BRPI0411603B1 - "4- (aminomethyl) -piperidine benzamides, as well as famous composition and process for the preparation of the same". - Google Patents

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BRPI0411603B1
BRPI0411603B1 BRPI0411603-8A BRPI0411603A BRPI0411603B1 BR PI0411603 B1 BRPI0411603 B1 BR PI0411603B1 BR PI0411603 A BRPI0411603 A BR PI0411603A BR PI0411603 B1 BRPI0411603 B1 BR PI0411603B1
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René Marie André Bosmans Jean-Paul
Jacobus Maria Gijsen Henricus
Anne Mevellec Laurence
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Janssen Pharmaceutica N V
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Abstract

"4-(aminometil)-piperidina benzamidas como antagonistas 5ht~ 4~". a presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (i) tendo propriedades de antagonistas sht~ 4~. a invenção se refere adicionalmente a métodos para preparar os novos compostos referidos, composições farmacêuticas compreendendo os novos compostos referidos bem como a aplicação como um medicamento dos compostos referidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "4-(AMI-NOMETIL)-PIPERIDINA BENZAMIDAS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DAS MESMAS". A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I) tendo propriedades de antagonistas 5HT4. A invenção se refere adicionalmente a métodos para preparar os referidos novos compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos novos compostos bem como a aplicação como um medicamento dos referidos compostos. WO-OO/37461 descreve benzamidas bicíclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperidina 3- ou 4-substituída tendo .propriedades de antagonistas 5ΗΤφ Os compostos da presente invenção diferem dos compostos conhecidos na técnica citados estruturalmente, pela presença de um grupo funcional na posição 4 da porção benzamida o qual é diferente de um grupo hidrogênio ou halo.
Surpreendentemente, os presentes compostos de fórmula (I) têm aperfeiçoadas propriedades de estabilidade metabólica comparadas com os compostos descritos em WO-OO/37461. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) uma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, uma forma N-óxi-deo dos mesmos, ou um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que -R1-R2- é um radical bivalente de fórmula -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2· (a-8), em que nos referidos radicais bivalentes opcionalmente um ou dois átomos de hidrogênio no mesmo ou um átomo de carbono diferente podem ser substituídos por C1-6 alquila ou hidróxi, r3 é hidrogênio, halo, (4.4 alquila; R4 é C1-6 alquila; C-pe alquila substituída com ciano, ou C1-6 alqui-lóxi; C1-6 alquilóxi; ciano; amino ou mono ou di(C-|-6 alquila)ami-no; R^ é hidrogênio ou C-|-6 alquila, e 0 radical -OR^ está situado na posição 3 ou 4 da porção piperidina; L é hidrogênio, ou L é um radical de fórmula -Aik-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3), ou -Alk-Z-CK^NR^Rl2 (b-4), em que cada Alk é C1 -12 alcanodiila; e R6 é hidrogênio; hidróxi; ciano; C3-6 cicloalquila; C1-6 alquilsulfo-nilamino; arila ou Het; R7 é C1-6 alquila; C1-6 alquila substituída com hidróxi; C3-6 cicloalquila; arila ou Het; X é O, S, SO2 ou NR®; 0 referido R^ sendo hidrogênio ou C1-6 alquila; R9 é hidrogênio, C1 -6 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi ou arila; Y é uma ligação direta, ou NR19 em que R19 é hidrogênio ou C1-6 alquila; Z é uma ligação direta, O, S, ou NR19 em que R^9 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11 e R12 são cada um de modo independente hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, ou R1'' e R12 combinados com 0 átomo de nitrogênio portando R11 e R^2 podem formar um anel pirrolidi-nila, piperidinila, piperazinila ou 4 morfolinila ambos sendo opcionalmente substituídos com C-j-6 alquila; arila representa fenila não substituída ou fenila substituída com 1,2 ou 3 substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, Ci-6 alquilcarbo- nila, nitro, trifluorometila, amino, aminocarbonila, e aminossul-fonila; e Het é furanila; furanila substituída com Ci -6 alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetraidrofuranila substituída com C-i-6 alquila; dioxolanila; dioxolanila substituída com Ci-6 alquila; dioxanila; dioxanila substituída com Ci-6 alquila; tetraidropiranila; tetraidropiranila substituída com Ci-6 alquila; 2,3-d i id ro -2-oxo-1 H-imidazolila; 2,3-diidro-2-oxo-1 H-imidazolila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, ou Ci_0 alquila; pirrolidinila; pirrolidinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, ou alquila; piridinila; piridinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, ou C1-6 alquila; pirimidinila; pirimidinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, ou alquila; piridazinila; piridazinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre hidróxi, Ci-6 alquilóxi, Ci-e alquila ou halo; pirazinila; pirazinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre hidróxi, Ci.6 alquilóxi, Ci-e alquila ou halo.
Conforme usado nas definições precedentes halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; C1.4 alquila define radicais hidrocarboneto saturado de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metiletila, 2-metilpropila e similares; Ci_6 alquila pretende incluir C1.4 alquila e os homólogos superiores dos mesmos tendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-> metilbutila, pentíla, hexila e similares; C3-6 cicloalquila é genérica para ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila; C^z alcanodiila define radicais hidrocarboneto bivalente de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 12 átomos de carbono tais como, por exemplo, metanodiila, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,5-pentanodíila, 1,6-hexanodiila, 1,7-heptano-) diila, 1,8-octanodiila, 1,9-nonanodiila, 1,10-decanodiila, 1,11-undecanodiila, 1,12-dodecanodiila e os isômeros ramificados dos mesmos. Cu alcanodiila define radicais hidrocarboneto bivalente de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metanodiila, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, e 1,4-butanodiila. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" conforme usado anteriormente neste relatório define todas as formas isoméricas possíveis as quais os compostos de fórmula (I) podem possuir. A menos que mencionado ou indicado de outro modo, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereômeros e enan-tiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereo-gênicos pódem ter a configuração R ou S; substituintes nos radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter ou a configuração cis ou trans. Compostos englobando ligações duplas podem ter uma estereo-química E ou Z na ligação dupla referida. Obviamente se pretende que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) sejam englobadas dentro do escopo desta invenção, Pretende-se que os sais de adição de ácido e base farmaceuti-camente aceitáveis conforme mencionado anteriormente neste relatório compreendam as formas de sais de adição de ácido e base não tóxicas terapeuticamente ativas as quais os compostos de fórmula (I) sejam capazes de formar. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos convenientemente tratando a forma básica com o ácido apropriado referido. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânics tais como ácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácidos similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido pro-panóíco, ácido hidroxiacético, ácido láctíco, ácido pirúvico, ácido oxálico (isto é, ácido etanodióico), ácido malônico, ácido succínico (isto é, ácido buta-nodióico), ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicólico, ácido pamóico e ácidos similares.
Ao invés, as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo um próton acidífero também podem ser convertidos em suas formas de sais de adição de amina ou metal não tóxicas por meio de tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais de álcali e de metais terrosos alcalinos, por exemplo, os sais de lítio, de sódio, de potássio, de magnésio, de cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, de W-metila-D-glucamina, de hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. O termo sais de adição conforme usado anteriormente neste relatório também compreende os solvatos os quais os compostos de fórmula (I) bem como os salts dos mesmos são capazes de formar. Os referidos solvatos são, por exemplo, hidratas, alcoolatos e similares.
Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir em sua forma tautomérica. Pretende-se que as referidas formas, embora não indicadas explicitamente na fórmula acima, sejam incluídas dentro do âmbito da presente invenção. Por exemplo, quando um anel heterocíclico aromático é substituído com hidróxi a forma ceto pode ser o tautômero principalmente populado.
Pretende-se que as formas /V-óxido dos compostos de fórmula (I), as quais podem ser preparadas em maneiras conhecidas na técncia, compreendam os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o /V-óxido. Particularmente são vistos os N-óxidos em que o nitrogênio da piperidina é A/-oxidado.
Um grupo de compostos interessantes consiste nos compostos de fórmula (I) em que se aplicam uma ou mais das seguintes restrições: a) -R1-R2- é um radical de fórmula (a-3); e/ou b) -R1-R2- é um radical de fórmula (a-5); e/ou c) r3 é hidrogênio ou halo; e/ou d) R4 é metila, metóxi, metoximetila, ciano, cianometilamino, amino ou C-|.g alquilamino; e/ou e) R5 é hidrogênio, ou metila, e o radical -OR5 está situado na posição 3 ou 4 do anel piperidina; e/ou f) R5 é hidrogênio, e o radical -OR5 está situado na posição 3 do anel piperidina; e/ou g) R5 é hidrogênio, e o radical -OR5 está situado na posição 4 do anel piperidina; e/ou h) o radical -OR5 está situado na posição 3 do anel piperidina e está na posição trans em relação ao metileno na posição 4 da porção piperidina; e/ou i) o radical -OR5 está situado na posição 3 do anel piperidina e está na posição trans em relação ao metileno na posição 4 da porção piperidina e a configuração absoluta da referida porção piperidina é (3S, 4S); e/ou j) L é hidrogênio; k) L é um radical de fórmula (b-1), (b-2), (b-3), ou (b-4); ou l) L é um radical de fórmula (b-1) em que Alk é C-|_4 alcanodiila, e R5 é hidrogênio, hidróxi, ciano, C3-6 cicloal-quila, C1-6 alquilsulfonilamino, arila representando fenila substituída com halo ou hidróxi; ou Het representando tetraidrofuranila, dioxolanila, dioxolanila substituída com C-j„4 alquila, ou pirídinila; ou L é um radical (b-2) em que Alk é (44 aícanodiila, e X representa O e R7 é C3-6 cicloalquila, C1-6 alquila, 0|-6 aiquiia substituída com hidróxi, ou arila representando fenila substituída com aminossulfonila; ou L é um radical (b-2) em que Alk é (44 aícanodiila, e X representa NR8 em que R8 é hidrogênio e R7 é (4-6 alquila, ou Het representando pirimidinila ou pirazinila substituída com C1-6 alquila; ou L é um radicai (b-2) em que Alk é (44 aícanodiila, e X representa SO2 e R7 é (4.3 alquila; ou L é um radical (b-3) em que Alk é (44 aícanodiila, e Y é uma ligação direta e R9 é (4.5 alquila ou hidróxi; ou L é um radical de fórmula (b-4) em que Alk é (44 aícanodiila, e Z é uma ligação direta, eR^e R^2 representam ambos hidrogênio, ou R11 e R^2 combinados com 0 átomo de nitrogênio portando R11 e R12 formam pirrolidinila ou piperazinila substituída corrí C1-6 alquila; ou L é um radical de fórmula (b-4) em que Alk é (44 aícanodiila, e Z é O, e R^ e R12 combinados com 0 átomo de nitrogênio portando R11 e R12 formam pirrolidinila, Outros compostos interessantes são os compostos de fórmula (I) em que -r1.r2. é um radical bivalente de fórmula -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), R8 é hidrogênio, halo, (4 4 alquila; R4 é Ci-6alquila; C1-6 alquila substituída com ciano, ou C1-6 alquilóxi; C1-6 alquilóxi; ciano; amino ou mono ou di(Ci-6 alquila)amino; R8 é hidrogênio ou C1-6 alquila, e 0 radical -OR8 está situado na posição 3 ou 4 da porção piperidina; Lé hidrogênio, ou L é um radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3), ou -Alk-Z-C(=0)-NRHR12 (b-4), em que cada Alk é C1-12 alcanodiila; e R0 é hidrogênio; hidróxi; ciano; C3-6 cicloalquila; C1-6 alquil-sulfonilamino; arila ou Het; R? é C1-6 alquila; C-j-6 alquila substituída com hidróxi; C3-6 cicloalquila; arila ou Het; X é O, S, SO2 ou NR8; 0 referido R8 sendo hidrogênio ou C-j. 6 alquila; R9 é C1 -6 alquila ou hidróxi; Y é uma ligação direta; Z é uma ligação direta ou O; R11 e r12 são cada um de modo independente hidrogênio, ou C1-6 alquila, ou R11 e R12 combinados com 0 átomo de nitrogênio portando R11 e R12 podem formar um pirrolidinila, ou piperazinila substituída com Ci-6 alquila;
Arila representa fenila não-substituída ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, e aminossulfontla; e Het é tetraidrofuranila; tetraidrofuranila substituída com C1-6 alquila; dioxolanila; dioxolanila substituída com C1 -6 alquila; piridinila; piridinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, C-j.0 alquila; pirimidinila; pirimidinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, ou Ci„6 alquila; piridazinila; piridazinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre hidróxi, C-|_6 alquilóxi, C^g alquila ou halo; pirazinila; pirazinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre hidróxi, Ci_6 alquilóxi, Ci_6 alquila ou halo.
