BRPI0414548B1 - derivados de 2-piridona como inibidores de elastase de neutrófilo e seu uso - Google Patents

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Abstract

"derivados de 2-piridona inibidores de elastase de neutrófilo e seu uso". a invenção provê novos compostos de fórmula (i) onde r^ 1^, r^ 2^, r^ 4^, r^ 5^, g^ 1^, g^ 2^, l, y e n são como definidos no relatório descritivo, e isômeros áticos, racematos e tautômeros destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; juntamente com processos para sua preparação, composições os contendo e seu uso em terapia. os compostos são inibidores da elastase de neutrófilo.

Description

DERIVADOS DE 2-PIRIDONA COMO INIBIDORES DE ELASTASE DE
NEUTRÓFILO E SEU USO
Campo da invenção
Esta invenção refere-se a novos derivados de 2piridona, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas os compreendendo, e ao seu uso em terapia
Antecedentes da Invenção
As elastases são possivelmente as enzimas mais destrutivas no corpo, apresentando capacidade de virtualmente degradar todos os componentes de tecidos conectivos.
A degradação proteolitica descontrolada por parte das elastases foi implicada em uma quantidade de condições patológicas. Elastase de neutrófilo humana (hNE), um membro da superfamília das quimiotripsinas de serinoproteases, é uma enzima de
KDa armazenada nos grânulos azurofilicos dos neutrófilos.
Nos neutrófilos a concentração de NE excede a 5 mM e sua quantidade celular total foi estimada como sendo de até 3 pg. Por ativação, a
NE é rapidamente liberada dos grânulos para o espaço extracelular com uma parte permanecendo ligada à membrana plasmática do neutrófilo (ver Kawabat et al, 2002, Eur. J.
Pharmacol.
451, 1-10).
A função fisiológica intracelular principal da NE é a degradação de moléculas orgânicas estranhas fagocitadas pelos neutrófilos, enquanto que o alvo principal para a elastase extracelular é a elastina (Janoff e Scherer,
1968,
J. Exp. Med. 128, 1137-1155). A
NE é singular em exemplo, proteinase comparação com outras proteases (por
3) pelo fato de apresentar a capacidade de degradar quase todas as matrizes extracelulares e
2/115 proteínas plasmáticas chave (ver Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). A NE degrada uma grande variedade de proteínas matriz extracelulares tais como elastina, colágenos tipo 3 e tipo 4, laminina, fibronectina, citocinas, etc. (Ohbayashi, H., 2002, Expert
Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980). A NE é um mediador comum importante de muitas alterações patológicas observadas em doenças pulmonares crônicas incluindo lesão epitelial (Stockley, R. A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care
Med. 150, 109-113).
O papel destrutivo da NE foi solidificado quase 40 anos atrás quando Laurell e Eriksson relataram uma associação da obstrução do fluxo de ar crônica e enfisema com a deficiência de antitripsina oti sorológica (Laurell e
Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140).
Subsequentemente foi determinado que a antitripsina og é o inibidor endógeno mais importante da NE humana. Acreditase que o desequilíbrio entre NE humana e antiprotease endógena provoque excesso de NE humana nos tecidos 20 pulmonares, o que é considerado como um fator patogênico importante na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A NE humana em excesso apresenta um perfil destrutivo proeminente e atua ativamente na destruição das estruturas pulmonares normais, seguindo-se o alargamento irreversível dos espaços de ar respiratórios, como observado principalmente em enfisema.
Ocorre um aumento do recrutamento de neutrófilos para os pulmões, que está associado com a carga aumentada de elastase pulmonar e enfisema em camundongos deficientes em inibidor de proteinase cg (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 2733/115
280). Indivíduos com níveis mais altos do complexo NEinibidor de protease oq em líquido de lavagem broncoalveolar apresentam declínio significativamente acelerado das funções pulmonares quando em comparação com 5 aqueles com níveis mais baixos (Betsuyaku et al, 2000,
Respiration, 67, 261-267). A instilação de NE humana através da traquéia em ratos provoca hemorragia pulmonar, acúmulo de neutrófilos durante a fase aguda e alterações enfisematosas durante a fase crônica (Karaki et al. , 2002,
Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500). Estudos mostraram que a fase aguda do enfisema pulmonar e hemorragia pulmonar causados por NE em hamsteres podem ser inibidos por pré-tratamento com inibidores de NE (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167).
A inflamação das vias aéreas e a obstrução da mucosa por predominância de neutrófilos são características patológicas principais da DPOC, incluindo fibrose cística e bronquite crônica. A NE prejudica a produção de mucina, levando à obstrução da mucosa das vias aéreas. É relatado que a NE aumenta a expressão do gene da mucina respiratória principal, MUC5AC (Fischer, B.M. & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452). A administração por aerossol de NE a cobaias produz lesão epitelial extensiva em 20 minutos de contato (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp.
Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Além disto, a NE reduz a frequência dos batimentos ciliares do epitélio respiratório humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663667) o que é consistente com o clearance mucociliar reduzido que é observado em pacientes com DPOC (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). A instilação de NE nas
4/115 vias aéreas leva à hiperplasia da glândula mucosa em hamsteres (Lucey et al,, 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366), Um dos papéis da NE é também sua implicação na hipersecreção mucosa na asma. Em um modelo para asma 5 aguda de cobaia sensibilizada com alergênico, um inibidor de NE preveniu a degranulação de células caliciformes e a hipersecreção mucosa (Nadei et al,, 1999, Eur. Resp. J. , 13, 190-196).
Mostrou-se também que a NE desempenha um papel na patogênese da fibrose pulmonar. O complexo NE:inibidor de protease cq é aumentado no soro de pacientes com fibrose pulmonar, o que se correlaciona aos parâmetros clínicos nestes pacientes (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J.
11, 120-125). Em um modelo murino de fibrose pulmonar humana, um inibidor de NE reduziu a fibrose pulmonar induzida por bleomicina (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265). Além disto, investigadores mostraram que camundongos deficientes em NE são resistentes à fibrose pulmonar induzida por bleomicina (Dunsmore et 20 al., 2001, Chest, 120, 35S-36S) . Foi observado um nível plasmático de NE elevado em pacientes que progrediram para ARDS, implicando na importância da NE na patogênese da ARDS precoce (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care
Med., 151, 428-1433) . As antiproteases e a NE complexada com antiprotease são aumentadas na área com câncer pulmonar (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629) .
estudos recentes mostraram que polimorfismos na região promotora do gene da NE estão associados com o desenvolvimento de câncer pulmonar (Taniguchi et al., 2002, 30 Clin. Câncer Res., 8, 1115-1120).
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Lesão pulmonar aguda causada por endotoxina em animais experimentais está associada com niveis elevados de NE (Kawabata et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161,
2013-2018). Mostrou-se que inflamação pulmonar aguda causada por injeção intratraqueal de lipopolissacarideo em camundongos eleva a atividade de NE em liquido de lavagem broncoalveolar, a qual é significativamente inibida por um inibidor de NE (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 129310 1299). A NE também desempenha um papel importante no aumento da permeabilidade microvascular pulmonar induzida por neutrófilo observado em um modelo de lesão pulmonar aguda causada pelo fator de necrose tumoral oí (TNFcx) e forbol miristato acetato (PMA) em perfusado isolado de pulmões de coelho (Miyazaki et al. , 1998, Am. J. Respir.
Crit. Care Med., 157, 89-94).
Sugeriu-se também que a NE desempenha um papel no espessamento da parede celular e hipertrofia cardíaca induzida monocrotalina (Molteni et al. , 1989, Biochemical
Pharmacol. 38, 2411-2419). Inibidores de serinoelastase revertem a hipertensão e remodelagem pulmonar induzidas por monocrotalina em artérias pulmonares de ratos (Cowan et al., 2000, Nature Medicina, 6, 698-702). Estudos recentes mostraram que as serinoelastases, isto é, NE ou elastase 25 vascular são importantes na muscularização de pequenas artérias pulmonares induzida por fumaça de cigarro em cobaias (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care
Med., 166, 954-960).
A NE desempenha um papel chave no dano isquêmico 30 cerebral experimental (Shimakura et al., 2000, Brain
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Research, 858, 55-60), na lesão pulmonar por reperfusão isquêmica (Kishima et al.f 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) e na isquemia do miocárdio do coração de ratos (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol. , 433,563-570). Os níveis de NE no plasma são significativamente aumentados acima do normal em doenças inflamatórias dos intestinos, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311) . Adicionalmente, foi confirmado que a NE está também envolvida na patogênese da artrite rematóide (Adeyemi et al.f 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). O desenvolvimento da artrite induzida por colágeno em camundongos é suprimida por um inibidor de NE (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32).
Desta forma, NE humana é conhecida como uma das serinoproteases mais destrutivas e tem sido implicada em uma variedade de doenças inflamatórias. O inibidor endógeno de NE humana importante é a antitripsina αχ. Acredita-se que o desequilíbrio entre a NE humana e a antiprotease provoque um excesso de NE humana resultando em destruição descontrolada de tecido. 0 equilíbrio protease/antiprotease pode ser perturbado por uma disponibilidade reduzida de antitripsina αχ ou por desativação por oxidantes tais como fumaça de cigarro, ou como resultado da incapacidade genética de produzir níveis sorológicos suficientes. A NE humana foi implicada na promoção ou exacerbação de um número de doenças tais como enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, síndrome da angústia respiratória adulta (ARDS), lesão por reperfusão isquêmica, artrite rematóide e hipertensão pulmonar.
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O documento WO 02/053543 descreve derivados de piridona apresentando afinidade pelo receptor canabinóide do tipo 2.
A presente invenção descreve novos derivados de 2piridona que são inibidores de elastase de neutrófilo humano e serinoproteases homólogas tais como proteinase 3 e elastase pancreática, e são, desta forma, úteis em terapia.
Descrição da Invenção
A presente invenção provê um composto de fórmula (I)
(I) onde:
Y representa CR3 ou N;
R1 representa H ou alquil Cl a 6;
R2 representa fenil ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, Se N; o dito anel aromático sendo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de OH, halogênio, alquil Cl a 6, alcoxi Cl a 6, NR58COR50, COOR51, COR52, CONR53R54 e NR47R48; o dito alquil sendo opcionalmente
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substituído adicionalmente por OH, alcóxi Cl a 6, CN ou co2r49;
R47 e R48 independentemente representam H, alquil Cl a 6 ou alcanoil C2 a 6;
R3 representa H ou F;
G1 representa fenil ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, Se N;
R5 representa H, halogênio, alquil Cl a 6, CN, alcóxi Cl a 6, NO2, NR14R15, alquil Cl a 3 substituído por um ou mais átomos de F ou alcóxi Cl a 3 substituído por um ou mais átomos de F;
R14 e R15 independentemente representam H ou alquil Cl a 3; o dito alquil sendo opcionalmente ainda substituído por um ou mais átomos de F;
n representa um integrador 1, 2 ou 3 e quando n representa 2 ou 3, cada grupo R5 é selecionado independentemente;
R4 representa H ou alquil Cl a 6; o dito alquil sendo opcionalmente ainda substituído por OH ou alcóxi Cl a 6;
ou R4 e L são unidos de tal forma que o grupo -NR4L representa um anel azacíclico de 5 a 7 membros opcionalmente incorporando um heteroátomo adicional selecionado de O, Se NR16;
L representa uma ligação, O, S(O)P, NR29 ou alquil Cl a 6; o dito alquil opcionalmente incorporando um heteroátomo selecionado de 0, Se NR16; e o dito alquil sendo opcionalmente substituído ainda por OH ou OMe;
G2 representa um sistema de anéis monocíclico selecionado de:
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i) fenil ou fenoxi, ii) um anel· heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados de 0, Se N, iii) um cicloalquil C3 a 6 saturado ou parcialmente insaturado, ou iv) um anel heterociclico C4 a 7 saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de 0, S(0)p e NR17 e ainda opcionalmente incorporando um grupo carbonil; ou
G2 representa um sistema de anéis biciclico no qual cada um dos dois anéis é independentemente selecionado de:
i) fenil, ii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, iii) um cicloalquil C3 a 6 saturado ou parcialmente insaturado; ou iv) um anel heterociclico C4 a 7 saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de 0, S(0)p e NR17 e ainda opcionalmente incorporando um grupo carbonil;
e os dois anéis são ou fundidos em conjunto, ou são ligados diretamente entre si ou são separados por um grupo de ligação selecionado de 0, S(0)q ou CH2, o dito sistema de anéis monocíclico ou biciclico sendo opcionalmente substituído ainda por de um a três substituintes independentemente selecionados de CN, OH, «
10/115 alquil Cl a 6, alcóxi Cl a 6, halogênio, NR18R19, NO2, oso2r3S, co2r20,
C (=NH)NH2,
C(0) nr21r22,
C(S) NR23R24
SC(=NH)NH2,
NR31C (=NH) NH2, S (O) SR25,
SO2NR26R27, alcóxi Cl a
substituído por um ou mais átomos de F e alquil Cl a substituído por S02R39, NR56R57 ou por um ou mais átomos de
F; ou quando L não representa uma ligação,
G2 pode também representar H;
em cada ocorrência, p, q, s e representam independentemente um integrador 0, 1 ou 2;
R18 e R19 representam independentemente
H, alquil
Cl a
6, formil, alcanoil a 6, S(O)tR32 ou SO2NR33R34; o dito grupo alquil sendo opcionalmente ainda substituído por halogênio, CN, alcóxi
Cl a 4 ou CONR41R42;
R25 representa H, alquil Cl a 6 ou cicloalquil C3 a 6;
o dito grupo alquil sendo opcionalmente ainda substituído por um selecionados independentemente de OH,
CN, CONR35R36, CO2R37,
OCOR40, cicloalquil
C3 anel heterocíclico C4 a 7 saturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de
0,
S(O)p e
NR43 e fenil ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de 0, S e N; o dito anel aromático sendo opcionalmente ainda substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio,
CN, alquil Cl a 4, alcóxi Cl a 4, OH, CONR44R45, CO2R46,
S(0) SR55 e NHC0CH3;
R32 representa H, alquil Cl a 6 ou cicloalquil C3 a 6;
R16, R17, R20, R21, R22, R23, R24, R2ê, R27, R29, R31, R33,
R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R16,
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R49, R50, R51, R52, R53, R54 , R55, R56, R57 e R58 independentemente representam H ou alquii Cl a 6;
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
Os compostos de fórmula (I) podem existir nas formas enântiomérica e/ou tautomérica. Deve ser entendido que todos os enantiômeros, diastereômeros, racematos, tautômeros e misturas destes, estão incluídos do escopo da invenção.
A não ser que de outra forma indicado, o termo alquii Cl a 6 a que se faz referência aqui, significa um grupo alquii de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil, pentil e hexil. Os termos alquii Cl a 3 e alquii Cl a 4 devem 15 ser interpretados de forma análoga.
Exemplos de alquii Cl a 3 substituído por um ou mais átomos de F incluem fluormetil, difluormetil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 1,1-difluoretil, pentafluoretil e 3,3,3-trifluorpropil.
A não ser que de outra forma indicado, o termo alcoxi Cl a 6 a que se faz referência aqui, significa um substituinte oxigênio ligado a um grupo alquii de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etoxi, n-propoxi, 25 i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi e s-butoxi. Os termos alcoxi Cl a 3 e alcoxi Cl a 4 devem ser interpretados de forma análoga.
Exemplos de alcoxi Cl a 6 substituído por um ou mais átomos de F incluem fluormetoxi, trifluormetoxi, 2,2,230 trifluoretoxi e 3,3, 3-trifluorpropoxi.
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A não ser que de outra forma indicado, o termo alcanoil C2 a 6” a que se faz referência aqui, significa um grupo alquil de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono ligado a uma molécula por meio de um grupo carbonil. Exemplos de tais grupos incluem acetil, propionil e pivaloil.
A não ser que de outra forma indicado, o termo halogênio a que se faz referência aqui, significa fluor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos de anéis heteroaromáticos de cinco ou seis membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N incluem furano, tiofeno, pirrol, oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, pirazina e tetrazol. Exemplos de um anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, S e N incluem furano, tiofeno, pirrol, oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina e pirazina
A não ser que de outra forma indicado, o termo cicloalquil C3 a 6 saturado ou parcialmente insaturado a que se faz referência aqui, significa um anel carbociclico não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente incorporando uma ou mais ligações duplas. Exemplos incluem ciclopropil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil e ciclohexenil. 0 termo anel cicloalquil de cinco ou seis membros saturado ou parcialmente insaturado deve ser interpretado de forma análoga.
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A não ser que de outra forma indicado, o termo anel heterociclico C4 a 7 saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de 0, S(0)p e NR17 e opcionalmente incorporando 5 ainda um grupo carbonil a que se faz referência aqui, significa um anel heterociclico não aromático de 4 a 7 membros opcionalmente incorporando uma ou mais duplas ligações e opcionalmente incorporando um grupo carbonil. Exemplos incluem tetrahidrofurano, tiolano 1,1-dióxido, tetrahidropirano, 4-oxo-4H-pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, dihidro-oxazol, dihidropirazol, 1,3dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina, perhidroazepina, pirrolidona e piperidona. 0 termo anel heterociclico de cinco ou seis membros saturado ou parcialmente insaturado contendo um heteroátomo selecionado de 0, Se NR13 deve ser interpretado de forma análoga.
Exemplos de anel azaciclico de 5 a 7 membros opcionalmente incorporando um heteroátomo adicional selecionado de 0, Se NR16 incluem pirrolidina, piperidina, 20 morfolina, tiomorfolina e piperazina.
Na definição de L, alquil Cl a 6; o dito alquil opcionalmente incorporando um heteroátomo selecionado de 0, S e NR16 engloba uma disposição em cadeia reta ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono na qual quaisquer 25 dois átomos de carbono são opcionalmente separados por 0, S ou NR16. Desta forma, a definição inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, hexametileno, etiletileno, -CH2CH2O-CH2-, -CH2CH2O-CH2-CH2-, -CH2CH2S- e -CH2CH2NR16-.
Exemplos de sistemas de anéis biciclicos nos quais os dois anéis ou são fundidos entre si, ou são ligados
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diretamente ou são separados por um grupo de ligação selecionado de 0, S(0)q ou CH2 incluem bifenil, tienilfenil, pirazolilfenil, fenoxifenil, fenilciclopropil, naftil, indanil, quinolil, tetrahidroquinolil, benzofuranil, indolil, isoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, purinil, isoquinolil, cromanil, indenil, quinazolil, quinoxalil, isocromanil,
3H-indolil, lH-indazolil, quinuclidil, tetrahidronaftil, dihidrobenzofuranil, morfolin-4-ilfenil,
1,3-benzodioxolil, 1,l-dióxido-2,3-dihidro-l-benzotienil,
2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil, 1,3-benzodioxinil e 3,4 dihidro-isocromenil.
Em uma realização, Y na fórmula (I) representa CR3. Em uma outra realização, Y representa N.
Em uma realização, R1 na fórmula (I) representa alquil Cl a 6. Em uma outra realização, R1 representa CH3.
Em uma realização R2 na fórmula (I) representa fenil opcionalmente substituído. Em uma outra realização, R2 na fórmula (I) representa um anel heteroaromático de cindo ou seis membros opcionalmente substituído contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de 0, S e N. Em uma outra realização, R2 na fórmula (I) representa um anel heteroaromático de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de 0, S e N. Em uma outra realização, R2 na fórmula (I) representa um anel heteroaromático de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo de 1 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de 0, S e N. Em uma outra realização, R2 na fórmula (I) representa furano, piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, tiazol, ♦
15/115 isoxazol, oxadiazol ou tiadiazol opcionalmente substituído. Em uma outra realização, R2 na fórmula (I) representa isoxazol opcionalmente substituído.
Em uma realização R3 na fórmula (I) representa H.
Em uma realização, G1 na fórmula (I) representa fenil ou piridil. Em uma outra realização, G1 na fórmula (I) representa fenil.
Em uma realização, R5 na fórmula (I) representa halogênio, alquil Cl a 6, CN ou alquil Cl a 3 substituído por um ou mais átomos de F. Em uma outra realização, R5 na fórmula (I) representa Cl, CH3, CN ou CF3.
Em uma realização, n representa o integrador 1.
Em uma outra realização, G1 na fórmula (I) representa fenil, R5 representa CF3 e n representa o integrador 1.
Em uma realização, R*3 representa H.
Em uma realização, L representa alquil Cl a 6. Em uma outra realização, L representa -CH2-. Em uma outra realização, L representa NR29 e R29 representa H.
Em uma outra realização, G2 representa um sistema de anéis monocíclico opcionalmente substituído selecionado de:
i) fenil, ii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de 0, Se N, iii) um cicloalquil C3 a 6 saturado ou parcialmente insaturado; ou iv) um anel heterocí clico C4 a 7 saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de
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0f S(O)P e NR17 e ainda opcionalmente incorporando um grupo carbonil.
Em uma outra realização, G2 representa fenil opcionalmente substituído. Em uma outra realização, G2 representa fenil substituído por OSO2R38, S(O)sR25, SO2NR26R27, NRX8R19 (onde pelo menos um de R18 e R19 representa S(O)tR32 ou S02NR33R34) ou alquil Cl a 3 substituído por SO2R39. Em uma outra realização, G2 representa fenil substituído por S(O)sR25 e R25 representa alquil Cl a 6 ou cicloalquil C3 a 6 e s representa o integrador 2.
Em uma outra realização, G2 representa um sistema de anéis bicíclico opcionalmente substituído no qual cada um dos dois anéis é independentemente selecionado de:
i) fenil, ii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de 0, Se N, iii) um cicloalquil C3 a 6 saturado ou parcialmente insaturado; ou iv) um anel heterocíclico C4 a 7 saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de 0, S (0) p e NR17 e ainda opcionalmente incorporando um grupo carbonil;
e os dois anéis sendo ou fundidos, ou ligados diretamente entre si ou separados por um grupo de ligação selecionado de 0, S(0)q ou CH2.
