ES2367699T3 - Derivados de dihidropiridinona. - Google Patents

Derivados de dihidropiridinona. Download PDF

Info

Publication number
ES2367699T3
ES2367699T3 ES05701362T ES05701362T ES2367699T3 ES 2367699 T3 ES2367699 T3 ES 2367699T3 ES 05701362 T ES05701362 T ES 05701362T ES 05701362 T ES05701362 T ES 05701362T ES 2367699 T3 ES2367699 T3 ES 2367699T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
group
hydroxycarbonyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05701362T
Other languages
English (en)
Inventor
Heike Gielen-Haertwig
Barbara Albrecht
Marcus Bauser
Jörg Keldenich
Volkhart Li
Josef Pernerstorfer
Karl-Heinz Schlemmer
Leila Telan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG, Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2367699T3 publication Critical patent/ES2367699T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de formula general (I) **Fórmula** en la que A representa un anillo de arilo o heteroarilo, R1, R3, independientemente entre si, representan hidrogeno, halogeno, nitro ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6 o trifluorometoxi, en la que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos adicionalmente con de uno a tres radicales identicos o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi y alcoxi C1- C4, R6 representa - un grupo de formula que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo y fenoxi, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con halogeno o trifluorometilo, - un grupo de formula que estan sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilamino, oxo, N-alquil C1-C6 imino, N-alcoxi C1-C6 imino, bencilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-C4, - un grupo de formula en la que Z representa CH2 o N-R6A, en la que R6A representa hidrogeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo, - un grupo de formula en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en * fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo y alquil C1-C6 carbonilo, * cicloalquilo C3-C8 * alquilo C1-C6 que esta sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6, di-alquil C1-C6 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1- C6 carbonilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o con heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, halogeno e hidroxicarbonilo, * heteroarilcarbonilo de 5 a 6 miembros y * alcoxi C1-C6 carbonilo, - un grupo de formula - un grupo de formula en la que R6C representa hidrogeno o alquilo C1-C4, y R6D representa hidrogeno o halogeno, - un grupo de formula en la que n representa un numero entero de 1 o 2, - mono- o di-alquil C1-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, esta sustituido con * fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido adicionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo, * alcoxi C1-C6 que esta sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo, * fenoxi * N-alquil C1-C4-N-fenilamino * cicloalquilo C3-C8 * ciano o con * un grupo de formula en la que R6E representa alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, - N-alquil C1-C6-N-cicloalquilo C3-C8 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente con fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo, - arilaminocarbonilo, en el que el resto arilo esta sustituido adicionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en trifluorometilo y alquilo C1-C4, - N-alquil C1-C6-N-arilaminocarbonilo, en el que el resto arilo esta sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4 y halogeno, y/o en el que el resto alquilo esta sustituido con fenilo, o - un grupo de formula en la que R6F representa hidrogeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo, y sus sales, hidratos y/o solvatos, y sus formas tautomericas.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidropiridinona, a procedimientos para su preparación, y a su uso en medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo y desarrollo de insuficiencia cardiaca.
La proteína fibrosa elastina, que constituye un porcentaje apreciable de todo el contenido proteico en algunos tejidos tales como las arterias, algunos ligamentos, los pulmones y el corazón, puede hidrolizarse o destruirse de otra manera por un grupo selecto de enzimas clasificadas como elastasas. La elastasa de leucocitos humana (HLE, EC 3.4.21.37), también conocida como elastasa de neutrófilos humana (HNE), es una serina proteasa fuertemente básica, glicosilada y se encuentra en los gránulos azurófilos de los leucocitos polimorfonucleares (PMN) humanos. La HNE se libera a partir de los PMN activados y se ha implicado causalmente en la patogénesis de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas. La HNE es capaz de degradar una amplia serie de proteínas de matriz incluyendo elastina y colágeno, y además de estas acciones sobre el tejido conectivo, la HNE tiene una amplia serie de acciones inflamatorias incluyendo la regulación positiva de la expresión del gen de la IL-8, la formación de edema, hiperplasia de glándulas mucosas e hipersecreción de moco. También actúa como mediador de lesiones tisulares por la hidrólisis de estructuras de colágeno, por ejemplo, en el corazón después de un infarto de miocardio agudo o durante el desarrollo de la insuficiencia cardíaca, dañando de esta manera a las células endoteliales, promoviendo la extravasación de neutrófilos que se adhieren al endotelio e influyendo en el propio proceso de adhesión.
Las enfermedades pulmonares en las que se cree que interviene la HNE incluyen fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfisema pulmonar, incluyendo enfisema inducido por el hábito de fumar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) y fibrosis quística. En las enfermedades cardiovasculares, la HNE está implicada en la mayor generación de lesión de tejido isquémico seguida de disfunción del miocardio después de un infarto de miocardio agudo y en procesos de remodelación que se producen durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. La HNE también se ha implicado causalmente en la artritis reumatoide, aterosclerosis, traumatismo craneal, cáncer y afecciones relacionadas en las que está implicada la participación de neutrófilos.
De esta manera, los inhibidores de la actividad de la HNE pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, especialmente de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas [R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)]. Los inhibidores de la actividad de la HNE también pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento del síndrome miocárdico agudo, angina de pecho inestable, infarto de miocardio agudo e injertos de bypass de arteria coronaria (IBAC) [C.P. Tiefenbacher y col., lnhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997); Dinerman y col., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)], del desarrollo de insuficiencia cardiaca [S.J. Gilbert y col., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997)] y de la aterosclerosis [Dollery y col., Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)].
El 6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato de etilo se ha sintetizado y ensayado para actividad antimicrobiana potencial, como se describe en A.W. Erian y col., Pharmazie 53 (11), 748-751 (1998). Los documentos WO 2004/020410 y WO 2004/620412 describen derivados de 1,4-dihidripiridona como inhibidores de HNE para el tratamiento de enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo e insuficiencia cardiaca
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) R1 y R3, independientemente entre sí, representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluoro-metilo, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6 o trifluorometoxi, en la que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 puede estar sustituidos adicionalmente con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi y alcoxi C1
imagen1
5 C4,
representa
-un grupo de fórmula
imagen2
que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste 10 en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo y fenoxi, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con halógeno o trifluorometilo.
-* un grupo de fórmula
imagen2
que están sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
15 alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilamino, oxo, N-alquil C1-C6 imino, N-alcoxi C1-C6 imino, bencilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-C4,
-un grupo de fórmula
imagen2
20 en la que Z representa CH2 o N-R6A, en la que R6A representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo,
-un grupo de fórmula
imagen2
en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en
•
fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo y alquil C1-C6 carbonilo,
•
cicloalquilo C3-C8
•
alquilo C1-C6 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6, di-alquil C1-C6 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1C6 carbonilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o con heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, halógeno e hidroxicarbonilo,
•
heteroarilcarbonilo de 5 a 6 miembros y
• alcoxi C1-C6 carbonilo, -un grupo de fórmula
10 -un grupo de fórmula
imagen2
en la que R6C representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y R6D representa hidrógeno o halógeno, -un grupo de fórmula
imagen2
15 en la que n representa un número entero de 1 ó 2,
-mono-o di-alquil C1-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o, al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con
• fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido adicionalmente con uno, dos
o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano,
20 trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo,
• alcoxi C1-C6 que está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo,
• fenoxi 25 • N-alquil C1-C4-N-fenilamino
• cicloalquilo C3-C8
5
10
15
20
25
30
35
• ciano
o con
• un grupo de fórmula
imagen2
en la que R6E representa alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4,
-N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C8 aminocarbonilo en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente con fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo,
-arilaminocarbonilo en el que el resto arilo está sustituido adicionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en trifluorometilo y alquilo C1-C4,
-N-alquil C1-C6-N-arilaminocarbonilo en el que el resto arilo está sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4 y halógeno, y/o en el que el resto alquilo está sustituido con fenilo,
o
-un grupo de fórmula
imagen2
en la que R6F representa hidrógeno hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden estar presentes también en forma de sus sales, hidratos y/o solvatos.
