BRPI0414970A2 - método para transporte de drogas ao cérebro - Google Patents

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BRPI0414970A2
BRPI0414970A2 BRPI0414970-0A BRPI0414970A BRPI0414970A2 BR PI0414970 A2 BRPI0414970 A2 BR PI0414970A2 BR PI0414970 A BRPI0414970 A BR PI0414970A BR PI0414970 A2 BRPI0414970 A2 BR PI0414970A2
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BR
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pharmaceutical composition
group
composition
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Barrett E Rabinow
Howard E Gendelman
James E Kipp
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Baxter Int
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Abstract

MéTODO PARA TRANSPORTE DE DROGAS AO CéREBRO. A presente invenção refere-se à transferência de uma composição farmacêutica ao cérebre de um indivíduo mamífero para tratar doenças ou distúrbios cerebrais. O processo inclui a etapas de: (i) proporcionar uma dispersão da composição farmacêutica como partículas que apresentam um tamanho médio de partículas de cerca de 150 nm a cerca de 100 mícrons; e (ii) administrar a dispersão ao indivíduo mamífero para transferência ao cérebro de uma porção da composição farmacêutica como partículas, por exemplo, pode ser fagocitada ou adsorvida pela células antes ou subsequentemente a adminsitração ao indivíduo mamífero. A dispersão da composição farmacêutica pode ser administrada ao sistema nervoso central ou ao sistema vascular. Após adminsitração, as células carregadas transportam ao cérebro a composição farmacêutica como partículas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA TRANSPORTE DE DROGAS AO CÉREBRO".
Antecedente da Invenção Campo Tfinninn
A presente invenção refere-se a transporte de uma composição
armaceutica ao cérebro de um indivíduo mamífero para tratar doenças e d,sturbios cerebrais. O processo inclui proporcionar uma dispersão da com- posto farmacêutica como partículas e administrar a dispersão ao indivíduo mamífero para transporte ao cérebro de uma porção da composto farma- . ceutica por meio de células capazes de atingir o cérebro. A presente inven- ção adicionalmente contempla absorção intracelular da dispersão da compo- sto farmacêutica como partículas pelas células antes de administração ao indivíduo mamífero. O processo de absorção das partículas pelas céiuias pode ocorrer, por exemplo, através de fagocitose ou adsorção Antecedente_daJ[éçniça
Drogas ou agentes farmacêuticos que são usados para tratar d.sturbios ou doenças cerebrais são usualmente administrados oralmente Contudo, a maior parte da droga ingerida não se direciona ao cérebro e é' em vez disso, metaboiizada peio fígado. Essa utilização ineficiente de droga -O poderá exigir ingestão de concentrações maiores de droga que podem pro- duzir efeitos tóxicos tais como, por exemplo, cardiotoxicidade, hepatotoxici- dade e nefotoxicidade. Além disso, quantidades menores de drogas são ca- pazes de atingir o cérebro exigindo desse modc um aumento na freqüência de doses. Uso mais eficiente da droga pode ser realizado tanto eliminando metabolismo no fígado quanto diretamente direcionando ao cérebro
Muitos agentes terapêuticos ou de diagnósticos são pobremente solúveis ou insolúveis em soluções aquosas. Essas drogas proporcionam desafios para transferi-las oralmente ou parenteralmente.
Compostos que são insolúveis em água podem apresentar be- nefícios significativos quando formulados como uma suspensão estável de partículas submicrônicas. Controle apurado de tamanho de partículas é es- sencial para uso seguro e eficaz dessas formulações. As partículas têm de • · · 2 : : • · #
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ser menores que sete mícrons de diâmetro para seguramente passar atra- vés dos ·, sem causgr êmbo|Qs (A||en e QutroS| ig87; Davjs e Ta
1978, Schroeder e outros, 1978; Yokel e outros, 1981). Uma solução desse
problema e a produção de partículas pequenas da droga candidata insolúve,
a criaçao de uma suspensão microparticulada ou nanoparticulada Dessa
maneira, drogas que foram anteriormente incapazes de ser formuladas em
um s,stema aquoso podem ser tornadas adequadas para administração in-
ravenosa Adequabilidade para administração intravenosa incluem tamanho partículas pequenas « 7 μπι), baixa toxjcidade (cQmo de
de formulaçao tóxica ou soiventes residuais), e biodisponibiiidade das parti- cuias de droga após administração.
faoo '^der Θ °Utr0S Escreveram o tratamento de monôctos/macró- fagos infectados por HIV com nanopartículas de poliexilcianoacriiato carre- gado com o análogo de nucleosídeo zalcitabina (2',3'-didesoxicitidina) ou saquinavir, um inibidor de protease (Bender e outros, Bfficiency of J9ar.
