BRPI0414268B1 - ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos, análogos, e composições farmacêuticas - Google Patents

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Abstract

"ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos". a invenção refere-se a ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos, composições contendo-os e métodos de empregá-los como moduladores de ppar delta para tratar ou inibir a progressão de, por exemplo, dislipidemia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS 4-((FENOXIALQUIL)TIO)-FENOXIACÉTICOS, ANÁLOGOS, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados Este pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N° 60/504146, depositado em 19 de setembro de 2003, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Declaração Considerando Pesquisa ou Desenvolvimento Federalmente Patrocinado A pesquisa e o desenvolvimento da invenção descritos abaixo não foram federalmente patrocinados.
An teced e nte s da l nven çã o A doença cardiovascular (CVD) é predominante no mundo e está freqüe nte mente associada com outros estados de doença tais como diabetes e obesidade. Muitos estudos populacionais têm tentado identificar os fatores de risco para CVD; destes, níveis de plasma elevados de colesterol de lipopro-teína de baixa densidade (LDL-C), níveis de plasma elevados de triglicerídeos (>200 mg/dl), e níveis baixos de colesterol de lipoproteína de densidade elevada (HDL-C) são considerados estar entre os mais importantes. Geral mente, existem poucas terapias direcionadas a baixo HDL-C e triglicerídeos.
Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs) são sensores metabólicos regulando a expressão de genes envolvidos em homeostase de glicose e lipídeo. Agonistas do subtipo PPARa, tais como LOPID® (genfibrozil) e TRICOR® (fenofibrato), e agonistas do subtipo PPARy, tai como AVANDIA® (maleato de rosiglitazona), são empregados para o tratamento de dislipidemía e diabetes, respectivamente. Outro membro desta família de receptor nuclear, o delta receptor ativado por proliferador de peroxissoma (delta PPAR ou PPARS) é também um fator de transcrição necessário relatado para ser envolvido em genes de regulação envolvidos em metabolismo de lipídeo e consumo de energia. Delta PPAR foi observado agir como um receptor de ''passagem" modulando a expressão dos outros PPARs (Shi e outros, 2002, Proc Natl. Acad. Sei USA, 99(5): 2613 - 2618). Cada subtipo de receptor possui uma distribuição de tecido distinta: 1) PPARamostra a mais alta expressão no fígado, 2) PPAFty aparece primeiramente no tecido adiposo, e 3) PPARô possui a distribuição mais ampla -ubiqüamente em rato adulto (Braissant e outros, 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) e em todos os tecidos humanos testados até hoje, incluindo fígado, rim, músculo-esquelético e adiposo abdominal (Auboeuf e outros, 1997, Diabetes 46(8):1319-1327).
Recentemente, os ligandos potentes para PPARÔ foram publicados, fornecendo um melhor entendimento de sua função no metabolismo de lipídeo. O efeito principal destes compostos em camundongos db/db (Leibo-witz e outros, 2000, FEBS Lett. 473(3):333 - 336) e macacos reso obesos (Oliver e outros, 2001, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 98(9):5306 - 5311) foi um aumento no colesterol de lipoproteína de densidade elevada (HDL-C) e uma diminuição nos triglicerídeos, com pequeno efeito sobre glicose (embora os níveis de insulina foram diminuídos nos macacos). HDL-C remove o colesterol das células periféricas através de um processo chamado transporte de colesterol reverso. A primeira e a etapa de limitação da taxa, uma transferência do colesterol celular e fosfolipídeos ao componente A-l de apolipopro-teína de HDL, é mediada pelo transportador de cassete de ligação de ATP A1 (ABCA1) (Lawn e outros, 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). A ativação do PPARÔ foi mostrada aumentar o nível de HDL-C por meio da regulação transcricional de ABCA1 (Oliver e outros, 2001, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 98(9): 5306-5311). Através da indução da expressão de mRNA de ABCA1 em macrófagos, os agonistas de PPARÔ podem aumentar os níveis de HDL-C em pacientes e remover o excesso de colesterol de macrófagos carregados de lipídeos, desse modo inibindo o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas. A terapia existente para hipercolesterolemia inclui as drogas de estatina, que diminuem o LDL-C porém mostram um pequeno efeito sobre HDL-C, e os fibratos, os agonistas de PPARa os quais possuem potência baixa e induzem apenas a modesta elevação de HDL-C. Além disso, como os fibratos, os agonistas de PPARÔ podem também reduzir os triglicerídeos, um fator de risco adicional para diabetes e doença cardiovascular. O nível de ácido graxo livre elevado mostrou contribuir para a resistência à insulina e a progressão de diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (Maio - Junho de 1999), 111(3), 241-8).
Exemplos de agonistas de PPAR delta conhecidos variavelmente úteis para hiperlipidemia, diabetes, ou aterosclerose incluem L-165041 (Leibowitz e outros, 2000) e GW501516 (Oliver e outros, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001), 98(9), 5306-5311). O tratamento de monócitos de THP-1 diferenciados com GW501516 induziu a expressão de mRNA de ABCA1 mRNA e realçou o efluxo de colesterol destas células.
Sumário da Invenção A invenção representa os compostos da Fórmula (I) abaixo: em que X é selecionado de uma ligação covalente, S ou O; Yé S ou O; —W-— representa um grupo selecionado de =CH-, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2~, =CH-CH2-, -CH2-CH- =CH-CH=, e -CH=CH-; Z é selecionado de O, CH e CH2, fornecido quando Y é O, Z é O;
Ri e R2 são independentemente selecionados de H, C1-3 alquila, alcóxi, halo, e NRgRb em que Ra e Rb são independentemente H ou C1.3 alquila; R3 e R4São independentemente selecionados de H, halo, dano, hidróxi, ace-tila, C1-5 alquila, C1-4 alcóxi e NRcRd em que Rc e Rd são independentemente H ou 0^3alquila, contanto que R3 e R4 não sejam ambos H; R5 é selecionado de halo, fenila, fenóxi, (fenil)Ci-5alcóxi, (feniljCi-salquila, C2_ sheteroarilóxi, C2-5heteroariIC1 -5aIcóxi, C2-5heterocictilóxi, C1.9 alquila, C1-8 al-cóxi, C2-9 alquenila, C2.9 alquenilóxi, C2.9 alquinila, C2-9 alquinilóxi, C3.7 cictoal-quila, C3.7 cicloalcóxi, C3-7cicloalquil-Ci-7alquila, C3-7CÍcloalquil-Ci.7alcóxi, C3. 7Cicioalquilóxi-Ci.6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, C-ι_5alcóxi-Ci_5alcóxi, ou C3-7CÍcloalquilóxi-C1.7alcóxi; R6 é H quando.......W.........representa um grupo selecionado de -CH=, -CH2-, -CH2~CIV, -CH2-CH= e -CH=CH-, ou R6 é ausente quando........W.........representa um grupo selecionado de =CH-, =CH-CH2- e =CH-CH=; e n é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. A invenção também representa composições que incluem um ou mais compostos da fórmula (I) e um excipiente ou veículo farmacêutico.
Estas composições e os métodos abaixo podem também incluir agentes farmaceuticamente ativos adicionais, tal como agentes de diminuição de lipideo ou agentes de diminuição da pressão sangüínea, ou ambos.
Outro aspecto da invenção inclui métodos de empregar as composições ou compostos descritos em vários métodos para tratar, prevenir ou inibir a progressão de, uma condição diretamente ou indiretamente mediada por PPAR delta. A referida condição inclui, porém não é limitada a, diabetes, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica X, hipercolesterolemia, hi-po-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosciero-se e obesidade.
Uma modalidade da presente invenção é um método para tratar uma condição mediada por PPAR delta, 0 referido método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição descrita aqui.
Outra modalidade da presente invenção é um método para inibir 0 início e/ou inibir a progressão de uma condição mediada por PPAR delta, 0 referido método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de um tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição descrita aqui.
Exemplos de condições que podem ser tratadas com um agonis-ta de PPAR delta incluem, sem limitação, diabetes, doenças cardiovascula-res, síndrome metabólica X, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose e obesidade. A dislipi-demia inclui hipertrigliceridemia e hiperlipidemia misturada. Por exemplo, a dislipidemia (incluindo hiperlipidemia) pode ser uma ou mais das seguintes condições: HDL baixo (< 35 ou 40 mg/dl), triglicerídeos altos (> 200 mg/dl), e LDL alto (> 150 mg/dl).
As vantagens e características adicionais da invenção tornar-se-ão aparentes a partir da discussão detalhada, exemplos e reivindicações abaixo.
Descrição Detalhada A invenção representa as composições contendo os compostos da Fórmula (I) na seção de sumário acima, e os métodos de empregá-las.
Os compostos preferidos da invenção são agonistas de PPAR delta potentes os quais possuem pelo menos uma e preferivelmente duas ou três das seguintes características quando administrados a pacientes com hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, HDL-C baixo, obesidade, diabetes e/ou síndrome metabólica X: 1) aumento do nível de HDL-C, 2) diminuição dos triglicerídeos, 3) diminuição dos ácidos graxos livres e 4) diminuição dos níveis de insulina. A melhora nos níveis de triglicerídeos e HDL-C é benéfica para a saúde cardiovascular. Além disso, o nível diminuído de triglicerídeos e ácidos graxos livres contribui para reduzir a obesidade e melhorar ou prevenir diabetes, PPAR delta, sendo ubiqüamente expresso, pode agir como um receptor de entrada que regula a expressão/atividade de outros receptores nucleares tais como outros PPARs. Por exemplo, o PPAR delta mostrou bloquear adipogênese mediada por PPARy e expressão de acil-CoA oxidase; também mostrou estar associado com co-repressores de receptor nuclear SMRT (mediador de silenciamento para receptores de hormônio de tiróide e retinóide) SHARP (SMART e proteína repressora associada com histona desacetilase), e HDACs (histona desacetilase). Desse modo, as condições diretamente mediadas por estes receptores nucleares, tais como obesidade e diabetes tipo II, podem ser indiretamente mediadas por PPAR delta (Ver, por exemplo, Shi e outros, 2002, Proc Natl. Acad. Sei USA, 99(5): 26132618).
Alguns aspectos da invenção referem-se ao tratamento de hiper-trigliceridemia, aumento dos níveis de HDL, diminuição dos níveis de LDL e/ou diminuição do colesterol total. Preferivelmente, os métodos de tratamento estão associados com a melhora na extensão, duração ou grau dos efeitos colaterais, tal como edema, normalmente associado com outras terapias existentes. A invenção é também descrita abaixo. O relatório é organizado como segue: A) Termos; B) Compostos; C) Síntese; D) Formulação e Administração; E) Uso; F) Exemplos biológicos; G) Outras modalidades; e reivindicações. A. Termos O termo "indivíduo" como empregado aqui, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser-humano, o qual foi o objeto de tratamento, observação ou experimento. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como empregado aqui, significa que a quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta medicinal ou biológica em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo solicitada por um pesquisador, doutor médico ou veterinário ou outro clínico, que inclui alívio, prevenção, tratamento, ou o retardo do início ou progressão dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. As condições diretamente ou indiretamente mediadas por PPAR delta incluem, porém não são limitadas a, diabetes, doenças cardiovascula-res, síndrome metabólica X, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesteraíemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose e obesidade.
Para propósitos terapêuticos, o termo "quantidade conjuntamente eficaz" como empregado aqui, significa que a quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que elicia a resposta medicinal ou biológica em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo solicitada por um pesquisador, doutor médico, veterinário ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Para propósitos profiláticos (isto é, inibir o início ou progressão de um distúrbio), o termo "quantidade conjuntamente eficaz" refere-se àquela quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que trata ou inibe em um indivíduo o início ou progressão de um distúrbio quando sendo solicitada por um pesquisador, doutor médico, veterinário ou outro clínico. Desse modo, a presente invenção fornece combinações de duas ou mais drogas onde, por exemplo, (a) cada droga é administrada em uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz independentemente; (b) pelo menos uma droga na combinação é administrada em uma quantidade que seja subterapêutica ou subprofilática se administrada sozinha, porém seja terapêutica ou profilática quando administrada em combinação com a segunda ou drogas adicionais de acordo com a ín-venção; ou (c) ambos (ou mais) as drogas são administradas em uma quantidade que seja subterapêutica ou subprofilática se administradas sozinhas, porém sejam terapêuticas ou profiláticas quando administradas juntas. A não ser que de outra maneira observado, como empregado aqui e quer empregado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, I "alquila" e "alcóxi" incluem cadeias retas ou ramificadas tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como Ci-6, Cm, C3.8, C2-5, ou qualquer outra faixa, e a não ser que de outra maneira observado, incluem igualmente porções substituídas ou não-substituídas. Por exemplo, os radicais de Ci-e alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, f-butila, n-5 pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentila, 2-metilbutila, neopentila, n-hexila, 2-hexila e 2-metilpentila. Os radicais de alcóxi são formados dos grupos de alquila de cadeia reta ou ramificada previamente descritos. "Alquila" e "alcóxi" incluem porções não-substituídas ou substituídas com uma ou mais substituições, tal como entre 1 e 5,1 e 3, ou 2 e 4 substituintes. Os substituintes podem ser ) os mesmos (dihidróxi, dimetila), similar (cloro, flúor), ou diferentes (substituídos por aminometila ou clorobenzila). Exemplos de alquila substituída incluem haloalquila (tais como fluorometila, clorometila, difluorometila, percloro- metila, 2-bromoetiia, trifluorometila e 3-iodociclopentila), hidroxialquila {tais como hidroximetila, hidroxietila, 2-hidroxipropiia), aminoalquila {tais como aminometila, 2-aminoetila, 3-aminopropila e 2-aminopropila), alcoxilalquila, nitroalquila, alquilalquila, cianoalquila, fenilalquila, heteroarilalquila, heteroci-ctilalquila, fenoxialquila, heteroariloxialquila (tais como 2-piridiloxialquila), heterocicíilóxi-alquila (tais como 2-tetrahidropiranóxi-alquila), tioalquilalquila (tal como MeS-alquila), tiofenilalquila (tal como phS-alquila), carboxilalquila e assim por diante. Um grupo de di(C ^ alquil)amino incluí independentemente grupos de alquila selecionados, para formar, por exemplo, metilpropilami-no e isopropilmetilamino, além disso grupos de dialquilamino tendo dois do mesmo grupo de alquila tal como dimetilamino ou dietilamino. O termo "alquenila" inclui opcionalmente radicais de hidrocarbo-neto de cadeia reta e ramificada substituídos como acima com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono (sp2). Alquenilas incluem etenila (ou vi-nila), prop-1-enila, prop-2-enila (ou alila), isopropenila (ou 1-metilvinila), but-1-enila, but-2-enila, butadienilas, pentenilas, hexa-2,4-dienila e assim por diante. Os radicais de hidrocarboneto tendo uma mistura de ligações duplas e ligações triplas, tal como 2-penten-4-inila, são agrupados como alquinilas aqui. Alquenila inclui cicloaiquenila. Formas C/s e trans ou (E) e (Z) são incluídas dentro da invenção. "Alquenila" pode ser substituída com uma ou mais substituições incluindo, porém não limitado a, cianoalquenila e tioal-quenila. O termo "alquinila" inclui radicais de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada opcionalmente substituídos como acima com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono (sp). Alquinilas incluem, etinila, propini-las, butinilas e pentinilas. Os radicais de hidrocarboneto tendo uma mistura de ligações duplas e ligações triplas, tal como 2-penten-4-ini!a, são agrupados como alquinilas aqui. Alquinila não inclui cicloalquinila. O termo "Ac" como empregado aqui, quer empregado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, significa acetila (CH3CO-). O termo "halogênio" ou "halo" incluirá iodo, bromo, cloro e flúor.
Os termos "arila" ou "Ar" como empregado aqui, refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático substituído ou não-substituído tais como fenila e naftila. Quando o grupo de Ar ou arila é substituído, ele pode possuir de um a três substituintes os quais são independentemente selecionados de Ci-C8 alquila, CrC8 alcóxi, CrC8 alquila fluorinada (por exemplo, trifluorometila), CrC8 alcóxi fluorinado (por exemplo, trifluorometóxi), halogênio, ciano, CrC8 alquilcarbonila tais como acetila, carboxila, hidróxi, amino, nitro, C1-C4 alquilamino (isto é, -NH-C1-C4 alquila), CrC4 dialquilami-no (isto é, -N-[Ci-C4 alquila]2 onde os grupos de alquila podem ser iguais ou diferentes), ou fenila mono-, di- ou trissubstituída ou não-substituída onde os substituintes na fenila são independentemente selecionados de Ci-C8 alquila, CrC8 alcóxi, CrC8 alquila fluorinada, CrC8 alcóxi fluorinado, halogênio, ciano, acetila, carboxila, hidróxi, amino, nitro, alquilamino, dialquilamino ou heteroarila de cinco ou seis membros tendo de 1 - 3 heteroátomos selecionados de N, O e S. O termo "heteroarila" como empregado aqui representa um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico de cinco ou seis membros substituído ou não-substituído estável que consiste em átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados de N, O e S. O grupo de heteroarila pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de grupos de heteroarila incluem, porém não são limitados a, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzofu-ranila, benzopirazolila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzo-triazolila, benzoxazolila, furaniia, furazanila, furila, imidazolila, indazoiila, in-dolizinila, indolinila, indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isotiazolila, isoxazo-lila, oxazolila, purinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimídínila, pirrolila, quinolinila, quinolila, tiadiazolila, tiazolila, tiofenila, ou triazolila. Quando 0 grupo de heteroarila é substituído, 0 grupo de heteroarila pode possuir de um a três substituintes incluindo, porém não limitado a, CrC8 alquila, halogênio e arila. O termo "heterociclila" inclui anéis não aromáticos opcionalmente substituídos tendo átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo (O, S, N) ou porção de heteroátomo (SO2, CO, CONH, COO) no anel. Uma hete- rociclila pode ser saturada, parciaímente saturada, não aromática ou fundida. Exemplos de heterociclila incluem cidohexilimino, imdazolidiniia, imidazolini-la, morfolinila, piperaziniia, piperidila, piridila, piranila, pirazolidinila, pirazolini-la, pirrolidinila, pirroiinila e tienila. A não ser que de outro modo indicado, heteroarila e heterociclila podem possuir uma valência conectando-as ao resto da molécula através de um átomo de carbono, tal como 3-furila ou 2-imidazolila, ou através de um heteroátomo, tal como N-piperidila ou 1-pirazolila. Preferivelmente uma heterociclila monocíclica possui entre 5 e 7 átomos de anel, ou entre 5 e 6 átomos de anel; pode ser entre 1 e 5 heteroátomos ou porções de heteroátomo no anel, e preferivelmente entre 1 e 3, ou entre 1 e 2 heteroátomos ou porções de heteroátomo.
Heterociclila e heteroarila também incluem anéis fundidos, por exemplo, bicíclicos tais como aqueles opcionalmente fundidos com um anel aromático de cinco ou seis membros heterocíclico ou carbocíclico opcionalmente substituído. Por exemplo, "heteroarila" inclui um anel heteroaromático de seis membros opcionaímente substituído contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio fundidos com um anel aromático heterocíclico ou carbocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente substituído. O referido anel aromático de cinco ou seis membros heterocíclico fundido com o referido anel aromático de cinco ou seis membros pode conter 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio onde ele é um anel de seis membros, ou 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre onde ele é um anel de cinco membros.
Entende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em uma localização particular em uma molécula pode ser independente de suas definições em outro lugar naquela molécula. Entende-se que os substi-tuintes e os padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por alguém versado na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica bem como aqueles métodos aqui apresentados.