Em uma realização, Y na fórmula (I) representa CR3 e R3 representa H; R1 representa alquil Cl a 6; R2 representa
um anel heteroaromático de cinco ou seis membros
17/115 opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de 0, S e N; G1 representa fenil; R5 representa halogênio, alquil Cl a 6, CN ou alquil Cl a 3 substituído por um ou mais átomos de F; R4 representa H; L representa alquil Cl a 6; e G2 representa um sistema de anéis monocíclico opcionalmente substituído selecionado de:
i) fenil, ii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de 0, Se N, iii) um cicloalquil C3 a 6 saturado ou parcialmente insaturado; ou iv) um anel heterocí clico C4 a 7 saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de 0, S(0)p e NR17 e ainda opcionalmente incorporando um grupo carbonil.
Em uma realização, Y· na fórmula (I) representa CR3 e R3 representa H; R1 representa alquil Cl a 6; R2 representa um anel heteroaromático de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N; G1 representa fenil; R5 representa halogênio, alquil Cl a 6, CN ou alquil
Cl a 3 substituído por um ou mais átomos de F; R4 representa H; L representa alquil Cl a 6; e G2 representa fenil substituído por OSO2R38, S(O)sR25, SO2NR26R27, NR18R19 (onde pelo menos um de R18 e R19 representa S(O)tR32 ou
SO2NR33R34) ou alquil Cl a 3 substituído por SO2R39.
18/115 fí
Em uma realização, Y na fórmula (I) representa CR3 e
R3 representa H; R1 representa metil; R2 representa um anel heteroaromático de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de 0, S e N; G1 representa fenil; R5 representa Cl, CH3, CN ou CF3; R4 representa H; L representa alquil Cl a 6; e G2 representa fenil substituído por OSO2R38, S(O)sR25, SO2NR26R27, NR18R19 (onde pelo menos um de R18 e R19 representa S(O)tR32 ou SO2NR33R34) ou alquil Cl a 3 substituído por SO2R39.
Em uma realização, Y na fórmula (I) representa CR3 e
R3 representa H; R1 representa metil; R2 representa um anel isoxazol opcionalmente substituído; G1 representa fenil; R5 representa Cl, CH3, CN ou CF3; R4 representa H; L representa alquil Cl a 3; e G2 representa fenil substituído por OSO2R38, S(O)sR25, SO2NR26R27, NR18R19 (onde pelo menos um de R19 e R19 representa S (0) tR32 ou SO2NR33R34) ou alquil Cl a 3 substituído por SO2R39.
Em uma realização, Y na fórmula (I) representa CR3 e
R3 representa H; R1 representa metil; R2 representa um anel heteroaromático de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de 0, Se N; G1 representa fenil; R5 representa Cl, CH3, CN ou CF3; R4 representa H; L representa alquil Cl a 6; e G2 representa fenil substituído por
S(O)sR25 e R25 representa alquil Cl a 6 ou cicloalquil C3 a 6 e s representa o integrador 2.
Em uma realização, Y na fórmula (I) representa CR3 e
R3 representa H; R1 representa metil; R2 representa um anel isoxazol opcionalmente substituído; G1 representa fenil; R5
19/115
representa Cl, CH3, CN ou CF3; R4 representa H; L representa alquil Cl a 3; e G2 representa fenil substituído por S(O)sR25 e R25 representa alquil Cl a 6 ou cicloalquil C3 a 6 e s representa o integrador 2.
Em uma realização, Y na fórmula (I) representa CR3 ou
N; R1 representa H ou alquil Cl a 6; R2 representa fenil ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de 0,
S e N; o dito anel aromático sendo opcionalmente
10 substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados
independentemente de OH, halogênio, alquil Cl a 6, alcóxi
Cl a 6, NCOR50, COOR51, COR52, CONR53R54 e NR47N48; o dito
alquil sendo opcionalmente ainda substituído por OH, CN ou
CO2R49; R47 e R48 independentemente representam H, alquil Cl a 6 ou alcanoil C2 a 6; R3 representa H ou F; G1 representa fenil ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, S e N; R5 representa H, halogênio, alquil Cl a 6, CN, alcóxi Cl a 6, N02, NR14R15, alquil Cl a 3 substituído por um ou mais átomos de F ou alcóxi Cl a 3 substituído por um ou mais átomos de F; R14 e R15 independentemente representam H ou alquil Cl a 3; o dito alquil sendo opcionalmente ainda substituído por um ou mais átomos de F; n representa um integrador 1, 2 ou 3 e quando n representa 2 ou 3, cada grupo R5 é selecionado independentemente; R4 representa H ou alquil Cl a 6; o dito alquil sendo opcionalmente ainda substituído por OH ou alcóxi Cl a 6; ou R4 e L são unidos entre si de tal forma que o grupo -NR4L representa um anel azacíclico de 5 a 7 membros opcionalmente incorporando um heteroátomo adicional
20/115 selecionado de O, Se NR16; L representa uma ligação, 0, NR29 ou alquil Cl a 6; o dito alquil opcionalmente incorporando um heteroátomo selecionado de O, Se NR16; e o dito alquil sendo opcionalmente ainda substituído por OH ou OMe; G2 representa um sistema de anéis monocíclico selecionado de:
i) fenil ou fenoxi, ii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de 0, Se N, iii) um cicloalquil C3 a 6 saturado ou parcialmente insaturado; ou iv) um anel heterocí clico C4 a 7 saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de 0, S(0)p e NR17 e ainda opcionalmente incorporando um grupo carbonil; ou
G2 representa um sistema de anéis bicíclico no qual cada um dos dois anéis é independentemente selecionado de:
i) fenil, ii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de 0, Se N, iii) um cicloalquil C3 a 6 saturado ou parcialmente insaturado; ou iv) um anel heterocíclico C4 a 7 saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de 0, S(0)p e NR17 e ainda opcionalmente incorporando um grupo carbonil;
21/115
e os dois anéis sendo ou fundidos, ou ligados
diretamente entre si, ou separados por um grupo de ligação
selecionado de 0, S(0)q ou ch2; o dito sistema de anéis
monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmente ainda
substituído por de um a três substituintes
independentemente selecionados de CN, OH, alquil Cl a 6, halogênio, NR18R19, N02, OS02R38, CO2R20, C(=NH)NH2,
C'(O)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C(-NH)NH2, S(O)sR25,
SO2NR26R27, alcoxi Cl a 3 substituído por um ou mais átomos 10 de F e alquil Cl a 3 substituído por SO2R ou por um ou mais átomos de F; ou quando L não representa uma ligação, G2 pode também representar H; p, q, s e t independentemente representam um integrador 0, 1 ou 2; R18 e R19 representam independentemente H, alquil Cl a 6, formil, alcanoil C2 a 15 6, S(O)tR32 ou SO2NR33R34; o dito grupo alquil sendo opcionalmente ainda substituído por halogênio, CN, alcoxi Cl a 4 ou CONR41R42; R25 representa H, alquil Cl a 6 ou cicloalquil C3 a 6; o dito grupo alquil sendo opcionalmente ainda substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OH, CN, CONR35R36, CO2R37,
22/115
R24, R26, R27, R29, R31, R33, R34/ R35, R36, R37, R38, R39, R40,
R41, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R50, R51, R52, R53, R54 e R55
independentemente representam H ou alquil Cl a 6.
Em um outro aspecto, a invenção especificamente provê qualquer composto conforme descrito nos Exemplos, ou sua base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Compostos particulares incluem:
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-fenil-1[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-[4-(hidroximetil)fenil]-6-metil-N-[4- (metilsulfonil) benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
ácido 5-furan-3-il-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metanosulfonilbenzilamida;
6’-metoxi-2-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-6-oxo-
1-[3-(trifluormetil)fenil]-1, 6-dihidro-3,3’-bipiridina-5carboxamida;
5-(2-metoxipirimidin-5-il)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil) benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
5-[4-(acetilamino)fenil]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil) benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
ácido 6-metil-2-oxo-5-(lH-pirrol-3-il)-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metanosulf oni 1-benzilamida;
ácido 5-furan-2-il-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metanosulfonilbenzilamida;
23/115 ácido 6-metil-2-oxo-5-tiofen-3-il-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metanosulfonilbenzilamida;
ácido 6-metil-2-oxo-5-tiofen-2-il-l-(3-trifluormetilfenil)-l,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metanosulfonilbenzilamida;
ácido 5- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-1(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico
4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-6-metil-2-oxo-
1- (3-trifluormetilfenil)-1r2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahidro-pirimidin-5il)-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2oxo-1- (3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-2-oxo-5-(5-propil-[1,3,4]-oxadiazol-2il)-1- (3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida;
éster etílico de ácido {5-[5-(4-metanosulfonilbenzilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)1,6-dihidro-piridin-3-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-acético;
ácido 5-(5-cianometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil-
2- oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2~il)-6-metil-2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-
carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
24/115 ácido 5-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metil-2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(5-etilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil-
2- oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(5-N,N-dimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-
3- carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-pirazin2-il-l- [3-(trifluor-metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida;
ácido 6-metil-5-oxazol-2-il-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil) -1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metanosulfonilbenzilamida;
ácido 6-metil-5-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2-oxo-l(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico
4- metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-2-oxo-5-(lH-pirazol-4-il)-1- (3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida;
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5pirimidin-2-il-l-[3-(trifluor-metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l(trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida;
6-metil-5-(3-metilisoxazol-4-il)-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil-1,2-
dihidropiridina-3-carboxamida;
25/115 ácido 6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida;
6-metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)-N-[4-(metil5 sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-[4-(isopropilsulfonil)benzil]-6-metil-2-oxo-l-[3 - (trifluormetil)fenil]1f2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-[4-(etilsulfonil)benzil]-6-metil-2-oxo-l-(3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
N- [4-(ciclopropilsulfonil)benzil]-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]15 1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
1-(3-cianofenil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
ácido 1-(3-clorofenil)-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)20 6-metil-2-oxo-l,2-dihidrO“piridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo-lm-tolil-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil2-oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-5-[1, 3,4]oxadiazol-2-il)-2-oxo-l- (3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 430 metanosulfonil-benzilamida;
26/115 ácido 5-(5-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil-2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-25 oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metilsulfonil-benzilamida;
ácido 5-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metil-
2- oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-
3- carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida;
N-[4-(isopropilsulfonil)benzil]-6-metil-5-(5-metil1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,215 dihidropiridina-3-carboxamida;
N-[4-(etilsulfonil)benzil]-6-metil-5-(5-metil-l,3,4oxadiazol-2-il)-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
N-[4 - (ciclopropilsulfonil)benzil]-6-metil-5-(5-metil20 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
ácido 6-metil-5-[1,3,4]oxadiazol-2-i1-2-oxo-1-(3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4(propano-2-sulfonil)-benzilamida;
ácido 6-metil-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-2-oxo-l-(3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4ciclopropanesulfonil-benzilamida;
6-metil-5-(2-metil-l, 3-oxazol-4-il)-N-[4-(metil- sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,230 dihidropiridina-3-carboxamida;
27/115
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-5-(1,3-oxazol-4il)-2-oxo-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida;
ácido 5- (2-amino-tiazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- (3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4metanosulfonil-benzilamida;
5- (2,5-dimetil-lf3-oxazol-4-il)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil-5-(5-metil-l,3-oxazol-4-il)-N-[4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
ácido 5-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-6-metil-2-oxo-
1- (3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico
4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 5-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-6-metil-
2- oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1, 2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oxadíazol-3-il)-2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-2-oxo-l- (3trifluormetilfenil) -1, 2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-2-oxo-5-(lH-tetrazol-5-il)-1- (3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida;
ácido 6-metil-5-(4-metil-oxazol-2-il)-2-oxo-l- (3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4-
metanosulfonil-benzilamida;
28/115 ácido 5-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-6-metil-2-oxo-l-(3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida;
N- (ciclohexilmetil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-l-[35 (trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo~5-fenil-l-[3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-lH-l,2,4-triazol-3-il-l-[3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-[2-(lH-indol-3-il) etil]-6-metil-2-oxo-5-fenil-l-[3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-(1-feniletil)-1-[3-(trifluormetil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-(2-feniletil)-1-[3-(trifluor15 metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-[(2R)-2-fenilciclopropil]-1[3- (trifluormetil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N- (2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-6-metil-2-oxo-5-fenil1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-320 carboxamida;
N- [ (l-etilpirrolidin-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida;
6-metil-N-(1-naftilmetil)-2-oxo-5-fenil-1- [325 (trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-metil-2-oxo-5-fenil1- [3- (trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida;
N- (2-cloro-4-fluorbenzil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-l-[330 (trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
29/115
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-(2-tienilmetil)-1-[3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-(2-ciclohex-l-en-l-iletil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-l[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6-metil-2-oxo-N-(4-fenoxibenzil)-5-fenil-l-[3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-[(2,5-dimetil-3-furil)metil]-6-metil-2-oxo-5-fenil1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida;
N-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-6-metil-2-oxo-5fenil-1- [3-(trifluormetil)-fenil]-1r2-dihidropiridina-3carboxamida;
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-[4-(lH-pirazol-l-il)benzil]1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-315 ca rboxamida;
6-metil-2-oxo-N-fenoxi-5-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidro-piridina-3-carboxamida;
N-[(6-fluor-4H-l,3-benzodioxin-8-il)metil]-6-metil-2οχο-5-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1, 2-dihidropiridina20 3-carboxamida;
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4il)etil]-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1, 2-dihidropiridina-3carboxamida;
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-[3-(lH-pirazol-l-il)propil]25 1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida;
6-metil-N-[(l-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida;
30/115
6-metil-2-oxo-5-fenil-N-[(1-fenil-lH-pirazol-4il)metil]~1—[3—(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidropiridina3-carboxamida;
N-[(5-metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-6-metil-2oxo-5-fenil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-
3-carboxamida;
N-(3-azepan-l-ilpropil)-6-metil“2-oxo-5-fenil-l-[3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-(4-cianobenzil)-6-metil-2-oxo-5_fenil-l-[3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridína-3-carboxamida;
6-metil-2-oxo-N-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirazol-4il)propil]-5-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida;
ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l-(3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico (3metil-isoxazol-5-ilmetil)-amida;
ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l-(3trifluormetilfenil)-1, 2-dihidro-piridina-3-carboxílico (5metanosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amida;
ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3“il)-2-oxo-l- (3trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico ( [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amida;
6-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-5-il)-N-{[5 - (metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-N-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
31/115
A presente invenção inclui compostos de fórmula (I) na forma de sais, em particular sais de adição ácidos. Sais adequados incluem aqueles formados tanto com ácidos orgânicos quanto ácidos inorgânicos. Tais sais de adição ácidos normalmente serão sais farmaceuticamente aceitáveis, embora sais de ácidos não farmaceuticamente aceitáveis possam ser úteis na preparação e purificação do composto em questão. Desta forma, sais preferidos incluem aqueles formados a partir de ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, lático, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfônico e benzenosulfônico.
Em um aspecto adicional a invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) que compreende:
a) a reação de um composto de fórmula (II):
onde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L e n são como definidos na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio, preferivelmente bromo ou iodo;
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com um nucleófilo R2~M onde R2 é como definido na fórmula (I) e M representa um grupo organo-estanho ou ácido organo-borônico; ou
b) quando R2 representa um anel 1,3,4-oxadiazol-2-il ou 1,3,4-tiadiazol-2-il, a reação de um composto de fórmula (III)
(III) onde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L e n são como definidos na fórmula (I), Z representa 0 ou S e X representa alquil Cl a 6 ou NR47R48 e R47 e R48 são como definidos na fórmula (I); com um agente de desidratação adequado tal como cloreto de fosforila ou polifosfato de trimetilsilil; ou
c) reação de um composto de fórmula (XV)
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(XV) onde R1, R2, R5, n, G1 e Y são como definidos na fórmula (I) e L1 representa um grupo de partida.
com um composto de fórmula (IX) ou um seu sal
Hx. /L-G2
Γ
R4 (IX) onde R4, G2 e L são como definidos na fórmula (I) ;
e onde desejado ou necessário, a conversão do composto resultante de fórmula (I), ou um outro sal deste, em um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou conversão de um composto de fórmula (I) em um outro composto de fórmula (I); e onde desejado, conversão do composto resultante de fórmula (I) em um seu isômero ótico.
No processo (a) , a reação é conduzida em uma temperatura adequada, geralmente entre 50°C e 150°C, em um solvente adequado tal como tolueno na presença de um catalisador de metal de transição tal como paládio.
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Opcionalmente, a reação pode ser conduzida na presença de uma base tal como carbonato de potássio.
No processo (b) , a reação é conduzida em uma temperatura adequada, geralmente entre 20°C e 100°C em um solvente adequado tal como diclorometano, se necessário utilizando-se um frasco selado.
O especialista na técnica observará prontamente que os compostos de fórmula (I) em que R2 representa um anel heteroaromático de cinco membros outro que não 1,3,4oxadiazol-2-il ou 1,3,4-tiadiazol-2-il podem ser também preparados por processos nos quais a etapa final é o fechamento do anel do anel heteroaromático de cinco membros.
Exemplos específicos de tais processos são descritos na seção de Exemplos deste relatório.
Tais processos formam um outro aspecto da presente invenção.
No processo (c), a reação é conduzida em uma temperatura adequada, em geral entre
0°C e o ponto de ebulição do solvente, em um solvente adequado tal como diclorometano ou N-metilpirrolidinona.
processo é opcionalmente realizado na presença de uma base e/ou reagente de acoplamento tal como HATU, HOAT, HOBT ou DIEA. Grupos de partida L1 adequados incluem OH e halogênio.
Compostos de fórmula (III) podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (IV):
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(IV) onde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L e n são como definidos na fórmula (I) ;
com um composto de fórmula geral (V)
onde X é definido na fórmula (III) . Esta reação pode ser conduzida em uma temperatura adequado. < em geral entre 0°C e 50°C em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano.
Compostos de fórmula (IV) podem serr preparados pela reação de um composto de fórmula (VI) «
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(RS)n (VI) onde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L e n são como definidos na fórmula (I) e R representa alquil Cl a 6;
com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio seguindo-se tratamento subseqüente do produto com um agente de cloração tal como cloreto de tionila. 0 processo pode ser conduzido a uma temperatura adequada, em geral entre 10°C e 50°C em um solvente adequado tal como tetrahidrofurano ou diclorometano.
Compostos de fórmula (VI) podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (II) com monóxido de carbono na presença de um álcool tal como metanol ou etanol e na presença de um catalisador de metal de transição adequado. Este processo pode ser conduzido em uma temperatura adequada, em geral entre 50°C e 150°C em um solvente adequado tal como metanol ou etanol em atmosfera de monóxido de carbono em pressão elevada, em geral entre 2 e 10 atmosferas. A reação é realizada na presença de um catalisador de metal de transição tal como paládio.
Compostos de fórmula (II) podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (VII):
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onde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L e n são como definidos na fórmula (I); com um agente de halogenação, tal como N~ 5 iodosuccinimida. 0 processo é conduzido a uma temperatura adequada, em geral entre 0°C e 50°C em um solvente adequado tal como acetonitrila na presença de um ácido tal como ácido trifluormetanosulfônico.
Compostos de fórmula (VII) podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (VIII):
onde R1, R5, Y, G1 e n são como definidos na fórmula (I) e L1 representa um grupo de partida, com uma amina de fórmula (IX) ou um sal desta (VIII)
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^L—G2
Γ
R4 (IX) onde R4, G2 e L são como definidos na fórmula (I) . 0 processo é conduzido a uma temperatura adequada, em geral entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente, em um solvente adequado tal como diclorometano ou N-metilpirrolidinona. 0 processo é opcionalmente conduzido na presença de uma base e/ou um reagente de acoplamento tal como HATU, HOAT, HOBT ou DIEA. Grupos de partida L1 adequados incluem OH e halogênio.
Compostos de fórmula (VIII) em que Y é CR3, L1 é OH e R3 é hidrogênio podem ser preparados pela condensação de um composto de fórmula (X):
onde R1 é como definido na fórmula (I) , com um composto de fórmula (XI) :
(XI)
39/115 onde G1, R5 e n são como definidos na fórmula (I), na presença de uma base adequada tal como metóxido de sódio, em um solvente adequado tal como etanol, seguindo-se a hidrólise pela utilização de uma base adequada tal como hidróxido de sódio.
Em geral, os compostos de fórmulas (X) e (XI) ou são conhecidos ou podem ser preparados utilizando-se métodos que são prontamente óbvios a um especialista na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula (X) podem ser preparados de acordo com os métodos de S.M. Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494. E os compostos de fórmula (XI) podem ser preparador de acordo com os métodos de Igor V. Ukrainats et al.f Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338.
Compostos de fórmula (VIII) em que Y é CR3, L1 é OH e R1 é hidrogênio podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (XII):
(XII) onde G1, R5 e n são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (XIII):
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onde R3 é como definido na fórmula (I) , a uma temperatura adequada, tal como 160°C, seguindo-se de ciclização promovida por base e hidrólise ácida. Compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados de acordo com o documento US 3.838.155.
Compostos de fórmula (VIII) em que Y é CR3, L1 é OH, R1 é metil e R3 é hidrogênio podem ser preparados pela condensação de um composto de fórmula (XIV):
(R6)n H (XIV) onde G1, R5 e n são como definidos na fórmula (I), com 4-metoxi-3-buten-2-ona na presença de uma base adequada tal como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a uma temperatura adequada em um solvente adequado tal como éter dietilenoglicol monometilico, seguindo-se hidrólise ácida.
Sais de compostos de fórmula (I) podem ser formados pela reação da base livre ou um sal, enantiômero, tautômero ou derivado protegido desta, com um ou mais equivalentes do ácido apropriado. A reação pode ser conduzida em um *
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solvente ou meio no qual o sal seja insolúvel, ou em um solvente no qual o sal seja solúvel seguindo-se a remoção subsequente do solvente a vácuo ou por liofilização. Solventes adequados incluem, por exemplo, água, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano ou éter dietilico, ou misturas destes. A reação pode ser um processo metatético ou pode ser conduzida em uma resina de troca iônica.
Compostos de fórmula (I) e compostos intermediários destes podem ser preparados como tais ou na forma protegida. A proteção e desproteção de grupos funcionais são, por exemplo, descritas em Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), e Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Os compostos da invenção e intermediários podem ser isolados de suas misturas reacionais, e, se necessário, posteriormente purificados utilizando-se técnicas padrão.
