ES2288258T3 - 4-(aminometil)-piperidina benzamidas como antagonistas de 5ht4. - Google Patents

4-(aminometil)-piperidina benzamidas como antagonistas de 5ht4. Download PDF

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ES2288258T3 ES04739785T ES04739785T ES2288258T3 ES 2288258 T3 ES2288258 T3 ES 2288258T3 ES 04739785 T ES04739785 T ES 04739785T ES 04739785 T ES04739785 T ES 04739785T ES 2288258 T3 ES2288258 T3 ES 2288258T3
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Jean-Paul Rene Marie Andre Bosmans
Henricus Jacobus Maria Gijsen
Laurence Anne Janssen-Cilag MEVELLEC
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, o una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8), en donde, en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo átomo de carbono o sobre un átomo de carbono diferente pueden reemplazarse por alquilo C1-6 o hidroxi; R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4; R4 es alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con ciano o alquil C1-6-oxi; alquil C1-6-oxi; ciano; amino o mono o di(alquil C1-6)amino; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), o -Alk-Z-C(=O)-NR11R12 (b-4)

Description

4-(aminometil)-piperidina benzamidas como antagonistas de 5HT_{4}.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas de 5HT_{4}. La invención también se refiere a procedimientos para preparar tales nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos así como al uso de dichos compuestos como una medicina.
El documento WO 00/37461 describe benzamidas bicíclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperidina 3- ó 4-sustituidos que tienen propiedades antagonistas de 5HT_{4}.
Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos citados conocidos en la técnica, por la presencia de un grupo funcional en la posición 4 del resto benzamida que es distinto de un hidrógeno o un grupo halo.
Inesperadamente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención tienen propiedades de estabilidad metabólica mejoradas comparados con los compuestos descritos en el documento WO 00/37461.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, o una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde
-R^{1}-R^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O-
(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-6),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-7),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-8),
en donde, en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo átomo de carbono o sobre un átomo de carbono diferente pueden reemplazarse por alquilo C_{1-6} o hidroxi;
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o alquil C_{1-6}-oxi; alquil C_{1-6}-oxi; ciano; amino o mono o di(alquil C_{1-6})amino;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3), o
-Alk-Z-C(=O)-NR^{11}R^{12}
(b-4),
donde cada
Alk es alcanodiilo C_{1-12}; y
R^{6} es hidrógeno; hidroxi; ciano; cicloalquilo C_{3-6}; alquil C_{1-6}-sulfonilamino; arilo o Het;
R^{7} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; cicloalquilo C_{3-6}; arilo o Het;
X es O, S, SO_{2} o NR^{8}; donde R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi o arilo;
Y es un enlace directo o NR^{10} donde R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Z es un enlace directo, O, S o NR^{10} donde R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{11} y R^{12} pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-morfolinilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6};
arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, aminocarbonilo y aminosulfonilo; y
Het es furanilo; furanilo sustituido con alquilo C_{1-6} o halo; tetrahidrofuranoílo; tetrahidrofuranoílo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxolanilo; dioxolanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxanilo; dioxanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranilo sustituido con alquilo C_{1-6}; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo o alquilo C_{1-6}; pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquilo C_{1-6} o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquilo C_{1-6} o halo.
Como se ha usado en las definiciones anteriores, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales de hidrocarburo saturado lineal y ramificado que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metil-etilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo C_{1-6} pretende incluir alquilo C_{1-6} y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metil-butilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; alcanodiilo C_{1-12} define radicales de hidrocarburo bivalente lineal o ramificado que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metandiilo, 1,2-etandiilo, 1,3-propandiilo, 1,4-butandiilo, 1,5-pentandiilo, 1,6-hexandiilo, 1,7-heptandiilo, 1,8-octandiilo, 1,9-nonandiilo, 1,10-decandiilo, 1,11-undecandiilo, 1,12-dodecandiilo y los isómeros ramificados de los mismos. Alcandiilo C_{1-4} define radicales de hidrocarburo bivalente lineal o ramificado que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metandiilo, 1,2-etandiilo, 1,3-propandiilo y 1,4-butandiilo.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas", como se usa en este documento, define todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos se refiere a la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados, cíclicos, bivalentes, pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden incluirse dentro del alcance de esta
invención.
Las sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en este documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácidos y bases terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento con el ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etandioico), malónico, succínico, (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
El término sal de adición, como se ha usado anteriormente en este documento, también incluye los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Aunque tales formas no se indican explícitamente en la fórmula anterior, se entiende que se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un anillo heterocíclico aromático está sustituido con hidroxi, la forma ceto puede ser el tautómero poblado principalmente.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse de maneras conocidas en la técnica, pretenden incluir los compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para dar el N-óxido. Particularmente, se prevén N-óxidos en los que el nitrógeno de la piperidina está N-oxidado.
Un grupo de compuestos de interés está compuesto por los compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) -R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-3); y/o
b) -R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-5); y/o
c) R^{3} es hidrógeno o halo; y/o
d) R^{4} es metilo, metoxi, metoximetilo, ciano, cianometilamino, amino o alquil C_{1-6}-amino; y/o
e) R^{5} es hidrógeno, o metilo, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del anillo piperidina; y/o
f) R^{5} es hidrógeno, y el -OR^{5} radical está situado en la posición 3 del anillo piperidina; y/o
g) R^{5} es hidrógeno, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 4 del anillo piperidina; y/o
h) el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 del anillo piperidina y está en la posición trans con respecto al metileno de la posición 4 del resto piperidina; y/o
i) el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 del anillo piperidina y está en la posición trans con respecto al metileno de la posición 4 del resto piperidina y la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S,4S); y/o
j) L es hidrógeno;
k) L es un radical de fórmula (b-1), (b-2), (b-3) o (b-4); o
l) L es un radical de fórmula (b-1) en la que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, y R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, arilo que representa fenilo sustituido con halo o hidroxi; o Het que representa tetrahidrofuranoílo, dioxolanilo, dioxolanilo sustituido con alquilo C_{1-4} o piridinilo; o
L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, X representa 0 y R^{7} es cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, o arilo que representa fenilo sustituido con aminosulfonilo; o
L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, X representa NR^{8} donde R^{8} es hidrógeno y R^{7} es alquilo C_{1-6} o Het que representa pirimidinilo o pirazinilo sustituido con alquilo C_{1-6}; o
L es un radical (b-2) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, X representa SO_{2} y R^{7} es alquilo C_{1-6}; o
L es un radical (b-3) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, Y es un enlace directo y R^{9} es alquilo C_{1-6} o hidroxi; o
L es un radical de fórmula (b-4) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, Z es un enlace directo, y R^{11} y R^{12} representan los dos hidrógeno, o R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{11} y R^{12} forman pirrolidinilo o piperazinilo sustituido con alquilo C_{1-6}; o
L es un radical de fórmula (b-4) en el que Alk es alcanodiilo C_{1-4}, Z es O, y R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{11} y R^{12} forman pirrolidinilo.
Otros compuestos de interés son los compuestos de fórmula (I) en donde
-R^{1}-R^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o alquil C_{1-6}-oxi; alquil C_{1-6}-oxi; ciano; amino o mono o di(alquil C_{1-6})amino;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3), o
-Alk-Z-C(=O)-NR^{11}R^{12}
(b-4),
donde cada
Alk es alcanodiilo C_{1-12}; y
R^{6} es hidrógeno; hidroxi; ciano; cicloalquilo C_{3-6}; alquil C_{1-6}-sulfonilamino; arilo o Het; R^{7} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; cicloalquilo C_{3-6}; arilo o Het; X es O, S, SO_{2} o NR^{8}; donde dicho R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es alquilo C_{1-6} o hidroxi;
Y es un enlace directo;
Z es un enlace directo u O;
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{1}' y R^{12} pueden formar un pirrolidinilo o piperazinilo sustituido con alquilo C_{1-6};
arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi y aminosulfonilo; y
Het es tetrahidrofuranoílo; tetrahidrofuranoílo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxolanilo; dioxolanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquilo C_{1-6} o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquilo C_{1-6} o halo.
Los compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I) en la que el radical -OR^{5}, que representa preferiblemente hidroxi o metoxi, está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración trans, es decir, el radical -OR^{5} está en la posición trans con respecto al metileno del resto piperidina.
Los compuestos más particulares son los compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente -R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-3) o (a-5), el radical -OR^{5} representa hidroxi y está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración (3S-trans) que corresponde a la configuración (3S,4S) absoluta de dicho resto piperidina.
Los compuestos preferidos son los compuestos más particulares en los que -R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-5); R^{3} es hidrógeno; R^{4} es metilo; y R^{5} es hidrógeno.
Los compuestos más preferidos son los compuestos preferidos en los que L es un radical de fórmula (b-2) en la que X es O, Alk es alcanodiilo C_{1-4} y R^{7} es alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo.
Los compuestos aún más preferidos son los compuestos (87), (125), (158), (159), (162), (163), (165), (168), (177), (183), (184), (185), (186), (187), (200), (202), (211), (225), (228), (229), (246) y (247).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III), u opcionalmente un derivado funcional reactivo del mismo, tal como, por ejemplo derivados de carbonilimidazol, haluros de acilo o anhídridos mixtos. Dicha formación de enlace amida puede realizarse por agitación de los reactivos en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina.