Onde as porções químicas são combinadas, tal como etoximetila ou feniletila, o termo é descrito na direção da periferia ao ponto de conexão do resto da molécula. Por exemplo, a etoximetila é CH3CH2OCH2- e a feniletila é um grupo de fenila ligado por ~CH2CH2- ao resto da molécula (e não um grupo de fenila ligado à molécula com um grupo de CH3CH2 como um substituinte na fenila). Onde os parênteses são empregados, eles indicam uma substituição periférica.
Como empregado aqui, 0 termo "composição" é destinado a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Os compostos da invenção são também descritos na próxima seção. B. Compostos A presente invenção representa composições contendo e métodos de empregar os compostos da Fórmula (1) como acima descrito. A não ser que de outro modo observado, na Fórmula (I), cada hidrocarbila (alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, etc) ou heterocarbila (hetero-ciclila, heteroarila, porção de heteroátomo tais como sulfonila, amino, amido, etc.) pode ser substituída ou não-substituída, por exemplo, "alquila" inclui alquila substituída e não-substituída e "heterociciila" e "arila" e "alcóxi" e assim por diante, pode também ser substituída ou não-substituída.
Os exemplos da presente invenção incluem aqueles compostos em que: (a) X é S ou O; (b) X é uma ligação covalente; (c) X é O; (d) Y é O; (e) Y é S; (f) Z é O; (g) Z é CH ou CH2; (h)......W.........representa -CH2- ou -CH2~CH2-; (i).......W........representa -CH2-; (j)......W - - - - - representa =CH-, -CH=, =CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH=, ou -CH=CH-; (k) R1 e R2 são independentemente selecionados de H, C1-3 ai-quila, C1.3 alcóxi, F, Cl, e Br; (I) R3 e R4são independentemente selecionados de H, halo, ciano, Cm alquila, e C1.3 alcóxi; (m) R1 e R2 são independentemente selecionados de H, metila, metóxi, F e Cl; (n) R3 e R4 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, hidróxi, C 2.4 aciia, Cm alquila, e C1.3 alcóxi; (o) R3 é independentemente selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi; (p) R4 é independentemente selecionado de F, Cl, metila, metóxi, trifluoro-metila, fluorometila, difluorometila, clorodifluorometila, diclorofluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, clorodifiuorometóxi, diclorofluorometóxi e trifluo-rometóxi; (q) R3 é selecionado de metila, metóxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-CH2C00H, e -COCH3, e R4 é selecionado de H, Cl, e metila; (r) R5 é selecionado de C3-7alquila, C1-6alcóxi, C2-7alquenila, C2. 7 alquenilóxi, C2-7 alquinila, C2-7 alquinilóxi, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-ealquila, Ci-salcóxi-Ci.salcóxi, e C^cicloalquilóxi-Cwalcóxi; (s) Rs é selecionado de e fenóxi, (fenil)Ci-5alcóxi, (fenil)Ci.5alquila, C2. sheteroarilóxi, C2-5heteroarilCi-5alcóxi, C2-5heterociclilóxi, C3-7cicloaiquil-Ci-7alquila, C^cicloalquil-Ci^alcóxi, e C3.7cicloalquilóxi-Ci,6alquila; (t) R6 é H; (u) R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, fluorometila, difluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluoro-metila, trifluorometóxi, e metóxi; (v) R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2 é selecionado de H, Cl, ê metila; (w) R4 é selecionado de H, CF3> metila, Cl, e metóxi, e R2 é selecionado de H, Cl, e metila, e X é uma ligação covaiente; (x) R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2é selecionado de H, Cl, e metila, X é uma ligação covaiente, Y é S, e Z é O; (y) X é O e Y é 0; (2) X é 0 e Y é S; (aa) Y é 0 e Z é 0; (bb) Y é S e Z é 0; (cc) R6 é H e R5 é selecionado de C4.7 alquila, Ci_e alcóxi, C2-7 alquenila, C2-7 al-quenilóxi, Ci-salcoxi-C^alquila, e Ci-5alcóxi-Ci.5alcóxi; (dd) R6 é H e R5 é selecionado de C1-5 alquila, Ci.4 alcóxi, C2.5 alquenila, C2-5 alquenilóxi, e C-i. 5alcóxi-Ci_5alcóxi; (ee) R6 é H e R5 é selecionado de C1.3 alquila, C1-3 alcóxi, C2.4alquenila, C2.4alquenilóxi, e Ci-salcóxi-C^alcóxi; (ff) R6é H e R5 é selecionado de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, propenilóxi, isopropenilóxi, etó-xi-metóxi, metóxi-metóxi, metóxi-metila, metoxietila, etoximetila, e etóxi-etila; (gg) R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi; e R4 é selecionado de F, Cl, metila, trifluorometila, trifluorometóxi, fluorometila, fluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi, e metóxi; (hh) X é 0, Y é 0, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi; e R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (ii) X é 0, Y é S, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (jj) X é uma ligação covalente, Y é S, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3, e metóxi; (kk) Y é 0, Z é 0, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi; e R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (II) Y é S, Z é 0, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (mm) R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3, e metóxi, R5 é selecionado de C1-7 alquila, Ci_5 alcóxi, C2-7 al-quenila, C2-7 alquenilóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6a!quila, e Ci^alcóxi-Ci^alcoxi e R6 é Η; (nn) X é 0, Y é 0, R5 é selecionado de C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C2-4 alque-nila, C2.4 alquenilóxi, e Ci-3alcóxi-Ci-3alcóxi, e R6 é H; (00) X é 0, Y é S, R5 é selecionado de C1-3 alquila, Ci_3 alcóxi, C2.4 alquenila, C2.4 alquenilóxi, e C^ salcóxi-Cvaalcóxi, e R6 é Η; (pp) X é 0, Y é 0, R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, e n é 1; (qq) X é 0, Y é S, R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (rr) X é 0, Y é S, Ri é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é seiecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, e n = 1; ou (ss) X é 0, Y é S, R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, R5 é selecionado de C1.3alquila, C4.3alcóxi, C2.4 alquenila, C2.4 alquenilóxi, e Ci.3alcóxi-Ci.3alcóxi, R6é H, e n = 1; ou combinações dos acima.
De acordo com outro aspecto da invenção, a Fórmula (I) é modificada tal que ------W-------possa também ser uma ligação covalente, e Re seja H quando..........W.........representa um grupo selecionado de uma ligação covalente, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH= e -CH=CH-, ou Rõ é ausente quando..........W.........representa um grupo selecionado de =CH-, =CH-CH2-, e =CH-CH=.
Particularmente, os exemplos da Fórmula (I) incluem aqueles compostos onde: (a) X é O e Y é O; (b) X é uma ligação covalente e Ri é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2é selecionado de H, Cl, e metila; (c) X é O e Y é S; (d) X é uma ligação covalente, Y é S e Z é 0; (e) Y é S e Z é 0; (f) Y é 0 e Z é 0; (g) R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2 é selecionado de H, Cl, e metila; (h) R1 e R2 são independentemente selecionados de H, metila, metóxi, F e Cl; (i) R3 é independentemente selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi; (j) FR4 é independentemente selecionado de F, Cl, metila, metóxi, trifluorometila, fluorometila, difluorometila, clorodifluorometila, diclorofluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, clorodi-fluorometóxi, diclorofluorometóxi e trifiuorometóxi; (k) R3 é selecionado de metila, metóxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-CH2COOH, e -COCH3, e R4é selecionado de H, Cl, e metila; (I) R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4é selecionado de F, Cl, metila, fluorometila, difluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometila, triflu-orometóxi, e metóxi; (m) R5 é selecionado de C1-7 alquila, Ci-e alcóxi, C2-7 al-quenila, C2-7 alquenilóxi, C2-7 alquinila, C2.7 alquinilóxi, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalcóxi, Ci.6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-5alcóxi-Ci-5alcóxi, e C3.7cicloalquilóxi-Ci. 7alcóxi; (n) Reé H e R5 é selecionado de C1.7alquila, Ci.6alcóxi, C2-7alqueni-la, C2_7 alquenilóxi, Ci-6alcóxi-Ci.6alquila, e Ci.5alcóxi-Ci-5alcóxi; (0) R6 é H e R5 é selecionado de C1-5 alquila, C1-4 alcóxi, C2.5 alquenila, C2.5 alquenilóxi, e Ci.5alcóxi-Ci.5alcóxi; (p) R6é H e R5 é selecionado de Ci-3alquila, 0^3alcóxi, C2.4 alquenila, C2.4 alquenilóxi, e Ci-3alcóxi-Ci-3alcóxi; <q) R6é H e R5 é selecionado de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, propenilóxi, isopropenilóxi, etó-xi-metóxi, metóxi-metóxi, metóxi-metila, metoxietila, etoximetila, e etóxi-etila; ou.......W.........representa uma ligação covalente; ou combinações dos acima.
Em outro exemplo, os compostos da presente invenção podem ser aqueles da Fórmula (II): em que X é selecionado de uma ligação covalente, S, ou 0; Y é S ou 0; ........W - - - - - representa um grupo selecionado de -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, e -CH=CH-; Z é selecionado de 0, CH, e CH2, fornecido quando Y é 0, Z é 0; R1 e R2 são independentemente selecionados de H, C1-3 alquila, Ci_3 alcóxi, halo, e NRaRb em que Ra e Rb são independentemente H ou C1.3 alquila; R3 e R4são independentemente selecionados de H, halo, ciano, hidróxi, ace-tila, C1-5 alquila, C1-4 alcóxi, e NRcRd em que Rc e Rd são independentemente H ou C1-3 alquila, contanto que R3 e R4 não são ambos H; e n é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos da presente invenção também podem ser selecionados de: Ácido acético, [4-[[2-etóxi-3-[4-(trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-, Ácido acético, [4-[[(2R)-2-etóxi-3-[4-(trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-, e Ácido acético, [4-[[(2S)-2-etóxi-3-[4-(trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-.
Especificamente, os compostos da presente invenção também incluem: Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido {2 - Met i l-4-[2-(4-trif I uo ro met i l-fe n oxi meti I )~pe nti I su Ifa n i i]-fen óxi}-a cét i co; Ácido {4-[4-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido (R)-{4-[2-Alilóxi-3-{4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido (R)-{4-[2-Metoximetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxr)-propilsulfanM]-2-metii-fenóxi}~acético; Ácido {4-[2-etóxi-4-(44rifluorometi!-fenil)-bütilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido {3-Cloro-4-[2-etóxi-3-(4'trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenil}-acético; Ácido {4-[2-Etoximetil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propÍlsulfanil]-2-metii-fenóxi}-acético; Ácido {4-[4-etóxi-2-(4'trifluorometii-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido {4-[2-(5-Cloro-tiofen-2-ümetóxi)-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanii]-2-meti l-fe nóxi}-acéti co; Ácido {4-[3-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido {4-[5-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-pent-4-enÍlsulfaníl]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido {3-Cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenil}-acético; Ácido {2-Metil'4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsulfanii]-fenóxi}-acético; Ácido {4-[2-Benzilóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido {4-[2-(4-Butiril-fenóxi)-3-{4-trifluoromeíil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido {2-Metil~4-[3-(4-trif!uorometil-fenóxi)-propenilsülfanil]-fenóxi}-acético; Ácido {2-Metil-4-[2-metilsulfanilmetóxÍ-4-(4-trifluorometií-fenil)-butilsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido {4-[2,4-Dietóxi-4-(4-trifluorometii-fenil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido {4-[2-etóxi-4-{4-trifluorometil-fenil)-but-3-enilsulfanil]-2-metil-fenóxi}' acético; Ácido {4-[2-(4-Trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]“fenóxi}-acético; Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-heptilsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido {4-[4-Metóxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido {2-Metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido {2-Metil“4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piran-2-ii meti Isulfan i l]-fe nóxij-acético; Ácido {2-Metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-enilsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido (R)-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-propilsulfanií]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido (R)-{4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-2“etóxi-propi[sulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido (R)-{4-[3-(4-terc-Butil-fenóxi)-2-etóxi-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido (R)-{2-Metil-4-[2-(4-trifiuorometóxi-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido (R)-{4-[2-(4-Cloro-fenoximetil)-butilsuifani!]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido (RH4-[2-(4-íerc-Butil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido (R)-{3-Cloro-4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-propilsulfanil]-fenil}-acético; Ácido (R)-{3“Cloro-4-[3-(4-cloro-fenóxi)-2-etóxi-propilsulfanil]-fenil}-acético; Ácido (R)-{4-[2-etóxi-3-(4-trifiuorometil-fenóxi)-propiisulfanil]-2-metil-fenilsulfanilj-acétíco; Ácido (RH4'[2-etóxi-3-(4-trifiuorometóxi-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-acético; Ácido (R)-{2-Metil-4-t2-(4-trifIuorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenilsulfanil}-acético; Ácido (R)-{2-Metil-4-[2-(4-trif!uorometóxi-fenoximetil)-butÍlsulfanil]-fenilsuifanil}-acético; Ácido acético, {4-[(2R)-2-hidróxi-3-(4-triflüorometil-fenóxi)-propilsulfanil]- 2-metil-fenóxi}-; Ácido acético, {4-[(2S)-2-hidróxí-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]- 2-metil-fenóxi}s e Ácido {4-[2-etóxi-3-(4-trifiuorometil-fenóxi)-propóxi]-2-metil-fenóxi}-acético. A presente invenção também fornece composições contendo e métodos de empregar compostos da Fórmula (I). Em particular, a presente invenção fornece composições contendo e métodos de empregar compostos da Fórmula (I) como acima exemplificados.
Exemplos de compostos preferidos incluem aqueies descritos na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Onde os compostos de acordo com esta invenção possuam pelo menos um centro quiral, eles podem consequentemente existir como enanti-ômeros. Onde os compostos possuam dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diaestereômeros. Deve-se entender que todos os tais isômeros e misturas destes estão abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tais são destinadas estar inclusas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também destinados estar abrangidos dentro do escopo desta invenção. A invenção fornece os compostos descritos e formas farmaceuti-camente aceitáveis rigorosamente relacionadas dos compostos descritos, tais como sais, ésteres, amidas, hidratos ou formas solvatadas destes; formas protegidas ou mascaradas; e misturas racêmicas, ou formas enantiome-ricamente ou opticamente puras.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e amidas incluem sais de carboxilato (por exemplo, C i-S alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocíclico não-aromático) sais de adição de aminoácido, ésteres, e amidas que estão dentro de um benefício razoável/relação de risco, farma-cologicamente eficazes e adequados para contatar com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação ou resposta alérgica. Os sais representativos incluem bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lac-tato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, e laurilsulfonato. Estes podem incluir cátions de metal-alcalino e alcalino-terrosos tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, bem como amônio não-tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina tais como tetrametil amônio, metilamina, trímetilamina e etilamina. Ver exemplo, S.M. Berge, e outros, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, que é incorporado aqui por referência. As amidas farmaceuticamente aceitáveis representativas da invenção incluem aquelas derivadas de a-mônia, C i-6 alquil aminas primárias e di(C i_6 alquil) aminas secundárias. As aminas secundárias incluem porções de anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente entre 1 e 2 heteroátomos adicionais. As amidas preferidas são derivadas de amônia, C 1.3 alquil aminas primárias e di(C 1.2 alquil)aminas. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis representativos da invenção incluem ésteres de C 1.7 alquila, C 5.7 cicloalquila, fenila, e fenil(C -|.6 )alquila. Os ésteres preferidos incluem ésteres de metila. A invenção também inclui os compostos descritos tendo um ou mais grupos funcionais (por exemplo, amino, ou carboxila) mascarados por um grupo de proteção, Alguns destes compostos protegidos ou mascarados são farmaceuticamente aceitáveis; outros serão úteis como intermediários. Os processos e intermediários sintéticos descritos aqui, e as modificações menores destes, estão também dentro do escopo da invenção.
Grupos de Proteção de Hidroxila A proteção para o grupo de hidroxila inclui éteres de metiia, ete-res de metiia substituída, éteres de etila substituída, éteres de benzila substituída e éteres de silila. Éteres de Metiia Substituída Exemplos de éteres de metiia substituída incluem metioximetila, metiltiometila, f-butiltiometila, (feniídimetilsilil)metoximetila, benziloximetila, p-metoxibenziloximetila, (4-metoxifenóxi)meti!a, guaiacolmetila, f-butoximetila, 4-penteniloximetila, siloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloroetoximetiIa, bis(2-cloroetóxi)metila, 2-(trimetiIsiIil)etoximetíla, tetrahidropiranila, 3-bromotetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1-metoxiciclohexila, 4-metoxitetrahidropiranila, 4-metoxitetrahidrotiopiranila, S,S-dióxido 4-metoxitetrahidrotiopiranila, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, tetrahidrofuranila, tetrahídrotiofuranila e 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-i[a. Éteres de Etila Substituída Exemplos de éteres de etila substituída incluem 1-Etoxietila, 1-(2-cloroetóxi)eti!a, 1 -metil-1 -metoxietila, 1 -metil-1 -benziloxietila, 1-metil-1-Benzilóxi-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-(fenilselenil)etila, í-butila, alila, p-clorofenila, p-metoxifenila, 2,4-dinitrofenila e benzila. Éteres de Benzila Substituída Exemplos de éteres de benzila substituída incluem p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2- e 4-picolila, N-óxido de 3-metil-2-picolila, difenilmetila, p, p'-dinitrobenzidrila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, α-naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifeni!)fenilmetila, tri(p-metoxifenil)metila, 4-(4'- bromofenacilóxi)fenildifenilmetila, 414'>4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, 4,4',4"-tris(levulinoÍloxifenil)metila, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metila, 3-(/midazol-1 -ilmetil)bis(4 ',4"-dimetoxifenÍI)metila, 1,1-bis(4~metoxifenil)-1 pirenilmetila, 9-antrila, 9-(9-fenil)xantenila, 9-(9-fenil~10-oxo)antrila, 1,3-benzoditiolan-2-ila, e S,S-dióxido benzisotiazolila. Éteres de Silila Exemplos de éteres de silila incluem trimetilsilila, trietiísilila, trií-sopropilsilila, dimetilisopropilsilila, dietilisopropilsilila, dimetiltexiísilila, t-butildimetilsilila, f-butildifenilsilila, tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, dife-nilmetilsilila, e f-butilmetoxifenilsilila.
Esteres Além dos éteres, um grupo de hidroxila pode ser protegido como um éster. Exemplos de ésteres incluem formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato(levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-feniíbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato).
Ca rbo natos Exemplos de carbonatas incluem metila, 9-fluorenilmetila, etila, 2,2,2-tricioroetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(fenilsulfonil)etila, 2-(trifenilfosfônio)etila, isobutila, vinila, aliía, p-nitrofenila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, tiocarbona-to de S-benzila, 4-etóxi-1 -naftifa, e ditiocarbonato de metila.
Clivaqem Assistida Exemplos de divagem assistida incluem 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, carbonato de 2-(metiltiometóxi)etila, 4-(metiltiometóxi)butirato e 2-(metí Itiom etoxi meti l)benzoato. Ésteres Mistos Exemplos de ésteres mistos incluem 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4- bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monos-succinoato, (E)-2-metil-2-butenoate(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, α-naftoato, nitrato, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilfosforodiamidato de al-quifa, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioíla e 2,4-dinitrofenilsuifenato. Sulfonatos Exemplos de sulfonatos incluem sulfato, metanossulfona-to(mesilato), benzilsulfonato e tosilato.
Grupos de Proteção de Amino Proteção para o grupo de amino inclui, carbamatos, amidas, e grupos de proteção de -NH especiais.