Compostos particulares são os compostos de fórmula (I) em que o radica! -OR^ preferencialmente representando hidróxi ou metóxi, está situado na posição 3 da porção piperidina tendo a configuração trans, isto é, o radical -OR5 está na posição trans em relação ao metileno na porção piperidina, Compostos mais particulares são os compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -R^-R2- é um radical de fórmula (a-3) ou (a-5), o radicai -OR5 representa hidróxi e está situado na posição 3 da porção piperidina tendo a configuração (3S-trans) a qual corresponde à configuração (3S, 4S) absoluta da referida porção piperidina.
Compostos preferenciais são os compostos mais particulares em que -R1-R2- é um radical de fórmula (a-5); é hidrogênio; R4 é metila; e R5 é hidrogênio.
Compostos mais preferenciais são os compostos preferenciais em que L é um radical de fórmula (b-2) em que X é O, Alk é C^alcanodiila e R7 é Ci^alquil, preferencialmente metila.
Compostos os mais preferenciais são os compostos (87), (125), (158), (159), (162), (163), (165), (168), (177), (183), (184), (185), (186), (187), (200), (202), (211), (225), (228), (229), (246), e (247).
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (II) com um derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) ou, opcionalmente um derivado funcional reativo do mesmo, tal como, por exemplo, derivados de carbonila imidazol, halogenetos de acila ou anidridos mistos. A referida formação de ligação amida pode ser realizada agitando os reagentes em um solvente apropriado, opcionalmente na presença de uma base, tal como trietilamina.
Compostos de fórmula (l-b), definidos como compostos de fórmula (I) em que L é diferente de hidrogênio, podem ser preparados ge- ralmente por meio de W-alquilação de um intermediário de fórmula (l-a) com um intermediário de fórmula (IV), em que W é um grupo de saída apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, óu em alguns casos W também pode ser um grupo sulfonilóxi, por exemplo, metanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi e grupos de saída reativos similares. Os compostos de fórmula (l-a) são definidos como compostos de fórmula (I) em que L representa hidrogênio. A reação pode ser realizada em um solvente inerte na reação tal como, por exemplo, acetonitrila, 2-pentanol, isobutanol, dimetil acetamida ou DMF, e opcionalmente na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, N-metilpirrolidona ou trietilamina. A agitação pode aumentar o índice da reação. A reação pode ser realizada convenientemente em uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reação.
Alternativamente, os compostos de fórmula (l-b) também podem ser preparados por meio de W-alquilação redutora de um composto de fórmula (l-a) com um intermediário de fórmula L-0 (V), em que L'=0 representa um derivado de fórmula L-H em que dois átomos de hidrogênio geminais são substituídos por oxigênio, seguindo procedimentos de N-alquilação redutora conhecidos na técnica. A referida N-alquilação redutora pode ser realizada em um solvente inerte na reação tal como, por exemplo, diclorometano, etanoi, tolueno ou uma mistura dos mesmos, e na presença de um agente redutortal como, por exemplo, um boroidreto, por exemplo, boroidreto de sódio, cianobori-dreto de sódio ou triacetóxi boroidreto. Também pode ser conveniente usar hidrogênio como um agente redutor em combinação com um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal ou platina sobre carvão vegetal. No caso de ser usado hidrogênio como agente redutor, pode ser vantajoso acrescentar um agente desidratante à mistura da reação tal como, por exemplo, íerc-butóxido de alumínio. De modo a prevenir a indesejada hidrogenação posterior de determinados grupos funcionais nos reagentes e nos produtos da reação, também pode ser vantajoso acrescentar um veneno de catalisdor apropriado à mistura da reação, por exemplo, tiofeno ou quinoiina-enxofre. Para aumentar o índice da reação, a temperatura pode ser elevada dentro de um alcance entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reação e opcionalmente a pressão do gás hidrogênio pode ser aumentada.
Compostos de fórmula (l-a) podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (VI), em que PG representa um grupo protetor conhecido na técnica apropriado, tal como por exemplo, um grupo ferc-buto-xicarbonila ou um grupo benzila ou um grupo fotorremovível, com um ácido de fórmula (III), ou um derivado funcional reativo apropriado dos mesmos, tal como por exemplo, derivados de carbonila imidazol, e subseqüente despro-teção do intermediário formado deste modo, isto é, remoção de PG por meio de métodos conhecidos na técnica.
Compostos de fórmula (l-c), definidos como compostos de fórmula (I) em que é hidrogênio e R4 é amino, podem ser preparados de modo geral por W-alquilação de um intermediário de fórmula (II) com um derivado de ácido carboxílico de fórmula (lll-a), A referida reação de W-alqui-lação pode ser realizada agitando os reagentes em um solvente apropriado, opcionalmente na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou trietilamina. A reação de W-alquilação é então seguida por alguns procedimentos de hidrogenação usando um catalisador adequado tal como palá- dio-sobre-carbono.
Compostos de fórmula (l-d), definido como compostos de fórmula (I) em que r4 é metilamino, podem ser preparados de modo geral por /V-alquilação de um intermediário de fórmula (II) com um derivado de ácido carboxílico de fórmula (lll-b), em que o grupo PG é um grupo protetor que pode ser removido sob condições acidíferas tal como por exemplo, terc-bu-tilóxi-carbonila. A referida reação de N-alquilação pode ser realizada agitando os reagentes em um solvente apropriado, opcionalmente na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou trietilamina. A reação de N-alquilação é então seguida por uma reação de hidrólise sob condições acidíferas de modo a remover o grupo protetor PG.
Os compostos de fórmula (I) podem ser adicionalmente preparados convertendo os compostos de fórmula (I) uns nos outros de acordo com reações de transformação de grupos conhecidas na técnica.
Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e estão disponíveis comercialmente ou podem ser prepa- rados de acordo com procedimentos de reações convencionais conhecidos de modo geral na técnica. Por exemplo, intermediários de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com as metodologias descritas em WO-99/02156 ou WO-OO/37461.
Intermediários de fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com a metodologia geral descrita em WO-99/02156 ou WO-OO/37461 para os intermediários de fórmula (VIII) descritos nos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) conforme preparados nos processos descritos anteriormente neste relatório podem ser sintetizados sob a forma de misturas racêmicas de enantiômeros os quais podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondenter por meio de reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereoméricos são em seguida separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são liberados das mesmas por álcali. Uma maneira alternativa para separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As formas estereoquimicamente isoméricas puras referidas também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra este-reoespecificamente. Preferencialmente, se for desejado um específico este-reoisômero, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos vantajosamente empregarão materiais de partida enantiomericamente puras.
Os compostos de fórmula (I), as formas N-óxido, os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoiso-méricas dos mesmos possuem propriedades de antagonistas 5HT4 conforme descrito no Exemplo C.1.
Além disso, os compostos de fórmula (I) têm apresentado aprimorada estabilidade metabólica em relação aos compostos estruturalmente relacionados de WO-OO/37461 conforme descrito no Exemplo C.2. Estas vantajosas propriedades de estabilidade metabólica resultam em um risco reduzido de interação fármaco-fármaco no nível de enzimas de citocroma P450 tais como por exemplo, CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 e portanto os presentes compostos têm um aprimorado perfil de segurança de fármaco. Além disso, estas vantajosas propriedades de estabilidade metabólica podem possibilitar a administração uma vez ao dia dos compostos de fórmula (I) ao invés da administração usual do ingrediente ativo em um regime de entre duas ou quatro tomadas por dia deste modo proporcionando mais aceitação do paciente.
Em vista das propriedades de antagonistas 5HT4 dos compostos da presente invenção, os compostos em questão podem ser usados de modo geral no tratamento ou na profilaxia de condições gastrointestinais tais como hipermotilidade, síndrome do cólon irritável (IBS), síndrome do cólon irritável constipação- ou diarréia-predominante, síndrome do cólon irritável predominante com dor e predominante sem dor, hipersensibilidade intestinal, e a redução da dor associada com hipersensibilidade e/ou hiperatividade gastrointestinal.
Também se acredita que os compostos de fórmula (I) são úteis na prevenção ou na profilaxia de uma acomodação gástrica alterada, impedida ou prejudicada tal como dispepsia. Sintomas dispépticos são, por exemplo, pressão epigástrica, uma falta de apetite, sensação de plenitude, saciedade precoce, náusea, vômito, inchação e eructação gasosa.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser de utilidade no tratamento de outros distúrbios relacionados com 5HT4 tais como bulimia e hiperfagia.
Em vista da utilidade dos compostos de fórmula (I), segue-se que a presente invenção também proporicona um método para tratar animais de sangue quente, inclusive seres humanos, (denominados de modo geral neste relatório pacientes) que estejam sofrendo de condições gastrointestinais tais como a síndrome do cólon irritável (IBS). Consequentemente é proporcionado um método de tratamento para aliviar os pacientes que estejam sofrendo de condições tais como hipermotilidade, síndrome do cólon irritável (IBS), síndrome do cólon irritável constipação- ou diarréia-predomi-nante, síndrome do cólon irritável predominante com dor e predominante sem dor, hipersensibilidade intestinal, e a redução da dor associada com hipersensibilidade e/ou hiperatividade gastrointestinal.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser de potencial utilidade em outros distúrbios gastrointestinais, tais como os associados com motilidade intestinal superior. Em particular, são de aplicação potencial no tratamento de sintomas gástricos da doença de refluxo gastra-esofágico, tais como azia (inclusive azia episódica, azia noturna, e azia induzida pelas refeições).
Além disso, os compostos antagonistas 5HT4 de fórmula (I) também podem ser de potencial utilidade no tratamento ou na profilaxia de hipersensibilidade da bexiga, bexiga superativa, sintomas do trato urinário inferior, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiperreflexia de-trusora, obstrução de saída, freqüência urinária, nicturia, urgência urinária, hipersensibilidade pélvica, incontinência urinária, uretrite, prostatodinia, cis-tite, hipersensibilidade vesical idiopática, incontinência urinária ou inconti- nêncía urinária associada com síndrome do cólon irritável. A este respeito, pode ser vantajoso combinar os compostos antagonistas 5HT4 de fórmula (I) com um antagonista alfa-adrenoceptor tal como alfuzosin, indoramin, tamsu-losin, doxazosin, terazosin, abanoquil, ou prazosin de modo a obter composições farmacêuticas compreendendo um referido antagonista alfa-adrenoceptor, e um antagonista 5-HT4-receptorde fórmula (I).
Deste modo, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) para aplicação como um medicamento, e em particular a aplicação de compostos de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar condições gastrointestinais tais como hipermotilidade, síndrome do cólon irritável, síndrome do cólon irritável predominante constipação- ou com diarréia, síndrome do cólon irritável predominante com dor e predominante sem dor, hipersensibilidade intestinal, e a redução da dor associada com hipersensibilidade e/ou hiperatividade gastrointestinal. São visados tanto tratamentos profiláticos quanto terapêuticos.
Em vista das propriedades de antagonistas 5HT4 dos compostos da presente invenção, os presentes compostos também podem ser de utilidade no tratamento ou na prevenção de distúrbios do sistema nervoso central relacionados com 5HT4 em um ser humano. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central inclusive mas sem limitação abuso de fár-macos, distúrbios cognitivos tais como doença de Alzheimer, demência senil; distúrbios comportamentais tais como esquizofrenia, mania, distúrbio obses-sivo-compulsivo e distúrbios de uso de substâncias psicoativas; distúrbios de humor tais como depressão, distúrbio afetivo bipolar, ansiedade e distúrbio de pânico; distúrbios do controle de função autônoma tais como hipertensão e distúrbios do sono; distúrbios obsessivos/compulsivos inclusive anorexia e bulimia, e distúrbios neuropsiquiátricos, tais como síndrome de Giíles de Ia Tourette, e doença de Huntington.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto em particular, em forma de sal de adição de base ou ácido, como 0 ingrediente ativo é combinada em íntima mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração por via oral, por via retal ou por injeção parenteral. Por exemplo, ao preparar as composições em forma de dosagem oral, podem ser empregados quaisquer dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, gíicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido a sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso no qual são obviamente empregados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, 0 veículo geralmente compreenderá água esterilizada, no mínimo em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubiiidade, possam ser incluídos. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis, casos nos quais podem ser empregados veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionaimente compreende um agente de reforço da penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos não provocam um efeito deletério importante para a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser bem úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um "spot-on", como uma pomada. Sais de adição de ácido de (I) devido a sua maior solubiiidade em água comparados com a forma básica correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionados acima sob forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem conforme usado na especificação e nas reivindicações neste relatório se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutica requerido. Exemplos de referidas formas de unidade de dosagem são comprimidos (inclusive comprimidos entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, hóstias, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares, e múltiplos segregados dos mesmos.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de formas de doses sólidas, por exemplo, comprimidos (tanto para engolir sem mastigar quanto formas mastigáveis), cápsulas ou "gel-caps”, preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuti-camente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por meio de métodos de conhecimento geral na técnica.
Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. As referidas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais, opcionalmente com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidróxi-propila metilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, leci-tina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo, p-hidroxi-benzoatos metila ou propila ou ácido sórbico).
Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis compreendem preferencialmente no mínimo um adoçante intenso tal como sacarina, sacarina de sódio ou cálcio, aspartame, acessulfame potássio, ciclamato de sódio, alita-me, um adoçante de diidrocalcona, monelín, esteviosídeo ou sucralose (4,1’,6’-tricloro-4,1,,6,-trideoxiga/acfossacarose), preferenciaímente sacarina, sacarina de sódio ou cálcio, e opcionalmente um adoçante de massa tal como sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel.
Adoçantes intensos são convenientemente empregados em baixas concentrações. Por exemplo, no caso da sacarina de sódio, a concentração pode variar a partir de 0,04% a 0,1% (peso/v) com base no volume total da formulação final, e preferencialmente é cerca de 0,06% nas formulações de baixas dosagens e cerca de 0,08% nas formulações de altas dosagens. O adoçante de massa pode ser usado de modo eficaz em maiores quantidades variando a partir de cerca de 10% a cerca de 35%, preferencialmente a partir de cerca de 10% a 15% (peso/v).
Os aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis os quais podem mascarar os ingredientes de sabor amargo nas formulações de baixas dosagens são preferencialmente aromatizantes de frutas tais como aromatizante de cereja, de framboesa, de cassi (black currant) ou de morango. Uma combinação de dois aromatizantes pode produzir resultados muito bons. Nas formulações de altas dosagens podem ser necessários aromatizantes mais fortes, tais como aromatizante de caramelo chocolate, aromatizante de Menta Refrescante (Mint Cool), aromatizante Fantasy e aromatizantes fortes farmaceuticamente aceitáveis similares. Cada aromatizante pode estar presente na composição final em uma concentração variando a partir de 0,05% a 1% (pesoN). Combinações dos aromatizantes fortes referidos são usadas vantajosamente. Preferencialmente se usa um aromatizante que não sofre qualquer alteração ou perda de sabor e cor sob as condições acidíferas da formulação.
As formulações da presente invenção podem incluir opcionalmente um antiflatulente, tal como simeticona, alfa-D-galactosidase e similares.
Os compostos da invenção também podem ser formulados como preparações para depósito. As formulações de longa ação referida podem ser administradsa por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou por via intramuscular) ou por injeção intramuscular. Deste modo, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofó-bicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta iônica, ou como derivados parcamente solúveis, por exemplo, como um sal parcamente solúvel.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral por meio de injeção, convenientemente injeção intraveno- sa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão intravenosa contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de unidade de dosagem, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, com a adição de um conservante. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios tais como agentes isotonificantes, de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água esterilizada livre de pirogênio antes da utilização.
Os compostos da invenção também podem ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases para supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Para administração intranasa! os compostos da invenção podem ser usados, por exemplo, como um spray liquido, como um pó ou sob a forma de gotas.
Em geral é contemplado que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de a partir de cerca de 0,0001 mg/kg até cerca de 1 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de peso corporal 0,001 mg/kg até cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal.
Parte experimental Nos procedimentos descritos a seguir neste relatório foram usadas as seguintes abreviações: "ACN" significa acetonitrila; THF", o qual significa tetraidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa éter diisopropílico; "EtOAc" significa acetato de etila; "NH4OAC" significa acetato de amônio; "HOAc" significa ácido acético; "MIK” significa metila isobutil ce-tona, "DMF" significa dimetilformamida e "DMA" significa dimetilacetamida.
Para alguns produtos químicos foi usada a fórmula química, por exemplo, NaOH para hidróxido de sódio, Na2CC>3 para carbonato de sódio, K2CO3 para carbonato de potássio, H2 para gás hidrogênio, N2 para gás nitrogênio, CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amônia, HCI para ácido clorídrico, NaH para hidreto de sódio, CaC03 para carbonato de cálcio, e KOH para hidróxido de potássio. A. Preparação dos intermediários Exemplo A.1 a) Preparação de intermediário (1) Uma mistura de ácido 5-amino-2,3-diídróxi benzóico (0,62 mol) em ácido sulfúrico (110 ml) e metanol (1100 ml) foi agitada e refluxada durante 24 horas. A mistura da reação descansou de um dia para o outro em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado entre DCM e água. A camada aquosa separada foi lavada com DCM e as camadas orgânicas separadas foram coletadas, secas, filtradas e concentradas. O produto foi seco, produzindo 120 g do intermediário (1). b) Preparação de intermediário (2) Uma mistura de intermediário (1) (0,35 mol), K2CO3 (0,77 mol) e tetrabutilamônio brometo (5 g) em 1,2-dibromo-etano (42 ml), DMA (680 ml) e 2-propanona (1000 ml) foi agitada e refluxada (70°C) durante 20 horas. DMA extra (250 ml), brometo de tetrabutil-amônio (5 g) e 1-bromo-2-clo-roetano (29 ml) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada e refluxada durante 44 horas. Em seguida a mistura da reação foi deixada para esfriar até a temperatura ambiente durante 0 fim-de-semana. A suspensão foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado. O concentrado foi particionado entre água e tolueno. A camada aquosa separada foi lavada várias vezes com DCM. As camadas orgânicas separadas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE e ACN, produzindo 26 g do intermediário (2) (ponto de fusão 140°C). c) Preparação de intermediário (3) Uma mistura de intermediário (2) (0,063 mol) em NaOH a 1N (100 ml) foi agitada e refíuxada durante 4 horas. A mistura da reação foi resfriada sobre um banho de gelo. Uma solução de HCI a 1N (100 ml) foi adicionada ao precipitado formado. Esta mistura da reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e o precipitado formado foi filtrado e seco, produzindo 14,5 g do intermediário (3) (ponto de fusão 234°C).
Exemplo A.2 a) Preparação de intermediário (4) Uma mistura de intermediário (2) (0,089 mol) em metanol (500 ml) foi hidrogenada a 50°C com paládio sobre carbono (10%; 3 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (3 equivalentes), o catalisador foi filtrado sobre dicalite e o filtrado foi evaporado, produzindo 20,9 g do intermediário (4). b) Preparação de intermediário (5) A uma mistura de intermediário (4) (0,1 mol) em triclorometano (130 ml), anidrido de ácido trifluoroacético (0,11 mol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 1 hora e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel sobre um filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH a 90/10). As frações do produto foram coletadas e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2CI2/CH3OH a 98/2). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, rendimento 11,0 g do intermediário (5). c) Preparação de intermediário (6) O intermediário (5) (0,036 mol) em DMF (100 ml) foi agitado em temperatura ambiente sob fluxo de nitrogênio. Hidreto de sódio a 60% em parafina (0,0432 mol) foi adicionado em porções sob fluxo de nitrogênio. Esta mistura da reação foi aquecida até 50°C. Em seguida iodometano (0,0432 mol) foi adicionado gota a gota a 50°C sob fluxo de nitrogênio. Esta mistura da reação foi agitada a 50°C de um dia para o outro, em seguida a mistura foi deixada para esfriar até a temperatura ambiente e foi vertida em água (680 ml), e em seguida extraída com tolueno. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada, produzindo 10,8 g do intermediário (6). d) Preparação de intermediário (7) Uma mistura de intermediário (6) (0,0338 mol) em NaOH a 1N (0,07 mol) e água (60 ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora. A mistura da reação foi deixada para esfriar até a temperatura ambiente, em seguida dicarbonato terc-butila de (0,041 mol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Em seguida HCI a 1N (0,07 mol) foi adicionado e o resíduo foi extraído com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada, produzindo 10,0 g do intermediário (7).
Exemplo A.3 a) Preparação de intermediário (8) Éster metílico de ácido 8-cforo-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-car-boxílico (0,44 mol) foi dissolvido em ácido sulfurico (850 ml). Esta solução foi resfriada até abaixo de 0°C. Ácido nítrico (fumegante, 0,44 mol) em ácido sulfurico (200 ml) foi adicionado gota a gota em 2 horas. A mistura da reação foi agitada durante 45 minutos a -10°C, e em seguida vertida em água gelada. Extração com DCM produziu intermediário (8). b) Preparação de intermediário (9) Uma mistura de intermediário (8) (0,20 mol) em THF (1000 ml) e NaOH (2N, 1000 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. THF (700 mí) foi removido por evaporação a 35°C. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 750 ml). A camada aquosa separada foi resfriada sobre um banho de gelo e acidificada com HCI concentrado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco, produzindo 52 g do intermediário (9).
Exemplo A.4 a) Preparação de intermediário (10) Uma mistura de intermediário (8) (0,095 mol) em THF (250 ml) foi hidrogenada a 50°C com platina-sobre-carbono 5% (3 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (2 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (3 equivalentes), a mistura da reação foi filtrada sobre celite e o filtrado foi evaporado, produzindo o intermediário (10). b) Preparação de intermediário (11) Uma solução de intermediário (10) (0,095 mol) em clorofórmio (200 ml) foi resfriada sobre um banho-maria, em seguida anidrido de ácido trifluoroacético (0,125 mol) foi adicionado gota a gota em um período de 20 a 30 minutos, e a mistura da reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, tolueno (150 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada até aproximadamente 100 ml, e em seguida DIPE (300 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com DIPE e seco, produzindo 28,8 g do intermediário (11). c) Preparação de intermediário (12) NaH (0,09 moí) foi adicionado em porções em uma temperatura abaixo de 25°C a uma solução de intermediário (11) (0,084 mol) em N,N-dimetilformamida (150 ml) e a mistura da reação foi agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente, lodometano (0,09 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura da reação foi vertida em HCI (400 ml, solução aquosa a 5 %, fria) e a mistura foi extraída com DCM (2 vezes 350 ml). A camada orgânica foi separada, iavada com água, seca e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em NaOH (200 ml, 2N) e THF (150 ml) e a mistura da reação foi agitada e refluxada durante 90 minutos. O solvente orgânico foi evaporado e o concentrado alcalino e aquoso foi resfriado sobre gelo e acidificado com HCI concentrado. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 19,75 g do intermediário (12), Exemplo A.5 a) Preparação de intermediário (13) Uma mistura de éster metílico de ácido 8-amino-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-carboxílico (0,1 mol) em água (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente. Ácido sulfúrico (96%) (11 ml) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Uma mistura de NaNC>2 (0,1 mol) em água (100 ml) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos para dar a mistura 1. Uma mistura de Cu(l)Br (0,15 mol) em uma solução aquosa de HBr (48%) (100 ml) e água (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente. A mistura 1 foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida diluída com água (300 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com água e diluído com CH2Cl2/CH30H/H20 (300 m'l/100 ml/300 ml). A solução foi filtrada sobre dica-lite. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em DIPE/benzina de petróleo. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 23,2 g de metila 8-bromo-2,3-diidro-1,4-benzo-dioxin-5-carboxilato de metila (intermediário 13). b) Preparação de itermediário (14) Uma solução de intermediário (13) (0,12 mol) em ácido sulfúrico (175 ml) foi resfriada até 0°C. Uma solução de ácido nítrico (0,12 mol) em ácido sulfúrico (175 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a -10°C durante 10 minutos e vertida em água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e absorvido em DCM. Foi adicionada água. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 36 g do intermediário (14). c) Preparação de intermediário (15) Uma mistura de intermediário (14) (0,055 mol) em NaOH (300 ml) e THF (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. NaOH foi evaporado. Foi adicionado acetato de etila. A mistura foi extraída com acetato de etila. A mistura foi acidificada com HCI. O precipitado foi agitado, em seguida filtrado, lavado com água (o mínimo) e seco, produzindo 14,3 g do intermediário (15), Exemplo A.6 a) Preparação de intermediário (16) Uma mistura de metila 2,3-diidróxi-5-metilbenzoato de metila (0,27 mol) e K2CO3 (0,6 mol) em 1,2-dibromoetano (0,4 mol) e acetona (1000 ml) foi agitada e refluxada durante 24 horas. A mistura da reação foi resfriada, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DCM, lavado com água e uma solução aquosa a 2N de NaOH. A camada orgânica foi seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado, produzindo 30,5 g do intermediário (16). b) Preparação de intermediário (17) Uma solução de intermediário (16) (0,146 mol) em NaOH (2N) (400 ml) e THF (400 ml) foi agitada e refluxada durante 18 horas. A mistura da reação foi resfriada e THF foi removido por evaporação. O resíduo foi acidificado com HCI concentrado. O sólido resultante foi filtrado, lavado e seco, produzindo 26,5 g do intermediário (17).