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2
Los compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que L es distinto de hidrógeno, pueden prepararse en general por N-alquilación de un intermedio de fórmula (I-a) con un intermedio de fórmula (IV), en la que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo o en algunos casos W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. Los compuestos de fórmula (I-a) se definen como compuestos de fórmula (I) en la que L representa hidrógeno. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetil acetamida o DMF, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, N-metilpirrolidona o trietilamina. La agitación puede acelerar la reacción. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
3
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I-b) también pueden prepararse por N-alquilación reductora de un compuesto de fórmula (I-a) con un intermedio de fórmula L'=O (V), en la que L'=O representa un derivado de fórmula L-H en la que dos átomos de hidrógeno geminales se reemplazan por oxígeno, seguido de procedimientos de N-alquilación reductora conocidos en la técnica.
4
Dicha N-alquilación reductora puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro sódico, cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro sódico. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor junto con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de que se use hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reacción, también puede ser ventajoso añadir un veneno para el catalizador apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Para acelerar la reacción, la temperatura puede elevarse en el intervalo entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y opcionalmente puede aumentarse la presión del gas hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VI), en la que PG representa un grupo protector apropiado conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo bencilo o un grupo foto-retirable, con un ácido de fórmula (III) o un derivado reactivo funcional apropiado del mismo, tal como, por ejemplo, derivados de carbonilimidazol, y posteriormente desprotección del intermedio formado de esta manera, es decir, retirada de PG mediante procedimientos conocidos en la técnica.
5
Los compuestos de fórmula (I-c), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno y R^{4} es amino, pueden prepararse en general por N-alquilación de un intermedio de fórmula (II) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III-a). Dicha reacción de N-alquilación puede realizarse agitando los reactivos en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato potásico o trietilamina. Después, la reacción de N-alquilación se sigue de procedimientos de hidrogenación usando un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono.
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6
Los compuestos de fórmula (I-d), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es metilamino, pueden prepararse en general por N-alquilación de un intermedio de fórmula (II) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III-b), en la que el grupo PG es un grupo protector que puede retirarse en condiciones ácidas tales como, por ejemplo, terc-butiloxi-carbonilo. Dicha reacción de N-alquilación puede realizarse agitando los reactivos en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato potásico o trietilamina. Después, la reacción de N-alquilación se sigue de una reacción de hidrólisis en condiciones ácidas con el fin de retirar el grupo protector PG.
7
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente convirtiendo unos compuestos de fórmula (I) en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos en general en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse intermedios de fórmula (II) de acuerdo con las metodologías descritas en el documento WO 99/02156 o en el documento WO 00/37461.
Pueden prepararse intermedios de fórmula (VI) de acuerdo con la metodología general descrita en el documento WO 99/02156 o WO 00/37461 para los intermedios de fórmula (VIII) descritos en ellos.
Los compuestos de fórmula (I) preparados en los procedimientos descritos anteriormente en este documento pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros mediante procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Posteriormente, se separan dichas formas de sal diastereoméricas, por ejemplo por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante la adición de una base. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, dado que la reacción se realiza estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante procedimientos de preparación estereoespecíficos. Estos procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos poseen propiedades antagonistas de 5HT_{4} como se describe en el Ejemplo C.1.
Además, los compuestos de fórmula (I) han mostrado estabilidad metabólica mejorada sobre los compuestos estructuralmente relacionados del documento WO-00/37461 como se describe en el Ejemplo C.2. Estas propiedades de estabilidad metabólica ventajosas provocan un riesgo reducido de interacción fármaco-fármaco a nivel de las enzimas citocromo P450 tales como por ejemplo CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 y por lo tanto los presentes compuestos tienen un perfil de seguridad del fármaco mejorado. Además estas propiedades de estabilidad metabólica mejoradas pueden permitir una administración una vez al día de los compuestos de fórmula (I) en lugar de la administración habitual del ingrediente activo en un régimen entre dos o cuatro ingestas al día dando de este modo mayor conformidad del paciente.
En vista de las propiedades agonistas de 5HT_{4} de los compuestos de la presente invención, los presentes compuestos generalmente pueden usarse en el tratamiento o profilaxis de afecciones gastrointestinales tales como hipermotilidad, síndrome del intestino irritable (IBS), IBS de estreñimiento o diarrea predominante, IBS de dolor predominante y sin dolor predominante, hipersensibilidad del intestino, y la reducción del dolor asociada con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal.
También se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles en la prevención o profilaxis de una acomodación gástrica alterada, dificultada o afectada tal como dispepsia. Los síntomas dispépticos son por ejemplo presión epigástrica, una ausencia de apetito, sensación de plenitud, saciedad temprana, náuseas, vómitos, hinchamiento y eructación gaseosa.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser de uso en el tratamiento de otros trastornos relacionados con tales como bulimia e hiperfagia.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se concluye que la presente invención también proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, (generalmente llamados en este documento pacientes) que padecen afecciones gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable (IBS). Por consiguiente se proporciona un procedimiento de tratamiento para aliviar a pacientes que padecen afecciones tales como hipermotilidad, síndrome del intestino irritable (IBS), IBS de estreñimiento o diarrea predominante, IBS de dolor predominante o sin dolor predominante, hipersensibilidad del intestino, y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser de uso potencial en otros trastornos gastrointestinales, tales como los asociados con movilidad del intestino superior. En particular, son de uso potencial en el tratamiento de síntomas gástricos de la enfermedad de reflujo gastro-esofágico, tal como acidez (incluyendo acidez episódica, acidez nocturna, y acidez inducida por las comidas).
Además, los compuestos de fórmula (I) antagonistas de 5HT_{4} también pueden ser de uso potencial en el tratamiento o profilaxis de hipersensibilidad de la vejiga, vejiga hiperactiva, síntomas del trato urinario inferior, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, hipersensibilidad pélvica, incontinencia por impulso, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad idiopática de la vejiga, incontinencia urinaria o incontinencia urinaria asociada con el síndrome del intestino irritable. En este aspecto, puede ser ventajoso combinar los compuestos de fórmula (I) antagonistas de 5HT_{4} con un antagonista del alfa-adrenoceptor, tal como alfuzosina, indoramina, tamsulosina, doxazosina, terazosina, abanoquil, o prazosina para obtener composiciones farmacéuticas que comprendan dicho antagonista de alfa-adrenoceptor, y un antagonista del receptor 5-HT_{4} de fórmula (I).
Por tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso como una medicina, y en particular el uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para tratar afecciones gastrointestinales tales como hipermotilidad, IBS, IBS de estreñimiento o diarrea predominante, IBS de dolor predominante o sin dolor predominante, hipersensibilidad del intestino, y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal. Se prevé el tratamiento tanto profiláctico como terapéutico.
En vista de las propiedades antagonistas de 5HT_{4} de los compuestos de la presente invención, los presentes compuestos también pueden ser de uso para tratar o prevenir trastornos del SNC relacionados con 5HT_{4} en un ser humano. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para trata una diversidad de trastornos del SNC incluyendo pero sin limitación abuso de fármacos, trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil; trastornos del comportamiento tales como esquizofrenia, manía, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos por el uso de sustancias psicoactivas; trastornos del estado de ánimo tales como depresión, trastorno afectivo bipolar, ansiedad y trastorno de pánico; trastornos del control de la función autonómica tales como hipertensión y trastornos del sueño; trastornos obsesivo/compulsivos incluyendo anorexia y bulimia, y trastornos neuropsiquiátricos, tales como síndrome de Gilles de la Tourette, y enfermedad de Huntington.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de bases o ácidos, como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar el vehículo una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vía oral, rectal o por inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. A causa de su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo case obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo habitualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse en un vehículo que comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente una agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, no causando dichos aditivos un efecto nocivo significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, en forma de un parche transdérmico, como un spot-on, como una pomada. Las sales de adición de ácidos de (I) debido a su aumentada solubilidad en agua en la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones en este documento se refiere unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, píldoras, sobres de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de formas de dosificación sólidas, por ejemplo comprimidos (formas que sólo se pueden tragar y que se pueden masticar), cápsulas o cápsulas de gel, preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agente aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agente humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden revestirse por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo potasio, ciclamato sódico, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, esteviosida o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante en masa tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean adecuadamente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de sacarina sódica, la concentración puede variar del 0,04% al 0,1% (p/v) en base al volumen total de la formulación final, y preferiblemente es de aproximadamente el 0,06% en las formulaciones de dosificación baja y de aproximadamente el 0,08% en las de dosificación alta. El edulcorante en masa puede usarse de forma eficaz en cantidades mayores que varían de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 35%, preferiblemente de aproximadamente el 10% al 15% (p/v).
Los aromas farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de dosificación baja son preferiblemente aromas de frutas tales como aroma de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos aromas puede producir muy buenos resultados. En las formulaciones de dosificación alta pueden requerirse aromas más fuertes tales como aroma de Chocolate Caramelo, aroma de Frío Menta, aroma Fantasía y aromas fuertes farmacéuticamente aceptables similares. Cada aroma puede estar presente en la composición final en una concentración que varía del 0,05% al 1% (p/v). Se usan ventajosamente combinaciones de dichos aromas fuertes. Preferiblemente se usa un aroma que no experimente ningún cambio o pérdida de sabor y color en las condiciones ácidas de la formulación.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente anti-flatulencia, tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y similares.
Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de larga acción pueden administrarse por implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo como una sal poco soluble.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección en embolada o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria por ejemplo en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de isotonicidad, suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos estéril antes de su uso.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal los compuestos de la invención pueden usarse, por ejemplo, como una pulverización líquida, con un polvo o en forma de gotas.
En general se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería de aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal.
Parte experimental
En los procedimientos que se describen a continuación en este documento, se usan las siguientes abreviaturas: "ACN" se refiere a acetonitrilo; "THF", que se refiere a tetrahidrofurano; "DCM" se refiere a diclorometano; "DIPE" se refiere a éter diisopropílico; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "NH_{4}OAc" se refiere a acetato de amonio; "HOAc" se refiere a ácido acético; "MIK" se refiere a metil isobutil cetona, "DMF" se refiere a dimetilformamida y "DMA" se refiere a dimetilacetamida.