Icles ;; 9 Carrier Syst™ for « Agents In Humsn lmmunodeficiency Wus^cted Human Monocytes/Macmphages /n ^ âütiwjmm^
ff^'^ de Nanopartículas como um Sistema Veícuío
O Γ H AntiViraÍS em MOnÓCÍtOS/Macró^os Humanos ,nfectados por O Vir s da ,munodeficiência Humana AgtoAntimien^
m^W ^nhO 1996, volume 40(6), P. 1467-1471). As nanopartículas de poliexilcianoacriiato foram preparadas por polimerização em emuisão e tes-
PaT atiVÍdade antiVira' em m0nÓC^-crófagos primários _ humanos. Uma soiução aquosa de saquinavir mostrou pouca atividade anti-
> vira, em macrófagos infectados por HIV, considerando que a formulação na-
noparticulada demonstrou atividade antiviral significativa sob um décimo da
concentração de solução. Sob uma concentração de 100 nM, saquinavir em
uçao f0l completamente inativa em macrófagos infectados cronicamente
PO HIV, mas quando ligada a nanopartículas ela causou uma diminuição de
35/„ em produção de antígeno viral. Nesse estudo, a droga foi transportada
em u a polimérica A ^ ^ ^^^ ^^^^
partículas de drogas puras sólidas para transferência a macrófagos não foi 31-38. 10
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descrita. Partículas foram apenas transferidas a macrófagos „ Wfro e não consideradas transferir droga através de administração de células tratadas com nanopartícuias que são capazes de atingir o cérebro para transportar a droga. Von Briesen descreve a fagocitozigão de nanopartícuias transporta- das em polímeros (por exemplo, poliexiicianoacrilato) por monócitos/macró- fagos K Von Briesen, Controled ReJeese of Antiretrovira, Drugs (Liberação Controlada de Drogas Anti-retrovirais), AIDS Rev., 2000, volume 2, pãginas
, mn .o, /atenteS d°S EStad°S UnÍd°S 4·973·465 <Baurain e °utros) e 5. 00.591 (Leclefe outros) descrevem micropartículas lipidícas de nistatina
anfoterina B e outros compostos antifúngicos, potencialmente apresentando direcionamento acentuado para macrófagos.
A presente invenção proporciona uma solução para dosagem eficaz ao cérebro e tecidos neuronais associados. A presente invenção en-
Para transportar a droga. Por exemplo, um modo particular de transferência envolve utilizar macréfagos presentes no fluido cerebroespinhal do paciente (CSF) para transferir drogas ao cérebro. Esse processo exige que a compo- sição farmacêutica esteja em forma particulada que prontamente permita absorção de macrófagos através de fagocitose. Sumário da Invon^·
A presente invenção proporciona um método para transporte de uma composição farmacêutica ao cérebro de um indivíduo mamífero através de transporte celular. Em uma modalidade preferida, o processo inclui as etapas de: (i) isolar células do indivíduo mamífero, (ii) contatar as células com uma dispersão da composição farmacêutica como partículas que apre- sentam um tamanho de partículas médio de cerca de 150 nm a cerca de I00 microns, (iii) permitir tempo suficiente para absorção intracelular de células das partículas, e (iv) administrar ao indivíduo mamífero as células carrega- das para transferir uma porção da composição farmacêutica ao cérebro Há numerosos tipos de células no indivíduo mamífero que são capazes desse
de abS0rÇã0 Ce,Ular e transPorte de partículas. Essas células incluem ZTJTtar aS meSmaS' maCrÓfa90S' m0nÓCit0S' granulÓCÍtos· nau- trofilos, basofilos e eosinófilos.