Exemplo A.7 a) Preparação de intermediário (18) Uma solução de NaN02 (0,1314 mol) em H2O (29,3 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma mistura de intermediário (4) (0,1195 mol) em HCL a 1,5N (190 ml). A mistura foi agitada a 10°C durante 15 minutos e adicionada gota a gota a 5°C a uma mistura de CuCN (0,1673 mol) e KCN (0,2749 mol) em H2O (293 ml). A mistura foi agitada a 5°C durante 1 hora, em seguida a 60°C durante 1 hora e 30 minutos, e em seguida resfriada e filtrada. O filtrado foi extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi lavado com CH2CI2/CH3OH, seco, filtrado, e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: C^C^/acetato de etila a 98/2).
As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado até a secagem, produzindo 10,4 g do intermediário (18). b) Preparação de intermediário (19) Uma mistura de intermediário (18) (0,0446 mol) e monoidrato de hidróxido de lítio (0,0891 mol) em THF (300 ml) e água (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. THF foi parcialmente evaporado. A mistura foi acidificada com HC! a 3N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e 0 solvente foi evaporado até a secagem, produzindo 9,4 g do intermediário (19).
Exemplo A.8 Preparação de intermediário (21) Uma mistura de intermediário (22) (0,12 mol) em NaOH a 1N (200 ml) foi agitada e refluxada durante 4 horas. A mistura da reação des- cansou de um dia para o outro em temperatura ambiente, em seguida foi resfriada sobre um banho de gelo e uma solução de HCI a 1N (200 ml) foi adicionada. A mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e o precipitado formado foi filtrado, produzindo 26,7 g do intermediário (21). Exemplo A.9 a) Preparação de intermediário (22) Uma mistura de éster metífico de ácido 5-nitro-2,3-diidroxiben-zóico (0,3 mol), carbonato de potássio (0,66 mol), 1,3-dibromopropano (0,42 mol) e brometo de tetra-n-butilamônio (4.5 g) em 2-propanona (900 ml) e DMA (600 ml) foi agitada e refluxada durante 30 horas. A mistura da reação foi agitada durante dois dias em temperatura ambiente e em seguida filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre água e DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspendido em DIPE, filtrado, seco e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH a 98/2), produzindo 33,5 g do intermediário (22). b) Preparação de intermediário (23) Uma mistura de intermediário (22) (0,11 mol) em THF (250 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono 10% (3 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (1 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (3 equivalentes), 0 catalisador foi filtrado sobre dicalite e 0 filtrado foi concentrado, produzindo 24,7 g do intermediário (23). c) Preparação de intermediário (24) O intermediário (23) (0,11 mol) foi dissolvido em triclorometano (500 ml) e a mistura foi resfriada sobre um banho de gelo até uma temperatura abaixo de 10°C. Anidrido de ácido trifluoroacético (0,14 mol) foi adicio- nado gota a gota à mesma temperatura e em seguida a mistura da reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de DtPE em temperatura ambiente de um dia para o outro, produzindo 5,8 g do intermediário (24). d) Preparação de intermediário (25) NaH a 60% (0,046 mol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente a uma mistura de intermediário (24) (0,131 mol) em DMF (140 ml) sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. lodometano (0,046 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em uma temperatura de 50°C de um dia para o outro, em seguida resfriada até temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. Éter de petróleo foi adicionado e decantado e o resíduo foi aquecido em éter de petróleo e novamente decantado. O resíduo foi concentrado, produzindo 12,8 g do intermediário (25). e) Preparação de intermediário (26) Uma mistura de intermediário (25) (0,0294 mol) em NaOH (1M, 0,059 mol) e água (60 ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora. A mistura da reação foi resfriada sobre um banho de gelo até a temperatura ambiente. Em seguida terc-butila dicarbonato (0,036 mol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. HCI (1N, 0059 mol) foi adicionado e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada, produzindo 10,8 g do intermediário (26).
Exemplo A, 10 a) Preparação de intermediário (27) NaH 60% (0,171 mol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente a uma mistura de intermediário (24) (0,131 mol) em DMF (450 ml) sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. lodoetano (0,171 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em uma temperatura entre 50 e 60°C durante 2 dias, em seguida resfriada até temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : tolueno/acetato de etila a 90/10), produzindo 26,5 g do intermediário (27). b) Preparação de intermediário (28) Monoidrato de hidróxido de lítio (0,264 mol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente a uma mistura de intermediário (27) (0,063 mol) em água (150 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água (150 ml) foi removida por evaporação. A mistura foi acidificada com HCI a 3N ser obtido até um pH = 4, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 14 g do intermediário (28). Exemplo A. 11 Preparação de intermediário (29) O intermediário (24) (0,0565 mol) foi absorvido em DMF (110 ml). NaH 60% (0,061 mol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente. 1-lodo-propano (0,061 mol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 50-60°C durante 45 horas; e em seguida resfriada. A mistura foi vertida em HCI frio (1N, 300 ml) e extraída com DCM (2 x 200ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : hexano/EtOAc a 70/30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em THF {100 ml). Uma solução aquosa de NaOH (a 2N, 125ml) foi adicionada. A mistura foi agitada de um dia para o outro. O solvente orgânico foi evaporado. A camada aquosa foi lavada com DCM, saturada com cloreto de sódio, resfriada sobre um banho de gelo e aci-dificada com uma solução concentrada de HCI para um pH de 3 a 4. Em seguida a mistura foi extraída com éter dietílico (4 x 100ml). A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 6,5 g do intermediário (29).
Exemplo A. 12 a) Preparação de intermediário (30) Uma mistura de intermediário (24) (0,166 mol) em DMF (350 ml) foi agitada em temperatura ambiente. NaH (60%) (0,2 mol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, e em seguida aquecida até 50°C. 1-lodo-butano (0,2 mol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante o fim-de-semana a 50°C; e em seguida resfriada. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com tolueno. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel sobre um filtro de vidro (eluente : CH2CI2/CH3OH a 99/1). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 34 g do intermediário (30). b) Preparação de intermediário (31) O intermediário (30) (0,09 mol) em NaH (10%) (400 ml) e THF (100 ml) foi agitado em temperatura ambiente durante 28 horas. O solvente orgânico foi evaporado. A mistura aquosa foi lavada com DCM; e em se- guida acidíficada com uma solução concentrada de HCI (pH 3 a 4) e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e o solvente foi evaporado, produzindo 22 g do intermediário (31).
Exemplo A.13 a) Preparação de intermediário (32) Uma mistura de intermediário (23) (0,2688 mol), 2-bromo-pro-pano (0,537 mol) e trietiíamina (0,403 mol) em DMF (600 ml) foi agitada a 130°C de um dia para o outro, em seguida trazida até a atemperatura ambiente. DMF foi evaporado. O resíduo foi absorvido em acetato de etila, vertido em água gelada e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: cicloexano/EtOAc a 80/20). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 25 g do intermediário (32) (ponto de fusão 145CC). b) Preparação de ntermediário (33) Uma mistura de intermediário (32) (0,0942 mol) em NaOH (200ml, 2N) e THF (200 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi evaporado. Foi adicionado acetato de etila. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi acidíficada com HCI até ser obtido pH 2. A mistura foi agitada. O precipitado foi filtrado, lavado com um mínimo de água e seco, produzindo 22 g do intermediário (33), (ponto de fusão 203°C).
Exemplo A. 14 a) Preparação de intermediário (34) Ácido sulfúrtco a 97% (80 ml) foi adicionado cuidadosamente a uma mistura de metila 9-(acetilamino)-3,4-diidro-2W-1,5-benzodioxepin-6- carboxilato de metila (0,51 mol) em metanol (1000 ml). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora e em seguida resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DCM. A mistura foi lavada com uma solução de KHC03. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em Dl PE e uma pequena quantidade de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, produzindo 105 g do intermediário (34). b) Preparação de intermediário (35) Uma mistura de intermediário (34) (0,24 mol) em água (240 ml) foi agitada a 0°C. HCI (120 ml) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma mistura de nitrito de sódio (0,24 mol) em água (120 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos para dar a mistura (A). Uma mistura de cloreto de cobre (0,24 mol) em HCI (120 ml) foi agitada em temperatura ambiente. A mistura (A) foi adicionada gota a gota. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi filtrado e lavado e seco, produzindo 55,8 g do intermediário (35). c) Preparação de intermediário (36) Uma mistura de intermediário (35) (0,22 mol) e KOH (2,2 mol) em água (1000 m!) foi agitada e refluxada durante 30 minutos e em seguida resfriada. A mistura foi acidificada com uma solução concentrada de HCI. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, produzindo 48 g do intermediário (36). d) Preparação de intermediário (37) Uma mistura de intermediário (36) (0,01 mol) em ácido sulfúrico (20 ml) foi resfriada até -30°C, em seguida uma mistura de ácido nítrico (0,01 mol) em ácido sulfúrico (20 ml) foi adicionada gota a gota a -30°C e a mistura da reação foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi vertida em água gelada, o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água, produzindo o intermediário (37).
Exemplo A. 15 a) Preparação de intermediário (38) Uma mistura de intermediário (34) (0,27 mol) em água (270 ml) foi agitada em temperatura ambiente. Ácido sulfúrico (97%) (30 ml) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma mistura de nitrito de sódio (0,27 mol) em água (270 ml) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos para dar a mistura (A). Uma mistura de brometo de cobre(l) (0,4 mol) em água (540 ml) e ácido bromídrico (270 ml) foi agitada em temperatura ambiente. A mistura (A) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com uma solução diluída de ácido sulfúrico e água e seca sob pressão reduzida de um dia para o outro. O resíduo foi absorvido em DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O sólido foi seco sob pressão reduzida, produzindo 71,5 g do intermediário (38). b) Preparação de intermediário (39) Uma solução de ácido nítrico (0,135 mol) em ácido sulfúrico (70 ml) foi adicionada gota a gota em uma temperatura entre 0 e 5°C a uma mistura de intermediário (38) (0,123 mol) em ácido sulfúrico (280 mi). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 10 minutos, vertida em água gelada e extraída com DCM, A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo o intermediário (39). c) Preparação de intermediário (40) NaOH a 2N (700 ml) foi adicionado em temperatura ambiente a uma mistura de intermediário (39) (0,1205 mol) em THF (700 mi). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. NaOH foi evaporado. Foi adicionado acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado. O precipitado foi filtrado, lavado com um mínimo de água e seco, produzindo 36,5 g do intermediário (40).
Exemplo A. 16 a) Preparação de intermediário (41) Uma mistura de metila 2,3-diidróxi-5-metilbenzoato de metila (0,198 mol), 1,3-dibromopropano (0,198 mol) e K2CO3 (0,396 mol) em 2- propanona (360 ml) foi agitada e refluxada durante 6 horas, em seguida resfriada e 0 solvente foi evaporado. A mistura foi vertida em água gelada e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, 0 solvente foi evaporado e purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (eluente: cicloexano/acetato de etila a 80/20 a 70/30), produzindo 0 intermediário (41). b) Preparação de intermediário (42) Uma mistura de intermediário (41) (0,1129 mol) em uma mistura de uma solução a 2N de NaOFI (370 ml) e THF (370 mí) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. THF foi evaporado e a mistura foi acidificada com HCI a 12N. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco, produzindo 21,9 g do intermediário (42) (ponto de fusão 74°C).
Exemplo A.17 a) Preparação de intermediário (45) Uma mistura de éster metílíco de ácido 5-bromo-2,3-diidróxi-benzóico (0,397 mol) e K2CO3 (0,87 mol) em 1,3-dibromopropano (49 ml) e 2-propanona (1000 ml) foi agitada e refluxada durante 22 horas, em seguida a mistura da reação foi resfriada, filtrada sobre dicalite e 0 solvente foi eva- porado. O resíduo foi particionado entre NaHC03 (5%, aq.) e DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada sobre dicalite e o solvente foi evaporado, produzindo 112 g do intermediário (45). b) Preparação de intermediário (46) Uma mistura de intermediário (45) (0,14 mol) em THF (200 ml) e solução a 2N de NaOH (300 ml) foi agitada a 30-60°C durante 4 horas, em seguida o solvente orgânico foi evaporado e a concentrado aquoso foi resfriado sobre gelo e extraído com DCM. A camada aquosa foi resfriada adicionalmente sobre gelo, acidificada para pH = 1 e o resíduo sólido foi filtrado e seco, produzindo 33 g do intermediário (46). c) Preparação de intermediário (47) Uma mistura de intermediário (46) (0,33 mol) e cianeto de co-bre(l) (2,7 moles) em DMA (800 ml) foi agitada a 140°C durante 20 horas, em seguida a mistura da reação foi resfriada e FeCl3.6H20 (130 g), HCI (33 ml) e água (200 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas, resfriada e vertida em água. Foi adicionado acetato de etila e as camadas foram filtradas para remover sais insolúveis. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água e uma solução a 5 % de NaOH. foi adicionada, em seguida a mistura foi extraída com DIPE, acidificada com HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna curta (eluente: CH2CI2/CH3OH a 95/5 + 2 ml de ácido acético), produzindo 7 g do intermediário (47).