Para algunos compuestos químicos se usa la estructura química, por ejemplo NaOH para hidróxido sódico, Na_{2}CO_{3} para carbonato sódico, K_{2}CO_{3} para carbonato potásico, H_{2} para gas hidrógeno, N_{2} para gas nitrógeno, CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoniaco, HCl para ácido clorhídrico, NaH para hidruro sódico, CaCO_{3} para carbonato cálcico y KOH para hidróxido potásico.
A. Preparación de los intermedios Ejemplo A.1 a) Preparación del intermedio (1)
8
Una mezcla de ácido 5-amino-2,3-dihidroxibenzoico (0,62 mol) en ácido sulfúrico (110 ml) y metanol (1100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción permaneció durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa separada se lavó con DCM y las fases orgánicas separadas se recogieron, se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto se secó, produciendo 120 g del intermedio (1).
b) Preparación del intermedio (2)
9
Una mezcla del intermedio (1) (0,35 mol), K_{2}CO_{3} (0,77 mol) y bromuro de tetrabutilamonio (5 g) en 1,2-dibromo-etano (42 ml), DMA (680 ml) y 2-propanona (1000 ml) se agitó y se calentó a reflujo (70ºC) durante 20 horas. Se añadieron más cantidad de DMA (250 ml), bromuro de tetrabutilamonio (5 g) y 1-bromo-2-cloroetano (29 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 44 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante un fin de semana. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró. El concentrado se repartió entre agua y tolueno. La fase acuosa separada se lavó varias veces con DCM. Las fases orgánicas separadas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se cristalizó en DIPE y ACN, produciendo 26 g del intermedio (2) (p.f. 140ºC).
c) Preparación del intermedio (3)
10
Una mezcla del intermedio (2) (0,063 mol) en NaOH 1 N (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Al precipitado formado se le añadió una solución 1 N de HCl (100 ml). Esta mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y el precipitado formado se filtró y se secó, produciendo 14,5 g del intermedio (3) (p.f. 234ºC).
Ejemplo A.2 a) Preparación del intermedio (4)
11
Una mezcla del intermedio (2) (0,089 mol) en metanol (500 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbono (al 10%; 3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración sobre Dicalite y el filtrado se evaporó, produciendo 20,9 g del intermedio (4).
b) Preparación del intermedio (5)
12
A una mezcla del intermedio (4) (0,1 mol) en triclorometano (130 ml) se le añadió anhídrido del ácido trifluoroacético (0,11 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y la mezcla se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 98/2 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 11,0 g del
intermedio (5).
c) Preparación del intermedio (6)
13
El intermedio (5) (0,036 mol) en DMF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones hidruro sódico al 60% en parafina (0,0432 mol) en una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla de reacción se calentó a 50ºC. Después, se añadió gota a gota yodometano (0,0432 mol) a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante una noche, después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua (680 ml) y después se extrajo con tolueno. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró, produciendo 10,8 g del intermedio (6).
d) Preparación del intermedio (7)
14
Una mezcla del intermedio (6) (0,0338 mol) en NaOH 1 N (0,07 mol) y agua (60 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se añadió dicarbonato de terc-butilo (0,041 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadió HCl 1 N (0,07 mol) y el residuo se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró, produciendo 10,0 g del intermedio (7).
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Ejemplo A.3 a) Preparación del intermedio (8)
15
Se disolvió éster del ácido metil-8-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxílico (0,44 mol) en ácido sulfúrico (850 ml). Esta solución se enfrió por debajo de 0ºC. Se añadió gota a gota ácido nítrico (fumante, 0,44 mol) en ácido sulfúrico (200 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a -10ºC y después se vertió en hielo-agua. La extracción con DCM produjo el intermedio (8).
b) Preparación del intermedio (9)
16
Una mezcla del intermedio (8) (0,20 mol) en THF (1000 ml) y NaOH (2 N, 1000 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El THF (700 ml) se retiró por evaporación a 35ºC. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 ml). La fase acuosa separada se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, produciendo 52 g del intermedio (9).
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Ejemplo A.4 a) Preparación del intermedio (10)
17
Una mezcla del intermedio (8) (0,095 mol) en THF (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con platino al 5% sobre carbono (3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (2 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó, produciendo el intermedio (10).
b) Preparación del intermedio (11)
18
Una solución del intermedio (10) (0,095 mol) en cloroformo (200 ml) se enfrió en un baño de agua, después se añadió gota a gota anhídrido del ácido trifluoroacético (0,125 mol) durante un periodo de 20 a 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, se añadió tolueno (150 ml), la mezcla se concentró hasta aproximadamente 100 ml y después se añadió DIPE (300 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con DIPE y se secó, produciendo 28,8 g del intermedio (11).
c) Preparación del intermedio (12)
19
Se añadió en porciones NaH (0,09 mol) a una temperatura inferior a 25ºC a una solución del intermedio (11) (0,084 mol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota yodometano (0,09 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en HCl (400 ml, solución acuosa al 5%, fría) y la mezcla se extrajo con DCM (2 veces con 350 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en NaOH (200 ml, 2 N) y THF (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 90 min. El disolvente orgánico se evaporó y el concentrado acuoso alcalino se enfrió en hielo y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 19,75 g del intermedio (12).
Ejemplo A.5 a) Preparación del intermedio (13)
20
Una mezcla de éster del ácido metil-8-amino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxílico (0,1 mol) en agua (100 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota ácido sulfúrico (al 96%) (11 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una mezcla de NaNO_{2} (0,1 mol) en agua (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar la Mezcla 1. Una mezcla de Cu(I)Br (0,15 mol) en una solución acuosa de HBr (al 48%) (100 ml) y agua (300 ml) se agitó a temperatura ambiente. La Mezcla 1 se añadió gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluyó con agua (300 ml). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/H_{2}O (300 ml/100 ml/300 ml). La solución se filtró sobre Dicalite. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE/éter de petróleo. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 23,2 g de 8-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de metilo (intermedio 13).
b) Preparación del intermedio (14)
21
Una solución del intermedio (13) (0,12 mol) en ácido sulfúrico (175 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico (0,12 mol) en ácido sulfúrico (175 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 10 minutos y se vertió en hielo agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se recogió en DCM. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 36 g del intermedio (14).
c) Preparación del intermedio (15)
22
Una mezcla del intermedio (14) (0,055 mol) en NaOH (300 ml) y THF (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El NaOH se evaporó. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se acidificó con HCl. El precipitado se agitó, después se filtró, se lavó con agua (la cantidad mínima) y se secó, produciendo 14,3 g del intermedio (15).
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Ejemplo A.6 a) Preparación del intermedio (16)
23
Una mezcla de 2,3-dihidroxi-5-metilbenzoato de metilo (0,27 mol) y K_{2}CO_{3} (0,6 mol) en 1,2-dibromoetano (0,4 mol) y acetona (1000 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con agua y una solución acuosa 2 N de NaOH. La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 30,5 g del intermedio (16).
b) Preparación del intermedio (17)
24
Una solución del intermedio (16) (0,146 mol) en NaOH (2 N) (400 ml) y THF (400 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el THF se retiró por evaporación. El residuo se acidificó con HCl concentrado. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 26,5 g del
intermedio (17).
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Ejemplo A.7 a) Preparación del intermedio (18)
25
Una solución de NaNO_{2} (0,1314 mol) en H_{2}O (29,3 ml) se añadió gota a gota a 0ºC a una mezcla del intermedio (4) (0,1195 mol) en HCl 1,5 N (190 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante 15 minutos y se añadió gota a gota a 5ºC a una mezcla de CuCN (0,1673 mol) y KCN (0,2749 mol) en H_{2}O (293 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, después a 60ºC durante 1 hora y 30 minutos, después se enfrió y se filtró. El filtrado se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 98/2 de CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad, produciendo 10,4 g del intermedio (18).
b) Preparación del intermedio (19)
26
Una mezcla del intermedio (18) (0,0446 mol) e hidróxido de litio monohidrato (0,0891 mol) en THF (300 ml) y agua (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El THF se evaporó parcialmente. La mezcla se acidificó con HCl 3 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad, produciendo 9,4 g del intermedio (19).
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Ejemplo A.8 Preparación del intermedio (21)
27
Una mezcla del intermedio (22) (0,12 mol) en NaOH 1 N (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción permaneció durante una noche a temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución 1 N de HCl (200 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y el precipitado formado se filtró, produciendo 26,7 g del intermedio (21).
Ejemplo A.9 a) Preparación del intermedio (22)
28
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-nitro-2,3-dihidroxibenzoico (0,3 mol), carbonato potásico (0,66 mol), 1,3-dibromopropano (0,42 mol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (4,5 g) en 2-propanona (900 ml) y DMA (600 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se agitó durante dos días a temperatura ambiente y después se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en DIPE, se filtró, se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 98/2 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH), produciendo 33,5 g del intermedio (22).
b) Preparación del intermedio (23)
29
Una mezcla del intermedio (22) (0,11 mol) en THF (250 ml) se hidrogenó con paladio al 10% sobre carbono (3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración sobre Dicalite y el filtrado se concentró, produciendo 24,7 g del intermedio (23).
c) Preparación del intermedio (24)
30
El intermedio (23) (0,11 mol) se disolvió en triclorometano (500 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo a una temperatura inferior a 10ºC. Se añadió gota a gota anhídrido del ácido trifluoroacético (0,14 mol) a la misma temperatura y después la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se cristalizó en DIPE a temperatura ambiente durante una noche, produciendo 5,8 g del intermedio (24).
d) Preparación del intermedio (25)
31
Se añadió en porciones NaH al 60% (0,046 mol) a temperatura ambiente a una mezcla del intermedio (24) (0,131 mol) en DMF (140 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota yodometano (0,046 mol). La mezcla se agitó a una temperatura de 50ºC durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. Se añadió éter de petróleo, se decantó y el residuo se calentó en éter de petróleo y se decantó de nuevo. El residuo se concentró, produciendo 12,8 g del intermedio (25).
e) Preparación del intermedio (26)
32
Una mezcla del intermedio (25) (0,0294 mol) en NaOH (1 M, 0,059 mol) y agua (60 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después, se añadió dicarbonato de terc-butilo (0,036 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió HCl (1 N, 0059 mol) y el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró, produciendo 10,8 g del intermedio (26).