Exemplos de carbamatos incluem carbamatos de etila e metiia, carbamatos de etila substituída, carbamatos de divagem assistida, carbamatos de divagem fotolítica, derivados tipo uréia e carbamatos mistos. Carbamatos Exemplos de carbamatos de etila e metiia incluem metiia e etila, 9-fluorenilmetila, 9-(2-sulfo)fluorenilmetila, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetila, 2,7-dí-f-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metila e 4-metoxifenacila.
Etila Substituída Exemplos de carbamatos de etila substituída incluem 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetiia, 2-feniletila, 1-(1-adamantil)-1-metiletila, 1,1-dimetil-2-haloetila, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetila, 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etila, 1-{3,5-di-f-butilfenil)-1-metiletila, 2-(2'-e 4'-piridil)etila, 2-(N,N-dicictohexilcarboxamido)etila, f-butila, 1-adamantila, vinila, alila, 1-isopropilalila, cinamila, 4-nitrocinamila, 8-quinolila, N-hidroxipiperidinila, alquilditio, benzila, p-metoxibenzila, p-nitrobenzila, p-bromobenzila, p-clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-metilsulfinilbenzila, 9-antrilmetila e difenilmetila.
Clivaaem Assistida Exemplos de divagem assistida incluem 2-metiltioetila, 2-metilsulfoniletila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, [2-(1,3-ditianil)]metila, 4-metiltiofenila, 2,4-dimetiltiofenila, 2-fosfonioetila, 2-trifeniifosfonioisopropila, 1,1 -dÍmetil-2-cianoetila, m-cloro-p-aciloxibenzila, p-(dihidroxiboril)benzila, 5-benzisoxazolilmetila e 2-(trifluorometil)-6-cromonilnrtetila.
Clivaqem Fotolítica Exemplos de divagem fotolítica incluem m-nitrofenila, 3,5-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzila, e fenil(o-nitrofenil)metila.
Derivados tipo Uréia Exemplos de derivados tipo uréia incluem derivado de fenotiazi-nil-(10)-carbonila, N' -p-toluenossulfonilaminocarbonila e N'-fenilaminotiocarbonila.
Carbamatos Mistos Exemplos de carbamatos mistos incluem f-amila, tiocarbamato de S-benzila, p-cianobenzila, ciclobutila, ciclohexila, ciciopentila, ciclopropilmetila, p-deciloxibenzila, diisopropilmetila, 2,2-dimetoxicarbonilvinila, o-(N,N-dimetil-carboxamido)benzíla, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propila, 1,1-dime-tilpropinila, di(2-piridil)metila, 2-furanifmetila, 2-iodoetila, isobornila, isobutila, isonicotinila, p-(p'-metoxifenilazo)benzila, 1-metilciclobutila, 1-metilciclohexiia, 1-metiM -ciclopropilmetila, 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifeni!)etila, 1 -metil-1 -(p-fenila-zofenil)etila, 1-metil-1-feniletila, 1-metil-1-(4-piridil)etila, fenila, p-(fenilazo)ben-zila, 2,4,6-tri-f-butilfenila, 4-(tri meti I a mô n io) benzi Ia e 2,4,6-trimetilbenzila. Exemplos de amidas incluem: Amidas N-formila, N-acetila, N-cloroacetila, N-tricloroacetila, N-trifluoroacetila, N-fenilacetila, Ν-3-fenilpropionila, N-picolinoíla, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanila, N-benzoíla, N-p-fenilbenzoíla.
Clivaqem Assistida N-o-nitrofenilacetila, N-o-nitrofenoxiacetila, N-acetoacetila, (Ν'-ditiobenziloxicarbonilamino)acetila, N-3-(p-hidroxifenil)propionila, N-3-(o-nitrofeníl)propionila, N-2-metil-2-(o-nitrofenóxi)propionila, N-2-metil-2-(o-fenilazofenóxi)propionila, Ν-4-clorobutirila, N-3-metil-3-nitrobutirila, N-o-nitrocinamoíla, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoila, N-o- (benzoiloximetil)benzoíla e 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de Imida cíclica N-ftalimida, N-ditiassuccinoíla, N-2,3-difenilmaleoíla, N-2,5-dimetilpirrolila, produto de adição de N-1,1,4,4-tetrametildissililazaciclopentano, 1,3-dimetiM ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituída, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituída e 3,5-dinitro-4'piridonila 1-substituída.
Grupos de Proteção de Nh - Especiais Exemplos de grupos de proteção de NH especiais incluem N-Aril e N-AIquíI Aminas N-metila, N-alila, N-[2-(trÍmetilsilil)etóxi]metila, Ν-3-acetoxipropila, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ila), sais de amônio quaternário, N-benzila, N-di(4-metoxifenil)metila, Ν-5-dibenzossuberila, N-trifenilmetiia, N-(4-metoxifenil)difenilmetila, Ν-9-fenilfluorenila, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetila e N'-óxido de Ν-2-picolilamina.
Derivados de Imina N-1,1 -dimetittiometileno, N-benziiideno, N-p-metoxibenzilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mes!til]metileno e N-(N',N'-dimetilaminometíleno).
Proteção para o Grupo de Carboxila Esteres Exemplos de ésteres incluem formiato, formiato de benzoila, acetato, tricloroacetato, trif I u oroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, benzoato. Ésteres de Metila Substituída Exemplos de ésteres de metila substituída incluem 9-fluorenilmetila, metoximetila, metiltiometiía, tetrahidropiranila, tetrahidrofura-nila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoxímetila, benziloximetila, fenacila, p-bromofenacila, α-metilfenacila, p-metoxifenacila, carboxamidometila e N-ftalimidometila. Ésteres de Etila 2-Substituída Exemplos de ésteres de etila 2-substituída incluem 2,2,2- iricloroeíila, 2-haloetila, co-cloroalquila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-metiltioetila, 1,3-ditianil-2-metila, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2-(2'-piridil)etila, 2-(difenilfosfino)etila, 1 -metil-1 -feniletila, f-butila, ciclopentila, ciclohexila, alila, 3-buten-1 -ila, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ila, cina-mila, α-metilcinamila, fenila, p-{metilmercapto)fenila e benzila.
Esteres de Benzila Substituída Exemplos de ésteres de benzila substituída incluem trifenilmetila, difenilmetila, bis(o-nitrofenil)metila, 9-antrilmetila, 2-(9,10-dioxo)antrilmetila, 5-dibenzosuberila, 1-pirenilmetila, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetila, 2,4,6-trimetilbenzila, p-bromobenzíla, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-metoxibenzila, 2,6-dimetoxibenzila, 4-(metilsulfini!)benzila, 4-sulfobenzila, piperonila, 4-picolila e p-P-benzila. Ésteres de Silila Exemplos de ésteres de silila incluem trimetilsilila, trietilsilila, f-butildimetilsilila, /-propildimetilsilila, fenildimetilsiliia e di-f-butilmetilsilila. Ésteres Ativados Exemplos de ésteres ativados incluem tióis.
Derivados Mistos Exemplos de derivados mistos incluem oxazóis, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, ésteres orto, grupo de fenila e complexo de pentaaminocobalto(lll). Ésteres de Estanila Exemplos de ésteres de estanila incluem trietilestanila e tri-n-butilestanila. C. Síntese A invenção fornece métodos de preparar os compostos descritos de acordo com os métodos sintéticos orgânicos tradicionais bem como métodos sintéticos combinatórios ou matriz. Os esquemas 1 até 3 descrevem rotinas sintéticas sugeridas. Empregando-se estes Esquemas, as orientações abaixo, e os exemplos, uma pessoa versada na técnica pode desenvolver métodos similares ou análogos para um composto fornecido que está dentro da invenção. Estes métodos são representativos dos esquemas sinté- ticos preferidos, porém não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.
Alguém versado na técnica reconhecerá que a síntese dos compostos da presente invenção pode ser executada adquirindo-se um intermediário ou compostos intermediários protegidos descritos em qualquer um dos esquemas descritos aqui. Alguém versado na técnica também reconhecerá que durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos na presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos reativos ou sensíveis sobre qualquer uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser alcançado por métodos de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Estes grupos de proteção podem ser removidos em um estágio conveniente empregando-se métodos conhecidos da técnica.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção fornecem aumento à mistura de estereoisômeros, estes i-sômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como croma-tografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racêmi-ca, ou enantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantio-específica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus componentes enantiômeros por técnicas padrão, tal como a formação de pares diaestereoméricos por formação de sal. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de amidas ou ésteres diaestereoméricos, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos empregando-se uma coluna de HPLC quiral.
Exemplos das rotinas sintéticas descritas incluem os Exemplos de 1 até 9. Os compostos análogos aos compostos alvo destes exemplos podem ser preparados de acordo com rotinas similares. Os compostos descritos são úteis na pesquisa básica e como agentes farmacêuticos como descrito na próxima seção.
Orientação Geral Uma síntese preferida da Fórmula (I) é demonstradas nos Es- quemas 1 - 9.
As abreviações ou acronímias úteis aqui incluem: AcOH (ácido acético glacial); DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida); DCE (1,2-dicloroetano); DIC (cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoisopropila); DIEA (diisopropileti-lamina); DMAP (4-(dimetilamino)piridina); DMF (dimetilformamida); EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida); EtOAc (acetato de etila); LAH (hi-dreto de lítio alumínio); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzóico); NMI (1-metilimidazol); TEA (trietilamina);TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahi-drofurano);TMEDA (N, N, Ν', Ν'-tetrametil-etilenodiamina).
Esquema 1. Síntese do Intermediário 1-D
De acordo com o Esquema 1, fenol 1-A, uma variedade do qual é comercialmente disponível (tais como 3-metílfenol, 2-etilfenol, 2-propilfenoi, 2,3-dimetilfenol, 2-clorofenol, 2,3-diclorofenol, 2-bromofenol, e 2-aminofenol), é alquilada para formar éster de etila de ácido fenoxiacético 1-B com um és-ter de ácido haloacético adequado tal como éster de etila de ácido bromoa-cético, na presença de uma base apropriada tal como CS2CO3, K2CO3, ou NaH, em um solvente adequado tal como CH3CN ou THF. A sulfanação do éster de etila de ácido fenoxiacético 1-B com um agente de sulfonação apropriado, tal como ácido clorossulfônico, ocorre seletivamente na posição para fornecer éster de etila de ácido 4-clorossulfonilfenoxiacético 1-C. A transformação do cloreto de sulfonila 1-C em benzenotiol 1-D é executada empregando-se um metal como um agente de redução, tal como estanho ou zinco, em um meio acídico tal como etanol ou dioxano.
Esquema 2. Síntese do Composto Ia No Esquema 2, malonato de dietila substituída por R5 2-A é reduzido a propano-1,3-diol 2-B empregando-se um agente de redução adequado ta! como hidreto de lítio alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio. A reação Mitsunobu de 2-B com fenol 2-C fornece o composto 2-D empregando-se uma triarilfosfina tal como trifenilfosfina, e um reagente de azodicarbo-nila tal como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente adequado tal como THF. O éster de etila de ácido fenoxiacético 2-E é obtido em duas etapas: (1) conversão do álcool 2-D a mesilato sob condições padrão empregando-se cloreto de metanossulfonila e trietilamina em um solvente apropriado tal como CH2CI2, e (2) alquilação de benzenotiol 1-D, preparado de acordo com o Esquema 1 acima, com o intermediário de mesilato empregando-se uma base adequada tal como CS2CO3, K2C03, ou NaH, em um solvente apropriado tal como CH3CN ou THF, sob nitrogênio. Sob condições de saponificação padrão éster de etila de ácido fenoxiacético 2-E é convertido a ácido Ia sob nitrogênio. As condições de hidróiise preferidas incluem empregar NaOH como uma base em um sistema de solvente alcoólico aquoso tal como água-metanol, ou empregar LiOH como uma base em um sistema de THF - água mais suave.
Esquema 3. Síntese do Composto Ia1 No Esquema 3, o ácido fenilacético enantiomericamente puro 3-A, uma variedade do qual é comercialmente disponível (tais como ácido (S)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(-)-2-fenilpropiônico, ácido (S)-(+)-2-fenilbutírico, ácido (R)-(-)-2-fenilbutírico, ácido (+)-3-metil-2-fenilbutírico, ácido (S)-(+)-2-fenilsucínico, e ácido (R)-(-)-2-fenilsuccínico), é reduzido a álcool empregando-se borano e o álcool é subsequentemente protegido como um acetato 3-B sob condições padrão conhecidas nas técnicas. A oxidação do grupo de fenila no ácido 3-B a 3-C é realizada empregando-se uma quantidade catalítica de cloreto de rutênio e um grande excesso de periodato de sódio em um sistema de solvente misto tal como CH3CN-CCI4-H2O. O ácido 3-C é convertido em álcool 3-E em quatro etapas: (1) a metilação do ácido 3-C empregando-se (trimetisilil)diazometano como um agente de metilação, (2) e (3) permuta do grupo de proteção de hidroxila de acetato em 3-C a sililóxi de terc-butildimetila em 3-E sob condições convencionais bem-conhecidas nas técnicas, e (4) redução do éster de metila empregando-se um agente de redução apropriado tal como hidreto de diisobutilalumínio. O éster de etila de ácido fenoxiacético 3-F é obtido em duas etapas: (1) conversão do álcool 3-E a mesilato sob condições padrão empregando-se cloreto de metanossulfonila e trietilamina em um solvente apropriado tal como CH2CI2, e (2) alquilação de benzenotiol 1-D, preparado de acordo com 0 Esquema 1 acima, com 0 intermediário de mesilato empregando-se uma base adequada tal como Cs2C03, K2CO3, ou NaH, em um solvente apropriado tal como CH3CN ou THF, sob nitrogênio. Após a revelação do grupo de hidroxila por remoção do grupo de terc-butiídimetil siliióxi em 3-F, álcool 3-G é transformado em 3-H reagindo-se com fenol 2-C sob condições Mitsunobu. As condições preferidas incluem empregando-se uma triarilfosfina tal como trifenilfosfi-na, e um reagente de azodicarbonila tal como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente adequado tal como THF. Sob condições de saponificação padrão 0 éster de etila de ácido fenoxiacético 3-H é convertido em ácido Ia1 sob nitrogênio. As condições de hidrólise preferidas incluem empregar NaOH como uma base em um sistema de solvente alcoólico aquoso tal como água-metanol, ou empregar LiOH como uma base em um sistema de THF - água mais suave. Esquema 4. Síntese do Composto Ia2 No Esquema 4, benzenotiol 1-D é dimerizado para dissulfeto de fenila 4-A na presença de um agente de oxídação apropriado tai como man-ganato de bário. A reação Mitsunobu de 2-hidroximetilpropano-1,3-diof 4-B com fenol 2-C fornece o composto 4-C empregando-se uma triarilfosfina tal como trifenilfosfina, e um reagente de azodicarbonila tal como azodicarboxilato de diisopropiía, em um solvente adequado tal como THF, A formação da ligação carbono-enxofre no composto 4-D é realizada pela reação Mitsunobu de diol 4-C com dissulfeto de fenila 4-A empregando-se tri-n-butilfosfina e pirídina. A terceira reação Mitsunobu de 4-D com cianohidrina de acetona converteu o álcool 4-D ao composto de dano 4-E sob as condições de reação Mitsunobu padrão. Como usual, a hidrólise básica do éster de etila de ácido fenoxiacé-tico 4-E fornece o ácido Ia2.
Esquema 5. Síntese do Composto Ia3 Como mostrado no Esquema 5, em que R é alquila ou arila, o composto 5-A de éter de alquila deve ser preparado por alquilação do álcool 4-D, um intermediário preparado no Esquema 4 acima, com uma variedade de agentes de alquilação tal como trifluorometanossulfonatos de alquila ou haletos de aiquila na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio. Similarmente, o éter de arila deve ser sintetizado pela reação Mitsunobu do 4-D com muitos diferentes fenóis substituídos disponíveis. Finalmente, a saponificação do éster de etila 5-A sob condições padrão fornece o ácido Ia3.
Esquema 6. Síntese do Composto Ia4 De acordo com Esquema 6, a reação Mitsunobu de (R)-(+)-glicidol, ou (S)-(~)-glictdol, ou glicidol racêmico 6-A com fenol 2-C fornece epóxido 6-B empregando-se uma triarilfosfina tal como trifenilfosfina, e um reagente de azodicarbonila tal como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente adequado tal como THF. A abertura do anel de epóxido de 6-B com benzenotiol 1-D na presença de uma quantidade catalítica de fiuoreto de tetrabutilamônio fornece álcool 6-C, O composto 6-D de éter de alquila deve ser preparado por alquilação do álcool 6-C com uma variedade de agentes de alquilação tais como trifluorometanossulfonatos de alquila ou haletos de alquila na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou bis{trimetilsilil)amida de sódio em um solvente adequado tal como THF ou DMF. Similarmente, o éter de arila 6-D deve ser sintetizado pela reação Mitsunobu de 6-C com muitos diferentes fenóis substituídos disponíveis empregando-se trifenilfosfina e um reagente de azodicarbonila apropriado tal como 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina ou azodicarboxilato de dietila. Finalmente, a saponificação do éster de etila 6-D sob condições padrão fornece o ácido Ia4.
Esquema 7. Síntese do Intermediário 7Έ De acordo com o Esquema 7, o ácido (4-hidroxifenil) acético 7-A, uma variedade do qual é comercialmente disponível (tal como ácido 3-bromo-4-hidroxifenil acético, ácido 3-cloro-4-hidroxifenil acético, ácido 3-flúor-4-hidroxifenil acético, ácido 4-hidróxi-3-metoxifenil acético, e ácido 4-h'idróxi-3-nitrofenil acético), é metilado para formar éster de metila de ácido (4-hidroxifenil) acético 7-B em metanol na presença de uma quantidade catalítica de um ácido adequado tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico. O fenol 7-B é convertido em éster de metila de ácido (4-dimetiltiocarba-moiioxifenil) acético 7-C reagindo-se com cloreto de dimetiltiocarbamoíla na presença de algumas bases apropriadas tais como trietilamina e 4-(dimetila-mino)piridina. Em temperatura elevada, na faixa preferida de 250 a 300°C, 7-C é repreparado com éster de metila de ácido (4-dimetilcarbamoilsulfanil-fenil) acético 7-D em um solvente de ponto de ebulição elevado tal como tetradecano. Tratando-se com uma base adequada tal como metóxido de sódio 7-D é transformado em éster de metila de ácido (4-mercaptofenil) acético 7-E.
Esquema 8. Síntese do Composto Ib1 De acordo com o Esquema 8, em que R é alquila, epóxido 8-B é obtido tratando-se íenol 2-C com uma base apropriada tal como carbonato de césio seguido pela alquilação com 2-clorometil-oxirano 8-A. A abertura do anel de epóxido de 8-B com benzenotiol 7-E, preparado no Esquema 7 acima, na presença de uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamô-nio fornece o álcool 8-C. O composto 8-D de éter de alquila deve ser preparado por alquilação do álcool 8-C com uma variedade de agentes de alquilação tal como trifluorometanossulfonatos de alquiia ou haletos de alquila na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio em um solvente adequado tal como THF ou DMF. Finalmente, a saponificação do éster de metila 8-D sob condições padrão fornece o ácido Ib1.