Las sales fisiológicamente aceptables se prefieren en el contexto de la presente invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de acuerdo con la invención son sales no tóxicas que, en general, son accesibles por reacción de los compuestos (I) con una base inorgánica u orgánica o ácidos usados convencionalmente para este fin. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos
(I) incluyen las sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de litio, potasio y sodio, las sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio y calcio, las sales de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, sales de trietil amonio, acetatos, benceno sulfonatos, benzoatos, dicarbonatos, disulfatos, ditartratos, boratos, bromuros, carbonatos, cloruros, citratos, diclorhidratos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, hexil resorcinatos, bromhidratos, clorhidratos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lauratos, malatos, maleatos, mandelatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, nitratos, oleatos, oxalatos, palmitatos, pantotenatos, fosfatos, difosfatos, poligalacturonatos, salicilatos, estearatos, sulfatos, succinatos, tartratos, tosilatos, valeratos, y otras sales usadas para fines medicinales.
Los hidratos de los compuestos de la invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con agua, tales como, por ejemplo, hemi-, mono-, o dihidratos.
Los solvatos de los compuestos de la invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con disolventes.
La presente invención incluye tanto los enantiómeros o diastereómeros individuales como los racematos correspondientes o mezclas diastereoméricas de los compuestos de acuerdo con la invención, y sus sales respectivas. Además, todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos descritos anteriormente se incluyen de acuerdo con la presente invención. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en los isómeros individuales por procedimientos cromatográficos. Los racematos pueden resolverse en los enantiómeros respectivos por procedimientos cromatográficos en fases quirales o por resolución.
En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, si no se indica lo contrario, en general tienen el siguiente significado:
Alquilo, en general, representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Esto mismo se aplica a radicales tales como alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilamino.
Alcoxi representa, ilustrativa y preferentemente, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquenoxi representa, ilustrativa y preferentemente, aliloxi, but-2-en-1-oxi, pent-3-en-1-oxi y hex-2-en-1-oxi.
Alquilcarbonilo, en general, representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono que tiene una función carbonilo en la posición de unión. Los ejemplos no limitantes incluyen formilo, acetilo, n-propionilo, n-butirilo, isobutirilo, pivaloílo, n-hexanoílo.
Alquilcarbonilamino, en general, representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono que tiene una función carbonilamino (-CO-NH-) en la posición de unión y que está unido al grupo carbonilo. Los ejemplos no limitantes incluyen formilamino, acetilamino, n-propionilamino, n-butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, n-hexanoilamino.
Alcoxicarbonilo representa, ilustrativa y preferentemente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Alquenoxicarbonilo representa, ilustrativa y preferentemente, aliloxicarbonilo, but-2-en-1-oxicarbonilo, pent-3-en-1oxicarbonilo y hex-2-en-1-oxicarbonilo.
Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), que representa, ilustrativa y preferentemente, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-Nmetilamino.
Alquilaminocarbonilo representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), que representa, ilustrativa y preferentemente, metilaminocarbonilo, etilantinocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetil-aminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-Nmetilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-iso-propil-N-n-propilaminocarbonilo, N-terc-butil-Nmetilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Alquilsulfoniloxi, en general, representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, que tiene una función sulfoniloxi (-SO2-O-) en la posición de unión y que está unido al grupo sulfonilo. Los ejemplos no limitantes incluyen metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, npropilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, terc-butilsulfoniloxi.
Cicloalquilo, en general, representa un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 8, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquilaminocarbonilo representa un radical cicloalquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes cicloalquilo (seleccionados independientemente) con 3 a 8, preferentemente 4 a 6 átomos de carbono en el anillo que está unido a través de un grupo carbonilo, que representa, ilustrativa y preferentemente, ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo y cicloheptilaminocarbonilo.
Arilo per se y en arilcarbonilo, ariloxicarbonilo o arilaminocarbonilo representa un radical carbocíclico aromático mono-a tricíclico que tiene generalmente de 6 a 14 átomos de carbono, que representa, ilustrativa y preferentemente, fenilo, naftilo y fenantrenilo.
Arilcarbonilo representa, ilustrativa y preferentemente, benzoílo y naftoílo.
Ariloxicarbonilo representa, ilustrativa y preferentemente, fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
Heteroarilo representa un radical aromático mono-o bicíclico que tiene generalmente de 5 a 10 y preferentemente 5
o 6 átomos en el anillo y hasta 5 y, preferentemente, hasta 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que
consiste en S, O y N, que representa, ilustrativa y preferentemente, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, 5 imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Heterociclilo per se y en heterociclilcarbonilo representa un radical heterocíclico no aromático mono-o policíclico, preferentemente mono-o bicíclico, que tiene generalmente de 4 a 10 y preferentemente de 5 a 8 átomos en el anillo y hasta 3 y preferentemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, S, SO y SO2. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se da preferencia a
10 radicales heterociclilo monocíclicos saturados, de 5 a 8 miembros, que tienen hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, tales como, ilustrativa y preferentemente tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, perhidroazepinilo.
Heterociclilcarbonilo representa, ilustrativa y preferentemente, tetrahidrofurano-2-carbonilo, pirrolidin-1-carbonilo, pirrolidin-2-carbonilo, pirrolidin-3-carbonilo, pirrolin-carbonilo, piperidin-carbonilo, morfolin-carbonilo,
15 perhidroazepincarbonilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Un símbolo * cerca de un enlace representa el punto de unión en la molécula.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 y R3, independientemente entre sí, representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C6,
20 hidroxi, alcoxi C1-C6 o trifluorometoxi, en la que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos adicionalmente con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi y alcoxi C1-C4,
R6 representa
-un grupo de fórmula
imagen2
que están sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilamino, oxo, pirrolidino, piperidino y morfolino,
-un grupo de fórmula
imagen2
30
en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en
• fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo y alquil C1-C6 carbonilo,
35 • alquilo C1-C6 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6, di-alquil C1-C6 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1C6 carbonilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o con heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, halógeno e hidroxicarbonilo,
y • alcoxi C1-C6 carbonilo,
-mono-o di-alquil C1-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con
• fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido adicionalmente con uno, dos
5 o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo,
• alcoxi C1-C6 que está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4-amino, alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo,
10 ocon
• un grupo de fórmula
imagen2
en la que R6E representa alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4,
15 o -N-alquil C1-C6-N-cicloalquilo C3-C8aminocarbonilo, en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente con fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo.
En otra realización particular preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que 20 R1 y R3, independientemente entre sí, representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, R6
representa -un grupo de fórmula
imagen2
25 que están sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilamino, oxo, pirrolidino, piperidino y morfolino,
-un grupo de fórmula
imagen2
30 en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en
•
fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo y alquil C1-C4 carbonilo,
•
alquilo C1-C4 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1C4 carbonilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, tienilo o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, flúor, cloro e hidroxicarbonilo,
5y
• alcoxicarbonilo C1-C4,
-mono-o di-alquil C1-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con
• fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido adicionalmente con uno, dos o tres
10 radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo,
• alcoxi C1-C4 que está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo,
15 ocon
• un grupo de fórmula
imagen2
en la que R6E representa alquilo C1-C4, alquil C1-C4 carbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con fluoro, cloro, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4,
20 o -N-alquil C1-C4-N-cicloalquil C3-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente con fenilo, furilo, piridilo, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C4 carbonilo.
En otra realización particular muy preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que 25 R1 representa hidrógeno, R3 representa hidrógeno, R6
representa -un grupo de fórmula
imagen2
30 que están sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilamino, oxo, pirrolidino, piperidino y morfolino,
-un grupo de fórmula en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen2
• fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo 5 C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo y alquil C1-C4 carbonilo,
• alquilo C1-C4 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1C4 carbonilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, tienilo o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, flúor, cloro e hidroxicarbonilo,
10 y
• alcoxicarbonilo C1-C4,
-mono-o di-alquil C1-C4 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con
• fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido adicionalmente con uno, dos o tres
15 radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo,
• alcoxi C1-C4 que está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo,
20 ocon
• un grupo de fórmula
imagen2
en la que R6E representa alquilo C1-C4, alquil C1-C4 carbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con flúor, cloro, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4,
25 o
-N-alquil C1-C4-N-cicloalquil C3-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente con fenilo, furilo, piridilo, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C4 carbonilo.
En otra realización igualmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R1 es hidrógeno.