Exemplo A. 18 a) Preparação de intermediário (48) Uma mistura de intermediário (16) (0,126 mol), NBS (0,151 mol) e ácido [1,1 '-bifenil]-2,2’dicarboxílico' (0r0126 mol) em tetraclorometano (500 ml) foi agitada e refluxada durante 5 horas, vertida em K2CO3 a 10% e extraída oom DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2Cl2/Cicloexano a 80/20 até 100/0), produzindo 16,5 g do intermediário (48). b) Preparação de intermediário (49) Uma mistura de intermediário (48) (0,048 mol) e NaCN (0,1096 mol) em DMSO (330 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. K2CO3 (10%) foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: cicloexano/acetato de etila a 70/30), produzindo 10,8 g do intermediário (49). c) Preparação de intermediário (50) Uma mistura de intermediário (49) (0,0419 mol) e monoidrato de hidróxido de lítio (0,0837 mol) em THF (100 ml) e água (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. THF foi evaporado. A mistura foi acidificada com uma solução concentrada de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e 0 solvente foi evaporado até a secagem, produzindo 9,8 g do intermediário (50).
Exemplo A. 19 a) Preparação de intermediário (51) O intermediário (23) (0,0895 mol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (28 ml) em água (42 ml). Gelo (70 g) foi adicionado. A mistura foi agitada vigoro-samente, e em seguida resfriada até 0°C. Uma solução de NaN02 (0,0967 mol) em água (15 ml) foi adicionada em uma temperatura entre 0°C e 7°C. A mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida adicionada em uma temperatura entre 5°C e 7°C a uma solução quente (85°C) de CuS04.5H20 (0,358 mol) em água (250 ml) sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi agitada e refluxada durante 30 minutos, em seguida resfriada, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: tolueno/acetato de etila a 80/20). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,7 g do intermediário (51). b) Preparação de intermediário (52) Uma mistura de intermediário (51) (0,012 mol), (CH3)2S04 (0,012 mol) e K2CO3 (0,0144 mol) em 2-propanona (30 ml) foi agitada e refluxada durante 4 horas, em seguida resfriada até temperatura ambiente e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi absorvido em uma mistura de DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e 0 solvente foi evaporado, produzindo 2,7 g do intermediário (52). c) Preparação de intermediário (53) NaOH a 2N (20 ml) foi adicionado em temperatura ambiente a uma mistura de intermediário (52) (0,0113 mol) em THF (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. THF foi evaporado a 30°C. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, acidi-ficada com HCI a 6N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e 0 solvente foi evaporado, produzindo 2,5 g do intermediário (53).
Exemplo A.20 a) Preparação de intermediário (54) Uma mistura de intermediário (48) (0,11 mol) e CH30Na/CH30H a 30% (0,44 mol) em metanol (330 ml) foi agitada a 60°C durante 2 horas, em seguida trazida até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi absorvido em uma mistura de água e DCM. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 24 g do intermediário (54). b) Preparação de intermediário (55) Díidrato de hidróxido de lítio (0,182 mol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente a uma mistura de intermediário (54) (0,091 mo!) em THF (20 ml) e água (200 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. THF foi evaporado, Foi adicionado acetato de etila. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi acidifícada com HCI concentrado. DCM foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 21,5 g do intermediário (55).
Exemplo A.21 Preparação de intermediário (56) Uma mistura de (trans)-3-hidróxi-4-[[(fenilmetil)amino]metila]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila [descrita em WO-OO/37461 como intermediário (1-d)] (0,023 mol) em metanol (100 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (10%, 1 g) como um catalisador. Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi solidificado em DIPE + ACN, filtrado e seco, produzindo 4 g de (trans)-4-(aminometil)-3-hidróxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (intermediário 56, ponto de fusão 178°C).
Em um modo análogo, mas iniciando a partir de cis-3-hidróxi-4-piperidinametanoi (descrito em J. Org. Chem., 34, PP· 3674-3676 (1969)), foi preparado (cis)-4-(aminometil)-3-hidróxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (intermediário 57). intermediário (57) Exemplo A.22 a) Preparação de intermediário (58) (trans)-3-hidróxi-4~[[(fenilmetil)amino]metila]-1-piperidinacarboxi-iato de 1,1-dimetiletila [descrito em WO-OO/37461 como o intermediário (1-d)] (2,73 moles) foi separado e purificado por cromatografia de coluna quiral sobre Chiralcel AD (eluente: hexano/etanol a 80/20), As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, Tolueno foi adicionado e azeotro-pado no evaporador giratório, produzindo 377 g de (3S-trans)-3-hidróxi-4-[[(fenilmetil)amino]metila]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (intermediário 58). b) Preparação de intermediário (59) Uma mistura de intermediário (58) (0,028 mol) em metanol (100 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (10%, 2 g) como um catalisador. Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente) o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindo 4,7 g de (3S-trans)-4-(aminometíl)-3-hidróxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (intermediário (59); [α]2°.°= +4,37° (c = 24,03 mg/5 ml em CH3OH)).
Exemplo A.23 a) Preparação de intermediário (60) Uma mistura de (3R-trans)-3-hidróxi-4-[[(4-metilfenil)-sulfonil]oxi-metil]-1-pipeiidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila [descrito em WO-OO/37461 como intermediário (1-c-l)] (0,03 mol) e benzilamina (0,1 mol) em THF (250 ml) foi agitada durante 16 horas a 125°C (autoclave). A mistura da reação foi resfriada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi particionado entre DCM e uma solução aquosa de K2CO3. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, produzindo 5,3 g de (3R-trans)-3-hidróxi-4-[[(fenilmetil)amino] metila]-1-pipe-ridinacarboxilato de 1,1-dimetil-etila (intermediário 60) ([a]20>D= -68,65° (c = 23,16 mg/ 5 ml em CH3OH); ponto de fusão 91 °C). b) Preparação de intermediário (61) Uma mistura de intermediário (60) (0,016 mol) em metanol (150 ml) foi hidrogenada com paládio-sobre-carbono (10%, 2 g) como um catalisador em uma temperatura de 50°C. Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente) 0 catalisador foi filtrado e 0 filtrado foi evaporado, produzindo (3R-trans)-4-(aminometil)-3-hidróxi-1-piperidinacarboxilato) de 1,1-dimetiletila (intermediário 61).
Exemplo A.24 a) Preparação de intermediário (62) Reação sob atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (0,3 mol) foi adicionado a uma solução de trans-3-hidróxi-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]-metita]-1 -piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila [descrito em WO-OO/37461 como intermediário (1-c)] (0,27 mol) em THF (1300 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos, lodeto de metila (0,54 mol) foi adicionado e a mistura da reação resultante foi agitada durante 90 minutos. Foi acrescentada uma pequena quantidade de água. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi parti-cionado entre água e DCM, A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado, produzindo trans-4-[[[(4-metilfenil) su!fonil]óxi]-meti-la]-3-metóxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (intermediário 62). b) Preparação de intermediário (63) Uma mistura de intermediário (62) (0,065 moi) em THF (250 ml) foi tratada com NH3 líquido em um autoclave a 125°C durante 16 horas. A mistura da reação foi filtrada e 0 filtrado foi evaporado. O resíduo foi particio-nado entre uma solução aquosa a 5% de NaOH e DCM, A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado, produzindo 16 g de (trans)-4-{aminometil)-3-metóxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (intermediário (63).
Exemplo A.25 a) Preparação de intermediário (64) Uma mistura de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (0,1 mol) e nitro-metano (0,1 mol) em metanol (200 ml) foi agitada a 10°C. Metanolato de sódio (0,11 mol) foi adicionado gota a gota a 10°C. A mistura da reação foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água, em seguida neutralizado com ácido acético, em seguida extraído duas vezes com DCM. A camada orgânica separada foi lavada com água, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em DIPE, filtrado, lavado e seco, produzindo 17,2 g do intermediário (64) (ponto de fusão 160°C). b) Preparação de intermediário (65) Uma mistura de intermediário (64) (0,058 mol) e ácido acético (12 ml) em metanol (250 ml) foi hidrogenada a 14°C com paládio-sobre-carbono (10%, 1 g) como um catalisador. Depois da adsorção de hidrogênio (3 equivalentes), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água gelada, em seguida alcalizado com hidróxido de potássio e salgado com K2CO3. Esta mistura foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em DIPE, filtrado, lavado e seco, produzindo 7,5 g do intermediário (65).
Exemplo A.26 a) Preparação de intermediário (66) Uma mistura de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metila]-3-piperidinol (preparado como intermediário (6) em WO-OO/37461) (0,04 mol), 3-bromo-1-propanol (0,04 mol) e Na2C03 (0,08 mol) em metilisobutil cetona (400 ml) foi agitada e refluxada durante 18 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi particionado entre água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH30H/NH3) a 93/7). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Tolueno foi adicio- nado, e em seguida evaporado novamente, produzindo 7,2 g do intermediário (66). b) Preparação de intermediário (67) Uma mistura de intermediário (66) (0,026 mol) em metanol (150 ml) foi hidrogenada com paládio-sobre-carbono (10%, 2 g) como um catalisador. Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindo 4,4 g do intermediário (67). Exemplo A.27 a) Preparação de intermediário (68) Uma mistura de (trans)-4-[[(fenilmetit)amino]metila]-3-piperidinol (preparado como intermediário (6) em WO-OO/37461) (0,04 mol), 1-cloro-3-metoxipropano (0,04 mol) e Na2C03 (0,08 mol) em metilisobutil cetona (300 ml) foi agitada e refluxada durante 20 horas, em seguida resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DCM, em seguida lavado com água, seco, filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) a 97/3). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 5 g do intermediário (68). b) Preparação de intermediário (69) Uma mistura de intermediário (68) (0,016 mol) em metanol (150 ml) foi hidrogenada com paládio-sobre-carbono (10%, 1 g) como um catalisador, Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindo 3,3 g do intermediário (69). Exemplo A.28 a) Preparação de intermediário (70) Uma mistura de (trans)-3-hidróxi-4-[[(fenilmetil) amino]metila]-1- piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (intermediário (1-d) em WO-99/02156) (0,426 mol), benzaldeído (0,5 mol) e paládio-sobre-carbono (10%) (5 g) em uma solução de tiofeno (5 ml) e metanol (1000 ml) foi agitada a 70-80°C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado. O resíduo foi parti-cionado entre DCM (150 ml) e solução aquosa de NaOH a 5% (150 ml). A mistura foi separada em suas camadas. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : ΟΗ2θ2/(ΟΗ3θΗ/ΝΗ3) a 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE e uma gota de ACN. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 2.35 g de (trans)-4-[[bis(feniímetil)amino]metila]-3-hidróxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (intermediário 70), ponto de fusão 133°C). b) Preparação de intermediário (71) Uma mistura de intermediário (70) (0,284 mol) em 2-propanol (1000 ml) e uma mistura de HCL a 6N em 2-propanol (250 ml) foi agitada e refluxada durante 15 minutos e em seguida resfriada. O solvente foi evaporado. Uma solução aquosa a 5% de NaOH (750 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída três vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 88,95 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]metila]-3-piperidinol (intermediário 71). c) Preparação de intermediário (72) Uma mistura de intermediário (71) (0,083 mol) e butilaldeído (7 g) em metanol (300 ml) foi hidrogenada com paládio-sobre-carbono (10%) (2 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (3 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado sobre celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em HCI aquo- so a 2N (500 ml). A mistura foi lavada com tolueno e em seguida separada em suas camadas. A camada aquosa foi basificada com NaOH aquoso a 50% e em seguida extraída três vezes com tolueno. A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 29 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]-metiIa]-1-butila-3-piperidinol (intermediário 72). d) Preparação de intermediário (73) Uma mistura de intermediário (72) (0,079 mol) em metanol (250 ml) foi hidrogenada com paládio-sobre-carbono (10%) (2 g) como um catalisador. Depois da adsorção de hidrogênio (2 equivalentes), o catalisador foi filtrado sobre celite e o filtrado foi evaporado, produzindo 13,8 g de (trans)-4-(aminometil)-1 -butita-3-piperidinol (intermediário 73).
