT1622912E; RU2005136166A; TW201144317A; HRP20090394T1; CY1109263T1; JP4527712B2

Abstract

"antagonistas receptores da 2-alquinil e 2-alquenil-pirazol-[4,3-e]-1,2,4-triazol-[1,5-c]-pirimidina adenosina a~ 2a~". a presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula estrutural (l) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que r é r^ 1^,r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^ e r^ 5^ são h, alquila ou alcoxialquila; r^ 6^ é h, alquila, hidroxialquila ou -ch~ 2~f; r^ 7^, r^ 8^ e r^ 9^ são h, alquila, alcóxi, alquiltio, alcoxialquila, halo ou -cf~ 3~; e z é arila, heteroarila ou heteroaril-alquila opcionalmente substituída. também apresentado é o uso de compostos de fórmula 1 no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular, a doença de parkinson, isoladamente ou em combinação com outros agentes para o tratamento da doença de parkinson, e composições farmacêuticas compreendendo-os.

Description

(54) Título: ANTAGONISTAS RECEPTORES DA 2-ALQUINIL- E 2-ALQUENIL-PIRAZOL-[4,3-E]-l,2,4TRIAZOL-[1,5-C]-PIRIMIDINA ADENOSINA A2A (51) lnt.CI.: C07D 487/14; A61K 31/519; A61P 25/16 (30) Prioridade Unionista: 23/04/2003 US 60/464,840 (73) Titular(es): MERCK SHARP & DOHME CORP.

(72) Inventor(es): BERNARD R. NEUSTADT; JINSONG HAO; HONG LIU; CRAIG D. BOYLE; SAMUEL CHACKALAMANNIL; UNMESH G. SHAH; ANDREW STAMFORD (85) Data do Início da Fase Nacional: 24/10/2005 • · ·

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ANTAGONISTAS RECEPTORES DA 2-ALQUINIL- Ε 2-ΑΙ_ΟΙΙΕΝΙΙ_-ΡΙΡΑΖΟΙ--[4,3el-l^^-TRIAZOL-tUS-cl-PIRIMIDINA ADENOSINA A_2a.

ANTECEDENTES

A presente invenção refere-se a antagonistas receptores da 2alquinil- e 2-alquenil-pirazol-[4,3-e]-1,2,4-triazol[1,5-c]pirimidina adenosina a_2a, o uso de ditos compostos no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular doença de Parkinson, e a composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos.

Sabe-se que adenosina é um modulador endogênio de várias funções fisiológicas. No nível do sistema cardiovascular, a adenosina é um forte vasodilatador e um depressor cardíaco. Sobre o sistema nervoso central, a adenosina induz efeitos sedativos, ansiolíticos e antiepiléptícos. Sobre o sistema respiratório, a adenosina induz a broncoconstrição. No nível dos rins, exerce uma ação bifásica, induzindo a vasoconstrição em concentrações baixas e vasodilatação em doses elevadas. A adenosina atua como um inibidor da lipólise sobre as células de gordura e como um antiagregante nas plaquetas.

A ação da adenosina é mediada pela interação com diferentes receptores específicos da membrana que pertencem à família de receptores acoplados com as proteínas G. Estudos bioquímicos e farmacolôgicos, juntamente com os avanços na biologia molecular, têm permitido a identificação de pelo menos quatro subtipos de receptores da adenosina: Α_υ A_2a, A_2b e A₃. A! e A₃ são de afinidade elevada, inibindo a atividade da enzima adenilato ciclase, e A_2a e A_2b são de afinidade baixa, estimulando a atividade da mesma enzima. Os análogos de adenosina capazes de interagir como antagonistas com os receptores das A_1; A_2a, A_2iJ e A₃ também têm sido identificados.

Os antagonistas seletivos para o receptor da A_2a são de interesse farmacológico por causa de seu nível reduzido de efeitos colaterais. No sistema nervoso central, os antagonistas de A_2a podem ter propriedades antidepressivas e estimular as funções cognitivas. Além do mais, os dados têm « · · • · · mostrado que os receptores da A_2a estão presentes com densidade elevada nos gânglios basais, conhecidos por serem importantes no controle do movimento. Portanto, os antagonistas da A_2a podem melhorar o dano motor devido às doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, demência senil como na doença de Alzheimer, e psicoses de origem orgânica.

Observou-se que alguns compostos relacionados com a xantina são antagonistas seletivos do receptor da Α_υ e observou-se que os compostos de xantina e não xantina foram têm afinidade de A_2a elevada com graus variáveis de seletividade A_2a vs. A_v Os antagonistas receptores da triazolpirimidina adenosina A_2a foram descritos anteriormente, por exemplo, na WO 95/01356; US 5.565.460; WO 97/05138; WO 98/52568, WO 01/92264 e PCT/US02/32630, depositadas em 11 de outubro de 2002.

Os antagonistas receptores da adenosina A_2a foram descritos como sendo úteis no tratamento ou prevenção da Síndrome Extrapiramidal, distonia, síndrome das pernas inquietas (RLS) ou movimento periódico dos membros no sono (PLMS) na PCT/US03/40456, depositada em 17 de dezembro de 2003, e foram descritos como sendo úteis no tratamento do distúrbio da hiperatividade da deficiência de atenção (ADHD) na WO 02/055083.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos compostos tendo a fórmula estrutural I

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que Ré

ou

R¹, R², R³, R⁴ e R⁵ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila e alcoxialquila;

R® é H, alquila, hidroxialquila ou -CH₂F ;

R⁷, R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, aícóxi, alquiltio, alcoxialquila, halo e -CF₃;

Z é R¹⁰-arila, R¹⁰-heteroarila ou

R¹⁰ é de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidróxi, alcóxi, hidroxialquila, hidróxi-alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcóxi-alcóxi-alquila, (dialcóxi)-alquila, (hidróxi)-alcoxialquila, R¹⁵-cicloalquila, R¹⁵-cicloalquilalquila, cicloalquil-óxi, cicloalquil-O-alcóxi, alquil-SO2-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquila, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)R¹³, -0-alquileno-C(0)OR¹³, C(O)O-alquila, -N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²)-alquila, N(R¹¹)(R¹²)alcóxi, C(O)N(R¹³)(R¹⁶), R¹¹-heteroarila, R¹⁵-heterocicloalquila, R¹⁵-heterocicloalquilalquila, R¹⁵-heterocicloalquil-alcóxi, R¹⁵-heterocicloalquil-óxi, CF3-alquilenoO-alquila, CF₃-hidroxialquila, (CF₃)(hidróxi)alcóxi, ciano-alcóxi, -alquilenoC(O)-O-alquila, -SO₂-N(alquila)₂, (cicloalquila)hidroxialquila, (hidroxialquil)alcóxi, (dihidróxi)alquila, (dihidróxi)alcóxi, -C(=NOR¹⁷)-alquila e C(=NOR¹⁷)-CF₃;

ou dois grupos R¹⁰ sobre os átomos do anel de carbono adjacentes juntos formam -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-O-, -O-(CH₂)₂, -(CH₂)₃-O-, -O-(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₃- em que o anel formado pelos dois substituintes de R¹⁰ e os átomos de carbono do anel aos quais eles são ligados é substituído por R¹⁶;

ou dois grupos R¹⁰ nos átomos do anel de carbono adjacentes juntos formam -N(R¹¹)-C(O)-O-, -N(R¹¹)-C(O)-S-, -(CH2)2CH(OR¹⁸)-, CH2CH(OR¹⁸)CH2-, -(CH2)3CH(OR¹⁸)-, -(CH2)₂CH(OR¹⁸)CH2-, -(CH2)2C(O)-, CH2C(O)CH2-, -(CH2)3C(O)-, -(CH2)2C(O)CH2-, -O(CH2)2CH(OR¹⁸)- ou OCH2CH(OR¹⁸)CH₂-, em que o anel formado por dois substituintes de R¹⁰ e os átomos de carbono do anel aos quais eles são ligados é opcionalmente • · · substituído em um átomo de carbono por hidroxialquila ou alcoxialquila;

cada R¹¹ é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e alquila;

cada R¹² é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, -C(O)-alquila, -C(O)O-alquila, (alcóxi)hidroxialquila, alcoxialquil-C(O)-, -SO₂alquila, -alquileno-C(O)alquila e -alquileno-C(O)0-alquila;

R¹³ é H, alquila ou -CF₃;

R¹⁴ é H, alquila, alcoxialquila, alquil-C(O)- ou alcóxi-C(O)-;

R¹⁵ é de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, -OH, alcóxi, alcoxialquila e hidroxialquila; ou dois substituintes de R¹⁵, tomados juntos com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam um grupo -C(=O)-;

R¹⁶ é H, alquila, alcoxialquila, OH ou hidroxialquila;

R¹⁷ é H ou alquila; e

R¹⁸ é H ou alquila.

Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável.

Mais um outro aspecto da invenção é um método de tratamento das doenças do sistema nervoso central tais como depressão, doenças cognitivas e doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, demência senil ou psicose de origem orgânica, e acidente vascular cerebral, compreendendo a administração de pelo menos um composto de fórmula l a um mamífero com necessidade de tal tratamento.

A invenção também se refere ao tratamento de distúrbios relacionados com a atenção tais como distúrbio por deficiência de atenção (ADD) e distúrbios da hiperatividade da deficiência de atenção (ADHD). A invenção também se refere ao tratamento ou prevenção da Síndrome Extrapiramidal (por exemplo, distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinésia tardia), ao tratamento da distonia primária (idiopática), e ao tratamento ou prevenção de distonia em pacientes que apresentam distonia como um re······ · ····· ·*·

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sultado do tratamento com antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivante, ou que têm usado cocaína, compreendendo a administração de pelo menos um composto de fórmula I a um mamífero com necessidade de tal tratamento. A invenção refere-se ainda ao tratamento de distúrbios anormais do movimento tais como a síndrome das pernas inquietas (RLS) ou movimento periódico dos membros no sono (PLMS), que compreende a administração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I.

Em particular, a invenção é deduzida do método de tratamento da doença de Parkinson compreendendo administrar pelo menos um composto de fórmula I a um mamífero com necessidade de tal tratamento.

Ainda um outro aspecto da invenção é um método de tratamento da doença de Parkinson com uma combinação de pelo menos um composto de fórmula I e um ou mais agentes úteis no tratamento da doença de Parkinson, por exemplo, dopamina; um agonista dopaminérgico; um inibidor da monoamina oxidase, tipo B (MAO-B); um inibidor da DOPA descarboxilase (DCI); ou um inibidor da catecol-O-metiltransferase (COMT). Também reivindicada é uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula I e um ou mais agentes conhecidos por serem úteis no tratamento da doença de Parkinson em um veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção também compreende um método de tratamento de

RLS ou PLMS que compreende a administração de uma combinação de pelo menos um composto de fórmula I com outro agente útil no tratamento de RLS ou PLMS, tal como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista de dopamina, uma benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivante ou ferro, a um paciente com necessidade do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os compostos preferidos de fórmula I são aqueles em que R é C=CR⁶, em que R⁶ é H ou alquila C^Cg, mais preferivelmente alquila Ο,-Cg, especialmente metila.

R², R³, R⁴ e R⁵ são cada um preferivelmente H.

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Uma definição preferida para Z é R¹⁰-arila ou R^1ü-heteroarila. R¹⁰arila é preferivelmente R¹⁰-fenila, e R¹⁰-heteroarila é preferivelmente R¹⁰benzoxazolila ou R¹⁰-benzisoxazolila.

Quando Z é R^w-fenila, R¹⁰ é preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, -C(O)R¹³, alquila, alcóxi, hidroxialquila, (cicloalquil)hidroxialquila, htdroxialcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e cianoalquila. Preferivelmente existem 2 ou 3 substituintes de R¹⁰ independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, -C(O)R¹³, alquila, alcóxi, hidroxialquila, (cicloalquil)hidroxialquila, hidroxialcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e cianoalquila; mais preferivelmente, um R¹⁰ é halo, um R¹⁰ é halo, -C(O)R¹³, alquila, alcóxi, hidroxialquila, (cicloalquila)hidroxialquila, hidroxialcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila ou cianoalquila. Especialmente preferidos são os compostos um que existem 2 substituintes de R¹⁰ em que um R¹⁰ é o-flúor e o outro R¹⁰ é halo, -C(O)R¹³, alquila, alcóxi, hidroxialquila, (cicloalquil)hidroxialquila, hidroxialcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila ou cianoalquila. Quando R¹⁰ for -C(O)R¹³, R¹³ é preferivelmente alquila, mais preferivelmente metila.

Quando Z é R¹⁰-heteroarila, R¹⁰ é preferivelmente 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo e alquila. Preferivelmente existem 1 ou 2 substituintes de R¹⁰ independentemente selecionados do grupo consistindo em halo e alquila. Mais preferivelmente, um R¹⁰ é fluoro e um R¹⁰ é metila.

Quando R¹⁰ compreende um grupo heterocicloalquila, os anéis preferidos são pirrolidinila, oxazolinila e tetrahidrofuranila; os anéis de pirrolidinila e oxazolinila são preferivelmente unidos a Z através do nitrogênio do anel. Os substituintes de R¹⁵ preferidos nos grupos R10-heterocicloalquila são hidrogênio, ou dois substituintes de R¹⁵, tomados juntos com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam um grupo -C(=O)-.

Como aqui usado, o termo alquila inclui cadeias de hidrocarboneto alifático retas ou ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, isopropila e t-butila.

Arila significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico • · · ·«··· • · ·

········ · · ««»···· ··* · · · • · # ·* · * · aromático que compreende de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila.

Heteroarila significa um anel único, grupo heteroaromático bicíclico ou benzofundido de 5 a 10 átomos compreendido de 2 a 9 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S, contanto que os anéis não incluam átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes. Os N-óxidos dos nitrogênios do anel são também incluídos. Exemplos de grupos heteroarila do anel único são piridila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, furanila, pirrolila, tienila, imidazolila, pirazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazinila, pirimidila, piridazinila e triazolila. Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos são naftiridila (por exemplo, 1,5 ou 1,7), imidazopiridila, piridopirimidinila e 7-azaindolila. Exemplos de grupos heteroarila benzofundidos são indolila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, benzotienila (isto é, tianaftenila), benzimidazolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila e benzofurazanila. Todos os isômeros posicionais são contemplados, por exemplo, 2-piridila, 3piridila e 4-piridila. Os termos heteroarila substituída por R¹⁰ e R¹⁵ se referem a tais grupos em que os átomos de carbono do anel substituíveis possuem um substituinte como definido acima. Quando o grupo heteroarila for um anel benzofundido, os substituintes podem ser ligados a cada um ou tanto na parte fenila do anel quanto na parte heteroaromática do anel, e o grupo heteroarila pode ser ligado ao resto da molécula ou através da parte do anel de fenila ou da parte do anel heteroaromático.

Heterocicloalquila significa um anel saturado de 4 a 7 átomos, preferivelmente 5 ou 6 átomos de anel, em que 1 ou 2 membros do anel são selecionados do grupo consistindo em O, S e NR¹³ e os átomos remanescentes são carbono. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente nos anéis. Exemplos não limitativos de anéis de heterocicloalquila são piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfoliniia, tiazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, oxazolinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila e tetrahidrotiopiranila.

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Hidroxialquila significa um grupo HO-alquila em que alquila é como anteriormente definida. Exemplos não limitativos de grupos hidroxialquila adequados incluem hidroximetila e 2-hidroxietila.

Alcóxi significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitativos de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção de origem é através do oxigênio de éter.

Alquiltio” significa um grupo alquil-S em que o grupo alquila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitativos de grupos alquiltio adequados incluem metiltio, etiltio e isopropiltio. A ligação à porção de origem é através do enxofre.

Cicloalquila significa um sistema de anel monocíclico não aromático que compreende de 3 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila e ciclohexila. Cicloalquilóxi portanto significa grupo acicloalquilO-.

Halo é flúor, cloro, bromo ou iodo.

Alquenila significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser reta ou ramificada e que compreende cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores tais como metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia de alquenila linear. Exemplos não limitativos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, nbutenila, 3-metilbut-2-enila e n-pentenila.

Alquileno significa um grupo disfuncional obtido por remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um grupo alquila que é definido acima. Exemplos não limitativos de alquileno incluem metileno, etileno e propileno.

O termo (di-alcóxi)-alquila significa uma cadeia de alquila substituída por dois grupos alcóxi. Similarmente, (hidróxi)-alcoxialquila significa uma cadeia de alquila substituída por um grupo hidróxi e um grupo alcóxi; (CF₃)(hidróxi)alcóxi significa um grupo alcóxi substituído por um grupo CF₃ e * · ♦ *>♦·*· * • · · *» » « « · ♦ » um grupo hidróxi; (cicloalquila)hidroxialquila significa um grupo hidroxialquila substituído por um grupo cicloalquila; (dihidróxi)alquila significa uma cadeia de alquila substituída por dois grupos hidróxi; e (dihidróxi)alcóxi significa um grupo alcóxi substituído por dois grupos hidróxi. Em cada um destes substi5 tuintes, as cadeias de alquila podem ser ramificadas.

Exemplos de porções formadas quando dois grupos R¹⁰ adjacentes formam um anel com os carbonos no anel de fenila ou heteroarila ao qual eles são ligados são:

O termo opcionalmente substituído significa substituição op10 cional com os grupos, radicais ou porções específicas, na posição ou posições disponíveis.

Com referência ao número de porções (por exemplo, substituintes, grupos ou anéis) em um composto, a não ser que de outra maneira definidas, as frases um ou mais e pelo menos um significam que pode ser tantos muitas porções quanto quimicamente permitidas, e a determinação do número máximo de tais porções está bem dentro do conhecimento daqueles versados na técnica.

Como aqui usado, o termo composição é planejado para abranger um produto que compreende os ingredientes específicos nas quan20 tidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos nas quantidades especificadas.

As linhas traçadas nos sistemas de anel, tais como, por exemplo:

indicam que a linha indicada (ligação) pode ser ligada a qualquer um dos • · * • · · * ♦ ·»·»·· • · *·· · ♦ » » · · · • * · »»· • · · * * * •» · • · ·· ·

átomos de carbono do anel substituíveis.

Igualmente conhecido na técnica, uma linha de ligação de um átomo particular em que nenhuma porção é descrita na extremidade terminal da ligação indica um grupo metila ligado através daquela ligação ao átomo, a não ser que mencionada de outra maneira. Por exemplo:

Deve também ser observado que qualquer carbono ou heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais, e quaisquer Tabelas é suposto de ter o átomo ou átomos de hidrogênio para satisfazer as valências.

Os pró-drogas e solvatos dos compostos da invenção são também aqui contemplados. O termo pró-droga, como aqui empregado, significa um composto que é um precursor de fármaco que, após a administração a um indivíduo, passa por conversão química mediante processos metabólicos ou químicos para produzir um composto de fórmula I ou um sal e/ou solvato deste. Um debate de pró-drogas é fornecido em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos dos quais são aqui incorporados por sua referência.

Solvato significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve os graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo a ligação de hidrogênio. Em certos exemplos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. Solvato abrange solvatos tanto de fase em solução quanto isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares. Hidrato é um solvato em que a molécula de solvente é H₂O.

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As formas polimórficas dos compostos de fórmula I, e dos sais, solvatos e pró-drogas dos compostos de fórmula I, são destinadas a serem incluídas na presente invenção.

Quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz significa descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz como um antagonista receptor da adenosina A_2a e assim produzir o efeito terapêutico desejado em um paciente adequado.

Paciente inclui tanto ser humano quanto animais.

Mamífero significa seres humanos e outros animais mamíferos.

Os compostos de fórmula i formam sais que estão também dentro do escopo desta invenção. A referência aqui a um composto de fórmula I é subentendida incluir referência aos seus sais, a não ser que de outra maneira indicada. O termo sal(is), como aqui empregado, significa sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como os sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de fórmula I contém tanto uma porção básica, tal como, mas não limitado a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção acídica, tal como, mas não limitado a um ácido carboxílico, zwiteríons (sais internos) podem ser formados e são incluídos dentro do termo sal(is) como aqui usado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais são também úteis. Os sais dos compostos da fórmula I podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto de fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que o sal se precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

Os sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glicoeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxa• · ·

Μ latos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succi natos, sulfatos, sulfonatos (tais como aqueles aqui mencionados), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), undecanoatos, e similares. Adicionalmente, os ácidos que são geralmentes considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos são conhecidos.

Os sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(dehidroabietil)etilenodiamina), N-metilD-glucaminas, N-metil-D-glucamidos, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.

Todos tais sais de ácido e sais de base são planejados para serem sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os propósitos da invenção.

Os compostos de fórmula I, e sais, solvatos e pró-drogas destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éter de amida ou imino). Todas as tais formas tautoméricas são aqui contempladas como parte da presente invenção.

Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos e pró-drogas dos compostos assim como os sais e solvatos dos pró-drogas), tais como aqueles que podem existir devido aos carbo10

nos assimétricos em vários substituintes, incluindo as formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta invenção. Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros selecionados, estereoisômeros. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definidos pelas IUPAC 1974 Recommendations. O uso dos termos sal, solvato, pró-droga e similares mais é destinado para igualmente aplicar ao sal, solvato e pró-droga de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, racematos ou pró-drogas dos compostos da invenção.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados por métodos conhecidos a partir de materiais de partida ou conhecidos na técnica ou preparados por métodos conhecidos na técnica; ver, por exemplo, WO 95/01356, J. Med. Chem., 39 (1996) 1164-1171, e WO 01/92264.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por vários métodos. Um exemplo não limitativo de um método adequado é ilustrado no Esquema 1.

ESQUEMA 1

NH₂

NohL

NH ^{R1 4}Jk² CI-C-CH₂-Br

Cl

HN nh₂ ^bNk_NH₂NHN-Q CI-CHCHjh/V^CI

R¹

NH₂

N^N

CHO

CI-CHC^-n/V^N’ _? H o R³ R² j—

Z-N NH

Q

NH

H ?’