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Ejemplo A.10 a) Preparación del intermedio (27)
33
Se añadió en porciones NaH al 60% (0,171 mol) a temperatura ambiente a una mezcla del intermedio (24) (0,131 mol) en DMF (450 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota yodoetano (0,171 mol). La mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre 50 y 60ºC durante 2 días, después se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/10 de tolueno/acetato de etilo), produciendo 26,5 g del intermedio (27).
b) Preparación del intermedio (28)
34
Se añadió en porciones hidróxido de litio monohidrato (0,264 mol) a temperatura ambiente a una mezcla del intermedio (27) (0,063 mol) en agua (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El agua (150 ml) se retiró por evaporación. La mezcla se acidificó con HCl 3 N hasta que se obtuvo un pH = 4 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 14 g del intermedio (28).
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Ejemplo A.11 Preparación del intermedio (29)
35
El intermedio (24) (0,0565 mol) se recogió en DMF (110 ml). Se añadió en porciones NaH al 60% (0,061 mol). La mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 1-yodo-propano (0,061 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 50-60ºC durante 45 horas; y después se enfrió. La mezcla se vertió en HCl frío (1 N, 300 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en THF (100 ml). Se añadió una solución acuosa de NaOH (2 N, 125 ml). La mezcla se agitó durante una noche. El disolvente orgánico se evaporó. La fase acuosa se lavó con DCM, se saturó con cloruro sódico, se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con una solución concentrada de HCl a un pH de 3 a 4. Después, la mezcla se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 6,5 g del intermedio (29).
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Ejemplo A.12 a) Preparación del intermedio (30)
36
Una mezcla del intermedio (24) (0,166 mol) en DMF (350 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió en porciones NaH (al 60%) (0,2 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se calentó a 50ºC. Se añadió 1-yodo-butano (0,2 mol). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a 50ºC; y después se enfrió. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con tolueno. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 34 g del intermedio (30).
b) Preparación del intermedio (31)
37
El intermedio (30) (0,09 mol) en NaH (al 10%) (400 ml) y THF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. El disolvente orgánico se evaporó. La mezcla acuosa se lavó con DCM; después se acidificó con una solución concentrada de HCl (pH de 3 a 4) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y el disolvente se evaporó, produciendo 22 g del intermedio (31).
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Ejemplo A.13 a) Preparación del intermedio (32)
38
Una mezcla del intermedio (23) (0,2688 mol), 2-bromo-propano (0,537 mol) y trietilamina (0,403 mol) en DMF (600 ml) se agitó a 130ºC durante una noche y después se llevó a la temperatura ambiente. La DMF se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 80/20 de ciclohexano/EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 25 g del intermedio (32) (p.f. 145ºC).
b) Preparación del intermedio (33)
39
Una mezcla del intermedio (32) (0,0942 mol) en NaOH (200 ml, 2 N) y THF (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se evaporó. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl hasta que se obtuvo un pH de 2. La mezcla se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con una cantidad mínima de agua y se secó, produciendo 22 g del intermedio (33), (p.f. 203ºC).
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Ejemplo A.14 a) Preparación del intermedio (34)
40
Se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico al 97% (80 ml) a una mezcla de 9-(acetilamino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxilato de metilo (0,51 mol) en metanol (1000 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora y después se enfrió. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM. La mezcla se lavó con una solución de KHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE y una pequeña cantidad de ACN. El precipitado se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 105 g del
intermedio (34).
b) Preparación del intermedio (35)
41
Una mezcla del intermedio (34) (0,24 mol) en agua (240 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió gota a gota HCl (120 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una mezcla de nitrito sódico (0,24 mol) en agua (120 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos para dar la mezcla (A). Una mezcla de cloruro de cobre (0,24 mol) en HCl (120 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota la mezcla (A). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 55,8 g del intermedio (35).
c) Preparación del intermedio (36)
42
Una mezcla del intermedio (35) (0,22 mol) y KOH (2,2 mol) en agua (1000 ml) se agitó, se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió. La mezcla se acidificó con una solución concentrada de HCl. El precipitado se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 48 g del intermedio (36).
d) Preparación del intermedio (37)
43
Una mezcla del intermedio (36) (0,01 mol) en ácido sulfúrico (20 ml) se enfrió a -30ºC, después se añadió gota a gota una mezcla de ácido nítrico (0,01 mol) en ácido sulfúrico (20 ml) a -30ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La mezcla se vertió en hielo-agua y el precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con agua, produciendo el intermedio (37).
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Ejemplo A.15 a) Preparación del intermedio (38)
44
Una mezcla del intermedio (34) (0,27 mol) en agua (270 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota ácido sulfúrico (97%) (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una mezcla de nitrito sódico (0,27 mol) en agua (270 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar la mezcla (A). Una mezcla de bromuro de cobre (I) (0,4 mol) en agua (540 ml) y ácido bromhídrico (270 ml) se agitó a temperatura ambiente. La mezcla (A) se añadió gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con una solución diluida de ácido sulfúrico y agua y se secó a presión reducida durante una noche. El residuo se recogió en DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El sólido se secó a presión reducida, produciendo 71,5 g del intermedio (38).
b) Preparación del intermedio (39)
45
Una solución de ácido nítrico (0,135 mol) en ácido sulfúrico (70 ml) se añadió gota a gota a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC a una mezcla del intermedio (38) (0,123 mol) en ácido sulfúrico (280 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo el intermedio (39).
c) Preparación del intermedio (40)
46
Se añadió NaOH 2 N (700 ml) a temperatura ambiente a una mezcla del intermedio (39) (0,1205 mol) en THF (700 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El NaOH se evaporó. Se añadió acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró, se lavó con una cantidad mínima de agua y se secó, produciendo 36,5 g del intermedio (40).
Ejemplo A.16 a) Preparación del intermedio (41)
47
Una mezcla de 2,3-dihidroxi-5-metilbenzoato de metilo (0,198 mol), 1,3-dibromopropano (0,198 mol) y K_{2}CO_{3} (0,396 mol) en 2-propanona (360 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas, después se enfrió y el disolvente se evaporó. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró, el disolvente se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de 80/20 a 70/30 de ciclohexano/acetato de etilo), produciendo el intermedio (41).
b) Preparación del intermedio (42)
48
Una mezcla del intermedio (41) (0,1129 mol) en una mezcla de una solución 2 N de NaOH (370 ml) y THF (370 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El THF se evaporó y la mezcla se acidificó con HCl 12 N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, produciendo 21,9 g del intermedio (42) (p.f. 74ºC).
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Ejemplo A.17 a) Preparación del intermedio (45)
49
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-2,3-dihidroxi-benzoico (0,397 mol) y K_{2}CO_{3} (0,87 mol) en 1,3-dibromopropano (49 ml) y 2-propanona (1000 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 22 horas y después la mezcla de reacción se enfrió, se filtró sobre Dicalite y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre NaHCO_{3} (al 5%, ac.) y DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró sobre Dicalite y el disolvente se evaporó, produciendo 112 g del intermedio (45).
b) Preparación del intermedio (46)
50
Una mezcla del intermedio (45) (0,14 mol) en THF (200 ml) y una solución 2 N de NaOH (300 ml) se agitó a 30-60ºC durante 4 horas y después el disolvente orgánico se evaporó y el concentrado acuoso se enfrió en hielo y se extrajo con DCM. La fase acuosa se enfrió adicionalmente sobre hielo, se acidificó a pH = 1 y el residuo sólido se retiró por filtración y se secó, produciendo 33 g del intermedio (46).
c) Preparación del intermedio (47)
51
Una mezcla del intermedio (46) (0,33 mol) y cianuro de cobre (I) (2,7 mol) en DMA (800 ml) se agitó a 140ºC durante 20 horas y después la mezcla de reacción se enfrió y se añadieron FeCl_{3}\cdot6H_{2}O (130 g), HCl (33 ml) y agua (200 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 20 horas, se enfrió y se vertió en agua. Se añadió acetato de etilo y las capas se filtraron para retirar las sales insolubles. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en agua, se añadió una solución al 5% de NaOH y después la mezcla se extrajo con DIPE, se acidificó con HCl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH + 2 ml de ácido acético), produciendo 7 g del intermedio (47).
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Ejemplo A.18 a) Preparación del intermedio (48)
52
Una mezcla del intermedio (16) (0,126 mol), NBS (0,151 mol) y ácido [1,1'-bifenil]-2,2'-dicarboxílico (0,0126 mol) en tetraclorometano (500 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas, se vertió en K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de 80/20 a 100/0 de CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano), produciendo 16,5 g del intermedio (48).
b) Preparación del intermedio (49)
53
Una mezcla del intermedio (48) (0,048 mol) y NaCN (0,1096 mol) en DMSO (330 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió K_{2}CO_{3} (al 10%). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 70/30 de ciclohexano/acetato de etilo), produciendo 10,8 g del intermedio (49).
c) Preparación del intermedio (50)
54
Una mezcla del intermedio (49) (0,0419 mol) e hidróxido de litio monohidrato (0,0837 mol) en THF (100 ml) y agua (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El THF se evaporó. La mezcla se acidificó con una solución concentrada de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad, produciendo 9,8 g del intermedio (50).