Exemplo A.29 a) Preparação de intermediário (74) O intermediário (71) (0,0387 mo!) dissolvido em 2-metila-pro-panol (200 ml). Metanossulfonato de tetraidro-furfurila (0,05 mol) e Na2CÜ3 (0,0774 mol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada e refluxada durante 24 horas; e em seguida resfriada. O precipitado foi filtrado. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2CI2/CH3OH a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 11,1 g do intermediário (74). b) Preparação de intermediário (75) O intermediário (74) (0,0279 mol) em metanol (150 ml) foi hidrogenada com paládio-sobre-carbono (10%, 2g) como um catalisador. Depois da adsorção de hidrogênio (2 equivalentes), 0 catalisador foi filtrado sobre di-calite e 0 solvente foi evaporado, produzindo 5,74 g do intermediário (75).
Exemplo A.3Q a) Preparação de intermediário (76) (Trans)-4-(aminometil)-3-hidróxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (preparado como intermediário (1-e) em WO-OO/37461) (0,06 mol) em 2-propanol saturado com HCI (60 ml) e 2-propano! (400 ml) foi agitado e refluxado durante 30 minutos, e em seguida resfriado. O solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno. O resíduo foi seco, produzindo 12 g do intermediário (76). b) Preparação de intermediário (77) Uma mistura de 4-bromo-butanonitrila (0,06 mol), intermediário (76) (0,06 mol) e Na2C03 (0,24 mol) em ACN (600 ml) foi agitada e reflu- xada durante 20 horas; e em seguida resfriada e filtrada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2Cl2/(CH30H/NH3) a 85/15). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,5 g do intermediário (77). Exemplo A.31 a) Preparação de intermediário (78) Uma mistura de ácido trifluoroacético (1,15 mol) em água (2000 ml) foi agitada em temperatura ambiente. 1,2,3,6-Tetraidro-1-(fenilmetil)-piri-dina (1,15 mol) foi adicionada gota a gota à mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. N-Bromossuccinimida (1,4 mol) foi adicionada em porções e a mistura foi aquecida até 30-35°C durante 1 hora. A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos. Novam ente N-bromossuccinimida (0,085 mol) foi adicionada em porções e a mistura foi aquecida até 35°C. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e em seguida decantada e adicionada gota a gota a uma solução a 20% de NaOH (2000 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O produto foi extraído com DCM (3x). A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada., produ- zindo 193 g do intermediário (78). b) Preparação de intermediário (79) Uma mistura de hidreto de lítio (0,66 mol) em THF (600 mi, p.a.) foi reagida em temperatura ambiente sob nitrogênio, em seguida uma mistura de 2-hidróxi-2-metila- propanonitrila (0,66 mol) em THF (150 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura da reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, dando a mistura (A). Uma mistura de intermediário (78) (0,6 mol) em THF (250 ml) foi adicionada gota a gota à mistura (A) e depois de adição completa, a mistura da reação foi agitada e refluxada durante 4 horas, e em seguida agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. DCM e água foram adicionados e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 128 g do intermediário (79). c) Preparação de intermediário (80) O intermediário (79) (0,6 mol) em CH3OH/NH3 (1,5 I) foi hidro-genado a 14°C com Níquel de Raney como um catalisador. Depois da adsor-ção de hidrogênio (2 equivalentes), 0 catalisador foi filtrado e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em ACN e convertido no sal de ácido etanodióico (a 1:1) com ácido etanodióico (0,6 ml). O solvente foi decantado. O resíduo foi suspendido em 2-propanol. O precipitado foi filtrado e absorvido em metanol, fervido e resfriado. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, produzindo 107 g do intermediário (80).
Exemplo A.32 Preparação de intermediário (81) Uma mistura de éster 1,1-dimetiletílico de ácido metila[4-[(metil-sulfonil) óxi]butila]-carbâmico (0,02 mol), intermediário (76) (0,02 mol) e Na2C03 (0,08 mol) em ACN (100 ml) foi agitada e refluxada durante 48 horas, resfriada, filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CHaC^CHsOH/NHs)) a 80/20), produzindo 2,4 g do intermediário (81).
Exemplo A.33 a) Preparação de intermediário (82) O intermediário (3) (0,146 mol) em DCM (400 ml) foi agitada. Trietilamina (0,146 mol) foi adicionada. A mistura da reação foi resfriada até uma temperatura abaixo de 10°C. Ácido fórmico (0,146 mol) foi adicionado gota a gota a esta temperatura e a mistura da reação foi agitada a esta temperatura durante 1 hora (= mistura A). O intermediário (56) (0,146 mol) em DCM (400 ml) foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora; e em seguida adicionado à mistura (A). A mistura da reação foi agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente. Foi adicionada água. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 81 g do intermediário (82). b) Preparação de intermediário (83) O intermediário (82) (0,15 mol) em 2-propanol/HCI a 6N (120 ml) e 2-propanol (1200 ml) foi agitado e refluxado durante 2 horas. A mistura da reação foi deixada para esfriar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado formado foi filtrado e seco, produzindo 54,5 g do intermediário (83), (ponto de fusão 150°C).
Em um modo análogo, foram preparados os intermediários (84) e (85). intermediário (84) intermediário (85) Exemplo A.34 a) Preparação de intermediário (86) Uma mistura de intermediário (7) (0,08 mol) em DCM (400 ml) e trietilamina (0,1 mol) foi agitada a 5°C. Ácido fórmico (0,08 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 5°C. O intermediário (80) (0,08 mol) e trietilamina (0,25 mol) em DCM (400 ml) foram adicionados a 5°C. A mistura da reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e lavada com água. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado e coevaporado com tolueno, produzindo 41 g do intermediário (86). b) Preparação de intermediário (87) O intermediário (86) (0,08 mol) em metanol (250 ml) foi hidro-genado com paládio-sobre-carbono (10%, 2 g) como um catalisador. Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado, produzindo 34 g do intermediário (87).
Em um modo análogo, foi preparado o intermediário (88). intermediário (88) Exemplo A.35 Preparação de intermediário (89) O intermediário (7) (0,013 mol) em DCM (100 ml) foi agitado. Trietilamina (0,015 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 5°C. Ácido fórmico (0,013 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C; em seguida a mistura da reação foi agitada a 5°C durante 30 minutos. Trietilamina (0,03 mol) e intermediário (67) (0,013 mol) em DCM (100 ml) foram adicionados a 5°C. A mistura da reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente, e em seguida lavada com água. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 5,3 g do intermediário (89).
Exemplo A.36 a) Preparação de intermediário (90) O intermediário (9) (0,06 mol) foi adicionado a DCM (250 ml). Trietilamina (8,4 ml) foi adicionada e a mistura foi resfriada até -5°C. Ácido fórmico (0,06 mol) foi adicionado gota a gota em 5 minutos. A mistura da reação foi agitada durante 40 minutos em uma temperatura variando entre -5 e -10°C. O intermediário (56) (0,06 mol) em DCM (50 ml) e trietilamina (8,4 ml) foram adicionados de uma vez. O banho de geio foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. DCM (200 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água/NaOH (5% aq.)/água/HCi frio (5% aquoso)/água. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado sob DIPE/ACN. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 23,2 g do intermediário (90). b) Preparação de intermediário (91) O intermediário (90) (0,0478 mol) em metanof (250 ml) foi hi-drogenada a 50°C com platina-sobre-carbono (5%, 3 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (3 mi). Depois da adsorção de hidrogênio (3 equivalentes), o catalisador foi filtrado sobre dicalite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado sob DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 19,7 g do intermediário (91) (ponto de fusão 161°C).
Em um modo análogo, foram preparados os intermediários (92), (93) e (94).
Exemplo A.37 Preparação de (intermediário 95) Uma mistura de intermediário (17) (0,336 mol) e trietilamina (0,4 mol) em DCM (1000 ml) foi agitada a 5°C, em seguida cloroformiato de etila (0,35 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura da reação foi agitada durante 30 minutos. A esta mistura, uma solução de intermediário (59) (83 g) em DCM (1000 ml) foi adicionada a 5°C, em seguida a mistura da reação foi deixada para atingir a temperatura ambiente e foi lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 150 g do intermediário (95).
Tabela 1-1: intermediários (96) a (114) foram preparados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo A.38 Exemplo A.38 Preparação de intermediário (115) 4-Metóxi 1-butanol (0,9 mol) foi agitado em DCM (1500 ml) e trietilamina (1,35 mol) foi adicionado, em seguida cloreto de metilsulfonila (1,1 mol) foi adicionado gota a gota (a temperatura sobe até 400C) e a mistura da reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca e o solvente foi evaporado, em seguida co-evaporado com tolueno, produzindo 167 g do intermediário (115).
Exemplo A.39 Preparação de intermediário (116) Trietilamina (0,11 mol) foi adicionada a uma mistura de 3-cicloexíloxipropan-1-ol (0,063 mol) em DCM (120 ml), em seguida metil-sulfonil cloreto (0,07 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi lavada com uma solução aquosa de Na2C03 e com água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por . cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2CI2/CH3OH a 99/1).
As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, em seguida co-evaporado com tolueno, produzindo 8,6 g do intermediário (116). Exemplo A.40 a) Preparação de intermediário (117) Uma mistura de cloreto de 4-fenoxibutila (0,135 mol) em DCM (50 ml) foi agitada e resfriada até 0°C. Ácido clorossuifúrico (0,149 mol) foi adicionado gota a gota em 45 minutos. O banho de gelo foi removido e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, dicloreto de etanodioíla (0,176 mol) foi adicionado gota a gota, seguido por DMF (2 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida, a mistura foi vertida sobre gelo, extraída com DCM, seca e 0 solvente foi evaporado, produzindo 0 intermediário (117). b) Preparação de intermediário (118) Uma solução de intermediário (117) (0,135 mol) em THF (500 ml) foi agitada e resfriada até 0°C e em seguida, amônia (gás) foi borbulhado através da solução. A mistura da reação foi filtrada e 0 solvente foi evaporado. DCM (600 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi lavada com HCI (600 ml, 1N). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (2 vezes 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3OH/DIPE, filtrado e seco, produzindo 18,5 g do intermediário (118).
Em um modo análogo, mas iniciando a partir de cloreto de 4-fe-noxipropila ou, cloreto de 4-fenoxietila, foram preparados os intermediários (119) e (120). intermediário (119) intermediário (120) Exemplo A.41 (150 ml) foi agitada de um dia para o outro a 70°C. A mistura da reação foi resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DCM e lavada com água. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 8 g do intermediário (122). b) Preparação de intermediário (123) O intermediário (122) (0,0154 mol) em HCI/2-propanol (6N) (0,09 mol) e metanol (100 ml) foi agitado e refluxado durante 1 hora. A mistura da reação foi resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DCM e lavado com H20/NH3. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,75 g do intermediário (123).
Em um modo análogo, foram preparados os intermediários (124) a (129). intermediário (124) intermediário (125) intermediário (126) intermediário (127) intermediário (128) intermediário (124} intermediário (125) intermediário (126) intermediário (127) intermediário (128) intermediário (129) Para a preparação dos compostos finais, também foram usados intermediários conhecidos na técnica tais como, por exemplo, brometo de 3-cianopropila, metanossulfonato de tetraidrofurfurila, brometo de 3-hidróxi-propila, brometo de 2-metoxietila, cloreto de 3-metoxipropila, (trans)-4-(ami-nometil)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etila]-3-piperidinol (descrito como intermediário 8 em WO-OO/37461), 1-cloro-3-(1-metiletóxi)-propano, 2-(3-cloropropil)-2-metila-1,3-dioxolano, 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano, 4-bromobutanoato de metila, 2-cloro-acetonitrila, 2-(2-cloroetóxi)-etanol, N-(2-cloroetil)-metanossul-fonamida, e N-[3-[(metilsulfonil) óxi]propila]-metanossulfonamida. B. Preparação dos compostos finais Exemplo B.1 Uma mistura de intermediário (95) (0,336 mol) em HCI/2-pro-panol (160 ml) e 2-propanol (1400 ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi absorvido em uma mistura de DCM e uma pequena quantidade de metanol. A mistura foi lavada com uma solução aquosa de amônia e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada, e evaporada, produzindo 71 g do composto (255).