Z-N N-OH-CH: v_(

R’¹R⁵

NH₂N^N Kl» .. H

R'

R³ R²R1 )—( I

Z-N N-CHCH; M R⁴ R⁵

NH₂

Λ

N^N o

.NH >3

R-COOH ^r?r¹ nh₂ n^n°y^r

Z-N N-CHCH₂”N N

R⁴ R⁵ ,NH

R^d R^x>—\

Z-N N<

R⁴ FT

R1

-C-CH;

H nh₂ n^n^>n

Γ u '>~R Ri=/

O aldeído 2 é reagido com hidrazina para fornecer 3, preferivelmente em DMF na temperatura ambiente. A reação de 3 com um reagente de alquilação, tal como o brometo 4, produz o cloreto 5. Esta conversão é realizada na presença de uma base tal como NaH, em um solvente tal como DMF em temperatura ambiente. A reação de 5 com 6, uma forma protegida de hidrazina, fornece 7. A reação é melhor realizada com DMF em temperatura elevada de 80 a 100 °C. O grupo de proteção Q é preferivelmente tbutoxicarbonila (Boc). O composto 7 é convertido em 9 mediante a reação com uma piperazina 8. A reação é preferivelmente realizada com DMF em temperatura elevada de 80 a 100 °C com KL catalítico. Quando o grupo proteção Q em 9 é Boc, o tratamento com HCI/dioxano fornece a hidrazina 10. A aciiação de 10 com um ácido carboxílico é efetuada, por exemplo, com o ácido e uma carbodiimida, ou com um anidrido misturado pré-formado, tal como aquele com cloroformiato de isopropila. A hidrazida 11 é ciclizada em I. Esta ciclização pode ser executada com N,O-bis(trimetiisilil)acetamida em DMF a 120 °C ou outros métodos de ciclização conhecidos podem ser usados.

Em certos casos, o grupo R inicial pode conter um grupo proteção, tal como trimetilsifila para um acetiteno ou t-butildimetilsrlila para um álcool. O grupo proteção pode ser removido seguinte a conversão para a fórmula I mediante o emprego dos métodos bem-conhecidos.

Uma via alternativa é ilustrada no Esquema 2.

ESQUEMA 2

nh₂ γΑν ^J 12

)—(

Z-N NH 8 _r5

R

CI-CHCH₂~N

O composto 7 é desprotegido como para 9, e 12 é acilado como para 10. A hidrazina 10 é ciclizada como para 11. A aminação de 14 para

α/ produzir I ocorre em temperaturas de 100 a 160 °C, preferivelmente em DMF e na presença de KL. O aquecimento pode também ser efetuado por irradiação de microonda em um vaso lacrado produzindo temperaturas de 190 a 210 °C.

Um outro método é ilustrado no Esquema 3.

ESQUEMA 3

HO-CHCH “N

N=·'

NH₂

ÇON

Fr Fr )—(

Z-N NH & RI

HC(OR )₃~ v_( R¹⁷= alkyl R⁴ F hr OR¹CN

NH₂N’N ^RL/^{Ri R1} -n :

Z-N N-C-CH₂-Ny („ h N=y ^H

R^c

- Z-N

Ff

R1

I

-C-CH

N-y

k.-f *>-<* l°

-Z-N N-C-CH,

H₇NNH-C0R K ‘>-R

R³ R² ri >-< I

Z-N N—C R⁴ R nh₂ ~ch₂-nV* $-R

R** R⁵

Um hidroxialquilpirazol 15, preparado por métodos bemconhecidos na técnica, é submetido a aminação com 8. A aminação envolve a ativação do álcool com um reagente tal como cloreto de metanossulfonila ou cloreto de tionila e uma base, tipicamente uma amina. A reação do álcool ativado com 8 fornece piperazina 16. A reação de 16 com um ortoformiato de trialquila na presença de um ácido tal como ácido metanossulfônico fornece 17. O aquecimento de 17 com hidrazida 18 em um solvente tal como anisol na presença de um ácido tal como ácido isobutírico fornece o tricíclico 19. O tratamento de 19 com ácido aquoso, tipicamente ácido clorídrico, fornece a amina 20. A ciclização de 20 com brometo de cianogênio, preferivelmente na presença de um catalisador tal como 4-dimetilaminopiridina e um solvente tal como acetonitrila aquosa, produz I.

Nos esquemas acima, um composto de fórmula I pode ser convertido em um composto diferente de fórmula I por métodos bemconhecidos, tais como a redução de uma cetona em um álcool com NaBH₄.

Outras vias sintéticas aplicáveis à preparação destes materiais • · · δ

são descritas na WO 01/92264, que é equivalente à US 09/865071, publicação número 2002/0099061, aqui incorporada por referência.

As abreviações usadas no relatório descritivo são como se segue: Me (metila); Bu (butila); Et (etila); Boc (t-butoxicarboniia); DMF (dimetilformamida); THF (tetrahidrofurano); DIPEA (diisopropiletilamina); TA (temperatura ambiente); BSA (N,O-bis(trimetilsilila)-acetamida); BiNAP (2,2’bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftila); PLC (cromatografia de camada preparativa); TFA (ácido trifluoroacético); HOBt (hidroxibenzotriazol); DAST (trifluoreto de dietilaminoenxofre); EDCI (cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida); EM (metanossutfonato); TBAF (fluoreto de tetrabutifamônio); e TBS (t-butildimetiísilila).

Preparação 1

	ci-	nh₂ Boc H
mh₂	NH₂	nh₂
An Stepl	Λ	Step 2^ An
AA CHO	HhfS^Ci

Onde Step significa Etapa e Preparation” significa Preparação.

Etapa 1: A 2-amino-4,6-dicloropirimidina-5-carboxaldeído (25,0 g,130 mol) em DMF (100ml) adicionar DIPEA (28,4 ml,163mol) e depois hidrato de hidrazina (6,32 ml, 130 mol). Após o exotérmico inicial, agitar 24 h e concentrar in vacuo em ~50 g. Adicionar água (50ml), filtrar, lavar com água, e secar para dar o monocloreto como um sólido marrom.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (15,0 g, 88 mmoles) em DMF (150 ml) adicionar 60% NaH em óleo mineral (4.25g,106mol). Adicionar lentamente 1-bromo-2-cloroetano (22,1 ml, 265 mol). Agitar em TA durante 2 h, concentrar, e cromatografar em sílica para se obter o dicloreto como um sólido esbranquiçado.

Etapa 3: Combinar o produto da Etapa 2 (12.2g, 52.5mmot) e carbazato de t-butila (8,33 g, 63 mmoles) em DMF (70 ml). Aquecer em 80 °C durante 24 h, deixar esfriar, concentrar, e cromatografar em sílica para se • · · · · obter o carbazato como um sólido branco. Preparação 2

OMe

NH₂ i

N^N

H

NH,

Cl· nh₂

N^N

KI=J H

Boc

I

NH_

OMe

Stepl /—\

N NNH₂

X hr N

-nVv •_N=/ H

Boc ^{H Prep}·²

Onde Step significa Etapa” e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar o produto da Preparação 1 (6,04 g, 18,4 mmoles), 1-(4-(2-metoxietóxi)fenila)piperazina (8,71 g, 37 mmoles), e KL (3,06 g, 18 mmoles) em DMF (60 ml). Aquecer a 90 °C 72 h, deixar esfriar, e concentrar. Dividir entre CH₂Ct₂ e água, lavar com 1 N de NaOH, depois salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar. Cromatografar em sílica para se obter o carbazato como um sólido marrom.

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 1 (6,0 g, 11,4 mmoles) em 1:1 CH₃OH-CH₂Cl₂ (70 ml). Adicionar 4,0 M HCI/dioxano (35 ml, 140 mmoles) e deixar descansar 24 h. Adicionar uma solução de NaOH (7,0 g) em água (20ml). Concentrar, tratar com água, filtrar, lavar com água, depois EtOAc, e secar para se obter a hidrazina como um sólido cinza.

Preparação 3 mh₂ // w ⁷—N^N k^ H .NHr

Em uma maneira similar à Preparação 2, empregar 1-(2,4difluorofenila)piperazina para produzir a hidrazina como um sólido bege. Preparação 4

Cl· nh₂

A-n.

-1Λ

-CH₃

4-1 • · · • « ·«· ···· · ♦ · • · ········ · · « · · ··· ♦ · ·· · · · · * · · ··· ·· ♦ · · ·· «···· · *

HOOC —·=ΞΞ-—CH

onde Step significa Etapa.

Etapa 1: Ao ácido 2-butinóico (7,26 g, 86 mmoles) em EtOAc (100 ml) adicionar N-metilmorfolina (9,5 ml, 86 mmoles), seguido por cloroformiato de ísopropila (1,0 M em tolueno, 86 ml, 86 mol). Após 4 h, lavar com água, depois NaHCO₃ sat. Secar (MgSO₄) e concentrar para fornecer o anidrido misturado como um óleo marrom claro.

Etapa 2: Dissolver o produto da Preparação 1 (5,0 g, 15 mmoles) em 1:1 CH₃OH-CH₂CI₂ (80 ml). Adicionar 4,0 M HCI/dioxano (20 ml, 80 mmoles) e deixar descansar 18 h. Basificar com NH₃ aq. para pH 11, concentrar, tratar com água (50 ml), filtrar, lavar com água, e secar para se obter a hidrazina como um sólido amarelo.

Etapa 3: Ao produto da Etapa 2 (6,28 g, 25,6 mmoles) colocado em suspensão em DMF (45ml), adicionar por gotejamento uma solução do produto da Etapa 1 (5,63 g, 33,1 mmoles) em DMF (15 ml). Agitar 1 h, adsorver em sílica, e cromatografar para se obter a hidrazida como um sólido amarelo.

Etapa 4: Combinar o produto da Etapa 3 (6,17 g, 21,0 mmoles) com BSA (60 mi). Aquecer a 120 °C 24 h e deixar esfriar. Concentrar e tratar o resíduo com CH₃OH. Adsorver em sílica e cromatografar para dar o produto tricíclico, 4-1, como um sólido branco.

Em maneira similar, partindo com ácido 2-cloroacrílico, obter a Preparação 4-2:

Em maneira similar, partindo com ácido 2-fluoroacrílico, obter a Preparação 4-3:

F

Preparação 5 ^H3CO”4_^“^Nv_y^NH

OCH₃

5-1 •4 * * ··· * · < · · ♦ · ····««· · «*·+·· ·» · . « « · · * »

Combinar 2-bromo-1-fluoro-3,5-dimetoxibenzeno (2,0 g, 8,5 mmoles), piperazina (4,4 g, 51 mmoles), NaO-t-Bu (1,14 g, 11,9 mmoles), ± BINAP (0,32 g, 0,51 mmol) e Pd₂(dba)₃ em tolueno (15 ml). Aquecer em re5 fluxo 18 h, deixar esfriar, e extrair com 1 N de HCI (4 x). Basificar o aquoso com NaOH para pH 13 e extrair com CH₂CI₂. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a amina 5-1 como um líquido escuro.

Em maneira similar, obter as Preparações 5-2, 5-3, 5-4 e 5-5. Para a Preparação 5-6, empregar Cs₂CO₃ em vez de NaO-tBu e usardioxa10 no como solvente. Para a Preparação 5-7, empregar a cloropiridina, com Cs₂CO₃ em vez de NaO-tBu e DMSO como solvente. A partir da bromopiridina com K₂CO₃ em DMSO, obter a Preparação 5-8. Produzir a Prepara-

ção 5-9, um sólido verde claro, como para a Preparação 5.
Preparação 5-2
Preparação 5-3	C3“ⁿC3^nh h₃ç / n-so₂ h₃c
Preparação 5-4	nh „,cX
Preparação 5-5	NC
Preparação 5-6	NH NC>

Preparação 5-7	H₃c-T o
Preparação 5-8	p h₃c-\ \ _N
Preparação 5-9

Preparação 6

OMeCí

-0o ⁷

6-1

Step 1 r-OMeCI

Preparation 6 onde Step significa Etapa e Preparation 6 significa Preparação 6.

Etapa 1: Combinar 4-bromo-3-clorofenol (2,00 g, 9,64 mol), éter metílico de 2-bromoetila (1,28 g, 9,20 mmoles) e K₂CO₃ (1,86 g, 13,5 mmoles) em DMF (20 ml). Aquecer a 90 °C 24 h e deixar esfriar. Dividir entre 0,2 N de NaOH e éter. Lavar com salmoura, secar (MgSOJ e concentrar para se obter o éter arílico como um óleo amarelo.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina como na Preparação 5 para se obter o composto do título, 6-1, como um óleo amarelo.

Em maneira similar, a partir do fenol apropriado e brometo de alquila substituído, preparar o éter intermediário e converter para a arilpiperazina.

Preparação 6-2			NH
Preparação 6-3		l· _/	NH
Preparação 6-4	h₃co	_λ X^GH% ch₃	MH
Preparação 6-5	h₃co	υυι-ρ ,_z	ímh

* · · « * · · • « · · · • » ··· · • · · · • ··· · • « · · • · · · ·* · · • · · ·· · ·

Preparação 7

Preparalion 7

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 1-acetil-4-(4-hidroxifenila)piperazina (2,45 g,

11,1 mmoles), brometo de ciclobutila (1,00 g, 7,4 mmoles), Cs₂CO₃ (3,62 g,

11,1 mmoles), e Kl (1,23 g, 7,4 mmoles) em DMF (20 ml). Aquecer a 110 °C durante 96 h e deixar esfriar. Dividir entre 1 N de NaOH e éter. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar. Cromatografar em sílica para se obter o éter arílico como um sólido amarelo.

Etapa 2 : Combinar o produto da Etapa 1 (0,95 g, 3,5 mmoles) com 6N de HCI (10 ml) e EtOH (10 ml). Aquecer em refluxo 1,5 h, deixar esfriar, e dividir entre éter e água. Basificar o aquoso com NaOH, extrair com éter, secar (MgSO₄) e concentrar. Cromatografar em sílica para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 8

F₂HCO-^^n22n-COCH₃ ^Slep^ Preparalion 8

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 1-acetii-4-(4-hidroxifeniia)piperazina (2,00 g,

9,1 mmoles), clorodifluoroacetato de metila (1,44 g, 9,99 mmoles) e Cs₂CO₃(3,55 g, 10,9 mmoles) em DMF (25 ml). Aquecer a 90 °C duratne 20 h e deixar esfriar. Concentrar e dividir entre 5% ácido cítrico e EtOAc. Lavar com 1 N de NaOH, depois salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar. Purificar em PLC para dar o éter arílico como um óleo amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (0,355 g, 1,3 mmol) com 6N de HCI (5 ml). Aquecer a 80 °C durante 1 h, deixar esfriar, e basificar para pH 13 com 6N de NaOH. Extrair com CH₂CI₂, lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar. Purificar por PLG para se obter o composto do

título como um óleo amarelo.

Preparação 9

F _/

F _f

------ ^Sl--^p'V Preparaiion 9

Onde Step significa Etapa” e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: A uma solução de 2-(ciclopropilóxi)etanol (1,57 g, 15,4 mmoles, preparada de acordo com Tetrahedron Letters 1999, 8647) e Et₃N (2,57 ml, 18,5 mmoles) em CH₂CI₂ (15 ml) a 0°C adicionar por gotejamento CH₃SO₂CI (1,94 g, 16,9 mmoles). Deixar aquecer para a TA, agitar 1 h, e lavar com NaHCO3 sat.. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o mesilato como um óleo amarelo.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com 4-bromo-3-f1uorofenol de acordo com a Preparação 6, Etapa 1, para se obter o éter arílico como um óleo amarelo.

Etapa 3: Tratar o produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obterá aril-piperazina como um óleo amarelo. Preparação 10

F

F PhCH₂O F PhCH₂O ^F >-CU

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Tratar 4-bromo-3-fluorofenol com éter benzil-(2bromoetílico) de acordo com a Preparação 6, Etapa 1, para se obter o éter como um óleo amarelo.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obter a aril-piperazina como um óleo preto.

Etapa 3: Ao produto da Etapa 2 (2,62 g, 7,9 mmoles) em 1:1 CH₃OH-EtOAc (40 ml) adicionar 5% Pd/C (1,4 g) e 1 N HCI (8 ml). Hidrogenato em 60 psi 16 h. Filtrar através de Celite e neutralizar com 1 N de Na1 • · • *·

OH. Concentrar, tratar com EtOH (200 ml), filtrar, e reconcentrar para dar o composto do título como um óleo marrom.

Preparação 11

HgCO Q—

N NH λ~\ h₃co oh >tep 1 h₃c —\

H^CO OTs ^H?V

Si&D Z f—\ ίΐε.η'ΐ

-H₃CO 0% //—Br—Preparation 11

Onde ”Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: A uma solução de 2-metoxipropanol (1,73 g, 19,2 mmoles, preparada mediante a redução de LiAIH₄ de 2-metoxipropionato de metila) em piridina (6 ml) a 0 °C, adicionar por gotejamento cloreto de toluenossulfonila (4,57 g, 24,0 mmoles) em piridina (12 ml). Agitar 1 h, deixar aquecer para a TA, e agitar 18 h. Dividir entre água e CH₂CI₂, lavar com 1 N de HCI, e secar (MgSO₄). Concentrar para se obter o tosilato como um óleo amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (1,53 g, 6,3 mmoles), 4-bromo-3-fluorofenol (1,00 g, 5,3 mmoles), e 60% NaH em óleo mineral (0,31 g, 7,9 mmoles) em DMF (8 ml). Aquecer a 60 °C durante 40 h e deixar esfriar. Dividir entre 5% ácido cítrico e EtOAc. Lavar com 1 N NaOH, depois salmoura. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter arílico como um óleo amarelo.

Etapa 3: Tratar o produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obter a aril-piperazina como um óleo amarelo. Preparação 12

PhCH₂O PhCH₂O OH PbCH₂O OTs PhCH_PO

Preparation 12

Step5

HoC

F >^_1ΘΡ4

Br

PhCH;

/—\

-Ν NH

Etapa 1: A uma solução de (±)-2-benziloxipropionato de metila (3,5 g, 18 mmoles, preparada de acordo com Aust. J. Chem. 1995, 1778) • · · · · .····· • · ·»· · · • · * · * em THF (30 ml) adicionar por gotejamento LiAIH₄ (1,0 M em THF, 10,8 ml, 10,8 mmoles). Aquecer a 60 °C durante 1,5 h e deixar esfriar. Adicionar água (411 ml), depois 15% de NaOH (411 ml), depois água (3 x 411 ml). Filtrar e concentrar para se obter o álcool como um líquido incolor.

Etapa 2: Converter o produto da Etapa 1 no tosilato, um óleo amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 11, Etapa 1.

Etapa 3: Converter o produto da Etapa 2 no éter arílico, um óleo amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 11, Etapa 2.

Etapa 4: Converter o produto da Etapa 3 na aril-piperazina, um óleo marrom, seguindo o procedimento da Preparação 5.

Etapa 5: Hidrogenar o produto da Etapa 4 de acordo com o procedimento da Preparação 10, Etapa 3, para se obter o composto do título, 12-1, como um sólido marrom.

De maneira similar, partindo com 3-bromo-4-fluorofenol e éter 2bromoetílico de benzila, obter a Preparação 12-2:

F

HO NH

De maneira similar, preparar o monotosilato de 3-metil-1,3butanodiol e reagir com 3-bromo-4-fluorofenol, depois piperazina, para se obterá Preparação 12-3:

PH,, F

HO,

H,c7

NH

12-3

Preparação 13

O F

H₃C-4 \

F o₂n-^-f -^P-V

Preparalíon 13

Step 5 p F

Η₃0~Ϋ /==< i—s

HNH^^-N^N-Boc

N NH N~Boc

Step 3\_*

Step 4

N-Boc

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

• · · • · ·

Etapa 1: Combinar 3,4-difluoronitrobenzeno (4,00g, 25mmol), piperazina (10,8 g,125 mmoles), e K₂CO₃ (4,17 g, 30 mmoles) em tolueno (30 ml). Aquecer em refluxo 24 h, deixar esfriar, e extrair com 1 N de HCI. Basificar o aquoso com NaOH para pH 13 e extrair com CH₂CI₂. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a aril-piperazina como um sólido amarelo.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (1,51 g, 6,7 mmoles) em CH₂CI₂ (20 ml) adicionar Et₃N (1,12 ml, 8,1 mmoles), seguido por Boc₂O (1,47 g, 6,7 mmoles). Agitar 1 h e lavar com NaHCO₃ sat., depois salmoura. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o carbamato como um sólido amarelo.

Etapa 3: Dissolver o produto da Etapa 2 (2,18 g, 6,7 mmoles) em 1:1 CH₃OH/EtOAc (40 ml) e adicionar 5% de Pd/C (0,50 g). Hidrogenar em 379,2 kPa (55 psi) 1,5 h, filtrar através de Celite e concentrar para se obter a arilamina como um óleo marrom.

Etapa 4: Ao produto da Etapa 3 (0,63 g, 2,1 mmoles) em CH₂CI_; (10 mol) adicionar DIPEA (0,56 ml, 3,2 mmoles), seguido por AcCI (0,18 ml, 2,6 mmoles). Agitar 0,5 h, concentrar, e purificar por PLC para se obter a amida como um óleo marrom.

Etapa 5: Dissolver o produto da Etapa 4 (0,70 g, 2,1 mmoles) em CH₂CI₂ (10 ml) e adicionar TFA (5 ml). Agitar 0,5 h, concentrar, e dividir entre CH₂CI₂ e 1N NaOH saturado com NaCI. Secar (MgSO₄) e concentrar. Purificar em PLC para se obter o composto do título como um sólido branco. Preparação 14

NH

F

O F H₃CH₂CO“<

Prepara tion 14

Onde Step significa Etapa” e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao produto da Preparação 13, Etapa 3 (0,64 g, 2,2 mmoles) em CH₂CI₂ (10 ml) adicionar DIPEA (0,57 ml, 3,3 mmoles), seguido por EtOCOCl (0,26 ml, 2,6 mmoles). Agitar 0,5 h, concentrar, e purificar por PLC para se obter o di-carbamato como um óleo marrom.

• · · · · ······ ··· · · ··

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 1 (0,87 g, 2,4 mmoles) em CH₂CI₂ (10 ml) e adicionar TFA (6 ml). Agitar 1 h, concentrar, e dividir entre CH₂CI₂ e 1 N NaOH saturado com NaCI. Secar ( MgSO₄) e concentrar. Purificar em PLC para se obter o composto do título como um sólido branco. Preparação 15 vOO o

h₂n

-Q-β'

Cl’

-BrSiep 1 ¥ Step 2

O ^H

Br.

Slep3

Preparatíon 15

Onde Step significa Etapa e Preparatíon significa Preparação.