30 En otra realización igualmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R3 es hidrógeno.
En otra realización particular igualmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (IA)
imagen2
en la que R1, R3 y R6 tienen el significado indicado anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden enolizarse en los enoles correspondientes:
imagen2
En otra realización, la presente invención se refiere a procedimientos para sintetizar los compuestos de fórmula general (I), caracterizados porque
[A] compuestos de fórmula general (II)
imagen2
en la que R1, R3 y R6 tienen el significado descrito anteriormente, 10 se hidrolizan con agua, o
[B] compuestos de fórmula general (III)
imagen2
en la que R3 tiene el significado descrito anteriormente, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (IV)
imagen2
en la que R1, R6 tienen el significado descrito anteriormente, o
[C] compuestos de fórmula general (V)
imagen2
en la que R1 tiene el significado descrito anteriormente, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (VI)
imagen2
en la que R3, R6 tienen el significado descrito anteriormente, en presencia de fluoruro de N-tetrabutilamonio para dar compuestos de fórmula general (VII)
imagen2
en la que R1 tiene el significado descrito anteriormente,
que después se ciclan para dar compuestos de fórmula general (I) en presencia de una resina de intercambio de iones ácidos, tal como Amberlyst®-15, y un agente de deshidratación, tal como sulfato de magnesio.
5 Procedimiento [A]
Los disolventes adecuados para el procedimiento, generalmente, son disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o hidrocarburos, tales como
10 pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el procedimiento se prefiere agua y ácido acético.
El procedimiento puede tener lugar en presencia de un ácido. Los ácidos adecuados para el procedimiento generalmente son ácidos orgánicos o inorgánicos. Éstos incluyen, preferentemente, ácidos carboxílicos, tales como,
15 por ejemplo, ácido acético o ácido trifluoroacético, o ácidos sulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Se da preferencia a ácido acético o ácido trifluoroacético. El ácido se emplea en una cantidad de aproximadamente 0,25 mol a 100 mol, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (II).
El procedimiento, en general, se realiza en un intervalo de temperatura de +20 ºC a +150 ºC, preferentemente de 20 +60 ºC a +130 ºC.
El procedimiento se realiza generalmente a una presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los compuestos de fórmula general (II) pueden sintetizarse condensando compuestos de fórmula general (III)
imagen2
25 en la que R3 tiene el significado descrito anteriormente, en presencia de una base, en una reacción de tres componentes, con compuestos de las fórmulas generales (VIII) y
(IX)
imagen2
5
10
15
20
25
30
en las que R1 y R6 tienen el significado descrito anteriormente. Como alternativa, los compuestos de las fórmulas generales (VIII) y (IX) pueden hacerse reaccionar en primer lugar, y el producto resultante se hace reaccionar después con o sin aislamiento con compuestos de fórmula general (III) en una segunda etapa.
Los disolventes adecuados para el procedimiento, generalmente, son disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o hidrocarburos, tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el procedimiento se prefiere etanol.
Las bases adecuadas para el procedimiento generalmente son bases orgánicas o inorgánicas. Éstas incluyen, preferentemente, aminas cíclicas, tales como, por ejemplo, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina o 4-N,Ndimetilaminopiridina, o tri-alquil (C1-C4)-aminas, tales como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. Se da preferencia a piperidina. La base se emplea en una cantidad de aproximadamente 0,1 mol a 10 mol, preferentemente de 0,1 mol a 1 mol, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (III).
El procedimiento, en general, se realiza en un intervalo de temperatura de +20 ºC a + 150 ºC, preferentemente de +60 ºC a +130 ºC.
El procedimiento se realiza generalmente a una presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los compuestos de fórmula general (III) pueden sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (X)
imagen2
en la que R3 tiene el significado descrito anteriormente, con compuestos de fórmula general (XI)
imagen2
Los disolventes adecuados para el procedimiento, generalmente, son disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o hidrocarburos, tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. Para el procedimiento también puede emplearse ácido acético como disolvente. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el procedimiento se prefiere etanol, tolueno o benceno.
5
15
25
35
45
Los ácidos adecuados para el procedimiento generalmente son ácidos orgánicos o inorgánicos. Éstos incluyen, preferentemente, ácidos carboxílicos, tales como, por ejemplo, ácido acético o ácido trifluoroacético, o ácidos sulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Se da preferencia a ácido acético o ácido trifluoroacético. El ácido se emplea en una cantidad de aproximadamente 0,25 mol a 100 mol, respecto a 1 mol de los compuestos de las fórmulas generales (X) y (XI), respectivamente.
El procedimiento, en general, se realiza en un intervalo de temperatura de +20 ºC a + 150 ºC, preferentemente de +60 ºC a +130 ºC.
El procedimiento se realiza generalmente a una presión nominal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los compuestos de las fórmulas generales (VIII), (IX), (X) y (XI) se conocen per se, o pueden prepararse por procedimientos habituales.
Procedimiento [B]
Para el procedimiento [B], los compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse in situ, o en una primera etapa los compuestos de las fórmulas generales (VIII) y (XII) pueden hacerse reaccionar, y el producto resultante se hace reaccionar con compuestos de las fórmulas generales (III) en una segunda etapa.
Los disolventes adecuados para el procedimiento, generalmente, son disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o hidrocarburos, tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el procedimiento se prefiere etanol.
Las bases adecuadas para el procedimiento generalmente son bases orgánicas o inorgánicas. Éstas incluyen, preferentemente, aminas cíclicas, tales como, por ejemplo, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina o 4-N,Ndimetilaminopiridina, o tri-alquil (C1-C4)-aminas, tales como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. Se da preferencia a piperidina. La base se emplea en una cantidad de aproximadamente 0,1 mol a 10 mol, preferentemente de 0,1 mol a 1 mol, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (III).
El procedimiento, en general, se realiza en un intervalo de temperatura de +20 ºC a + 150 ºC, preferentemente de +60 ºC a +130 ºC.
El procedimiento se realiza generalmente a una presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los compuestos de fórmula general (IV) se conocen per se, o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (VIII), en la que tiene el significado descrito anteriormente, con compuestos de fórmula general
(XII)
imagen2
en la que R6 tiene el significado descrito anteriormente y Alq representa alquilo, en presencia de una base.
Los disolventes adecuados para el procedimiento, generalmente, son disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o hidrocarburos, tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el procedimiento se prefiere metanol, etanol o tolueno.
Las bases adecuadas para el procedimiento generalmente son bases orgánicas o inorgánicas. Éstas incluyen, preferentemente, aminas cíclicas, tales como, por ejemplo, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina o 4-N,Ndimetilaminopiridina, o tri-alquil (C1-C4)-aminas, tales como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. Se da preferencia a piperidina. La base se emplea en una cantidad de aproximadamente 0,1 mol a 10 mol, preferentemente de 1 mol a 3 mol, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (XII).
El procedimiento, en general, se realiza en un intervalo de temperatura de +20 ºC a + 150 ºC, preferentemente de +60 ºC a +130 ºC.
El procedimiento se realiza generalmente a una presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa). Los compuestos de fórmula general (XII) se conocen per se, o pueden prepararse por procedimientos habituales. Procedimiento [C]
5 La reacción (V) + (VI) → (VII) se realiza preferentemente a temperatura ambiente, en tetrahidrofurano como disolvente. La reacción (VII) → (I) se realiza preferentemente en disolventes alcohólicos, tales como metanol o etanol, en un intervalo de temperatura de +20 ºC a +80 ºC.
El procedimiento se realiza generalmente a una presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa). 10 Los compuestos de fórmula general (V) están disponibles por condensación de Knoevenagel entre los compuestos
de fórmula general (VIII) y (XI). Los compuestos de fórmula general (VI) pueden sintetizarse siguiendo la secuencia de reacción ilustrada en el Esquema 1:
Esquema 1
imagen3
[EDC = N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl; HOBt = 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H2O].
En una variación del procedimiento [C], los compuestos de fórmulas generales (I) pueden sintetizarse también haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (V) con compuestos de fórmula general (XIII)
imagen2
20 en la que R3 tiene el significado descrito anteriormente, y Z representa bencilo o alilo, en la secuencia de dos etapas descrita anteriormente para dar compuestos de fórmula general (XIV) en la que R1, R3 y Z tienen el significado descrito anteriormente,
imagen2
que se convierten después, por hidrogenólisis (para Z = bencilo) o escisión de éster de alilo catalizada por paladio (para Z = alilo) en ácidos carboxílicos de fórmula general (XV)
imagen2
5
en la que R1 y R3 tienen el significado descrito anteriormente,
y posteriormente acoplarse con aminas primarias o secundarias (como está comprendido en la definición de R6, como se ha descrito anteriormente) en presencia de un agente de condensación y una base, para dar los derivados de amida de fórmula general (I).