Exemplo B.2 a) Preparação de intermediário (20) Uma mistura de intermediário (85) (0,01 mol), intermediário (115) (0,014 mol) e carbonato de sódio (0,02 mot) em isobutanol (100 ml) foi agitada e refluxada durante 40 horas; em seguida resfriada e filtrada. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2CI2/(CH3OH/NH3) a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,6 g do intermediário (20). b) O intermediário (20) (0,006 mol) em metanol (100 ml) foi hidrogenado com paládio sobre carbono (10%, 1 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0,5 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (3 equivalentes), o catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel sobre um filtro de vidro (eluente : CH2Cl2/(CH3OH/NH3) a 96/4). As frações desejadas foram coletadas, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol e convertido no sal de ácido (E)-2-butenodíóico (1:1) com ácido (E)-2-buteno-dióico. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, produzindo 1,8 g do composto (1) (ponto de fusão 174°C).
Exemplo B.3 a) Preparação de intermediário (43) O intermediário (26) (0,012 mol) foi dissolvido em DCM (60 ml). Trietilamina (0,012 mol) foi adicionada e a mistura da reação foi resfriada até uma temperatura abaixo de 10°C. Ácido fórmico (0,012 mol) foi adicionado cuidadosamente e a mistura da reação foi agitada durante 45 minutos em uma temperatura abaixo de 10°C para dar a mistura (A). O intermediário (67) (0,011 mol) foi agitado em DCM (60 ml). Trietilamina (0,029 mol) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente, para dar a mistura (B). A mistura (A) foi adicionada à mistura (B) e a mistura da reação resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação foi lavada com 5% de NaOH, e em seguida com água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH a 95/5). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 3,5 g do intermediário (43). b) Uma mistura de intermediário (43) (0,007 mol) em HCI/2-pro-panol a 6N (7 ml) e 2-propanol (70 ml) foi agitada e refluxada durante uma hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi particionado entre água e DCM. Carbonato de sódio foi adicionado. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em DIPE, filtrado e seco (vácuo, 40°C). O resíduo foi dissolvido em água e 50% de NaOH. Esta mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi seco (vácuo, 40°C), em seguida cristalizado a partir de DIPE/ACN, filtrado e seco, produzindo 1,3 g do composto (2) (ponto de fusão 1 δΟ'Ό).
Exemplo B.4 a) Preparação de intermediário (44) Uma mistura de intermediário (88) (0,0106 mol), 1-bromo-2-me-tóxi- etano (0,015 mol) e carbonato de sódio (0,02 mol) em isobutanol (100 ml) foi agitada e refluxada durante 20 horas, em seguida a mistura da reação foi resfriada, os sais foram filtrados e 0 filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3) a 97/3). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 3,3 g do intermediário (44). b) Uma mistura de intermediário (44) {0,0067 mol) e HCI/2-pro-panol 6N (0,03 moi) em 2-propano! (80 ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora, em seguida a mistura da reação foi resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DCM e lavada com uma solução aquosa a 2% de NaOH. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em DIPE, a mistura foi fervida e resfriada, O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco, produzindo 1,78 g do composto (33) (ponto de fusão 135°C).
Exemplo B.5 Uma mistura de composto (255) (0,0125 mol), cloreto de 3-metoxipropil (0,025 mol) e carbonato de potássio (0,0375 mol) em ACN (50 ml) foi agitada e refluxada durante 20 horas. A mistura da reação foi resfriada, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sí!ica-gel (eluente : CH2Cl2/(CH3OH/NH3) a 93/7/0,5). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de uma mistura de 2-pro-panona e DIPE, produzindo 3 g do composto (200) (ponto de fusão 108°C; [a]2°,D= -10,70°, (c= 10,28 mg/2 ml em metanol)).
Exemplo B.6 Uma mistura de composto (8) (0,0094 mol), butanal (0,0094 mol) e acetato de potássio (0,015 mol) em metanol (100 ml) foi hidrogenada com platina-sobre-carbono (5%, 1 g) como um catalisador na presença de uma solução de tiofeno (2 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado sobre celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi particionado entre uma solução aquosa a 2% de NaOH (100 ml) e DCM (150 ml). As camadas foram separadas. A fase aquosa foi reextraída com DCM (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) a 97/3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em ACN e convertido no sal de ácido etanodióico (1:2), em seguida filtrado e seco, produzindo 1,62 g do composto (11) (ponto de fusão > 110°C).
Um procedimento análogo pode ser usado substituindo butiral-deído com 4-flúor-benzaldeído para preparar compostos tais como, por exemplo, o composto (64).
Exemplo B.7 O intermediário (123) (0,004 mol) em água (100 ml) foi agitada e refluxada durante 6 horas. A mistura da reação foi resfriada e lavada com DCM. O solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em ACN. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, produzindo 1,58 g do composto (16) (ponto de fusão 240°C).
Exemplo B.8 Trietilamina (1,4 ml) foi adicionada a uma suspensão de intermediário (12) (0,01 mol) em DCM (75 ml) e a mistura da reação foi resfriada até uma temperatura abaixo de 0°C. Ácido fórmico (0,96 ml) foi adicionado gota a gota em uma temperatura abaixo de 0°C e a mistura da reação foi agitada durante 30 minutos em uma temperatura abaixo de 0°C. Uma suspensão de intermediário (69) (0,01 mol) em DCM (25 ml) e trietilamina (2,4 ml) foi adicionada, em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. DCM (100 ml) e água (150 ml) foram adicionados, a mistura foi agitada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 5% de NaOH e com água, em seguida seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3) a 96/4). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE com uma pequena quantidade de ACN, o precipitado resultante foi filtrado e seco, produzindo 2,2 g do composto (26) (ponto de fusão 106-108°C).
Exemplo B.9 Uma mistura de composto (43) (0,0051 mol) em uma solução aquosa a 5% de HCI (50 ml) e THF (50 ml) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente; em seguida concentrada a vácuo. O concentrado foi basificado com uma solução aquosa de amônia e extraída com DCM (3x). A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE/ACN. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,9 g do composto (44) (ponto de fusão 130°C).
Exemplo B.10 a} Preparação de intermediário (130) O composto (24) (0,026 mol) em CH3OH/NH3 (250 ml) foi hidro-genado com Níquel de Raney como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (2 equivalentes), 0 catalisador foi filtrado e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN (0°C). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 8 g do intermediário (130). b) O intermediário (130) (0,008 mol) foi absorvido em clorofórmio (100 ml). Trietilamina (0,012 mol) foi adicionada. Cloreto de meta-nossulfonila (0,008 mol) em clorofórmio (10 ml) foi adicionado gota a gota em uma temperatura abaixo de 5°C. A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos, lavada com água, seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2Cl2/(CH30H/NH3) a 93/7). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em DIPE/ACN (0°C). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,1 g do composto (63) (ponto de fusão 180°C).
Exemplo B.11 Uma mistura de intermediário (130) (0,016 mol), 2-cloro-3-metila-pirazina (0,016 mol) e oxido de cálcio (0,02 mol) em DMA (5 ml) foi agitada a 120°C durante 48 horas; e em seguida resfriada. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com CH2CI2/CH3OH. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2CI2/(CH3OH/NH3) a 93/7). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em DIPE (0°C). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,45 g do composto (68) (ponto de fusão 100°C).
Exemplo B.12 Intermediário a) Preparação de (131) Uma mistura de intermediário (88) (0,01 mol) e éster de ácido 1,1-dimetil-metila-(3-oxopropil)-carbâmico (í 0,015 mol) em THF (100 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (10%, 2 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (2 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna curta sobre sílica-gel. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,9 g do intermediário (131). b) Uma mistura de intermediário (131) (0,0048 mol) e HCI/2-propanol (6N) (5 ml) em 2-propanol (100 ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora, em seguida a mistura da reação foi resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em DCM e lavado com uma solução aquosa a 2% de NaOH. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2Cl2/(CH30H/NH3) a 90/10). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol e convertido no sal de ácido (E)-2-butenodióico (2:3) com ácido fumárico (2 equivalentes). O precipitado foi filtrado, e seco, produzindo 1,13 g do composto (81) (ponto de fusão >130°C).
Exemplo B.13 a) Preparação de intermediário (132) Uma mistura de intermediário (3) (0,013 mol) em DCM (60 ml) foi agitada e resfriada em um banho de gelo. Trietilamina (0,013 mol) foi adicionada cuidadosamente e a mistura foi agitada em uma temperatura de 10°C, em seguida ácido fórmico (0,013 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 45 minutos. Uma solução de intermediário (73) (0,012 mol) em DCM (30 ml) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação foi lavada com uma solução aquosa a 5% de NaOH e água. A camada aquosa separada foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente : CH2CI2/CH3OH a 90/10). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi concentrado com tolueno e 0 solvente foi evaporado, produzindo 2,75 g do intermediário (132). b) Uma mistura de intermediário (132) (0,0069 mol) em metanol (150 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (10%, 1 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml). Depois da adsorção de hidrogênio (3 equivalentes), 0 catalisador foi filtrado sobre dicalite e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol e DIPE e convertido no sal de ácido etanodióico (2:3). O resíduo foi filtrado e seco, produzindo 2,25 g do composto (107) (ponto de fusão >160°C).
Exemplo B.14 Intermediário a) Preparação de (133) Uma mistura de intermediário (26) (0,016 mol) em DCM (60 ml) foi agitada, trietilamina (0,016 mol) foi adicionada e a mistura da reação foi resfriada sobre um banho de gelo (temperatura abaixo de 10°C). Em seguida ácido fórmico (0,016 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura da reação foi agitada em unia temperatura abaixo de 10°C durante 45 minutos. (Solução A). Uma solução de intermediário (69) (0,013 mol) em DCM (60 ml) foi agitada em temperatura ambiente, trietilamina (0,03 mol) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A pirmeira solução (A) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada de um dia para 0 outro em temperatura ambiente. A mistura da reação foi lavada com água. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3 7N) a 95/5). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, produzindo 3,1 g do intermediário (133). b) Uma mistura de intermediário (133) (0,006 mol) em 2-propa-nol/HCI (6N) (6 ml) e 2-propanol (60 ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora. A mistura da reação descansou de um dia para o outro em temperatura ambiente e foi em seguida concentrada. O resíduo foi particionado entre uma solução aquosa de amônia e DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. O produto foi cristalizado a partir de ACN e DIPE, filtrado e seco, produzindo 1,55 g do composto (113) (ponto de fusão 126°C).
Exemplo B.15 Intermediário a) Preparação de (134) O composto (226) (0,013 mol) em CH3OH/NH3 (300 ml) foi hi-drogenado com Níquel de Raney (1 g) como um catalisador. Depois da adsorção de hidrogênio (2 equivalentes) o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindo 5,1 g do intermediário (134). b) Cloreto de cloreto de metanossufonila (0,54 ml) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente a uma mistura de intermediário (134) (0,0064 mol) e trietilamina (0,013 mol) em DCM (60 ml). Depois de 3 horas, cloreto de metanossufonila (0,2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 24 horas. A mistura foi lavada com água, a camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna por cintilação sobre silica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3) a 99/1, 98/2, 97/3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE com uma pequena quantidade de ACN, filtrado, lavado e seco, produzindo 0,7 g do composto (193) (ponto de fusão 134°C; [a]20’D= -9,83° (c = 23,40 mg/5 ml em CH3OH)).
Exemplo B.16 Uma mistura de composto (192) (0,006 mol) em piridina (0,012 mol), DCM (50 ml) e THF (50 ml) foi agitada (5°C) sob Argônio. cloreto de tionila (0,006 mol) foi adicionado gota a gota (5°C). A mistura da reação foi agitada a 5°C durante 1 hora, amônia (gasosa) foi borbulhada a 5°C durante 10 minutos. Depois de atingir a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 2 horas, absorvida em DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel sobre um filtro de vidro (eluente: ChfeCb/ÍCHsOH/NHs) a 93/7). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, filtrado, lavado e seco, produzindo 0,4 g do composto (197) (ponto de fusão 136°C;
[a]20.D= -11,52° (c = 10,42 mg/5 ml em CH3OH)).
Exemplo B.17 Uma mistura de composto (192) (0,005 mol) e trietilamina (0,01 mol) em DCM (30 ml) foi agitada a 5°C. Ácido fórmico (0,005 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada a 5°C durante 30 minutos. Em seguida, 1-metila-piperazina (0,015 mol) foi adicionada a 5°C. A mistura da reação foi deixada para atingir a temperatura ambiente e foi lavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH30H/NH3) a 95/5). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e convertido no sal de ácido etanodióico (1:1). O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 0,6 g do composto (238) (ponto de fusão >112°C).
Exemplo B.18 Uma mistura de composto (241) (0,0033 mol), hidróxido de potássio (0,009 mol) e etanol (50 ml) foi agitada e refluxada durante 5 dias. A mistura foi resfriada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi particionado entre água e DCM e foi extraído 2 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado . O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) a 95/5). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi seco, produzindo 0,14 g do composto (249). A Tabela F-1 lista os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima.