Ejemplo A.19 a) Preparación del intermedio (51)
55
El intermedio (23) (0,0895 mol) se añadió en porciones a temperatura ambiente a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (28 ml) en agua (42 ml). Se añadió hielo (70 g). La mezcla se agitó vigorosamente y después se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de NaNO_{2} (0,0967 mol) en agua (15 ml) a una temperatura comprendida entre 0ºC y 7ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se añadió a una temperatura comprendida entre 5ºC y 7ºC a una solución caliente (85ºC) de CuSO_{4}\cdot5H_{2}O (0,358 mol) en agua (250 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 80/20 de tolueno/acetato de etilo). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó, produciendo 2,7 g del intermedio (51).
b) Preparación del intermedio (52)
56
Una mezcla del intermedio (51) (0,012 mol), (CH_{3})_{2}SO_{4} (0,012 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0144 mol) en 2-propanona (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en una mezcla de DCM y agua. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 2,7 g del intermedio (52).
c) Preparación del intermedio (53)
57
Se añadió NaOH 2 N (20 ml) a temperatura ambiente a una mezcla del intermedio (52) (0,0113 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se evaporó a 30ºC. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 2,5 g del intermedio (53).
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Ejemplo A.20 a) Preparación del intermedio (54)
58
Una mezcla del intermedio (48) (0,11 mol) y CH_{3}ONa/CH_{3}OH al 30% (0,44 mol) en metanol (330 ml) se agitó a 60ºC durante 2 horas, después se llevó a la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en una mezcla de agua y DCM. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 24 g del intermedio (54).
b) Preparación del intermedio (55)
59
Se añadió gota a gota hidróxido de litio dihidrato (0,182 mol) a temperatura ambiente a una mezcla del intermedio (54) (0,091 mol) en THF (20 ml) y agua (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se evaporó. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado y se añadió DCM. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 21,5 g del intermedio (55).
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Ejemplo A.21 Preparación del intermedio (56)
60
Una mezcla de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en el documento WO 00/37461 como intermedio (1-d)] (0,023 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 1 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se solidificó en DIPE + ACN, se retiró por filtración y se secó, produciendo 4 g de (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio 56, p.f. 178ºC).
De manera análoga, pero partiendo de cis-3-hidroxi-4-piperidinametanol (descrito en J. Org. Chem., 34, págs. 3674-3676 (1969)), se preparó (cis)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio 57).
61
intermedio (57)
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Ejemplo A.22 a) Preparación del intermedio (58)
200
Se separó (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en el documento WO 00/37461 como intermedio (1-d)] (2,73 mol) se separó y se purificó por cromatografía en columna quiral sobre Chiralcel AD (eluyente: 80/20 de hexano/etanol). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotatorio, produciendo 377 g de (3S-trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio 58).
b) Preparación del intermedio (59)
62
Una mezcla del intermedio (58) (0,028 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 2 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente) el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 4,7 g de (3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio (59); [\alpha]^{20,D} = +4,37º (c = 24,03 mg/5 ml en CH_{3}OH)).
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Ejemplo A.23 a) Preparación del intermedio (60)
63
Una mezcla de (3R-trans)-3-hidroxi-4-[[(4-metilfenil)-sulfonil]oximetil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en el documento WO 00/37461 como intermedio (1-c-I)] (0,03 mol) y bencilamina (0,1 mol) en THF (250 ml) se agitó durante 16 horas a 125ºC (autoclave). La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y una solución acuosa de K_{2}CO_{3}. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE, produciendo 5,3 g de (3R-trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio 60) ([\alpha]^{2',D} = -68,65º (c = 23,16 mg/5 ml en CH_{3}OH); p.f. 91ºC).
b) Preparación del intermedio (61)
64
Una mezcla del intermedio (60) (0,016 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 2 g) como catalizador a una temperatura de 50ºC. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo (3R-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio 61).
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Ejemplo A.24 a) Preparación del intermedio (62)
65
Reacción en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro sódico (0,3 mol) a una solución de trans-3-hidroxi-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en el documento WO 00/37461 como intermedio (1-c)] (0,27 mol) en THF (1300 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,54 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 90 minutos. Se añadió una pequeña cantidad de agua. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo trans-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-metil]-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio 62).
b) Preparación del intermedio (63)
66
Una mezcla del intermedio (62) (0,065 mol) en THF (250 ml) se trató con NH_{3} líquido en un autoclave a 125ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se repartió entre una solución acuosa al 5% de NaOH y DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 16 g de (trans)-4-(aminometil)-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio (63).
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Ejemplo A.25 a) Preparación del (64)
67
Una mezcla de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (0,1 mol) y nitro-metano (0,1 mol) en metanol (200 ml) se agitó a 10ºC. Se añadió gota a gota metanolato sódico (0,11 mol) a 10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en agua, después se neutralizó con ácido acético y después se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica separada se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE, se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 17,2 g del intermedio (64) (p.f. 160ºC).
b) Preparación del intermedio (65)
68
Una mezcla del intermedio (64) (0,058 mol) y ácido acético (12 ml) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 14ºC con paladio sobre carbono (al 10%, 1 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en hielo/agua, después se alquiló con hidróxido potásico y se retiró la sal con K_{2}CO_{3}. Esta mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE, se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 7,5 g del intermedio (65).
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Ejemplo A.26 a) Preparación del intermedio (66)
69
Una mezcla de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (preparado como intermedio (6) en el documento WO 00/37461) (0,04 mol), 3-bromo-1-propanol (0,04 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,08 mol) en metilisobutilcetona (400 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 93/7 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Se añadió tolueno y después se evaporó de nuevo, produciendo 7,2 g del intermedio (66).
b) Preparación del intermedio (67)
70
Una mezcla del intermedio (66) (0,026 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 2 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 4,4 g del intermedio (67).
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Ejemplo A.27 a) Preparación del intermedio (68)
71
Una mezcla de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (preparado como intermedio (6) en el documento WO 00/37461) (0,04 mol), 1-cloro-3-metoxipropano (0,04 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,08 mol) en metilisobutilcetona (300 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas, después se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM, después se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 5 g del intermedio (68).
b) Preparación del intermedio (69)
72
Una mezcla del intermedio (68) (0,016 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 1 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 3,3 g del intermedio (69).
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Ejemplo A.28 a) Preparación del intermedio (70)
73
Una mezcla de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio (1-d) en el documento WO 99/02156) (0,426 mol), benzaldehído (0,5 mol) y paladio sobre carbono (al 10%) (5 g) en una solución en tiofeno (5 ml) y metanol (1000 ml) se agitó a 70-80ºC durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre DCM (150 ml) y NaOH acuoso al 5% (150 ml). La mezcla se separó en sus fases. La fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE y una gota de ACN. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 2,35 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]metil]-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermedio 70), p.f. 133ºC).
b) Preparación del intermedio (71)
74
Una mezcla del intermedio (70) (0,284 mol) en 2-propanol (1000 ml) y una mezcla de HCl 6 N en 2-propanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 15 minutos y después se enfrió. El disolvente se evaporó. Se añadió una solución acuosa al 5% de NaOH (750 ml). La mezcla se extrajo tres veces con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 88,95 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (intermedio 71).
c) Preparación del intermedio (72)
75
Una mezcla del intermedio (71) (0,083 mol) y butilaldehído (7 g) en metanol (300 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%) (2 g) como catalizador en presencia de una solución en tiofeno (3 ml). Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en HCl acuoso 2 N (500 ml). La mezcla se lavó con tolueno y después se separó en sus fases. La fase acuosa se basificó con NaOH acuoso al 50% y después se extrajo tres veces con tolueno. La fase orgánica combinada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 29 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]-metil]-1-butil-3-piperidinol
(intermedio 72).
d) Preparación del intermedio (73) 
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76
Una mezcla del intermedio (72) (0,079 mol) en metanol (250 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%) (2 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó, produciendo 13,8 g de (trans)-4-(aminometil)-1-butil-3-piperidinol (intermedio 73).
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Ejemplo A.29 a) Preparación del intermedio (74)
77
El intermedio (71) (0,0387 mol) se disolvió en 2-metil-propanol (200 ml). Se añadieron metanosulfonato de tetrahidro-furfurilo (0,05 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,0774 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas; y después se enfrió. El precipitado se retiró por filtración. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 11,1 g del intermedio (74).
b) Preparación del intermedio (75)
78
El intermedio (74) (0,0279 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 2 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración sobre Dicalite y el disolvente se evaporó, produciendo 5,74 g del intermedio (75).
Ejemplo A.30 a) Preparación del intermedio (76)
79
Se agitó (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (preparado como intermedio (1-e) en el documento WO 00/37461) (0,06 mol) en 2-propanol saturado con HCl (60 ml) y 2-propanol (400 ml), se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió. El disolvente se evaporó y se co-evaporó con tolueno. El residuo se secó, produciendo 12 g del intermedio (76).
b) Preparación del intermedio (77)
80
Una mezcla de 4-bromo-butanonitrilo (0,06 mol), intermedio (76) (0,06 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,24 mol) en ACN (600 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas; después se enfrió y se filtró. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 85/15 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 4,5 g del intermedio (77).