Os compostos de fórmula (I) podem existir nas formas enantioméricas ou diastereoméricas ou misturas destas, todas estas são incluídas no escopo da invenção. Os vários isômeros óticos podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica dos compostos, utilizando-se técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionada ou HPLC. Alternativamente, os enantiômeros individuais podem ser produzidos reagindo-se os materiais de partida oticamente ativos apropriados sob condições reacionais que não provoquem recemização.
*
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Compostos intermediários podem também existir nas formas enantioméricas e podem ser úteis como enantiômeros, diastereômeros, racematos purificados ou misturas destes.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso como um medicamento.
Os compostos de fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis porque possuem atividade farmacológica em animais. Os compostos de fórmula (I) apresentam atividade como fármacos, em particular como moduladores da elastase de neutrófilo humana e homólogos de serinoproteases tais como proteinase 3 e elastase pancreática, e como tal prevê-se que sej am úteis em terapia. Os compostos de fórmula (I) são particularmente úteis como inibidores da elastase de neutrófilo humana. Desta forma, podem ser utilizados no tratamento ou profilaxia de doenças e condições inflamatórias.
Exemplos destas condições são: sindrome da angústia respiratória adulta (ARDS), fibrose cistica, enfisema pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e lesão por reperfusão isquêmica. Os compostos desta invenção podem também ser úteis na modulação de irritantes biológicos endógenos e/ou exógenos que provocam e/ou propagam aterosclerose, diabetes, infarto do miocárdio;
distúrbios hepáticos incluindo, mas não se limitando a, cirrose, lupus eritematoso sistêmico, doença inflamatória de origem linfóide, incluindo, mas não se limitando a, linfócitos T, linfócitos B, timócitos; doenças auto-imunes, •t
43/115 medula óssea; inflamação de articulação (especialmente artrite rematóide, osteoartrite e gota); inflamação do trato gastrintestinal
(especialmente doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerativa, pancreatite e gastrite);
inflamação da pele (especialmente psoriase, eczema, dermatite);
na metástase ou invasão tumoral;
em doenças associadas com a degradação descontrolada da matriz extracelular tais como osteoartrite; doença da reabsorção óssea (tal como osteoporose e doença de Paget); doenças associadas com angiogênese anormal;
a remodelagem de colágeno aumentada associada com diabetes, doença peridontal (tal como gengivite) , úlcera da córnea, ulceração dérmica, condições pós-operatórias (tais como anastomose colônica) e cura de feridas dérmicas; doenças desmielinizantes do sistema nervoso central e periférico (tais como esclerose múltipla); males relacionados à idade tais como demência, doenças inflamatórias de origens cardiovasculares; doenças renais incluindo, mas não se limitando hipertensão pulmonar, ingestão de venenos, contatos dérmicos, ferroadas, picadas;
asma; rinite;
progressão de doença relacionada ao HIV;
para minimizar os efeitos da rejeição de órgão em transplantes de órgãos, incluindo, mas não se limitando a, órgãos humanos; e terapia de substituição de inibidores de proteinase.
Desta forma, um outro aspecto da invenção provê o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições nas quais a inibição da atividade da elastase de neutrófilo é *
44/115 benéfica; e um método para tratar, ou reduzir o risco de, doenças ou condições nas quais a inibição da atividade da elastase de neutrófilo é benéfica, o qual compreende a administração a uma pessoa que sofre, ou está sob risco de sofrer, da dita doença ou condição, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições inflamatórias; e um método para tratar, ou reduzir o risco, de doenças ou condições inflamatórias que compreende a administração a uma pessoa que sofre, ou está sob risco de sofrer, da dita doença ou condição, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em particular, os compostos desta invenção podem ser utilizados no tratamento de sindrome da angústia respiratória adulta (ARDS), fibrose cistica, enfisema pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), hipertensão pulmonar, asma, rinite, lesão por reperfusão isquêmica, artrite rematóide, osteoartrite, aterosclerose e lesão da mucosa gástrica.
Espera-se que a profilaxia seja particularmente relevante para o tratamento de pessoas que tenham sofrido um episódio prévio, ou seja considerada como de alguma forma sob o risco, da doença ou condição em questão. Pessoas sob o risco de desenvolver uma doença ou condição particular em geral incluem aquelas apresentando um
45/115 histórico familiar da doença ou condição, ou aquelas que tenham sido identifiçadas por teste ou varredura genéticos como sendo particularmente susceptíveis de desenvolver a doença ou condição.
Para as indicações terapêuticas mencionadas acima, a dose do composto a ser administrado irá depender do composto empregado, da doença sendo tratada, do modo de administração, da idade, peso e sexo do paciente. Tais fatores podem ser determinados pelo médico atendente. No entanto, em geral, resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos são administrados a um humano a uma dose diária de entre 0,1 mg/kg a 100 mg/kg (com base no ingrediente ativo).
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em si, ou na forma de formulações farmacêuticas apropriadas compreendendo o composto da invenção em combinação com um diluente, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Particularmente preferidas são composições não contendo material capaz de provocar uma reação adversa, por exemplo, uma reação alérgica. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
De acordo com a invenção, é provida uma formulação farmacêutica compreendendo preferivelmente menos de 95% em peso e mais preferivelmente menos de 50% em peso de um composto de fórmula (I) em mistura com um diluente ou
veículo farmaceuticamente aceitável.
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É também provido um método para a preparação de tais formulações farmacêuticas, o qual compreende a mistura dos ingredientes.
Os compostos podem ser administrados topicamente, por exemplo, aos pulmões e/ou vias aéreas, na forma de soluções, suspensões, aerossóis de HFA pó formulação de pó seco, por exemplo, formulações para o dispositivo de inalação conhecido como Turbohaler®; ou de forma sistêmica, por exemplo, por administração oral na forma de tabletes, pílulas, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões parenterais estéreis; ou por administração retal, por exemplo, na forma de supositórios.
Formulações em pó seco e aerossóis de HFA 15 pressurizados dos compostos da invenção podem ser administrados por inalação oral ou nasal. Para inalação, o composto é desejavelmente finamente dividido. O composto finamente dividido preferivelmente apresenta um diâmetro médio de massa menor que 10 pm, e podem ser suspensos em 20 uma mistura propelente com o auxílio de um dispersante, tal como um ácido graxo Cs“C2o ou um sal deste, (por exemplo, ácido oléico), um sal biliar, um fosfolipídio, um alquil sacarídeo, um surfactante perfluorado ou polietoxilado, ou outro dispersante farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados também por meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de dose única ou múltipla, e pode ser um inalador de pó seco ativado por respiração.
Uma possibilidade é misturar-se o composto finamente dividido com uma substância veículo, por exemplo, um mono,
♦
47/115 di ou polissacarídeo, um álcool sacarídeo, ou um outro poliol. Veículos adequados são açúcares, por exemplo, lactose, glicose, rafinose, melezitose, lactiol, maltitol, trealose, sacarose, manitol; e amido. Alternativamente, o composto finamente dividido pode ser revestido por uma outra substância. A mistura em pó pode também ser dispensada em cápsulas de gelatina dura, cada uma contendo a dose desejada do composto ativo.
Uma outra possibilidade é processar-se o pó finamente dividido em esferas que se rompem durante o procedimento de inalação. Este pó em forma de esferas pode ser colocado no reservatório de droga do inalador de dose múltipla, por exemplo, aquele conhecido como Turbohaler® no qual uma unidade de dosagem mede a dose desejada que é então inalada pelo paciente. Com este sistema o composto ativo, com ou sem uma substância veículo, é liberado para o paciente.
Para administração oral o composto ativo pode ser misturado com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um ligante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenoglicol, uma cera, parafina, e semelhantes, e então comprimido em tabletes. Se forem requeridos tabletes revestidos, os núcleos, preparados como descrito acima, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, e semelhantes. Alternativamente, o tablete pode ser revestido com um >
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Cr polímero adequado dissolvido em um solvente orgânico prontamente volátil.
Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, o composto pode ser misturado com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietilenoglicol. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto utilizando-se qualquer um dos excipientes mencionados acima para tabletes. Também formulações líquidas e semi-sólidas da droga podem ser colocadas em cápsulas de gelatina dura.
Preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto, o balanço sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propilenoglicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e/ou carboximetilcelulose como agente espessante ou outros excipientes conhecidos dos especialistas na técnica.
Os compostos da invenção podem ser também administrados em conjunto com outros compostos utilizados para o tratamento das condições acima.
Os Exemplos a seguir destinam-se a ilustrar, mas de forma alguma limitar, o escopo da invenção.
Métodos Gerais
Os espectros de XH NMR e 13C NMR foram obtidos em um instrumento Varian Inova 4 00 MHz ou Varian Mercury-VX 300 MHz. Os picos centrais de clorofórmio-d (δΗ 7/27 ppm), dimetilsulfóxido-cfc (δΗ 2,50 ppm), acetonitrila-dj (δΗ 1,95 ppm ou metanol-d4 (δΗ 3,31 ppm) foram utilizados como referência interna. A cromatografia em coluna foi realizada utilizando-se sílica gel (0,040-0,063 mm, Merck).
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A não ser que de outra forma especificado, os materiais de partida eram comercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentes comerciais foram de grau laboratorial e foram utilizados conforme recebidos.
Foram utilizadas as seguintes abreviações:
HBTU 0-(Benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N' -tetrametilurônio hexafluorfosfato
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'“tetrametilurônio hexafluorfosfato
HOBT 1-Hidroxibenzotriazol
HOAT 1-Hidroxi-l-azabenzotriazol
DIEA N,N-Diisopropiletilamina
NMP l-N-Metil-2-pirrolidinona
DME 1,2-Dimetoxietano
THF Tetrahidrofurano
TFA Ácido trifluoracético
DMF N,N-Dimetilformamida
DCM Diclorometano
Foram utilizados os seguintes métodos para análise de
LC/MS:
Instrumento Agilent 1100; coluna Waters Symmetry 2,1 x 30 mm; Massa APCI; Taxa de fluxo 0,7 ml/minuto;
Comprimento de onda 254 mm; Solvente A: água + TFA 0,1%;
Solvente B: acetonitrila + TFA 0,1%; Gradiente 15-95% de B minutos, 95% de Β 1 minuto.
A análise cromatográfica foi corrida em uma coluna
Symmetry Cie, 2,1 x 30 mm com tamanho de partícula de 3,5 15 pm, com acetonitrila/água/ácido trifluoracético 0,1% como fase móvel em um gradiente de 5% a 95% de acetonitrila durante 8 minutos com uma taxa de fluxo de 0,7 ml/minuto.
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Exemplo 1 6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo5-feníl-l- [3-(trifluormetil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3carboxamida
a) 3-Oxo-3-{[3-(trifluormetil)fenil]amino)propanoato
A uma solução gelada de 3-(trifluormetil)anilina (64,5 g, 0,40 mol) e trietilamina (60 ml) em acetona (700 ml) foi adicionado gota-a-gota, 3-cloro-3-oxopropanoato de etila (63,6 g, 0,42 mol) em acetona (50 ml). Após a adição (aprox. 30 minutos) a agitação foi mantida a temperatura ambiente por uma noite. Os solventes foram removidos e foi adicionada água (1200 ml) . O precipitado resultante foi retirado por filtração, lavado completamente duas vezes com água e então secado para produzir o composto titulo como um pó amarelo (109 g, 99%).
XH NMR (CDC13): δ 9,52 (1H, s) ; 7,87 (1H, s) ; 7,78 (1H, d);
7,46 (1H, t); 7,39 (1H, d); 4,29 (2H, q) ; 3,50 (2H, s) ;
1,35 (3H, t).
APCI-MS m/z: 276,1[MH+].
b) Ácido 6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxilico
A uma solução de 3-oxo-3-{[3-(trifluormetil)fenil]amino}propanoato (19,2 g, 70 mmol) e metóxido de sódio (7,6 g, 140 mmol) em EtOH (250 ml) foi adicionada 4-metoxibut-3en-2-ona (90%) (7,72 g, 77 mmol). Após a adição, a mistura reacional foi posta em refluxo por 2 h e então resfriada.
Foram adicionados água (50 ml) e NaOH 2M e a mistura foi posta sob agitação a temperatura ambiente por uma noite. Os solventes orgânicos foram removidos e a mistura reacional foi extraída (lavada) com EtOAc. As fases aquosas foram acidificadas com ácido clorídrico para pH 3-
·>
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4, formou-se um precipitado de cor laranja que foi retirado por filtração, lavado com água e secado. Duas recristalização a partir de heptano/EtOAc (4:1) produziu o
composto título (12 g, 58%) como um Pó branco.
^NMR (CDCI3) : δ 13, 68 (1H, s); 8,54 (1H, d) ; 7,86 (1H, d);
7,79 (1H, t); 7,55 (1H, brs); 7,48 (1H, d); 6,58 (1H, d);
2,16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298,1[MH+].
c) 6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3- (trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Uma mistura de ácido 6-metil-2-oxo-l-[3(trifluormetil) -fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (7,43 g, 25 mmol), HATU (10,5 g, 27,5 mmol), HOAT (3,75 g, 27,5 mmol) e DIEA (14,2 ml, 82,5 mmol) em NMP (65 ml) foi reagida por 1 h, então foi adicionado hidrocloreto de 4metilsulfonilbenzilamina (5,8 g, 26 mmol). Após 1 h, a mistura reacional foi lentamente derramada em água gelada (1 L) sob agitação. Formou-se um pó, e a mistura aquosa foi acidificada para pH 3 com ácido cítrico (0,5 M) , e manteve-se a agitação por 1 h. O precipitado foi retirado por filtração, lavado com água e secado a vácuo por uma noite. Recristalização a partir de EtOAc produziu 8,1 g (70%).
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 10,00 (1H, brt) ; 8,60 (1H, d); 7,88 (2H,
d); 7,83 (1H, d); 7,76 (1H, t); 7,53 (3H, m); 7,46 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m) ; 3,03 (3H, s); 2,10 (3H, s) . APCI-MS m/z: 465,1 [MH+] .
d) 5-Iodo-6-metil-A7- [4- (metilsulfonil)benzil] -2-oxo1- [3-(trifluormetil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3carboxamida ♦
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A uma solução de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]2-oxo-l- [3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida (200 mg, 0,43 mmol) em MeCN (1,5 ml) a temperatura ambiente e sob atmosfera de argônio foi adicionado ácido trifluormetanosulfônico (1 ml) seguido de N-iodosuccinimida (97 mg, 0,43 mmol). Após 45 min, a mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3
aquoso, com NaS2O4 aquoso e água, secada (Na2SO4) , e
evaporada para l produzir 0 composto título (200 mg) .
XH NMR (CDC13) : δ 9,85 (1H, brt); 8,90 ( 1H, < d); 7,88 (2H,
d); 7,76 (2H, m) ; 7,50 (2H, d); 7,48 (1H, s); 7,40 (1H, d) ;
4,65 (2H, m) ; 3,03 (3H, s) ; 2,32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 591,0[MH+].
e) 6-Metil-A7-[4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo-5-fenil-
1-[3-(trifluormetil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3carboxamida
Uma mistura de ácido fenilborônico (25 mg, 0,20 mmol), 1,1'bis (difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (4 mg, 0,005 mmol), 5~iodo-6-metil-W-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (100 mg 0,17 mmol), tolueno (1 ml), etanol (99%, 0,25 ml) e Na2CO3 (2M, 0,25 ml) foi posta sob agitação a 80°C por uma noite, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto título (70 mg, 76%).
ÃH NMR (CDC13) : δ 10,04 (1H, brt); 8,64 (1H, s) ; 7,88 (2H,
d); 7,82 (1H, d); 7,76 (1H, t); 7,58 (1H, s); 7,54-7,39
(6H, m) ; 7,31 (2H, d); 4,69 (2H, m) ; 3,02 (3H, s); 2,03
(3H, s).
APCI-MS m/z: 541 [MH+] .
♦ »
4.
53/115
Exemplo 2 Ácido 5-furan-3-il-6-metil-2-oxo-l-(3trifluormetil-fenil) -1,2-dihidro-piridina--3-carboxilico 4metanosulfonil-benzilamida
Uma mistura de 5-iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil-1,2dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 1 (d), 0,0413 g,
0,07 mmol), ácido furan-3-borônico (0, 009 g, 0,08 mmol), Pd(PPh3)4 (0, 004 g, 3,46 nmol) , DME (2 ml) e Na2CO3 (2 ml, 2M) foi posta sob agitação vigorosa sob atmosfera de nitrogênio em um frasco selado a 80°C por 2 h. Uma outra porção de ácido furan-3-borônico (0,005g) e Pd(PPh3)4 (0,004 g) foi adicionada e a reação foi deixada se desenvolver por mais uma hora. A mistura foi deixada resfriar, e foi então particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com uma outra porção de EtOAc (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas sobre Na2SO4.
Filtração e evaporação produziram um óleo bruto que foi purificado em sílica (heptano:EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2), que após evaporação das frações puras produziu 0,023 g (62%) do composto título como um sólido branco.
TH NMR (DMSO-ds) : δ 9,94 (1H, t, J 6,0 Hz) ; 8,36 (1H, s) ;
7,96-7,73 (7H, m); 7,54 (2H, d, J 8,14 Hz) ; 7,46 (1H, d, J
7,4 Hz); 6,73 (1H, s); 4,59 (2H, d, J 6,13 Hz); 3,17 (3H,
s); 2,06 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 531,3[MH+].
Utilizando-se o método geral do Exemplo 1, foram
preparados os compostos dos Exemplos 3 a 6:
54/115
Exemplo 3 5-[4-(Hidroximetil)fenil]-6-metil-N-[4(metil-sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida ΧΗ NMR (CDC13): δ 10,04 (1H, brs) ; 8,64 (1H, brs); 7,88-7,77 (4H, m); 7,58-7,47 (6H, m) ; 7,32 (2H, brs); 4,78 (2H, s) ;
4,70 (2H, brs); 3,02 (3H, s); 2,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 571[MH+] .
Exemplo 4 6'-Metoxi-2-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-6-oxo-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,6-dihidro-3,3'bipiridina-5-carboxamida XH NMR (CDCI3) : δ 10,00 (1H, t) ; 8,58 (1H, s) ; 8,12 (1H, d); 7,89-7,74 (4H, m) ; 7,58-7,49 (5H, m) ; 6,85 (1H, d); 4,69 (2H, m); 4,00 (3H, s) ; 3,02 (3H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 572[MH+] .
Exemplo 5 5-(2-Metoxipirimidin-5-il)-6-metil-N-[4(metil-sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 2H NMR (CDCI3) : δ 9, 93 (1H, brt) ; 8,56 (1H, s) ; 8,51 (2H, s); 7,89-7, 75 (4H, m) ; 7, 57-7,48 (4H, m) ; 4,69 (2H, m) ; 4,09 (3H, s); 3,02 (3H, s); 3,02 (3H, s); 1,02 (3H, s). APCI-MS m/z: 573[MH+] .
Exemplo 6 5-[4-(Acetilamino)fenil]-6-metil-N-[4(metil-sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]1,2-dihidropiridina-3-carboxamida XH NMR (CDCI3) : δ 10,05 (1H, brt); 8,61 (1H, s) ; 7,89-7,73 (4H, m) ; 7,61-7,49 (6H, m) ; 7,39 (1H, s) ; 7,24 (1H, s) ;
4,69 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,21 (3H, s) ; 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 598 [MH+] .
55/115
Exemplo 7 Ácido 6-metil-2-oxo-5-(lH-pirrol-3-il)-1(3-trifluor-metilfenil)-1, 2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metano-sulfonil-benzilamida
Uma mistura de 5-iodo-6-metil-JV-[4-(metilsulfonil) 5 benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,060 g, 0,10 mmol), ácido 1trimetilsilil-lH-pirrol-3-il-borônico (0,033 g, 0,12 mmol), Pd(PPh3)4 (0,005 g, 4,34 nmol) , DME (2 ml) e Na2CO3 (2 ml, 2M) foi posta sob agitação vigorosa sob atmosfera de 10 nitrogênio em um frasco selado a 80°C por 2 h. Uma outra porção de ácido l-trimetilsilil-lH-pirrol-3-il-borônico (0, 005 g) e Pd(PPh3)4 (0, 004 g) foi adicionada e a reação foi deixada se desenvolver por mais uma hora. A mistura foi deixada resfriar e particionada entre EtOAc e água. A 15 fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com uma outra porção de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e foram então secadas sobre Na2SO4. Filtração e evaporação produziram um óleo bruto que foi purificado em sílica (heptano:EtOAc 2:1 a 1:1 20 a 1:2), que após evaporação das frações puras produziu 0,08 g (80%) do intermediário como um sólido branco. Uma solução deste sólido em THF (10 ml) contendo tetrabutilamoniofluoreto trihidratado (0,025 g, 0,08 mmol) foi posta sob agitação a temperatura ambiente por 1 h.
Evaporação e purificação em sílica (heptano:EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2) produziram 0,02 g (47%) do composto título como um sólido branco, que escureceu em repouso.
NMR (CDC13) : δ 10,12 (1H, t, J 5,5 Hz) Λ 8, 68 (1H, s);
8,53 (1H, bs) ; 7,86 (2H, d, J 8,3
30 Hz); 7, 79 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,55
56/115 (1H, s); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz);
7,47 (1H, d, J 7,8 Hz) ; 6,87-6,82 (2H, m) ; 6,28-6,24 (1H,
m); 4,74-4,60 (2H, m) ; 3,00 (3H, s) ; 2,14 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 530,l[MH+].
Utilizando-se o método geral do Exemplo 2, foram preparados os compostos dos Exemplos 8 a 12:
Exemplo 8 Ácido 5-furan-2-il-6-metil-2-oxo-l-(3trifluormetil-fenil) -1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida
NMR (CDC13) : δ 9,96 (1H, t, J 5,8 Hz) ; 8,85 (1H, s) ; 7,89 (2H, d, J 8,7 Hz); 7,84 (1H, d, J 7,7 Hz) ; 7,77 (1H, t, J
7,7 Hz); 7,56 (1H, s) ; 7,54 (2H, d, J 8,0 Hz); 7,48 (1H, d, J 7,7 Hz); 6,55-6,49 (2H, m) ; 4,76-4,64 (2H, m); 3,03 (3H,
s); 2,23 (3H, s).