Tabela F-1 Exemplos farmacolóciicos Exemplo C.1 :"antaqonismo de 5HT4" Células h5-HT4b-HEK 293 clone 9 foram cultivadas em placas de Petri de 150 mm e lavadas duas vezes com PBS frio. As células foram em seguida raspadas das lâminas e suspendidas em tampão Tris-HCI a 50 mM, pH 7,4 e colhidas por centrifugação a 23.500 rpm durante 10 minutos. O pélete foi ressuspendido em 5 mM de Tris-HCI, pH 7,4 e homogeneizado com um homogeneizador Ultra Turrax. As membranas foram coletadas por centrifugação a 30.000 rpm durante 20 minutos, ressuspendidas em 50 mM de Tris-HCI pH 7,4 e armazenadas a -80°C.
Para o experimento, misturas de teste (0,5 ml) continham 50 μ! do ligante tritiado ligand (antagonista 5-HT4 [3H]GR113808 a 0,1 nM) e 0,4 ml de preparação de membrana (15 pg de proteína/ml). 50 μΙ de 10% de DMSO foi adicionado para ligação total. 50 pl de 1 μΜ de 8-amino-7-cloro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de (+)-trans-(1-butila-3-hidróxi-4-pi-peridfnila)metiIa (um agonista 5HT4 patenteado da Janssen Pharmaceutica) foi adicionado para determinação de ligação não específica. O tampão de teste pH]GR113808 foi 50 mM de HEPES-NaOH, pH 7,4. As misturas foram incubadas durante 30 minutos a 25°C. A incubação foi terminada por filtração sobre um Unifiltro 96 GF/B pré-remacerado em 0,1% de polietilenimina, seguida por seis etapas de lavagem com 50 mM de HEPES-NaOH, pH 7,4.
Isotérmicos de ligação de concentração de ligante (hipérbole retangular) foram calculados por análise de regressão não linear e os dados de plC50 para todos os compostos testados são listados abaixo na Tabela C.1.
Tabela C,1: dados de antagonistas 5HT4 Exemplo C.2 "Estabilidade metabólica" Foram preparadas preparações de tecido subcelular made de acordo com Gorrod et aí. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) por separação centrífuga depois de homogeneização mecânica do tecido.
Tecido hepático foi enxaguado em tampão gelado a 0,1 M de Tris-HCI (pH 7,4) para lavar o excesso de sangue. O tecido foi em seguida seco com mata-borrão ("blotted dry"), pesado e cortado grosseiramente usando tesouras cirúrgicas. Os pedaços de tecido foram homogeneizados em 3 volumes de tampão gelado a 0,1M de fosfato (pH 7,4).
Homogenados de tecido foram centrifugados a 9000 x g durante 20 minutos a 4°C. O sobrenadante resultante foi armazenado a -80°C e é designado '59'. A fração S9 pode ser adicionalmente centrifugada a 100.000 x g durante 60 minutos (4°C). O sobrenadante resultante foi cuidadosamente aspirado, dividido em alíquotas e designado 'citosol'. O pélete foi ressuspen-dido em 0,1 M de tampão de fosfato (pH 7,4) em um volume final de 1 ml por 0,5 g de peso do tecido original e designados 'microssomas'.
Todas as frações subceiulares foram divididas em alíquotas, imediatamente congeladas em nitrogênio líquido e armazenadas a -80°C até a utilização.
Para as amostras a serem testadas, a mistura de incubação continha PBS (0,1 M), composto (5 μΜ), microssomas (1 mg/ml) e um sistema gerador de NADPH (0,8 mM de glicose-6-fosfato, 0,8 mM de cloreto de magnésio e 0,8 Unidade de desidrogenase de glicose-6-fosfato). Amostras de controle continham o mesmo material mas os microssomas foram substituídos por microssomas inativados por calor (10 minutos a 95 graus Celsius). A recuperação dos compostos nas amostras de controle foi sempre de 100%.
As misturas foram pré-incubadas durante 5 minutos a 37 graus Celsius, A reação foi iniciada no momento zero (t = 0) por adição de 0,8 mM de NADP e as amostras foram incubadsa durante 60 minutos (t=60). A reação foi terminada pela adição de 2 volumes de DMSO. Em seguida as amostras foram centrifugadas durante 10 minutos a 900 x g e os sobrena-dantes foram armazenadas em temperatura ambiente durante não mais de 24 horas antes da análise. Todas as incubações foram realizadas em duplo. A análise dos sobrenadantes foi realizada com análise de LC-MS. Foi realizada a elutriação das amostras em um Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 pm, Waters, ÜS). Foi usado um sistema de HPLC Alliance 2790 (Fornecedor: Waters, US). A elutriação foi com tampão A (25 mM de acetato de amônio (pH 5,2) em H20/acetonitrila (a 95/5)), o solvente B sendo acetonitrila e o solvente C metanol em um índice de fluxo de 2,4 ml/min. O gradiente empregado foi aumentando a concentração da fase orgânica de 0% por 50% de B e 50% de C em 5 minutos até 100 % de B em 1 minuto em um modo linear e a concentração da fase orgânica foi mantida estacionária por um adicionai de 1,5 minutos. O volume total de injeção das amostras foi de 25 μΙ.
Um espectrômetro de massa Quatro triplo quadrúpolo equipado com e fonte de ESP foi usado como detector. A fonte e a temperatura de dessolvação foram ajustadas a 120 e 350°C respectivamente e foi usado nitrogênio como nebuliador e gás secante. Os dados foram adquiridos em modo de varredura positiva (reação tônica única). A voltagem do cone foi ajustada a 10 V e o tempo de permanência foi de 1 segundo. A estabilidade metabólica foi expressa como % de metabolismo do composto depois de 60 minutos (equação dada como exemplo) de incubação na presença de microssomas ativos (E(act)) Tabela C2 % de composto metabolizado da presente invenção (coluna da esquerda) comparado com estruturas análogas de WO-OO/37461 (coluna da direita) REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula (0 uma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, uma forma /V-óxido do mesmo, ou um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ~R1-R2- é um radical bivalente de fórmula -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8), em que nos referidos radicais bivalentes opcionalmente um ou dois átomos de hidrogênio no mesmo ou um átomo de carbono diferente podem ser substituídos por C1-6 alquila ou hidróxi, R3 é hidrogênio, halo, C1-4 alquila; R4 é C1-6 alquila; C>6 alquila substituída com ciano, ou Ci-6 alquilóxi; C1-6 alquiióxi; ciano; amino ou mono ou di{Ci_6 alquila)amino; R5 é hidrogênio ou Ci-6alquila, e 0 radical -OR5 está situado na posição 3 ou 4 da porção piperidina; L é hidrogênio, ou L é um radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3), ou -Alk-Z-C(=0)-NR11R12 (b-4), em que cada Alk é Cm2 alcanodiila; e R6 é hidrogênio; hidróxi; ciano; C3-e cicloalquila; Ci-6 alquil-sulfonilamino; arila ou Het; R7 é Ci-6 alquila; Ci-e alquila substituída com hidróxi; C3-6 cicloalquila; arila ou Het; X é O, S, S02 ou NR8; 0 referido R8 sendo hidrogênio ou Ci-6 alquila; R9 é hidrogênio, Ci-β alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi ou arila; Y é uma ligação direta, ou NR10 em que R10 é hidrogênio ou C-t-e alquila; Z é uma ligação direta, O, S, ou NR10 em que R10 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11 e R12 são cada um de modo independente hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, ou R11 e R12 combinados com 0 átomo de nitrogênio portando R11 e R12 podem formar um anel pirrolidiniia, piperidinila, pipera-zinila ou 4-morfolinila ambos sendo opcionalmente substituídos com C1-6 alquila; Arila representa fenila não-substituída ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, Ci-6 alquila, alquilóxi, C1-6 aíquilcarbonila, nitro, trifluoro- metila, amino, aminocarbonila, e aminossulfonila; e Het é furanila; furanila substituída com C1-6 alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetraidrofuranila substituída com Ci-6 alquila; dioxolanila; dioxolanila substituída com C1-6 alquila; dioxanila; dioxanila substituída com C1-6 alquila; tetraidropiranila; tetraidropiranila substituída com C1-6 alquila; 2,3-diidro-2-oxo-1 H-imidazolila; 2,3-diidro-2-oxo-1 H-imidazolila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, ou alquila; pirrolidiniia; pirrolidiniia substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, ou Ci-6 alquila; piridinila; piridinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, Ci-e alquila; pirimidinila; pirimidinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, ou C1-6 alquila; piridazinila; piridazinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre hidróxi, C1-6 alquilóxi, Ci- 6 alquila ou halo; pirazinila; pjrazinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre hidróxi, C-i-6 alquilóxi, Ci-6 alquila ou halo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que -R1-R2- é um radical bivalente de fórmula -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), R3 é hidrogênio, halo, Ch alquila; R4 é C1-6 alquila; C1-6 alquila substituída com ciano, ou C1-6 alquilóxi; Ci-6 alquilóxi; ciano; amino ou mono ou di(Ci-6 alquila)amino; R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila, e 0 radical -OR5 está situado na posição 3 ou 4 da porção piperidina; L é hidrogênio, ou L é um radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C{=0)-R9 (b-3), ou -Alk-Z-C(=0)-NR11R12 (b-4), em que cada Alk é Ci-i2alcanodiila; e R6 é hidrogênio; hidróxi; ciano; C3-6 cícloalquila; C1-6 alquilsuí-fonilamino; arila ou Het; R7 é Ci-6 alquila; Ci-6 alquila substituída com hidróxi; Ci-e ci-cloalquila; arila ou Het; X é O, S, SO2 ou NR8; 0 referido R8 sendo hidrogênio ou C-i-6 alquila; R9 é C^ alquila ou hidróxi; Y é uma ligação direta; Z é uma ligação direta ou O; R11 e R12 são cada um de modo independente hidrogênio, ou C1-6 alquila, ou R11 e R12 combinados com o átomo de nitrogênio portando R11 e R12 podem formar uma pirrolidinila, ou piperazinila substituída com Ci-e alquila; Arila representa fenila não-substituída ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, e aminossulfonila; e Het é tetraidrofuranila; tetraidrofuranila substituída com Ci_e alquila; dioxolanila; dioxolanila substituída com Ci-e alquila; piridinila; piridinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, Ci-6 alquila; pirimidinila; pirimidinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre halo, hidróxi, ou C·^ alquila; piridaziniía; piridazinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre hidróxi, C1-6 alquilóxi, Ci- 6 alquila ou halo; pirazinila; pirazinila substituída com um ou dois substituintes cada um selecionado de modo independente entre hidróxi, alquilóxi, Ci-e alquila ou halo.
3. Composto de acordo com a 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o radical -OR5 está situado na posição 3 da porção piperidina tendo a configuração trans.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a configuração absoluta da referida porção piperidina é (3S, 4S).
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo fato de que -R1-R2- é um radical de fórmula (a-5); R3ê hidrogênio; R4 é metila; e R5 é hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que L é um radical de fórmula (b-2) em que X é O, Alk é C1-4 alcanodiila e R7 é C1-6 alquila.
7. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade te-rapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Processo para preparar uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7, caracterizado peio fato de que uma quantidade terapeutícamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, é intimamente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para aplicação como um medicamento.
10. Processo para preparar um composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que a) um intermediário de fórmula (II) é reagido com um derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) ou um derivado funcional reativo do mesmo; b) um intermediário de fórmula (IV) é N-alquilado com um composto de fórmula (l-a), definido como um composto de fórmula (1) em que L representa hidrogênio, em um solvente inerte na reação e, opcíonalmente na presença de uma base adequada, deste modo produzindo compostos de fórmula (l-b), definidos como compostos de formula (I) em que L é diferente de hidrogênio; c) um intermediário cetona ou aldeído apropriado de fórmula L-0 (V), o referido L-0 sendo um composto de fórmula L-H, em que dois átomos de hidrogênio geminais na porção C1-12 alcanodiila são substituídos por =0, é reagido com um composto de fórmula (l-a), deste modo produzindo compostos de fórmula (l-b); 12 345 em que nos esquemas de reação acima os radicais -R -R -, R , R , R e L são como definidos na reivindicação 1, e W é um grupo de saída apropriado;d) ou, compostos de fórmula (I) são convertidos uns nos outros seguindo métodos de transformação conhecidos na técnica; ou se desejado; um composto de fórmula (I) é convertido em um sal de adição de ácido far-maceuticamente aceitável, ou ao invés, um sal de adição de ácido de um composto de fórmula (l) é convertido em uma forma de base livre com álcali; e, caso desejado, preparar formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos.
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