Etapa 1: A 4-bromoanilina (4,30 g, 25 mmoles) em éter (15 ml) adicionar Et₃N (2,70 g, 27 mmoles). Adicionar por gotejamento, com esfriamento de banho de gelo, cloroformiato de 2-cloroetila (3,82 g, 27 mmoles) em éter (10 ml. Agitar 0,5 h e filtrar. Lavar o éter com 1 N HCL, depois salmoura. Secar (MgSO₄) para deixar ficar um sólido. Aquecer em hexano, deixar esfriar e coletar o carbamato como um sólido cor creme.

Etapa 2: Adicionar o produto da Etapa 1 (4,19 g, 15 mmoles) a uma solução de KOH (1,19 g, 85%, 18 mmoles) em EtOH (28 ml) e água (12 ml) esfriada em um banho de gelo. Substituir com um banho de água, agitar 1,5 h, concentrar e diluir com água (10 ml). Filtrar para se obter a oxazolinona como um sólido cor creme.

Etapa 3: Converter o produto da Etapa 2 na aril-piperazina, um sólido amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 5.

Preparação 16

F

H^CO ·—>

h₃ch_£cooc·

F

Preparatíon 16

Onde Step significa Etapa e Preparatíon significa Preparação.

« ··

Etapa 1: Combinar 3,4-difluorobenzoato de etila (2,00 g, 10,7 mmoies), piperazina-1-carboxilato de t-butila (2,20 g, 11,8 mmoles), e K₂CO₃(1,80 g, 13,1 mmoles) em DMF (10 ml). Aquecer a 100 °C 72 h e deixar esfriar. Concentrar e cromatografar em sílica para se obter a aril-piperazina como um óleo amarelo.

Etapa 2: Esfriar para 0 °C uma solução do produto da Etapa 1 (3,1 g, 8,8 mmoles) em THF (20 ml). Adicionar por gotejamento LiAIH₄ (1,0 M em THF, 5,3 ml, 5,3 mmoles). Agitar a 0 °C 2 h. Adicionar água gelada e ácido cítrico (3,0 g). Extrair com éter, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o álcool como um óleo amarelo.

Etapa 3: A uma solução do produto da Etapa 2 (1,47 g, 4,8 mmoles) em CH₂CI₂ (20 ml) a 0 °C adicionar Et₃N (0,80 ml, 5,7 mmoles) e depois CH₃SO₂CI (0,65 g, 5,7 mmoles). Agitar a 0 °C 2 h, depois TA 1 h. Concentrar para se obter o mesilato bruto.

Etapa 4: Dissolver todo o mesilato bruto da Etapa 2 em CH₃OH (20 ml). Adicionar NaOCH₃ (0,77 g, 14,2 mmoles). Aquecer a 60 °C 1,5 h, deixar esfriar, e diluir com água (30ml). Extrair com éter, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter metílico como um óleo amarelo.

Etapa 5: Dissolver o produto da Etapa 4 (1,00 g, 3,1 mmoles) em CH₂CI₂ (4 ml), esfriar para 0 °C, e adicionar lentamente TFA (20 ml). Agitar a 0 °C 2,5 h, concentrar, e dividir entre CH₂CI₂ e 1 N NaOH. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o composto do título como um óleo amarelo. Preparação 17

Combinar 3’,4'-difluoroacetofenona (2,00 g, 12,8 mmoles), piperazina (5,52 g, 64 mmoles), e K₂CO₃ (2,12 g, 15,4 mmoies) em tolueno (20 ml). Aquecer a 110 °C 20 h e deixar esfriar. Extrair com 1 N HCI e basificar o aquoso com NaOH para pH 13. Extrair com CH₂CI₂, lavar com água, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o composto do título, 17-1, como um sólido amarelo.

De maneira similar, a partir de 2’,4'-difluoroacetofenona produzir a Preparação 17-2, um óleo amarelo; a partir de 5-fluoro-1-indanona produzir a Preparação 17-3, um sólido amarelo; e a partir de 2'-metóxi-4’fluoroacetofenona produzira Preparação 17-4, um sólido amarelo.

Preparação 17-2	h₃c
Preparação 17-3
Preparação 17-4	h₃co h₃c
Preparação 17-5

Preparação 18

A

O Sjep V

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 3,4-epoxitetrahidrofurano (1,00 g, 11,6 mmoles), 4-bromo-3-fluorofenol (2,66 g, 13,9 mmoles), e NaO-t-Bu (0,22 g, 2,3 mmoles) em DMF (10 ml). Aquecer a 105 °C 24 h, depois a 120 °C 2 h. Deixar esfriar e adicionar 1 N NaOH (20 ml). Extrair com CH₂CI₂, secar (MgSOJ e concentrar para se obter o éter arílico como um óleo amarelo.

Etapa 2: Esfriar para 0 °C uma solução do produto da Etapa 1 (1,80 g, 6,5 mmoles) em DMF (10 ml). Adicionar NaH (60% em óleo mineral, 0,311 g, 7,8 mmoles). Agitar 15 min e adicionar CH₃I (1,01 g, 7,1 mmoles) em DMF (3 mol). Agitar a 0 °C 3 h, depois TA 18 h. Dividir entre éter e água, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter metílico como um óleo amarelo.

Etapa 3: Converter o produto da Etapa 2 na aril-piperazina, um

óleo amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 5, Preparação 19

Onde Step significa Etapa.

Etapa 1: Combinar álcool 5-bromo-2-hidroxibenzílico (3,00 g, 14,8 mmoles) e TsOHH₂O em etileno glicol (15 ml). Aquecer a 80 °C 3 h, deixar esfriar, e dividir entre água e EtOAc. Lavar com água, depois salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter benzílico como um óleo amarelo

Etapa 2: Esfriar para 0 °C uma solução do produto da Etapa 1 (3,52 g, 14,3 mmoles) em CH₂CI₂ (25 ml). Adicionar piridina (1,73 ml, 21 mmoles), seguido por SOCI₂ (1,14 ml, 15,7 mmoles). Deixar aquecer para a TA, agitar 3 h, adicionar piridina (1,73 ml) e SOCI₂ (1,14 ml), e agitar 20 h. Lavar com água, secar (MgSO₄) e concentrar. Cromatografar em sílica para se obter o cloreto como um óleo amarelo.

Etapa 3: Combinar o produto da Etapa 2 (2,64 g, 9,9 mmoles), K₂CO₃ (1,65 g, 11,9 mmoles) e Kl (0,83 g, 5,0 mmoles) em DMF (25 ml). Agitar 120 h e concentrar. Dividir entre CH₂Cl₂ e água, lavar com água e depois salmoura, e secar (MgSO₄). Concentrar para se obter a benzodioxepina como um óleo amarelo.

Etapa 4 : Converter o produto da Etapa 3 na aril-piperazina, 191, um óleo marrom claro, seguindo o procedimento da Preparação 5.

Para a Preparação 19-2, brominato e reduzir 4-fluorossalicilato de etila de acordo com os procedimentos da Preparação 65, Etapas 2 e 3. Continuar analogamente à Preparação 19 para se obter a aril-piperazina como um sólido amarelo.

I.

F

19-2 • ··

Para a Preparação 19-3, reduzir ácido 4-bromossalicílico de acordo com o procedimento da Preparação 65, Etapa 3, e continuar analogamente para se obter a aril-piperazina como um óleo amarelo.

^Nv__z^NH

19-3

HO

HoCO h₃co

-dΝ NH ) HaCO

HO

H_nCO h₃co

Br

Step 2

Br

Step 3 ’-OBr

Step 4

Prep. 20

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Dissolver álcool 3-hidroxibenzílico (6,2 g, 150 mol) em água (700 ml). Adicionar Br₂ (8,8 g, 55 mmoles) em água (1000 ml) por gotejamento durante 45 min com agitação. Agitar 18 h, filtrar, adicionar NaCI (100 g), e extrair com CH₂CI₂. Extrair o aquoso com EtOAc, lavar com salmoura, secar (MgSOJ e concentrar. Aquecer o sólido pegajoso com água (7 ml), deixar esfriar, filtrar e lavar com água para se obter o brometo como um sólido fracamente laranja.

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 1 (1,08 g, 5,3 mmoles) em DMF (15 ml) e esfriar para 0 °C. Adicionar NaO-t-Bu (0,51 g, 5,3 mmoles) e agitar 20 min. Adicionar éter 2-bromoetilmetílico (0,50 ml, 5,3 mmoles). Deixar aquecer e agitar a 40 °C 18 h. Deixar esfriar e dividir entre 0,5 N NaOH e éter. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter-álcool como um óleo incolor.

Etapa 3: Dissolver o produto da Etapa 2 (1,31 g, 5,3 mmoles) em CH₂CI₂ (15 ml) e esfriar para 0 °C. Adicionar Et₃N (0,96 ml, 6,9 mmoles) e depois MsGl (0,73 g, 6,4 mmoles). Agitar 1 h, deixar aquecer para a TA, e agitar 4 h. Concentrar e dissolver o resíduo em CH₃OH (20 ml). Adicionar • ·· • ··

NaOCH₃ (0,86 g, 15,9 mmoles). Aquecer a 65 °C 18 h, deixar esfriar e dividir entre água e éter. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o di-éter como um óleo amarelo.

Etapa 4: Converter o produto da Etapa 3 na aril-piperazina, um óleo amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 5.

Preparação 21

H₃COw /

21-1

Br

HO

->

HoCO

Stepl \\ //

Br

Siep2 \\ /

-BrStep 3

Prep. 21-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao 2-alil-4-bromofenol (3,13 g, 14,6 mmoles) em 1,2dicloroetano (250 ml) adicionar ácido m-cloroperbenzóico (70%, 3,59 g, 14,5 mmoles). Aquecer para 70 °C, agitar 4 h, e adicionar mais perácido (2,50 g). Aquecer um adicional de 2h, deixar esfriar, concentrar, e dividir com éter e 1 N NaOH. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o álcool como um óleo amarelo.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (2,40 g, 10,5 mmoles) em DMF (20 ml) adicionar NaH (60% em óleo, 0,59 g, 14,8 mmoles). Agitar 15 min, esfriar para 0 °C, e adicionar CH₃I (1,78 g, 12,5 mmoles). Agitar 2 h, deixar aquecer, e dividir com éter e 0,5 N NaOH. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter metílico como um óleo amarelo contendo uma quantidade pequena de óleo mineral.

Etapa 3: Converter o produto da Etapa 2 em 21-1, um óleo amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 5.

Similarmente, converter o produto da Etapa 1 no éter TBS de acordo com a Preparação 48, Etapa 1, e reagir com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter tearil-piperazina 21-2 como um óleo amarelo.

21-2 ·«· • ··

Preparação 22

HO H₃CO₂SO

Step 1 (CH₃)₃C-O

H₃CHN

Step 2

N NH ’O^Br (CH₃)₃C-O .ch₃

-► O '—\ /=\

Step 3 ° | Step 4 Preparation 22

Br

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 4-(2-hidroxietóxi)bromobenzeno (2,50 g, 11,5 mmoles) e Et₃N (1,93 ml, 13,8 mmoles) em CH₂Cl₂ (20 ml) e esfriar para 0 °C. Adicionar CH₃SO₂CI (0,98 ml, 12,7 mmoles), agitar 2 h, deixar aquecer, e dividir com éter e NaHCO₃ sat. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o mesitato como um sólido branco.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (3,45 g, 11,7 mmoles) com 2M CH₃NH₂ metanólico (45 ml) em um tubo lacrado. Aquecer a 60 °C 8 h, deixar esfriar, concentrar, e dividir com CH₂Cl₂ e 0,5 N NaOH. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a amina como um óleo amarelo.

Etapa 3: Combinar o produto da Etapa 2 (2,64 g, 11,5 mmoles) e Et₃N (1,91 ml, 13,8 mmoles) em CH₂CI₂ (30 ml) e esfriar para 0 °C. Adicionar Boc₂O (2,76 g, 12,6 mmoles), agitar 2 h, deixar aquecer, e agitar 5 dias. Lavar com NaHCO₃ sat. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o carbamato bruto como um óleo amarelo.

Etapa 4: Converter o produto bruto da Etapa 3 no composto do título, um óleo marrom, seguindo o procedimento da Preparação 5. Preparação 23

CHo F

Preparation 23

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar cloreto de 3,4-difluorobenzoíla (1,01 g, 5,7 mmoles) e Et₃N (0,57 g, 5,6 mmoles) em EtOAc (10 ml) e esfriar para 0 °C.

• »·

Adicionar por gotejamento N-(2-metoxietil)-metilamina (0,62 g, 7,2 mmoles), agitar 0,5 h, deixar aquecer, e lavar com 1 N HCI, depois 1 N NaHCO₃. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a amida como um óleo amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (1,20 g, 5,2 mmoles), piperazina (2,24 g, 26 mmoles) e K₂CO₃ em secar DMF (10 ml). Aquecer a 120 °C sob N₂ 20 h e deixar esfriar. Diluir com EtOAc, filtrar, e concentrar. Dividir com EtOAc e 1 N HCI. Basificar a camada aquosa com Na₂CO₃, adicionar NaCI (5 g), e extrair com EtOAc/EtOH (9:1). Secar (MgSOJ e concentrar para se obter o composto do título como um óleo amarelo denso. Preparação 24

O F

F ^F ^h2ⁿ^Ô-ⁿ3ⁿ'^Bocs^7* ^F’^{C hn}-^-O'^B0c

O F

H₃C~^ /==( /

Preparation 24 - N-4 Λ-Ν ^Síeí>⁵ H,C ^v

Step 2

Step 4

N-Boc

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao produto da Preparação 13, Etapa 3 (1,00 g, 3,3 mmoles) e DIPEA (0,88 ml, 5,1 mmoles) em CH₂CI₂ (15ml) adicionar anidrido fluoroacético (0,57 ml, 4,1 mmoles). Agitar 2 h e adicionar uma segunda porção de cada um de DIPEA e anidrido. Agitar 1 h e lavar com NaHCO₃sat, depois água. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a amida como um sólido amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (0,70 g, 1,8 mmol) e K₂CO₃ (0,37 g, 1,27 mmol) em DMF seco (8 ml). Adicionar CH₃I (0,12 ml, 2,0 mmoles), agitar 18 h, depois aquecer a 60 °C 2 h. Concentrar e dividir com éter e água. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a metilamida como um óleo amarelo.

Etapa 3: Dissolver o produto da Etapa 2 (1,01 g, 2,5 mmoles) em CH₃OH (5 ml). Adicionar K₂CO₃ (0,34 g, 2,5 mmoles) em água (3,5 ml). Agitar 1 h, concentrar, e dividir com CH₂CI₂ e água. Lavar com salmoura, secar (MgSOJ e concentrar para se obter a amina como um sólido amarelo.

LA

Etapa 4: Ao produto da Etapa 3 (0,77 g, 2,5 mmoles) e DIPEA (0,65 ml, 3,7 mmoles) em CH₂CI₂(10 ml) adicionar AcCI (0,22 ml, 3,0 mmoles). Agitar 1 h, concentrar, e dividir com CH₂CI₂ e água. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a amida como um óleo amarelo.

Etapa 5: Dissolver o produto da Etapa 4 (0,90 g, 2,5 mmoles) em CH₂CI₂ (10 ml). Adicionar TFA (6,0 ml). Agitar 1 h, concentrar, e dividir com CH₂CI₂ e 1 N NaOH. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Em uma maneira similar, mas empregando cloroformiato de etila da Etapa 4, preparar a Preparação 24-2 como um óleo amarelo:

Preparação 25

NH

F

F F

Preparai ion 25

Onde Step significa Etapa” e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona (2,17 g, 10,0 mmoles) e ácido 3-cloroperbenzóico (70%, 2,46 g, 10 mmoles) em 1,2dicloroetano (20 ml). Aquecer a 75 °C por 5 h e adicionar mais perácido (0,82 g). Aquecer um adicional de 24 h, deixar esfriar, e filtrar. Adicionar mais perácido (1,64 g) e aquecer a 85 °C por 20 h. Deixar esfriar, filtrar, e lavar o filtrado com 1 N NaHCO₃. Concentrar e dividir com éter e 1 N NaOH. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éster como um sólido amarelo claro, p.f. 48-51 °.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (2,05 g, 8,8 mmoles) em EtOH (20 ml) adicionar 1N NaOH (17,5 ml). Agitar 20 h, neutralizar com 1 N HCI, concentrar, e dividir com CH₂CI₂ e água. Lavar com salmoura, secar (Mg35 ··

SO₄) e concentrar para se obter o fenol como um óleo amarelo. Etapas 3-4: Converter o produto da Etapa 2 no composto do título, um óleo marrom, usando os procedimentos da Preparação 6, Etapas 1-2.

Preparação 26 <0 F

X-NH r

H₃C Λ-N NH ^NCÃ\ // 'V,^NH 'sU

Preparation 26 \_r r

i*·^NC”^·

Step 4

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 1-(4-ciano-2-fluorofenila)piperazina (1,57 g,

7,6 mmoles) e Et₃N (1,28 ml, 9,2 mmoles) em CH₂CI₂ (10 ml) e adicionar Boc₂O (1,67 g, 7,6 mmoles). Agitar 1 h e lavar com NaHCO₃ sat. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o carbamato bruto como um sólido amarelo.

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 1 (2,73 g, 8,9 mmoles) em CH₃OH (30 ml). Adicionar HOAc (2,6 ml) e depois PtO₂ (0,60 g). Hidrogenar em 413,7 kPa (60 psi) por 18 h. Filtrar através de Celite e adicionar 1 N NaOH (6 ml). Concentrar e dividir com CH₂CI₂ e água. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a amina como um óleo incolor.

Etapa 3: Combinar o produto da Etapa 2 (1,25 g, 4,0 mmoles) e DIPEA (1,06 ml, 6,1 mmoles) em CH₂CI₂ (5 ml). Adicionar AcCI (0,35 ml, 4,8 mmoles). Agitar 1 h, concentrar, e dividir com CH₂CI₂ e água. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a amida como um óleo amarelo.

Etapa 4: Dissolver o produto da Etapa 3 (1,38 g, 3,9 mmoles) em CH₂CI₂ (1 ml). Adicionar TFA (8,0 ml). Agitar 0,5 h, concentrar, e dividir com CH₂CI₂ e 1 N NaOH, saturado com NaCI. Secar (MgSO₄) e concentrar. Purificar por PLC para se obter a piperazina como um óleo amarelo.

De maneira similar, empregar cloroformiato de etila da Etapa 3 para produzir a Preparação 26-2 como um óleo amarelo:

··· ···

ri

Ο ₃c ^ΝΗ ^ν-0

ΙΗ /=<

/—\

Ν ΝΗ

Preparação 27

26-2

Preparalion 2/

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 5-bromoindoiina (3,56 g, 18 mmoles) e Et₃N (1,92 g, 19 mmoles) em CH₂CI₂ (40 ml). Esfriar em um banho de gelo e adicionar Boc₂O (4,14 g, 19 mmoles). Deixar aquecer, agitar 2 h e adicionar mais Boc₂O (0,50 g). Agitar 2 h e lavar com 1 NHCI, depois com 1 N NaHCO₃. Secar (MgSO₄) e concentrar. Aquecer o sólido com hexano, deixar esfriar, e filtrar para se obter o carbamato como cristais esbranquiçados, p.f. 124-6 °C.

Etapa 2: Converter o produto da Etapa 1 no composto do título, um óleo amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 5.

Preparação 28

N-Boc

Preparalion 28

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: A uma solução de o produto da Preparação 16, Etapa 3 (a partir de 1,40 g, 45 mmoles de álcool de partida), adicionar KCN (1,03 g, 15,8 mmoles). Aquecer a 60 °C 1 h, deixar esfriar, e dividir com éter e 0,5 N NaOH. Secar (MgSO₄), concentrar, e cromatografar em sílica para se obter a nitrila como um óleo amarelo.

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 3 (0,63 g, 2,0 mmoles) em CH₂CI (2 ml) e esfriar para 0 °C. Adicionar TFA (10 ml). Agitar 2 h, con··· • · • ··

Μ centrar, e basificar com 7 N NH₃ metanólico. Concentrar e purificar por PLC para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 29 ch₃ch₂ooc

N NH

Dissolver o produto da Preparação 16, Etapa 1 (1,70 g, 6,7 mmoles) em CH₂CI₂ (5 ml) e esfriar para 0 °C. Adicionar TFA (20 ml). Agitar 2 h, concentrar, e dividir com éter-CH₂CI₂ e NH₄OH. Secar (MgSO₄), e concentrar para se obter o composto do título como um óleo incolor.

Preparação 30

HO

ElOOC~\ /=<

O ^SÍef? V PhCH₂O F / _zy__{Br PhCHcO}

NH \ Step 5 i—\ Step 4.

^N\__'^NB0C^-—— PbCH₂O\siep 6

HO \ F

H3C7—\ /=K t—\ Slep 7 , n₃C ^N\__z ^NBoc —Preparation 30

NBoc

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Tratar 4-bromo-3-fluorofenol com brometo de benzila de acordo com a Preparação 6, Etapa 1 (temperatura de reação 60 °C), para se obter o éter como um óleo amarelo.

Etapa 2 : Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo com a Preparação 6, Etapa 2, para se obter a aril-piperazina como um sóli15 do amarelo após cromatografia.

Etapa 3: Converter o produto da Etapa 2 no derivado de Boc, um óleo marrom, de acordo com o procedimento da Preparação 13, Etapa 2.

Etapa 4: Adicionar o produto da Etapa 3 (2,55 g, 6,6 mmoles) à 20 Pd/C (0,60 g) em CH₃OH (30 ml). Hidrogenar em 400 kPa (58 psi) 20 h. Filtrar através de celita e concentrar para se obter o fenol como um sólido branco.

Etapa 5: Tratar o produto da Etapa 4 com cloroacetato de etila de acordo com o procedimento da Etapa 1 para se obter o éster como um óleo marrom.

Etapa 6: Diluir 3,0M CH₃MgBr etéreo (2,3 ml, 6,9 mmoles) com éter (6 ml) e esfriar em gelo. Adicionar por gotejamento a uma solução do produto da Etapa 5 (1,04 g, 2,7 mmoles) em éter (6 ml). Deixar aquecer para a TA, e adicionar mais 2,3 ml de reagente de Grignard. Agitar 2 h, extinguir com NH₄CI, e lavar com água, depois salmoura. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o álcool como um óleo amarelo.