Após isolamento do indivíduo mamífero, as células em contato com a dispersão da composto farmacêutica como partículas poderão
Γ;™ atraVéS de fa90CÍt0Se °U —*> - ^ - - e
I a Ce,U,a Em Uma forma Preferida *> invenção, durante contato com as células, as partículas estão sob uma concentração maior gue a solubilidade
de saturaçao termodinâmica permitindo desse modo que as partículas per
ρΓΙ:::: forma particu,ada d™—*—- --
As células carregadas podem ser administradas intratecária In tracerebral ou epiduralmente ao sistema nervoso centra, As célul ^r "
rrr™a—s -——-
mamífero. Apos administração, uma parte das células carregadas é capaz
de transportar as partículas para o cérebro. ^ecapa2
etapas de or" """ ^ ° ^ c0mPreende «
Prtci dÍSPerSâ° ^ COmP°SiÇã0 ^utica como
Papoulas Pue apresentam um tamanho de partículas médio de cerca de 150
. a cerca de 100 mícrons e administrar a dispersão diretamente ao I d
duo mamífero para transferência ao cérebro de uma parte da composição
_a através de células capa.es de atingir o cérebro. Abso ç^
race, ,ar de celulas * ,Vo ocorre no sistema nervoso centra, ou sLma vascular do indivíduo mamífero.
A composição farmacêutica utilizada nesses processos pode ser Γ COm° PartíCUlaS «as sólidas e pode ser um agente erÍp
Um a9ente de ^nôstico. Os agentes terapêuticos podem u r
quaisquer compostos que são usados para tratar distürbios do sistem -o centra, tais como doença de ParkInson, doença de AI2Heimer, cân
!Γ ',nfeCÇã0 fÚn9ÍCa' ÍnfeCÇã0 — * ·~· esPongi-
cristalina ^ Ρ3Γ""ΐ8ί5 " ^^ 8ΘΓ a™rfas· -micristalina,
cristalina ou uma combinação das mesmas, conforme determinadas por ^ todos adequados tal como calorimetria diferencial de varredura (CDV) ou difração de raios X. Antes de administração, a composição farmacêutica po- - de ser homogeneizada através de um processo de homogeneização A composição farmacêutica pode ser também homogeneizada através de um processo de microprecipitação/homogeneização. A composição farmacêuti- ca pode ser também preparada por outros métodos de produção de partícu- las pequenas, tais como, mas sem se limitar aos mesmos, moagem e tritura- çao. A dispersão da composição farmacêutica pode ser esterilizada antes de administração. Esterilização pode ser realizada por qualquer processo de
esterilização médica, incluindo esterilização por calor ou esterilização por irradiação gama.
A presente invenção também proporciona uma composição far- macêutica para transferência ao cérebro, composição esta que compreende uma dispersão da composição farmacêutica proporcionada como partículas que apresentam um tamanho de partículas médio de cerca de 150 nm a cer- ca de 100 mícrons e adaptada para administrar a um indivíduo mamífero para transferência ao cérebro de uma quantidade eficaz da composição far- macêutica através de células capazes de atingir o cérebro.
Há numerosas vantagens de transferência da droga ao cérebro via macrófagos por ingestão oral. A carga ou quantidade de droga capaz de ser transferida é aumentada devido a alto acondicionamento inerente em uma forma particulada que macrófagos podem fagocitar. Devido a droga que e administrada ao fluido cerebroespinhal (CSF), metabolismo no fígado é _ evitado porque a droga não é exposta à circulação sistêmica com transfe-
3 IeIcia ;°nSeqÜente Para ° f^d- vez que a droga 6 administrada no CSF, ela pode persistir como um depósito de liberação prolongada por se- manas ou meses.