Esquema 9. Síntese do Composto Ic1 No Esquema 9, em que R é como acima mostrado, o aldeído 9-B deve ser preparado em duas etapas por metiíação do ácido 9-A empregando-se (trimetisilil)diazometano como um agente de metiíação sequido pela redução do intermediário de éster de metila com um agente de redução adequado tal como hidreto de diisobutilaluminio. O aldeído 9-B é transformado em epóxido 9-C reagindo-se com metileto de dimetilsulfônio, que é gerado in-situ a partir do tratamento do iodeto de trimetilsulfônio com uma base forte tal como ânion de DMSO. A abertura do anel de epóxido de 9-C com benzenotiol 1-D na presença de uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamônio fornece o álcool 9-D. O composto 9-E de éter de alquila deve ser preparado por alquilação do álcool 9-D com uma variedade de agentes de alquilação tal como trifluorometanossulfonatos de alquila ou hale-tos de alquila na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio em um solvente adequado tal como THF ou DMF. Finalmente, a saponificação do éster de etila 9-E sob condições padrão fornece o ácido Ic1.
Exemplos Exemplo A
Composto 1 Ácido {--metil-4-[--metil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenóxi}-acético.
Esquema A1 De acordo com o Esquema A1, a um frasco contendo ácido clo-rossulfônico (15,0 mL, 226 mmoles) a 4°C foi adicionado (2-metilfenóxi)acetato de etila A1a (10,0 g, 51,6 mmoles) vagarosamente. A mistura foi agitada a 4°C durante 30 minutos e temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida derramada em água gelada. O sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com água, e seco sob vácuo durante a noite para fornecer 14,0 g (93%) de A1b como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,87-7,84 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 315 (M+Na+). A uma solução de A1b (4,70 g, 16,1 mmoles) em EtOH (20 mL) foi adicionado uma solução de 4,0 M de HCl em dioxano (20 mL) seguido por pó de estanho de 100 mesh (9,80 g, 82,6 mmoles) em porções. A mistu- ra foi refluxada durante 2 horas, derramada em CH2CI2/ge(o (100 mL), e filtrada. O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas, e concentradas para fornecer 3,56 g (98%) de A1c como um óleo amarelo; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,14-7,03 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Esquema A2 De acordo com 0 Esquema A2, a uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (152 mg, 4,00 mmoles) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado metilmalonato de dietila A2a (348 mg, 2,00 mmoles) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, extinguida com água (0,2 mL) e 5 N de NaOH (0,2 mL), e também diluída com água (0,6 mL). Após agitar durante 20 minutos, 0 precipitado sólido foi filtrado através de Celite e lavado com MeOH/CH2CI2. O filtrado foi seco, concentrado, e purificado por cromatografia de coluna para fornecer 135 mg (75%) e A2b; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,68 (dd, J = 10,7, 4,5 Hz, 2 H), 3,58 (dd, J = 10,7, 7,6 Hz, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 1,96-1,89 (m, 1 H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 113 (M+Na+). A uma mistura de A2b (113 mg, 1,26 mmol), trifluorometilfenol (156 mg, 0,963 mmol), e trifenilfosfina (252 mg, 0,962 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (195 mg, 0,965 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 149 mg (51%) de A2c; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,80 (s, 1 H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 235 (M+H+). Procedimento Geral 1 para a formação de tioéter: A uma solução de A2c (135 mg, 0,577 mmol) em CH2CI2 (3 mL) a 0°C foram adicionados Et3N (0,162 mL, 1,16 mmol) e cloreto de metanos-sulfonila (93 mg, 0,81 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com NaHCCh saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas para fornecer 0 mesilato.
Uma mistura do mesilato acima, éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)acético A1c (197 mg, 0,872 mmol), e CS2CO3 (472 mg, 1,45 mmol) em CH3CN (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionado e a mistura foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e cromatografadas por coluna (EtOAc/hexano: 1/10) para fornecer 187 mg (73%, duas etapas) de A2d; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,94 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 2 H), 3,04 (dd, J - 13,6, 6,6 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 13,3, 6,5 Hz, 1 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 465 (M+Na+), Procedimento Geral 2 para a hidrólise dos ésteres de metila e etila: A uma solução de A2d (130 mg, 0,294 mmol) em THF (2 mL) sob N2 foi adicionado 1,0 M de LiOH (0,58 mL, 0,58 mmol). A mistura foi agi- tada durante 2 horas, acidificada com 1 M de HCI, e extraída com EtOAc {x 3). Os extratos foram secos, concentrados e purificados por cromatografia de coluna (CH2CI2/MeOH: 10/1) para fornecer 109 mg (90%) do Composto 1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J - 8,7 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,92 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,04 (dd, J = 13,3, 6,5 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 13,2,6,5 Hz, 1 H), 2,24-2,15 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 415(M+H+).
Exemplo B
Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenóxi}-acético. Esquema B A uma solução de ácido (S)-(+)-2-fenilbutírÍco B1 (352 mg, 2,14 mmoles) em THF (3 ml) a 0°C foi vagarosamente adicionado uma solução de 1,0 M e BH3. Complexo de THF em THF (2,14 mL, 2,14 mmoles). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada em temperatura ambiente durante a noite, extinguida com água e seguida por 1,0 N de HCI, e extraída com Et20 (x 3). Os extratos foram secos, concentrados, e cromatografados por coluna para fornecer 233 mg (88%) de B2; 1H RMN (300 MHz, CDCls) δ 7,34-7,29 (m, 2 H), 7,24-7,16 (m, 3 H), 3,70 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H), 1,79-1,67 (m, 1 H), 1,63-1,48 (m, 2 H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 173 (M+Na+). A uma mistura de B2 (283 mg, 1,88 mmol), piridina (0,76 mL, 9,4 mmoles), e DMAP (23 mg, 0,19 mmol) em CH2CI2 (3 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (369 mg, 4,70 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com 1,0 N de HCI, e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram iavadas com 1,0 N de HCI (x 3) e salmoura, secas, concentradas e cromatografadas por coluna para fornecer 343 mg (95%) de B3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,33-7,28 (m, 2 H), 7,25-7,17 (m, 3 H), 4,21 (m, 2 H), 2,86-2,77 (m, 1 H), 1,98 (s, 3 H), 1,86-1,73 (m, 1 H), 1,68-1,53 (m, 1 H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 215 (M+Na+). A uma solução de B3 (160 mg, 0,833 mmol) em uma mistura de solventes de CCI4 (2 mL), CH3CN (2 mL), e água (3 mL) foram adicionados Nal04 (3,55 g, 16,6 mmoles) e RuCI3 (12 mg, 0,058 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi dividida entre água e CH2Cb. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi redissolvido em Et20 e filtrado através de Celite. O filtrado foi seco e cromatografado por coluna (CH2CI2/MeOH: 9/1) para fornecer 97 mg (73%) de B4; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,24 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,77-1,56 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 183 (M+Na+). A uma solução de B4 (218 mg, 1,36 mmol) em Et20 (4 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado 2,0 M de TM$CHN2 (2,08 mL, 4,16 mmoles) em Et20 vagarosamente. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o éster de metila. Ao resíduo dissolvido em MeOH (2 mL) foi adicionado K2CO3 (188 mg, 1,36 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. Após a remoção do solvente em baixa temperatura, 0 resíduo foi dividido entre Et20 e água. A camada orgânica foi seca, concentrada e cromatografada por coluna (EtOAc/hexano: 1/2) para fornecer 176 mg (98%) de B5; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 3,82-3,73 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2,53 (m, 1 H), 2,41 (brs, 1 H), 1,73-1,55 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 155 (M+Na+).
Uma mistura de B5 (225 mg, 1,70 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilila (334 mg, 2,22 mmoles), e imidazol (290 mg, 4,26 mmoles) em DMF (1,7 mL) foi agitada durante 14 horas e dividida entre água e Et20. A camada orgânica foi seca, concentrada e cromatografada por coluna para fornecer 385 mg (92%) de B6; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,77 (dd, J = 9,7, 7,8 Hz, 1 H), 3,70-3,66 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 2,52 (m, 1 H), 1,64-1,51 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 0,87 (s, 9 H), 0,03 (s, 6 H); EM (ES) m/z: 269 (M+Na+). A uma solução de B6 (350 mg, 1,42 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a -78°C foi adicionado 1,0 M de DIBAL-H (3,55 mL, 3,55 mmoles) em gotas. Após agitar a -78°C durante 15 minutos, a mistura foi deixada gradualmente aquecer até 0°C, agitada na mesma temperatura durante 10 minutos, extinguida com MeOH. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, 0 precipitado sólido foi filtrado através de Celite e lavado com CH2Cl2/MeOH. 0 filtrado foi seco, concentrado, e cromatografado por coluna para fornecer 273 mg (88%) de B7; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,82 (dd, J = 9,9,4,0 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 11,0, 3,3 Hz, 1 H), 3,67-3,58 (m, 2 H), 2,78 (brs, 1 H), 1,68-1,61 (m, 1 H), 1,33-1,23 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,90 (s, 9 H), 0,08 (s, 6 H); EM (ES) m/z: 219 (M+H+). B8 (61%) foi preparado Após 0 procedimento geral 1 no Exemplo A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,67 (dd, J = 10,0, 4,7 Hz, 1 H), 3,57 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J = 12,9, 6,0 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,62-1,56 (m, 1 H), 1,44 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,88 (s, 9 H), 0,03 (s, 6 H); EM (ES) m/z: 449 (M+Na+).
Uma solução de B8 (213 mg, 0,500 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi tratada com uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutil amônio (1,50 mL, 1,50 mmol) em THF durante 3 horas e dividida entre água e CH2CI2. A camada orgânica foi seca, concentrada e cromatografada por coluna para fornecer 33 mg (21%) de B9; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,72 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1 H), 3,64 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1 H), 2,92 (d, J - 6,4 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,73-1,63 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 335 (M+Na+). A uma mistura de B9 (120 mg, 0,385 mmol), trifluorometilfenol (93 mg, 0,57 mmol), e trifenilfosfina (150 mg, 0,573 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (115 mg, 0,569 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna duas vezes (EtO-Ac/hexano: 1/10; CH2Cl2/hexano: 2/1) para fornecer 121 mg (69%) de B10; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J - 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,59 (m, 2 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 479 (M+Na+).
Composto 2 (88%) foi preparado Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A; 1H RMN (400 MHz, CDC!3) δ 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,53 (d, J - 8,2 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,03-3,95 (m, 2 H), 3,00-2,98 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 1,57 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 429 (M+H+).
Exemplo C
Composto 3 Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butiisulfanil]-fenóxi}-acético. Esquema C A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (101 mg, 2,66 mmoles) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado etilmalonato de dietila C1 (250 mg, 1,33 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, extinguida com água (0,1 mL) e 5 N de NaOH (0,2 mL), diluída com água (0,6 mL), filtrada através de Celite, e lavado o sólido com MeOH/CH2Cl2. O filtrado foi seco, concentrado, e purificado por cromatografia de coluna para fornecer 110 mg (80%) de C2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,79 (dd, J = 10,7, 3,9 Hz, 2 H), 3,64 (dd, J = 10,7, 7,5 Hz, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,29 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 127(M+Na+). A uma mistura de C2 (108 mg, 1,04 mmol), trifluorometilfenol (130 mg, 0,802 mmol), e trifenilfosfina (210 mg, 0,802 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (162 mg, 0,802 mmoi). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com água, e extraída com Et2Ü (x 3). Os extratos foram secos, concentrados e cromatografados por coluna para fornecer 134 mg (52%) de C3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,80 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J - 10,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,50 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 249 (M+Na+). C4 (81 %) foi preparado Após 0 procedimento geral 1 no Exemplo A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J .= 7,1 Hz, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,59 (m, 2 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 479 (M+Na+). Análise Calculada para C23H27F3O4S: C, 60,51; H, 5,96. Encontrado: C, 60,69; H, 5,56.
Composto 3 (92%) foi preparado Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A; 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 3,00 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,92 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 451 (M+Na+). Exemplo D
Composto 4 Ácido {4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenoxi}-acético. Esquema D
Substituir o éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metíl-fenóxi)acético A1 c com 4-mercapto-fenol e após o procedimento geral 1 no Exemplo A forneceu D1 (28%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,84 (s, 1 H), 4,02 (dd, J = 5,2, 3,8 Hz, 2 H), 2,99 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,59 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 357 (M+H+).
Uma mistura de D1 (86 mg, 0,24 mmol), éster de metila de ácido bromoacético (55 mg, 0,36 mmol), e Cs2C03 (157 mg, 0,482 mmol) em CH3CN (2 mL) foi agitada durante 2 horas e dividida entre Et20 e água. A camada orgânica foi seca, concentrada e cromatografada por coluna (EtO-Ac/hexano: 1/6) para fornecer 99 mg (96%) do éster de metila. Após 0 procedimento geral 2,0 éster de metila acima foi convertido em ácido Composto 4 (89%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,91 (brs, 1 H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,01-2,92 (m, 2 H), 1,93 (m, 1 H), 1,56 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 437 (M+Na+).
Exemplo E
Composto 5 Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometíl-fenoximetil)-pentilsulfanil]-fenóxi}-acético.
Esquema E A uma solução de 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio (50 mL, 50 mmoles) em CH2CI2 a -78°C foi adicionado propilmalonato de dietila E1 (2,02 g, 10,0 mmoles). A mistura de reação foi deixada gradualmente aquecer a 0°C, agitada a 0°C durante 30 minutos, e extinguida com MeOH. O precipitado sólido foi filtrado através de Celite e lavado com MeOH/CH2CI2. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para fornecer 709 mg (60%) de E2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,80 (dd, J = 10,7, 3,8 Hz, 2 H), 3,63 (dd, J = 10,7, 7,7 Hz, 2 H), 2,82 (s, 2 H), 1,84-1,71 (m, 1 H), 1,42-1,28 (m, 2 H), 1,24-1,17 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 141 (M+Na+). A uma solução de E2 (300 mg, 2,54 mmoles) em CH2CI2 (5 mL) a 0°C foram adicionados EtaN (1,06 mL, 7,62 mmoles) e cloreto de metanossul-fonila (729 mg, 6,36 mmoles). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e diluída com NaHCÜ3 saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas, concentradas e cromatografadas por coluna (EtOAc/hexano: 1/1) para fornecer 655 mg (94%) de E3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,29 (dd, J = 10,0,4,3 Hz, 2 H), 4,20 (dd, J = 10,0, 6,4 Hz, 2 H), 3,05 (s, 6 H), 2,22-2,15 (m, 1 Η), 1,42 (m, 4 Η), 0,97-0,93 (m, 3 H); EM (ES) mIr. 297 (M+Na+). A uma suspensão de NaH (80 mg, 2,0 mmoles; 60% em óleo mineral) em THF (2 mL) foi adicionado uma solução de 4-trifiuoromefilfenol (324 mg, 2,0 mmoles) em THF (2 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, uma solução de E3 (659 mg, 2,40 mmoles) em THF (3 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi refluxada durante 6 horas. Água foi adicionado e a mistura foi extraída com Et20. Os extratos foram secos, concentrados e cromatografados por coluna (EtOAc/hexano: 1/4) para fornecer 170 mg (25%) de E4; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,37 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,4, 4,6 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2,25 (m, 1 H), 1,53-1,39 (m, 4 H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 363 (M+Na+).
Procedimento geral 3 para a formação de tioéter; A uma solução de E4 (165 mg, 0,485 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado CS2CO3 (391 mg, 1,20 mmol) seguido por uma solução de éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)acético A1c (163 mg, 0,721 mmol) em CH3CN (3 mL). Após agitar durante 5 horas em temperatura ambiente, água foi adicionado e a mistura foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e cromatografadas por coluna (EtOAc/hexano: 1/10) para fornecer 158 mg (70%) de E5; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4,2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,03 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1 H), 3,00 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,05 (m, 1 H), 1,57-1,48 (m, 2 H), 1,40-1,32 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 493 (M+Na+). Análise Calculada para C24H29F3O4S: C, 61,26; H, 6,21. Encontrado: C, 61,49; H, 6,35.
Após 0 procedimento gerai 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 5 (94%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,02 (dd, J = 9,2,4,7 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,2, 5,7 Ηζ, 1 Η), 3,01 (m, 2 Η), 2,19 (s, 3 Η), 2,05 (m, 1 Η), 1,54-1,49 {m, 2 Η), 1,37 (m, 2 Η), 0,91 (t, J = 7,2 Ηζ, 3 H); EM (ES) m/z: 465 (M+Na+). Análise Calculada para C22H25F3O4S: C, 59,72; H, 5,69. Encontrado: C, 59,63; H, 5,75.
Exemplo F
Composto 6 Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-heptifsulfanil]-fenóxi}-acético.
Esquema F A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (114 mg, 3,00 mmoles) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado éster de dietila de ácido 2- pentilmalônico F1 (346 mg, 1,50 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, extinguida com água (0,1 mL) e 5 N de NaOH (0,2 mL) a 0°C, e diluída com água (0,6 mL). O precipitado sólido foi filtrado através de Celite e lavado com MeOH/C^Cb. O filtrado foi seco, concentrado e purificado por cromatografia de coluna (EtO-Ac/hexano: 1/1) para fornecer 181 mg (82%) de F2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,79 (dd, J = 10,7, 3,8 Hz, 2 H), 3,62 (dd, J = 10,7, 7,7 Hz, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 1,75 (m, 1 H), 1,34-1,18 (m, 8 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 169 (M+Na+). A uma mistura de F2 (176 mg, 1,21 mmol), trifluorometilfenol (292 mg, 1,80 mmol), e trifenilfosfina (472 mg, 1,80 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (195 mg, 1,80 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 6 horas, diluída com água, e extraída com Et20. Os extratos foram secos, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna para fornecer 108 mg (31%) de F3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 2,04-1,95 (m, 1 H), 1,44-1,36 (m, 4 H), 1,31-1,25 (m, 4 H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 313(M+Na+).
Após 0 procedimento geral 1 no Exemplo A forneceu F4 (78%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 1,56-1,49 (m, 2 H), 1,37-1,22 (m, 6 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 521 (M+Na+).
Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 6 (91%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,23 (brs, 1 H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J - 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 3,03-3,00 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (m, 1 H), 1,56 - 1,49 (m, 2 H), 1,37-1,23 (m, 6 H), 0,87 (t, J - 6,8 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 493 (M+Na+).
Exemplo G
Composto 7 Ácido {2“metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenóxi)'propílsulfanil]-fenóxi}-acético.
Esquema G A uma mistura de 4-trifiuorometilfenol (1,00 g, 6,17 mmoles) e EÍ3N (871 mg, 8,63 mmoles) em CH2CI2 (20 mL) a 4°C foi adicionado feno-xilcloreto de acetila (1,37 g, 7,42 mmoles). Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, 0 sólido branco foi filtrado e lavado com Et20. O filtrado foi lavado com água, seco, concentrado, e purificado por cromatografia de coluna para fornecer 1,79 g (94%) de G1 como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,43-7,33 (m, 5 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H). A uma solução de G1 (1,20 g, 3,87 mmoles) em THF (20 mL) a -78°C foi introduzido uma solução de 0,5 M de reagente Tebbe (9,3 mL, 4,7 mmoles) em tolueno. A mistura foi agitada de -78°C a 2°C durante 2 horas e extinguida com água em gotas. O sólido formado foi filtrado e lavado com Et20. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna para fornecer 890 mg (75%) de G2 como um óíeo claro; 1H RMN (300 MHz, CD-Cb) δ 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,36-7,29 (m, 5 H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H).
Uma mistura de G2 (870 mg, 2,82 mmoles) e 10% de Pd/C (100 mg) em EtOH (10 mL) e THF (5 ml_) foi desgaseificada e carregada com H2 três vezes. Após hidrogenar sob 1 atmosfera durante a noite, a mistura foi filtrada através de Celite, O filtrado foi concentrado e cromatografado por coluna para fornecer 563 mg (91 %) de G3 como um óleo claro; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,57 (m, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 1,93 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 243 (M+Na+).