Etapa 7: Remover o grupo Boc do produto da Etapa 6 de acordo com 0 procedimento da Preparação 13, Etapa 5, para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 31

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Esfriar em gelo uma solução d o produto da Preparação 13, Etapa 3 (1,50 g, 5,1 mmoles) em THF (40 ml). Adicionar DIPEA (1,08 ml, 6,2 mmoles), depois cloroformiato de 2-cloroetila (0,76 g, 5,3 mmoles). Agitar 3 h e dividir com éter e NaHCO₃ sat. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o carbamato como um sólido marrom.

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 1 (2,05 g, 5,1 mmoles) em THF (150 mi). Adicionar NaH (60% em óleo, 0,25 g, 6,1 mmoles). Aquecer a 60 °C 18 h, deixar esfriar, e dividir com éter e água. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a oxazolinona bruta como um sólido amarelo.

Etapa 3: Remover 0 grupo Boc do produto da Etapa 2 de acordo com o procedimento da Preparação 13, Etapa 5, para se obter o composto • · do título bruto como um sólido amarelo. Preparação 32

O F

| Step 3 Preparation 32

Etapa 1: Esfriar em gelo uma solução do produto da Preparação 13, Etapa 3 (1,53 g, 5,2 mmoles) e DIPEA (1,10 ml, 6,2 mmoles) em THF (40 ml). Adicionar por gotejamento cloreto de 4-bromobutirila (1,01 g, 5,4 mmoles). Agitar 2 h e dividir com éter e NaHCO₃ sat. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o carbamato como um sólido amarelo.

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 1 (2,30 g, 5,2 mmoles) em DMF (100 ml). Adicionar NaH (60% em óleo, 0,25 g, 6,1 mmoles). Aquecer a 90 °C 18 h, deixar esfriar, concentrar, e dividir com éter e água. Secar (MgSOJ e concentrar para se obter a lactama bruta como um sólido amarelo.

Etapa 3: Remover o grupo Boc do produto da Etapa 2 de acordo com o procedimento da Preparação 13, Etapa 5, para se obter o composto do título bruto como um sólido amarelo.

Preparação 33

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: A uma solução de 3-bromo-4-fluorobenzaldeído (1,20 g, 5,9 mmoles) em EtOH (20 ml) adicionar NaBH₄ (0,103 g, 2,7 mmoles). 20 Agitar 2 h, concentrar, e dividir entre éter e água, com NH₄CI (0,6 g) adicio10

nado. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o álcool como um óleo incolor.

Etapa 2: Esfriar uma solução do produto da Etapa 1 (1,20 g, 5,9 mmoles) em THF (50 ml) em gelo e adicionar NaH (60% em óleo, 0,33 g, 8,2 mmoles), depois CH₃I (1,00 ml, 7,1 mmoles). Agitar 3 h e dividir entre éter e água. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter metílico bruto como um óleo amarelo.

Etapa 3: Tratar o produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com a Preparação 6, Etapa 2, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 34 ch₃so₂ “O^-

N NH

---^p--¹> CH₃SO₂ •—P 2* Preparation 34

Etapa 1: Ao AICI₃ (4,43 g, 33 mmoles) em 1,2-difluorobenzeno (10,0 ml, 101 mmoles) adicionar CH₃SO₂CI (4,00 g, 2,7 mmoles). Aquecer a 90 °C 18 h, deixar esfriar, e extinguir com água gelada. Extrair com éter, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a sulfona como um sólido amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (2,32 g, 12,1 mmoles), piperazina (6,24 g, 72 mol), e K₂CO₃ (3,34 g, 24 mmoles) em DMF (20 ml). Aquecer a 90 °C 5 h, deixar esfriar, e concentrar. Dividir entre CH₂CI₂ e água, lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 35 o

ch₃ch₂o o

K\. ΛΝ λ·’^Η

Remover o grupo Boc do produto da Preparação 30, Etapa 5 de acordo com o procedimento da Preparação 13, Etapa 5, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 36

F

HO ,-==< χ

NH

Remover o grupo Boc do produto da Preparação 16, Etapa 2 de acordo com o procedimento da Preparação 13, Etapa 5, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 37

F

H₃C r~\ _H3C0K>\x^h

H,C

HoC •N N-Boc

Preparation 37

Step 4

HqC h₃co _H₃c

Step?HO F y^Step 3 λ m-N N-Boc

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Converter o produto da Preparação 17 no derivado de

Boc, um sólido amarelo, de acordo com o procedimento da Preparação 13, Etapa 2.

Etapa 2 : Ao produto da Etapa 1 (0,77 g, 2,4 mmoles) em EtOH (15 ml) adicionar NaBH₄ (0,046 g, 1,2 mmoles). Agitar 2 h, adicionar NaBH₄(0,023 g, 0,6 mmoles), agitar 1 h, e adicionar a mesma quantidade. Agitar 1 h, concentrar, e dividir entre CH₂CI₂ e água. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o álcool como um sólido amarelo claro.

Etapa 3: Ao produto da Etapa 2 (0,61 g, 1,9 mmoles) em THF (10 ml) adicionar NaH (60% em óleo, 0,12 g, 3,0 mmoles). Agitar 10 min e adicionar CH₃I (0,32 g, 2,3 mmoles). Agitar 72 h e adicionar CH₃l (0,16 g, 1,2 mmoles). Agitar 24 h e adicionar NaH (60% em óleo, 0,062 g, 1,5 mmoles) e CH₃I (0,16 g, 1,2 mmoles). Agitar 24 h e adicionar NaH (60% em óleo, 0,034 g, 0,8 mmoles). Agitar 24 h, despejar em água gelada, e extrair com éter. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter metílico bruto como um sólido amarelo.

Etapa 4: Converter o produto da Etapa 2 de acordo com o pro• · · • · · cedimento da Preparação 13, Etapa 5, para dar o composto do título como um óleo amarelo após purificação por PLC.

Preparação 38 ⁿO^mh

Br λ-~ Prep&ration 38

Step 2

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1 : Adicionar H₂SO₄ conc. (0,10 ml) ao CH₃OH (10 ml) esfriado em gelo. Adicionar por gotejamento (4-bromofenil)oxirano (3,14 g, 15,8 mmoles) em CH₃OH (5 ml). Aquecer a 65 °C 18 h, adicionar 4N HCl/dioxano (5 ml), e deixar esfriar. Dividir entre éter e água, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o produto bruto como um óleo amarelo contendo o álcool isomericobenzílico como um componente secundário.

Etapa 2 : Converter o produto da Etapa 1 no composto do título, um óleo amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 5.

Preparação 39 h₃CO ^{1 W}X>

HqCO

N NH

HO

Br h₃co

Step 1

H₃CO

Slep2

H₃CO-\ /—s

Preparation 39 + _,NH

Preparation 39A

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Esfriar em gelo uma solução do produto bruto da Preparação 38, Etapa 1 (1,70 g, 8,0 mmoles) em THF (20 ml). Adicionar NaH (60% em óleo, 0,38 g, 9,6 mmoles). Agitar 10 min, adicionar CH₃l (1,36 g, 9,6 mmoles), e agitar 2 h. Dividir entre éter e salmoura, secar (MgSOJ e concentrar para se obter o produto bruto como um óleo amarelo contendo o álcool benzílico como um componente secundário.

Etapa 2: Converter o produto da Etapa 1 na aril-piperazina seguindo o procedimento da Preparação 5. Isolar o composto do título como um óleo amarelo por cromatografia, e um produto colateral, o mono-éter de álcool benzílico, um sólido amarelo.

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1 : Adicionar H₂SO₄ conc. (0,08 ml) ao etileno glicol (1,40 g, 22,6 mmoles) esfriado com gelo. Adicionar (4-bromofenii)oxirano (3,00 g, 15,1 mmoles). Aquecer a 135 °C 2,5 h, e deixar esfriar. Dividir entre éter e água, lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar. Cromatografar em sílica para se obter o dioxano como um sólido amarelo.

Etapa 2 : Converter o produto da Etapa 1 no composto do título, um sólido amarelo, seguindo o procedimento da Preparação 5.

Preparação 41 ^H3^CO~\_ ^H3COhO^LJ^^h

HO·

HOBr

Step 1

H3CO-1 r h₃co

Preparation 41

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao álcool 5-bromo-2-hidroxibenzílico (1,97 g, 9,7 mmoles) em DMF (10 ml) adicionar NaH (60% em óleo, 0,81 g, 20,4 mmoles). Agitar 10 min, adicionar CH₃I (1,39 ml, 22,3 mmoles), e agitar 1 h. Concentrar e dividir entre EtOAc e 5% ácido cítrico. Lavar com 1 N NaOH, depois salmoura. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter 0 diéter bruto como um óleo amarelo.

Etapa 2: Converter o produto da Etapa 1 no composto do título, um sólido marrom, seguindo 0 procedimento da Preparação 5.

Preparação 42

NC

F

Converter 3-bromo-4-fluorobenzonitrila no composto do título, um sólido amarelo, seguindo 0 procedimento da Preparação 5.

• ·· • ·

Preparação 43

OHC

N NH

Converter 3,4-difluorobenzaldeído no composto do título seguindo o procedimento da Preparação 17.

Preparação 44

O J •N NH

44-1

OHCHx Λ-N NH

Step 1

OHC

N N-Boc

Step 2

N N-Boc yStep 3

Preparation 44-1^/

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Converter o produto da Preparação 43 no derivado de

Boc, de acordo com o procedimento da Preparação 13, Etapa 2.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (0,40 g, 1,3 mmoles) e pirrolidina (0,22 ml, 2,6 mmoles) em CH₂CI₂ (15 ml) adicionar Na(OAc)₃BH (0,56 g, 10 2,6 mmoles). Agitar 8 h, adicionar NH₄CI, e lavar com 1N NaOH. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a pirrolidina substituída.

Etapa 3 : Converter o produto da Etapa 2 de acordo com o procedimento da Preparação 13, Etapa 5, para dar o composto do título, 44-1, como um óleo.

De maneira similar, preparar a Preparação 44-2:

π

V-κι

N /=<

•N NH

44-2

De maneira similar preparar a Preparação 44-3 e Preparação

44-4.

H,C

Preparação 44-3:

^CH<

• · · u

• · · ί Ζ • · · * ϊ 1 « · · · · · · . · · · · •Ν ΝΗ

Preparação 44-4:

Preparação 45

CHc

COOCH₂CH₃

F

NH

-OH

OCH<

^^OCH₃

C_sHJ !₂C-N^N-CH₂C₆H_5l,---*r C₆H₅H₂C-N^J^CH₂C_GH₅ C₆H₅H₂C-hQVcH₂C₆H₅

Step 4 _/_^^0CH3/Slep3

Preparalíon 45

HN NH \_/

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao 1,4-dibenzilpiperazina-2-carboxilato de etila (10,0 g, 30 mmoles) em THF (50 ml) a 0 °C, adicionar LiAIH₄ (1,0 M em THF, 30 ml, 30mol). Agitar 1 h, deixar aquecer, e agitar 2 h. Tratar gradualmente com 20% NaOH. Filtrar e lavar com CH₂CI₂. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o álcool como um óleo amarelo.

Etapa 2: Esfriar para 0 °C uma solução do produto da Etapa 1 (8,40 g, 28 mmoles) em DMF (35 ml). Adicionar NaH (60% em óleo mineral, 1,36 g, 0,82 g NaH, 34mmol). Agitar 10 min. e adicionar CH₃I (4,03 g, 28 mol). Agitar 1 h, dividir entre éter e água, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter como um óleo amarelo.

Etapa 3: Combinar o produto da Etapa 2 (8,30 g, 27 mmoles) em MeOH (35 ml) com 5% Pd/C (1,50 g) e HCI conc. (5,0 ml). Hidrogenar em 60 psi por 3 dias, filtrar através de Celite, e concentrar. Dissolver o sólido em EtOH e adicionar NaOH (2,2 g). Filtrar e cromatografar em sílica para se obter a amina como um óleo incolor.

Etapa 4: Tratar o produto da Etapa 3 com 2,4difluorobromobenzeno de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 46

• · • * ♦·

^SteP-?> ³ > ^^-Br ^,Sígp Preparation 46

HO’' O-⁷

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao produto da Preparação 33, Etapa 1 (1,50 g, 7,3 mmoles) em DMF (20 ml) a 0 °C adicionar NaH (60% em óleo, 0,35 g, 0,21 g NaH, 8,8 mmoles). Agitar 10 min. e adicionar éter 2-bromoetil metílico (1,22 g, 8,8 mmoles). Aquecer a 60 °C 18 h, adicionar K₂CO₃ (1,40 g), Kl (1,21 g), e bromo-éter adicional (1,22 g). Aquecera 100 °C 18 h, deixar esfriar, e dividir entre éter e água. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o produto bruto como um óleo amarelo.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 47

O PH₃ F

NC

N N-Boc

Step

NH

47-1

PH₃ F HN /=K r 'ΛΜ ^N-Boc st_ep 2 ^H3^C

Prep. 47-1

W“^Nv_y^N‘^BocJstep 3

Etapa 1: Ao produto da Preparação 26, Etapa 1 (3,0 g, 9,8 mmoles) em 2M CH₃NH₂ metanólico (50 ml) adicionar níquel Raney (~0,5 g). Hidrogenar em 60 psi por 18 h, filtrar através de Celite, e concentrar. Dividir entre CH₂CI₂ e água. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o produto bruto como um óleo incolor.

Etapas 2 e 3: Tratar o produto da Etapa 1 de acordo com a Preparação 26, Etapas 3 e 4, para se obter 47-1 como um óleo incolor.

De maneira similar à Preparação 26-2, converter o produto da Etapa 1 na Preparação 47-2.

H₃c

O £H₃ F /-—( /—\

O —\k__y ^N NH

47-2 » ·« • · *

Frepc>ration 48

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação,

Etapa 1: Ao produto da Preparação 33, Etapa 1 (5,4 g, 26 mmoles) em DMF (20 ml) a 0 °C adicionar cloreto de t-butildimetilsilila (4,17 g, 28 mmoles) e imídazol (2,69 g, 40 mol). Agitar 2 h e dividir entre 1:1 éterhexano e água. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o produto como um óleo incolor.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 49

Step 2

Preparation 49-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao produto da Preparação 24, Etapa 3 (0,85 g, 2,7 mmoles) e DIPEA (0,72 ml, 4,1 mmoles) em CH₂Ci₂ (15 ml) adicionar 15 CH₃SO₂CI (0,26 ml, 3,3 mmoles). Agitar 1 h e concentrar. Dividir entre

CH₂CI₂ e água, lavar com salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o produto como um sólido amarelo claro.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa como na Preparação 24, Etapa 5, para se obter o compound 49-1 como um óleo amarelo.

De maneira similar, mais empregando cloreto de metoxiacetila em vez de CH₃SO₂CI na Etapa 1, obter a Preparação 49-2.

«··

Preparação 50

• ·

Onde Step” significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Converter o produto de Preparação 48 em uma solução do derivado de Boc de acordo com a Preparação 13, Etapa 2.

Etapa 2; Converter o produto da Etapa 1 em uma solução do metanossulfonato bruto, um óleo, similarmente à Preparação 49, Etapa 1.

Etapa 3: Tratar o produto da Etapa 2 com 3 equivalentes de KCN em 5:1 EtOH-água. Refluxo 18 h, concentrar, e dividir entre éter e água. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄) concentrar, e cromatografar em sílica para se obter o produto como um óleo amarelo.

Etapa 4: Desproteger o produto da Etapa 3 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 51 ho-^t⁰^ °O~^Br

HaCO-^r⁰^ ⁰0-N

NH

Preparation 51

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: A uma solução de hidroximetil-benzodioxol (3,0 g,13 mmoles, preparada de acordo com J. Org. Chem. 1991, 5964) em DMF (20 ml) adicionar NaH (60% em óleo mineral, 0,68 g, 0,41 g de NaH, 17 mmo··· ·’· ”· ·.* .* * · ·.· :

·· · · ♦ les). Agitar 10 min. e adicionar CH₃I (2,4 g,17 mmoles). Agitar 2 h, dividir entre 1:1 hexano-éter e água, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter como um óleo amarelo.

Preparação 52

H₃CQ—\

NH

H₃CO~

52-1

HqCOOC

Br ,ίίθρ V

H0HoCOOC

HOH₃CO

Br»HaCO-⁷

Br

Sl.gp.3».

Preparation 52-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Esfriar uma solução do diéster (3,0 g, 1 mmoles) em 10 THF (20 ml) para 0 °C e adicionar por gotejamento 1,0 M LiAIH₄ em THF (13,2 ml, 13,2 mmoles). Aquecer em 60 °C 2 h, deixar esfriar, e adicionar água (0,50 ml), depois 15% NaOH (0,50 ml), depois água (0,50 ml). Filtrar e concentrar para se obter o diol como um sólido branco.

Etapa 2: Converter o diol no diéter, um óleo incolor, similarmetre 15 à Preparação 51, Etapa 1.

Etapa 3: Tratar o produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter 52-1 como um óleo marrom.

Em uma maneira similar, a partir de anidrido 4-bromoftálico, obter a Preparação 52-2.

Preparação 53

Tratar 4-fluoro-2-metoxibenzoato de metila com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 17 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 54 /~O

H₃CO^ /

NH _Ν0^._ΒΓ^ν.3θΟ-_ε_^__ΒΓ3^

Preparatíon 54

Onde Step significa Etapa e Preparatíon significa Preparação.

Etapa 1: Esfriar uma solução de 2-metoxietanol (2,77 ml, 35 mmoles) em DMF (20 ml) a 0 °C e adicionar NaH (60% em óleo mineral, 1,40 g, 0,84 g NaH, 35 mmoles). Agitar 15 min. e adicionar 4-bromo-2fluorobenzonitrila (5,0 g, 25 mmoles). Aquecer a 100 °C 18 h, deixar esfriar, e dividir entre éter e água. Secar (MgSOJ, concentrar e cromatografar em sílica para se obter o éter como um sólido branco.

Preparação 55

OH

OCH₃

Q-^ I O-^ Preparalion55

Onde Step significa Etapa e Preparatíon significa Preparação.

Etapa 1: Converter o álcool (obtido pelo procedimento em Synthesis 1997, 23) no éter metílico de acordo com a Preparação 51, Etapa 1.

Preparação 56 h₃C-N ,^CH3 _p

O₂S

N NH

Preparation 56

Etapa 1: Adicionar uma solução do cloreto de sulfonila (1,02 g, 4,4 mmoles) em CH₂CI₂ (10 ml) por gotejamento à 2M dimetilamina metanólica (7,0 ml, 14 mmoles) com gelo. Agitar 30 min e dividir entre CH₂CI₂ e água. Lavar com 1 N HCI, depois 1 N NaHCO₃. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter a amida como placas cor de creme, p.f. 80-2 °C.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 34, Etapa 2, para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado.

Preparação 57

NC ^Η3°°Λ_₀N NH

57-1

N N-Boc λ_/

Step 2

H₃CONC

N N-Boc

Step 3

Preparation 5/-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 2,4,5-trifluorobenzonitrila (2,50 g, 15,9 mmoles), N-Boc-piperazina (2,96 g, 15,9 mmoles) e K₂CO₃ (2,63 g, 19,1 mmoles) em DMF (20 ml). Agitar 18 h e dividir entre éter e água. Lavar com salmoura, secar (MgSO₄), concentrar e cromatografar em sílica para se obter a pipera15 zina como um sólido branco.

Etapa 2: Combinar 2-metoxietanol (0,73 g, 19,6 mmoles), com o produto da Etapa 1 (2,82 g, 8,7 mmoles) em DMF (15 ml). Gradualmente adicionar KO-t-Bu (1,37 g, 12,2 mmoles). Agitar 3 h, dividir entre éter e água, secar (MgSO₄), e concentrar para se obter o éter como um sólido bran20 co.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 2 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto 57-1 como um óleo amarelo.

Similarmente preparara Preparação 57-2, um óleo incolor. F

NC H₃CO

57-2

De maneira similar, partindo com 2,3,4-trifluorobenzonitríla, produzir as Preparações 57-3 e 57-4 como óleos amarelos. , Ό F

H3COPreparação 57-3:

Preparação 57-4: Preparação 58

Γ «AN NH

H₃CO F NC-<C7^“N NH

HoCO /—OH F

HN -A νΓΛιη

H_?N

Bf

Step

F O •J O=( SÜPD 9 O=í

HN

F O F

Step 3 ^A

HN-pP

O / '-OH

Step 5 ~A Step 4

Preparation 58 -<-- θ N-ípBr ^-och₃

Br

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Esfriar em gelo uma solução de 4-bromo-3-fluoroanilina (2,76 g, 14,5 mmoles) em THF (30 ml). Adicionar DIPEA (3,1 ml, 17,4 mmo10 les) e depois cloroformiato de alila (1,67 ml, 15,2 mmoles). Agitar 2 h e dividir entre éter e NaHCO₃ sat. Secar (MgSOJ e concentrar para se obter o carbamato como um óleo amarelo.

Etapa 2: Tratar 0 produto da Etapa 1 (4,00 g, 14,6 mmoles) em

CH₂CI₂ (40 ml) com ácido m-cloroperbenzóico (—70%, 5,38 g, -20 mmoles). 15 Agitar 18 h e lavar com NaHCO₃ (+2 g Na₂S₂O₃). Secar (MgSO₄), e concentrar para se obter um sólido amarelo. Lavar com 2:1 hexano-CH₂CI₂ para se obter o epóxido como um sólido amarelo.

Etapa 3: Aquecer o produto da Etapa 2 (3,52 g) em piridina (30 ml) em refluxo 10 min. Concentrar e dividir entre CH₂CI₂ e 1N HCI. Lavar

• · ·· com 1N NaHCO₃, secar (MgSOJ, concentrar e cromatografar em sílica para se obter o álcool como um sólido amarelo.

Etapa 4: Tratar o produto da Etapa 3 com CH₃I de acordo com a Preparação 51, Etapa 1, para se obter o éter como um sólido amarelo.

Etapa 5: Tratar o produto da Etapa 4 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5. Separar os produtos por cromatografia para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparation 59

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapas 1 e 2: Reduzir 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona e alquilato de acordo com o procedimento da Preparação 33, Etapas 1 e 2.

Etapa 3: Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 60

O F

Preparation 60

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar o produto da Preparação 13, Etapa 3 (2,2 g,

6,7 mmoles) e isocianato de 2-cloroetila (0,64 ml, 7,4 mmoles) em DMF (30 ml). Aquecer a 60 °C 18 h, deixar esfriar e dividir com CH₂CI₂ e água. Secar (MgSOJ e concentrar para se obter a uréia bruta como um sólido amarelo.