Como um particulado, a droga é absorvida por macrófagos no cérebro que fornecem proteção para doenças virais e bacterianas tal como o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Porque a droga é concentrada nos macrófagos no cérebro, o organismo infectante é exposto a quantidades mu,to maiores da droga matando desse modo o organismo. Macrófagos po- 15
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dem passar através da barreira encefálica-fluido cerebroespinhal no cérebro e liberar concentrações da droga no cérebro devido à dissolução das partí- • cuias nos macrófagos. Como resultado, organismos livres virais e bactería- nos que residem no cérebro são expostos à droga sob concentrações maio-
' Γθδ d° qUe é tipiCamente P°ssível através de administração oral O cérebro é capaz de rapidamente limpar organismos microbianos, evitando assim a emergência de organismos resistentes à droga. Além disso, a semeadura subsequente e perpetuação no corpo do organismo que causa a doença no corpo podem ser mitigadas. Administração da droga dessa maneira permite utilização da droga elevada no cérebro enquanto permitindo uso de níveis menores da droga. Metabolismo excessivo de drogas no fígado pode ser evitado e o custo de terapia pode ser reduzido através desta invenção BgggQSig-DetaIhada da Invenção
A presente invenção é suscetível de modalidades em muitas formas diferentes. Modalidades preferidas da invenção são descritas com o entendimento de que a presente descrição deve ser considerada como e- xemplif,cações dos princípios da invenção e não pretendem limitar os aspec- tos amplos da invenção com as modalidades ilustradas.
A presente invenção proporciona um método para transporte de uma composição farmacêutica ao cérebro de um indivíduo mamífero através de transporte celular. A seguinte descrição da composição farmacêutica a- plica-se a todas as modalidades desta invenção. A composição farmacêutica pode ser pobremente solúvel em água ou solúvel em água. A composição farmacêutica pode também ser um agente terapêutico ou um agente de di- agnostico. Os agentes terapêuticos podem incluir quaisquer compostos que sao usados para tratar distúrbios do sistema nervoso central ou doenças ou distúrbios cerebrais. Os distúrbios do sistema nervoso central podem ser doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, esclerose múltipla esclerose lateral amiotrófica, infarto cerebral, hemorragia cerebral, câncer'
infecção viral, infecção fúngica, infecção bacteriana e encefaiopatia espongi- forme.
A composição farmacêutica pode adicionalmente incluir um ten- 15
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soat.vo, ,solado ou em combinação com outros tensoativos, para estabilizar a composição farmacêutica. O tensoativo pode ser selecionado de uma vari- edade de tensoativos aniônicos, tensoativos cat,Onicos1 tensoativos zuiteriô-
n.cos, tensoativos não-iônicos e modificadores biológicos de superfície ativa 1 conhecidos.
Agentes terapêuticos podem ser selecionados de uma variedade de produtos farmacêuticos conhecidos tais como, mas sem se limitar aos mesmos: analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos a- gentes de bloqueio adrenérgicos, adrenolíticos, adrenocorticóides adreno- mimeticos, agentes anticolinérgicos, anticolinesterases, anticonvulsivantes agentes de alquilação, alcalóides, inibidores alostéricos, esteróides anabóli- cos, anorexiantes, antácidos, antidiarréicos, antídotos, antifólicos, antipiréti- cos, agentes anti-reumáticos, agentes psicoterapêuticos, agentes de blo- queio neurais, agentes antiinflamatórios, anti-helmínticos, antibióticos anti- coagulantes, antidepressivos, antiepiléticos, antifúngicos, anti-histamínicos agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplá- sicos, agentes antiprotozoários, agentes antivirais, sedativos ansiolíticos agentes de bloqueio beta-adrenoceptor, meios de contraste, corticosterói- des, supressores de tosse, agentes de diagnóstico, agentes formadores de imagem de diagnóstico, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes hematológi- cos, hipnóticos, agentes imuriológicos, muscarínicos, parassimpatomiméti- cos, prostaglandinas, radio-farmacêuticos, sedativos, estimulantes simpa- tomiméticos, vitaminas, xantinas, fatores de crescimento, hormônios e agen- tes antipriona. Agentes antineoplásicos podem incluir paclitaxel e seus com- postos derivados, alcalóides, antimetabólitos, inibidores de enzima, agentes de alquilação e antibióticos. Outros agentes terapêuticos incluem carbama- zepina, prednisolona e nabumetona.
Agentes terapêuticos podem também incluir um biológico O bio- lógico pode ser selecionado de proteínas, polipeptídeos, carboidratos poli- nucleotídeos e ácidos nucléicos. A proteína pode ser um anticorpo selecio- nado de anticorpos policlonais e anticorpos monoclonais.