APCI-MS m/z: 531,1[MH+].
Exemplo 9 Ácido 6-metil-2-oxo-5-tiofen-3-il-l-(3trifluormetil-fenil) -1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4metanosulfonil-benzilamida
XH NMR (CDCI3) : δ 10,02 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,65 (1H, s) ;
7,88 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,82 (1H, d, 7 7,8 Hz) ; 7,76 (1H,
t, J 7,8 Hz); 7,57 (1H, s); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz) ; 7,49
(1H, d, J 7,8 Hz) ; 7,46-7,42 (1H, m); 7,27-7,25 Í1H, m) ;
7,10 (1H, dd, J 5,0 Hz e 1,2 Hz); 4,75-4,62 (2H, m) ; 3,02
(3H, s) ; 2,07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547 [MH+] .
Exemplo 10 Ácido 6-metil-2-oxo-5~tiofen-2-il-l-(3trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida 1HNMR (CDC13) : δ 9,95 (1H, t, 7 5,8 Hz) ; 8,68 (1H, s) ; 7,87 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,83 (1H, d, J 7,8 Hz) ; 7,75 (1H, t, J
57/115
7,8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,51 (2H, d, J8,5 Hz); 7,48 (1H, d, J 8,5 Hz); 7,42-7,39 (1H, m) ; 7,12-7,08 (1H, m) ; 7,04-7,01 (1H, m) ; 4,74-4,62 (2H, m); 3,01 (3H, s) ; 2,11 (3H, s) . APCI-MS m/z: 547 [MH+].
Exemplo 11 Ácido 5-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-
3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
XH NMR (CDC13): δ 9, 93 (1 H, t, J 5,8 Hz) ; 8,41 (1H, s) ; 7,86
(2H, d, J 8,7 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,7 Hz) ; 7,76 (1H, t, J
7,7 Hz) ; 7,54 (1H, bs) ; 7,50 (2H, d, J 8,7 Hz) ; 7,49- -7,44
(1H, m) ; 4,73-4,60 (2H, m) ; 3,01 (3H, s); 2,34-2,28 (3H,
ds); 2, 20-2,14 (3H, ds) ; 1,90 (3H, s).
APCI-MS m/z: 560,l[MH+].
Exemplo 12 Ácido 5-(2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida XH NMR (CDCls): δ 9,98 (1H, t, J 5,8 Hz) ; 8,49 (1H, s) ; 8,16
(1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,8 Hz) ; 7,83 (1H, d, J 7,8 Hz);
7,76 (1H, t, J 7,7 Hz) ; 7, 58 (1H, s) ; 7,52 (2H, d, J 8,2
Hz) ; 7,49 (1H, s); 4,76- -4,60 (2H, m) ; 4,07 (3H, s); 4,02
(3H, s); 3,02 (3H, s); 1,91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 603,l[MH+].
Exemplo 13 Ácido 5-(2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-
1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4-metanosulfonilbenzilamida
Uma mistura de 5-iodo-6-metil-N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,075 g, 0,127 mmol), ácido 2,4-ditert-butiloxi-pirimidina-5-borônico (0,044 g, 0,152 mmol),
58/115
Pd(PPh3)4 (0,010 g, 8,69 nmol) , DME (2 ml) e Na2CO3 (2 ml, solução aquosa 2M) foi posta sob agitação vigorosa sob atmosfera de nitrogênio em um frasco selado a 80°C por 2 h, então uma outra porção de ácido 2,4-di-tert-butiloxi5 pirimidina-5-borônico (0,010 g) e Pd(PPh3)4 (0,004 g) foi adicionada. Após mais uma hora a mistura foi deixada resfriar e foi então particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com uma outra porção de EtOAc. As fases orgânicas combinadas 10 foram lavadas com água e salmoura, e secadas sobre Na2SO4Filtração e evaporação seguidas de purificação em sílica (heptano:EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2) produziu 0,060 g (69%) do intermediário tert-butil protegido como um sólido branco.
A uma solução do sólido em THF (5 ml), foi adicionado TFA 15 (5 ml) em uma porção e a mistura foi posta sob agitação por minutos. A mistura reacional foi concentrada e EtOAc
foi adicionado ao resíduo. A suspensão obtida foi posta sob agitação por 10 minutos e o composto título foi coletado por filtração. Rendimento 0,045 g (100%) como um 20 sólido esbranquiçado.
1H NMR (DM SO-dg) : δ 11,31 (1H, s); 11,13 (1H r d, J 6, 0);
9, 91 (1H, t, J 6, 2 Hz); 8,24 (1H, s); 7,90 (1H, d, J 8,0
Hz) ; 7,86 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,8 Hz) ; 7,70
(1H, d, J 7,6 Hz) Λ 7,65-7,59 (1H, m) ; 7,53 (2H, d, J 8,4
Hz) ; 7,52 (1H, d, J 6,0 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,2 Hz) ; 3,17
(3H, s); 1,91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 575,1 [MH+].
Exemplo 14 Ácido 6-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol2-il)-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina30 3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
59/115
a) 2-Metí1-5-({[4-(metilsulfonil)benzil·]amino}carbonil)-6-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato
Em uma autoclave de aço inoxidável (100 ml) foram
colocados 5-iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo1- [3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida (108,1 mg, 0,18 mmol), acetato de paládio(II) (3,8 mg, 0,02 mmol), trifenilfosfina (10,3 mg, 0,04 mmol), trietilamina (2 ml, 14,4 mmol) e etanol (6 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação magneticamente a 100°C sob pressão de monóxido de carbono de 4 atmosferas por uma noite. Após resfriamento, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título como um sólido branco (77,6 mg, 79%).
XH NMR (CDC13): δ 9,73 (1H, t, J 5,9 Hz) ; 9,20 (1H, s) ; 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J 7,9 Hz) ; 7,78 (1H, t, J
7,8 Hz); 7,53 (2H, d, J8,3 Hz); 7,50 (1H, s) ; 7,42 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,69 (2H, t, J 5,9 Hz); 4,38 (2H, q, J 7,2 Hz) ; 3,03 (3H, s); 2,50(3H, s); 1,42 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 537 [MH+] .
b) Ácido 5-(4-metanosulfonil-benzilcarbamoil)-2metíl-6-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,6-dihidro-piridina3-carboxílíco
A uma solução de 2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)benzil]amino)carbonil)-6-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]1,6-dihidropirídina-3-carboxilato de etila (0,70 g, 1,30 mmol) em THF (10 ml) e água (lOml) foi adicionado NaOH (1M, 2ml, 2 mmol), e a mistura foi posta sob agitação por lha temperatura ambiente, monitorando-se o progresso da reação >
to
60/115 por LC-MS, foi observada uma conversão de 20% e uma outra porção de NaOH (1M, 1 ml, 1 mmol) foi adicionada, e a reação foi deixada se desenvolver por mais uma hora. Este processo foi repetido até que foi observada a completa conversão do éster (normalmente 3-4 horas). 0 resultado da reação são dois compostos com , a mesma massa, em uma proporção de 95:5. 0 produto principal é o composto subtítulo, e o outro é um regioisômero. A mistura reacional foi evaporada de maneira a remover o THF, e a solução aquosa residual foi acidifiçada e então extraída em EtOAc. A fase orgânica foi coletada e secada sobre Na2SC>4, Filtração e evaporação produziram 0,60 g (90%) de um produto bruto como um sólido amarelada, o qual foi utilizado posteriormente sem purificação. Uma parte do produto foi purificada utilizando-se HPLC preparativa.
XH NMR (CDC13): δ 9,90 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 9,31 (1H, s) ; 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,0 Hz) ; 7,77 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,51 (2H, d, J8,5 Hz) ; 4,49 (1H, s); 7,41 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,92 (1H, bs); 4,78-4,63 (2H, m); 3,01 (3H, s) ;
2,53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509,2 [MH+].
c) Ácido 5- (N1-acetil-hidrazinocarbonil)-6-metil-2oxo-1-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
Uma solução de ácido 5-(4-metanosulfonilbenzilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluormetil-fenil)-
1,6-dihidro-piridina-3-carboxilico (0,071 g, 0,14 mmol) em DCM (5 ml) contendo SOC12 (5 ml) foi posta sob agitação em um frasco selado por 2 h e então concentrada. 0 sólido obtido em i,4-dioxano (5 ml, secado em peneiras
4*
61/115 moleculares) e acetilhidrazida (0,1 g, 1,35 mmol) foram postos sob agitação por 10 minutos e concentrado. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa produzindo 0,041 g (52%) do composto título como um sólido branco.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,26 (1H, s); 9,95 (1H, s); 9,79 (1H,
t, J 6,0 Hz) ; 8, 50 (1H, s); 7,93 (1H, s) ; 7,93- -7,90 (1H,
m) ; 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d, J Ί,Ί Hz) ; 7,74
(1H, d, J 8,0 Hz) ; 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,59 (2H, d, J
6,2 Hz); 3,17 (3H, s); 2,18 (3H, s) ; 1,91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 565,2 [MH+].
d) Ácido 6-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2- oxo-1-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
Ácido 5- (N1-acetil-hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo1-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida (0,03 g, 0,053 mmol) e TMS-polifosfato como uma solução em DCM (preparado como descrito em Synthesis 1982, páginas 591-592) (3 ml) foram postos sob agitação em um frasco selado a 70°C por 3 h. A solução resfriada foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com uma outra porção de DCM. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) , filtrada, e concentrada. 0 material sólido foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto titulo como um sólido branco (0,019 g, 66%).
XH NMR (DMSO-d6): δ 9,74 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 8,78 (1H, s) ;
8,01 (1H, s); 7,94 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,87 (2H, d; J 8,1
Hz) ; 7,82 (1H, t, C 7,7 Hz) ; 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz); 4 ,61
62/115
S) .
APCI-MS m/z: 547,2[MH+].
Utilizando-se o método geral do Exemplo 14, foram preparados os compostos dos Exemplos 15 a 19:
Exemplo 15 Ácido 6-metil-2-oxo-5-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
XH NM [R (DMS0-d6) : δ 9,75 (1H, t, J 6,33 Hz) ; 8,78 (1H, s);
8, 00 (1H, s); 7,94 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,2
Hz ); 7,86-7,83 (1H, m) ; 7,82 (1H, t, J 8,4 H Iz) ; 7,55 (2H,
d, j 8,4); 4,60 (2H. , d, J 6,1 Hz); 3,17 (3H, s) ; 2,92 (2H,
t, J 7,3 Hz); 2,42 ( :3H, s); 1, 78 (2H, se xt, J 7,3 Hz); 0,99
(3H, t, J 7,3 Hz) .
APCI-MS m/z: 575,2 [MH+],
Exemplo 16 Éster etilico de ácido {5-[5-(4-metanosulfonil-benzilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,6-dihidro-piridin-3-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}acético
XH NMR (DMSO-ds) : δ 9,73 (1H, t, J 6,0 Hz) ; 8,77 (1H , s) ;
8,01 (1H, s); 7, 94 (1H, d, J lf8 Hz) ; 7,87 (2H, d, J 8,1
Hz); 7,86-7,80 (2H, m); 7,55 (2H, d, J 8 ,D; 4,61 (2H, d, J
6,3 Hz); 4,30 (2H, s); 4,17 (2H, q, J 7,2 Hz) ; 3,17 (3H,
s); 2,44 (3H, s); 1,22 (3H, t, J7,2Hz).
APCI-MS m/z: 619,2[MH+].
Exemplo 17 Ácido 5-(5-cianometil-[1,3,4]oxadiazol-2il)-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida XH NMR (DMSO-dff): δ 9,73 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 8,76 (1H, s) ; 8,02 (1H, s); 7,94 (1H, d, J7,6
Hz); 7,87 (2H, d, J8,l Hz); 7,86-7,80 (2H, m); 7,55 (2H,
63/115 d, J 8,3 Hz) ; 4,70 (2H, s) ; 4,61 (2H, d, J 6,1 Hz) ; 3,17 (3H, s); 2,42 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 572,2[MH+].
Exemplo 18 Ácido 5-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil·)-1,2-dihidro-piridina3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
XH NMR (DMSO-dí) : δ 9,81 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,71 (1H, s) ;
8, 00 (1H, s); 7,94 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,88 (2H, d, J 8,0
Hz ) ; 7,86-7,82 (1H, m) ; 7,80 (1H , d, J 8,3 Hz) ; 7,56 (2H,
d, j 8,2 Hz); 7,29 (2H, s) ; 4 ,62 (2H, 6,09 Hz) ; 3,18 (3H,
s); 2,40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 54 8,2 [MH+] .
Exemplo 19 Ácido 5-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
NMR (DMSO-d^) : δ 9,83 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,46 (1H, s);
7, 99 (1H, s) ; 7,92 (1H, d, J Hz) ; 7,87 (2H, d, J 8,2) ;
7, 83 (1H, d, J 7, 6 Hz) ; 7,79(1H, d, J 8,0 Hz) ; 7,55 (2H, d
J 8,3 Hz); 7,42 (2H, s); 4,60 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,17 (3H,
s); 2,21 (3H, s).
APCI-MS m/z: 564,1[MH+].
Exemplo 20 Ácido 5-(5-etilamino-[1,3,4]oxadiazol-2il)-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
a) Ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l-(3trifluormetil-fenil)-1,3-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida composto titulo foi preparado como descrito nos
Exemplos 14 (c) e 38 (a).
APCI-MS m/z: 523,2[MH+J. Tempo de retenção: 1,72 minutos.
64/115
b) 5-({2- [(Etilamino)carbonil]hidrazino}carbonil)-6metil-N- [4(metilsulfonil) benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l-(3trif luor-raetil-fenil) -1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4metanosulfonil-benzilamida (0,030 g, 0,057 mmol) em 1,4dioxano (10 ml) foi adicionado isocianato de etila (0,016 g, 0,23 mmol) e a mistura foi posta sob agitação a temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa produzindo 0,015 g (44%) do composto título.
XH NMR (CDC13) : δ 9, 96-9, 87 (1H, m) ; 8, 82 (1H, s); 7,88 (1H,
d, J 8,2 Hz); 7,84 (2H, d, J 7,9 Hz) ; 7,83-7,80 (1H, m) ;
7,77 (1H, t, J 7,9 Hz) ; 7,52 (1H, s) ; 7,47 (2H, d, J 8,2
Hz); 7,47-7,41 (1H, m) ; 4,70-4,55 (2H , m) ; 3,23 (2H, q, J
6,8 Hz); 3,01 (3H, s) ; 2,31 (3H, s); 1,11 (3H, t, J 7,1
Hz) .
APCI-MS m/z: 594,2 [MH+].
c) Ácido 5-(5-etilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6- metil-2-oxo-l- (3-trifluormetil-fenil) -1,2-dihidro-piridina-
3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzílamida
O composto título foi preparado a partir de 5-({2[ (etilamino)carbonil]hidrazino)carbonil)-6-metil-N- [4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil] -
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida utilizando-se um método
análogo ao descrito no Exemplo 14 (d) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 9,78 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,69 (1H, s);
7,99 (1H, s); 7,93 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,5
>
V
65/115 d, J 8,1 Hz); 4,60 (2H, d, J 6,1 Hz) ; 3,26 (2H, p, J 6,6 Hz); 3,17 (3H, s); 2,38 (3H, s); 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz). APCI-MS m/z: 576,3[MH+].
Exemplo 21 Ácido 5-(5-N,N-dimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4-metanosulfonilbenzilamida
a) 5- ({2- [ (Ν,Ν-Dimetilamino) carbonil] hidrazino}carbonil)-6-metil-N-[4- (metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l- [3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l-(3trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida (0,030 g, 0,057 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado cloreto de N,N-dimetilcarbamoil ¢0,0247 g, 0,23 mmol) e a mistura foi posta sob agitação a 50°C por 3 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa produzindo 0,020 g (60%) do composto título.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 9,92 (1H, bs); 9,80 (1H, t, 6,2 Hz) ;
8,50 (1H, s); 8,48 (1H, s) ; 7, 94-7,89 (2H, m); 7,87 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,2 Hz) ; 7,73 (1H, d, J 7,8 Hz) ; 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz) ; 4,59 (2H, d, J 6,0 Hz) ; 3,17 (3H, s); 2,8 (6H, s); 2,19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 594,1[MH+].
b) Ácido 5-(5-N,N-dimetilamino-[1,3, 4]oxadiazol-2il)-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
O composto título foi preparado a partir de 5-({2[ (N,N-dimetilamino)carbonil] hidrazino]carbonil)-6-metil-N[4 - (metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
* ♦
66/115
1f2-dihidropiridina-3-carboxamida utilizando-se o método
geral descrito no Exemplo 14 (d).
XH NMR (DMSO-dg) : δ 9,79 (1H, t, J 6,2 Hz ) ; 8,69 (1H, s) ;
8,00 (1H, s); 7,93 ( 1H, d, J 7,9 Hz) ; 7, 87 (2H, d, J 8,4
Hz) ; 7,85(1H, t, J 7,7 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,7 Hz) ; 7,55
(2H, d, J 8,4 Hz) ; 4,59 (2H, d, J 6,2 Hz ); 3,17 (3H, s);
3,06 (6H, s); 2,36 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 576, 3[MH+].
Exemplo 22 6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo5-pirazin-2-il“l-[3-(trifluor-metil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
Tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (1 mg) foi adicionado a 5-iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2oxo-1-[3-(trifluor-metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida (Exemplo 1 (d), 20 mg, 0,034 mmol), 2(tributilestanil)pirazina (25 mg, 0,068 mmol) e trifenilfosfina (1,6 mg, 0,006 mmol) em tolueno (1,5 ml) sob atmosfera de argônio e a mistura foi posta sob agitação em um frasco selado a 100°C por uma noite. Após resfriamento, a mistura foi filtrada através de celite e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em tolueno e foi adicionado éter. 0 precipitado foi retirado por filtração e secado a vácuo (5 mg, 27%).
1HNMR (CDC13) : δ 9,93-9, 85 (1H, m) ; 8,82-8,77 (2H, m) ; 8,688,64 (1H, m) ; 8,60 (1H, d, J 14,0 Hz) ; 7,91-7,73 (4H, m) ;
7,59-7,46 (4H, m) ; 4,76-4, 62 (2H, m) ; 3,01 (3H, s) ; 2,18 (3H, s).
APCI-MS m/z 543,3[MH+].
<
67/115
Exemplo 23 Ácido 6-metil-5-(oxazol-2-il)-2-oxo-l-(3trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida
5-Iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l[3-(trifluor-metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,10 g, 0,169 mmol), 2-tributilestanil-oxazol (0,12 g, 0,33 mmol, preparado de acordo com procedimentos da literatura), Pd(PPh3)4 (0,015 g, 0,012 mmol) e dimetoxietano (DME, 2,5 ml) e um bastão de agitação magnético foram colocados em um frasco. A suspensão foi degasada e o frasco foi selado, e subsequentemente aquecido (100°C) com agitação por 4 h. A LC-MS confirmou a conversão do iodeto ao produto desejado, e os solventes foram removidos a vácuo. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (0,06 g, 67%) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
TH NMR (DMSO-dg) : δ 9,79 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,91 (1H, s) ;
8,28 (1H, s); 7,99 (1H, s) ; 7,93 (1H, d, J 7,9 Hz) ; 7,87
(2H, d, J 8,2 Hz) ; 7,85 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,80 (1H, d, J
7,8 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,42 C1H, s); 4,67-4,55
(2H, m); 3,17 (3H, s); 2,46 (3H, s).
APCI-MS m/z: 532,2[MH+].
Exemplo 25 Ácido 6-metil-5-(l-metil-lH-imidazol-2il)-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
5-Iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l[3 - (trifluor-metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,06 g, 0,1 mmol), l-metil-2-tributilestanil-lH-imidazol (0,11 g, 0,5 mmol, preparado de acordo com procedimentos da literatura), Pd(PPh3)4 (0,015 g, 0,012 mmol), DME (2 ml) e
68/115 um bastão de agitação magnético foram colocados em um frasco. A suspensão foi degasada e o frasco foi selado, e subsequentemente aquecida (100°C) com agitação por uma noite. A LC-MS confirmou a conversão do iodeto ao produto desejado, e os solventes foram removidos a vácuo. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto titulo (0,005 g, 10%) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
1H NMR (DMSO-d s) : δ 9,88 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 8,30 (1H, s) ;
8, 03 (1H, s) ; 7,94-7,89 (1H, m) ; 7,87 (2H, d, J 8,5 Hz) ;
7, 85-7,81 (2H, m); 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz) ; 7,31 (1H, s) ;
7 Λ 06 (1H, s) ; 4,66-4,55 (2H, m) ; 3,58 (3H, s); 3,17 (3H,
s); 1,85 (3H, s).
APCI-MS m/z: 545,2[MH+J.
Exemplo 26 Ácido 6-metil-2-oxo-5-(lH-pirazol-4-il)-1(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico
4-metanosulfonil-benzilamida
5-Iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l- [3-(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,080 g, 0,135 mmol), 4-tributilestanil-l-tritil-lHpirazol (0,08 g, 0,13 mmol, preparado de acordo com procedimentos da literatura), Pd(PPh3) 4 (0,020 g, 0,017 mmol), DME (3 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um frasco. O reator foi degasado, o frasco selado e a reação foi aquecida (95°C) com agitação por uma no.i te. A LC-MS mostrou que quase todo o iodeto de partida havia sido consumido para produzir um produto principal. A mistura bruta foi evaporada e o óleo residual foi purificado em sílica (heptano:EtOAc 1:2), produzindo 0,060 g do produto intermediário tritil protegido. O *
69/115 intermediário foi dissolvido em DCM (3 ml) e foi adicionado
TFA (3 ml). A mistura foi aquecida (50°C) com agitação por minutos.
A reação foi interrompida pela adição de metanol (5 ml).
Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (0,016 g, 22%) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
NMR (DMSO-d^) : δ 9,98 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 8,38 (1H, s) ;
7,94 (1H, s); 7,91 (1H, d, J 8,1 Hz) ; 7,87 (2H, d, J 8,3
Hz) ; 7,84-7,80 (2H, m) ; 7,75 (1H, d, J 7,9 Hz) ; 7,55 (2H,
d, J 8,4 Hz); 5,76 (1H, s); 4,64-4,55 (2H, m) ; 3,17 (3H,
s) ; 2,06 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 531,1[MH+].
Exemplo 27 6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo5-pirimidin-2-il-l-[3-(trifluor-metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Tris(díbenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (1 mg) foi adicionado a 5-iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2oxo-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida (20 mg, 0,034 mmol), 2-(tributil-estanil)pirimidina (25 mg, 0,068 mmol) e trifenilfosfina (1,9 mg, 0,007 mmol) em tolueno (1,6 ml) sob atmosfera de argônio e a mistura foi posta sob agitação a 100°C por uma noite, Após resfriamento, a mistura foi filtrada através de celite e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações puras foram liofilizadas para produzir o composto título (5 mg, 27%).
4H NMR (CDC13) : δ 9,91-9,85 (1H, m) ; 9,28 (1H, s); 8,84 (2H, d, J 5,2 Hz); 7,90-7,73 (4H, m); 7,57-7,45 (4H, m); 7,297,25 (1H, m) ; 4,76-4,62 (2H, m) ; 3,01 (3H, s) ; 2,40 (3H,
s) .
70/115
APCI-MS m/z: 543, 1[MH+].
Exemplo 28 Ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)2-oxo-l-(trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
5-Iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l
[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,06 g, 0,1 mmol), l-metil-5-trimetilestanil-lH-pirazol (0,07 g, 0,3 mmol, preparado de acordo com procedimentos da literatura), Pd(PPh3)4 (0,015 g, 0,012 mmol), DME (2 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um frasco. A suspensão foi degasada e o frasco foi selado, e subsequentemente aquecido (100°C) com agitação por uma noite. A LC-MS confirmou a conversão do iodeto para o produto desejado, e os solventes foram removidos a vácuo. Purificação em sílica (heptano:EtOAc 1:2 a 1:3) produziu o composto título (0,040 g, 75%) como um sólido branco, o
qual foi subsequentemente i liofilizado.
τΗ NMR (DMSO-d^) : δ 9,89 (1H, t, . J 6, 2 Hz); 8,21 (1H, s) ;
8,02 (1H, s) ; 7,92 (1H, d, J 7,31 Hz) r 7,87 (2H, d, J 8,3
Hz) ; 7,85-7,80 (2H, m) ; 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,53 (1H,
d, J 1,8 Hz); 6,33 (1H, d, J 1,8 Hz) r 4,66-4,55 (2H, m) ;
3,72 (3H, s); 3,17 (3H, s); 1,82 (3H, s).
APCI-MS m/z: 545,2[MH+].
Exemplo 29 6-Metil-5-(3-metilisoxazol-4-il)-N- [4(metil-sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-Iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (25 mg, 0,042 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,5 mg, 0,0022 mmol) e 3-metil-4-(tributilestanil)isoxazol
71/115 [sintetizado como descrito por D. Uchiyama em
Heterocycles,
43, 6, 1301,
1996] (32 mg,
0,086 mmol) foram misturados em
DME (0,45 ml) em um frasco cheio com argônio.
frasco foi fechado e aquecido com agitação a 100°C por
h.
reacional foi derramada em um mistura de acetato de etila e água. A mistura foi agitada, a fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de
sódio. 0 produto foi purificado por HPLC preparativa.
Rendimento: 12 mg, 0,022 mmol (52%) .
TH NMR (DMSO-dç) : δ 9,91 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,24 (1H, s) ;
8,96 ( 1H, s); 7,98-7,77 (6H, m) ; 7 ,54 (2H, d, J 8,4 Hz) ;
4,59 ( 2H, d, J 6,2 Hz) ; 3,17 (3H, s) ; 2,21 (3H, s); 1,88
(3H, s).
APCI-MS m/z: 546,5 [MH+].
Exemplo 30 Ácido 6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol
5-il)-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina
3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
5-Iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l [3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,236 g, 0,4 mmol), oxima acetamida (0,088 g, 1,2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,014 g, 0,020 mmol), trietilamina (0,081 g, 0,8 mmol), tolueno (15 ml) e um bastão agitador magnético foram carregados em um reator a prova de pressão. 0 reator foi degasado com CO, e quando todo o ar havia sido removido, foi aplicada uma pressão de 4 atmosferas de CO, e o reator foi aquecido para 95°C. A reação foi deixada perseguir por uma noite. A LC-MS mostrou que quase todo o iodeto de partida havia sido consumido para produzir um produto principal. A mistura bruta foi evaporada e o óleo residual foi particionado entre EtOAc e água. A fase
V
72/115 orgânica foi coletada, e foi secada e evaporada.
Purificação em silica (heptano:EtOAc 1:2) produziu o material puro (0,083 g, 38%) como um sólido branco.
ΧΗ NMR (DMSO-d^) : δ 9,68 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 8,91 (1H, s) ;
8,01 (1H, s); 7,95 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,02
Hz) ; 7,86 (1H, t, J 7,16 Hz); 7,81 (1H, d, J 7,86 Hz) ; 7,55
(2H, d, J 8,3 Hz) ; 4,67-4,55 (2H, , m); 3,17 (3H, s); 2,47
(3H, s); 2,41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547,0[MH+].
Exemplo 31 6-Metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)-Ν-[4(metil-sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]1,2-dihidropiridina-3-carboxamida composto titulo foi sintetizado da mesma forma que o do Exemplo 2 9, mas a partir de 5-iodo-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida (50 mg, 0,085 mmol), tetraquis(trifeniífosfina)paládio (5 mg, 0,0043 mmol) e 3metil-5- (tributilestanil)isoxazol descrito em Tetrahedron, 47, 28, [sintetizado como
5111, 1991] (63 mg, 0,169 mmol) em DME (0,85 ml). Rendimento: 15 mg, 0,033 mmol (39
%) .
2H NMR (DMSO-dg) : δ 9,79 (1H, t, J=6,0 Hz) ; 8,57 (1H, s) ;
7, 99 (1H, s); 7,94- 7,79 (5H, m) ; 7,55 (2H, d, J= =8,4 Hz);
6, 67 (1H, s); 4,60 (2H, d, J=6,2 Hz) ; 3, 17 (3H, s); 2,30
(3H, s); 2,17 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 546,4 [MH+].
Os compostos dos Exemplos 32 a 37 foram preparados utilizando-se métodos análogos aos descritos nos Exemplos 1 (a) a 1 (d) e 2.
73/115
Exemplo 32 5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -N- [4 - (isopropi1-sulfonil)benzil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida XH NMR (CDC13) : δ 10,12 (1H, bt) ; 8,44 (1H, s) ; 7,86-7,67 5 (4H, m) ; 7,56 (1H, bs); 7,51-7,47 (3H, m) ; 4,7 6-4,66 (2H,
m) ; 3,21-3,11 (1H, m); 2,34 (3H, d, J6,8 Hz); 2,20 (3H, d, J 6,8 Hz); 1,93 (3H, s); 1,27 (6H, d, J 7,0 Hz).
APCI-MS m/z: 588 [MH+] .
Exemplo 33 5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-N-[410 (etilsulfonil)-benzil]-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
NMR (CDCI3) : δ 10,15 (1H, bt) ; 8,43 (1H, s) ; 7,86-7,83 (3H, m) ; 7,78 (1H, bt) ; 7,57(1H, bs); 7,53-7,47 (3H, m) ;
4,73-4,69 (2H, m) ; 3,09 (2H, q, J 7,4 Hz); 2,34 (3H, d, J 15 6,9 Hz); 2,20 (3H, d, J6,9Hz); 1,94 (3H, s) ; 1,26 (3H, t,
J 7,4 Hz).
APCI-MS m/z: 574 [MH+] .
Exemplo 34 N-[4-(Ciclopropilsulfonil)benzil]-5-(3,5dimetil-isoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)20 fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida XH NMR (CDCI3) : δ 10,06 (1H, bt) ; 8,43 (1H, s) ; 7,88-7,76 (4H, m) ; 7,56 (1H, bs); 7,51-7,47 (3H, m) ; 4,74-4,63 (2H,
m) ; 2,45-2,38 (1H, m); 2,33 (3H, d, J 6,7 Hz); 2,19 (3H, d, J Hz); 1,92 (3H, s); 1,35-1, 30 (2H, m) ; 1,07-0,99 (2H,
m) .
APCI-MS m/z: 586[MH+] .
Exemplo 35 1-(3-Cianofenil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4il)-6-metil-N-[4-(meti1sulfonil)benzil]-2-oxo-l,2-dihidro-
piridina-3-carboxamida
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XH NMR (CDCI3) : δ 9,88 (1H, bt); 8,44 (1H, s); 7,90- -7,86
(3H, m); 7,77 (1H, bt) ; 7,62-7,51 (4H, m) ; 4,74- -4,63 (2H,
m) ; 3,02 (3H, s) ; 2,33 (3H, d, J 5,7 Hz); 2,19 (3H, d, J
5,6 Hz); 1,93 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 517 [MH+] .
Exemplo 36 Ácido 1-(3-clorofenil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metano-sulfonil-benzilamida XH NMR(CDC13): δ 9,98 (1H, bt) ; 8,42 (1H, s) ; 7,88 (2H, d, J
8,4 Hz); 7,57-7,52 (4H, m) ; 7,30-7,29 (1H, m) ; 7,19-7,17 (1H, m); 4,68 (2H, d, J 5,6 Hz); 3,02 (3H, s) ; 2,32 (3H, d,
J 4,0 Hz); 2,18 (3H, d, J 4,2 Hz); 1,95 (3H, s).
APCI-MS m/z: 526[MH+] .
Exemplo 37 Ácido 5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6metil-2-oxo-l-m-tolil-l, 2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4metano-sulfonil-benzilamida XH NMR (CDC13) : δ 10,11 (1H, bt); 8,40 (1H, s); 7,87 (2H, d,
J 8,4 l Hz) ; 7,54-7,47 (3H, m) ; 7,35 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,06-
7,03 (2H, m); 4,67 ( 2H, d, J 5,9 Hz) ; 3,02 (3H, s); 2,46
(3H, s) ; 2,32 (3H, d , J 2,5 Hz) ; 2,18 (3H, d, J 3, 0 Hz) ;
1,93 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 506[MH+].
Exemplo 38 Ácido 5-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2il)-6-meti1-2-οχθ-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
a) Ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l-(3trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4metanosulfonil-benzilamida composto obtido no Exemplo 14 (b) (0,051 g, 0,14 mmol) em DCM (5 ml) foi tratado com SOC12 (5 ml) , e o
75/115 frasco foi selado e posto sob agitação magneticamente por 2 h, quando a LC-MS mostrou que a reação havia se completado.
A mistura bruta foi evaporada a vácuo, produzindo o cloreto ácido intermediário como um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 ml, secado em peneiras moleculares) e foi adicionado hidrato de hidrazina (0,05 g, 1,0 mmol) . A mistura foi posta sob agitação por 10 minutos, e LC-MS mostrou a completa formação do composto título. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa produzindo o composto título (0,036 g, 70%) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
APCI-MS m/z: 523,2 [MH+].
b) Ácido 5- (N1-isobutiril-hidrazinocarbonil)-6-metil-
2-oXo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida composto obtido na etapa (a) (0,025 g, 0,047 mmol) em THF seco (10 ml) foi posto sob agitação e foi adicionado anidrido isobutírico (0,040g, 0,25 mmol). A mistura obtida foi posta sob agitação por 15 minutos, e a LC-MS mostrou a conversão completa do material de partida à amida desejada. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa produzindo the composto sub-título (0,024
g. 85%) como um pó branco após liofilização das frações
puras.
1H NMR(DMSO-dg) : δ 10,25 (1H, bs) ; 9,89 (1H, bs); 9,79 (1H,
t, J 6f2 Hz); 8,50 (1H, s) ; 7,93 (1H, s); 7,94-7,90 (1H,
m) ; 7,87 (2H, d, J 8,5 Hz) ,- 7,84 (1H, t, J 7,7 Hz) ; 7,74
(2Η,
76/115
m); 3,18 (3H, s); 2,55-2, 49 (1H, p, J 6,8 Hz) ; 2,18 (3H,
s) ; 1,08 (6H, d, J <ôf3r Hz) .
APCI-MS m/z: 593,2[MH+].
c) Ácido 5-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
O composto obtido na etapa (b) (0,02 g, 0,034 mmol) em TMS-polifosfato (3 ml, PPSE em DCM, Synthesis 1982, páginas 591-592) foi posto sob agitação em um frasco selado e aquecido a 70°C por 3 h. A LC-MS mostrou a conversão completa do material de partida linear para um composto com o PM esperado. A solução resfriada foi diluída com DCM ml) e foi lavada com água (10 ml). A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com uma outra porção de DCM (10
A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e foi então secada com Na2SO4.
Filtração e evaporação da solução produziu um sólido branco.
Purificação deste material por HPLC preparativa produziu frações puras que foram liofilizadas. O composto título sólido foi obtido como um branco (0,015 g, 77%).
XH NMR (DMSO-ds) : δ 9,76 (1H, t, J=6,29 Hz) ; 8,77 (1H, s);
8,01 (1H, s); 7,94 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,6
Hz) ; 7,84-7,78 (2H, m) ; 7,55 (2H, d, J 8,4 Hz) ; 4,65-4,56
(2H, m); 3,30 (1H, P, J 6,9 Hz) ; 3,18 (3H, s) ; 2,41 (3H,
s); 1 ,36 (6H, d, J 7 ,0 Hz).
APCI-MS m/z: 575,2 [MH+].
Exemplo 39 Ácido 6-metil-5- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-2 oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida *
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a) Ácido 5- [N1-(formil-hidrazinocarbonil]-6-metil-2oxo-1-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida composto obtido no Exemplo 38 (a) (0,025 g, 0,048 mmol) em THF seco (10 ml) foi posto sob agitação e foi adicionado anidrido formilacetil misto (0,06 g, 0, 68 mmol;
preparado de acordo com procedimentos da literatura).
mistura foi posta sob agitação por 20 minutos e a LC-MS mostrou a conversão completa do material de partida. Evaporação e purificação por HPLC preparativa, e liofilização subsequente, produziu o composto sub-título (0,022 g, 83%) como um pó branco.
XH NMR (DMSO-d^) : δ 10,43 (1H, s) ; 10,13 (1H, s) ; 9,79 (1H, L, J 6,2 Hz); 8,52 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,93 (1H, s) ;
7,94-7,89 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,65 Hz); 7,87 (1H, d, J 8,21); 7,74 (1H, d, J 8,21 Hz) ; 7,55 (2H, d, J 8,21 Hz) ; 4,63-4,54 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551,2[MH+].
b) Ácido 6-metil-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-oxo-l-(3trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4 metanosulfonil-benzilamida composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 38 (c) a partir de 0,020 g (0,036 mmol) do composto obtido na etapa (a) . 0 composto título foi obtido como um sólido branco (0,010 g, 52%) após purificação por HPLC preparativa e liofilização das frações puras.
NMR (DMSO-dg) : δ 9, 74 (1H, t, J 6,3 Hz) ; 9, 38 (1H, s);
8,82 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,94 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,87
(2H, d, J 8,0 Hz) ; 7,87- -7,84 (1H, m) ; 7,81 (1H, d, J 7,9
*
78/115
Hz); 7,55 (2H, d, J 8,0 Hz); 4,65-4,55 (2H, m); 3,17 (3H,
s); 2,45 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533,2[MH+].
Exemplo 40 Ácido 5-(5-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-2-il)6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
a) Éster etílico de ácido N1-[5-(4-metanosulfonilbenzilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluormetil-fenil) 1,6-dihidro-piridina-3-carbonil]-hidrazinocarboxilico composto obtido no Exemplo 38 (a) (0,025 g, 0,048 mmol) em THF seco (2 ml) foi posto sob agitação e foi adicionado pirocarbonato de dietila (0,023 g, 0,14 mmol). O frasco foi selado e foi posto sob agitação a 40°C por 3 h, monitorando-se a reação por LC-MS. A mistura foi evaporada e foi então purificada por HPLC preparativa, produzindo composto sub-titulo (0,023 g,80%) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
xh nm: r (d: MSO-dg) : δ 10,2 3 (1H, s) ; 9,79 (1H, t, J 6,1 Hz) ;
9,23 (1H, s) ; 8,47 (1H, s); 7, 94 (1 H, s) ; 7,94-7,89 (1H , d,
J 8,2 Hz) ; 7,87 (2H , d, J 8,4 Hz) ; 7,82 (1H, d, J 7,7 Hz) ;
7,74 (1H, d, J 7,8 Hz) ; 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz); 4,65- 4,55
(2H, m) ; 4,14-4,01 (2H, m) ; 3, 17 (3H, s) ; 2,16 (3H, s) ;
1,25-1,15 (3H, m).
APCI-MS m/z: 595,2[MH+] .
b) Ácido 5-(5-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 38 (c) a partir de 0,015 g (0,025 mmol) do composto obtido na etapa (a). O tempo de
79/115 reação foi de 4 dias. 0 produto foi obtido como um sólido branco (0,008 g, 58%) após purificação por HPLC preparativa e liofilização das frações puras.
2H NMR (DMSO-d, J : δ 12,61 (1H, bs) ; 9,73 (1H, t, J 6,2 Hz) ;
8,63 (1H , s) ; 7,99 (1H, s) ; 7,93 (1H, d, J 8,0 Hz) ; 7,87
(2H, d, J 8,2 Hz) ; 7,85 (1H, t, J 7,8 Hz); ' 7,78 (1H, d, J
7,8 Hz) ; 7,55 (2H, d, J 8,2 Hz) ; 4,64-4,55 (2H r m) ; 3, 17
(3H, s) ; 2,30 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 549,1 [MH+].
Exemplo 41 Ácido 6-metil-5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 4-metilsulfonil-benzilamida
O composto do Exemplo 38 (a) (0,017 g, 0,0325 mmol), tolueno (1 ml) , NMP (0,5 ml) , trietilamina (0,5 ml) , acetamidato de etila hidrocloreto (0,030 g, 0,24 mmol) e um bastão agitador magnético foram colocados em um frasco de vidro. O frasco foi selado e a mistura foi aquecida com agitação a 100°C por uma noite. A mistura foi deixada resfriar e foi então concentrada a vácuo. Purificação por HPLC preparativa e subsequente liofilização das frações puras produziu o composto título (0,005 g, 28%) como um sólido branco.
NMR (DMSO-d 6) : δ 13,79 (1H , bs) ; 9,89 (1H, t, J 6, 0 Hz) ;
8,99 (1H, s) ; 7,97 (1H, s) ; 7,90 (1H, d, J 8,0 Hz) ; 7,87
(2H, d, J 8,2 Hz) ; 7, 83 (1H, t, J 7,9 Hz); 7 ,78 (1H, d, J
7,9 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz) ; 4,67-4,55 (2H r rn) ; 3, 17
(3H, s); 2,41 (3H, s); 2, 41 ( 3H, s)
APCI-MS m/z: 546,2 [MH+].
80/115
Exemplo 42 Ácido 5 - (4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3il)-6-meti1-2-oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
Uma solução of POC13 (0, 030 g, 0,2 mmol) em CHC13 (1 ml) e piridina (1 ml) foi adicionada a N-metilacetamida (0,015 g, 0,2 mmol) e a mistura foi resfriada em um banho de gelo e posta sob agitação por 90 minutos. A esta solução foi adicionada uma solução de ácido 5-hidrazinocarbonil-6-meti1-2-oxo-1-(3-trifluormetil
fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico 4- metanosulfonil-benzilamida (Exemplo 38 (a), 0,040 g, 0,076 mmol) em CHCI3 (2 ml) e a mistura foi posta sob agitação por uma noite a temperatura ambiente. Purificação por HPLC preparativa produziu o intermediário linear (0,020 g). este material foi suspenso em EtOAc (2 ml) e foi aquecido
(90°C) com agitação por 4 h, produzindo uma mistura de três
componentes. Esta mistura foi purificada por HPLC
preparativa produzindo 0 composto título (0,003 7%) após
liofilização das frações puras •
ÃH NMR (DMSO-dg) : δ 9,89 (1H, t, J 6,1 Hz); 8, 29 (1H, s) ;
8,04 (1H, s); 7,94-7,89 (1H, m); 7,87 (2H, d, J 8,6 Hz) ;
7,87-7,83 (2H, m); 7,55 (2H, d, J 8,3 . Hz); 4,66- 4,55 (2H,
m); 3,45 (3H, s); 3,17 (3H, s) ; 2,39 (3H r s); 1, 87 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 560,2 [MH+] .
Exemplo 43 Ácido 5-(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2il)-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
a) Ácido 5- [N1-(2-metoxi-acetil)-hidrazinocarbonil]-
6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
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O composto obtido no Exemplo 38 (a) (0,028 g, 0,053 mmol) em THF seco (2 ml) foi tratado com trietilamina (0,020 g, 0,20 mmol) e cloreto de 2-metoxiacetila (0,02 g, 0,18 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 5 minutos e a LC-MS mostrou a conversão completa do material de partida para uma mistura de três componentes. A reação foi interrompida pela adição de MeOH, e subsequente evaporação e purificação por HPLC preparativa produziu o composto subtítulo (0,015 g,47%) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
1H NMR (DMSO-dg) : δ 10,2: 9 (1H, s) ; 9,95 (1H, s); 9,79 (1H,
t, J 6,3 Hz) ; 8,51 Í1H, s) ;
7, 93 (1H, s); 7,94-7,89 (1H, m) ; 7, 87 (2H, d, J 8,3 Hz) ;
7, 82 (1H, d, J 7,8 Hz) ; 7,74 ( :ih, d,
J 7,7 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,1 Hz) ; 4,65 -4,55 (2H, m) ; 3, 97
(2H, s); 3,36 (3H, s); 3,17 (3H, s); 2,18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 595,2[MH+] .
b) Ácido 5-(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 38 (c) a partir de 0,015 g (0,025 mmol) do composto obtido na etapa (a) . O composto titulo (0,011 g,80%) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa e liofilização das frações puras.