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Ejemplo A.31 a) Preparación del intermedio (78) 
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81
Una mezcla de ácido trifluoroacético (1,15 mol) en agua (2000 ml) se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió gota a gota 1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-piridina (1,15 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió en porciones N-bromosuccinimida (1,4 mol) y la mezcla se calentó a 30-35ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. De nuevo, se añadió en porciones N-bromosuccinimida (0,085 mol) y la mezcla se calentó a 35ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se decantó y se añadió gota a gota a una solución al 20% de NaOH (2000 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El producto se extrajo con DCM (3 x). La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró, produciendo 193 g del intermedio (78).
b) Preparación del intermedio (79)
82
Una mezcla de hidruro de litio (0,66 mol) en THF (600 ml, p.a.) se hizo reaccionar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y después se añadió gota a gota una mezcla de 2-hidroxi-2-metil-propanonitrilo (0,66 mol) en THF (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, dando la mezcla (A). A la mezcla (A) se le añadió gota a gota una mezcla del intermedio (78) (0,6 mol) en THF (250 ml) y después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó, se calentó a reflujo durante 4 horas y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron DCM y agua y la fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 128 g del intermedio (79).
c) Preparación del intermedio (80)
83
El intermedio (79) (0,6 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (1,5 l) se hidrogenó a 14ºC con Níquel Raney como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en ACN y se convirtió en la sal del ácido etandioico (1:1) con ácido etandioico (0,6 ml). El disolvente se decantó. El residuo se suspendió en 2-propanol. El precipitado se retiró por filtración, se recogió en metanol, se llevó a ebullición y se enfrió. El precipitado se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 107 g del intermedio (80).
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Ejemplo A.32 Preparación del intermedio (81)
84
Una mezcla de éster del ácido metil[4-[(metilsulfonil)oxi]butil]-carbámico de 1,1-dimetiletilo (0,02 mol), intermedio (76) (0,02 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,08 mol) en ACN (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 80/20 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})), produciendo 2,4 g del intermedio (81).
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Ejemplo A.33 a) Preparación del intermedio (82)
85
Se agitó el intermedio (3) (0,146 mol) en DCM (400 ml). Se añadió trietilamina (0,146 mol). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura inferior a 10ºC. Se añadió gota a gota ácido fórmico (0,146 mol) a esta temperatura y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora (= mezcla A). El intermedio (56) (0,146 mol) en DCM (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora; y después se añadió a la mezcla (A). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 81 g del intermedio (82).
b) Preparación del intermedio (83)
86
El intermedio (82) (0,15 mol) en 2-propanol/HCl 6 N (120 ml) y 2-propanol (1200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó, produciendo 54,5 g del intermedio (83), (p.f. 150ºC).
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De manera análoga, se prepararon los intermedios (84) y (85).
87 
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Ejemplo A.34 a) Preparación del intermedio (86)
201
Una mezcla del intermedio (7) (0,08 mol) en DCM (400 ml) y trietilamina (0,1 mol) se agitó a 5ºC. Se añadió gota a gota ácido fórmico (0,08 mol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 5ºC. Se añadieron el intermedio (80) (0,08 mol) y trietilamina (0,25 mol) en DCM (400 ml) a 5ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se lavó con agua. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó y se co-evaporó con tolueno, produciendo 41 g del intermedio (86).
b) Preparación del intermedio (87)
88
El intermedio (86) (0,08 mol) en metanol (250 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 2 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó, produciendo 34 g del intermedio (87).
De manera análoga, se preparó el intermedio (88).
202
intermedio (88)
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Ejemplo A.35 Preparación del intermedio (89)
203
El intermedio (7) (0,013 mol) se agitó en DCM (100 ml). Se añadió trietilamina (0,015 mol) y la mezcla se agitó a 5ºC. Se añadió gota a gota ácido fórmico (0,013 mol) a 5ºC; y después la mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos. Se añadieron trietilamina (0,03 mol) y intermedio (67) (0,013 mol) en DCM (100 ml) a 5ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se lavó con agua. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 5,3 g del intermedio (89).
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Ejemplo A.36 a) Preparación del intermedio (90)
89
El intermedio (9) (0,06 mol) se añadió a DCM (250 ml). Se añadió trietilamina (8,4 ml) y la mezcla se enfrió a -5ºC. Se añadió gota a gota ácido fórmico (0,06 mol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a una temperatura que variaba entre -5 y -10ºC. Se añadieron a la vez el intermedio (56) (0,06 mol) en DCM (50 ml) y trietilamina (8,4 ml). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió DCM (200 ml). La mezcla se lavó con agua/NaOH (ac. al 5%)/agua/HCl frío (acuoso al 5%)/agua. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE/ACN. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 23,2 g del intermedio (90).
b) Preparación del intermedio (91)
90
El intermedio (90) (0,0478 mol) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con platino sobre carbono (al 5%, 3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (3 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración sobre Dicalite y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 19,7 g del intermedio (91) (p.f. 161ºC).
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De manera análoga, se prepararon los intermedios (92), (93) y (94).
91
Ejemplo A.37 Preparación de intermedio (95) 
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204 
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Una mezcla del intermedio (17) (0,336 mol) y trietilamina (0,4 mol) en DCM (1000 ml) se agitó a 5ºC, después se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,35 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se le añadió una solución del intermedio (59) (83 g) en DCM (1000 ml) a 5ºC y después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 150 g del intermedio (95).
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TABLA I-1 Los intermedios (96) a (114) se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo A.38 
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92
93
94 
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Ejemplo A.38 Preparación del intermedio (115) 
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205 
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Se agitó 4-metoxi-1-butanol (0,9 mol) en DCM (1500 ml), se añadió trietilamina (1,35 mol), después se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (1,1 mol) (la temperatura aumentó hasta 40ºC) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se evaporó, y después se co-evaporó con tolueno, produciendo 167 g del intermedio (115).
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Ejemplo A.39 Preparación del intermedio (116) 
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206 
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Se añadió trietilamina (0,11 mol) a una mezcla de 3-ciclohexiloxipropan-1-ol (0,063 mol) en DCM (120 ml), después se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (0,07 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} y con agua. La fase orgánica se separó, se secó, se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó y después se co-evaporó con tolueno, produciendo 8,6 g del intermedio (116).
Ejemplo A.40 a) Preparación del intermedio (117)
207
Una mezcla de cloruro de 4-fenoxibutilo (0,135 mol) en DCM (50 ml) se agitó y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota ácido clorosulfúrico (0,149 mol) durante 45 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió gota a gota cloruro de etandioilo (0,176 mol), seguido de DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla se vertió en hielo, se extrajo con DCM, se secó y el disolvente se evaporó, produciendo el intermedio (117).
b) Preparación del intermedio (118)
208
Una solución del intermedio (117) (0,135 mol) en THF (500 ml) se agitó y se enfrió a 0ºC y después se burbujeó amoniaco (gas) a través de la solución. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó. Al residuo se le añadió DCM (600 ml) y la mezcla se lavó con HCl (600 ml, 1 N). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 veces con 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{3}OH/DIPE, se retiró por filtración y se secó, produciendo 18,5 g del intermedio (118).
De manera análoga, pero partiendo de cloruro de 4-fenoxipropilo o cloruro de 4-fenoxietilo, se prepararon los intermedios (119) y (120).
\hskip5cm
209 
\hskip0.5cm
intermedio (119) 
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\hskip5cm
95 
\hskip0.5cm
intermedio (120) 
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Ejemplo A.41 Preparación del intermedio (121)
210
Se disolvió cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (0,037 mol) en tetraclorometano (12 ml). Se añadió gota a gota 3-bromo-1-propanol (0,036 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla se enfrió en hielo y se añadió CH_{3}OH/(NH_{3}) (2 ml). Después, se añadió DCM (100 ml) y la mezcla se lavó con agua, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: DCM). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 4 g del intermedio (121).
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Ejemplo A.42 a) Preparación del intermedio (122)
211
Una mezcla del intermedio (87) (0,0154 mol), éster metílico del ácido 4-bromo-butanoico (0,02 mol) y trietilamina (0,02 mol) en DMF (150 ml) se agitó durante una noche a 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 8 g del intermedio (122).
b) Preparación del intermedio (123)
212
El intermedio (122) (0,0154 mol) en HCl/2-propanol (6 N) (0,09 mol) y metanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con H_{2}O/NH_{3}. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 1,75 g del intermedio (123). De manera análoga, se prepararon los intermedios (124) a (129).
96
Para la preparación de los compuestos finales, también se han usado intermedios conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, bromuro de 3-cianopropilo, metanosulfonato de tetrahidrofurfurilo, bromuro de 3-hidroxi-propilo, bromuro de 2-metoxietilo, cloruro de 3-metoxipropilo, (trans)-4-(aminometil)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-3-piperidinol (descrito como intermedio 8 en el documento WO 00/37461), 1-cloro-3-(1-metiletoxi)-propano, 2-(3-cloropropil)-2-metil-1,3-dioxolano, 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano, 4-bromobutanoato de metilo, 2-cloro-acetonitrilo, 2-(2-cloroetoxi)-etanol, N-(2-cloroetil)-metanosulfonamida y N-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-metanosulfonamida.
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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1
Una mezcla del intermedio (95) (0,336 mol) en HCl/2-propanol (160 ml) y 2-propanol (1400 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en una mezcla de DCM y una pequeña cantidad de metanol. La mezcla se lavó con una solución acuosa de amoniaco y la fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó, produciendo 71 g del compuesto (255).