Agentes de diagnóstico incluem os agentes formadores de imagem de rai°s X e meios de contraste. Exemplos de agentes formadores de ima-
ei a6!08 X Τ" W,N"8883 (3'5-dÍ—id°-^.^odoben2oato de T6 722 ;0 COm° ° éSter etí,iC° ^ áCÍd° » (EEDA),
Teti 5 I : e' I ÓXÍ"6"oxoexil"3'5-bis(acetamido)-2,4,6-triiodobenzoa- to, etil-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triiodobenzoilóxi)butirato (WIN 16318)· diatri
zoxiacetato de etila (WIN 12901V ? η ς . , , iloxi)propionato de etila (WIN 16923V ? η r , >
1 2-(3'5-b|s(acetamido)-2,4>6-triiodoben-
zoiloxi acetamida N-etila (WIN 65312)· ? η ς hio/o * >
°°ÓIZ>· ^-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triiodoben- zoiloxi acetamida isopropila (W,N 12855); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triiodo- benzoilox, malonato de dietiia (WIN 67721); 2-(3,5-bis(acetamido)-2 4 6,t odobenzoilóxi fenilacetato de etila (WIN 67585); ácido propanodiôico, [[35-bis
ZZ ^^^ éster
, Agentes de C0ntraste Preferid°s incluem aqueles que se espe
ram d inte ^^ ^ ^ P
do desse modo qualquer partícula associada à resposta inflamaria. Desin- tegração poderá resultar de hidr6lise enzimática, solubilização de ácid s
zío ; 6mente S0'ÚVe,'S ÍOdadOS fais COm° i0dipamida· ***> diatri-
zo e aCld0 .ntamente cQm espécjes hjdro|jtjcamente
tros, poderão ser preferidos.
Outros meios de contraste incluem, mas sem se limitar aos mesmos, preparações particuladas de auxiliares de imagem de ressonância magnética tal como que,atos de gadolínio, ou outros agentes de contrai Paramagneticos. Exemplos desses compostos são gadopentetato dimeg mina (Magnevist ®) e gadoteridol (Prohanoe ®).
Uma descrição de classes de agentes terapêuticos e agentes de diagnósticos e uma lista de espécies dentro de cada classe pode ser on tradas in Martindale, The Sxtra Pharmacopoeia, 2ga ^ ^ Oeutlcal Press, Londres, 198, g qua, é incorporadg nesfe -- ferência e tornada parte do mesmo. Os agentes terapêuticos e agentes de diagnósticos são comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas no estado da técnica.
Preferencialmente, a composição farmacêutica é um composto pobremente solúvel em água. O que se entende por "pobremente solúvel em água" é uma solubilidade do composto em água menor que cerca de 10 mg/mL, e preferencialmente menor que 1 mg/mL. Esses compostos pobre- mente sofúveis em água são mais adequados para preparações de suspen- são aquosa uma vez que são alternativas limitadas de formular esses com- postos em um meio aquoso.
A seguinte descrição de partículas também se aplica a todas as modalidades da presente invenção. As partículas na dispersão podem ser a mortas, semicristalinas, cristalinas, ou uma combinação destas, conforme determinadas por métodos analíticos adequados tais como calorimetria dife- rencial de varredura (CDV) ou difração de raios X. Antes de administração, a composição farmacêutica pode ser homogeneizada através de um processo de microprecipitação/homogeneização.
A dispersão da composição farmacêutica pode ser esterilizada antes de administração. Esterilização pode ser realizada por qualquer pro- cesso de esterilização médica, incluindo esterilização térmica ou esteriliza- ção por irradiação gama. Ela pode também ser esterilizada através de filtra- ção, diretamente como uma dispersão que apresenta tamanhos de partícu- las sob 200 nm, ou através de filtração estéril das soluções usadas no pro- cesso de precipitação, antes de formação da dispersão sólida. Esterilização pode ser também realizada por aplicação rápida de pressão muito alta (mai- or que 2.000 atmosferas), ou por uma combinação de pressão alta e tempe- ratura elevada.
A presente invenção pode ser praticada com compostos soiúveis em água. Esses compostos ativos sofúveis em água são capturados em uma matriz de veículo sólido (por exemplo, copolímero de polilactato-poliglicolato, albumina, amido), ou encapsulados em uma vesícula circunvizinha que é impermeável ao composto farmacêutico. Esse veículo de encapsulação po- • a * ··· ·· · Λ r\ * * ·· "·
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de ser um revestimento polimérico tal como poliacrilato. Adicionalmente as part,cuias pequenas preparadas a partir desses compostos solúveis em á- gua pedem ser modificadas para aperfeiçoar estabilidade química e controlar as propriedades farmacocinéticas dos compostos controlando a liberação dos compostos a partir das partículas. Exemplos de compostos solúveis em agua ,ncluem, mas sem se limitar aos mesmos, compostos orgânicos sim- ples, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, oligonucleotídeos e carboidratos.