Após 0 procedimento gera! 1 no Exemplo A forneceu G4 (11 %, óleo claro); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,46 (dd, J = 12,0, 6,1 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,16 (dd, J = 13,8, 5,3 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,43 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 451 (M+Na+).
Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 7 (62%, sólido); 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,54 (dd, J = 11,8,6,0 Hz, 1 H), 3,12 (dd, J = 13,9, 5,6 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J = 14,0, 6,2 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,41 (d, J = 6,2 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 423 (M+Na+); FAB-HRMS (M+). Calculado 400,0956, encontrado 400,0944. Exemplo H
Composto 9 Ácido {3-cloro-4-[2'(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenil}-acético.
Esquema H
Uma mistura de éster de metila de ácido acético (3-cloro-4-mercaptofenila) H1 (758 mg, 3,48 mmoles; Sahoo, S. P., Preparation of aryl-thiazolidinediones as agonists of peroxisome proliferator activated receptor, W099/32465), éster de 2-(4-trifiuorometil-fenoximetil) pentila H2 (880 mg, 2,70 mmoles), e CS2CO3 (2,64 g, 8,10 mmoles) em CH3CN (8 mL) foi agitada durante 2 horas, diluída com água, e extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas, e cromatografadas por coluna (EtOAc/hexano: 1/7) para fornecer 205 mg (17%) de H3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,09 (dd, J = 9,3, 4,7 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 9,3, 5,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,14 (dd, J = 13,0, 7.0 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J = 13,0, 5,7 Hz, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,69-1,61 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 9 (90%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,08 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 9,3, 5,8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,14 (dd, J = 13,0, 7,0 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 13,0, 5,7 Hz, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,64 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 455 (M+Na+).
Exemplo I
Composto 10. Ácido {4-[3-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsuifanil]-2-metil~fenóxi}-acético.
Esquema I
Uma mistura de éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metilfenóxi)acético A1c (453 mg, 2,00 mmoles) e manganato de bário (513 mg, 2,00 mmoles) em CH2CI2 (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, filtrada através de síiica gel, e lavada com EtO-Ac/hexano (1/3). O filtrado foi concentrado para fornecer 802 mg (89%) de 11; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Ô 7,27 (s, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 473 (M+Na+). A uma mistura de 2-hidroximetilpropano-1,3-diol (500 mg, 4,71 mmoles) em DMF (1,5 mL) e THF (3 mL) foram adicionados trifluonometilfe-nol (822 mg, 5,07 mmoles) e trifenilfosfina (1,02 g, 3,90 mmoles). Após a mistura ser resfriada a 0°C, azodicarboxilato de diisopropila (789 mg, 3,91 mmoles) foi introduzido. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada durante a noite, concentrada, e cromatografada por coluna para fornecer 200 mg (17%) de I2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,90-3,80 (m, 4 H), 3,42 (brs, 2 H), 2,20 (m, 1 H); EM (ES) m/z: 273 (M+Na+). A uma mistura de 11 (97 mg, 0,22 mmol) e I2 (81 mg, 0,32 mmol) em piridina (0,2 mL) foi adicionado tributilfosfina (44 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, diluída com 1 N de HCI, e extraída com Et20. Os extratos foram secos, concentrados, e cromatografados por coluna (EtO-Ac/hexano: 2/5) para fornecer 54 mg (55%) de I3; 1H RMN (400 MHz, CD-Cb) δ 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16-4,09 (m, 2 H), 3,86 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+). A uma mistura de I3 (114 mg, 0,249 mmol) e trifenilfosfina (98 mg, 0,37 mmol) em THF (2 mL) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (75 mg, 0,37 mmol) e cianohidrina de acetona (32 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada, e cromatografada por coluna para fornecer 57 mg (49%) de I4; 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,13 (dd, J = 9,5, 4,6 Hz, 1 H), 4,0.8 (dd, J = 9,5,6,0 Hz, 1 H), 3,08 (dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 1 H), 3,00 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 1 H), 2,73 (dd, J = 6,3,1,8 Hz, 2 H), 2,37 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 490 (M+Na+). Análise Calculada para C23H24F3NO4S: C, 59,09; H, 5,17; N, 3,00. Encontrado: C, 59,11; H, 5,12; N, 2,93.
Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Compos- to 10 (73%); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,12 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,11 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J = 14,0, 6,7 Hz, 1 H), 2,78 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,33 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 462 (M+Na+).
Exemplo J
Composto 11 Ácido {4-[4-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Esquema J A uma mistura de 2-(2,2-dietoxietil)-1 r3-propanodiot J1 {500 mg, 2,60 mmoles), triftuorometilfenol (357 mg, 2,20 mmoles), e trifenilfosfina (525 mg, 2,00 mmoles) em THF (5 ml_) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (384 mg, 1,90 mmol). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada durante a noite, diluída com água, e extraída com Et2Ü. As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas, e cromatografadas por coluna (EtOAc/hexano: 1/4) para fornecer 436 mg (53%) de J2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2 H), 5,18 (m, 1 H), 4,15-4,03 (m, 2 H), 3,92-3,88 (m, 1 H), 3,85-3,78 (m, 1 H), 3,77-3,67 (m, 2 H), 3,49-3,43 (m, 1 H), 2,95-2,86 (m, 1 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 2,15-2,07 (m, 1 H), 1,88-1,79 (m, 1 H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6 H); EM (ES) m/z: 359 (M+Na+).
Após o procedimento geral 1 no Exemplo A forneceu J3 (56%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J - 7,1 Hz, 2 H), 4,11 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1 H), 3,65-3,58 (m, 2 H), 3,48-3,43 (m, 2 H), 3,06-3,04 (m, 2 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,88 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 567 (M+Na+), Análise Calculada para C27H35F306S: C, 59,54; H, 6,48. Encontrado: C, 59,75; H, 6,45.
Uma mistura de J3 (130 mg, 0,239 mmol) em ácido trifluoroacé-tico (1,5 mL), água (1,5 mL), e CHCI3 (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, diluída com água, e extraída com CHCI3. As fases orgânicas foram secas, concentradas, e cromatografadas por coluna (CH2CI2) para fornecer 105 mg (93%) de J4; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,78 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,04 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,07 (dd, J = 13,7, 6,6 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 13,7, 6,1 Hz, 1 H), 2,77-2,64 (m, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J - 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 493 (M+Na+). A uma solução de J4 (100 mg, 0,213 mmol) em EtOH (1,2 ml) a 0°C foi adicionado NaBfy (48 mg, 1,3 mmol). Após agitar durante 15 minutos na mesma temperatura, a mistura foi diluída com Et20, acidificada com 1 N de HCi, e extraída com Et2Ü. As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas, e cromatografadas por coiuna para fornecer 93 mg (93%) de J5; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J - 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,82 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análise Calculada para C23H27F3O5S: C, 58,46; H, 5,76. Encontrado; C, 58,39; H, 5,53. A substituição do I3 com J5 e seguindo 0 mesmo procedimento como na preparação de I4 no Exemplo I forneceu J6 (65%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,05-4,02 (m, 2 H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,26-2,16 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,00-1,92 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z; 504 (M+Na+). Análise Calculada para C24H26F3NO4S: C, 59,86; H, 5,44; N, 2,91. Encontrado: C, 59,85; H, 5,31; N, 2,93.
Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 11 (94%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 2,98 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,18 (m, 4 H), 1,97-1,90 (m, 2 H); EM (ES) m/z: 476 (M+Na+). Análise Calculada para C22H22F3NO4S + 0,3 de H20: C57,58; H, 4,96; N, 3,05. Encontrado: C, 57,40; H, 4,73; N, 2,96.
Exemplo K
Composto 12 Ácido {4-[5-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-pent-4-enilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Esquema K
Uma mistura de J4 (47 mg, 0,10 mmol) e acetonitrila (trifenilfos-foranilideno) (181 mg, 0,601 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi refluxada durante a noite, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/9) para fornecer uma mistura de K1 e K2. K1:1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,72-6,61 (m, 1 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,33 (d, J - 16,3 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,99 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,24-2,17 (m, 1 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 516 (M+Na+); K2:1H RMN (300 MHz, CDCb) δ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,49 (dt, J = 10,9, 7,8 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,03-4,00 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,73 (m, 2 H), 2,22 (m, 4 H), 1,30 (t, J = 7,1 Ηζ, 3 H); EM (ES) m/z: 516 (M+Na+).
Empregando-se K1 como o material de partida e após o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 12 (60%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,67-6,57 (m, 2 H), 5,28 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,98 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,49 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,19-2,13 (m, 1 H); EM (ES) m/z: 488 (M+Na+).
Exemplo L
Composto 14 Ácido {4-[2-metóxi-3-(4-trifluorometil“fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Esquema L
Uma mistura de 4-trifluorometilfenol (7,80 g, 48,1 mmoles), 2-clorometiloxirano (11,2 g, 121 mmoles), e CS2CO3 (15,7 g, 48,2 mmoles) em dioxano (8 ml_) foi refluxada durante 3 - 4 horas e em seguida deixada resfri-ar à temperatura ambiente. Água e Et20 foram adicionados, a fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas, e cromatografadas por coluna (CH2Cl2/hexano: 1/1) para fornecer 8,40 g (80%) de L1; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,1, 3,0 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,77 (dd, J =4,9, 2,6 Hz, 1 H). A uma mistura de L1 (2,57 g, 11,8 mmoles) e éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)acético A1c (4,00 g, 17,7 mmoles) em THF (20 ml_) foi adicionado 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,44 ml_, 0,44 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, aquecida a 60°C durante 1 hora, concentrada e purificada por cromatografia de coluna para fornecer 4,45 g (85%) de L2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,05-4,00 (m, 3 H), 3,13 (dd, J = 13,7, 5,1 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 13,9, 6,5 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Procedimento geral 4 para alquilaçâo de álcoois: A uma suspensão de NaH (20 mg, 0,50 mmol, 60% em óleo mineral) em THF (1 mL) foi adicionado uma solução de L2 (222 mg, 0,500 mmol) em THF (1 mL) em temperatura ambiente. Após 30 minutos, CH3I (213 mg, 1,50 mmol) foi introduzido. A mistura de reação foi agitada durante a noite, diluída com água, e extraída com Et20. Os extratos foram secos, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano:1/6) para fornecer L3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (dd, J -10,0, 4,0 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,13 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+).
Após o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 14 (92%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,21 (brs, 1 H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,58 (cf, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,16 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,14 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 453 (M+Na+).
Exemplo M
Composto 15 Ácido (R)-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propitsulfanil]-2-metil-fenóxí}-acético.
Composto 16 Ácido (S)-{4-[2“etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metii-fenóxi}-acético.
Esquema M A uma mistura de (R)-(+)-glicidol (2,00 g, 27,0 mmoles), 4- trifluorometilfenol (4,38 g, 27,0 mmoles), trifenilfosfina (7,08 g, 27,0 mmoles) em THF (50 mL) a 0°C foi vagarosamente adicionado azodicarboxilato de diisopropila (5,46 g, 27,0 mmoles). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada na mesma temperatura durante a noite, diluída com água, e extraída com Ei20. Os extratos foram secos e concentrados. O precipitado sólido foi filtrado e enxagüado com EÍ20. O filtrado foi concentrado e cromatografado por coluna (CH2Cl2/hexano:1/2) para fornecer 4,50 g (76%) de M1; [a]D +7,3° (c 1,0, CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,1,2,9 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,39-3,33 (m, 1 H), 2,92 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J = 4,9, 2,6 Hz, 1 H). A uma mistura de M1 (2,11 g, 9,68 mmoles), éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi) acético A1c (3,28 g, 14,5 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,965 mL, 0,965 mmol). Após agitar durante 8 horas, 0 solvente foi evaporado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna duas vezes (EtO-Ac/hexano: 2/7 e EtOAc/CH2CI2:1/1) para fornecer 3,69 g (85%) de M2; [cx]d +32,5° (c 1,0, CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,08-4,02 (m, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 3,17-3,01 (m, 2 H), 2,70 (brs, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Seguindo 0 procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu M3; [<x]D +38,9° (c 1,0, CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,13-3,11 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análise Calculada para C23H27F3O5S: C, 58,46; H, 5,76. Encontrado: C, 58,83; H, 5,55.
Seguindo 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 15; [afo +39,2° (c 1,0, CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J =. 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,14 (dd, J = 9,9,4,4 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 9,9, 5,0 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,20-3,07 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+). (R)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-oxirano.
Seguindo o mesmo procedimento como na preparação de M1 forneceu M4 (74%); ’H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,1,2,9 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,76 (dd, J = 4,8, 2,6 Hz, 1 H); EM (ES) m/z: 241 (M+Na+). Éster de etila de ácido (S)-{4-[2-hidróxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo-se o mesmo procedimento como na preparação de M2 forneceu M5 (88%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,07-4,01 (m, 3 H), 3,17-3,01 (m, 2 H), 2,72 (brs, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+). Éster de etila de ácido (S)-{4-[2-hidróxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)- propilsuifanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo o procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu M6; 1H RMN (400 MHz, CDCi3) δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4,2,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J - 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,133,11 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análise Calculada para C23H27F3O5S: C, 58,46; H, 5,76. Encontrado: C, 58,82; H, 5,37.
Composto 16 Ácido (S)-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi)-acético.
Seguindo 0 procedimento gerai 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 16; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4,1,9 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,14 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), I, 18 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+). Éster de etila de ácido{4-[2-etóxi-3-(4-trifiuorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético.
Após 0 procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu ο M7 (59%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 9,9,4,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,60 (q, J = 7,0 Hz, 2 Η), 3,13-3,11 (m, 2 Η), 2,22 (s, 3 Η), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análise Calculada para C23H27F3O5S: C, 58,46; H, 5,76. Encontrado: C, 57,62; H, 5,52.
Composto 17 Ácido {4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)~propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 17 (94%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,14 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 9,8, 5,0 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,18-3,08 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+). Análise Calculada para C21H23F3O5S + 0,2 de H20: C, 56,29; H, 5,26. Encontrado: C, 56,23; H, 5,27. Éster de etila de ácido {2-metil-4-[2-propóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi}-propilsulfanil]-fenóxi}-acético.
Substituindo-se THF por DMF como um solvente e seguindo 0 procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu ο M8 (12%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 9,9,4,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,50 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,12 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,63-1,51 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 509 (M+Na+).
Composto 18 Ácido {2-metil-4-[2-propóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenóxi}-acético.
Seguindo o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 18 (92%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 9,8, 5.1 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,51 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,15-3,13 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,57 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+). Éster de etila de ácido {4-[2-butóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético.
Substituindo-se THF por DMF como solvente e seguindo o procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu ο M9 (10%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (d. J - 1,9 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2.2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 9,9, 5,2 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,54 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,12 {d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,58-1,48 (m, 2 H), 1,41-1,34 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 523 (M+Na+).
Composto 19 Ácido {4-[2-butóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-rnetil-fenóxi}-acético.
Seguindo o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 19 (92%); 1H RMN (400 MHz, CDC!3) δ 7,47 (m, 2 H), 7,25-7,23 (m, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 6,87 (m, 2 H), 6,52 (m, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,08- 4,05 (m, 2 H), 3,71 (m, 1 H), 3,52-3,50 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,32-1,25 (m, 2 H), 0,87 (m, 3 H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análise Calculada para C23H27F3O5S + 0,3 de H2O: C, 57,80; H, 5,82. Encontrado: C, 57,78; H, 6,00. Éster de etila de ácido (R)-{4-[2-alilóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo 0 procedimento gerai 4 no Exemplo L forneceu ο M10; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,93-5,83 (m, 1 H), 5,23 (dd, J = 17,2, 1,5 Hz, 1 H), 5,16 (dd, J = 10,3,1,0 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,17 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1 H), 4,13-4,05 (m, 3 H), 3,82 (m, 1 H), 3,13 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 507 (M+Na+). Ácido (R)-{4-[2-alilóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metíl-fenóxi}-acético.
Seguindo 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 20; 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,54 (d, J * 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,93-5,80 (m, 1 H), 5,20 (dd, J = 17,2,1,6 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 10,4,1,3 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,19 (dd, J = 10,3, 4,0 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1 H), 4,09-4,06 (m, 2 H), 3,81 (m, 1 H), 3,12 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 479 (M+Na+). Ésterde etila.de ácido {4-[2-alilóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Substituindo-se NaH por NaHMDS como uma base e após o procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu ο M11 (58%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,935,83 (m, 1 H), 5,23 (dd, J = 17,2, 1,5 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (dd, J = 10,0, 4,1 Hz, 1 H), 4,11- 4,08 (m, 3 H), 3,82 (m, 1 H), 3,13 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Análise Calculada para C24H27F3O5S: C, 59,49; H, 5,62. Encontrado: C, 59,76; H, 5,71.
Composto 21 Ácido {4-[2-a!ilóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo-se 0 procedimento gerai 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 21 (90%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 Η), 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,53 (m, 1 H), 5,91-5,82 (m, 1 H), 5,21 (d, J = 17,2,1 H), 5,15 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,13 (dd, J = 9,8, 4,2 Hz, 1 H), 4,09-4,06 (m, 3 H), 3,82 (m, 1 H), 3,11 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 455 (M-H+). Éster de etila de ácido (R)-{4-[2-metoximetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Substituindo-se NaH por iPr2NEt como uma base e seguindo o procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu ο M12 (79%); [a]D +47,8° (c 1,0, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,19-4,10 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,18-3,16 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 511 (M+Na+).
Composto 22 Ácido (R)-{4-[2-metoximetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metÍl-fenóxij-acético.
Seguindo-se 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 22 (95%); [a]D +49,2° (c 1,0, CHCI3); *H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,19-4,10 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,19-3,17 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 483 (M+Na+). Análise Calculada para C21H23F3O6S: C, 54,78; H, 5,03. Encontrado: C, 54,51; H, 4,90. Éster de etila de ácido (S)-{4-[2-metoximetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propiisulfanil]'2-metil-fenóxi}-acético.
Substituindo-se NaH por iP^NEt como uma base e seguindo o procedimento geral 4 forneceu ο M13 (73%); 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,18-4,13 (m, 1 H), 4,09-4,03 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,17 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 511 (M+Na+). Ácido (S)-{4-[2-metoximetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfani!]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 23 (91%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,19-4,10 (m, 2 H), 4,08-4,04 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,19-3,17 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 483 (M+Na+). Éster de etila de ácido {4-[2-metoxímetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanii]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo o procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu ο M14 (84%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,19- 4,10 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,18-3,16 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 511 (M+Na+). Anáüse Calculada para C23H27F3O5S: C, 56,55; H, 5,57, Encontrado: C, 56,68; H, 5,38.
Composto 24 Ácido {4-[2-metoximetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 24 (91%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,18-4,10 (m, 2 H), 4,06 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,19-3,17 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 483 (M+Na+). Análise Calculada para C21H23F3O6S + 0,2 de H20: C, 54,35; H, 5,08. Encontrado: C, 54,25; H, 5,13. Éster de etila de ácido {2-metil-4-[2-metilsulfanilmetóxi-3-(4-trifíuorometil-fenóx i )-pro p i Isu Ifa n i l]-fe n óx i}-acéti co.