ςΗ NMR (DMSO-dí) : δ 9,73 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,79 (1H, s) ;
8,01 (1H, s); 7,94 (1H, d, J 7,9 Hz); 7 ,87 (2H, d, J 8,14
Hz) ; 7,86-7,84 (1H, m) ; 7,71 (1H, d, J 7,9 H z); 7,56 (2H,
d, J 8,1 Hz); 4,75 (2H, s) ; 4,65 -4,55 (2H, m); 3,39 (3H,
s) ; 3,17 (3H, s); 2,45 (3H, s) .
82/115
APCI-MS m/z: 577,2 [MH+].
Exemplo 44 N-[4-(Isopropilsulfonil)benzil]-6-metil-5(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
O composto titulo foi preparado por um método análogo descrito no Exemplo 14.
XH NMR (CDCI3) : δ 9, 96 (1H, bt) ; 9,08 (1H, s); 7,89-7,78
(4H, m) ; 7,55-7,45 (4H, m) ; 4,78- -4, 65 (2H, m); 3,20-3,13
(1H, m) ; 2,68 (3H, s); 2,62 (3H, s) ; 1,28 (6H, d, J 6,9
Hz) .
APCI-MS m/z: 575[MH+] .
Exemplo 45 N-[4-(Etilsulfonil)benzil]-6-metil-5- (5metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
O composto título foi preparado por um método análogo descrito no Exemplo 14.
XH NMR (CDC13) : δ 9,80-9,71 (1H, m) ; 9,09 (1H, s) ; 7,90-7,74 (4H, m) ; 7,56-7,42 (4H, m); 4,79-4,63 (2H, m); 3,08 (2H, q, J 1,5 Hz) ; 2,64 (3H, s) ; 2,62 (3H, s) ; 1,27 (3H, t, J 7,4
Hz) .
APCI-MS m/z: 561,1[MH+].
Exemplo 46 N-[4-(Ciclopropilsulfonil)benzil]-6-metil5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-l-[3-(trifluormetil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
O composto título foi preparado por um método análogo descrito no Exemplo 14.
XH NMR (CDC13) : δ 9,74 (1H, bt) ; 9,09 (1H, s) ; 7,87-7,7 7 (4H, m) ; 7,54-7,45 (4H, m) ; 4,75-4,64 (2H, m) ; 2,64 (3H, s) ; 2,62 (3H, s) ; 2,46-2, 39 (1H, m) ; 1,35-1,31 (2H, m) ;
1,04-0,99 (2H, m).
83/115
APCI-MS m/z: 573[MH+].
Exemplo 47 Ácido 6-metil-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-(propano-2-sulfonil)-benzilamida
O composto titulo (0,025 g, 64%) foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemplo 39.
XH NMR (DMSO-dç) : δ 9,75 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 9,38 ! (1H, s) ;
8,82 (1H, s); 8,02 (1H, s) ; 7 ,94 (1H, d, J 7,5 Hz); 7 ,89-
7,82 (2H, m); 7,80 (2H, d, J 8,2 Hz) ; 7,56 (2H, d, J 8,2
Hz) ; 4,68-4,56 (2H, m) ; 3,37 (1H , p, J 6,8 Hz) ; 2,45 (3H,
s) ; 1,13 (6H, d, J 6,2 Hz) .
APCI-MS m/z: 561,2 [MH+] .
Exemplo 48 Ácido 6-metil-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-ciclopropanesulfonil-benzilamida composto titulo (0,023 g, 80%) foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemplo 39.
ΧΗ NMR (DMSO-dç) : δ 9,74 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 9,38 (1H, s) ;
8,82 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,94 (1H, d, J 7,7 H z); 7, .89-
7,80 (2H, m); 7,84 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,55 (2H, d, J 8,2
Hz) ; 4,66-4,56 (2H, m); 2,84-2,77 (1H, m) ; 2,44 (3H, s) ;
1,12-1,05 (2H, m); 1,05-0,97 (2H, m) .
APCI-MS m/z: 559,2 [MH+] .
Exemplo 50 6-Metil-5-(2-metil-l,3-oxazol-4-il)-N-[4(metil-sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
a) 5-(1-Butoxivinil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
84/115
5-Iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 1 (d), 101,5 mg, 0,17 mmol), bis[1,2-bis (difenilfosfino)etano]-paládio(0) (16,5 mg, 18, 3 pmol), éter n-butilvinílico (60 pl, 0,46 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) e DMF (6 ml) foram em um vaso de Schlenk equipado com um bastão de agitação magnético. O vaso foi purgado com argônio, selado, e aquecido a 100°C por uma noite. A mistura reacional foi resfriada e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título como um sólido branco (27,3 mg, 28 %) .
XH NMR (CDC13) : δ 9,96 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,64 (1H, s) ; 7,89
(2H, d, J 8,3 Hz); 7,82 (1H , d, J 8,0 Hz); 7,75 (1H, t, J
7,9 Hz) ; 7,56-7,50 (3H, m) ; 7,46 (1H, d, J 7,8 Hz) ; 4,69
(2H, ddd, J 22,1, 15,7, > 6, 2 Hz); 4,43 (1H, d, ó r 2,6 Hz) ;
4,26 (1H, d, J 2,6 Hz) ; 3, 8 3 (2H, t, J 6,5 Hz) ; 3,03 (3H,
s); 2,11 (3H, s); 1,74( 2H, quinte' t, J 9,2 Hz) ; 1,46 (2H,
sextet, J 9,1 Hz) ; 0,98 (3H, t, J 7 ,4 Hz).
APCI-MS m/z: 563[MH+].
b) 5-Acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2oxo-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
Ácido clorídrico aquoso (2,0 M, 50 pl) foi adicionado a uma solução de 5-(1-butoxivinil)-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (38 mg, 67,5 pmol) em DMF (0,5 ml). Após 20 min, a solução foi neutralizada com
85/115 hidrogenocarbonato de sódio aquoso. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto título como um sólido branco (17,6 mg, 51%).
1H NMR (CDC13) : δ 9,75 (1H, t, J5,7Hz); 9,08 (1H, s) ; 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,78 (1H, t, J
7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz) ; 7,50 (1H, s) ; 7,42 (1H, d,
J 8,0 Hz); 4,70 (2H, t, J 6,0 Hz); 3,03 (3H, s); 2,66 (3H,
s); 2,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 507 [MH+] .
c) 5-Bromoacetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-
2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
Bromo (34 μΐ, 0,66 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado a uma solução de 5-acetil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil) benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (320 mg, 0,63 mmol) em THF (10 ml). Após 2h, a cor amarela desapareceu. A mistura reacional foi particionada entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi separada, evaporada, e o resíduo foi cromatografado em sílica utilizando-se acetato de etila/heptano (1/1, 2/1, 4/1) como eluente. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para produzir o composto título (150 mg, 41%).
NMR (CDC13) : δ 9,67 (1H, t); 9,00 (1H, s) ; 7,89 (2H, d);
7, 86 (1H, d) ; 7,78 (1H, t); 7,52 (2H, d); 7,50 (1H, s);
7, 42 (1H, d) ; 4,69 (2H, m); 4,41 (2H, s) ; 3,02 (3H, s);
2, 42 (3H, s) .
d) 6 -Metil-5-( '2-metil-l, 3-oxazol-4-il) -N- [4- (metil-
sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropirídina-3-carboxamida
86/115
Uma mistura de 5-(bromoacetil)-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (90 mg, 0,15 mmol) e acetamida (44 mg, 0,75 mmol), xileno (300 1) e H2SO4 conc. (10 μΐ) foi aquecida com agitação por 3 h. Ά reação foi diluída com água e CH3CN e purificada por HPLC preparativa produzindo o composto título (37 mg, 45%).
ZH NMR (CDCI3): δ 10,08 (1H, t) 1; 8,69 (1H, s); 7,88 (2H, d);
7,82 (1H, d); 7,76 (1H, t) ; 7,72 ( 1H, s); 7,54 (1H, s) ;
7,52 (2H, d); 7,46 (1H, d); 4,69 ( 2H, m) ; 3,02 (3H, s);
2,56 (3H, s); 2,19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546, 4 [MH+].
Exemplo 51 6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-5(1,3-oxazol-4-il)-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
Uma mistura de 5-(bromoacetil)-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 50 (c) , 100 mg,
0,17 mmol), formamida (135 μΐ, 3,4 mmol), xileno (300 μΐ) e H2SO4 conc. (10 μΐ) foi aquecida com agitação por 2 h. A reação foi diluída com água e CH3CN e purificada por HPLC preparativa, produzindo o composto título (23 mg, 31%).
XH NMR (CDCI3): δ 9,95 (1H, t) ; 8,75 (1H, s) ; 7,99 (1H, d);
7,88 (2H, d); 7,86 (1H, d); 7,83 (1H, d) ; 7,76 (1H, t);
7,72 (1H, s); 7,52 (2H, d); 7,47 (1H, d) ; 4,69 (2H, m) ;
3,03 (3H, s); 2,24 (3H, s)
APCI-MS m/z: 523,3[MH+].
Exemplo 52 Ácido 5-(2-amino-tiazol-4-il)-6-metil-2oxo-1- (3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
87/115
Ácido 5-bromoacetil-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil) -1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4-metanosulfonilbenzilamida (Exemplo 50 (c) , 0,04 g, 0,067 mmol), tiouréia (0,0067 g, 0,086 mmol), NaOAc (0,011 g, 0,136 mmol), EtOH (2 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um tubo projetado para síntese em micro-onda. 0 frasco foi selado e a mistura foi aquecida em um aparelho de microondas CEM Discover (100W, 90°C) por 20 minutos, produzindo a conversão completa do material de partida para um único produto de acordo com a LC-MS. Os solventes foram evaporados para produzir uma mistura bruta que foi purificada por HPLC preparativa produzindo o composto título (0,026 g, 66%) como um sólido ligeiramente amarelado após liofilização das frações puras.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,92 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,64 (1H, s);
7,94 (1H, s); 7,90 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,87 (2H, d, J 8,3
Hz) ; 7,81 (1H, d, J Ί,Ί Hz) ; 7,75 (1H, d, J 7,75 Hz); 7,54
(2H, d, J 8,2 Hz); 7,11 (2H, bs); 6,64 (1H, s); 4,65-4,55
(2H, m) ; 3,17 (3H, s); 2,17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 563 [MH+] .
Exemplo 53 5-(2,5-Dimetil-l, 3-oxazol-4-il)-6-metil-N[4 - (metil-sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
a) 6-Metil-V- [4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5propionil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
Uma solução de 5“iodo-6-metil-17-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 1 (d), 1500 mg, 2,5 mmol) , bis[1,2-bis(difenilfosfino)etano]paládio(0) (230 mg, 0,25
88/115 mmol), trietilamina (7,5 ml, 54 mmol) e éter etilpropenílico (900 μΐ, 7,5 mmol) em DMF (4 5 ml) foi
aquecida a 100°C por uma noite. Após resfriamento, a
mistura reacional foi derramada em água e extraída com
acetato de etila e o solvente foi removido sob pressão
reduzida. 0 produto bruto foi então dissolvido em DMF (25 ml) e HCI 2M (25 ml) e então posto sob agitação por 1,5 h. A mistura reacional foi então derramada em NaHCC>3 aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos foram separados, evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi cromatografado em sílica utilizando-se acetato de etila/heptano (2/1, 4/1, 10/1) como eluente. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para
produzir o composto título (1,3 g, > 99%).
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 9,76 (1H, t); 9,06 (1H, s); 7,89 (2H, d)
7,84 (1H, d); 7,76 (1H, t) ; 7,52 (2H, d); 7,49 (1H, s)
7,40 (1H, d); 4,68 (2H, m) ; 3,02 (3H, s) ; 3,00 (2H, q)
2,39 (3H, s); 1,22 (3H, t).
b) 5-(2-Bromopropanoil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
Bromo (84 μΐ, 1,61 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado a uma solução de 6-metil-N- [4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo5-propionil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-
3-carboxamida (700 mg, 1,34 mmol) em THF (10 ml). Após 2h, a cor amarela desapareceu. A mistura reacional foi particionada entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto título (800 mg, 99%).
89/115
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 9,71 (1H, t) ; 8, 97 (1H, d) ; 7,89 (2H, d) ;
7, 85 (1H, d); 7,77 (1H, t); 7,52 (2H, d) ; 7,46 (1H, d) ;
7, 40 (1H, d); 5,28 (1H, q); 4,69 (2H, m) ; 3,02 (3H, s) ;
2,36 (3Η, s); 1,90 (3H, d).
c) 5- (2,5-Dimetil-l, 3-oxazol-4-il) -6-metil-N- [4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Uma mistura de 5-(2-bromopropanoil)-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil-1,2dihidropiridina-3-carboxamida (130 mg, 0,22 mmol), acetamida (262 mg, 4,4 mmol), xileno (300 μΐ) e H2SO4 cone. (10 μΐ) foi aquecida com agitação por 2 h. A reação foi diluída com água e CH3CN e purificada por HPLC preparativa, produzindo o composto título (45 mg, 36%).
ΧΗ NM R (CDCI3) : δ 10,00 (1H, t) ; 8, 54 (1H, s); 7,88 (2H, d) ;
7,82 (1H, d); 7,75 (1H, t) ; 7,54 (1H, d); 7,52 (2H, d) ;
7,47 (1H, d); 4,68 (2H, m) ; 3,02 (3H, s); 2,51 (3H, s) ;
2,34 (3H, s); 2,11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 560,4 [MH+] .
Exemplo 54 6-Metil-5-(5-metil-l, 3-oxazol-4-il)-N-[4(metil-sulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Uma mistura de 5-(2-bromopropanoil)-6-metil-N- [4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil-1,2dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 53 (b) , 130 mg, 0,22 mmol), formamida (176 μΐ, 4,4 mmol), xileno (300 μΐ) e H2SO4 conc. (10 μΐ) foi aquecida com agitação por 2 h. A reação foi diluída com água e CH3CN e purificada por HPLC preparativa, produzindo o composto título (27 mg, 23 %).
90/115 XH NMR (CDC13) : δ 10,02 (1Η, t) ; 8,57 (1H, d); 7,89 (1H, s);
7,88 (2H, d) ; 7,83 (1H, d) ; 7,7 6 (1H, t) ; 7,55 (1H, d);
7,52 (2H, d) ; 7,4 8 (1H, d) ; 4,69 (2H, m) ; 3,02 (3H, s);
2,41 (3H, s); 2,09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546,3 [MH+].
Exemplo 55 Ácido 5-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-6metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1, 2-dihidro-piridina-
3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
5-(2-Bromopropanoil) -6-metil-N-[4- (metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 53 (b), 0,04 g, 0,067 mmol), tiouréia (0,0067 g, 0, 086 mmol), NaOAc (0,011 g,
0,136 mmol), EtOH (2 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um tubo projetado para síntese em microonda. 0 frasco foi selado e a mistura foi aquecida em um aparelho de micro-ondas CEM Discover (100W, 90°C) por 20 minutos, produzindo a conversão completa do material de partida para um produto único de acordo com a LC-MS. Os solventes foram evaporados para produzir uma mistura bruta que foi purificada por HPLC preparativa, produzindo o composto título (0,026 g, 66%) como um sólido ligeiramente amarelado após liofilização das frações puras.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 9,90 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 8,32 (1H, s);
7,98 (1H, s); 7,91 (1H, d, J 7,9 Hz) ; 7,87 (2H, d, J 8,3
Hz) ; 7,83 (1H, t, J 7,8 Hz) ; 7,77 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,54
(2H, d, J 8,2 Hz); 4,67 -4,55 (2H( r m) ; 3, 18 (3H, s); 2,12
(3H, s) ; 1,91 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 577,1[MH+],
91/115
Exemplo 56 Ácido 5-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4il)-6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil·)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
5-(2-Bromopropanoil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 53 (b) , 0,06 g, 0,10 mmol) , pivalato de 2-amino-2-tioxoetil (0,022 g, 0,125 mmol), EtOH (2 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um tubo projetado para sintese em micro-onda. O frasco foi selado e a mistura foi aquecida em um aparelho de microondas CEM Discover (100W, 90°C) por 40 minutos, produzindo a conversão completa do material de partida para um produto único de acordo com a LC-MS. Os solventes foram evaporado para produzir uma mistura bruta que foi purificada em sílica produzindo 0,045 g (76%) do éster pivalil intermediário. Este composto foi dissolvido em THF (2 ml) e água (2 ml). A esta solução foi adicionado NaOH (0,2 mmol, 0,1 ml de uma solução 2M) , e a mistura foi posta sob agitação a temperatura ambiente por uma noite. O THF foi evaporado e a fase aquosa foi acidificada, extraída, e os extratos foram evaporados. Purificação por HPLC preparativa produziu frações puras que foram liofilizadas para produzir o composto título (0,040 g, 68%) como um sólido branco.
XH NMR (DMSO-de) : δ 9,92 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 8,30 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,92-7,88 (1H, d); 7,87 (2H, d, <7 8,5 Hz) ; 7,88-7,78 (2H, m) ; 7,54 (2H, d, <7 8,4 Hz) ; 6,02 (1H, <7 5,8 Hz); 4,69 (2H, d, <7 5,8 Hz) ; 4,64-4,54 (2H, m) ; 3,17 (3H,
s) ; 2,34 (3H, s); 1,89 (3H, s).
APCI-MS m/z: 592,1[MH+],
92/115
Exemplo 57 Ácido 6-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol3-il)-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina3-carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
a) 5-Ciano-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-
1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
Uma mistura de 5-iodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil) benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 1 (d), 120 mg, 0,20 mmol) e cianeto de cobre (I) (66,7 mg, 0,74 mmol) em NMP (2,5 ml) foi posta sob agitação por uma noite a 140°C. A mistura reacional foi resfriada e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi primeiramente purificada por HPLC preparativa e então por cromatografia flash eluindo com diclorometano/metanol (10:0,2) para produzir o composto título como um sólido
branco (24 mg, 24 % ) -
XH NMR (DMSO-d^) : δ 9,55 (1H, t, J 6, 1 Hz) ; 8, 49 (1H, s) ;
7,96 (1H, s); 7,93 (1H, d, J 7,8 Hz) 7,88 ~7, 81 (3H, m) ;
7,77 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz) ; 4,56 (2H,
d, J 6,2 Hz); 3,16 (3H, s); 2, 22 (3H, S)
APCI-MS m/z: 490[MH].
b) Ácido 5-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-2-oxo-l(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico
4-metanosulfonil-benzilamida
5-Ciano-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]1-2-oxo-l [3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,040 g, 0,082 mmol), hidroxilamina hidrocloreto (0,015 g,
0,209 mmol), NaOAc (0,017 g, 0,209 mmol), etanol (3 ml),
93/115 água (0,lml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um frasco. A mistura foi aquecida (90°C) por uma noite. A LC-MS mostrou uma mistura 50:50 de dois componentes, um dos quais apresentava o PM esperado. 0 produto foi isolado por HPLC preparativa produzindo 0,012 g (28%) da
N” hídroxiamidína intermediária.
XH NI MR (DMSO-d 6): δ 9,85 (1H, t, J 6f2 Hz) ; 9,53 (1H, s);
8,33 (1H, s); 7,91 (1H, d, J 7, 6 Hz) ; 7,86 (2H, d, J 8,2
Hz) ; 7,85 (1H, s); 7,83 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,69 (1H, d, J
7,8 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 5,88 (2H, bs); 4,64-4,55
(2H, m); 3,17 (3H, s); 2, 07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523,2[MH+] .
c) Ácido 6-metil-5-(5-metil-[1,2, 4]oxadiazol-3-il)-2 oxo-1-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3 carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
Ácido 5-(N-Hidroxicarbamimidoil)-6-metil-2-oxo-l-(3 trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico 4metanosulfonil-benzilamida (0,011 g, 0,021 mmol), anidrido acético (0,02 g, 0,195 mmol), tolueno (2 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um frasco. O frasco foi selado e aquecido (110°C) com agitação por 5 h. A LCMS confirmou o consumo do material de partida e a formação de um produto com o PM esperado. Evaporação e purificação por HPLC preparativa produziram o composto título (0,004 g, 35%) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
NMR (DMSO-d^) : δ 9,77 (1H, t, J 6,2 Hz) ; 8, 90 (1H, s);
01 (1H, s); 7,93 (1H, d, J 7,5 Hz) ; 7,87 (2H, d, J 8,3
); 7,87-7,79 (2H, m) ; 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz) ; 7,67-7,53
(2H, m); 3,17 (3H, s); 2,69 (3H, s); 2,37 (3H, s).
94/115
APCI-MS m/z: 547,2[MH+].
Exemplo 58 Ácido 6-metil-5-[1,2,4]oxadíazol 3-il· 2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico 4-metanosulfonil-benzilamida
5-Ciano-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 57 (a), 0,040 g, 0,082 mmol), hidroxilamina hidrocloreto (0,015 g, 0,209 mmol), NaOAc (0,017 g, 0,209 mmol) , etanol (3 ml) , água (0,1 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um frasco. A mistura foi aquecida (90°C) por uma noite. Os solventes foram evaporados a vácuo. 0 residuo foi dissolvido em trietilortoformato (3 ml) em um frasco e foi adicionado um bastão agitador magnético. O frasco foi selado e aquecido (130°C) com agitação por 2 h. A LC-MS confirmou a formação de um produto com o PM esperado. Os voláteis foram removidos a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa produzindo o composto título (0,012 g, 27%) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
XH NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (1H, s); 9,77 (1H, t, J 6,2 Hz) ;
8,93 (1H, s); 8,03 (1H, s); 7,93 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,87
(2H, d, J 8,2 Hz) ; 7,86-7,80 (2H, m) ; 7,56 (2H, d, J 8,2
Hz); 4,65-4,55 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,39 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533,2[MH+].
Exemplo 59 Ácido 6-metil-2-oxo-5-(lH-tetrazol-5-il)1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico
4-metanosulfonil-benzilamida
5-Ciano-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l- [3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 57 (a), 0,018 g, 0,037 mmol), NaN3 (0,020 g, 0,307
95/115 mmol), NH4C1 (0,016 g, 0,307 mmol), NMP (1 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um tubo projetado para síntese em micro-onda. 0 frasco foi selado e a mistura foi aquecida em um aparelho de micro-ondas CEM Discover (100W, 140°C) por 30 minutos, produzindo a conversão completa da nitrila de acordo com a LC-MS. A mistura bruta foi dissolvida em acetonitrila (2 ml) e água (2 ml) e foi purificada diretamente por HPLC preparativa sob condições ácidas, produzindo o composto titulo (0,012 g, 61%) como um sólido bege após liofilização das frações puras.