10 La reacción de hidrogenólisis en la etapa (XIV) → (XV) (para Z = bencilo) se realiza preferentemente a temperatura ambiente en tetrahidrofurano como disolvente, usando paladio como catalizador de hidrogenación. La reacción se realiza generalmente a una presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión elevada (por ejemplo, en un intervalo de 100 kPa a 1000 kPa).
La escisión del éster de alilo en la etapa (XIV) → (XV) (para Z = alilo) se realiza preferentemente a temperatura
15 ambiente en tetrahidrofurano como disolvente, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador, junto con morfolina.
Los disolventes adecuados para la reacción de formación de amida en la etapa (XV) → (I), generalmente, son disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, o hidrocarburos, tales como pentano,
20 hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2dicloroetano, triclorometano, tetraclorometano o clorobenceno, u otros disolventes, tales como acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilpropilen urea (DMPU) o N-metilpirrolidona (NMP). También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el procedimiento se prefiere dimetilsulfóxido.
25 Los agentes de acoplamiento adecuados para la reacción de formación de amida en la etapa (XV) → (I) incluyen, por ejemplo, carbodiimidas tales como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), o derivados de fosgeno tales como N,N'
carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio, tales como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato o 2-terc-butil-5metil-isoxazolio-perclorato, o derivados de acilamino, tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o agentes tales como isobutilcloroformiato, anhídrido del ácido propanofosfónico, éster dietílico del ácido cianofosfónico, clorurote bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi5 tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (TBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), opcionalmente junto con agentes auxiliares, tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), y con bases tales como
10 carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas, tales como trialquil aminas o aminas cíclicas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,Ndiisopropiletilamina o piridina. Para el procedimiento se prefiere TBTU junto con N,N-diisopropiletilamina.
La reacción de formación de amida en la etapa (XV) → (I) se realiza generalmente en un intervalo de temperatura de 0 ºC a + 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a +40 ºC. El procedimiento se realiza generalmente a una presión normal.
15 Sin embargo, también es posible realizarlo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los procedimientos mencionados anteriormente pueden ilustrarse mediante el siguiente Esquema 2:
imagen2
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan un espectro de actividad farmacológica y farmacocinética útil imprevisible.
Por lo tanto, son adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en seres humanos y animales.
Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora de la elastasa de neutrófilos humana (HNE) y, por lo tanto, son adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la HNE. Por lo tanto, pueden proporcionar un tratamiento eficaz de procesos inflamatorios agudos y crónicos tales como artritis reumatoide, aterosclerosis y especialmente de enfermedades pulmonares agudas y crónicas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis quística, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en particular enfisema pulmonar, incluyendo enfisema inducido por el hábito de fumar, y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), bronquitis crónica y bronquiectasia. Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar además un tratamiento eficaz para enfermedades isquémicas cardiovasculares tales como el síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo, angina de pecho estable e inestable, injertos de bypass de arteria coronaria (IBAC) y del desarrollo de insuficiencia cardiaca, para la aterosclerosis, enfermedad de la válvula mitral, defectos del tabique auricular, angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), inflamación después de una cirugía a corazón abierto y para la hipertensión pulmonar. También pueden resultar útiles para un tratamiento eficaz de la artritis reumatoide, artritis inflamatoria aguda, cáncer, pancreatitis aguda, colitis ulcerosa, enfermedad periodontal, síndrome de Chury-Strauss, dermatitis atópica aguda y crónica, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, pénfigo buloso, septicemia, hepatitis alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad de Behcet, sinusitis fúngica alérgica, sinusitis alérgica, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, pielonefritis aguda, enfermedades colorrectales, otitis media supurativa crónica, úlceras venosas crónicas en las piernas, enfermedad inflamatoria del intestino, infecciones bacterianas y virales, traumatismo craneal, ictus y otras afecciones en las que está implicada la participación de neutrófilos.
La presente invención proporciona además medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, preferentemente junto con una o más sustancias de vehículo o excipiente farmacológicamente seguras, y también su uso para los fines mencionados anteriormente.
El componente activo puede actuar de forma sistémica y/o local. Para este fin, puede aplicarse de una manera adecuada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntiva, ótica o como un implante.
Para estas vías de aplicación, el componente activo puede administrarse en formas de aplicación adecuadas.
Las formas de aplicación orales útiles incluyen formas de aplicación que liberan el componente activo rápidamente y/o en forma modificada, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no revestidos y revestidos, por ejemplo con un revestimiento entérico), cápsulas, comprimidos revestidos de azúcar, gránulos, microgránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles.
La aplicación parenteral puede realizarse evitando una etapa de absorción (por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o con la inclusión de una absorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de aplicación parenterales útiles incluyen preparaciones de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
Las formas adecuadas para otras vías de aplicación incluyen, por ejemplo, formas farmacéuticas de inhalación (incluyendo, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas/soluciones nasales, pulverizaciones; comprimidos o cápsulas para administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para los oídos y los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, leche, pastas, polvos de espolvoreo o implantes.
Los componentes activos pueden convertirse en las formas de aplicación mencionadas de una manera conocida per se. Esto se realiza usando excipientes farmacéuticamente adecuados, no tóxicos e inertes. Éstos incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo dodecil sulfato sódico), agentes dispersantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales como ácido ascórbico) colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) o agentes para corregir el sabor y/o el olor.
Para uso humano, en el caso de la administración oral, es recomendable administrar dosis de 0,001 a 50 mg/kg, preferentemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. En el caso de la administración parenteral, tal como, por ejemplo, por vía intravenosa o a través de membranas mucosas por vía nasal, bucal o por inhalación, es recomendable usar dosis de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg.
A pesar de esto, puede ser necesario en ciertas circunstancias desviarse de las cantidades mencionadas, particularmente en función del peso corporal, la vía de aplicación, el comportamiento individual hacia el componente activo, la manera de preparación y el momento o intervalo en el que tiene lugar dicha aplicación. Por ejemplo, puede ser suficiente en algunos casos usar una cantidad menor que la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos tendrá que excederse el límite superior mencionado. En el caso de la aplicación de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividirlas en una pluralidad de dosis individuales distribuidas a lo largo del día.
Los porcentajes en los ensayos y ejemplos que se proporcionan a continuación, a menos que se indique otra cosa, son en peso; las partes son en peso. Las relaciones de disolventes, las relaciones de dilución y las concentraciones
5
10
15
20
25
30
35
40
indicadas para soluciones líquido/líquido están basadas, en todos los casos, en el volumen.
A. Evaluación de la actividad fisiológica
El potencial de los compuestos de la invención para inhibir la actividad elastasa de neutrófilos puede demostrarse, por ejemplo, usando los siguientes ensayos:
I. Ensayos enzimáticos in vitro de elastasa de neutrófilos humana (HNE) Contenido del ensayo tampón de ensayo: Tampón HEPES 0,1 M-NaOH pH 7,4, NaCl 0,5 M, albúmina de suero bovino al 0,1 % (p/v); concentración adecuada (véase más adelante) de HNE (18 U/mg liofil., Nº 20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH,
Heidelberg, Alemania) en tampón de ensayo; concentración adecuada (véase más adelante) de sustrato en tampón de ensayo; concentración adecuada de compuestos de ensayo diluidos con tampón de ensayo a partir de una solución madre
10 mM en DMSO.
Ejemplo I-A
Inhibición in vitro de HNE usando un sustrato peptídico fluorogénico (señal de lectura continua, formato de ensayo 384 MTP):
En este protocolo, se usa el sustrato de la elastasa MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Nº 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). La solución de ensayo se prepara mezclando 10 µl de dilución de compuesto de ensayo, 20 µl de dilución de enzima HNE (concentración final 8 -0,4 µU/ml, rutinariamente 2,1 µU/ml) y 20 µl de dilución de sustrato (concentración final 1 mM -1 µM, rutinariamente 20 µM), respectivamente. La solución se incuba durante 0 -2 h a 37 ºC (rutinariamente una hora). La fluorescencia de la AMC liberada debido a la reacción enzimática se mide a 37 ºC (lector de placas TECAN spectra fluor plus). El porcentaje de aumento de la fluorescencia (ex. 395 nm, em. 460 nm) es proporcional a la actividad de la elastasa. Los valores de CI50 se determinan por gráficos de RFU frente a [I]. Los valores de Km y Kn (ap.) se determinan por gráficos de Lineweaver-Burk y se convierten en valores de Ki por gráficos de Dixon.