Uma mistura de reação de L1b (1,08 g, 2,43 mmoles), AC2O (2,56 mL, 27,2 mmoles), e DMSO (3,84 mL) foi agitada em temperatura am- biente durante 24 horas, e diluída com NaHC03 saturado e Et2Ü. A fase orgânica foi separada, lavada com água (x 3), seca, e cromatografada por coluna (EtOAc/hexano: 1/4) para fornecer 61 mg (5%) de M15 como um produto secundário; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4,1,9 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,21-4,10 (m, 3 H), 3,15 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 527 (M+Na+). Ácido {2-metil-4-[2-metilsulfanilmetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenóxi}-acético.
Seguindo o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 25 (92%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,45 (brs, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 4,19- 4,10 (m, 3 H), 3,16 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 499 (M+Na+). Éster de etila de ácido {4-[2-metoxicarboniImetóxi-3-(4-trrfluorometil-fenóxi)-pro p i Isu Ifan i I] -2-meti I -fenóxi}-a céti co.
Seguindo o procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu ο M16; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Ηζ, 1 Η), 4,58 (s, 2 Η), 4,28-4,23 {m, 5 Η), 4,19-4,13 (m, 2 Η), 3,89-3,86 (m, 1 Η), 3,69 (s, 2 Η), 3,25-3,14 (m, 2 Η), 2,23 (s, 3 Η), 1,29 (t, J = 7,1 Ηζ, 3 H); EM (ES) m/z: 539 (M+Na+).
Composto 26 Ácido {4-[2-carboximetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético.
Seguindo o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 26 (97%); 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,24 - 4,15 (m, 4 H), 3,88 - 3,84 (m, 1 H), 3,20 - 3,16 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 497 (M+Na+). M17 Éster de etila de ácido {4-[2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil~fenóxi}-acético.
Substituindo-se NaH por bis(trimetilsilil)amida de sódio e seguindo o procedimento geral 4 forneceu ο M17 (26%); 1H RMN (300 MHz, CD-Cl3) δ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,18 (dd, J = 10,1, 3,9 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 10,1, 5,5 Hz, 1 H), 3,92-3,85 (m, 1 H), 3,09 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 597 (M+Na+).
Composto 27 Ácido {4-[2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsu!fanil]-2-m eti I -fenóxi}-a céti co.
Seguindo o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 27 (93%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 4,13-4,02 (m, 2 H), 3,89-3,84 (m, 1 H), 3,05 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,11 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 545 (M-H+). Éster de etila de ácido {4-[2-benzilóxi-3-(4-trífluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-m eti t-f e nóxi}-a cético.
Seguindo-se o procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu o M18 (78%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,31-7,25 (m, 5 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,55 (d, J - 8,4 Hz, 1 H), 4,62 (d, J - 4,9 Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,20-4,11 (m, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 3,14 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 557 (M+Na+).
Composto 28 Ácido {4-[2-benzilóxi-3-(4-trifluorometÍI-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 28 (93%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,31-7,25 (m, 5 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,63 (m, 4 H), 4,20-4,08 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 3,15 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 529 (M+Na+).
Exemplo N
Composto 29 Ácido {4-[2-(4-metóxÍ-fenóxi)-3-(4-trífluorometi!-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metií-fenóxij-acético.
Composto 30 Ácido {4-[2-(4-butiril-fenóxi)-3-(4-trif!uorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético.
Esquema N A uma mistura de L1b (122 mg, 0,275 mmol) e 4-metoxifenol (51 mg, 0,41 mmol) em CH2CI2 (3 mL) a 0°C foram vagarosamente adicionados 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (104 mg, 0,412 mmol) seguido por uma solução de trifenilfosfina (108 mg, 0,412 mmol) em CH2CI2 (3 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada na mesma temperatura durante a noite, e filtrada. A filtragem foi concentrada e croma-tografada por coluna (EtOAc/hexano:1/7) para fornecer 110 mg (73%) de N1; EM (ES) m/z: 573 (M+Na+). Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 29 (91%); EM (ES) m/z: 545 (M+Na+). Éster de etila de ácido {4-[2-(4-butiril-fenóxi)-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-p ro p i I s u Ifa n i I]-2-meti l-fe nóxi}-acéti co.
A uma mistura de L1b (105 mg, 0,236 mmol) e 1 -(4-hidroxifenil)-butan-1-ona (59 mg, 0,36 mmol) em CH2CI2 (3 mL) a 0°C foram vagarosamente adicionados 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (91 mg, 0,36 mmol) seguido por uma solução de trifenilfosfina (94 mg, 0,36 mmol) em CH2CI2 (3 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada na mesma temperatura durante a noite, e filtrada. A filtragem foi concentrada e cromatografada por coluna (EtOAc/hexano:1/7) para fornecer 95 mg (68%) de N2; EM (ES) m/z: 613 (M+Na+). Após 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 30 (95%); EM (ES) m/z: 585 (M+Na+). Exemplo O
Composto 32 Ácido {3-cloro-4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenil}- acético.
Esquema O A uma mistura de L1a (171 mg, 0,784 mmol) e ésterde metila de ácido (3-cloro4-mercaptofenil) acético H1 (170 mg, 0,787 mmol; W099/32465) em THF (3 mL) foi adicionado 1,0 M de fluoreto de tetrabuti-lamônio em THF (0,12 mL, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada, e purificada por croma-tografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/3) para fornecer 261 mg (77%) de 01; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,38 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,15-4,09 (m, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,27 (dd, J = 13,8, 5,4 Hz, 1 H), 3,16 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 1 H), 2,75 (brs, 1 H); EM (ES) m/z: 457 (M+Na+). Análise Calculada para C-igH^CIFiAS: C, 52,48; H, 4,17. Encontrado: C, 52,50; H, 4,27.
Uma solução de 01 (368 mg, 0,848 mmol) em THF (2,4 mL) foi tratada com 1,0 M de NaHMDS em THF (0,85 mL, 0,85 mmol) a -78°C durante 15 minutos. À mistura foi adicionado EtOTf (151 mg, 0,849 mmol) e o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com NaHC03 saturado e extraída com Et20.
Os extratos foram secos, concentrados, e cromatografados por coluna (EtO-Ac/hexano) para fornecer 37 mg (9%) de 02; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,36 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,14 (dd, J = 4,9,1,4 Hz, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,66 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 3,28 (dd, J = 13,6, 6,2 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 13,6, 5,8 Hz, 1 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 485 (M+Na+).
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 32 (82%); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,22-4,14 (m, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 3,65 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,30-3,28 (m, 1 H), 3,22 (dd, J = 13,8, 6,1 Hz, 1 H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 471 (M+Na+).
Exemplo P
Composto 33. Ácido {4-[2-etoximetil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Composto 34 Ácido (2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsulfanil]-fenóxi}-acético.
Esquema P A uma solução de 13 (126 mg, 0,275 mmol) em THF (2 mL) a -78°C foi adicionado 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de sódio (0,27 mL, 0,27 mmol) em THF. Após agitar durante 5 minutos, trifluorometanossulfonato de etila (48 mg, 0,27 mmol) foi introduzido e o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi agitada durante 30 minutos, extinguida com NaHC03 saturado e extraída com Et20 (x 3). Os extratos foram secos, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/7) para fornecer 62 mg (47%) de P1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,12 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1 H), 3,58-3,55 (m, 2 H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,04 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,29 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 509 (M+Na+).
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 33 (88%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,3,1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,11 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1 H), 3,57-3,54 (m, 2 H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,02 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+). Análise Calculada para C22H25F305S: C, 57,63; H, 5,50. Encontrado: C, 57,77; H, 5,42. Éster de etila de ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsulfanii]-fenóxi}-acético. A uma mistura de 13 (104 mg, 0,227 mmol), trifluorometilfenol (56 mg, 0,35 mmol), e trifenilfosfina (91 mg, 0,35 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (70 mg, 0,35 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em temperatura ambiente durante 7 horas, concentrada, e cromatografada por coluna (EtOAc/hexano: 1/8) para fornecer 110 mg (79%) de P2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 4 H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 4 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,21-4,16 (m, 4 H), 3,14 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,54 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 625 (M+Na+). Análise Calculada para C29H28F605S: C, 57,80; H, 4,68. Encontrado; C, 57,92; H, 4,52.
Composto 34 Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-2-(4-trifluorometi[-fenoximetil)-propilsulfanil]-fenóxi)-acético.
Seguindo-se o procedimento gerai 2 no Exemplo A forneceu o Composto 34 (84%); 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 4 Η), 7,22 (m, 2 Η), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 4 H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,22 (m, 4 H), 3,16 {d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,50 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 597 (M+Na+). Análise Calculada para C27H24F605S: C, 56,44; H, 4,21. Encontrado: C, 56,08; H, 4,01.
Exemplo Q
Composto 35 Ácido {4-[4-metóxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Esquema Q A uma solução de J5 (117 mg, 0,248 mmol) em THF (2 mL) a -78°C foi adicionado 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de sódio (0,25 mL, 0,25 mmol) em THF. Após agitar durante 5 minutos, trifluorometanossulfonato de metila (41 mg, 0,25 mmol) foi introduzido e o banho de resfriamento foi removido. Após a temperatura subir à temperatura ambiente, a mistura foi extinguida com água e extraída com Et20 (x 3). Os extratos foram secos, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/6) para fornecer 35 mg (29%) de Q1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 Η), 4,08 {dd, J = 9,3,4,7 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 9,3, 5,5 Hz, 1 H), 3,45 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,04 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,26-2,18 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,82 (q, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 509 (M+Na+).
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 35 (95%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19-7,12 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,55 (m, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,03 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,21-2,17 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,82 (q, J = 6,3 Hz, 2 H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+).
Composto 36 Ácido {4-[4,4-dietóxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético.
Empregando-se J3 como o material de partida e seguindo-se o procedimento gera! 2 no Exemplo A forneceu o Composto 36 (85%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,60 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,10 (dd, J = 9,3, 4,5 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 9,3, 5.7 Hz, 1 H), 3,68-3,56 (m, 2 H), 3,51-3,40 (m, 2 H), 3,05-3,00 (m, 2 H), 2,25-2,17(m, 1 H),2,17(s,3H), 1,89-1,84(m, 2 H), 1,16(t, J = 7,0Hz,3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 539 (M+Na+). Éster de etila de ácido {4-[4-etóxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsuifanil]- 2-metil-fenóxi}-acético.
Substituindo-se o trifluorometanossulfonato de metila por trifluo-rometanossulfonato etila e seguindo-se o mesmo procedimento como na preparação de Q1 forneceu o composto do titulo Q2 (23%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,10 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1 H), 3,51-3,40 (m, 4 H), 3,04 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,27-2,21 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,82 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 523 (M+Na+).
Composto 37 Ácido {4-[4-etóxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo-se 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 37 (92%); 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,17 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,12 (dd, J = 9,5,4,8 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 9,5, 5,5 Hz, 1 H), 3,52-3,40 (m, 4 H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,17-2,11 (m, 1 H), 1,83-1,76 (m, 2 H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Exemplo R
Composto 38 Ácido {4-[2-etóxi-4-(4~trifluorometil-fenil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Esquema R A uma solução de R1 (1,00 g, 4,59 mmoles) em Et20 (20 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado 1,0 M (trimetilsilil)diazometano (9,16 mL, 9,16 mmoles) em hexano. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et20, lavado com NaHC03 saturado e salmoura, seco e concentrado para fornecer 1,04 g (98%) de R2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,01 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2 H); EM (ES) m/z: 255 (M+Na+). A uma solução de R2 (1,10 g, 4,74 mmoles) em CH2CI2 (20 mL) a -78°C foi adicionado 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio (4,74 mL, 4,74 mmoles). A mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos e extinguida com 10% de HCI em MeOH (5 mL). Após aquecer à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado e cromatografado por coluna para fornecer 796 mg (83%) de R3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,82 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2 H).
Uma mistura de NaH (52 mg, 1,3 mmol; 60% em óleo mineral) em DMSO (15 mL) foi aquecida a 70°C durante 30 minutos e deixada resfriar à temperatura ambiente. Após diluir com THF (10 mL), à mistura a 0°C foi vagarosamente adicionado uma solução de iodeto de trimetilsulfônio (306 mg, 1,50 mmol) em DMSO (10 mL). Após agitar durante 10 minutos a 0°C, uma solução de R3 (202 mg, 1,00 mmol) em THF (10 mL) foi introduzida. A agitação foi continuada durante 1 hora a 0°C e a mistura foi diluída com água e extraída com Et20. Os extratos foram secos, concentrados, e croma-tografados por coluna (EtOAc/hexano: 1/7) para fornecer 147 mg (68%) de R4; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,88-2,78 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,47 (dd, J = 4,9,2,7 Hz, 1 H), 1,98-1,73 (m, 2 H).
Uma mistura de R4 (251 mg, 1,16 mmol), éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metilfenóxi)acético A1c (394 mg, 1,74 mmol), e fluoreto de tetrabutilamônio (0,12 mL, 0,12 mmol; 1,0 M em THF) em THF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/5) para fornecer 250 mg (49%) de R5; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4,2,3 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,633,55 (m, 1 H), 3,01 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1 H), 2,91-2,81 (m, 1 H), 2,79-2,66 (m, 2 H), 2,56 (brs, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,84-1,76 (m, 2 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 465 (M+Na+).
Uma solução de R5 (44 mg, 0,10 mmol) em THF (0,5 mL) foi tratada com NaH (4,4 mg, 0,11 mmol; 60% em óleo mineral) durante 30 minutos e Etl (86 mg, 0,55 mmol) foi introduzido. Após agitar durante a noite, a mistura foi diluída com água e extraída com Et20. Os extratos foram secos, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano) para fornecer 18 mg (38%) de R6; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8.1 Ηζ, 2 Η), 7,27 (d, J = 8,1 Ηζ, 2 Η), 7,19 (d, J = 1,8 Ηζ, 1 Η), 7,11 (dd, J = 8,4,2,2 Ηζ, 1 Η), 6,59 (d, J = 8,4 Ηζ, 1 Η), 4,61 (s, 2 Η), 4,26 (q, J = 7,1 Ηζ, 2 Η), 3,58-3,50 (m, 1 Η), 3,40-3,31 (m, 2 Η), 3,06 (dd, J = 13,3, 4,8 Ηζ, 1 Η), 2,85 (dd, J = 13,3, 7,3 Ηζ, 1 Η), 2,79-2,64 (m, 2 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,06-1,96 (m, 1 Η), 1,92-1,79 (m, 1 Η), 1,29 (t, J = 7,1 Ηζ, 3 Η), 1,17 (t, J = 7,0 Ηζ, 3 H); EM (ES) m/z: 493 (M+Na+).
Composto 38 Ácido {4-[2-etóxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 38 (93%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,25 (brs, 1 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,61-3,51 (m, 1 H), 3,42-3,31 (m, 2 H), 3,05 (dd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,2, 7.1 Hz, 1 H), 2,80-2,63 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,05-1,94 (m, 1 H), 1,92-1,81 (m, 1 H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 441 (M-H+). Éster de etila de ácido {2-metil-4-[2-metilsulfanilmetóxi-4-(4-trifluorometÍl-fenil)-butilsulfani!]-fenóxi}-acético.
Uma mistura de R5 (370 mg, 0,837 mmol) em Ac20 (2,5 mL) e DMSO (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, diluída com água, e extraída com E\20. Os extratos foram secos, concentrados, e purificados por cromaíografia de coluna para fornecer 51 mg (12%) do composto do título R7; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,22 {d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,67-4,58 (m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,10 (dd, J = 13,4, 4,9 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J = 13,4, 6,9 Hz, 1 H), 2,84-2,64 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,09-1,86 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 525 (M+Na+).
Composto 39 Ácido {2-metil-4-[2-metilsulfanílmetóxi-4-(4-trifluorometil-fenil)~butilsulfanil]-fenóxij-acético.
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 39 (90%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 6,46 (m, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 3,76 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,80-2,63 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,89 (m, 2 H); EM (ES) m/z: 473 (M-H+).
Exemplo S
Composto 42 Ácido {4-[2-etóxi-4-(4-trifIuorometil-fenil)-but-3-enilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Esquema S1 Uma mistura de brometo de (3-benziloxipropil)trifenil-fosfônio S1a (614 mg, 1,25 mmol), 4-trifluorometilbenzaldeído (174 mg, 1,00 mmol), e K2C03 (173 mg, 1,25 mmol) em isopropanol (1 mL) foi refluxada durante 5 horas e concentrada. O resíduo foi dividido entre água e EtzO. A fase orgânica foi seca, concentrada e cromatografada por coluna (1% de EtOAc em hexano) para fornecer 260 mg (85%) de S1b como uma mistura de trans e cis na relação de 3:1. Trans: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,35-7,27 (m, 5 H), 6,49 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,35 (dt, J = 15,9, 6,7 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,61 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,55 (m, 2 H).
Uma solução de S1b (50 mg, 0,16 mmol) em Ac20 (0,8 mL) a 0°C foi tratada com trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (142 mg, 0,640 mmol) durante 15 minutos, e extinguida com NaHC03 saturado. A mistura foi extraída com Et20, e os extratos foram secos, concentrados e cromatogra-fado por coluna para fornecer acetatos como uma mistura de produtos trans e cis.
Uma solução dos acetaíos trans e cis (390 mg, 1,51 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com 1,0 M de LiOH (3 mL, 3,0 mmoles) em temperatura ambiente durante a noite e extraída com Et20. Os extratos foram secos, concentrados, e cromatografados por coluna para fornecer S1c como uma mistura de álcoois trans e cis. Trans: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,33 (dt, J = 15,9, 7,1 Hz, 1 H), 3,79 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,54-2,49 (m, 2 H); EM (ES) m/z: 239 (M+Na+).
Seguindo-se o procedimento geral 1 no Exempio A forneceu o S1d (81%) como composto puro e uma mistura de trans e cis. Trans: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,35-6,25 (m, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,96 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,51 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 447 (M+Na+). Análise Calculada para CaaHzsFjOsS: C, 62,26; H, 5,46. Encontrado: C, 62,43; H, 5,33.
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o S1e Composto 40 (92%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,78 (brs, 1 H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,35-6,25 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 2,52 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 419 (M+Na+).
Esquema S2 Uma mistura de 4-trifluorometilbenzaldeído (174 mg, 1,00 mmol) e (trifenilfosforanilideno)acetaldeído (396 mg, 1,30 mmol) em CH2CI2 (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, concentrada, e cro-matografada por coluna (EtOAc/hexano: 1/8) para fornecer 182 mg (70%) de S2a; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,76 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,69 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 16,0, 7,5 Hz, 1 H); EM (ES) m/z: 223 (M+Na+). A uma solução de S2a (425 mg, 2,13 mmoles) em THF (6 mL) a -78°C foi adicionado CH2I2 (627 mg, 2,34 mmoles) seguido por 1,5 M de Me-Li (1,56 mL, 2,34 mmoles; complexada com LíBr em Et20). A mistura foi deixada gradualmente aquecer até a temperatura ambiente, extinguida com NH4CI saturado, e extraída com Et20, Os extratos foram secos, concentrados, e cromatografados por coluna (CH2CI2/hexano: 2/3) para fornecer 341 mg (75%) de S2b; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 5,99 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,08 (dd, J = 5,1, 4,3 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J = 5,2, 2,6 Hz, 1 H); EM (ES) m/z: 213 (M-H+).
Seguindo-se o procedimento geral 3 no Exemplo E forneceu o S2c; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 6,68-6,62 (m, 2 H), 6,24 (dd, J = 16,0, 5,8 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,32 (m, 1 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,13 (dd, J = 13,7, 3,9 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = 13,7, 8,5 Hz, 1 H), 2,75 (brs, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 463 (M+Na+).