• · · · • ··

Etapa 2: Ao produto bruto da Etapa 1 acima em DMF (100 ml) adicionar NaH (60% em óleo, 0,38 g, 0,23 g NaH, 9,5 mmoles). Aquecer em 60 °C 72 h, deixar esfriar, concentrar, e lavar com água para se obter a uréia cíclica como um sólido amarelo.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 2 de acordo com Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 61 ⁰ °ií^N“CH ^-och₃

NH

F ^H2NA^J^-r

Vl-Boc-.-P Vn

Preparation 61

O

-SteP 4 oA

N-Boc^SteP^g.....>

Step 3, A. ^W

N N-Boo

OH r/ och₃

N”Boc

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Esfriar em gelo uma solução de glicidol (0,63 g, 8,5 mmoles) em éter (30 ml). Adicionar DIPEA (1,6 ml, 8,5 mmoles) e fosgênio (1,85 M em tolueno, 5,8 ml, 10,8 mmoles). Agitar 2 h, filtrar, e concentrar. Dissolver em éter (50 ml) e adicionar o produto da Preparação 13, Etapa 3 (2,50 g, 7,7 mmoles) e DIPEA (1,6 ml, 8,5 mmoles). Agitar 2 h, lavar com

NaHCO₃ sat., secar (MgSO₄), e concentrar para se obter o carbamato como um sólido amarelo.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 como na Preparação 58, Etapa 3, e cromatografar em sílica para se obter o álcool como um sólido amarelo.

Etapa 3: Tratar o produto da Etapa 2 como na Preparação 58,

Etapa 4, para se obter o éter como um óleo amarelo.

Etapa 4: Desproteger o produto da Etapa 3 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 62

O «Λ

N NH

OH

Desproteger o produto da Preparação 61, Etapa 2, de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 63

HO

PhCHpO

Q-N^NH^ES- /=K

PhCH₂O

Step 6 β— Boc

PhCH,O \g_lep4

Step 5 /=<

,^NBoc - \\ NBoc

H,CNBoc

StepJZ ^E100CL₀'

Preparation 63

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Partindo com 3-bromo-4-fluorofenol, usar o procedimento da

Preparação 30 para se obter o composto do título como um óleo amarelo. Preparação 64

HO

-N NH

F 64-1

F p θν. _r StepX Q_v /=< /—λ Step 2 /7 ^E θ/—y A _,N-Boc-^EPreparation

64-1

F F

Etapa 1: Tratar 2,4,5-trifluoroacetofenona como na Preparação 57, Etapa 1, para se obter o Boc-piperazina como um sólido amarelo.

Etapa 2: Desproteger o produto da Etapa 1 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter 64-1 como um sólido amarelo.

Similarmente produzira Preparação 64-2 como um óleo incolor.

·:

·. « · ··

NC~<\ /Ϊ-Ν^ΝΠ F 64-2

Preparação 65

H₃CO N NH \_r

HOHO HaCO-CS-^eg^

HqCOOC

65-1

F

^H3^co_^/~^Br θ^ΐ&ρ3>' H₃CO Br

HgCOOC H₃COOc” _ HO _z™/ >^Step 4

Preparation 65-1 H₃CO-^A-Br

TBS-o10

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Tratar o éster (1,42 g, 7,7 mmoles) em DMF (20 ml) com NaH (60% em óleo, 0,46 g, 0,28 g de NaH, 12 mmoles) e CH₃I (0,62 ml, 10 mmoles). Agitar 18 h e dividir com EtOAc e 5% ácido cítrico. Lavar com 1 N de NaOH, depois salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter como um óleo amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (1,43 g, 7,2 mmoles) e pó de ferro (0,018 g) em CH₂CI₂ (15 ml). Adicionar por gotejamento Br₂ (0,44 ml, 8,7 mmoles) em CH₂CI₂ (5 ml). Agitar 18 h e lavar com água, depois 1 N de NaOH. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o brometo como um sólido amarelo.

Etapa 3: Esfriar em gelo uma solução do produto da Etapa 2 (1,15 g, 4,1 mmoles) em THF (15 ml). Adicionar por gotejamento BH₃-Me₂S (2,0 M em THF, 4,2 ml, 8,4 mmoles). Aquecer a 60 °C 18 h, deixar esfriar, extinguir com metanol, concentrar e dividir com EtOAc e NaHCO₃ sat. Lavar com água, depois salmoura, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o álcool como um óleo amarelo.

Etapa 4: Converter o produto da Etapa 3 no éter de TBS de acordo com a Preparação 48, Etapa 1, para se obter um óleo incolor.

Etapa 5: Tratar o produto da Etapa 4 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter 65-1 como um sólido * *·

amarelo.

Para a Preparação de 65-2, etil 5-bromossalicilato metilato de etila e reduzir com BH₃-Me₂S. Tratar o álcool resultante de acordo com a Preparação 65, Etapas 4 e 5, para se obter a ril-piperazina como um óleo marrom.

^NV/^NH

65-2 h,co_{ax /?}HO'

Preparação 66 h₃coh0Step 1, h₃co

H₃COy y-Br h₃co

Step 3

Ό Step 4

Preparation 66

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Brominato fluoroveratrol como no procedimento da Preparação 65, Etapa 2.

Etapa 2 : Ao produto da Etapa 1 (11,7 g, 50 mmoles) em CH₂CI₂(50 ml) a 0 °C adicionar por gotejamento BBr₃ (7,5 ml, 79 mmoles). Refluxar 2 h, deixar esfriar, e dividir com éter e água. Secar (MgSO₄), concentrar e cromatografar em sílica para se obter o catecol como um óleo amarelo.

Etapa 3: Combinar o produto da Etapa 2 (5,0 g, 24 mmoles) com bromoclorometano (4,7 g, 36 mmoles) e Cs₂CO₃ (11,8 g, 36 mmoles) em DMF (60 ml). Aquecer a 110 °C durante 2 h, deixar esfriar, filtrar, e dividir com EtOAc e água. Secar (MgSO₄), e concentrar para se obter o éter como um óleo amarelo.

Etapa 4: Tratar o produto da Etapa 3 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 67

F

-0-¹

H₃CO

Hgco-y ♦ ·*

H₃CO-Ç^-^--^H₃CO-^J>-Br -^tep

Step 3 ^Br Preparation 67

HO HO

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Brominato 5-fluoro-2-metoxifenol de acordo com o procedimento da Preparação 65, Etapa 2, para se obter um sólido amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (2,00 g, 9,1 mmoles) com éter metílico de 2-bromoetila (1,02 ml, 10,9 mmoles) e K₂CO₃ em DMF (15 ml). Aquecer em 90 °C 18 h, deixar esfriar, e dividir com éter e água. Lavar com 1 N de NaOH, secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter como um sólido amarelo.

Etapa 3: Tratar o produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 68

HO

N NBoc

HBoc

Preparation 68-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar o produto da Preparação 30, Etapa 4 (1,60 g,

5,4 mmoles) com 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano em DMF (3,0 ml) e aquecer em um tubo lacrado a 95 °C por 20 h. Deixar esfriar, concentrar, e cromatografar em sílica para se obter o éter como um sólido amarelo.

Etapa 2: Desproteger o produto da Etapa 1 de acordo com Preparação 26, Etapa 4, para se obter 68-1 como um óleo amarelo.

De maneira similar, mas empregando cloroacetonitrila e K₂CO₃ para a primeira etapa, produzira Preparação 68-2.

F

NC“a /-=( /—\ °V>^N^^NH

68-2 «·· · ··· • ·· · • · • · • · · • ·· • · ··

Preparação 69

Reduzir o produto da Preparação 64 como na Preparação 33, Etapa 1, para se obter o composto do título como um sólido amarelo. Preparação 70 h₃ç ^H° ³~C#ⁿ\__/^nh ^H3p CH3 7 i—κ Step 1 EtOOC~V /=< / N NBoc—^- ° / ^N \boc^Step2> □ ^ÍH/=Z

NBoc

Preparation 70

Step 3

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Analogamente à Preparação 67, Etapa 2, tratar o produto da Preparação 30, Etapa 4, com 2-bromoisobutirato de etila para se obter o éster como um óleo amarelo.

Etapa 2: Reduzir o produto da Etapa 1 de acordo com a Preparação 12, Etapa 1, para se obter o álcool como um óleo incolor.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 1 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, e purificar em PLC para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 71

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Metilato 2-bromo-5-fluorofenol de acordo com o procedimento da Preparação 33, Etapa 2, para se obter o éter como um óleo inco60

• ·· lor.

Etapa 2: Esfriar o produto da Etapa 1 (5,36 g, 26,1 mmoies) em éter (100 ml) para -40 °C e adicionar por gotejamento n-BuLi (2,5 M em hexano, 14,6 ml, 37 mmoies). Agitar 1 h, adicionar Cul (2,48 g, 13,1 mmoies), deixar aquecer para 0 °C, e agitar 2 h mais. Adicionar brometo de alila (3,80 g, 31 mmoies). Deixar aquecer, agitar 18 h, e filtrar através de Celite. Lavar com NH₄CI sat., depois salmoura. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o composto de alila como um óleo amarelo.

Etapa 3: Desmetilar o produto da Etapa 2 de acordo com a Preparação 66, Etapa 2, para se obter o fenol como um um óleo amarelo.

Etapas 4-5: Tratar o produto da Etapa 3 de acordo com 0 procedimento da Preparação 21, Etapas 1 e 2, para se obter o éter após cromatografia em sílica como um óleo incolor.

Etapa 6: Brominar o produto da Etapa 5 de acordo com o procedimento da Preparação 65, Etapa 2, para se obter o brometo como um óleo amarelo.

Etapa 7: Tratar 0 produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 72

F ^H2^N_kk^NC3^N'^BOCSteFT °\-^^N“W^_lv_y^N'^BoC siêpT ^PreP^aralion72Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao produto da Preparação 13, Etapa 3 (2,50 g, 8,5 mmoies) e éter de bis(2-cloroetila) (1,33 g, 9,3 mmoies) em EtOH (20 ml) adicionar KOH (0,95 g, ~14mmol) em água (15 ml). Aquecer a 95 °C durante 5d, deixar esfriar, e dividir com éter e água. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o morfolino como um sólido amarelo.

Etapa 2: Desproteger o produto da Etapa 1 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um sólido

amarelo. Preparação 73

Preparation 73

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Converter o álcool (obtido pelo procedimento da Synthesis 1997,

23) de acordo com Preparação 48 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 74

NH

74-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Tratar o álcool (obtido pelo procedimento de Bioorg. Med. Chem. Letters 2001, 2783) de acordo com a Preparação 48 para se obter 74-1 como um sólido amarelo.

Para a Preparação 74-2, Proteger 74-1 por Boc de acordo com a Preparação 13, Etapa 2, e submeter a metilação de acordo com a Preparação 33, Etapa 2. Desproteger o material resultante de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter a Preparação 74-2 como um sólido amarelo.

Preparação 75

Etapa 1: Combinar o produto da Preparação 37, Etapa 1 (2,95 g, 9,2 mmoles), com Et₃N (1,53 ml, 11,0 mmoles) em CH₂CI₂ (15 ml). Esfriar para 0 °C e adicionar triflato de t-butildimetilsilila (2,21 ml, 9,6 mmoles). Agitar 2 h, concentrar e dividir com éter e água. Lavar com NaHCO₃sat, secar (MgSO₄), e concentrar para se obter o enol-éter como um óleo amarelo.

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 1 (4,00 g, 9,2 mmoles) em CH₂CI₂ (25 ml). Esfriar para 0 °C e adicionar ácido m-cloroperbenzóico (70 a 75%, 2,00 g, ~9 mmoles). Agitar 4 h, lavar com NaHCO₃ sat., secar (MgSO₄), concentrar, e cromatografar em sílica para se obter a cetona como um sólido branco.

Etapa 3: Ao produto da Etapa 2 (1,07 g, 2,4 mmoles) em THF (15 ml) adicionar NaBH₄ (0,090 g, 2,4 mmoles). Agitar 3 h, e dividir com éter e água. Secar (MgSO₄), e concentrar para se obter o álcool bruto como um óleo amarelo.

Etapa 4: Dissolver o produto bruto da Etapa 3 acima em DMF (5 ml). Adicionar NaH (60% em óleo, 0,133 g, 0,080 g de NaH, 3,3 mmoles), agitar 10 min, e adicionar CH₃I (0,16 ml, 2,5 mmoles). Agitar 1 h e dividir com éter e água. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o éter bruto como um óleo amarelo.

Etapa 5: Dissolver o produto bruto da Etapa 4 acima em TFA (15ml) a 0 °C. Agitar 0,5 h e concentrar. Basificar com amônia aq. e extrair com CH₂CI₂. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 76

HO

-OH F

Z\

N NH \_t

NBoc

Step ,2

CH₃ F

HO~\ ho4~ch₃ f

N^NBoo

NBoc

Step 3

Preparation 76

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Tratar o produto da Preparação 30, Etapa 4, com brometo de metalila de acordo com o procedimento da Preparação 6, Etapa 1, para se obter o éter como um óleo marrom.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (1,75 g, 5,0 mmoles) em t-BuOH (40 ml), adicionar N-metilmorfolina-N-óxido (4,1 g, 35 mmoles), piridina (2,1 ml, 26 mmoles) e água (3 ml). Adicionar OsO₄ (2,5% em t-BuOH, 0,188 ml, 0,18 mmoles). Aquecer a 75 °C de 20 h, deixar esfriar, e adicionar 20% de NaHSO₃ (12 ml). Concentrar e dividir com EtOAc e salmoura. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o diol como um óleo marrom.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 2 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um óleo marrom.

Preparação 77

F

O“ⁿ3^nh

CFk

77-1

Step 1

Preparation 77-1 ch₃

C°X ^Lo ch₃

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar S-bromo^-fluoroacetofenona (2,60 g, 12,0 mmoles), etileno glicol (3,3 ml, 59 mmoles), e TsOH-H₂O (0,23 g, 1,2 mmoles) em tolueno (60 ml). Refluxar com separação de água (Dean-Stark) por 4 h, deixar esfriar, e dividir com hexano e 1 N de NaHCO₃. Lavar com água, depois salmoura, secar (MgSO₄), e concentrar para se obter o cetal como um óleo incolor.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo

• · · • · • · • ·· com ο procedimento da Preparação 5 para se obter 77-1 como rosetas, pf 53-6 °C.

De maneira similar, converter 3’-bromoacetofenona na Preparação 77-2.

N NH

0=

Preparação 78

CH<

77-2

Preparation 78-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar oxetan-3-ol (preparado de acordo com J. Org. Chem. 1983, 2953, 3,64 g, 52 mmoles) e cloreto de p-toluenossulfonila (1,9 g, 62 mmoles) em água (10 ml) e adicionar NaOH (3,3 g, 83 mmoles) em água (4 ml). Agitar 2 h em TA, depois 0,5 h a 65 °C. Filtrar e cromatografar o sólido em sílica para se obter o tosilato como um sólido branco.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com o produto da Preparação 30, Etapa 4, de acordo com a Preparação 6, Etapa 1 (120 °C durante 18 h) para se obter o éter como um óleo amarelo.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 2 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, e purificar por PLC para se obter 78-1 como um sólido amarelo.

Similarmente, converter 1-(3-hidroxifenila)piperazina no derivado de Boc de acordo com a Preparação 13, Etapa 2, depois tratar como nas Etapas 2 e 3 acima para se obter a Preparação 78-2 como um óleo amarelo.

οζ>-ο

78-2.

Preparação 79 ·♦ · • ··

• · I • · · • ♦ «· ·

Tratar o produto da Preparação 17-3 com NaBH₄ de acordo com a Preparação 33, Etapa 1, para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 80

HO ch₃

Tratar 1-(3-bromofenila) etanol de acordo com a Preparação 48 para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. Preparação 81

F

N NH

81-1

CH₃ /7-6 Step 3 _π

P Preparation 81 -1 _h<^CH3

Etapa 1: À (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1,0 M em tolueno, 7,1 ml, 7,1 mmoles), adicionar BH₃-Me₂S (2,0 M em THF, 3,0 ml, 6,0 mmoles). Agitar 0,5 h e esfriar para -78 °C. Adicionar 3'-bromo-4'fluoroacetofenona (1,50 g, 6,9 mmoles). Deixar aquecer para -20 °C e agitar 5 h a -20 °C. Adicionar lentamente MeOH (20 ml). Concentrar e cromatografar em sílica para se obter o álcool como um óleo incolor.

Etapas 2 e 3: Converter o produto da Etapa 1 a 81-1 de acordo com a Preparação 48, modificar a preparação da reação de piperazina mediante a concentração, divisão com CH₂CI₂ e água, secagem (MgSO₄), e concentração para se obter o produto TBS-éter 81-1 como um óleo amarelo.

De maneira similar, usando (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, produzir o enantiômero, Preparação 81-2, como um óleo amarelo.

·♦· * ··* • · · • · · • · · · • ♦ · ♦ ♦ · ·

TBS

Ν NH

Oi _Λ

CH₃

81-2

Partindo com 3'-bromoacetofenona, de maneira similar, preparar o par de enantiômeros da Preparação 81-3 e 81-4, como óleo amarelos.

\i(-}

TBS

Preparação 81-3:

TBS

Preparação 81-4:

Preparação 82 h⁴ch₃

A ch₃

N NH

N NH \ /A^Br

/—.

O N—<

CH₃

Br

H₃CO₂S

HO-< Stepl ÓX 4ep2 6

CH₃ CH₃

\ z/~^Br _N Wt ^ρ^^ίί0θ2

CH₃

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Converter 1-(3-bromofenila)etanol no éster de metanossulfonato, um óleo laranha claro, de acordo com a Preparação 50, Etapa 2.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1, (3,33 g, 11,9 mol) e morfolino (3,31 g, 38 mmoles) em CH₃CN (10 ml). Aquecer a 80 °C durante 4 h, deixar esfriar, concentrar, e dividir com éter e água. Extrair com 1N de HCl, basificar o aquoso com Na₂CO₃, e extrair com CH₂CI₂. Secar (MgSO₄) e concentrar para se obter o composto do título como um óleo laranja claro.

Preparação 83

F

HsC/

HO CH₃

83-1 * · · · ♦

F

MeOOC Step í

Br

H₃Gt< Step 2

HO ^CH3 '

Preparation 83-1

Etapa 1: Ao metil 3-bromo-4-fluorobenzoato (3,02 g, 13,0 mmoles) em éter (30 ml) a 0 °C, adicionar por gotejamento MeMgBr (3,0 M em éter, 11 ml, 33 mmoles). Agitar 1 h e despejar em gelo. Acidificar com 1N de HCI, separar o éter, lavar com 1N NaHCO₃, secar (MgSOJ, e concentrar para se obter o produto como um óleo incolor.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo com o procedimento da Preparação 5 para se obter 83-1 como cristais esbranquiçados, pf 171-4 °C.

De maneira análoga, a partir de 3-bromoacetofenona produzir a Preparação 83-2, um sólido amarelo.

Preparação 84

Tratar o produto da Preparação 71, Etapa 4, de acordo com o método da Preparação 48 para se obter o composto do título como óleo amarelo.

Preparação 85

Reduzir 4-bromo-1-indanona (preparada de acordo com Synth. Comm. 1994, 2277) de acordo com a Preparação 33, Etapa 1. Converter no éter de TBS e reagir com piperazina de acordo com a Preparação 81, Etapas 2 e 3. Desproteger a aril-piperazina protegida por TBS de acordo com o

Exemplo 18, Etapa 2, para se obter o composto do título como um óleo marrom.

Preparação 86 **· ο

h₃c

• · · • · · « ·

F TMS F H₃C-4 F ==( F _ZO O-TBS

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: À diisopropilamina (6,26 ml, 45 mmoles) em THF (80 ml) a -78 °C, adicionar n-BuLi (2,5 M em hexano, 5,1 ml, 30,2 mmoles). Agi5 tar 0,5 h e adicionar por gotejamento 2-bromofluoro-benzeno (6,00 g, 34,3 mmoles) em THF (5 ml). Agitar 2 h e adicionar cloreto de trimetilsilila (4,92 ml, 37,7 mmoles). Agitar 2 h, deixar aquecer, e agitar 18 h. Concentrar, dividir com hexano e água, lavar com salmoura, secar (MgSOJ e concentrar para se obter 0 silano como um óleo amarelo.

Etapa 2: Esfriar para 0 °C uma suspensão de AICI₃ (4,57 g, 34,3 mmoles) em CH₂CI₂ (30 ml) e adicionar cloreto de acetila (2,44 ml, 34,3 mmoles). Agitar 10 min e adicionar 0 produto da Etapa 1 (7,70 g, 31,1 mmoles) em CH₂CI₂ (10 ml). Agitar 5 h e adicionar 1 N de HCI. Secar 0 CH₂CI₂(MgSO₄), e concentrar para se obter a cetona como um óleo amarelo.

Etapas 3 e 4: Converter o produto da Etapa 2 no enol-éter silílico de acordo com a Preparação 75, Etapa 1, depois reagir com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obter 86-1 como um sólido amarelo.

De maneira similar, partindo com 2,6-difluorobromobenzeno, produzir a Preparação 86-2, um sólido amarelo.

O h₃c

Preparação 87

Reduzir 1-(3-bromofenila)-2-propanona de acordo com a Preparação 33, Etapa 1, e tratar o álcool de acordo com a Preparação 48 para se • » * •12 : : :.: : : ^:.· : ·.· ··· ·· · • · »· · obter 87-1 como um óleo amarelo.

Similarmente, converter 1-(4-bromofenila)-2-propanona na Preparação 87-2, um sólido amarelo, e converter 3-bromo-5-acetÍlpiridina na Preparação 87-3, um óleo amarelo.

Preparação 88 p

h₃cH o

F

A-hPNH Ho

V och₃

F F

PÇ-Br^S-TBS PVb^^TBS V~Br

O-TBS ° A \^{step 4}

OH 1 F

Preparation 88

Step 5

TBS ' Py-Br OCH₃

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapas 1-4: Tratar 3'-bromo-4’-f luo roacetofenona de acordo com a Preparação 75, Etapas 1-4, para se obter o brometo.