Los ejemplos de preparación tienen valores de CI50 dentro del intervalo de 10 nM -1 µM en este ensayo. En la Tabla 1 se proporcionan datos representativos:
Tabla 1
Ejemplo Nº
CI50 [nM]
19
40
22
80
23
80
24
80
27
30
28
80
34
60
45
70
54
60
61
50
Ejemplo I-B
Inhibición in vitro de HNE usando un sustrato de elastina insoluble, fluorogénico (señal de lectura discontinua, formato de ensayo 96 MTP):
En este protocolo, se usa el sustrato de elastasa elastina-fluoresceína (Nº 100620, ICN Biomedicals GmbH, Eschwege, Alemania). La solución de ensayo se prepara mezclando 3 µl de dilución de compuesto de ensayo, 77 µl de dilución de enzima HNE (concentración final 0,22 U/ml -2,2 mU/ml, rutinariamente 21,7 µU/ml) y 80 µl de suspensión de sustrato (concentración final 2 mg/ml). La suspensión se incuba durante 0 -16 horas a 37 ºC (rutinariamente cuatro horas) en condiciones de agitación suave. Para detener la reacción enzimática, se añaden 160 µl de ácido acético 0,1 M a la solución de ensayo (concentración final 50 mM). La elastina-fluoresceína polimérica se deposita por centrifugación (centrífuga Eppendorf 5804, 3.000 rpm, 10 min). El sobrenadante se transfiere a una nueva MTP y se mide la fluorescencia de la fluoresceína del péptido liberado debida a la reacción enzimática (lector de placas BMG Fluostar). El porcentaje de fluorescencia (ex. 490 nm, em. 520 nm) es proporcional
II. Ensayo de neutrófilos humanos in vitro
Ejemplo II-A
Ensayo de elastolisis de PMN in vitro:
Este ensayo se usa para determinar el potencial elastolítico de células polimorfonucleares (PMN) humanas y evaluar la proporción de degradación debida a la elastasa de neutrófilos [véase Z.W. She y col., Am J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993.)].
Se aplica como un revestimiento elastina tritiada, en suspensión, en una placa de 96 pocillos 10 µg por pocillo. Se añaden compuestos de ensayo y de referencia [ZD-0892 (J. Med Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181 (1997), documento WO 95/21855) e inhibidor de proteasa α1(α1PI)] a los pocillos a las concentraciones apropiadas. Se separan los PMN humanos de la sangre venosa periférica de donantes sanos y se resuspenden en medio de cultivo. Los neutrófilos se añaden a los pocillos revestidos a concentraciones que varían entre 1 x 106 y 1 x 105 células por pocillo. Como control positivo para el ensayo se usa elastasa pancreática porcina (1,3 µM) y como inhibidor positivo de la elastasa de neutrófilos se usa α1P1 (1,2 µM). El control celular es PMN sin compuesto a cada densidad celular apropiada. Las células más los compuestos se incuban en un incubador humidificado a 37 ºC durante 4 horas. Las placas se centrifugan para permitir la recolección del sobrenadante celular únicamente. El sobrenadante se transfiere en volúmenes de 75 µl a pocillos correspondientes de una Lumaplate™ de 96 pocillos (placas de recuento de centelleo sólido). Las placas se secan hasta que no es visible el líquido en los pocillos y se leen en un contador beta durante 3 minutos por pocillo.
La elastolisis de la 3H-elastina da como resultado un aumento en el recuento en el sobrenadante. Una inhibición de esta elastolisis muestra una reducción, con respecto al control celular, de tritio en el sobrenadante. α1P1 proporcionó una inhibición del 83,46 ± 3,97 % (media ± e.t.m.) a 1,2 µM (n = 3 donantes diferentes a 3,6 x 105 células por pocillo). Se obtuvieron valores de CI50 para el compuesto de referencia ZD-0892 de 45,50 ± 7,75 nM (media ± e.t.m.) (n = 2 donantes diferentes a 3,6 x 105 células por pocillo).
Dado que ZD-0892 es un inhibidor selectivo de la elastasa de PMN junto con los datos de la inhibición de α1PI, estos resultados indican que la mayor parte de la degradación de elastina por PMN se debe a la liberación de la elastasa de neutrófilos, y no a otra enzima elastolítica tal como metaloproteasas de matriz (MMP). Los compuestos de la presente invención se evalúan con respecto a su actividad inhibidora en este modelo de elastolisis de neutrófilos dependiente de HNE.
Ejemplo II-B
Inhibición in vitro de elastasa unida a la membrana:
La medición de la inhibición de la elastasa unida a las membranas de neutrófilos se realiza usando un ensayo de neutrófilos humanos. Se estimulan neutrófilos con LPS a 37 ºC durante 35 min y después se centrifugan a 1600 rpm. Posteriormente, la elastasa unida a la membrana se fija a los neutrófilos con paraformaldehído al 3 % y glutaraldehído al 0,25 % durante 3 min a 4 ºC. Los neutrófilos después se centrifugan y se añaden vehículo y el compuesto bajo evaluación, seguido de la adición del sustrato MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Nº 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) a 200 µM. Después de una incubación de 25 min a 37 ºC, la reacción se termina con PMSF (fluoruro de fenilmetanosulfonilo) y la fluorescencia se lee a ex: 400 nm y em: 505 nm. Los valores de CI50 se determinan por interpolación a partir de gráficos de fluorescencia relativa frente a concentración de inhibidor.
III. Modelos in vivo
Ejemplo III-A
Modelo in vivo de lesión pulmonar aguda en la rata:
La instilación de elastasa de neutrófilos humana (HNE) en pulmón de rata produce una lesión pulmonar aguda. El grado de esta lesión puede evaluarse midiendo la hemorragia pulmonar.
Se anestesian ratas con Hypnorm/Hypnovel/agua y se instila HNE o solución salina administrada mediante un micropulverizador en los pulmones. Los compuestos de ensayo se administran por inyección intravenosa, por sonda oral o por inhalación a tiempos establecidos antes de la administración de HNE. Sesenta minutos después de la administración de la elastasa, los animales se sacrifican por una sobredosis de anestésico (pentobarbitona sódica) y los pulmones se lavan con 2 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) heparinizada. Se registra el volumen de lavado broncoalveolar (LBA) y las muestras se mantienen en hielo. Cada muestra de LBA se centrifuga a 900 r.p.m. durante 10 minutos a 4-10 ºC. El sobrenadante se desecha y el sedimento celular se resuspende en PBS y la muestra se centrifuga de nuevo. El sobrenadante se desecha de nuevo y el sedimento celular se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
resuspende en 1 ml de bromuro de cetiltrimetil amonio (CTAB)/PBS para lisar las células. Las muestras se congelan hasta que se ensaya el contenido de sangre. Antes del ensayo de hemorragia, las muestras se descongelan y se mezclan. Se ponen 100 µl de cada muestra en un pocillo separado de una placa de fondo plano de 96 pocillos. Todas las muestras se ensayan por duplicado. Como blanco se incluyen 100 µl de CTAB al 0,1 %/PBS. La absorbancia de los contenidos de los pocillos se mide a 415 nm usando un espectrofotómetro. Se construye una curva patrón midiendo la DO a 415 nm de diferentes concentraciones de sangre en CTAB al 0,1 %/PBS. Los valores del contenido de sangre se calculan por comparación con la curva patrón (incluida en cada placa) y se normalizan para el volumen de fluido LBA recuperado.
Los compuestos de la presente invención se evalúan por vía intravenosa, por vía oral o por inhalación con respecto a su actividad inhibidora en este modelo de hemorragia inducida por HNE en la rata.