Ejemplo B.2 a) Preparación del intermedio (20)
97
Una mezcla del intermedio (85) (0,01 mol), el intermedio (115) (0,014 mol) y carbonato sódico (0,02 mol) en isobutanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 40 horas; después se enfrió y se filtró. El disolvente del filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 2,6 g del intermedio (20).
b) El intermedio (20) (0,006 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 1 g) como catalizador en presencia de una solución en tiofeno (0,5 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: 96/4 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butendioico (1:1) con ácido (E)-2-butendioico. El precipitado se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 1,8 g del compuesto (1) (p.f. 174ºC).
Ejemplo B.3 a) Preparación del intermedio (43)
213
El intermedio (26) (0,012 mol) se disolvió en DCM (60 ml). Se añadió trietilamina (0,012 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura inferior a 10ºC. Se añadió cuidadosamente ácido fórmico (0,012 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a una temperatura inferior a 10ºC para dar la mezcla (A). El intermedio (67) (0,011 mol) se agitó en DCM (60 ml). Se añadió trietilamina (0,029 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, para dar la mezcla (B). La mezcla (A) se añadió a la mezcla (B) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaOH al 5% y después con agua. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 3,5 g del intermedio (43).
b) Una mezcla del intermedio (43) (0,007 mol) en HCl/2-propanol 6 N (7 ml) y 2-propanol (70 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua y DCM. Se añadió carbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE, se retiró por filtración y se secó (al vacío, 40ºC). El residuo se disolvió en agua y NaOH al 50%. Esta mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se secó (al vacío, 40ºC), des-
pués se cristalizó en DIPE/ACN, se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,3 g del compuesto (2) (p.f. 150ºC).
Ejemplo B.4 a) Preparación del intermedio (44) 
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214
Una mezcla del intermedio (88) (0,0106 mol), 1-bromo-2-metoxi-etano (0,015 mol) y carbonato sódico (0,02 mol) en isobutanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas, después la mezcla de reacción se enfrió, las sales se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 3,3 g del intermedio (44).
b) Una mezcla del intermedio (44) (0,0067 mol) y HCl/2-propanol 6 N (0,03 mol) en 2-propanol (80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, después la mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con una solución acuosa al 2% de NaOH. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE, la mezcla se llevó a ebullición y se enfrió. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 1,78 g del compuesto (33) (p.f. 135ºC).
Ejemplo B.5
Una mezcla del compuesto (255) (0,0125 mol), cloruro de 3-metoxipropilo (0,025 mol) y carbonato potásico (0,0375 mol) en ACN (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 93/7/0,5 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El precipitado se retiró por filtración y se recristalizó en una mezcla de 2-propanona y DIPE, produciendo 3 g del compuesto (200) (p.f. 108ºC; [\alpha]^{20,D} = -10,70º,(c = 10,28 mg/2 ml en metanol)).
Ejemplo B.6
Una mezcla del compuesto (8) (0,0094 mol), butanal (0,0094 mol) y acetato potásico (0,015 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con platino sobre carbono (al 5%, 1 g) como catalizador en presencia de una solución en tiofeno (2 ml). Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración sobre celite y el filtrado se evaporó. El residuo se repartió entre una solución acuosa al 2% de NaOH (100 ml) y DCM (150 ml). Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en ACN y se convirtió en la sal del ácido etandioico (1:2), después se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,62 g del compuesto (11) (p.f. > 110ºC). Puede usarse un procedimiento análogo reemplazando butiraldehído por 4-fluoro-benzaldehído para preparar compuestos tales como, por ejemplo, el compuesto (64).
Ejemplo B.7
El intermedio (123) (0,004 mol) en agua (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se lavó con DCM. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en ACN. El precipitado se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 1,58 g del compuesto (16) (p.f. 240ºC).
Ejemplo B.8
Se añadió trietilamina (1,4 ml) se añadió a una suspensión de intermedio (12) (0,01 mol) en DCM (75 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura inferior a 0ºC. Se añadió gota a gota ácido fórmico (0,96 ml) a una temperatura inferior a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura inferior a 0ºC. Se añadió una suspensión de intermedio (69) (0,01 mol) en DCM (25 ml) y trietilamina (2,4 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron DCM (100 ml) y agua (150 ml), la mezcla se agitó y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de NaOH y con agua, después se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 96/4 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE con una pequeña cantidad de ACN y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo 2,2 g del compuesto (26) (p.f. 106-108ºC).
Ejemplo B.9
Una mezcla del compuesto (43) (0,0051 mol) en una solución acuosa al 5% de HCl (50 ml) y THF (50 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente; y después se concentró al vacío. El concentrado se basificó con una solución acuosa de amoniaco y se extrajo con DCM (3 x). La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE/ACN. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,9 g del compuesto (44) (p.f. 130ºC).
Ejemplo B.10 a) Preparación del intermedio (130)
215
El compuesto (24) (0,026 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (250 ml) se hidrogenó con Níquel Raney como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en ACN (0ºC). El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 8 g del intermedio (130).
b) El intermedio (130) (0,008 mol) se recogió en cloroformo (100 ml). Se añadió trietilamina (0,012 mol). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,008 mol) en cloroformo (10 ml) a una temperatura inferior a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 93/7 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE/ACN (0ºC). El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,1 g del compuesto (63) (p.f. 180ºC).
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Ejemplo B.11
Una mezcla del intermedio (130) (0,016 mol), 2-cloro-3-metil-pirazina (0,016 mol) y óxido de calcio (0,02 mol) en DMA (5 ml) se agitó a 120ºC durante 48 horas; y después se enfrió. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 93/7 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE (0ºC). El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,45 g del compuesto (68) (p.f. 100ºC).
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Ejemplo B.12 a) Preparación del intermedio (131)
216
Una mezcla del intermedio (88) (0,01 mol) y éster del ácido 1,1-dimetil-metil-(3-oxopropil)-carbámico (\pm0,015 mol) en THF (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 2 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (2 ml). Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por short cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 2,9 g del intermedio (131).
b) Una mezcla del intermedio (131) (0,0048 mol) y HCl/2-propanol (6 N) (5 ml) en 2-propanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, después la mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con una solución acuosa al 2% de NaOH. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butendioico (2:3) con ácido fumárico (2 equivalentes). El precipitado se retiró por filtración, y se secó, produciendo 1,13 g del compuesto (81) (p.f. >130ºC).
Ejemplo B.13 a) Preparación del intermedio (132) 
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217
Una mezcla del intermedio (3) (0,013 mol) en DCM (60 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cuidadosamente trietilamina (0,013 mol), la mezcla se agitó a una temperatura de 10ºC, después se añadió gota a gota ácido fórmico (0,013 mol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una solución del intermedio (73) (0,012 mol) en DCM (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa al 5% de NaOH y agua. La fase acuosa separada se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se concentró con tolueno y el disolvente se evaporó, produciendo 2,75 g del intermedio (132). b) Una mezcla del intermedio (132) (0,0069 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (al 10%, 1 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración sobre Dicalite y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en 2-propanol y DIPE y se convirtió en la sal del ácido etandioico (2:3). El residuo se filtró y se secó, produciendo 2,25 g del compuesto (107) (p.f. >160ºC).
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Ejemplo B.14 a) Preparación del intermedio (133) 
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98
Una mezcla del intermedio (26) (0,016 mol) en DCM (60 ml) se agitó, se añadió trietilamina (0,016 mol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo (temperatura inferior a 10ºC). Después, se añadió gota a gota ácido fórmico (0,016 mol) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura inferior a 10ºC durante 45 minutos. (Solución A). Una solución del intermedio (69) (0,013 mol) en DCM (60 ml) se agitó a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0,03 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió la primera solución (A) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3} 7 N)). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 3,1 g del intermedio (133).
b) Una mezcla del intermedio (133) (0,006 mol) en 2-propanol/HCl (6 N) (6 ml) y 2-propanol (60 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción permaneció durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se repartió entre una solución acuosa de amoniaco y DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró. El producto se cristalizó en ACN y DIPE, se filtró y se secó, produciendo 1,55 g del compuesto (113) (p.f. 126ºC).
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Ejemplo B.15 a) Preparación del intermedio (134) 
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218
El compuesto (226) (0,013 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (300 ml) se hidrogenó con Níquel Raney (1 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 5,1 g del intermedio (134).
b) Se añadió gota a gota cloruro de metanosufonilo (0,54 ml) a temperatura ambiente a una mezcla del intermedio (134) (0,0064 mol) y trietilamina (0,013 mol) en DCM (60 ml). Después de 3 horas, se añadió cloruro de metanosufonilo (0,2 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se lavó con agua, la fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: 99/1,98/2,97/3 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE con una pequeña cantidad de ACN, se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 0,7 g del compuesto (193) (p.f. 134ºC; [\alpha]^{20,D} = -9,83º (c = 23,40 mg/5 ml en CH_{3}OH)).
Ejemplo B.16
Una mezcla del compuesto (192) (0,006 mol) en piridina (0,012 mol), DCM (50 ml) y THF (50 ml) se agitó (5ºC) en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,006 mol) (5ºC). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora y se burbujeó amoniaco (gaseoso) a su través a 5ºC durante 10 min. Después de alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas, se recogió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: 93/7 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE, se retiró por filtración, se lavó y se secó, produciendo 0,4 g del compuesto (197) (p.f. 136ºC;
[\alpha]^{20,D} = -11,52º (c = 10,42 mg/5 ml en CH_{3}OH)).
Ejemplo B.17
Una mezcla del compuesto (192) (0,005 mol) y trietilamina (0,01 mol) en DCM (30 ml) se agitó a 5ºC. Se añadió gota a gota ácido fórmico (0,005 mol) a 5ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos. Después, se añadió 1-metil-piperazina (0,015 mol) a 5ºC. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se convirtió en la sal del ácido etandioico (1:1). El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 0,6 g del compuesto (238) (p.f. >112ºC).