As partículas utilizadas na presente invenção apresentam um tamanho de partículas médio eficaz geralmente de cerca de 150 nm a cerca de 100 Mm conforme medido por métodos de espalhamento de luz dinâmica (por exemplo, espectroscopia de fotocorrelação, difração a laser, espalha- mento de luz a laser de baixo ângulo (LALLS), espalhamento de luz a laser de ângulo médio (MALLS)), métodos de obscuração de luz (método Coulter por exemplo), reologia, ou microscopia (luz ou elétrons). O tamanho de par- tículas médio eficaz preferido depende dos fatores tais como a via de admi- nistração pretendida, formulação, solubilidade, toxicidade e biodisponibilida- de do composto.
Os processos para preparação das partículas usados na presen- te invenção podem ser efetuados através de numerosas técnicas conhecidas daqueles versados no estado da técnica. Segue uma discussão de técnicas representativas, mas não-exaustivas, para preparação de dispersões de par- tículas de composições farmacêuticas.
Ias Pequenas
Em geral, o método de preparação de dispersões de partículas pequenas usando técnicas de adição de energia inclui a etapa de adicionar o composto farmaceuticamente ativo, o qual às vezes deve ser referido como uma droga, em forma de massa para um veículo adequado tal como água ou solução aquosa contendo um ou mais dos tensoativos apresentados abaixo ou outro líquido no qual o composto farmacêutico não é apreciavelmente solúvel, para formar uma primeira suspensão, que deve ser referida como
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uma pre-suspensão. Energia é adicionada à pré-suspensão para formar uma
dispersão de partículas que é fisicamente mais estável do que a pré-
suspensão. Energia é adicionada por moagem mecânica (por exemplo, moi- ^ nho de pérola, moinho de bolas, moinho de ^ moinho ^
' "U'd3' m°Ính0 3 jat° °U moa^em úmida). Essas técnicas são descritas in Patente U.S. NP 5,45.684, a qual é incorporada neste relatório como refe- rencia e tornada parte do mesmo.
Técnicas de adição de energia adicionalmente incluem submeter a pre-suspensão a condições de alto cisalhamento, incluindo cavitação for- ça de cisalhamento ou de impacto utilizando um microfluidizador A presente invenção adicionalmente contempla adição de energia à pré-suspensão usando um homogeneizados pistão com abertura ou homogeneizador de fluxo con- tracorrente tais como aqueles descritos in Patente U.S. N< 5.091 188 a qual β incorporada neste relatório como referência e tornada parte do mesmo Homogeneizadores de pistão com abertura adequados são comercialmente disponíveis sob o nome de produto EMULSIFLEX por Avestin e French Pressure Ceils comercializado por Spectronio Instruments. Microfluidizado- res adequados são disponíveis de Microfiuidies Corp.
A etapa de adição de energia pode também ser realizada usan- do técnicas de ultra-som. A etapa de ultra-som pode ser realizada com qual- quer dispositivo de ultra-som adequado tal como o Modelo Branson S-450A ou Modelo Watt Co,e-Parmer 500,750. Esses dispositivos são bem conhecidos na indústria. Tipicamente, o dispositivo de ultra-som apresenta um "chifre" ou sonda de ultra-som que é inserido na pré-suspensão para emitir energia sonica na solução. O dispositivo de ultra-som, em uma forma preferida da invenção, é operado sob uma freqüência de cerca de 1 kHz a cerca de 90 kHz e, mais preferencialmente, de cerca de 20 kHz a cerca de 40 kHz ou qualquer faixa ou combinação de faixas a este respeito. Os tamanhos de sonda variam e preferencialmente é em tamanhos distintos tais como 12 7 mm CA polegada) ou 6,35 mm (J4 polegada) ou similares.