Etapa 5: Reagir o produto da Etapa 4 com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 89

N NH ch₃ r r ^F_tí^HBr

Step 2

O=< _zo-/

CH₃ TBS ^V ^{Prepara,íon89}

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 2,4-dibromofluorobenzeno (6,00 g, 31 mmoles) e AICI₃ (10,4 g, 34,3 mmoles) e aquecer para 60 °C. Adicionar por gotejamento cloreto de acetila (3,66 g, 47 mmoles). Aquecer a 95 °C 1,5 h, esfriar para 0 °C, e adicionar água gelada, depois HCI conc. (15 ml). Extrair com éter, secar (MgSO₄), concentrar e cromatografar em sílica para se obter a cetona como um óleo marrom.

Etapas 2 e 3: Tratar o produto da Etapa 1 de acordo com a Preparação 86, Etapas 3 e 4, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 90

Tratar 1,3-dibromobenzeno com 1,1 equivalente de morfolino sob as condições da Preparação 5. Tratar a aril-morfolino resultante com piperazina sob as condições da Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 91

F

Reagir 3-bromo-4-fluorobenzaldeído com EtMgBr sob as condições da Preparação 30, Etapa 6, e tratar o álcool resultante de acordo com a Preparação 48 para se obter 91-1 como um óleo amarelo.

De maneira similar, reagir 3-bromo-6-fluorobenzaldeído com 20 MeMgBr e converter o álcool resultante na Preparação 91-2, um sólido pegajoso.

CH₃

91-2

Preparação 92

H₃C-SO

NH

92-1

Λ^-Br ^Step>- ^5ΐθ^Ρ£ ^^’νΖλ^{1600 Step}^ Preparation 92-1

HgC-S⁷”^ HaC-S^ H₃C-SO

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Tratar 3-bromotioanisol com 1,2 equivalente de N-Bocpiperazina sob as condições da Preparação 5 para se obter a Bocpiperazina como um óleo marrom.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (1,50 g, 4,9 mmoles) em CH₂CI₂(25 ml), adicionar ácido m-cloro-perbenzóico (—70%, 1,68 g, ~10 mmoles). Agitar 2 h, lavar com NaHCO₃ sat., secar (MgSO₄), concentrar e cromatografar em sílica para se obter o sulfóxido como um óleo amarelo.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 2 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, e purificar por PLC para se obter 92-1 como um óleo amarelo.

Para a sulfona análoga, tratar 0 produto da Etapa 1 com 3,5 equivalentes de ácido m-cloro-perbenzóico para fornecer o N-óxido sulfona como um óleo marrom. Tratar com TFA de acordo com Etapa 3 para produzir a Preparação 92-2 como um óleo marrom.

nh

H3C--SO2

92-2

Preparação 93

TBS^

NH

93-1

Reagir 3-bromo-4-fluorobenzaldeído com brometo de ciclopropilmagnésio sob as condições da Preparação 30, Etapa 6, e tratar 0 álcool resultante de acordo com a Preparação 81, Etapas 2 e 3, para se obter 93-1 como um óleo preto.

De maneira similar, obter a Preparação 93-2 como um óleo ama20 • · ·

• · · • · · * • · · · · • · · • · ·· · relo.

Preparação 94

Tratar o produto da Preparação 89 com NaBH₄ de acordo com o procedimento da Preparação 33, Etapa 1, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 95

HO;

h₃c

F &N NH

Tratar o produto da Preparação 88, Etapa 2, com MeMgBr de acordo com a Preparação 30, Etapa 6, e depois com piperazina sob as condições da Preparação 81, Etapa 3, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 96

NH '-CHc

Preparation

CH₃ θ'—Br ^HOzC

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Ao 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona (3,00 g, 13,8 mmoles) em CH₂O₂ (15 ml) e ácido acético (0,5 ml) a 10 °C adicionar por goteja15 mento bromo (2,43 g, 15,2 mmoles) em CH₂CI₂ (20 ml). Agitar 15min e concentrar para se obter o brometo bruto como um óleo amarelo.

• · ··· · • · · · ··

Etapa 2: Esfriar para 0 °C uma suspensão de pó de samário (6,24 g, 41,5 mmoles) em THF (40 ml). Combinar o produto bruto da Etapa 1 acima com CH₂I₂ (11,1g, 41,5 mmoles) em THF (60 ml) e adicionar por gotejamento à suspensão. Agitar 0,5 h e adicionar lentamente 1 N de HCI (200 ml). Extrair com éter, secar (MgSO₄), concentrar e cromatografar em sílica para se obter o ciclopropanol como um óleo amarelo.

Etapa 3: Reagir o produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com a Preparação 5 e cromatografar em sílica para se obter a propiofenona do título como um óleo amarelo.

Preparação 97

NH

HO

Step 4»

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Esfriar para 0 °C a mistura oxidante AD-mix-β (reagente da Sharpless Asymmetric Dihydroxylation obtido da Aldrich Chemical Co. Milwaukee, Wl) (15,3 g) em 1:1 t-BuOH aq. (100 ml). Adicionar mbromoestireno (2,00 g, 10,9 mmoles). Agitar a 0 °C durante 8 h, e deixar aquecer durante 18 h. Adicionar Na₂SO₃ (16,0 g) e EtOAc (100 ml). Agitar 0,5 h, separar os orgânicos, secar (MgSO₄), concentrar e cromatografar em sílica para se obter o diol como um óleo amarelo.

Etapa 2: Tratar o produto da Etapa 1 com 1,0 equivalente de

TBS-CI de acordo com a Preparação 48, Etapa 1, para se obter o éter de TBS como um óleo amarelo.

Etapa 3: Metilar o produto da Etapa 2 de acordo com a Preparação 33, Etapa 2, para se obter o éter metílico como um óleo amarelo.

Etapa 4: Reagir o produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com a Preparação 5 e cromatografar em sílica para se obter 97-1 como um óleo escuro.

Símilarmente, empregar AD-mix-α (também obtido da Aldrich) para se obter o enantiômero, Preparação 97-2, como um óleo escuro.

• · · · • · · · · • · ··· · • · · ·

Preparação 98

Preparalion 96

Tratar o produto da Preparação 96, Etapa 2, de acordo com a Preparação 48, Etapa 1, para se obter o éter de TBS, depois com piperazina sob as condições da Preparação 81, Etapa 3, para se obter o composto do título como um sólido amarelo.

Preparação 99 h₃co^

HN

M—/

99-1

NC

N~\lH —^{P 1}> ^V-N^N-Boc ^Síep> ^^“^N^y^N'^Boc

NC

H₂N \Step

Preparatíon 99-1

SÍéM ÓO-N HN-⁷

N-Boc

Onde Step significa Etapa e Preparatíon significa Preparação.

Etapa 1: Converter o produto da Preparação 5-5 de acordo com 10 a Preparação 13, Etapa 2, no derivado de Boc.

Etapa 2: Reduzir o produto da Etapa 1 com BH₃-Me₂S de acordo com a Preparação 65, Etapa 3, e cromatografar em sílica para se obter a amina como um óleo amarelo.

Etapa 3: Esfriar para 0 °C o produto da Etapa 2 (2,00 g, 6,9 15 mmoles) e Et₃N (1,15 ml, 8,3 mmoles) em THF (15 ml). Adicionar metilcloroformiato (0,53 ml, 6,9 mmoles). Agitar a 0 °C durante 2 h, dividir com EtOAc e NaHCO₃ sat., secar (MgSO₄), e concentrar para se obter o carbamato co-

• · · • · · • · · · • · · ·· · · · · • · · · ·

I · · · · mo um óleo amarelo.

Etapa 4: Desproteger o produto da Etapa 3 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter 99-1 como um óleo amarelo.

De maneira similar, partindo com o produto da Preparação 42, produzira Preparação 99-2, um óleo amarelo.

p

H₃CO-<^z hnN NH

99-2

Preparação 100 /—\

N NH

HOí

Preparation 100

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar o ciclopropil carbinol da Preparação 93 (4,90 g, 20 mmoles) com acetato de vinila (9,26 ml, 100 mmoles) e Amano lipase 10 C-ll (2,50 g) em éter isopropílico (200 ml). Agitar a 27 °C durante 18 h. Filtrar, concentrar, e cromatografar em sílica para se obter o (R)-acetato (análise através de HPLC em Chiralcel OD) como um óleo incolor.

Etapa 2: Reagir o acetato da Etapa 1 com piperazina de acordo com a Preparação 5 e cromatografar em sílica para se obter o composto do 15 título como um óleo amarelo.

Preparação 101

F

TBS Ο~Ό^Η

Tratar o (S)-álcool obtido por cromatografia na Preparação 100, Etapa 1, de acordo com o procedimento da Preparação 81, Etapas 2 e 3, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 102

OH

Proteger por Boc o produto da Preparação 5-7 de acordo com a Preparação 13, Etapa 2, reduzir de acordo com a Preparação 33, Etapa 1, e remover o grupo Boc de acordo com a Preparação 13, Etapa 5, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 103 ^Hs^cvN ^S^V^i!

Combinar 5-amino-2-metilbenzotiazol (0,50 g, 3,04 mmoies) e cloridrato de bis(2-cloroetila)amina (540 mg, 3,04 mmoies) em clorobenzeno (6 ml) e aquecer 15 h a 138 °C em um tubo lacrado. Deixar esfriar, concentrar, e cromatografar em sílica para se obter o composto do título.

Preparação 104

F

Preparation Step 3

Etapa 1: Converter o produto da Preparação 17-6 de acordo com a Preparação 13, Etapa 2, para o derivado de Boc.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (0,35 g) em CH₂CI₂ (7 ml) adicionar DAST (0,315 ml). Agitar 6 h, extinguir por gotejamento com NaHCO₃aq., extrair com CH₂CI₂, secar (K₂CO₃), e concentrar. Purificar por PLC para se obter o composto difluoro.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 3 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

• · ·

Preparação 105 • ♦ · · • · * · · • · · «· • « · · • * ··

F

Preparation 105-1

Onde Step” significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Reduzir o produto da Preparação 104, Etapa 1, de acordo com a Preparação 33, Etapa 1, para se obter o álcool.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (0,31 g) e ADDP (0,51 g) em benzeno (40 ml) adicionar Bu₃P (0,5 ml). Agitar 10 min e adicionar por gotejamento CF₃CH₂OH (0,72 ml). Após 1 h, lavar com água, secar (K₂CO₃), concentrar e cromatografar em sílica para se obter o éter.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 2 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter 105-1 como um óleo amarelo.

De maneira similar, preparar a Preparação 105-2 e Preparação

105-3:

Preparação 105-2:

Preparação 105-3:

Preparação 106

N NH

F₃C

HO “ 106-1

A uma solução d o produto da Preparação 104, Etapa 1 (1,5 g) em THF (50 ml) em 0 °C, adicionar trifluorometiltrimetilsilano (1,1 ml), seguido por TBAF (0,4 ml). Após 1 h, extinguir com 0,5 N de HCI (10 ml). Agitar 15 min, adicionar EtOAc, lavar com NaHCO₃ sat, secar (K₂CO₃), e concen78 • · • · • · • * ♦ · · ··· ♦ • 4

trar para dar o álcool como um sólido amarelo. Desproteger este de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter 106-1 como um óleo amarelo.

Similarmente, a partir de 4-fluorobenzaldeído, prosseguimento através da N-Cbz-piperazina como na Preparação 109, produzir a Prepara5 ção 106-2 como um óleo amarelo.

NH

HO 106-2

Preparação 107

F fCS-O

COOCH₂CH₃

F F F ^-C1<>^boc

COOCH₂CH₃ COOCH₂CH₃ \^Step 3

Preparation 107

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: A uma suspensão de 60% de NaH (0,24 g) em THF (20 ml) adicionar éster etílico de ácido dietoxifosforil-acético (1,2 ml). Após 0,5 h, 10 esfriar para 0 °C e adicionar o produto da Preparação 104, Etapa 1 (0,93 g) em THF (5 ml). Deixar aquecer, agitar 2 h, e extinguir com NH₄CI sat. Extrair com EtOAc, secar (K₂CO₃), concentrar, e cromatografar em sílica para se obter o éster.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (1,3 g) em EtOAc (60 ml) adi15 cionar 10% Pd-C (0,15 g). Hidrogenar a 1 atm por 1 h, filtrar através de celita, e concentrar para dar o éster reduzido como um óleo.

Etapa 3: Desproteger o produto da Etapa 2 de acordo com a

Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 108

F

Oxidar o intermediário de Boc da Preparação 106 com periodinano Dess-Martin em CH₂CI₂ e desproteger a cetona resultante de acordo • e · » * · e >··<*·· *» * · ♦ * com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 109

H₃C d

z-\ ,

N NH

109-1

N-Cbz >-C5-ⁿ N-Cbz ' . Õ '-^S.epS

Preparation 109-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Aquecer uma mistura de 3,4-difluoroacetofenona (0,25

g), éster benzílico de ácido piperazina-1-carboxílico (1,84 ml), e K₂CO₃ (1,32 g) em tolueno (4 ml) por microonda em 150 °C durante 0,5 h. Deixar esfriar e dividir com EtOAc e água. Secar (K₂CO₃), concentrar e cromatografar em sílica para se obter a aril-piperazina.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (0,35 g) em 10 ml de CH₂CI₃ (10 ml), adicionar pirrolidina (0,37 g), seguido por triacetoxiborohidreto de sódio (1,1 g). Agitar 48 h, extinguir com NaHCO₃ sat. e extrair com CH₂CI₂. Secar (K₂CO₃), concentrar, e purificar por PLC para dar a amina.

Etapa 3: Hidrogenar o produto da Etapa 2 de acordo com E15 xemplo 107, Etapa 2 (16 h) para dar 109-1 como um óleo.

Partindo com 2,4,5-trifluorobenzonitrila e empregando DMF como solvente na Etapa 1, produzir um N-Cbz aril-piperazina e desproteger de acordo com Etapa 3 para fornecer a Preparação 109-2.

F h₃c H₃C ^K

Slep 2 ^h3^c>

h₃c-n

NC

N NH \—/ ch₃

109-2

Preparação 110 ho-\

CFo ,F ·» ·

Tratar 3-bromo-4-fluorobenzaldeído com trifluorometiltrimetilsilano de acordo com a Preparação 106, mas sem preparação de HCI, para dar o éter trimetilsilílico. Reagir o éter com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obter o composto do título.

Preparação 111 ο/ΑΓνη η₃ο^Λν^ζ

Reagir 5-cloro-2-metilbenzoxazol com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo.

Preparação 112

F

H₃C~<' Jstep 3

CH₃ T

Preparation 112-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: À acetona oxima (0,48 g) em THF (7 ml) adicionar KO^V

Bu (0,32 g). Agitar 1 h e adicionar o produto da Preparação 57, Etapa 1 (1,15 g) em DMF (3 ml). Agitar 2 h e dividir com EtOAc e água. Secar (K₂CO₃) e concentrar para dar o éter.

Etapa 2: Dissolver o produto da Etapa 1 (1,15 g) em 1:1 EtOH-1 15 N de HCI (60 ml). Aquecer a 80 °C durante 2 h, deixar esfriar, e dividir com

EtOAc e K₂CO₃ sat. Secar (K₂CO₃) e concentrar para dar o benzisoxazol.

Etapa 4: Desproteger o produto da Etapa 2 de acordo com a

Preparação 26, Etapa 4, para se obter 112-1 como um sólido amarelo.

De maneira similar, partindo com 2,4,5-trifluoroacetofenona, produzir a Preparação 112-2.

F /—\

N NH

112-2

H ^:i Μ ?.· :

Preparação 113

Ο h₃c^n

Ο η₃ο^λν

Ν ΙΜΗ

113-1 F

-0 - ο-0-ΝΟ.^,- o-0-NH,^^- Prep.

H.C^N

H₃C^N

Etapa 1: Adicionar 6-fluoro-2-metilbenzoxazol (1,0 g) ao H₂SO₄conc. (15,5 ml) a 0 °C. Agitar 0,5 h e adicionar por gotejamento HNO₃ conc. (0,5 ml). Agitar 2 h, despejar em gelo, e agitar 0,5 h. Filtrar e lavar com

NaHCO₃ sat., depois água, e secar para se obter o composto de nitro como um sólido amarelo.

Etapa 2: Hidrogenar o produto da Etapa 1 de acordo com Exemplo 107, Etapa 2 (5 h), e purificar por PLC para dar a anilina.

Etapa 3: A uma solução do produto da Etapa 2 (0,30 g) em clo10 robenzeno (7 ml), adicionar cloridrato de bis-(2-cloroetila)amina (0,360 g). Aquecer a 130 °C durante 24 h, deixar esfriar, concentrar, e cromatografar em sílica, eluindo com NH₃/MeOH/CH₂Cl₂ para dar 113-1.

De maneira similar, partindo com 5-fluoro-2-metilbenzoxazol, produzira Preparação 113-2.

N

Jt

HoC^O /—\

N NH

113-2

Preparação 114

N n

H₃CO

N NH

114-1 o₂n-Ç^-f^V o, HO

-₂N HO

N N-Boc^Step2>- H₂NHx z>-N N-Boc

HO

Preparation 114-1 \step 3 .Step 4

E-tf- _N h₃c^o

N-Boc

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Tratar 5-fluoro-2-nitro-fenol com N-Boc-piperazina de acordo com a Preparação 16, Etapa 1, para se obter a aril-piperazina.

Etapa 2: Hidrogenar o produto da Etapa 1 de acordo com Preparação 113, Etapa 2 e cromatografar em sílica para dar a anilina.

Etapa 3: Combinar o produto da Etapa 2 (0,22 g) e trietilortoacetato (0,7 ml) em tolueno (3 ml). Aquecer por microondas (120 °C, 0,5 h), deixar esfriar, e dividir com EtOAc e água. Secar (K₂CO₃), concentrar e purificar por PLC para se obter o benzoxazol.

Etapa 4: Desproteger o produto da Etapa 3 de acordo com a Preparação 26, Etapa 4, para se obter 114-1 como um óleo amarelo.

De maneira similar, partindo com 2,3-difluoro-6-nitrofenol, produzira Preparação 114-2.

Η₃θγΟ,

N-# Vn NH

114-2

Preparação 115

Preparation 115

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapas 1 e 2: Converter 3'-bromo-4’-fluoroacetofenona no derivado de 2-(2,4-dinitrobenzenossulfonilóxi) de acordo com o procedimento de 15 Synth. Comm. 2003, 1611, e reagir com acetamida em CH₃CN (refluxar 18

h) para dar, após cromatografia em sílica, o oxazol como um sólido branco.

Etapa 3: Reagir o produto da Etapa 2 com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo amarelo.

Preparação 116

• · • · • ·

CH₃

Preparation 116

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Combinar 2,3'-dibromo-4'-fluoroacetofenona (3,4 g,

11,5 mmoles) e tioacetamida (1,00, 13,2 mmoles) em dioxano e aquecerem 5 80°C durante 2 h. Deixar esfriar, concentrar, e dividir com éter e NaHCO₃ sat. Secar (MgSO₄), concentrar, e cromatografar em sílica para se obter o tiazol como um sólido amarelo.

Etapa 2: Reagir o produto da Etapa 1 com piperazina de acordo com a Preparação 5 para se obter o composto do título como um óleo ama10 relo.

Preparação 117 ^H3Cn-0-O^h cFc> 117-1

ΗΝ-^6~^{Νθ2 SteP}^ ³ 'ν·Ο”^Ν°^{2 S,}®^R3 'n'O^NH2

Preparation 117-1

Onde Step significa Etapa e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: A 60% de NaH (1,12 g) em THF (70 ml), adicionar 6nitro-3H-benzoxazol-2-ona (2,0 g). Agitar 40 min, esfriar para 0 °C, e adicio15 nar por gotejamento dimetilsulfato (1,26 ml). Agitar 3 h, adicionar gelo, e filtrar para dar o composto metilado como um sólido marrom.

Etapas 2 e 3: Hidrogenar o produto da Etapa 1 e ciclizar de acordo com a Preparação 113, Etapas 2 e 3, para se obter 117-1.

Em uma maneira similar a partir de 6-nitro-3H-benzotiazol-2-ona produzir a Preparação 117-2.

H₃C_x

N cAs

N NH

117-2

Preparação 118

N NH

Tratar 6-aminobenzotiazol de acordo com a Preparação 113, Etapa 3, para se obter o composto do título.

Exemplo 1

H₃CO nh₂

N N-

NH₂N^N

A^.NH- s_íep -j

OHOMe

NH₂

ΙΊ ^kl^ ^H | Step 2 ExampJe 1

Onde Step significa Etapa e Example significa Exemplo.

Etapa 1: Ao ácido crotônico (0,024 g, 0^28 mmoles) em DMF (3 ml) adicionar EDCI (0,055 g, 0,28 mol), HOBt-H₂O (0,038 g, 0,28 mmoles), e N-metilmorfolina (0,031 ml, 0,28 mol). Depois adicionar o produto da Prepa10 ração 2 (0,100 g, 0,23 mol). Agitar 18 h, concentrar, e purificar por PLC para fornecer a hidrazida como um sólido amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (0,062 g, 0,13 mmoles) e BSA (6,0 ml). Aquecer a 120 °C durante 18 h, concentrar e tratar com CH₃OH (20 ml) e água (1,0 ml). Refluxar 30 min. e evaporar. Purificar por

PLC para fornecer o composto do título como um sólido branco, EM: m/e 478 (M + 1).

Em uma maneira similar, empregando o ácido carboxílico apropriado, preparar o que segue:

• · ·

H₃co

Exemplo	R	EM, m/e
1-2	_^^GH2 ch₃	478
1-3	--^~och₃	508
1-4	H₃C /~^CH3	492
1-5	^η₃ och₃	508
1-6	h₃c J>^CF3	546
1-7	—^-ch₃	476
1-8	.......=-CH₂CH3	490
1-9	CH₃ ch₃	504

Em uma maneira similar, partindo com o produto da Preparação 3 e utilizando o ácido carboxílico apropriado, preparar o que segue:

Exemplo	R	EM, m/e
1-10		440
1-11	ch₃	440
1-12	^Λdch₃	470
1-13	h₃c /-CH₃	454
1-14	och₃	470
1-15	p_H3 sch₃	486
1-16	h₃c _/-cf₃	508
1-17	—=-ch₃	438
1-18	—-e=-CH₂CH₃	452
1-19	CHs ^ch₃	466

• · « · ·

L>

*Para o exemplo 1-13, empregar o cloreto de ácido carboxílico e DIPEA como uma alternativa aos reagentes listados na Etapa 1.

Exemplo 2

Example 2

Onde Step significa Etapa e Example significa Exemplo.