XHNMR (DMSO-dg) : δ 9 ,81 (1H, t, J 6,1 ' Hz) ; 8,79 (1H, bs) ;
8,02 (1H, bs); 7,93 (1H, d, J 7,89 Hz) ; 7,87 (2H, d, J 8,5
Hz) ; 7,88-7,85 (1H, m) ; 7,82 (1H, d, J 8,2 Hz) ; 7,56 (2H,
d, J 8,4 Hz); 4,67- 4,55 (2H, m) ; 3,17 (3H, s) ; 2,34 (3H,
s) .
APCI-MS m/z: 533,2 [MH+].
Exemplo 60 Ácido 6-metil-5-(4-metil-oxazol-2-il)-2oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxílico 4-metanosulfonil-benzilamida
Ácido 6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2 dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico
5-amida
4-metanosulfonil-benzilamida [preparado a partir do ácido clorídrico de ácido 5- (4-metanosulfonil-benzilcarbamoil)-2 metil-6-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,6-dihidro-piridina3-carboxílico [descrito no Exemplo 14 (b) ] e amônia (0,05 g, 0,098 mmol), 1-cloroacetona (0,025 g, 0,27 mmol), CaCO3 (0,015 g, 0,15 mmol), NMP (1,5 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um tubo projetado para síntese em micro-onda. O frasco foi selado e a mistura foi
96/115 aquecida em um aparelho de micro-ondas CEM Discover (100W, 155°C) por 60 minutos, produzindo a conversão completa da amida de acordo com a LC-MS. A mistura bruta foi dissolvida em acetonitrila (2 ml) e água (2 ml) e foi purificada diretamente por HPLC preparativa produzindo o composto titulo (0,006 g, 11%) como um sólido após liofilização das frações puras.
3h NM R (DMSO-d^) : δ 9,79 (1H, t, J ' 6,1 Hz) ; 8, 89 (1H, s) ;
7, 98 (1H, bs); 7,97 -7,95 (1H, m) ; 7,92 (1H, d, J 7,8 Hz) ;
7, 87 (2H, d, J 8,1 Hz) ; 7,85 (1H, t, J 7,9 Hz) 7,79 (1H,
d, J 7,9 Hz) ; 7,55 (2H, d, J 8,2 Hz) ; 4,66 ”4, 55 (2H, m) ;
3, 17 (3H, s); 2,45 (3H,s) ; 2,17 (3H , s) -
APCI-MS m/z: 546,2[MH+].
Exemplo 61 Ácido 5-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-6-metil-
2-oxo-1-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxllico 4-metanosulfonil-benzilamida
Ácido 6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2 dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico 5-amida 4-metanosulf onil-benzilamida (ver Exemplo 60, 0,05 g, 0,098 mmol),
3-bromo-2-butanona (0,020 g, 0,20 mmol), CaCO3 (0,015 g, 0,15 mmol) , NMP (1,5 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um tubo projetado para síntese em microonda . O frasco foi selado e a mistura foi aquecida em um aparelho de micro-ondas CEM Discover (100W, 140°C) por 2h. A reação foi interrompida e a mistura bruta foi dissolvida em acetonitrila (2 ml) e áqua (2 ml) e foi purificada diretamente por HPLC preparativa, produzindo o composto título (0,007 g, 13%) como um sólido ligeiramente marrom após liofilização das frações puras.
97/115
1H NMR (DMSO-dg): δ 9,81 (1H, t, < J 6,1 Hz) ; 8,85 (1H, s) ;
7,98 (1H, bs) ; 7, 92 (1H, d, J 7, 8 Hz) ; 7,87 (2H, d, J 8,1
Hz) ; 7,85 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,78 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,55
(2H, d, J 8,2 Hz) ; 4,66-4,55 (2H, m) ; 3,17 (3H, s); 2, 44
(3H, s); 2,33 (3H, s) ; 2,17 (3H, s) 1 .
APCI-MS m/z: 560,2 [MH+] .
Exemplo 63 N-(Ciclohexilmetil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-
1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3 carboxamida
a) 6-Metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2 dihidropiridina-3-carboxilato de etila
Uma suspensão de ácido 6-metil-2-oxo-l-[3(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (Exemplo 1 (b), 13,1 g, 43,9 mmol), carbonato de sódio (5,2 g, 48,3 mmol) e iodoetano (10,6 g, 67,7 mmol) em NMP (60 ml·) foi posta sob agitação a temperatura ambiente por 19 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi coletada, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com éter tert-butilmetílico/metanol (10:0,4) para produzir o composto título como um sólido marrom claro (12,5 g, 87%).
XH NMR (CDC13) : δ 8,21(1H, d, J 7,4 Hz) ; 7,75 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,68 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,49 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 7,8 Hz); 6,25 (1H, d, J 7,4 Hz) ; 4,36 (2H, q, J 7,2 Hz) ;
2,03 (3H, s); 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 326,1[MH+].
98/115
b) 5-Iodo-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etila
N-Iodosuccinimida (6,89 g, 30,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etila (9,9 g, 30,5 mmol) em DCM (45 ml) e TFA (38 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Após 19 h sob agitação a temperatura ambiente o solvente foi concentrado a vácuo. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etila ao resíduo para neutralizar o TFA remanescente. A fase orgânica foi coletada, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com DCM/metanol (10:0,2) para produzir o composto título como um sólido amarelo (11,4 g, 83%).
TH NMR (CDC13) : δ 8,52 (1H, s) ; 7,76 (1H, d, J7,8Hz); 7,69 (1H, t, J 1,9 Hz) ; 7,46 (1H, s) ; 7,38 (1H, d, J 7,7 Hz) ; 4,36 (2H, q, J 7,1 Hz) ; 2,26 (3H, s) ; 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz) .
APCI-MS m/z: 452,0[MH+].
c) 6-Metil-2-oxo-5-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etila
5-Iodo-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxílato de etila (2,6 g, 5,76 mmol), feniltributilestanano (2,24 mg, 6,10 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (17,3 mg, 0,02 mmol), tolueno (15 ml) e DME anidro (1,5 ml) foram colocados em um vaso de Schlenk equipado com um bastão de agitação magnético. O vaso foi purgado com argônio, selado e
99/115
aquecido a 100°C por uma noite. Após resfriamento para a 2$^
temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre
acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com
água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título como um sólido branco (0,8 g, 35%).
NMR (CDC13) : δ 8,26 (1H, s) ; 7,72 (2H, m) ; 7,56 (1H, s) ; 7,51-7,3 6 (4H, m) ; 7,34-7,28 (2H, m) ; 4,37 (2H, q, J 7,1 Hz); 1,97 (3H, s); 1,37 (3H, t).
APCI-MS m/z: 402,3[MH+].
d) Ácido 6-metil”2-oxo-5-fenil-1-[3-(trifluormetil) fenil]-2-dihidro-piridina-3-carboxílico
Uma solução aquosa 2M de hidróxido de sódio (2,5 ml, 5,0 mmol) foi adicionada a uma solução de 6-metil-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxilato de etila (0,85 g, 2,12 mmol) em THF (5 ml) , metanol (3 ml) e água (1 ml) . A mistura reacional foi posta sob agitação a temperatura ambiente por 2 h e então concentrada a vácuo. Acetonitrila (3 ml) foi adicionada ao resíduo e a solução foi acidi ficada com TFA. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e acetona e secado ao ar para produzir o composto título como um sólido branco (0,62 g, 78%).
4H NMR (CDCls): δ 13,75 (1H, s) ; 8,59 (1H, s) ; 7,87 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,61 (1H, s); 7,54 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,51-7,40 (3H, m) ; 7,31 (2H, m) ; 2,08 (3H,
s) .
APCI-MS m/z: 374,2[MH+],
100/115
e) N- (Ciclohexilmetil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluormetil·)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Ciclohexilmetil) amina em NMP (135 μΐ, 0,3M, 0,04 mmol) foi adicionada a mistura de ácido 6-metil-2-oxo-55 fenil-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico (12 mg, 0,03 mmol), HATU (15 mg, 0,04 mmol),
HOAT (7 mg, 0,04 mmol) e DIEA (13 mg, 0,1 mmol) em NMP (160 μΐ). A mistura reacional foi posta sob agitação por 17 h a temperatura ambiente. 0 solvente foi removido a vácuo, e o 10 resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água, 50/50, para um volume total de 1,6 ml, e purificado utilizando-se HPLC preparativa para produzir o composto título (7 mg, 50%).
TR (Ci8, UV 220 nm) : 7,0 min.
APCI-MS m/z: 469,1 [MH+].
Utilizando-se o procedimento geral descrito no
Exemplo 63 e a amina apropriada, foram preparado os compostos dos Exemplos 64 a 90.
Exemplo 64 6-Metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-320 carboxamida
TR (C18, UV 220 nm) : 4,6 min.
APCI-MS m/z: 486,2 [MH+J.
Exemplo 65 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-lH-1,2,4-triazol3-il-l- [3-(trifluormetil)fenil]-1,2“dihidropiridina-325 carboxamida
TR (Ci8, UV 220 nm) : 5,2 min.
APCI-MS m/z: 440,2 [MH+] .
Exemplo 66 N-[2-(lH-Indol-3-il)etil]-6-metil-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-330 carboxamida
101/115
TR (Cie, UV 220 nm): 6,5 min.
APCI-MS m/z : 516,2[MH+].
Exemplo 67 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-(1-feniletil)-1[3- (trifluor-metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida TR (Cis, UV 220 nm) : 6,8 min.
APCI-MS m/z: 477,2 [MH+] .
Exemplo 68 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-(2-feniletil)-1[3-(trifluor-metil·)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida TR (Cie, UV 220 nm) : 6,7 min.
APCI-MS m/z: 477,2[MH+] .
Exemplo 69 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[(2R)-2fenilciclopropil]-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
TR (Cis, UV 220 nm) : 6,9 min.
APCI-MS m/z: 489,2 [MH+] .
Exemplo 70 N-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-il)-6-metil-2οχο-5-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina3-carboxamida
TR (Cis, UV 220 nm) : 6,8 min.
APCI-MS m/z: 489,2 [MH+] .
Exemplo 71 N-[(l-Etilpirrolidin-2-il)metil]-6-metil-
2-oxo-5-fenil-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
TR (Cisr UV 220 nm) : 4,7 min.
APCI-MS m/z: 484,2[MH+] .
Exemplo 72 6-Metil-N-(1-naftilmetil)-2-oxo-5-fenil-1[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida TR (Cie, UV 220 nm) : 7,0 min.
APCI-MS m/z: 513,2[MH+]
Exemplo 73 N-(1,S-Benzodioxot-S-ilmetil)-6-metil-2vo
102/115 οχο-5-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil·]-1,2-dihidropiridina-
3-carboxamida
TR (Cie, UV 220 nm) : 6,5 min,
APCI-MS m/z: 507,2 [MH+] .
Exemplo 74 N-(2-Cloro-4-fluorbenzil)-6-metil-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
TR (Cis, UV 220 nm) : 7,0 min,
APCI-MS m/z: 515,2[MH+].
Exemplo 75 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-(2-tienilmetil)-1[3-(trifluormetil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida TR (Cie, UV 220 nm) : 6,5 min,
APCI-MS m/z: 469, 1 [MH+].
Exemplo 76 N-(2-Ciclohex-l-en-l-iletil)-6-metil-2οχο-5-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina3-carboxamida lll
TR (Cis, UV 220 nm) : 7,2 min.
APCI-MS m/z: 481,3[MH+],
Exemplo 77 6-Metil-2-oxo-N-(4-fenoxibenzil)-5-fenil-
1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3- carboxamida
TR (Cis, UV 220 nm) : 7,3 min.
APCI-MS m/z: 555,2[MH+].
Exemplo 78 N- [ (2,5-Dimetil-3-furil)metil]-6-metil-2oxo-5-fenil-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z : 481,4[MH+].
Exemplo 79 N-{2 - [4-(Aminosulfonil)fenil]etil}-6metil--2-oxo-5-fenil-l-[3- (trifluormetil) -fenil] -1,2dihidropiridina-3-carboxamida
103/115
TR (C18 UV 220 nm) : 5,8 min.
APCI-MS m/z: 556,1 [MH+].
Exemplo 80 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[4-(lH-pirazol-1il)benzil]-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina3-carboxamida
TR (C18, UV 220 nm) : 6,4 min.
APCI-MS m/z : 529, 1 [MH+].
Exemplo 81 6-MetiI-2-oxo-N-fenoxi-5-fenil-1- [3(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidro-piridina-3-carboxamida TR (Cis, UV 220 nm) : 6,6 min.
APCI-MS m/z: 465,1[MH+].
Exemplo 82 N- [ (6-Fluor-4H-l,3-benzodioxin-8il)metil]-6-metil-2-oxo-5-fenil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
TR (Cis, UV 220 nm) : 6,6 min.
APCI-MS m/z: 539,2 [MH+] .
Exemplo 83 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)etil]-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
TR (Cis, UV 220 nm) : 6,0 min.
APCI-MS m/z: 485,2 [MH+] .
Exemplo 84 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[3-(lH-pirazol-1il)propil]-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina3-carboxamida
TR (Cis UV 220 nm) : 5,7 min.
APCI-MS m/z: 481,1 [MH+] .
Exemplo 85 6-Metil-N-[(l-metil-lH-pirazol-4il)metil]-2-oxo-5-fenil-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
TR (Ci8, UV 220 nm) : 5,4 min.
104/115
APCI-MS m/z: 467,2[MH+].
Exemplo 86 6-Metil-2-oxo-5fenil-N-[(1-fenil-lHpirazol-4-il)metil]-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
TR (Ci8, UV 220 nm) : 6,5 min.
APCI-MS m/z: 529, 1 [MH+],
Exemplo 87 N-[(5-Metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-6metil-2-oxo-5-fenil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxamida
TR (Ci8, UV 220 nm) : 5,4 min.
APCI-MS m/z: 511,1[MH+].
Exemplo 88 N-(3-Azepan-l-ilpropil)-6-metil-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3carboxamida
TR (Cig, UV 220 nm) : 5,0 min.
APCI-MS m/z: 512,3[MH+].
Exemplo 89 N-(4-Cianobenzil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-1[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida TR (Cis, UV 220 nm) : 6,4 min.
APCI-MS m/z: 488,2 [MH+] .
Exemplo 90 6-Metil-2-oxo-N-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-lHpirazol-4-il)propil]-5-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
TR (Cie, UV 220 nm) : 5,0 min.
APCI-MS m/z: 497,2[MH+].
Exemplo 91 Ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-
2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico (3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-amida
a) Ácido 6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-l,2dihidro-piridina-3-carboxilico prop-2-inilamida
105/115
SOC12 (10 ml) foi adicionado em uma porção a uma solução de ácido 6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-
1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico (Exemplo 1 (b), 1,0 g,
3,36 mmol) em DCM (10 ml) . A solução foi posta sob agitação magneticamente por 1 h ponto em que a LC-MS mostrou conversão completa. A mistura bruta foi evaporada a vácuo, produzindo o cloreto ácido intermediário como um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml, secado em peneiras moleculares) e foram adicionadas propargilamina (0,23 g, 4,17 mmol) e trietilamina (1 ml) . A mistura foi posta sob agitação por 10 minutos, e a LC-MS mostrou a formação completa do produto. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado em sílica produzindo o composto sub-título (0,93 g, 83%) como um sólido amarelado após evaporação das frações puras.
XH NMR (DMSO-d^) : δ 9,82 (1H, t, J 7,4 Hz) r 8,36 (1H, d, J
7,7 Hz); 7,91 (1H, s); 7, 90 (1H, d); 7, 82 (1H, t, J 8, 1
Hz) ; 7,73 (1H, d, J 8,1 Hz) ; 6,63 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,10-
4,04 (2H, m); 3,11 (1H, t, J 2,4 Hz); 2 , 02 (3 H, s) •
APCI -MS m/z: 335, 1[MH+] .
b) Ácido 6-metil-2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2dibidro-piridina-S-carboxílico (3-metil-isoxazol-5ilmetil)-amida composto obtido na etapa (a) (0, 050 g, 0,15 mmol) foi dissolvido em EtOAc (15 ml) sob agitação magnética. A esta solução foi adicionado cloreto de N-hidroxiacetimidoil (0,15 g, 1,6 mmol) , água (0,3 ml) e KHCO3 (0,16 g, 1,6 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 2 dias tempo em que a LC-MS mostrou 90% de conversão. A reação foi interrompida e a mistura foi particionada entre EtOAc (25
106/115 ml) e água ¢25 ml) . A fase orgânica foi lavada (água, salmoura) e secada. Filtração e evaporação produziram uma mistura bruta que foi purificada por cromatografia em sílica. Liofilização das frações puras produziu o composto sub-título (0,031 g, 53%) como um pó branco.
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 9,86 (1H, t, J 5,9 Hz) ; 8,37 (1H, d, J
7,6 Hz) ; 7,91 (1H, s) ; 7,90 (1H, d); 7,81 (1H, t, <7 7,9
Hz); 7, 72 (1H, d, J 7,7 Hz) ; 6, 63 (1H, d, J 7,6 H z) ; 6,15
(1H, s) ; 4,58 (2H, d, J 5,9 Hz) ; 2,17 (3H, s) ; 2,03 (3H,
s) .
APCI-MS m/z: 392,2,2 [MH+] .
c) ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l-
3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihídro-piridina-3-carboxílico (3-metil-isoxazol-5-ilmctil)-amida composto obtido na etapa (b) (0,019 g, 0,048 mmol) foi dissolvido em DCM (1,5 ml) e TFA (1,5 ml). Um bastão agitador magnético e N-iodosuccinimida (0,011 g, 0,048 mmol) foram adicionados e o frasco foi selado e posto sob agitação por 90 minutos a temperatura ambiente. A LC-MS mostrou a conversão completa do material de partida. Os voláteis foram removidos a vácuo e o material bruto foi purificado em sílica, produzindo intermediário 5-iodado (0,014 g) . Este intermediário foi dissolvido em DME (2,5ml) em um frasco, e foram adicionados 5trimetilestanil-l-metil-lH-pirazol (0,02 g, 0,082 mmol) e Pd (PPh3) 4 (0,010 g, 8,7 pmol) . O frasco foi selado e a mistura foi aquecida (130°C) com agitação por 1 h. A LC-MS mostrou agora a conversão completa do iodeto para um produto com o PM esperado. Evaporação e purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (0,008 g, 35%,
107/115 duas etapas) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
UC
1H NMR (DMSO-d^): δ 9,82 (1H, t, 0 r-6,0 Hz) ; 8, 21 (1H, s);
8, 02 (1H, s); 7,92 (1H, d, J 7,6 Hz) ; 7,88 -7, 78 (2H, m) ;
7, 53 (1H, d, J 1,9 Hz) ; 6,33 (1H, d, J 1,9 Hz) r 6,16 (1H,
s) f 4,60 (2H, d, J 6,1 Hz) ; 3,72 (3H, s) ; 2, 17 (3H, s);
1, 82 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 472,1 [MH+].
Exemplo 92 Ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)2-oxo-l-(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico (5-metanosulfonilmetil-[1,2, 4]oxadiazol-3ilmetil)-amida
a) Ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l(3-trifluormetil-fenil)-1, 2-dihidro-piridina-3-carboxilico
5-Iodo-6-meti1-2-oxo-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxilato de etila (Exemplo 63 (b),
0,77 g, 1,7 mmol) , DME (25 ml) , 5-trimetilestanil-l-metillH-pirazol (0,49 g, 2 mmol), Pd(PPh3)4 (0,10 g, 0, 087 mmol) e um bastão agitador magnético foram colocados em um vaso a prova de pressão. O vaso foi selado e aquecido (130°C) com agitação por uma noite. A LC-MS mostrou a completa formação do produto. A mistura foi deixada resfriar, e foi então diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água e salmoura, e posteriormente secada com Na2SO4. Filtração e evaporação e purificação subsequente em sílica produziu o éster intermediário. Este material foi dissolvido em THF (10 ml) e água (5 ml) e foi adicionado NaOH (2M, 1 ml, 2 mmol) . A mistura foi posta sob agitação a
50°C por 1 h. 0 THF foi evaporado e a solução aquosa foi acidifiçada pelo que o produto precipitou. 0 produto foi
108/115 extraído com EtOAc. Os extratos foram secados evaporados para produzir o ácido carboxílico como um sólido amarelado.
XH NMR (DMSO-dgj : δ
s) ; 7,99-7,93(1H,
1,8 Hz); 6,36(1H,
13,80 (1H, s); 8,25
m) ; 7,90-7,85 (2H, d, J 1,8 Hz); 3,73 (Na2SO4) e (0,3 g, 47%) (1H, s); 8,07(1H,
m) ; 7,54 (1H, d, J (3H, s); 1,86(3H,
s) .
APCI-MS m/z: 363,3 [MH+].
b) Ácido 6-Metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l- (3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico cianometilamida
O composto obtido na etapa (a) (0,2 g, 0,53 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 ml), HBTU (0,19 g, 0,5 mmol) e DIEA (0,32 g, 2,5 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 10 minutos e foi adicionado aminoacetonitrila hidrocloreto (0,55 g, 0, 6 mmol) . Após lha mistura foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica para produzir a amida (0,15 g, 72%) como um sólido branco.