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o S2d Composto 41 (91%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,28-7,25 (m, 2 H), 6,68-6,63 (m, 2 H), 6,24 (dd, J = 16,0, 5,7 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,34 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 2,99-2,95 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 411 (M-H+). Éster de etila de ácido {4-[2-etóxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-enilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo-se o procedimento geral 4 no Exemplo L forneceu o S3 (35%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,17 (dd, J = 16,0, 7,3 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,99 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 3,48-3,38 (m, 1 H), 3,16 (dd, J = 13,3, 6,3 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J = 13,3, 6,5 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 491 (M+Na+).
Composto 42 Ácido {4-[2-etóxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-enilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético.
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu o Composto 42 (93%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7r56 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,64-6,56 (m, 2 H), 6,21 - 6,09 (dd, J = 16,0, 7,3 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,00 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,61-3,53 (m, 1 H), 3,49-3,39 (m, 1 H), 3,16-2,97 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 463 (M+Na+).
Exemplo T Esquema T
Seguindo-se o procedimento geral 2 no Exemplo A e empregando-se M2 forneceu o Composto 43 (90%); [afo +54,5° (c 1,0, MeOH); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 3,96-4,12 (m, 3 H), 3,13(dd, J= 6,5,13,8 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J = 5,8,13,8 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 439 (M+Na+). Análise Caiculada para Ci9H19F305S: C, 54,80; H, 4,60. Encontrado: C, 54,94; H, 4,51 Exemplo U Esquema U
Uma mistura de éster de metila de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético U1 (196,2 mg, 1,0 mmol), que pode ser facilmente preparada de acordo com, por exemplo, Sznaidman e outros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1517-1521, L1 (327,3 mg, 1,5 mmol), e CS2CO3 (488,8 mg, 1,5 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi refluxada durante 4 horas. Água e éter foram adicionados, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram com- binados, secos, concentrados e cromatografados por coluna (EtOAc/hexano: 1/2) para fornecer 327,4 mg (79%) de U2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,55 (d, J - 8,8 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,67 (m, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 4,10 (m, 2 H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (br, s, 1 H), 2,27 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 437 (M+Na+).
Substituindo-se 01 por U2 e seguindo-se o procedimento para a preparação de 02 no Exemplo O forneceu o U3 (51%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,66 (m, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,09 (m, 2 H), 4,01 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 465 (M+Na+).
Composto 44 Seguindo-se 0 procedimento geral 2 no Exemplo A forneceu 0 Composto 44 (92%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,68 (m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,09 (m, 2 H), 4,01 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 427 (M-H+).
Composto 45 Seguindo-se 0 procedimento geral 2 no Exemplo A, a hidrólise de U2 forneceu o Composto 45 (93%); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,72 (m, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,11-4,21 (m, 2 H), 4,06 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 423 (M+Na+). D, Formulação e Administração Os presentes compostos são agonistas de PPAR delta e são portanto úteis no tratamento ou inibição da progressão das condições mediadas por PPAR delta, tais como diabetes, doenças cardiovasculares, sín-drome Metabólica X, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose, obesidade e complicações destas. Por exemplo, complicações de diabetes incluem tais condições como neuropatia, nefropatia e retinopatia. A invenção representa um método para tratar um indivíduo com uma doença mediada por PPAR delta, 0 referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção. A invenção também fornece um método para tratar ou inibir a progressão de diabetes ou tolerância a glicose prejudicada em um indivíduo, em que 0 método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Para preparar estas composições farmacêuticas, uma quantidade eficaz de um composto particular, em forma de sal de adição de ácido ou base, como 0 ingrediente ativo é intimamente misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um veiculo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração oral ou injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado. Estes incluem água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Em vista de sua fácil administração, comprimidos e cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso no qual os veículos farmacêuticos sólidos são geralmente empregados. Para composições parenterais, o veículo normalmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, entre outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, pode ser incluído. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas caso no qual veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente realçador de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, aditivos quais não causam um efeito deletério significante à pele. Tais aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em várias formas, por exemplo, como emplastro transdérmico, como aplicação local (spot-on), como um ungüento. Sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I, devido a sua solubilidade em água aumentada sobre a forma base correspondente, são mais adequados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular a composição farmacêutica acima mencionada na forma unitária de dosagem para fácil administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária como empregada aqui no relatório refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veiculo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas unitárias de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos classificados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pastilhas, suspensões ou soluções injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares, e múlti-pios segregados destes.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido não-tóxicos terapeuticamente ativos dos compostos descritos. Este pode convenientemente ser obtido tratando-se a forma base com um ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroálicos, por exemplo ácido clorídrico ou bromícrico; ácidos sulfúricos; nítricos; fosfórícos e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acéticos, propanói-cos, hidroxiacéticos, lácticos, pirúvicos, oxálicos, malônicos, succínicos, ma-léicos, fumáricos, málicos, tartáricos, cítricos, metanossulfônicos, etanossui-fônicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônicos, ciclâmicos, saiicíücos, p-aminossalicílicos, palmóicos e similares. O termo sais de adição também compreende os solvatos que os compostos descritos, bem como os sais destes, são capazes de formar. Tais solvatos são por exemplo hidratos, al-coolatos e similares. Ao contrário a forma de sal pode ser convertida tratando-se com áicali na forma de base livre.
As formas estereoisoméricas definem todas as formas isoméri-cas possíveis que os compostos da Fórmula (I) podem possuir. A não ser que de outra forma mencionada ou indicada, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoquimi-camente possíveis, as referidas misturas contendo todos diaestereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogênicos podem possuir a configuração (R)- ou (S)-; os substituintes nos radicais saturados cíclicos bivalentes podem possuir a configuração cisou trans-. A invenção abrange as formas estereoquimicamente isoméricas incluindo diaestereoisômeros, bem como misturas destes em qualquer proporção dos compostos descritos. Os compostos descritos podem também existir em suas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas acima e seguindo as fórmulas são destinadas estar inclusas dentro do escopo da presente invenção.
Aqueles versados no tratamento de distúrbios ou condições mediadas por PPAR delta devem facilmente determinar a quantidade diária eficaz dos resultados teste apresentados a seguir e outra informação. Em geral é contemplado que uma dose terapeuticamente eficaz seria de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente eficaz como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante o dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo contendo de 0,05 mg a 250 mg ou 750 mg, e em particular de 0,5 a 50 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Os exemplos incluem formas de dosagem de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, e 35 mg. Os compostos da invenção podem também ser preparados em formulações de emplastro transdérmico ou subcutâneo ou de liberação por tempo. O composto descrito pode também ser formulado como um spray ou outras formulações inaláveis ou tópicas. A dosagem exata e a freqüêncía de administração dependem do composto particular da Fórmula (I) empregado, a condição particular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, a idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como outra medicação que o paciente possa estar tomando, como é bem-conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da instante invenção. As variações da quantidade diária eficaz mencionadas aqui são portanto apenas orientações. A próxima seção inclui informação detalhada em reiação ao uso das composições e compostos descritos. E. Uso Os compostos da presente invenção são farmaceuticamente ativos, por exemplo, como agonistas de PPAR delta. De acordo com um aspecto da invenção, os compostos são preferivelmente agonistas de PPAR delta seletivos, tendo um índice de atividade (por exemplo, potência de PPAR delta sobre PPAR alfa/potência gama) de 10 ou mais, e preferivelmente 15, 25,30, 50 ou 100 ou mais.
De acordo com a invenção, as composições e compostos descritos são úteis para a melhora dos sintomas associados com, o tratamento de, e a prevenção, das seguintes condições e doenças: hiperlipidemia fase I, híperlipidemia pré-clínica, hiperlipidemia fase II, hipertensão, CAD (doença da artéria coronária), doença do coração coronária, e hipertrigliceridemia. Os compostos preferidos da invenção são úteis na diminuição dos níveis de soro de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteína de densidade intermediária (IDL), e/ou LDL de pequena densidade e outras moléculas ate-rogênicas, ou moléculas que causam complicações ateroscleróticas, desse modo reduzindo as complicações cardiovasculares. Os compostos preferidos são úteis na elevação dos níveis de soro de lipoproteínas de densidade elevada de (HDL), na diminuição dos níveis de soro de triglicerídeos, LDL, e/ou ácidos graxos livres. É também desejável diminuir a glicose de plasma em jejum (FPG)/HbA1c. A invenção também representa composições farmacêuticas que incluem, sem limitação, um ou mais dos compostos descritos, e excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 1. Dosagens Aqueles versados na técnica serão capazes de determinar, de acordo com métodos conhecidos, a dosagem apropriada para um paciente, levando em consideração fatores tais como idade, peso, saúde geral, o tipo dos sintomas requerendo tratamento, e a presença de outras medicações. Em geral, uma quantidade eficaz será entre 0,1 e 1000 mg/kg por dia, preferivelmente entre 1 e 300 mg/kg de peso corporal, e as dosagens diárias serão entre 10 e 5000 mg para um indivíduo adulto de peso normal. Cápsulas, comprimidos ou outras formulações (tais como líquidos e comprimidos revestidos por película) podem ser entre 5 e 200 mg, tais como 10,15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, e 100 mg e podem ser administrados de acordo com os métodos descritos. 2. Formulações As formas unitárias de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, suspensões e soluções orais aquosas e não-aquosas, e soluções parenterais embaladas em recipientes adaptados para subdivisão em doses individuais. As formas unitárias de dosagem podem também ser adaptadas para vários métodos de administração, incluindo formulações de liberação controlada, tais como implantes subcuíâneos. Os métodos de administração incluem oral, retal, parenteral (intravenoso, intramus-cular, subcutâneo), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, pós, ungüentos, géis ou creme), e por inalação (spray bucal ou nasal).
As formulações parenterais incluem soluções aquosas ou não-aquosas farmaceuticamente aceitáveis, dispersão, suspensões, emulsões e pós estéreis para a preparação destas. Exemplos veículos incluem água, etanol, políóis (propileno glicol, polietileno glicol), óleos vegetais, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. A fluldez pode ser mantida pelo uso de um revestimento tal como lecitina, um tensoativo, ou manter o tamanho de partícula apropriado. Os veículos para formas de dosagem sólidas incluem (a) excipientes ou extensores, (b) aglutinadores, (c) umectantes, (d) agentes de desintegração, (e) retardantes de solução, (f) aceleradores de absorção, (g) adsorventes, (h) lubrificantes, (i) agentes de tamponantes, e (j) propelentes.
As composições podem também conter adjuvantes tais como agentes de conservação, umectantes, emulsificantes e dispersantes; agentes antimicrobianos tais como parabenos, clorobutanol, fenol e ácido sórbico; agentes isotônicos tal como cloreto de sódio ou açúcar; agentes de prolongamento de absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina; e agentes de realce de absorção. 3. Terapia de Combinação Os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos. Estes agentes incluem agentes de diminuição de lipídeo e agentes de diminuição da pres- são sanguínea tais como drogas de estatina e os fibratos.
Os métodos são conhecidos na técnica para determinar doses eficazes para propósitos profiláticos e terapêuticos para as composições farmacêuticas descritas ou as combinações de drogas descritas, seja ou não formuladas na mesma composição. Para os propósitos terapêuticos, o termo "quantidade conjuntamente eficaz" como empregado aqui, significa que a quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que elicia a resposta medicinal ou bioiógica em um sistema de tecico, animal ou ser humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clinico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Para propósitos profiláticos (isto é, inibir o início ou a progressão de um distúrbio), o termo "quantidade conjuntamente eficaz” refere-se àquela quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que trata ou inibe em um indivíduo o início ou a progressão de um distúrbio sendo pretendido por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. Desse modo, a presente invenção fornece combinações de duas ou mais drogas em que, por exemplo, (a) cada droga seja administrada em uma quantidade terapeutica-mente ou profilaticamente eficaz; (b) pelo menos uma droga na combinação é administrada em uma quantidade que é subterapêutica ou subprofilática se administrada sozinha, porém é terapêutica ou profílática quando administrada em combinação com a segunda ou drogas adicionais de acordo com a invenção; ou (c) ambas (ou mais) drogas são administradas em uma quantidade que é subterapêutica ou subprofilática se administradas sozinhas, porém são terapêuticas ou profiláticas quando administradas juntas.
Os agentes antidiabéticos incluem sensibilizador de insulina tia-zolidinadiona e não tiazolidinadiona, que diminuem a resistência à insulina periférica realçando-se os efeitos da insulina nos tecidos e órgãos alvos.
Alguns dos seguintes agentes são conhecidos ligarem-se e ativarem o receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma de receptor nuclear (PPARy) que aumenta a transcrição de genes responsivos à insulina específicos. Exemplos de agonistas de PPAR-gama são tiazolidinadionas tais como: (1) rosiglitazona (2,4-tiazofidinadíona,5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino) etó-xi)fenil)metil)-, (Z) - 2 - butenodioato (1:1) ou 5 - ((4 - (2 - (metil - 2 - piridini-lamino) etóxi) fenil) metil) - 2,4 - tiazolidinadiona, conhecido como AVANDIA; também conhecido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, ou maleato de rosiglitazona); (2) pioglitazona (2,4 - tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(5- etil - 2 - piridinil) etóxi) fenil) metil) monocloridrato, (+ -) - ou 5 - ((4 - (2 - (5 - etil - 2 - piridil) etóxi) fenil) metil) - 2,4 - tiazolidinadiona, conhecido como ACTOS, ZACTOS, ou GLUSTIN; também conhecido como AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, cloridrato de pioglitazona (USAN)); (3) troglitazona (5 - ((4 - ((3,4 - diidro - 6 - hidróxi - 2,5,7,8 - tetrametil - 2H -1 - benzopiran - 2 - il) metóxi) fenil) metil) - 2,4 - tiazolidinadiona, conhecido como NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, ou PRELAY; também conhecido como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X); (4) isaglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metóxi]-2-naftalenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona ou 5-((6-((2-fluorofenil)metóxi)-2~naftalenil)metil-2,4-tiazolidinadiona ou 5-(6-(2-fluorobenzilóxi}naftalen-2-ilmetil) tiazolidina-2,4-diona, também conhecido como MCC-555 ou neoglitazona); e (5) 5-BTZD.
Adicionalmente, as não-tiazolidinadionas que agem como agentes sensibilizantes de insulina incluem, porém não são limitados a: (1) JT-501 (νΓΓΤ 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, ou PNU 182716: iso-xazolidina - 3,5 - diona, 4-((4-(2- fenil - 5 - metil) -1,3 - oxazolil) etilfeni! -4) metil -); (2) KRP-297 (5 - (2, 4 - dioxotiazolídín - 5 - ilmetil) - 2 - metóxi - N - (4 - (tri-fluorometil) benzil) benzamida ou 5 - ((2,4 - dioxo - 5 - tiazolidinil) metil) - 2 -metóxi - N - ((4 - (trifluorometil) fenil) metil) benzamida); e (3) Farglitazar (L - tirosina, N - (2 - benzoilfenil) -0-(2-(5- metil - 2 - fenil -4 - oxazolil) etil) - ou N - (2 - benzoilfenil) -0-(2-(5- metil - 2 - fenil - 4 -oxazolil) etil) - L - tirosina, ou GW2570 ou GI-262570).