Ejemplo B.18
Una mezcla del compuesto (241) (0,0033 mol), hidróxido potásico (0,009 mol) y etanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua y DCM y se extrajo 2 veces con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se secó, produciendo 0,14 g del compuesto (249).
La Tabla F-1 muestra los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores.
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TABLA F-1
99
100
101
102
103
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105
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108
109
110
111
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121
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127
128
Ejemplos farmacológicos Ejemplo C.1 Antagonismo de 5HT_{4}
Se cultivaron células h5-HT_{4b}-HEK 293 clon 9 en placas Petri de 150 mm y se lavaron dos veces con PBS frío. Las células después se rasparon de las placas y se suspendieron en tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se recogieron por centrifugación a 23.500 rpm durante 10 minutos. El sedimento se resuspendió en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 y se homogenizó con un homogeneizador Ultra Turrax. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 rpm durante 20 min, se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM pH 7,4 y se almacenaron a -80ºC. Para el experimento, se añadieron mezclas de ensayo (0,5 ml) que contenían 50 \mul del ligando tritiado (antagonista de 5-HT_{4} [^{3}H]GR113808 0,1 nM) y 0,4 ml de preparación de membrana (15 \mug de proteína/ml). Se añadieron 50 \mul de DMSO al 10% para la unión total. Se añadieron 50 \mul de 1 \muM de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de (+)-trans-(1-butil-3-hidroxi-4-piperidinil)metilo (una antagonista de 5HT_{4} propiedad de Janssen Pharmaceutica) para la determinación de la unión no específica.
El tampón de ensayo de [^{3}H]GR113808 era HEPES-NaOH 50 mM, pH 7,4. Las mezclas se incubaron durante 30 min a 25ºC. La incubación se terminó por filtración en un Unifilter 96 GF/B preimpregnado en polietilenimina al 0,1%, seguido de seis etapas de lavado con HEPES-NaOH 50 mM, pH 7,4.
Se calcularon las isotermas de unión en concentración de ligando (hipérbola rectangular) por análisis de regresión no lineal y los datos de pCI_{50} para todos los compuestos ensayados se enumeran en la siguiente Tabla C.1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA C.1 Datos de antagonismo de 5HT_{4}
300
130
131
Ejemplo C.2 Estabilidad metabólica
Se hicieron preparaciones sub-celulares de acuerdo con Gorrod y col. (Xenobiotica 5: 453-462,1975) por separación en centrifugación después de homogeneización mecánica de tejido. Se aclaró el tejido hepático en tampón Tris-HCl 0,1 M enfriado en hielo (pH 7,4) para la lavar el exceso de sangre. Después el tejido se secó, pesó y cortó en grandes trozo usando tijeras quirúrgicas. Los trozos de tejido se homogeneizaron en 3 volúmenes de tampón fosfato 0,1 M enfriado en hielo (pH 7,4).
Los homogeneizados tisulares se centrifugaron a 9000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultantes se almacenó a -80ºC y se denomina "S9".
La fracción S9 puede centrifugarse adicionalmente a 100.000 x g durante 60 minutos (4ºC). El sobrenadante resultante se aspiró cuidadosamente, se alicuotó y se denominó "citosol". El sedimento se resuspendió en tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4) en un volumen final de 1 ml por 0,5 g de peso de tejido original y se denominó "microsomas".
Todas las muestras sub-celulares se alicuotaron, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC hasta su uso.
Para las muestras a ensayar, la mezcla de incubación contenía PBS (0,1 M), compuesto (5 nM), microsomas (1 mg/ml) y un sistema generador de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,8 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM y 0,8 Unidades de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material pero los microsomas se reemplazaron por microsomas inactivados por calor (10 minutos a 95 grados Celsius). La recuperación de los compuestos en las muestras de control fue siempre del 100%.
Las mezclas se preincubaron durante 5 minutos a 37 grados Celsius. La reacción se inició en el momento puntual cero (t = 0) por la adición de NADP 0,8 mM y las muestras se incubaron durante 60 minutos (t=60). La reacción se terminó por la adición de 2 volúmenes de DMSO. Después las muestras se centrifugaron durante 10 minutos a 900 x g y los sobrenadantes se almacenaron a temperatura ambiente durante no más de 24 horas antes del análisis. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. El análisis de los sobrenadantes se realizó con análisis CL-EM. La elución de las muestras se realizó en un Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 \mum, Waters, US). Se usó un sistema de HPLC Alliance 2790 (Supplier: Waters, US). La elución fue con tampón A (amonioacetato 25 mM (pH 5,2) en H_{2}O/acetonitrilo (95/5)), siendo el disolvente B acetonitrilo y el disolvente C metanol a un caudal de 2,4 ml/min. El gradiente empleado estaba aumentando la concentración de la fase orgánica del 0% al 50% de B y el 50% de C en 5 min hasta B al 100% en 1 minuto de un modo lineal y la concentración de la fase orgánica se mantuvo estacionaria durante 1,5 minutos adicionales. El volumen de inyección total de las muestras era 25 \mul.
Se usó un espectrómetro de masas de cuatro polos triple Quatro equipado con una fuente ESP como detector. La fuente y la temperatura de desolvatación se ajustaron a 120 y 350ºC respectivamente y se usó nitrógeno como gas nebulizador y de secado. Los datos se adquirieron en modo de exploración positiva (reacción de un único ión). El voltaje de cono se estableció a 10 V y el tiempo de residencia fue 1 segundo.
La estabilidad metabólica se expresó como % de metabolismo del compuesto después de 60 minutos (ecuación dada como ejemplo) de incubación en presencia de microsomas activos (E(act))
132
TABLA C.2 % de compuesto metabolizado de la presente invención (columna izquierda) en comparación con estructuras análogas del documento WO-00/37461 (columna derecha)
219
133
134
135

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)
136
una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, o una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde
-R^{1}-R^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O-
(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-6),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-7),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-8),
en donde, en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo átomo de carbono o sobre un átomo de carbono diferente pueden reemplazarse por alquilo C_{1-6} o hidroxi;
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o alquil C_{1-6}-oxi; alquil C_{1-6}-oxi; ciano; amino o mono o di(alquil C_{1-6})amino;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3), o
-Alk-Z-C(=O)-NR^{11}R^{12}
(b-4),
donde cada
Alk es alcanodiilo C_{1-12}; y
R^{6} es hidrógeno; hidroxi; ciano; cicloalquilo C_{3-6}; alquil C_{1-6}-sulfonilamino; arilo o Het;
R^{7} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; cicloalquilo C_{3-6}; arilo o Het;
X es O, S, SO_{2} o NR^{8}; donde R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi o arilo;
Y es un enlace directo o NR^{10} donde R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Z es un enlace directo, O, S o NR^{10} donde R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{11} y R^{12} pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-morfolinilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6};
arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, aminocarbonilo y aminosulfonilo; y
Het es furanilo; furanilo sustituido con alquilo C_{1-6} o halo; tetrahidrofuranoílo; tetrahidrofuranoílo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxolanilo; dioxolanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxanilo; dioxanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranilo sustituido con alquilo C_{1-6}; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo; 2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo o alquilo C_{1-6}; pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquilo C_{1-6} o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquilo C_{1-6} o halo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
-R^{1}-R^{2}- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-5),
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o alquil C_{1-6}-oxi; alquil C_{1-6}-oxi; ciano; amino o mono o di(alquil C_{1-6})amino;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L es hidrógeno, o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6}
(b-1),
-Alk-X-R^{7}
(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3), o
-Alk-Z-C(=O)-NR^{11}R^{12}
(b-4),
donde cada
Alk es alcanodiilo C_{1-12}; y
R^{6} es hidrógeno; hidroxi; ciano; cicloalquilo C_{3-6}; alquil C_{1-6}-sulfonilamino; arilo o Het; R^{7} es alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; cicloalquilo C_{3-6}; arilo o Het; X es O, S, SO_{2} o NR^{8}; donde dicho R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es alquilo C_{1-6} o hidroxi;
Y es un enlace directo;
Z es un enlace directo u O;
cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{1}' y R^{12} pueden formar un pirrolidinilo o piperazinilo sustituido con alquilo C_{1-6};
arilo representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi y aminosulfonilo; y
Het es tetrahidrofuranoílo; tetrahidrofuranoílo sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxolanilo; dioxolanilo sustituido con alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi o alquilo C_{1-6}; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquilo C_{1-6} o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquilo C_{1-6} o halo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el radical -OR^{5} está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración trans.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S,4S).
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que -R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-5); R^{3} es hidrógeno; R^{4} es metilo; y R^{5} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que L es un radical de fórmula (b-2) en la que X es 0, Alk es alcanodiilo C_{1-4} y R^{7} es alquilo C_{1-6}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es [3-hidroxi-1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il-metil]-amida de ácido (3S-trans)-8-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-carboxílico o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de ella.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en el que una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como una medicina.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que
a) un intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
220 
\vskip1.000000\baselineskip
b) un intermedio de fórmula (IV) se N-alquila con un compuesto de fórmula (I-a), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que L representa hidrógeno, en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada, produciendo de esta manera compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que L es distinto de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
221 
\newpage
c) un intermedio de cetona o aldehído apropiado de fórmula L'=O (V), siendo dicho L'=O un compuesto de fórmula L-H, en la que dos átomos de hidrógeno geminales en el resto alcanodiilo C_{1-12} se reemplazan por =O, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (I-a), produciendo de esta manera compuestos de fórmula (I-b);
222
en la que en los esquemas de reacción anteriores, los radicales -R^{1}-R^{2}-, R^{3}, R^{4}, R^{5} y L son como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado;
d) o, se convierten unos compuestos de fórmula (I) en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con una base; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
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