Etapa 1: Ao ácido 3-trimetilsilil-2-propinóico (0,20 g, 86 mmoles) em EtOAc (10 ml), adicionar N-metilmorfolina (0,15 ml, 1,4 mmoles), seguido por cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 1,4 ml, 1,4 mmoles). Após 2 h, lavar com água, depois NaHCO₃ sat.. Secar (MgSO₄) e concentrar para fornecer o anidrido misturado como um óleo marrom claro. Combinar este óleo (0,30 g, 1,3 mmoles) com o produto da Preparação 3 (0,51 g, 1,3 mmoles) em THF (15 ml). Agitar 1 h, concentrar, e purificar por PLC para se obter a hidrazida como um sólido amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (0,25 g, 0,49 mmoles) e BSA (6,0 ml). Aquecer a 120 °C durante 2 h e concentrar. Aquecer com

CH₃OH (20 ml) 20 min e concentrar. Dissolver em EtOH (30 ml) e adicionar K₂CO₃ (0,20 g, 1,5 mmoles). Aquecer a 40 °C durante 40 min. Deixar esfriar e adicionar CH₂Cl₂ (30 ml). Filtrar para se obter o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e 424 (M + 1).

Em uma maneira similar, a partir do ácido 2-cloroacrílico, mas omitindo o tratamento de K₂CO₃ na Etapa 2, preparar o Exemplo 2-2, um sólido branco, EM: m/e 460, 462 (M + 1).

nh₂ z-x Λ·¹! ^ch₉Ν N· \_z

Exemplo 2-2:

Em uma maneira similar, a partir do ácido 2-fluoroacrílico, prepa• · * • · · rar o Exemplo 2-3, um sólido esbranquiçado, EM: m/e 444 (M + 1). F nh₂ i—\ N‘N ^CH₂ ^fO^-v_n νΛ

Exemplo 2-3:

Da mesma forma, a partir do ácido acrílico preparar o Exemplo 2-4, um sólido branco, EM: m/e 426 (M + 1).

F ^F \=/~^{N N}

Exemplo 2-4: Exemplo 3 nh₂

N^N-N ch₅

v.y~'^N nh₂

Prep. 3

Step

NH₂I o.

N^N

IJL ^NH

N H

OSi(/-Bu)Me₂

Step 2 *- Example 3.

Onde Step significa Etapa, Example significa Exemplo e Preparation significa Preparação.

Etapa 1: Converter ácido 4-(t-butildimetilsililóxi)-2-butinóico no anidrido misturado e combinar com o produto da Preparação 3 de acordo com o procedimento de Exemplo 2, Etapa 1, para produzira hidrazida bruta como um sólido amarelo.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (0,50 g, 0,85 mmoles) e BSA (6,0 ml). Aquecer em 120 °C 2 h e concentrar. Aquecer o resíduo com

CH₃OH por 20 min. Concentrar e purificar o produto em PLC para se obter o forma sililada do produto final como um sólido branco. A uma solução deste material (0,062 g, 0,11 mmoles) em THF (3 ml), adicionar TBAF (1,0 M em THF, 0,13 ml, 0,13 mmoles). Agitar 1 h, concentrar, e tratar com CH₃OH (5 ml). Filtrar para se obter o composto do título como um sólido branco, EM:

m/e454(M + 1).

Exemplo 4 nh₂

'COOH

Onde Step significa Etapa, e Example significa Exemplo.

Etapa 1: Ao 2-(2-propinilóxi)tetrahidropirano (5,00 g, 35,7 mmoCOOEi Step 4 les) em THF (40 ml) em -78 °C, adicionar por gotejamento n-BuLi (2,5M em hexano, 17,1 ml, 42,8 mmoles). Agitar 20min. em -78 °C e adicionar por go5 tejamento cloroformiato de etila (3,41 ml, 35,7 mmoles). Deixar aquecer para 0 °C, agitar 1,5 h, e adicionar água (50 ml). Extrair com Et₂O, secar (MgSO₄), e filtrar através de um tampão de sílica. Concentrar, e destilarl em 100 a 110 °C/0,5 mm para se obter o éster como um óleo incolor.

Etapa 2: Combinar o produto da Etapa 1 (5,45 g, 25,7 mmoles) e

TsOH H₂O (0,15 g) em EtOH (30 ml). Aquecer em refluxo 2 h, deixar resfriar, e concentrar. Dividir entre CH₂CI₂ e NaHCO₃ sat Secar (MgSO₄), concentrar, e destilar em Kugelrohr em 70 a 90 °C/0,5 mm para se obter o éster-álcool como um óleo incolor.

Etapa 3: Resfriar para -78 °C uma solução de DAST (3,57 g,

22,1 mmoles) em CH₂CI₂ (6 ml) e adicionar por gotejamento o produto da

Etapa 2 (2,83 g, 22,1 mmoles) em CH₂CI₂ (2 ml). Agitar em -78 °C 45 min., depois em TA 2 h. Adicionar lentamente água (15 ml). Extrair com CH₂CI₂, secar (MgSO₄), concentrar, e destilar em Kugelrohr em 50 a 80 °C/7 mm para se obter o fluoroéster como um óleo incolor.

Etapa 4: Combinar o produto da Etapa 3 (0,21 g, 1,6 mmoles) e iodeto de trimetilsilila (0,30 ml, 1,9 mmoles) em um tubo de pressão, lacrar e aquecer em 70 °C 18 h. Deixar resfriar e adicionar água (20 ml) e NaHCO₃(0,6 g). Lavar com Et₂O e acidificar a camada aquosa com ácido cítrico (17

g). Extrair com Et₂O, secar (MgSOJ, e concentrar para se obter o ácido como um óleo amarelo, contaminado com produto de adição Hl.

Etapa 5: Converter o produto bruto da Etapa 4 (0,19 g, ~2 mmoles) no anidrido misturado de acordo com o procedimento de Exemplo 2, Etapa 1. Ao anidrido misturado bruto (0,26 g, *1,5 mmoles) em THF (20 ml) adicionar o produto da Preparação 3 (0,40 g, 1,0 mmoles). Após 1 h, concentrar e purificar por PLC para se obter o produto de hidrazida bruto, contaminado com a 4-fluoro-3-iodobutenoil hidrazida.

Etapa 6: Combinar o produto bruto da Etapa 5 (0,15g, *0,2 mmoles) com BSA (6 ml) e aquecer a 120 °C 18 h. Concentrar e aquecer o resíduo com CH₃OH (20 ml) e água (1 ml) 20 min. Concentrar e purificar por PLC para se obter o produto bruto. Dissolver em THF, resfriar para 0 °C, e adicionar KO-t-Bu (0,05 g). Agitar 30 min, adicionar água (0,1 ml), concentrar, e purificar em PLC para se obter o composto do título como um sólido branco, EM: m/e 456 (M + 1).

Exemplo 5

NH₂

Λα

-CH₃

N NH + CíNH₂ ^CHs

Example 5

Onde Example significa Exemplo.

Combinar o produto da Preparação 4 (0,100 g, 0,36 mol), 1-(3,4difuorofenila)piperazina (0,144 g, 0,72 mol), e KL (0,060 g, 0,36 mmoles) em 20 DMF (5 ml). Aquecer a 90 °C 48 h. Concentrar e purificar por PLC para se obter o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e 438 (M + 1).

De maneira similar, empregando ou aril-piperazinas conhecidas ou aquelas descritas na seção de Preparações, preparar os seguintes compostos:

Ar-N

NB₂ z^NV_nV^N

CH, ···

90 • • •	w * · t « * · · · • ♦ ·ϊ í ♦ ♦ · • · ♦
Exemplo	Ar	EM, m/e
5-2	F	456
5-3	p h₃co-0+- h₃ccT	480
5-4	“FÇCO F	494
5-5	F-O^- .	420
5-6	F ^nc-C^~	445
5-7		456
5-8	/=N H3C-4J-	417
5-9	H₃CO F F	512
5-10	_zC(CH₃)3 %TX>- 0 CH₃ v-y	575
5-11	/CH_{3 f} ^h3CO-^-C$-	535
5-12	(0H₃)₃C_x 0	543
5-13	F NC /=< O	459
'5-14		492

φ ·

91 :? • • •	• · · S- · · · · ··«··· * · ··· · · • « · · · • · ·
5-15	O F	505
5-16	k/·=ν	503
5-17	F / ch₃s.o₂hQ>—	498
5-18	F	450
5-19	HqCO	490
5-20		476
5-21	^H’”>O ............ HO	476
5-22		488
5-23	HgCO-\ HgCo-θ-	476
5-24	NC F	445
5-25	F Ε₂ΗΟ-^^—	470
5-26	^H17	508
5-27	FsC ° F W-	532
5-28	H3C _χθΗ3 F	505
5-29	/-CHg 5L<^clíb^F	535
5-30	k HO—⁷	450
5-31	7^CH3 F o₂s-n /=(	527

• ·

5-32	;och₃ Lm-^CHJL/^F	521
5-33	C>CH₃ Iç	508
5-34	n₃C F '-O	478
5-35	HO ·	518
5-36	F k NO—⁷	459
5-37	h₃coO'°\=_x	490
5-38	h₃co-\ . > h₃co—⁷	490
5-39	h₃cõ H₃COOC~~Ç^>—	490
5-40	z-o HgCO-⁷ >=x	501
5-41	H₃CÒ /=a	490
5-42	dp~ och₃	488
5-43	F ^H/° 0~ Λ-ο	480
5-44	Z^CH3 _Fh₃c-\	527
5-45	F „_>co“/3-	519
5-46	HO HN-^~	523

• ·

5-47	F ^nc-0- h,co	475
5-48	X H₃c2 OCHq	478
5-49	H₃OH₂CO ’	520
5-50		504
5-51	H₃CÒH rChUF °-o-	522
5-52	/~O F HaCO-⁷ >=< . ^NC~V#	519
5-53		516
5-54	'-OCH_r,	, 549
5-55	V_Oh	535
5-56		508
5-57	η₃}~0 F	480
5-58	F	517
5-59	F H₃CO-fj- HO—	480
5-60	F	464

• · * • · ♦

5-61	F h₃co-0meo-⁷ °	524
5-62	^FR R HO	548
5-63	^HCW=v_ fRR-^	500
5-64	F NC-\ /=<	475
5-65	HaMÍ^-	482
5-66	A HO~< ch₃	464
5-67	h₃c/R ^H3C o-O-	508
5-68	F „,c„J?R	506
5-69	O-Õ-	505
5-70	H₃CO F NC-θ-	475
5-71	<R OH _ .. ..........	474
5-72	HO-⁷	490
5-73	CR	474
5-74	çR meo-.	504
5-75	F ΗθΛ/Κ H^CO^-⁷	494
5-76	^HR-	462

5-77	^Nc“tZ	445
5-78	HO~\ HqCy-OH F ‘ trt-	524
5-79	F ch₃	462
5-80	°-y-	492
5-81	°tF	456
5-82	h₃co	474
5-83		492
5-84	h₃C0-O- 1-10-2	462
5-85	enantiomer 1	518
5-86	PF	518
5-87	F HO-< ch₃	446
5-88	HO~< cf₃	518
5-89	_OF ch₃	444
5-90	O N-< CHs	515

5-91	h₃c-X HO CH₃	478
5-32	F ^NC~yA h₃c-n ch₃	488
5-93	F PÁjZ	492
5-94	HF ¹ H₃C-á HO CH₃	460
5-95	õ- ηοΛ/	458
5-96	ch₃ O< F F	462
5-97	ifA	457
5-98	»Jf h₃c__	460
5-99	p „„A och₃	494
5-100	f- CHg	480
5-101	o O-⁷ -- .	487
5-102	N=\ O~~ HO-< ch₃	447
5-103	F Qü_1	478

• ··♦ • · · • · · • · · • · ·· ♦

5-104	^F<>- ^H=^c0	464
5-105	O- H^C-sb	464
5-106	ch₃ HO-( /=\	460
5-107	F h_£n /=0ΥΥΓ N-_O‘	476
5-108	^F-0- ^H3C< . i	482
5-109	H₃q ,n-so₂ HqC	509
5-110	F h₃cF f Q - _	480
5-111	F °Η°-0-	438
5-112	P^- h₃c-so_?	480
5-113	O-P-	474
5-114	___	476
5-115		499
5-116	HO' OCH₃	476
5-117	F 0-0- HjCÓN	475

• · • ♦ · · ι ··::

5-118	HO OCHs	476
5-119	H_SC^O'	457
5-120	O>O	474
5-121	ο-'Ο”	474
5-122	5> NC-⁷	441
5-123	NC	427
5-124	F X0- . H₃C^O	475
5-125	h₃co-^° p- HN-⁷ _ ...	489
5-126	^Η3\Ο>/ ⁿO-	475
5-127	rP~ I n	473
5-128	F h₃co^°0 HN-⁷ _	507
5-129	OH	490
5-130	F ^HsCy-p>~ ^r'U)	475
5-131	<0 z=N _Hj-o-	445
5-132	HO	447
5-133	Çb h₃cH 0	445
5-134	στ	443

• ··

5-135		442
5-136	F. Ϊ í=\ ch₃	501
5-137	& / T=\ S^N ch₃	517
5-138	^H,c^	473
5-139		489
5-140		459
5-141		505
5-142	h₃c-n ch₃	477

Exemplo 6

NH₂ γΆν-Ν

-CH<

c-Ô-^NC + Cl·

NH₂ n^n-n nVⁿ •ch₃

Example 6

Onde Example significa Exemplo.

Realizar a reação como no Exemplo 5, exceto conduzir o aquecimento em um recipiente de microondas lacrado por 8 min a 200 °C. Prepa5 rar como no Exemplo 5 para se obter o composto do título como um sólido branco, EM: m/e 454, 456 (M + 1).

Em uma maneira similar, preparar os seguintes compostos:

• · · ^ • · · * • · ««· • *· · ♦ 4 ·* • ·

4· • 4 · ·

Exemplo	Ar	EM, m/e
6-2	h₃co cf₃	544
6-3	F ^H3^C~VÍ^~	434
6-4	F ü-	420
6-5	F _H3co<y	450
6-6	f₂hco-<Q—	468
6-7	h₃co-^>— h₃co	462
6-8	F H₃CO-(Ç^— och₃	480
6-9	HO F	480
6-10	H₃co ch₃	490
6-11	H₃CH₂CO h>-Q-	490
6-12	h₃c o-Q-	508
6-13	H₃c O-S^—	494
6-14		446

··· ··· • · ιοί •·· · ·

I · , * ·»

6-15	H₃CO cn	501
6-16		460
6-17	_F h₃<K^z /=<	477
6-18	0 F H₃CH₂CO-4 /=4 hn-Ç/-	507
6-19	°^hchC^“ F	448

Onde Example significa Exemplo”.

Realizar a reação como no Exemplo 5, exceto conduzir o aquecimento em um banho de óleo a 170 °C por 2,5 h. Preparar como no Exemplo 5 para se obter o composto do título como um sólido amarelo, EM; m/e

510, 512 (M + 1).

Ar-N N

Exemplo	Ar	EM, m/e
7-2	6=-0-	472
7-3		520
7-4	H₃CH₂CO F	508

102

7-5 ^Ί		487
7-6	h₃co HgC-σ	506
7-7	t>A _τ	520
7-8	Η₃6θ-^%=\ ^F~W'	494
7-9		464
7-10		462
7-11	HlÇ^H/=7 h₃co o-\J-	536
7-12	q>	474
7-13	H₃co	520
7-14	H₃CO CH₃ h>-0- ch₃	504
7-15	H₃ccfí^>	488
7-16	T> T h₃cP /=< h/O-	491
7-17	F CH_jOpP^	494
7-18	°x Z^F Ϋ~ΝΗ /=< ^H3^C	491

• · ·

103 K • • •	• · · • · · · · • · · · · • · · ··· • · · · » · ·
7-19	HaC-AAiYA— h₃c	521
7-20	h₃co och₃ o-O-	506
7-21	.0 F h₃c 'X-MH ,·=< °	521
7-22	Ü5 p h₃c-	’ 503
7-23	fl- HqCO-⁷	464
7-24	O F CH₃CH₂O	522
7-25	õ '-N /=\ '-Q- F	503
7-26	O ^N-Q- F	, 519

Exemplo 8

Dissolver o produto do Exemplo 7-10 (0,128 g, 0,27 mmoles) em THF (30 ml). Adicionar NaBH₄ (0,053 g, 1,4 mmoles). Agitar em TA 3 h, depois 60 °C 2 h. Concentrar e adicionar CH₃OH (10 ml). Filtrar para se obter o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e 464 (M + 1).

Exemplo 9

Dissolver o produto do Exemplo 5-10 (0,243 g, 0,42 mmoles) em CH₂CI₂ (1,0 ml) e TFA (8 ml). Agitar 2 h, concentrar, e tratar o resíduo com

104

NH₄OH conc.. Filtrar e lavar com água para se obter 0 composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e 475 (M + 1).

Exemplo 10

H₃C \ r-λ r >-N OA >N o ch₃ ^=⁷

NNH₂ ,y •ch₃

Dissolver 0 produto do Exemplo 9 (0,100 g, 0,21 mmoles) em DMF (4 ml). Adicionar DIPEA(0,045 ml, 0,25 mmoles) e Ac₂O (0,024 ml, 0,25 mmoles). Agitar 2 h, concentrar, e purificar por PLC para se obter o composto do título como um sólido branco, EM: m/e 517 (M + 1).

Exemplo 11 nh₂ ν^ν·^ν

Dissolver o produto do Exemplo 5-12 (0,200 g, 0,37 mmoles) em TFA (8 ml) esfriado em um banho de gelo. Agitar 1 h, concentrar, e tratar o resíduo com 7N de NH₃ metanólico. Concentrar e purificar por PLC para se obter o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e 443 (M + 1). Exemplo 12 nh₂ _n_/z \\__{n n} r ί ch₃

H₃C~< ^==⁷ N íf^N

O

Tratar o produto do Exemplo 11 de acordo com o procedimento do Exemplo 10 para se obter o composto do título como um sólido branco, EM: m/e 485 (M + 1).

Exemplo 13

NH;

>ch₂ 'Cl

OCH?

Em uma maneira similar ao Exemplo 5, converter o material da Preparação 4-2 no composto do título, um sólido amarelo, EM: m/e 516, 518 (M + 1).

:7 Má

• · ·

105

De maneira semelhante, preparar o Exemplo 13-2, um sólido amarelo, EM: m/e 498, 500 (M + 1):

Exemplo 13-2:

^-och₃ nh₂

De maneira semelhante, empregando o produto da Preparação 4-3, preparar o Exemplo 13-3, um sólido amarelo, EM: m/e 482 (M + 1), e Exemplo 13-4, um sólido amarelo, EM: m/e 500 (M + 1):

Exemplo 13-4:

Exemplo 14

Exemplo 13-3:

Dissolver o produto do Exemplo 7-24 (0,033 g, 0,06 mmoles) em

EtOH (5 ml) e adicionar 1,0 N de NaOH (0,13 ml, 0,13 mmoles). Aquecer em 60 °C 1 h, adicionar 1,0 N de HCI (0,13 ml), concentrar, tratar com água, filtrar, e secar para se obter o composto do título como um sólido branco, EM: m/e 494 (M + 1).

Exemplo 15

Combinar o produto da Preparação 4 com o produto da Preparação 37 de acordo com o procedimento do Exemplo 5 para isolar o composto de vinila do título como um sólido branco, EM: m/e 446 (M + 1).

De maneira semelhante, empregando o produto da Preparação • · ·

106

79, preparar o Exemplo 15-2, um sólido amarelo, EM: m/e 440 (M + 1),

Exemplo 15-2:

Exemplo 16

Resfriar em gelo o produto do Exemplo 7-10 (0,010 g, 0,022 5 mmoles) em THF (5 ml). Adicionar CH₃MgBr (3M em éter, 0,03 ml, 0,09 mol). Agitar 2 h e adicionar CH₃MgBr adicional (0,06 ml). Agitar 1 h, adicionar NH₄CI saturado, e extrair com CH₂CI₂. Secar (MgSO₄), concentrar, e purificar por PLC para se obter o composto do título como um sólido, EM: m/e

478 (M + 1).

Exemplo 17

Combinar o produto da Preparação 4 com o produto da Preparação 45 de acordo com o procedimento do Exemplo 7 para se obter 0 composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e 482 (M + 1).

Exemplo 18

Onde Step significa Etapa e Example significa Exemplo.

Etapa 1: Tratar 0 produto da Preparação 4 com o produto da

Preparação 81-1 de acordo com o procedimento do Exemplo 5 para se obter

107 :Ι

ο éter silílico como um sólido amarelo.

Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (0,20 g, 0,35 mmoles) em THF (5 ml) adicionar TBAF (1,0 M em THF, 0,43 ml, 0,43 mmoles). Agitar 2 h, concentrar e purificar por PLC para se obter o composto do título como um sólido branco, EM: m/e 464 (M + 1).

De maneira similar, a partir da Preparação 81-2 preparar o enantiômero, Exemplo 18-2, também um sólido branco, EM: m/e 464 (M + 1). Exemplo 18-2:

ch₃

A partir da Preparação 81-3, preparar o Exemplo 18-3, um sólido 10 amarelo, EM: m/e 446 (M + 1).

Exemplo 18-3:

N15

HoyC H CHs

Μ⁵* nh₂

N

CHc

Da mesma forma, a partir da Preparação 81-4, preparar o enantiômero, Exemplo 18-4, também um sólido amarelo, EM: m/e 446 (M + 1). Exemplo 18-4:

O-lOlHO><

CH₃ nh₂ n^n-n.

• F

-CH,

A partir da Preparação 93-1, preparar o Exemplo 18-5, um sólido branco, EM: m/e 490 (M + 1).

Exemplo 18-5:

f nh₂

-ch₃

HO-<

A partir da Preparação 95, preparar o Exemplo 18-6, um sólido

108 branco, EM: m/e 494 (M + 1). Exemplo 18-6:

A partir da Preparação 98, preparar o Exemplo 18-7, um sólido amarelo, EM: m/e 476 (M + 1).

Exemplo 18-7:

A partir do produto da Preparação 93-2, preparar o Exemplo 188, um sólido amarelo, EM: m/e 472 (M + 1).

Exemplo 18-8:

A partir do produto da Preparação 101, preparar o Exemplo 189, um sólido amarelo, EM: m/e 490 (M + 1).