Ejemplo III-8
Modelo in vivo de infarto de miocardio agudo en la rata:
Se ensayan inhibidores de elastasa en un modelo de infarto inducido con hilo en ratas. Ratas Wistar macho (que pesan > 300 g) reciben 10 mg/kg de aspirina 30 minutos antes de la cirugía. Se anestesian con isoflurano y se ventilan (120-130 pulsos/min, volumen de pulso 200-250 µl; Mini Vent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Alemania) durante toda la cirugía. Después de una toracotomía izquierda en el cuarto espacio intercostal, se abre el pericardio y se exterioriza brevemente el corazón. Se pone un hilo alrededor de la arteria coronaria izquierda (ACI) sin obstruir la arteria. El hilo se pasa por debajo de la piel hasta el cuello del animal. Se cierra el tórax y se deja que el animal se recupere durante 4 días. En el quinto día, las ratas se anestesian con éter durante 3 minutos y se ata el hilo y se obstruye la ACI bajo control ECG. Los compuestos de ensayo se administran antes o después de la obstrucción de la ACI per os, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa (infusión en embolada o permanente). Después de una obstrucción de 1 hora, se vuelve a abrir el hilo para permitir la reperfusión. Se escinden los corazones y se determina los tamaños de infarto 48 horas después tiñendo los corazones reobstruidos con azul de Evans, seguido de tinción con TTC (cloruro de trifeniltetrazolio) de secciones de corazón de 2 mm. Las áreas normóxicas (sin tejido obstruido) muestran una tinción azul, las áreas isquémicas (tejido obstruido pero superviviente) muestran una tinción roja y las áreas necróticas (tejido obstruido muerto) permanecen de color blanco. Cada sección de tejido se explora y se determinan los tamaños de infarto por planimetría en ordenador.
B. Ejemplos
Abreviaturas:
DMSO Dimetilsulfóxido
ENI ionización con electro-nebulización (para EM)
HPLC cromatografía líquida de alta presión
CL-EM cromatografía líquida acoplada con espectroscopía de masas
min minuto(s)
EM espectroscopía de masas
RMN resonancia magnética nuclear
del teor. del teórico (rendimiento)
Tr tiempo de retención (para HPLC)
Procedimiento CL-EM 1
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; Columna: Phenomenex Synergi 2 µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 11 agua + 0,5 ml ácido fórmico al 50%, Eluyente B: 11 acetonitrilo + 0,5 ml ácido fórmico al 50%; Gradiente: 0,0 min 90% A → 2,5 min 30% A → 3,0 min 5% A → 4,5 min 5% A; Flujo: 0,0 min 1 ml/min → 2,5 min/ 3,0 min/4,5 min 2 ml/min; Horno: 50 ºC; Detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento CL-EM 2
Instrumento EM: Micromass TOF (LCT); Instrumento HPLC: 2 columnas intercambiables, Waters 2690; Columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 µm; Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%; Gradiente: 0,0 min 100% A → 0,2 min 95% A → 1,8 min 25% A → 1,9 min 10% A → 2,0 min 5% A
→ 3,2 min 5% A; Horno: 40 ºC; Flujo: 3,0 ml/min; Detección UV: 210 nm.
5
10
15
20
25
30
Procedimiento HPLC 3
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; Columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 µm; Eluyente A: 5 ml HClO4/l agua, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0 min 2% B → 0,5 min 2% B → 4,5 min 90% B → 6,5 min 90% B; Flujo: 0,75 ml/min; Horno: 30 ºC; Detección UV: 210 nm.
Materiales de Partida:
Ejemplo 1A
3-Oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato de etilo
imagen2
A una solución agitada de 3-trifluorometilanilina (1,90 g, 11,8 mmol), trietilamina (1,43 g, 14,5 mmol) y 4-N,Ndimetilaminopiridina (1 mg) en diclorometano (20 ml) a 0 ºC se le añade cloruro de etil malonilo (1,78 g, 11,8 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante una noche, después se deja reposar durante dos días. Se añade agua (20 ml) y el producto se extrae con diclorometano (1 l). La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de amonio (500 ml) y solución saturada de cloruro sódico (200 ml), se seca sobre sulfato de magnesio monohidrato, se filtra y se concentra. El producto en bruto se cromatografía sobre gel de sílice con mezclas ciclohexano / acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 3 g (92% del teor.)
HPLC (procedimiento 3): Tr = 4,38 min.
EM (ENIpos): m/z = 276 (M+H)+
1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 9,55 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,52-7,32 (m, 2H), 4,37-4,16 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,34 (m, 3H).
Ejemplo 2A
3-Oxo-3-{[3-(trilfluorometil)fenil]amino}propanoato de litio
imagen2
A una solución en tetrahidrofurano (350 ml) de 3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-propanoato de etilo (5 g, 18,17 mmol) (Ejemplo 1A) se le añade hidróxido de litio (435 mg, 18,17 mmol) en agua (150 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se concentra dando un sólido de color blanco. El producto en bruto se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 4,62 g (99% del teor.)
HPLC (procedimiento 3): Tr = 3,88 min, λmáx 202 nm EM (ENIpos): m/z = 254 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 2,90 (s, 2H).
Ejemplo 3A
3-Oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato de bencilo A una solución agitada de 3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato de litio (2,0 g, 7,9 mmol) (Ejemplo 2A) en agua (15 ml) se le añade una solución de Aliquat 336® (3,1 g) y bromuro de bencilo (1,35 g, 7,5 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla de reacción se agita durante dos días a temperatura ambiente, después se extrae
imagen2
5 con diclorometano (500 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 con mezclas ciclohexano / acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 2 g (75% del teor.)
EM (ENIpos): m/z = 355 (M+NH4)+
10 HPLC (procedimiento 3): Tr = 4,80 min, λmáx = 204 nm
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 9,33 (s a, 1H), 7,84-7,71 (m, 2H), 7,49-7,30 (m, 7H), 5,24 (s, 2H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 4A
4-(2-Acetil-3-oxobut-1-en-1-il)benzonitrilo
imagen2
15 Una solución de 4-cianobenzonitrilo (20 g, 0,15 mol), 2,4-pentanodiona (17 g, 0,17 mol), piperidina (130 mg, 1,5 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (260 mg, 1,5 mmol) en tolueno (400 ml) se calienta a reflujo durante una noche con un purgador Dean-Stark. La solución se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice con mezclas ciclohexano / acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 30 g (92% del teor.)
20 HPLC (procedimiento 3): Tr = 3,81 min, λmáx = 284 nm EM (ENIpos): m/z = 231 (M+NH4)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,68 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Ejemplo 5A 4-Acetil-3-(4-cianofenil)-5-oxo-2-({[3-(tritluorometil)fenil]amino}carbonil)-hexanoato de bencilo
imagen2
A una solución agitada de 3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato de bencilo (6,7 g, 19,2 mmol) (Ejemplo 3A) y 4-(2-acetil-3-oxobut-1-en-1-il)benzonitrilo (4,2 g, 19,2 mmol) (Ejemplo 4A) en tetrahidrofurano (140 ml) se le añade fluoruro de tetrabutilamonio (9,9 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agita durante 2
5 horas a temperatura ambiente, después se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice 60 con mezclas ciclohexano / acetato de etilo como eluyente. El producto se aísla como una mezcla de diastereómeros.
Rendimiento: 4,3 g (40% del teor.)
EM (ENIpos): m/z = 551 (M+H)+
HPLC: (procedimiento 3): Tr = 5,07 min, λmáx = 200 nm.
10 Ejemplo 6A 5-Acetil-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropiridina-3-carboxilato de bencilo
imagen2
Una suspensión de 4-acetil-3-(4-cianofenil)-5-oxo-2-({[3-(tritiuorometil)fenil]amino}-carbonil)hexanoato de bencilo (7,5 g, 15,6 mmol) (Ejemplo 5A), sulfato de magnesio anhidro (15 g, 125 mmol) y Amberlyst 15® (7,5 g) en etanol (300
15 ml) se agita durante una noche a reflujo. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de una capa de celite y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 con mezclas ciclohexano / acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 4,64 g (64% del teor.)
HPLC (procedimiento 3): Tr = 5,12 min, λmáx = 200 nm
20 EM (ENIpos): m/z = 533 (M+H)+
Ejemplo 7A
Acido 5-acetil-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropiridina-3-carboxílico
imagen2
5
Una suspensión agitada de 5-acetil-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropiridina3-carboxilato de bencilo (7,5 g, 14 mmol) (Ejemplo 6A) y paladio al 10% sobre carbono (255 mg) en tetrahidrofurano (975 ml) se trata con hidrógeno gas a temperatura ambiente a presión atmosférica. Después de 15 minutos, la reacción se detiene y la solución se filtra y se concentra. El residuo se usa inmediatamente en la siguiente etapa sin
10 purificación ni caracterización adicionales.