XH NMR (DMSO-d5) : δ 9,75 (1H, t, J 5,9 Hz) ; 8,22 (1H, s);
8, 03 (1H, s); 7,93 (1H, d, J 7,25 Hz); 7,88-7,81 (2H, m) ;
7, 54 (1H, d, J 1,8 Hz); 6,34 (1H, d, J 1,8 Hz); 4,31 (2H,
d, J 5,9 Hz); 3,72 (3H, s) ; 1, 83 (3H, s)
APCI-MS m/z: 416,2[MH+]. Tempo de retenção: 2,2 minutos.
c) Ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l(3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico (N-hidroxicarbamimidoilmetil)-amida
O composto obtido na etapa (b) (0,21 g, 0,5 mmol), hidroxilamina hidrocloreto (0,070 g, 1 mmol), NaOAc (0,080 g, 1 mmol) , EtOH (2 ml) e um bastão agitador magnético
109/115
foram colocados em um frasco. 0 frasco foi selado e a mistura foi aquecida (90°C) com agitação por 3 h. A LC-MS a conversão completa da nitrila para uma mistura de dois compostos com massas 449 e 465 ( [MH+] ) . Evaporação e purificação por HPLC preparativa produziu a mistura dos dois produtos contendo 90% do composto desejado. Este material foi utilizado sem purificação posterior.
APCI-MS m/z: 449,2 [MH+].
d) Ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l(3-trifluormetilfenil) -1,2-dihidro-piridina-3-carboxilico (5-metanosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amida
O composto obtido na etapa (c) (0,019 g, 0,042 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (seco, 1 ml) e CH3CN (seco, 1 ml) em a frasco. Cloreto de 2-metanosulfonilacetila (preparado de acordo com procedimentos da literatura, 0,015 g, 0,095 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi posta sob agitação a temperatura ambiente por 1
h. Isolamento deste material e purificação por HPLC preparativa produziu, após liofilização, o intermediário requerido (0,011 g) . Este sólido foi dissolvido em 1,4dioxano (2 ml) em um frasco e foi adicionado ácido acético (5 gotas) . 0 frasco foi selado e a mistura foi aquecida (90°C) com agitação por 5 h (monitorando-se a reação por LC-MS). Quando a reação se completou, a mistura foi deixada resfriar e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto titulo (0,008 g, 35%, 2 etapas) como um sólido branco após liofilização das frações puras.
’Ή NMR (DMSO-dg) : δ 9,93 (1H, t, J 6,0 Hz) ; 8,21 (1H, s) ; 8,04 (1H, s) ; 7,93 (1H, d, J 7,93 Hz); 7,88-7,82 (2H, m) ;
110/115
7, 53 (1H, d, J 1,9 Hz) ; 6,33 (1H, d, J 1,9 Hz) ; 5,18 (2H,
s) 4,70 (2H, d, J 6,0 Hz) ; 3,72 (3H, s) ; 3,19 (3H, s) ;
1, 83 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551,2 [MH+],
Exemplo 93 Ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)2-oxo-l- (3-trifluormetilfenil)-1,2-dihidro-piridina-3carboxilico ([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amida
Ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l-(3trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-3-carboxílico (Nhidroxicarbamimidoilmetil)-amida (Exemplo 92 (c) , 0,017 g,
0,038 mmol), trietil-ortoformato (1 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um frasco. 0 frasco foi selado e a mistura foi aquecida (130°C) com agitação por 3 h. A LC-MS mostrou a conversão completa do material de partida para um produto com o PM esperado. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações puras foram liofilizadas para produzir o composto título (0,009 g,53%) como um sólido branco.
ΤΗ NMR (DMSO-d#) : δ 9,92 (1H, t, J 5,9 Hz) ; 9,54 (1H, s) ;
8,21 (1H, s) ; 8,03 (1H, s); 7,93 (1H, d, J 7,0 Hz); 7,88-
7,82 (2H, m) ; 7,53 (1H, d, J 1,8 Hz); 6,33 (1H, d, J 1,8
Hz) ; 4,69 (2H, d, J 5,9 Hz); 3,72 (3H, s); 1, 83 (3H, s).
APCI-MS m/z: 459, 1 [MH+].
Exemplo 94 6-Metil-5-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-N-{[5(metil-sulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-l-[3-(trifluormetil) -fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
a) 5-(Metiltio)piridina-2-carbonitrila 5-Bromo-piridina-2-carbonitrila (2,63 g, 13,7mmol), metanotiolato de sódio (1,44 g, 20,5 mmol), carbonato de
111/115 potássio (3,79 g, 27,4 mmol) em NMP (60 ml) foram postos sob agitação em um frasco selado por uma noite. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água várias vezes, salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto título como um sólido amarelo (2,0 g, 99%).
1HNMR (CD3OD) : δ 8,54 (1H, d, J2,3Hz); 7,83-7,71 (2H, m) ;
2,60 (3H, s) .
b) 5-(Metilsulfonil)piridina-2-carbonitrila
5-(Metiltio)piridina-2-carbonitrila (2,0 g, 13,3 mmol) foi dissolvida em DCM (20 ml) e resfriada para -15°C e foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (6,75 g, 27,4 mmol) em porções enquanto a temperatura foi mantida entre -15°C e -10°C. Quando a adição estava completa, o banho refrigerante foi removido e a mistura foi posta sob agitação a temperatura ambiente por 2 h. Foram adicionados KOH 2M e DCM. A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com KOH 2M, água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir o composto titulo como um sólido branco (2,15 g, 89%).
TH NMR (CD3OD) : δ 9,22 (1H, d, J 2,3 Hz) ; 8,54 (1H, dd, J
8,1, 2,3 Hz); 8,13 (1H, d, J 8,3 Hz); 3,27 (3H, s).
c) í[5-(Metilsulfonil)piridin-2-il]metil}amina hidrocloreto
5-(Metilsulfonil)piridina-2-carbonitrila (2,15 g, 11,8 mmol) foi dissolvida em metanol (230 ml), foram adicionados HC1 6M (1 ml) e paládio 10% em carbono (234 mg) e a mistura foi posta sob agitação sob uma pressão atmosférica de hidrogênio por uma noite. O catalisador foi
112/115
removido por filtraçâo através de celite e 0 solvente foi
evaporado, foi adicionada água foi e a solução foi
liofilizada para produzir 0 composto título como um Pó
amarelo (2,34 g, 89%) .
XH NMR (CD3OD) : δ 9,10 (1H, d, J 2,2 Hz); 8,36 (1H, dd, J
8,2, 2,4 Hz); 7,68 (1H, d, J 8,8 Hz) ; 4,29 (2H, s) ; 3,22 (3H, s).
d) 6-Metil-5-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-N-{[5- (metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-l-[3-(trifluor10 metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
HBTU (30 mg, 0,079 mmol) foi adicionado a {[5 — (metilsulfonil)piridin-2-il]metil}amina hidrocloreto (20 mg, 0,090 mmol), ácido 6-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)2-oxo-l-(3-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-piridina-315 carboxilico (Exemplo 92 (a), 27 mg, 0,072 mmol) e DIEA (23 μΐ, 0,31 mmol) em NMP (0,25 ml) e a mistura foi posta sob agitação em um frasco selado por uma noite. O produto foi purificado por HPLC preparativa e liofilizado para produzir o composto título como um sólido branco (8 mg, 20%).
XH NMR (CD3OD) : δ 9,01 (1H, d, J 2,2 Hz) ; 8,37 (1H, s) ;8,28 (1H, dd, J 8,4, 2,3 Hz); 7,93-7,80 (3H, m); 7,73-7,60(2H,
m) ; 7,57 (1H, d, J 2,0 Hz) ; 6,38 (1H, d, J 2,0 Hz) ;4,83 (2H, s); 3,79 (3H, s); 3,18 (3H, s) ; 1,94 (3H,s) .
APCI-MS m/z: 546, 1[MH+],
Exemplo 95 5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-N{[5-(metil-sulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-l-[3(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
a) Ácido 5-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-330 carboxilico
113/115
5-Iodo-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2dihidropiridina-3-carboxilato de etila (Exemplo 63 (b),
0,72 g, 1,6 mmol) , DME (20 ml), ácido 3,5dimetilisoxazolil-4-borônico (0,28 g, 2 mmol), Pd2 (dba)3 (0,036 g, 0,039 mmol), PPh3 (0,062 g, 0,23 mmol), Na2CO3 2M (10 ml) e um bastão agitador magnético foram colocados em um vaso a prova de pressão. O vaso foi selado e aquecido (120°C) com agitação por uma noite. A LC-MS mostrou a formação completa do produto requerido (incluindo hidrólise do éster). A mistura foi deixada resfriar, a fase aquosa foi acidificada, e a fase orgânica foi diluída com EtOAc (50 ml) e as fases foram deixadas separar. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e posteriormente secada com Na2SO4. Filtração e evaporação produziram uma mistura bruta que foi purificada por HPLC preparativa produzindo o ácido carboxílico (0,27 g, 43%) como um sólido amarelado.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 13,93 (1H, s) ; 8, 25 (1H, s) ; 8,07 (1H, s) ; 7, 99-7,93 (1H, m) ; 7,89-7,85 (2H, m) ; 2,35 (3H, m) ; 2,15-2,10 (3H, m) ; 1,85 (3H, s).
APCI-MS m/z: 393,1[MH+].
b) 5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-N-{[5-(metilsulfonil ) piridin-2-il]metil}-2-oxo-l-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
O composto titulo foi preparado a partir de ácido 5(3,5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluormetil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilico utilizandose um método análogo ao descrito no Exemplo 94.
4H NMR (CD3OD) : δ 9,01 (1H, d, J 1, 8 Hz) ; 8,31 (1H, s); 8,28 (1H, dd, J 8,2, 2,4 Hz); 7,92-7,80 (3H, m); 7,70 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,62 (1H, d, J 8,2 Hz) ; 4,82 (2H, s) ; 3,18 (3H,
114/115
s) ; 2,34 (3Η, d, J 2,2 Hz); 2,18 (3H, d, J 2,0 Hz) ; 1,93 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 561,1[MH+].
Panorama
Ensaio Quenched-FRET para Elastase de Neutrófilo Humana ensaio utiliza Elastase de Neutrófilo Humana (HNE) purificada a partir de soro (Calbiochem art. 324681; Ref.
Baugh, R.J. et al.r 1976, Biochemistry, 15, 836-841). A
HNE foi armazenada em NaOAc 50 mM, NaCl 200 mM, pH 5,5 com adição de glicerol 30% a -20°C. 0 substrato de protease utilizado foi Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSucAAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al. , 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64). O substrato foi armazenado em DMSO a -20°C. As adições do ensaio foram como se segue: Os compostos teste e controles foram adicionados a placas de 96 poços de fundo plano pretas (Greiner 655076), 1 μΐ em DMSO 100%, seguido de 30 μΐ de
HNE em tampão de ensaio com TritonX-100 0,01%. O tampão de ensaio era constituído de: Tris 100 mM (pH 7,5) e NaCl 500 mM. A enzima e os compostos foram incubados a temperatura ambiente por 15 minutos. Então foram adicionados 30 μΐ do substrato em tampão de ensaio. O ensaio foi interrompido após 30 minutos de incubação a temperatura ambiente pela adição de 60 μΐ de solução de interrupção (ácido acético 140 mM, monocloroacetato de sódio 200 mM, acetato de sódio 60 mM, pH 4,3). A fluorescência foi determinada em um instrumento Wallac 1420 Victor 2 com os ajustes: 380 nm, emissão 460 nm. Os valores IC5o foram determinados
115/115
I1Â utilizando-se o ajuste de curva Xlfit utilizando-se o modelo 205.
Quando testados dentro do panorama acima, os compostos dos Exemplos produziram valores de IC50 para 5 inibição da atividade de elastase de neutrófilo humana menores que 30 μΜ, indicando que os compostos da invenção possivelmente possuem propriedades terapêuticas úteis.
Resultados típicos são mostrados na Tabela a seguir:
Composto Inibição da elastase de neutrófilo humana IC50 (nM)
Exemplo 2 46
Exemplo 5 48
Exemplo 1 47
Exemplo 32 3
Exemplo 36 17
Exemplo 46 7
Exemplo 91 12

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado por apresentar a fórmula (I) onde:
    Y representa CR3;
    R1 representa metil;
    R2 representa fenil ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N; o dito anel heteroaromático selecionado a partir de[1,2,4]oxadiazolil, [1,2,4]triazolil, [1,3,4]oxadiazolil, [1,3,4]thiadiazolil, furanil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrazolil, tiazolil e tiofenil, o dito fenil ou anel heteroaromático sendo opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente de etil éster de ácido acético, acetilamino, amino, metil, cianometil, OH, metóxi, metilamino, etilamino, hidroximetil, isopropil, metoximetil e propil;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 8/23
  2. 2/16
    R3 representa H; G1 representa fenil; R5 representa cloro, metil, ciano ou trifluormetil; n é 1; R4 representa H; L representa uma ligação ou alquil C1 a C3;;
    G2 de representa um sistema anéis monocíclico selecionado de:
    fenil, triazolil, tiofenil, furil, pirazolil, isoxazolil, [1,2,4]oxadiazolil ou piridinil, iv) G2 cicloexil ou morfolinil, cicloexenil, ou pirrolidinil, tetraidropiranil, 4oxo-4H-piranil, diidropirazolil;
    representa um azepanil ou, sistema de ou
    5-oxo-4,5anéis bicíclico selecionado de indolil, fenilciclopropil, indanil, naftil,
    1,3-benzodioxolil,
    1,3-benzodioxinil, fenoxifenil, pirazolilfenil e 1-fenilpirazolil;
    o dito sistema de anéis monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmente substituído ainda por de um a dois substituintes independentemente selecionados de metilsulfonil, isopropilsulfonil, etilsulfonil, ciclopropilsulfonil, fluoro, cloro, metil, aminosulfonil, metoxi e ciano;
    e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
    2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R5 representar trifluormetil ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 9/23
  3. 3/16
    3. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por L representar alquil C1 a C3 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por L representar CH2- ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser:
  6. 6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-fenil-1[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    4- metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-Furan-3-il-6metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidropiridina-
    3-carboxílico;
    5- [4-(Hidroximetil)fenil]-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6- Metoxi-2-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-6-oxo-1[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-diidro-3,3'-bipiridina-5carboxamida;
    5-(2-Metoxipirimidin-5-il)-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    5-[4-(Acetilamino)fenil]-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-2-oxo-
    5-(1H-pirrol-3-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxílico;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 10/23
    4/16
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-Furan-2-il-6metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidropiridina-
    3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-2-oxo-
    5 5-tiofen-3-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2diidropiridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-2-oxo-
    5-tiofen-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2diidropiridina-3-carboxílico;
    10 4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-
    1,2-diidropiridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(2,4Dimetoxi-pirimidin-5-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-
    15 trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(2,4-Dioxo1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il)-6-metil-2-oxo-1-(3trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5-(5-
    20 metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-(3trifluorometilfenil)-1 ,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-2-oxo-
    5-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1-(3trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    25 etil éster de ácido {5-[5-(4-Metanosulfonilbenzilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)1,6-diidro-piridin-3-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-acético;
    4-metanosulfonilbenzilamida de ácido 5-(5-Cianometil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil30 fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 11/23
    5/16
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(5-Amino- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3- trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(5-Amino- [1.3.4] tiadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3- trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonilbenzilamida de ácido 5-(5-Etilamino- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonilbenzilamida de ácido 5-(5-N,NDimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-(pirazin-
    2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5(oxazol-2-il)-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2diidropiridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5-(1metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-
    1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-2-oxo-
    5-(1H-pirazol-4-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxílico;
    6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5pirimidin-2-il-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2diidropiridina-3-carboxamida;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 12/23
    6/16
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5-( 2metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-1-(trifluorometil-fenil)-1,2diidro-piridina-3-carboxílico;
    6-Metil-5-(3-metilisoxazol-4-il)-N-[45 (metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    4- metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5-( 3metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    10 6-Metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1.2- diidropiridina-3-carboxamida;
    5- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-N-[4(isopropilsulfonil)benzil]-6-metil-2-oxo-1-[3-
    15 (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-N-[4(etilsulfonil)benzil]-6-metil-2-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    N-[4-(Ciclopropilsulfonil)benzil]-5-(3,520 dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    1-(3-Cianofenil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1,2-diidropiridina-
    3-carboxamida;
    25 4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 1-(3Clorofenil)-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo-
    1.2- diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-2-oxo-1-m-tolil-1,2-diidropiridina30 3-carboxílico;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 13/23
  7. 7/16
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5- (5-Isopropil- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-55 [1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-
    1.2- diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(5-Hidroxi- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    10 4-metilsulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5-(5metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-oxo-1- (3trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(4,5-Dimetil4H-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil15 fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonilbenzilamida de ácido 5-(5Metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    N-[4-(lsopropilsulfonil)benzil]-6-metil-5-(5-metil20 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1.2- diidropiridina-3-carboxamida;
    N-[4-(Etilsulfonil)benzil]-6-metil-5-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2diidropiridina-3-carboxamida;
    25 N-[4-(Ciclopropilsulfonil)benzil]-6-metil-5-(5-metil1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    4-(propano-2-sulfonil)-benzilamida de ácido 6-Metil-
    5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-
    30 1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 14/23
  8. 8/16
    4- ciclopropanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-
    5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-
    1.2- diidro-piridina-3-carboxílico;
    6-Metil-5-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-N-[4-
    5 (metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1.2- diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-5-(1,3-oxazol-4il)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    10 4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(2-Aminotiazol-4-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2diidro-piridina-3-carboxílico;
    5- (2,5-Dimetil-1,3-oxazol-4-il)-6-metil-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    15 1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6- Metil-5-(5-metil-1,3-oxazol-4-il)-N-[4(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
    1.2- diidropiridina-3-carboxamida;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(2-Amino-520 metil-tiazol-4-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-
    1.2- diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonilbenzilamida de ácido 5-(2Hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-6-metil-2-oxo-1-(3trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    25 4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5-(5metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-oxo-1-(3trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5[1,2,4]oxadiazol-3-il-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,230 diidro-piridina-3-carboxílico;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 15/23
  9. 9/16
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-2-oxo-
    5-(1H-tetrazol-5-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 6-Metil-5-(4metil-oxazol-2-il)-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2diidro-piridina-3-carboxílico;
    4-metanosulfonil-benzilamida de ácido 5-(4,5-Dimetiloxazol-2-il)-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2diidro-piridina-3-carboxílico;
    N-(Cicloexilmetil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-5-fenil-1-[3(trifluorometil)-fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    N-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-6-metil-2-oxo-5-fenil-1-[3(trifluorometil)-fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-(1-feniletil)-1-[3(trifluorometil)fenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-(2-feniletil)-1-[3(trifluorometil)fenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[(2R)-2-fenilciclopropil)-1[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    N-(2,3-Diidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2-oxo-5-fenil-1[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 16/23
  10. 10/16
    N-[(1-Etilpirrolidin-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    6-Metil-N-(1-naftilmetil)-2-oxo-5-fenil-1-[3-
    5 (trifluorometil)fenil]-1 ,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-
    1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    N-(2-Cloro-4-fluorobenzil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-110 [3-(trifluorometil)-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-(2-tienilmetil)-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    N-(2-Cicloex-1-en-1-iletil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-1[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-diidropiridina-315 carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-N-(4-fenoxibenzil)-5-fenil-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    N-[(2,5-Dimetil-3-furil)metil]-6-metil-2-oxo-5-fenil1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-320 carboxamida;
    N-{2-[4-(Aminosulfonil)fenil]etil}-6-metil-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]25 1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-N-fenoxi-5-fenil-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidro-piridina-3-carboxamida;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 17/23
  11. 11/16
    N-[(6-Fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)metil]-6-metil-
    2- oxo-5-fenil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[2-(tetraidro-2H-piran-45 il)etil]-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[3-(1H-pirazol-1-il)propil]1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    10 6-Metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-oxo-5fenil-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-5-fenil-N-[(1-fenil-1H-pirazol-4il)metil]-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-diidropiridina15 3-carboxamida;
    N-[(5-Metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-6-metil-2oxo-5-fenil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-
    3- carboxamida;
    N-(3-Azepan-1-ilpropil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-1-[320 (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    N-(4-Cianobenzil)-6-metil-2-oxo-5-fenil-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-2-oxo-N-[3-(5-oxo-4,5-diidro-1H-pirazol-4il)propil]-5-fenil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,225 diidropiridina-3-carboxamida;
    6-Metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-1- (3trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico ácido (3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-amida;
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 18/23
  12. 12/16 (5-metanosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)amida de ácido 6-Metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-1(3-trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    ([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amida de ácido 6-Metil-
    5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-1-(3trifluorometilfenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
    6-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{[5(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
    ou
    5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-metil-N-{[5(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 6-metil-5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-N-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um sal de adição ácida de 6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{[5(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida.
    8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 4-metanosulfonilbenzilamida de ácido 5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-metil2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-piridina-3carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 19/23
  13. 13/16
    9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado por ser para uso como um medicamento.
    10. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, opcionalmente em mistura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
    11. Uso de um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas nas quais a inibição da atividade da elastase de neutrófilo é benéfica.
    12. Uso de um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições inflamatórias.
    13. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e isômeros óticos, racematos e tautômeros deste e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, caracterizado por compreender:
    a) reagir um composto de fórmula (II):
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 20/23
  14. 14/16 em que R1, R4, R5, Y, G1, G2, L e n são como definidos na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio,
    5 preferivelmente bromo ou iodo;
    com um nucleófilo R2-M onde R2 é como definido na fórmula (I) e M representa um grupo organo-estanho ou ácido organo-borônico; ou
    b) quando R2 representa um anel 1,3,4-oxadiazol-2-il
    10 ou 1,3,4-tiadiazol-2-il, reagir um composto de fórmula (III)
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 21/23
  15. 15/16 em que R1, R4, R5, Y, G1, G2, L e n são como definidos na fórmula (I), Z representa O ou S e X representa metil, propil, amino, etilamino dimetilamino ou isopropil;
    com um agente de desidratação adequado tal como
    5 cloreto de fosforila ou polifosfato de trimetilsilil; ou
    c) reagir um composto de fórmula (XV) em que R1, R2, R5, n, G1 e Y são como definidos na fórmula (I) e L1 representa um grupo de partida, com um composto de fórmula (IX) ou um seu sal em que R4, G2 e L são como definidos na fórmula (I);
    e onde desejado ou necessário, converter o composto resultante de fórmula (I), ou um outro sal deste, em um sal
    Petição 870180154863, de 26/11/2018, pág. 22/23
  16. 16/16 farmaceuticamente aceitável deste; ou converter um composto de fórmula (I) em um outro composto de fórmula (I).
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