Exemplo 18-9:

Exemplo 19

Reduzir o Exemplo 5-96 de acordo com a Preparação 30, Etapa

1. Purificar por PLC para se obter o composto do título como um sólido branco, EM: m/e 464 (M + 1).

•«·

109 • · · · · ······ ·····* · • · · · * · ··

Similarmente, a partir do produto do Exemplo 5-110 obter o Exemplo 19-2 como um sólido amarelo, EM: m/e 482 (M + 1).

Exemplo 19-2:

ch₃

Similarmente, a partir do produto do Exemplo 5-133, obter o E5 xemplo 19-3 como um sólido branco, EM: m/e 447 (M + 1).

Exemplo 19-3:

CH₃

Exemplo 20

Tratar o Exemplo 5-111 com brometo de etilmagnésio de acordo com a Preparação 30, Etapa 6, e purificar por PLC para se obter o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e, 478 (M + 1).

De maneira similar preparar o Exemplo 20-2, um sólido amarelo,

EM: m/e 492 (M + 1).

Exemplo 20-2:

Similarmente, tratar o Exemplo 5-49 com brometo de metilmag15 nésio de acordo com a Preparação 30, Etapa 6, e purificar por PLC para se obter o Exemplo 20-3, um sólido amarelo, EM: m/e 534 (M + 1).

* · ·

Similarmente, tratar o Exemplo 5-53 com brometo de metilmagnésio de acordo com a Preparação 30, Etapa 6, e purificar por PLC para se obter o Exemplo 20-3, um sólido amarelo, EM: m/e 532 (M + 1).

Exemplo 20-3:

Similarmente, tratar o Exemplo 5-111 com brometo de ciclopropilmagnésio e purificar por PLC para se obter o Exemplo 20-4, um sólido amarelo, EM: m/e 532 (M + 1).

Exemplo 20-4:

Exemplo 21

Adicionar cloridrato de hidróxi Iam ina (0,020 g) ao Exemplo 5-53 (0,015 g) em piridina (2 ml). Aquecer em 60 °C 16 h, deixar esfriar, concentrar, e dividir com NaHCO₃ sat. e 5% de solução de MeOH-CH₂CI₂. Secar (K₂CO₃), concentrar, e purificar por PLC para dar o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e 531 (M + 1).

De maneira similar usando O-metilidroxilamÍna, preparar o Exemplo 21-2 como um sólido amarelo, EM: m/e 545 (M + 1).

• · · • · *

111

Exemplo 21-2:

. F

H3CON /-\ y-N ,n f₃c nh₂ hAwT.

• · · · · · · ········ • · ··· * · ·· • · · · · · • · · ··

CH;

Exemplo 22

HO f₃c

enantiômeros de

Separar os enantiômeros do Exemplo 5-35 por cromatografia em uma coluna Chiralcel OD com 20% de etanol/hexano como eluente. Obter 0 enantiômero 1 e o enantiômero 2, cada um, um sólido amarelo, EM: m/e 518 (M + 1).

Exemplo 23

F nh₂

N^N·^

0HON=<

cf₃

-ch₃

Oxidar o produto do Exemplo 5-88 com periodinano Dess-Martin 10 em CH₂CI₂ e tratar a cetona resultante com hidroxilamina como no Exemplo 21. Purificar por PLC para dar o composto do título como um sólido amarelo,

EM: m/e 531 (M + 1).

Por causa de sua atividade de antagonista receptor de adenosina A_2a, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de de15 pressão, doenças da função cognitiva e doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, demência senil com na doença de Alzheimer, psicoses de origem orgânica, distúrbios do déficit de atenção, EPS, distonia, RLS e PLMS. Em particular os compostos da presente invenção podem melhorar o dano motor devido às doenças neurodegenerativas tais como a do20 ença de Parkinson.

Os outros agentes conhecidos de serem úteis no tratamento da doença de Parkinson que podem ser administrados em combinação com os compostos de fórmula I incluem: L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tais « · ·

112 ··· ···· · · · · ··*····· · · · ······· ··· ··· « · ··· ·* · · · • » · ·» · · · como quinpirol, ropinírol, pramipexol, pergolide e bromocriptina; inibidores de MAO-B tais como deprenila e selegitina; inibidores de DOPA descarboxilase tais como carbidopa e benserazida; e inibidores de COMT tais como tolcapone e entacapone.

Neste relatório descritivo, o termo pelo menos um composto de fórmula I significa que de um a três compostos diferentes de fórmula I podem ser usados em uma composição farmacêutica ou método de tratamento. Preferivelmente um composto de fórmula I é usado. Similarmente, um ou mais agentes úteis no tratamento da doença de Parkinson significa que de um a três agentes diferentes, preferivelmente um agente, podem ser usados em uma composição farmacêutica ou método de tratamento. Preferivelmente, um agente é usado em combinação com um composto de fórmula I.

A atividade farmacológica dos compostos da invenção foi determinada pelo seguinte ensaio in vitro e in vivo para medir a atividade do receptor de A_2a;

Protocolo de Ensaio de Ligação da Competição do Receptor de Adenosina

A?₃ e A-, humano

Fontes da membrana:

A_2a: Human A_2a Adenosine Receptor membranes, Catalog N° RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Diluição para 17 pg/100 μΙ em tampão de diluição da membrana (ver abaixo).

Tampão de Ensaio:

Tampão de diluição da membrana: Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (Gibco/BRL) +10 mM de MgCI₂.

Tampão de diluição do Composto: Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline (Gibco/BRL) +10 mM de MgCI₂ suplementado com 1,6 mg/ml de metil celulose e 16 % DMSO.

Preparado novo diário.

Ligandos:

A_2a: [3HJ-SCH 58261, custom synthesis, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. A carga é preparada em 1 nM com tampão de dilu-

···

113 ·*· · · * ♦ · ······«· · • · ··· · · ·* · • · · · · · *>

• · · ·· · ição da membrana. Concentração final do ensaio é de 0,5 nM.

Αμ [3HJ-DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. A carga é preparada em 2 nM em tampão de diluição da membrana. Concentração final do ensaio é de 1 nM.

Ligação não-específica:

A_2a: Para determinar a ligação não-específica, adicionar 100 nM de CGS 15923 (RBI, Natick, MA). A carga de trabalho é preparada em 400 nM com tampão de diluição do composto.

A_v Para determinar a ligação não-específica, adicionar 100 μΜ de NECA (RBI, Natick, MA). A carga de trabalho é preparada em 400 μΜ com tampão de diluição do composto.

Diluição do Composto:

Preparar soluções de carga 1 mM de compostos em 100% de DMSO. Diluir em tampão de diluição do composto. Teste em 10 concentrações variando de 3 μΜ a 30 pM. Preparar as soluções de trabalho em concentração final de 4X em tampão de diluição do composto.

Procedimento de ensaio:

Executar os ensaios em placas de 96 cavidades bem profundas. O volume de ensaio total é 200 μΙ. Adicionar 50 μΙ de tampão de diluição do composto (ligação do ligando total) ou 50 μΙ de solução de trabalho CGS 15923 (ligação não-específica de A_2a) ou 50 μΙ de solução de trabalho NECA (ligação não-específica de AJ ou 50 μΙ de solução de trabalho do fármaco. Adicionar 50 μΙ de carga de ligando ([3H]-SCH 58261 para A_2a, [3HJ-DPCPX para A₄). Adicionar 100 μΙ de membranas diluídas contendo o receptor apropriado. Misturar. Incubar em temperatura ambiente por 90 minutos. Colher usando uma colheitadeira de células Brandel em placas de filtro Packard GF/B. Adicionar 45 μΙ de Microscint 20 (Packard), e contar usando o Packard TopCount Microscintillation Counter. Determinar os valores da IC₅₀ mediante o ajuste das curvas de deslocamento usando um programa de ajuste da curva interativa (Excel). Determinar os valores de Kl usando a equação Cheng-Prusoff.

• ♦«

114 • · * * • « · · · • ♦ ·» · · « « · ♦ • *

Catalepsia induzida por haloperidol no rato

Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Calco, Itália) pesando de 175 a 200 g são usados. O estado cataléptico é induzido pela administração subcutânea do antagonista receptor de dopamina haloperidol (1 mg/kg, sc), 90 min antes do teste dos animais no teste de grade vertical. Para este teste, os ratos são colocados sobre a cobertura de malha de arame de uma gaiola em plexiglass de 25 x 43 colocada em um ângulo de cerca de 70 graus com a bancada. O rato é colocado sobre a grade com todas as quatro pernas abduzidas e estendidas (postura de rã). O uso de uma tal postura não-natural é essencial para a especificidade deste teste com relaçãoa catalepsia. O breve espaço de tempo da colocação das patas até a primeira remoção completa de uma pata (latência de descensão) é medido ao máximo por 120 s.

Os antagonistas de adenosina A_2A seletivos sob avaliação são administrados oralmente em doses variando de 0,03 e 3 mg/kg, 1 e 4 h antes da classificação dos animais.

Em experiências separadas, os efeitos anticatalépticos do composto de referência, L-DOPA (25, 50 e 100 mg/kg, ip), foram determinados. Lesão 6-OHDA do Feixe Cerebral Anterior Mediano em Ratos

Ratos Sprague-Dowley machos adultos (Charles River, Calco, Como, Itália), pesando de 275 a 300 g, são usados em todas as experiências. Os ratos são alojados em grupos 4 por gaiola, com livre acesso a alimento e águam sob temperatura controlada e ciclo luz/escuro de 12 horas. No dia antes da cirurgia os ratos são submetidos a jejum durante a noite com água ad libitum.

A lesão de 6-hidroxidopamina unilateral (6-OHDA do feixe cerebral anterior mediado é executado de acordo com o método descrito por Ungerstedt et al. (Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127), com mudanças menores. Sucintamente, os animais são anestesiados com hidrato cloral (400 mg/kg, ip) e tratados com desipramina (10 mpk, ip) 30 min antes da injeção de 6-OHDA de modo a bloquear a absorção da toxina pelos terminais noradrenérgicos.

• ·«

115 « * · · · «*···· • · ··· · · • « * · · » · · • · · •» · • « ·* ·

Depois, os animais são colocados em uma estrutura estereotática. A pele sobre o crânio é considerada e as coordenadas estereotáticas (-2,2 posterior da bregma (AP), +1,5 lateral da bregma (ML), 7,8 ventral da dura (DV) são tomadas, de acordo com o atlas de Pellegrino et al (Pellegrino L. J., Pellegrino A. S. and Cushman A. J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenum Press). Um buraco de trépano é depois colocado no crânio sobre o lado da lesão e uma agulha, ligada a uma seringa Hamilton, é arriada no MFB esquerdo. Então 8 μΙ de 6-OHDA-HCI são dissolvidos em 4 μΙ de solução salina com 0,05% de ácido ascórbico como antioxidante, e infundido na taxa de fluxo constante de 1 μΙ/1 min usando uma bomba de infusão. A agulha é retirada após 5 min adicionais e o ferimento cirúrgico é fechado e os animais deixados se recuperar durante 2 semanas.

Duas semanas após a lesão os ratos são administrados com LDOPA (50 mg/kg, ip) acrescido de Benserazida (25 mg/kg, ip) e selecionados na base do número de voltas contralateral completas quantificadas no período de teste de 2 h por rotâmetros automáticos (teste de impressão}. Qualquer rato que não apresenta pelo menos 200 voltas completas /2 h não é incluído no estudo.

Os ratos selecionados receberam o medicamento de teste 3 dias após o teste de impressão (supersensibilidade do receptor de dopamina máxima). Os novos antagonistas receptores de A_2A são administrados oralmente em níveis de dose variando entre 0,1 e 3 mg/kg em diferentes pontos de tempo (isto é, 1, 6, 12 h) antes da injeção de uma dose sublímiar de LDOPA (4 mpk, ip) acrescido de benserazida (4 mpk), ip) e a avaliação do comportamento crítico.

Usando os procedimentos de teste acima, os seguintes resultados foram obtidos para os compostos preferidos e/ou representativos da invenção.

Os resultados do ensaio de ligação sobre os compostos da invenção mostraram valores Kl de A_2a de 0,3 a 57 nM, com os compostos preferidos apresentando valores Kl entre 0,3 e 5,0 nM. O composto 1-17 tinha um Kl de 2,2 nM; o composto 5-4 tinha um Kl de 2,3 nM; o composto 5-117 • · • ·

116 ^••·*··· • · ··· · · ·· • « · · · · • · · ·· tinha um Kf de 0,5 nM; e o composto 5-124 tinha um Kl de 0,6 nM.

A seletividade é determinada por dividir o Kl do receptor A1 pelo Kl do receptor A2a. Os compostos preferidos da invenção possuem uma seletividade variando de cerca de 100 a cerca de 2000.

Os compostos preferidos mostraram uma diminuição de 50 a 75% na latência em declive quando testados oralmente em 1 mg/kg para atividade anticataléptica em ratos.

No teste de lesão por 6-OHDA, os ratos administrados em doses oralmente com 1 mg/kg dos compostos preferidos executaram de 170 a 440 voltas no período de ensaio de duas horas.

No teste de catalepsia induzida por haloperidol, uma combinação de quantidade sublimiarde um composto de fórmula I e uma quantidade sublimiar de L-DOPA apresentou uma inibição significativa da catalepsia, indicando um efeito sinergístico. No teste de lesão por 6-OHDA, os animais de teste administrados com uma combinação de um composto de fórmula I e uma quantidade sublimiar de L-DOPA demonstraram revoluções contralaterais significativamente mais elevadas.

Para a preparação das composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, seios e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 70 porcento de ingrediente ativo. Os veículos sólidos são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose. Os comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.

Para a preparação de supositórios, uma cera de fusão baixa tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro derretida, e o ingrediente ativo é disperso homogeneamente nela como por agitação. A mistura homogênea fundida é depois despejada em moldes de tamanho convenientes, deixada resfriar e assim solidificada.

1Í7

As preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções de água-propileno glicol para injeção parenteral.

As preparações na forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.

As preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem ser estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte.

Também incluídas são as preparações na forma sólida que são destinadas a serem convertidas, concisamente antes do uso, em preparações na forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

Os compostos da invenção podem também ser liberáveis transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.

Preferivelmente o composto é administrado oralmente.

Preferivelmente, a preparação farmacêutica está na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para se obter o propósito desejado.

A quantidade do composto ativo de fórmula I em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a 1000 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a 300 mg, de acordo com a aplicação particular.

A dosagem real empregada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da condição sendo tratada. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da versatilidade da técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens pequenas que são menores do que a dose ideal do composto. Depois

disso, a dosagem é aumentada por incrementos pequenos até que o efeito ideal sob as circunstâncias seja alcançado. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia se desejável.

A quantidade e freqüência de administração dos compostos da invenção e dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão reguladas de acordo com a avaliação do clínico acompanhante considerando tais fatores como idade, condição e estatura do paciente assim como a gravidade dos sintomas sendo tratados. Um regime de dosagem recomendado típico para os compostos de fórmula I é a administração orai de 10 mg a 2000 mg/dia, preferivelmente de 10 a 1000 mg/dia, em duas a quatro doses divididas para fornecer alívio das doenças do sistema nervoso central tais como a doença de Parkinson ou outras doenças ou condições listadas acima.

As doses e regime de dosagem dos agentes dopaminérgicos serão determinados pelo clínico acompanhante em vista das doses aprovadas e regime de dosagem no suplemento da embalagem, levando em consideração a idade, sexo e condição do paciente e da gravidade da doença. É esperado que quando a combinação de um composto de fórmula I e um agente dopaminérgico é administrada, doses mais baixas dos componentes serão efetivas comparadas com as doses dos componentes administrados como monoterapia.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com as formas de realização específicas apresentadas acima, muitas alternativas, modificações e variações destas serão evidentes para aqueles versados usual na técnica. Todas tais alternativas, modificações e variações são destinadas a cair dentro do espírito e escopo da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto tendo a fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que

Ré •R

OU

R

R¹, R², R³, R⁴ e R⁵ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila e alcoxialquila;

R⁶ é H, alquila, hidroxialquila ou -CH
2F;

R⁷, R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquiltio, alcoxialquila, halo e -CF3;

Z é R¹⁰-arila, R¹⁰-heteroarila ou

R¹⁰ é de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, hidróxi, alcóxi, hidroxialquila, hidróxi-alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcóxi-alcóxi-alquila, (di-alcóxi)-alquila, (hidróxi)-alcoxialquila, R¹⁵-cicloalquila, R¹⁵cicloalquilalquila, cicloalquil-óxi, cicloalquil-O-alcóxi, alquil-SO2-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquila, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)R¹³, -Oalquileno-C(O)OR¹³, -C(O)O-alquila, -N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²)-alquila, N(R¹¹)(R¹²)alcóxi, -C(O)N(R¹³)(R¹⁶), R¹¹-heteroarila, R¹⁵-heterocicloalquila, R¹⁵-heterocicloalquil-alquila, R¹⁵-heterocicloalquil-alcóxi, R¹⁵heterocicloalquil-óxi, CF3-alquileno-O-alquila, CF3-hidroxialquila, (CF3)(hidróxi)alcóxi, ciano-alcóxi, -alquileno-C(O)-O-alquila, -SO2-N(alquila)2,

Petição 870180058810, dc 06/07/2018, pág. 7/12 (cicloalquil)hidroxialquila, (hidroxialquila) alcóxi, (dihidróxi)alquila, (d i hidróxi) alcóxi, -C(=NOR¹⁷)-alquila e -C(=NOR¹⁷)-CF3;

ou dois grupos R¹⁰ nos átomos do anel de carbono adjacentes juntos formam -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -CH2-O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-, 5 (CH2)3-O-, -O-(CH₂)3-O-, -(CH2)3-, em que 0 anel formado pelos dois substituintes de R¹⁰ e os átomos de carbono do anel aos quais eles são ligados é substituído por R¹⁶; ou dois grupos R¹⁰ nos átomos do anel de carbono adjacentes juntos formam -N(R¹¹)-C(O)-O-, -N(R¹¹)-C(O)-S-, (CH2)2CH(OR¹⁸)-, -CH2CH(OR¹⁸)CH2-, -(CH₂)3CH(OR¹⁸)-,

10 (CH₂)2CH(OR¹⁸)CH2-, -(CH₂)2C(O)-, -CH₂C(O)CH2-, -(CH₂)3C(O)-, (CH₂)2C(O)CH2-, -O(CH₂)2CH(OR18)- ou -OCH₂CH(OR18)CH2-, em que 0 anel formado por dois substituintes de R¹⁰ e os átomos de carbono do anel aos quais eles são ligados é opcionalmente substituído em um átomo de carbono por hidroxialquila ou alcoxialquila;

15 cada R¹¹ é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e alquila;

cada R¹² é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, -C(O)-alquila, -C(O)Oalquila, (alcóxi)hidroxialquila, alcoxialquil-C(O)-, -SO2alquila, -alquileno20 C(O)alquila e -alquileno-C(O)O-alquila;

R¹³ é H, alquila ou -CF3;

R¹⁴ é H, alquila, alcoxialquila, alquil-C(O)- ou alcóxi-C(O)-;

R¹⁵ é de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, -OH, alcóxi, alcoxialquila e hidroxialquila; ou

25 dois substituintes de R¹⁵, tomados juntos com 0 carbono ao qual eles são ambos ligados, formam um grupo -C(=O)-;

R¹⁶ é H, alquila, alcoxialquila, OH ou hidroxialquila;

R¹⁷ é H ou alquila; e

R¹⁸ é H ou alquila.

30 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é -C^CR⁶.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado

Petição 870180058810, de 06/07/2018, pág. 8/12 pelo fato de que R⁶ é H ou alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R², R³, R⁴ e R⁵ são cada um H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

5 pelo fato de que Z é R¹⁰-arila ou R¹⁰-heteroarila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Z é R¹⁰-fenila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R¹⁰ é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente

10 selecionados do grupo consistindo em H, halo, -C(O)R¹³, alquila, alcóxi, hidroxialquila, (cicloalquil)hidroxialquila, hidroxialcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e cianoalquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende dois substituintes de R¹⁰ em que um R¹⁰ é

15 halo e o outro R¹⁰ é halo, -C(O)R¹³, alquila, alcóxi, hidroxialquila, (cicloalquil)hidroxialquila, hidroxialcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila ou cianoalquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende dois substituintes de R¹⁰ em que um R¹⁰ é O20 fluoro e o outro R¹⁰ é halo, -C(O)R¹³, alquila, alcóxi, hidroxialquila, (cicloalquil)hidroxialquila, hidroxialcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila ou cianoalquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Z é R¹⁰heteroarila.

25
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Z é R¹⁰-benzoxazolila ou R¹⁰-benzisoxazolila e R¹⁰ é 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo e alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado

30 pelo fato de que um R¹⁰ é fluoro e um R¹⁰ é metila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é -C^CR⁶, R², R³, R⁴ e R⁵ são cada um H, e Z é R¹⁰-arila

Petição 870180058810, de 06/07/2018, pág. 9/12 ou R¹⁰-heteroarila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Z é R¹⁰-fenila e R¹⁰ é dois substituintes em que um R¹⁰ é halo e o outro R¹⁰ é halo, -C(O)R¹³, alquila, alcoxi, hidroxialquila,

5 (cicloalquil)hidroxialquila, hidroxialcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila ou cianoalquila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Z é R¹⁰-benzoxazolila ou R¹⁰-benzisoxazolila e R¹⁰é 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em H,

10 halo e alquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em

Petição 870180058810, de 06/07/2018, pág. 10/12
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, em um veículo farmaceuticamente aceitável.

5
18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças do sistema nervoso central ou acidente vascular cerebral.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo

10 fato de que as doenças são depressão, doenças cognitivas ou doenças neurodegenerativas.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que as doenças são doença de Parkinson, demência senil, psicose de origem orgânica, distúrbio do déficit de atenção, Síndrome

15 Extrapiramidal, distonia, síndrome das pernas inquietas ou movimento periódico dos membros no sono.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto como definido na reivindicação 1, e 1 a 3 de outros

20 agentes úteis no tratamento da doença de Parkinson em um veículo farmaceuticamente aceitável.
22. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para o tratamento da Doença de Parkinson, em combinação com 1 a 3 de outros

25 agentes úteis no tratamento da doença de Parkinson.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo

Petição 870180058810, de 06/07/2018, pág. 11/12 fato de que outros agentes são selecionados do grupo consistindo em LDOPA, agonistas dopaminérgicos, inibidores de MAO-B, inibidores da DOPA descarboxilase e inibidores de COMT compreendendo-os.

Petição 870180058810, de 06/07/2018, pág. 12/12