Ejemplos de Preparación:
Procedimiento general para la preparación de derivados de dihidropiridinona-3-carboxamida:
Una solución del Ejemplo 7A (0,10 mmol), tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (0,13 mmol), diisopropiletilamina (0,20 ml) y un componente de amina respectivo (0,10 15 mmol) en dimetilsulfóxido (0,50 ml) se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtra y el residuo se purifica por cromatografía CL-EM preparativa [preparación de muestras: 100 mmol en 0,8 ml de DMSO; columnas: Kromasil-100AC18, 50 x 20 mm, 5,0 mm (gradientes ácidos), Zorbax Extend C18, 50 x 20 mm, 5,0 mm (gradientes básico): eluyente (ácido): A = acetonitrilo, B = agua + ácido fórmico al 0,1%; eluyente (básico): A = acetonitrilo, B = agua + trietilamina al 0,1%; gradiente: 0,0 min 90% B → 0,75 min 90% B → 5,5 min 0% B → 6,5 min
20 0%B → 7,0 min 90% B; caudal HPLC: 40 ml/min; detección UV (2 longitudes de onda): 214 nm / 254 nm].
Usando este procedimiento, se obtienen los siguientes ejemplos (los componentes de amina empleados en estas reacciones están disponibles en el mercado, se conocen per se o pueden prepararse por procedimientos habituales):
Ejemplo Nº
Estructura Rendimient o [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
1
28 588 2,76 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
2
imagen2 14 594 2,12 (1)
3
imagen2 8 527 2,17 (1)
4
imagen2 16 608 2,2 (1)
5
imagen2 11 601 2,96 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
6
imagen2 9 539 2,78 (1)
7
imagen2 48 529 2,18 (2)
8
imagen2 21 570 1,95 (1)
9
imagen2 31 583 1,9 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
10
imagen2 45 606 2,77 (1)
11
imagen2 44 656 2,96 (1)
12
imagen2 34 657 2,88 (1)
13
imagen2 28 630 2,61 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
14
imagen2 14 539 2,82 (1)
15
imagen2 11 573 2,89 (1)
16
imagen2 14 547 2,77 (1)
17
imagen2 31 644 2,44 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
18
imagen2 14 609 2,96 (1)
19
imagen2 20 577 2,69 (1)
20
imagen2 47 606 2,41 (1)
21
imagen2 20 602 2,16 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
22
imagen2 39 597 1,67 (1)
23
imagen2 21 580 2,05 (1)
24
imagen2 39 589 1,95 (1)
25
imagen2 27 540 1,88 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
26
imagen2 22 525 2,62 (1)
27
imagen2 31 547 2,76 (1)
28
imagen2 10 594 1,97 (1)
29
11 594 1,99 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
30
imagen2 31 583 2,77 (1)
31
imagen2 21 525 2,69 (1)
32
imagen2 31 590 2,79 (1)
33
imagen2 26 636 2,3 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
34
imagen2 22 552 1,93 (1)
35
imagen2 7 539 2,78 (1)
36
imagen2 47 524 2,45 (1)
37
imagen2 9 608 2,16 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
38
imagen2 27 616 2,23 (1)
39
imagen2 42 630 2,44 (1)
40
imagen2 21 596 2,0 (1)
41
imagen2 29 538 2,67 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
42
imagen2 13 598 2,24 (1)
43
imagen2 82 622 2,91 (1)
44
imagen2 12 539 2,76 (1)
45
imagen2 19 625 1,9 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
46
imagen2 22 583 2,67 (1)
47
imagen2 6 626 2,65 (1)
48
imagen2 18 605 2,98 (1)
49
imagen2 24 643 2,91 (1)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
50
imagen2 10 575 2,74 (1)
51
imagen2 17 592 2,27 (2)
52
imagen2 10 591 2,4 (2)
53
imagen2 46 554 2,14 (2)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
54
imagen2 47 584 2,14 (2)
55
imagen2 9 618 1,75 (2)
56
imagen2 12 601 2,41 (2)
57
imagen2 33 633 2,32 (2)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
58
imagen2 32 593 2,11 (2)
59
imagen2 17 615 2,38 (2)
60
imagen2 18 581 2,35 (2)
61
imagen2 38 559 2,04 (2)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
62
imagen2 21 563 2,27 (2)
63
imagen2 46 563 2,06 (2)
64
imagen2 18 567 2,31 (2)
65
imagen2 19 617 2,37 (2)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
66
imagen2 17 567 2,3 (2)
67
imagen2 17 601 2,34 (2)
68
imagen2 25 547 2,34 (2)
69
imagen2 27 541 1,49 (2)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
70
imagen2 11 575 2,4 (2)
71
imagen2 35 623 2,08 (2)
72
imagen2 16 576 2,3 (2)
73
imagen2 19 591 2,2 (2)
Ejemplo Nº
Estructura Rendimiento [%] EM (ENIpos): m/z (M+H)+ Tiempo de retención (procedimiento)
74
imagen2 30 547 2,39 (2)
75
imagen2 5 577 2,27 (2)
76
imagen2 6 675 1,67 (2)
C. Ejemplos operativos relacionados con composiciones farmacéuticas
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en preparaciones farmacéuticas de la siguiente 5 manera:
Comprimido:
Composición: 100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (natural), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
10 Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm. Preparación: La mezcla de componente activo, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de la PVP en agua.
Después de secar, los gránulos se mezclan con estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se moldea usando una prensa normal para comprimidos (para el formato del comprimido, véase lo anterior). La fuerza de
Suspensión administrable por vía oral:
Composición:
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de FMC, 5 Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Se proporciona una sola dosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención mediante 10 ml de suspensión oral.
Preparación:
El Rhodigel se suspende en etanol y el componente activo se añade a la suspensión. El agua se añade con 10 agitación. Se continúa con la agitación durante aproximadamente 6 h hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula general (I)
imagen1
en la que
5 A representa un anillo de arilo o heteroarilo,
R1, R3, independientemente entre sí, representan hidrógeno, halógeno, nitro ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6 o trifluorometoxi, en la que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos adicionalmente con de uno a tres radicales idénticos o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi y alcoxi C1C4,
R6
10 representa -un grupo de fórmula
imagen1
que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo y fenoxi, que a su vez puede estar sustituido 15 adicionalmente con halógeno o trifluorometilo,
-un grupo de fórmula
imagen1
que están sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilamino, oxo, N-alquil 20 C1-C6 imino, N-alcoxi C1-C6 imino, bencilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-C4,
-un grupo de fórmula en la que Z representa CH2 o N-R6A, en la que R6A representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo,
imagen1
-un grupo de fórmula
5 en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen1
• fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo y alquil C1-C6 carbonilo,
10 • cicloalquilo C3-C8
• alquilo C1-C6 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6, di-alquil C1-C6 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1C6 carbonilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o con heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, halógeno e hidroxicarbonilo,
15 • heteroarilcarbonilo de 5 a 6 miembros y
• alcoxi C1-C6 carbonilo, -un grupo de fórmula
-un grupo de fórmula
imagen1
en la que R6C representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y R6D representa hidrógeno o halógeno, -un grupo de fórmula
imagen1
en la que n representa un número entero de 1 ó 2, -mono-o di-alquil C1-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con 5 • fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido adicionalmente con uno, dos
o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo,
•
alcoxi C1-C6 que está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, alcoxi C1-C4 10 carbonilo o hidroxicarbonilo,
•
fenoxi
•
N-alquil C1-C4-N-fenilamino
•
cicloalquilo C3-C8
•
ciano 15 ocon
• un grupo de fórmula
imagen1
en la que R6E representa alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4,
20 -N-alquil C1-C6-N-cicloalquilo C3-C8 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente con fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo,
-arilaminocarbonilo, en el que el resto arilo está sustituido adicionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en trifluorometilo y alquilo C1-C4,
-N-alquil C1-C6-N-arilaminocarbonilo, en el que el resto arilo está sustituido con uno, dos o tres radicales 25 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4 y halógeno, y/o en el que el resto alquilo está sustituido con fenilo, o
-un grupo de fórmula
imagen1
5
10
15
20
25
30
en la que R6F representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo, y sus sales, hidratos y/o solvatos, y sus formas tautoméricas.