Outros agentes também mostraram possuir atividade modulado- ra de PPAR tal como atividade agonista. PPAR gama, SPPAR gama, e/ou PPAR delta/gama, os exemplos são listados abaixo: (1) AD 5075; (2) R119702 cloridrato de ((+-)- 5 - (4 - (5 - metóxi -1H - benzimidazol - 2 -iimetóxi) benzil) tiazolin - 2, 4 - diona, ou Cl 1037 ou CS 011); (3) CLX-0940 (agonista de receptor alfa ativado por proliferador de peroxis-soma/agonista de receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma); (4) LR-90 (ácido 2,5,5 - tris (4 - clorofenii) - 1,3 - dioxano - 2 - carboxílico, agonista de PPAR/γ); (5) Tularik (agonista de PPARy); (6) CLX-0921 (agonista de PPARy); . (7) CGP-52608 (agonista de PPAR); (8) GW-409890 (agonista de PPAR); (9) GV\A7845 (agonista de PPAR); (10) L-764406 (agonista de PPAR); (11) LG-101280 (agonista de PPAR); (12) LM-4156 (agonista de PPAR); (13) Risarestat (CT-112); (14) YM 440 (agonista de PPAR); (15) AR-H049020 (agonista de PPAR); (16) GW 0072 (ácido 4 - (4 - ((2S,5S) -5-(2- (bis (fenilmetil) amino) - 2 -oxoetil) - 2 - heptil - 4 - oxo - 3 - tiazolidinil) butil) benzóico); (17) GW 409544 (GW-544 ou GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrato); (22) GW 1929 (N - (2 - benzoilfenil) -0-(2- (metil - 2: piridinilamino) etil) - L - tirosina, conhecido como GW 2331, agonista de PPAR aífa/γ); (23) SB 219994 (ácido (S) - 4 - (2 - (2 - benzoxazolilmetilamino) etóxi) - alfa -(2,2,2 - trifluoroetóxi) benzenopropanóico ou ácido 3 - (4 - - (2 - (N - (2 - ben-zoxazolil) - N - metilamino) etóxi) fenil) - 2 (S) - (2, 2, 2 - trifluoroetóxi) propi- ônico ou ácido benzenopropanóico, 4-(2-(2- benzoxazolilmetilamino) etó-xi) - alfa - (2,2,2 alfa/- trifluoroetóxi) -, (alfaS) -, agonista de PPAR alfa/γ); (24) L-796449 (agonista de PPAR alfa/γ); (25) Fenofibrato (ácido propanóico, 2-[4-(4-clorobenzoil)fenóxi]-2-metil-, éster de 1-metiletila, conhecido como agonista de PPAR alfa LIPIDIL MICRO, TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL); (26) GW-9578 (agonista de PPAR aifa); (27) GW-2433 (agonista de PPARalfa/γ); (28) GW-0207 (agonista de PPARy); (29) LG-100641 (agonista de PPARy); (30) LY-300512 (agonista de PPARy); (31) NID525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (agonista de receptor ativado por proliferador de peroxisso-ma); (34) LY-510929 (agonista de receptor ativado por proliferador de peroxisso-ma); (35) bexaroteno ácido (4 - (1 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetraidro - 2 -naftalenil) etenil) benzóico, conhecido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; também conhecido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); e (36) GW-1536 (agonista de PPAR alfa/γ). (B) Outros agentes sensibilizantes de insulina incluem, porém não são limitados a: (1) INS-1 (D-quiro inositol ou D -1,2,3,4, 5, 6 - hexaidroxiciclohexano); (2) inibidores de proteína tirosina fosfatase 1 B (PTP-1B); (3) inibidores de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); (4) agonistas beta 3 adrenoceptor tais como ZD 2079 cloreto de ((R) - N - (2 - (4 - (carboximetil) fenóxi) etil) - N - (2 - hidróxi - 2 - fenetil) amònio, também conhecido como ICI D 2079) ou AZ 40140; (5) inibidores de glicogênio fosforilase; (6) inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase; (7) picolinato crômico, sulfato de vanadila (oxissulfato de vanádio); (8) KP 102 (composto de organo-vanádio); (9) polinicotinato crômico; (10) agonista de canal de potássio NN 414; (11) YM 268 (5, 5’ - metileno - bis (1,4 - fenileno) bismetilenobis (tiazolidina -2,4-diona); (12) TS 971; (13) T 174 ((+-)- 5 - (2, 4 - dioxotiazolidin - 5 - ilmetil) -2-(2- naftilmetil) benzoxazol); (14) SDZ PGU 693 ((+) - trans - 2 (S - ((4 - clorofenóxi) metil) - 7alfa - (3, 4 -diclorofenil) tetraidropirrolo (2,1 - b) oxazol - 5 (6H) - ona); (15) S 15261 éster de 2-((2- metóxi -2-(3- (trifluorometil) fenil) etil) amino) etila de ácido ((-)-4-(2- ((9H - fluoren - 9 - ilacetil) amino) etil) benzói-co); (16) AZM 134 (Alizima); (17) ARIAD; (18) R102380; (19) PNU 140975 ácido (1 - (hidrazinoiminometil) hidrazino) acético; (20) PNU 106817 ácido (2 - (hidrazinoiminometil) hidrazino) acético; (21) NC 2100 (5 - ((7 - (fenilmetóxí) - 3 - quinolinil) metil) - 2,4 - tiazoiidinadi-ona; (22) MXC 3255; (23) MBX102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 diéster de dimetila de ácido (2-(4-(2-(5- metil - 2 - fenil -4 - oxazolil) etóxi) benzil) - malônico); (27) Dexlipotam ácido (5 (R) - (1, 2 - ditiolan - 3 - il) pentanóico, também conhecido como ácido (R)-alfa lipóico ou ácido (R)-tióctico); (28) BM170744 ácido (2,2 - Dicloro -12 - (p - clorofenil) dodecanóico); (29) BM 152054 (5-(4-(2-(5- metil -2-(2- tienil) oxazol - 4 - il) etóxi) benzotien - 7 - ilmetil) tiazolidina - 2,4 - diona); (30) ΒΜ 131258 (5-(4-(2-(5- metil - 2 - feniíoxazol - 4 - il) etóxi) benzotien - 7 - ilmetil) tiazolidina - 2, 4 - diona); (31) CRE16336 (EML 16336); (32) HQL 975 (ácido 3-(4-(2-(5- metil - 2 - feniíoxazol - 4 - il) etóxi) fenil) -2 (S) - (propilamino) propiônico); (33) DRF 2189 (5 - ((4 -(2-(1- Indolil) etóxi) fenil) metil) tiazolidina - 2, 4 -diona); (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) CLX 0100, GLX 0101, CLX 0900, ou CLX 0901; (37) inibidores de IkappaB Cinase (IKK B) (38) inibidores de proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK) Estimuladores de MAPK de p38 (39) trifosfato de fosfatidil-inositida (40) inibidores de receptor de reciclagem de insulina (41) moduladores de transportador 4 de glicose (42) antagonistas de TNF-ct (43) antagonistas de antígeno-1 de diferenciação de célula de plasma (PC-1) (44) inibidores de proteína de ligação de iipídeo adipócito (ALBP/aP2) (45) fosfoglicanos (46) Galparan; (47) Receptron; (48) fator de maturação de célula ilhota; (49) fator de potencialização de insulina (fator-1 de potencialização de insulina ou IPF); (50) somatomedina C acoplada com proteína de ligação (também conhecido como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine); (51) Diab II (conhecido como V-411) ou Glucanina, produzido por Biotech Holdings Ltd. ou Volque Pharmaceutical; (52) inibidores de glicose-6 fosfatase; (53) proteína de transporte de glicose de ácido graxo; (54) antagonistas de receptor de glicocorticóide; e (55) moduladores de glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT). (C) Biguanidas, que diminui a produção de glicose no fígado e aumenta a captação de glicose. Exemplos incluem metformina tais como: (1) 1,1 - dimetilbiguanida (por exemplo, Metformina - DepoMed, Metformina - Biovail Corporation, ou METFORMIN GR (polímero de retenção gástrica de metformina)); e (2) clorídrato de metformina (monocloridrato de diamida de (N,N -dimetilimidodicarbonimídico), também conhecido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE, ou GLUCOPHAGE XR. (D) Inibidores de alfa-glicosidase, que inibem alfa-glicosidase. A alfa-glucosidase converte frutose em glicose, desse modo atrasando a digestão de carboidratos. Os carboidratos não-digeridos são subsequentemente rompidos no intestino, reduzindo o pico de glicose pós-prandial. Exemplos incluem, porém não são limitados a: (1) acarbose (D - glicose, O - 4,6 - didesóxi - 4 - (((1S -(1alfa,4alfa,5beta,6alfa)) - 4,5,6 - triidróxi - 3 - (hidroximetil) - 2 - ciclohexen -1 - il) amino) - alfa - D - glicopiranosil - (1 - 4) - O - alfa - D - glicopiranosil - (1 - 4) -, também conhecido como AG - 5421, Bay -g-542, BAY-g-542, GLU-COBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA, ou ASCAROSE); (2) Miglitol (3,4,5 - piperidinatriol, 1 - (2 - hidroxietil) - 2 - (hidroximetil) -, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta)) - ou (2R,3R,4R,5S) -1-(2- hidroxietil) - 2 - (hidroximetil - 3,4,5 - piperidinetriol, também conhecido como BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, Ml-TOLBAY, PLUMAROL); (3) CKD-711 (0 - 4 - desóxi - 4 - ((2,3 - epóxi - 3 - hidroximetil - 4,5,6 - trihi-droxiciclohexano -1 - il) amino) - alfa - b - glicopiranosil -(1-4)- alfa - D -glicopiranosil - (1 - 4) - D - glicopiranose); (4) emiglitato éster de etila de ácido (4-(2- ((2R,3R,4R,5S) - 3,4,5 - trihidró-xi - 2 - (hidroximetil) -1 - piperidinií) etóxi) benzóico, também conhecido como BAY o 1248 ou MKC 542); (5) MOR 14 (3,4,5 - piperidinatriol, 2 - (hidroximetil) -1 - metil -, (2R -(2alfa,3beta,4alfa,5beta)) -, também conhecido como N- metildesoxinojirimicina ou N-metilmoranolina); e (6) Voglibose (3,4 - didesóxi -4-((2- hidróxi -1 - (hidroximetil) etil) amino) -2 - C - (hidroximetil) - D - epi - inositol ou D - epi - lnositol,3,4 - didesóxi - 4 -((2 - hidróxi -1 - (hidroximetil) etil) amino) - 2 - C - (hidroximetil) -, também conhecido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT. (E) Insulinas incluem insulinas de ação curta ou regular, ação intermediária, e de longa ação, insulina inalada ou não-injetável, insulina seletiva do tecido, glucofosfocinina (D-ciroinositol), análogos de insulina tais como moléculas de insulina com diferenças menores na sequência de aminoácido natural e mímicas de molécula pequena de insulina (insulina miméticos), e modulado-res de endossoma. Exemplos incluem, porém não são limitados a: (1) Biota; (2) LP 100; (3) (SP - 5 - 21) - oxobis (1 - pirrolidinacarboditioato - S, S') vanádio, (4) asparto de insulina (insulina humana (28B - L - ácido aspártico) ou B28-Asp-insulina, também conhecido como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX, ou NOVOLOG); (5) insulina detemir (Humano 29B - (N6 - (1 - oxotetradecil) - L - lisina) - (1A -21 A), (1B - 29B) - Insulina ou NN 304); (6) insulina lispro ("28B - L - lisina - 29B - L - insulina de prolina humana, ou Lys(B28), análogo de insulina humana Pro(B29), também conhecido como insulina iis-pro, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, ou HUMA-LOG MIX 50/50); (7) insulina glargina (humano (A21 - glicina, B31 - arginina, B32 - arginina) insulina HOE 901, também conhecido como LANTUS, OPTISULIN); (8) Suspensão de zinco de Insulina, prolongada (Ultralente), também conhecido como HUMULIN U ou ULTRALENTE; (9) Suspensão de zinco de Insulina (Lente), 70% cristalina e 30% de suspensão de insulina amórfa, também conhecido como LENTE ILETIN II, HUMULIN L, ou NOVOLIN L; (10) HUMULIN 50/50 (50% de insulina isofano e 50% de injeção de insulina); (11) HUMULIN 70/30 (70% de NPH de insulina isofano e 30% de injeção de insulina), também conhecido como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 Pen-Fill, NOVOLIN 70/30 Prefiiled; (12) Suspensão de insulina isofano tais como NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFilI, NOVOLIN N Prefiiled, HUMULIN N; (13) Injeção de insulina regular tais como ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFilI, NOVOLIN R Prefiiled, HUMULIN R, ou Regular U-500 (Concentrado); (14) ARIAD; (15) LY197535; (16) L-783281;e (17) TE-17411. (F) Moduladores de secreção de Insulina tais como: (1) peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) e seus miméticos; (2) peptídeo de giicose-insulinotrópico (GIP) e seus miméticos; (3) exendina e seus miméticos; (4) inibidores de dipeptil protease (DPP ou DPPIV) tais como: (4a) DPP-728 ou LAF 237 (2 - pirrolidinacarbonitrila, 1 - (((2 - ((5 - dano - 2 -piridinil) amino) etil) amino) acetii), conhecido como NVP - DPP - 728, DPP -728A, LAF - 237); (4b) P 3298 ou P32/98 (fumarato de di - (3N - ((2S, 3S) - 2 - amino - 3 - metil - pentanoil) -1,3- tiazolidina)); (4c) TSL 225 (ácido triptofil -1,2,3,4 - tetrahidroisoquinolina - 3 - carboxílico); (4d) Pirrolideto de Valina (valpir); (4e) 1-aminoalquilisoquÍnolinona-4-carboxilatos e análogos deste; (4f) SDZ 272-070 (1 - (L - Valil) pirrolidina); (4g) TMC-2A, TMC-2B, ou TMC-2C; (4h) Nitrilas de Dipeptídeo (2-cianopirrolodetos); (4i) inibidores de CD26; e (4j) SDZ 274-444; (5) antagonistas de glucagon tal como AY-279955; e (6) agonistas de amiiina que incluem, porém não são limitados pramlintida (AC-137, Simlin, tripro-amilina ou acetato de pramlintida).
Os presentes compostos podem também aumentar a sensibilidade à insulina com pequeno ou nenhum aumento no peso corporal do que aquele encontrado com o uso de agonistas de PPAR gama existentes. Os agentes antidiabéticos orais podem incluir insulina, suifoniluréias, biguani-das, meglitinidas, AGI's, agonistas de PPAR alfa, e agonistas de PPAR gama, e agonistas duais de PPAR alfa/gama.
Os presentes compostos também podem aumentar a gordura e/ou metabolismo de lipídeo e/ou gordura, fornecendo um método para perda de peso, perda de peso de gordura, diminuição do índice de massa corporal, diminuição de lipídeos, (tal como diminuição de triglicerídeos), ou tratar a obesidade ou a condição de sobrepeso existente. Exemplos de agentes de diminuição de lipídeo incluem seqüestrante de ácido de bilis, derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico e inibidores de HMGCoA reductase. Exemplos específicos incluem estatinas tais como LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVA-CHOL®, LESCOL®, e MEVACOR®, e pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) e formas de liberação prolongada desta, tais como ADX-159 (lovastatina de liberação prolongada), bem como Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid, e Tricor.
Exemplos de agentes de diminuição da pressão sanguínea incluem agentes anti-hipertensivos, tais como inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Mo-nopril, Prinivil, Univasc, Vasotec, e Zestril), bloqueadores adrenérgicos (tais como Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress, e Minizide) bloqueadores adrenérgicos alfa/beta (tais como Coreg, Normodyne, e Trandate), bloqueadores de cana! de cálcio (tais como Adalat, Calan, Cardene, Cardi-zem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendíl, Pro-cardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor, e Verelan), diuréticos, antagonistas de receptor de angiotensina II (tais como Atacand, Avapro, Cozaar, e Diovan), bloqueadores adrenérgicos beta (tais como Betapace, Blocadren, Brevíbloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL, e Zebeta), vasodilatadores (tais como Deponit, Dilatrate, SR, Im-dur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat, e Sorbitrate), e combinações destes (tais como Lexxel, Lo-trel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic). F. Exemplos Biológicos Método de ensaio deTransfecção para receptores PPAR
As células HEK293 foram cultivadas em Meios de Cultura de DMEM/F-12 suplementados com 10%FBS e glutamina (GIBCOBRL). As células foram co-transfectadas com DNA para receptor PPAR-Ga!4 (PPARa, γ, δ) e Reportér de Luciferase-Ga!4 empregando-se o reagente DMRIE-C. No dia seguinte, o meio foi substituído com 5% de meio de desenvolvimento de FBS tratado com carvão vegetal. Após seis horas, as células foram tripsini-zadas e semeadas em uma densidade de 50.000 células/cavidade em placas de 96 cavidades e incubadas durante a noite a 37°C em um incubador de C02 a 5%. As células foram em seguida tratadas com o veículo ou composto teste e incubadas durante 24 horas a 37°C em um incubador de C02 a 5%. A atividade de Luciferase foi ensaiada empregando-se o kit de ensaio Steady-Gio Luciferase de Promega. O reagente DMRIE-C foi adquirido de GiBCO Cat. N° 10459-014, O meio de soro reduzido OPTI-MEM I foi adquirido de GIBCO Cat. N° 31985. O kit de ensaio Steady-GIo Luciferase foi adquirido de Promega Part# E254B.
Uma variedade de exemplos de compostos foi preparada e testada, com uma variação de resultados in vitro. Abaixo estão compostos representativos e os dados; em alguns casos, onde EC50's múltiplos são mostrados, múltiplas medidas foram tomadas. Naturalmente, diferentes compostos na Fórmula (I) podem não possuir atividades idênticas a qualquer um composto abaixo.
Tabela 2. Dados In Vitro Os compostos na Tabela 3 são também de interesse, os quais foram preparados e testados da mesma maneira: Tabela 3. Compostos de interesse G. Outras modalidades As características e princípios da invenção são ilustrados no debate, exemplos e reivindicações anexas. Várias adaptações e modificações da invenção serão evidentes para uma pessoa versada na técnica e tais outras modalidades estão também dentro do escopo da invenção. As publicações citadas aqui são incorporadas em sua totalidade por referência.
REIVINDICAÇÕES

Claims (38)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (I): em que X é selecionado de uma ligação cova lente ou O; Y é S ou O; ------W-------representa um grupo selecionado de -CH= e -CH2-; Z ê selecionado de O, CH, e CH2, fornecido quando Y é O, Z é O; R1 é H ou Ci_3 alquila; R2 é H ou halogênio; R3éH; R4é C1-5 alquila substituída com halogênio; R5 é selecionado de fenóxi, fenóxi substituído com CF3, (fenil)Ci-5alcóxi, tio-fen-Ci.8alcóxi substituído com cloro, C1.9 alquila, ciano-Ci.9alquila, Ci,8 alcóxi, C2.9 alquenila, ciano-C2.9 alquenila, C2.9 alquenilóxi, C1.6alcóxi-Ci^alquila, C-i. salcóxi-Ci.salcóxi, CH3-S-C1.8 alcóxi, e HG(Ü)C-Ci„8 alcóxi; R^é H; e n é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O,
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação cova lente.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é O.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é S.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é O.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é CH ou CH2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que........W........representa -CH2-
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de trifluorometila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O e Y é O.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O e Y é S.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é O e Z é O.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é S e Z é O.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O; YéO; R5 é selecionado de C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C2.4 alquenila, C2.4 alquenilóxi, e Ci-3alcóxi-Ci-3alcóxi; e R6é H.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O; YéS; R5 é selecionado de C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C2-4 alquenila, C2-4 alquenilóxi, e Ci-3alcóxi-C-i-3alcóxi; e R6é H.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de ácido acético, [4-[[2-etóxi-3-[4-(trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-, ácido acético, [4-[[(2R)-2-etóxi-3-[4-(trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-, e ácido acético, [4-[[(2S)-2-etóxi-3-[4-(trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é ácido acético, [4-[[2-etóxi-3-[4-(trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é ácido acético, [4-[[(2f?)-2-etóxi-3-[4- (trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-.
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é ácido acético, [4-[[(2S)-2-etóxi-3-[4- (trifluorometil)fenóxi]propil]tio]-2-metilfenóxi]-.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenóxi}-acético; ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-pentilsulfanil]-fenóxi}-acético; ácido {4-[4-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ácido (R)-{4-[2-Alilóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ácido (R)-{4-[2-Metoximetóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético; ácido {4-[2-etóxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ácido {3-Cloro-4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenil}acético; ácido {4-[2-Etoximetil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ácido {4-[4-etóxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; e ácido {4-[2-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de ácido {4-[3-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ácido {4-[5-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-pent-4-enilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético; ácido {3-Cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenil}-acético; ácido {2-Metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsulfanil]-fenóxi}-acético; ácido {4-[2-Benzilóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ácido {4-[2-(4-Butiril-fenóxi)-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético; ácido {2-Metil-4-[2-metilsulfanilmetóxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-butilsulfanil]-fenóxij-acético; e ácido {4-[2-etóxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-enilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de ácido {4-[2-(4-Trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenóxi}-acético; ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-heptilsulfanil]-fenóxi}-acético; e ácido {4-[4-Metóxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: ácido 2-(2-metil-4-((2-metil-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)propil)tio)fenóxi)- acético; ácido {4-[2-m etóx i -3- (4-trif luoro meti l-fenóxi )-propi Isu Ifa nil]-2-met i l-fenóxi}- acético; ácido {2-metil -4 - [2-propóxi-3-(4-trif luoro metil -fe nóxi )-prop i I su Ifa n i l]-fe nóxi}- acético; ác ido {4-[2 - b utóxí-3-(4-tri f i u orom eti I -fe n óx i )-p rop i su Ifan il]-2-metil-fe nóxí}-acético; ácido {4-[2-alilóxi-3-(4-írifluororrietil-fenóxí)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}- acético; ácido (S)-{4 - [2-m etóx i m etóxi -3-{4-trífl u o ro meti l-fenóxi)- p ro pi I s u Ifa n i l]-2-m eti I-fenóxi}-acético; ácido {4-[2 -m etóx i m etóx i -3- (4-tríf luoro meti -fenóxi )-propí Isu Ifa n i l]-2- meti I -fenóxij-acétíco; ácido{2-metil-4-[2-metilsulfanilmetóxi-3-{4-trifluorometil-fenóxi)- prop i I su ifa n i I] -fe n óx i }-acético; ácido {4-[2-ca rbóxi m etóxi-3-(4 -trífl u o rometi l-fen óxí)- p ro pi Is u Ifa n i l]-2-m eti I- fenóxí}-acético; e ácido 2-(4-(2-etóxi-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)propóxi)-2-metilfenóxi) acético; ou um sal farmacêutica mente aceitável destes.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, e um veículo farmacêutica mente aceitável.
25. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (II): em que X é uma ligação covalente ou O; Y é S ou Ο; ......W.........representa um grupo selecionado de -CH=, e -CH2-; Z é selecionado de O, e CH, fornecido quando Y é O, Z é O; R1 é C1-3 alquila; R2é H; R3 é H; R4 é C1-5 alquila substituído com halogênio; n é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que X é O.
27. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação covalente.
28. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Y é O.
29. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Y é S.
30. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Z é O.
31. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Z é CH.
32. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que.......W........representa -CH2-.
33. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que X é O e Y é O.
34. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que X é O e Y é S.
35. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Y é O e Z é O.
36. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Y é S e Z é O.
37. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é selecionado de ácido 2-(4-((2-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)propil)tio)-2- metilfenóxi)acético; ácido 2-(4-((2-hidróxi-3-(p-tolilóxi)propil)tio)-2-metilfenóxi)acético; ácido (E)-2-(4-((2-hidróxi-4-(4-(trifluorometil)fenil)but-3-en-1-il)tio)-2- metilfenóxi)acético; e ácido 2-(4-(2-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)propóxi)-2-nnetilfenóxi)acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 25 a 37, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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