2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
R1, R3, independientemente entre sí, representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6 o trifluorometoxi, en el que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos adicionalmente con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi y alcoxi C1C4, R6 representa
-un grupo de fórmula
imagen1
que están sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilamino, oxo, pirrolidino, piperidino y morfolino,
-un grupo de fórmula
imagen1
en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en
•
fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo y alquil C1-C6 carbonilo,
•
alquilo C1-C6 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6, di-alquil C1-C6 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1C6 carbonilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o con heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, halógeno e hidroxicarbonilo,
y
•
alcoxi C1-C6 carbonilo,
-mono-o di-alquil C1-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con
• fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido adicionalmente con uno, dos
o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo,
•
alcoxi C1-C6 que está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo, o con
•
un grupo de fórmula
imagen1
o
-N-alquil C1-C6-N-cicloalquilo C3-C8aminocarbonilo, en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente 5 con fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo.
3. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 R3
, independientemente entre sí, representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R6
representa 10 -un grupo de fórmula
imagen1
que están sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilamino, oxo, pirrolidino, piperidino y morfolino,
15 -un grupo de fórmula
imagen1
en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en
• fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo 20 C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo y alquil C1-C4 carbonilo,
• alquilo C1-C4 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1C4 carbonilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, tienilo o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, flúor, cloro e hidroxicarbonilo,
25 y
• alcoxi C1-C4 carbonilo,
-mono-o di-alquil C1-C4 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con
• fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido adicionalmente con uno, dos o tres
30 radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo,
• alcoxi C1-C4 que está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo, o con
35 • un grupo de fórmula en la que R6E representa alquilo C1-C4, alquil C1-C4 carbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con flúor, cloro, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4,
imagen1
o
5-N-alquil C1-C4-N-cicloalquil C3-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente con fenilo, furilo, piridilo, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C4 carbonilo.
4. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en los que R1 representa hidrógeno, R3 representa hidrógeno,
R6
10 representa -un grupo de fórmula
imagen1
que están sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilamino, oxo, 15 pirrolidino, piperidino y morfolino,
-un grupo de fórmula
imagen1
en la que R6B se selecciona entre el grupo que consiste en
• fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales
20 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo y alquil C1-C4 carbonilo,
• alquilo C1-C4 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1C4 carbonilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, tienilo o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, flúor,
25 cloro e hidroxicarbonilo,
y
• alcoxi C1-C4 carbonilo,
-mono-o di-alquil C1-C4 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con
30 • fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido adicionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, di-alquil C1-C4 amino, hidroxicarbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo,
• alcoxi C1-C4 que está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, di-alquil C1-C4 amino, alcoxi C1-C4 35 carbonilo o hidroxicarbonilo, o con
• un grupo de fórmula
imagen1
en la que R6E representa alquilo C1-C4, alquil C1-C4 carbonilo, alcoxi C1-C4 carbonilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido adicionalmente con flúor, cloro, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4,
5o
-N-alquil C1-C4-N-cicloalquil C3-C6 aminocarbonilo, en el que el resto alquilo puede estar sustituido adicionalmente con fenilo, furilo, piridilo, hidroxicarbonilo o alcoxi C1-C4 carbonilo.
5. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R1 es hidrógeno.
10 6. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R3 es hidrógeno.
7. Procedimientos para sintetizar los compuestos de fórmula general (I), como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque
[A] compuestos de fórmula general (II)
imagen1
en la que R1, R3 y R6 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 6, se hidrolizan con agua, o
[B] compuestos de fórmula general (III)
imagen1
20 en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 6, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (IV)
imagen1
en la que R1, R6 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 6, o
[C] compuestos de fórmula general (V)
imagen1
en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 6, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (VI)
imagen1
en la que R3, R6 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 6, en presencia de fluoruro de N-tetrabutilamonio para dar compuestos de fórmula general (VII)
imagen1
en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 6,
8. La composición que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I), como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6, y un diluyente farmacológicamente aceptable.
5 9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento de procedimientos inflamatorios, isquémicos y/o de remodelado, agudos y crónicos.
10. El procedimiento para la preparación de composiciones de acuerdo con la reivindicación 8 y 9, caracterizado porque los compuestos de fórmula general (I), como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6, junto con aditivos habituales, se presentan en una forma de aplicación adecuada.
10 11. Uso de los compuestos de fórmula general (I), como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de medicamentos.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de procesos inflamatorios, isquémicos y/o de remodelado, agudos y crónicos.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el proceso es enfermedad pulmonar obstructiva crónica, 15 síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo o desarrollo de insuficiencia cardiaca.
14. Una composición que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I), como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un proceso para controlar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo o desarrollo de insuficiencia cardiaca en seres humanos y animales.
ES05701362T 2004-02-19 2005-02-05 Derivados de dihidropiridinona. Expired - Lifetime ES2367699T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04003741 2004-02-19
EP04003741 2004-02-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2367699T3 true ES2367699T3 (es) 2011-11-07

Family

ID=34878163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05701362T Expired - Lifetime ES2367699T3 (es) 2004-02-19 2005-02-05 Derivados de dihidropiridinona.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8097629B2 (es)
EP (1) EP1720857B1 (es)
JP (1) JP5134248B2 (es)
AT (1) ATE516285T1 (es)
CA (1) CA2556463C (es)
ES (1) ES2367699T3 (es)
WO (1) WO2005080372A1 (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2384753T3 (en) 2003-08-29 2016-04-11 Brigham & Womens Hospital Hydantoin derivatives as inhibitors of cell necrosis
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2367699T3 (es) 2004-02-19 2011-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de dihidropiridinona.
WO2005082864A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
ES2428503T3 (es) * 2004-02-26 2013-11-08 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
EP1924553A1 (en) 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
WO2008008398A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxime compounds and the use thereof
WO2008104752A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Astrazeneca Ab Dihydropyridones as elastase inhibitors
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
CA2703996A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Astrazeneca Ab Some 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
WO2009060206A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Argenta Discovery Limited 3,4,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-diones and their therapeutic use
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
BRPI0923126A2 (pt) 2008-12-23 2021-09-08 President And Fellows Of Harvard College Compostos inibidores de molécula pequena de necroptose, uso e composição compreendendo os mesmos e método de diminuir necroptose
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
RU2012116877A (ru) 2009-10-02 2013-11-10 Астразенека Аб Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
CN106458938A (zh) 2014-04-03 2017-02-22 拜耳制药股份公司 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
WO2016094846A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2753946A1 (de) 1977-12-03 1979-06-13 Bayer Ag 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
GB9214053D0 (en) 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
GB9402680D0 (en) 1994-02-11 1994-04-06 Zeneca Ltd Pyrrolidine derivatives
CA2470813A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Bayer Healthcare Ag 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives
GB2383326A (en) 2001-12-20 2003-06-25 Bayer Ag Antiinflammatory dihydropyridines
CA2496815C (en) * 2002-08-27 2011-04-26 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinone derivatives
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
PL375647A1 (en) 2002-09-10 2005-12-12 Bayer Healthcare Ag Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
EP1675834A4 (en) 2003-10-16 2008-08-27 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
ES2367699T3 (es) 2004-02-19 2011-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de dihidropiridinona.
ES2428503T3 (es) 2004-02-26 2013-11-08 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
WO2005082864A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8097629B2 (en) 2012-01-17
JP2007523105A (ja) 2007-08-16
US20080045541A1 (en) 2008-02-21
WO2005080372A1 (en) 2005-09-01
CA2556463A1 (en) 2005-09-01
EP1720857A1 (en) 2006-11-15
JP5134248B2 (ja) 2013-01-30
EP1720857B1 (en) 2011-07-13
CA2556463C (en) 2012-08-14
ATE516285T1 (de) 2011-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2428503T3 (es) 1,4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
US8097629B2 (en) Dihydropyridinone derivatives
ES2394177T3 (es) 1,4-diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
ES2293077T3 (es) Derivados de dihidropiridinona como inhbidores de hne.
ES2414865T3 (es) Derivados de pirimidinona como agentes terapéuticos contra procesos inflamatorios agudos y crónicos, isquémicos y de remodelación
ES2314276T3 (es) Derivados de dihidropiridina para usar como inhibidores de elastasa de neutrofilos humanos.
US7566723B2 (en) 1-phenyl1-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives and their use
EP1546113B1 (en) Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
ES2271365T3 (es) Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
ES2352711T3 (es) Derivados heterocíclicos.
ES2249482T3 (es) Peptidilnitrilos n-sustituidos como inhibidores de cisteina catepsinas.