_ Independente da técnica de adição de energia usada, a disper-
são de partículas pequenas tem de ser esterüizada antes de uso. Esteriliza- ·»« ··· ·* · . ~ · · ·· ··
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ção pode ser realizada através de esterilização térmica, irradiação gama, filtração (diretamente como uma dispersão que apresenta tamanhos de par- ■ tículas sob 200 nm, ou através de filtração estéril das soluções usadas no processo de precipitação, antes de formação da dispersão sólida), e através de aplicação de pressão muita alta (maior que 2.000 atmosferas), ou através de uma combinação de alta pressão e temperatura elevada.
Tamanho Suhmínrnn
Dispersões de partículas pequenas podem ser também prepara- das através de técnicas de precipitação. O seguinte é uma descrição de e- xemplos de técnicas de precipitação. Métodos de Microprecipitação
Um exemplo de um método de microprecipitação é descrito in Patente U.S. N° 5.780.062, a qual é incorporada neste relatório como refe- rência e tornada parte do mesmo. A patente Ό62 descreve um processo de precipitação de composto orgânico, incluindo: (i) dissolução do composto orgânico em um primeiro solvente miscível com água; (ii) preparação de uma solução de polímero e um anfifilo em um segundo solvente aquoso e na qual o segundo solvente o composto orgânico é substancialmente insolúvel, por meio do que um complexo polímero/anfifilo é formado; e (iii) mistura da solu- ção em etapas (i) e (ii) a fim de causar precipitação de um agregado do composto orgânico e do complexo polímero/anfifilo.
Um outro exemplo de um processo de precipitação adequado é descrito in Patente dos Estados Unidos Ns 6.607.784 e U.S co-pendente e comumente designada Nfis de série 09/874.499; 09/874.637 e 10/021.692, as quais são incorporadas neste relatório como referência e tornadas parte do mesmo. Os processos descritos incluem as etapas de: (1) dissolver um composto orgânico em um primeiro solvente orgânico miscível com água para criar uma primeira solução; (2) misturar a primeira solução com um se- gundo solvente ou água para precipitar o composto orgânico para criar uma pré-suspensão; e (3) adicionar energia à pré-suspensão na forma de mistura de alto cisalhamento ou aquecer para proporcionar uma dispersão de parti- cuias pequenas. Opcionalmente, o primeiro solvente orgânico é removido da mistura por quaisquer meios adequados tais como métodos de centrifugação ou filtração. Além disso, a fase contínua da dispersão pode ser opcionalmen- te substituída por uma outra fase contínua através de remoção da primeira fase contínua usando métodos tais como centrifugação e filtração, adicionar uma segunda fase contínua e subseqüentemente redispersar o material sóli- do na segunda fase contínua. Um ou mais modificadores de superfície op- cionais apresentados abaixo podem ser adicionados ao primeiro solvente orgânico ou a segunda solução aquosa. Métodos de Precipitação em Emnkgc,
Uma técnica de precipitação em emulsão adequada é descrita na U. S. co-pendente e comumente designada Na de série 09/964 273 a qual é incorporada neste relatório como referência e tornada parte do mes- mo. Nessa abordagem, o processo inclui as etapas de: (1) proporcionar um s,stema multifásico que apresenta uma fase orgânica e uma fase aquosa a fase orgânica que apresenta um composto farmaceuticamente ativo no sis- tema; e (2) aplicar ultra-som ao sistema para evaporar uma parte da fase orgânica para causar precipitação do composto na fase aquosa para formar uma dispersão de partículas pequenas. A etapa de proporcionar um sistema 0 multifásico inclui as etapas de: (1) misturar um solvente imiscível com água com o composto farmaceuticamente ativo para definir uma solução orgânica (2) preparar uma solução de base aquosa com um ou mais compostos de superfície ativa, e (3) misturar a solução orgânica com a solução aquosa pa- ra formar o sistema multifásico. A etapa de misturar a fase orgânica e a fase > aquosa pode incluir o uso de homogeneizados de pistão com abertura moinhos coloidais, equipamento de agitação de alta velocidade, equipamen- to de extrusão, agitação manual ou equipamento de agitação, microfluidiza- dor, ou outros equipamentos ou técnicas para proporcionar condições de alto cisalhamento. A emulsão bruta apresentará gotículas de óleo na água de um tamanho de aproximadamente menor que 1 μη de diâmetro A emul- são bruta é submetida a ultra-som para definir uma microemulsão e eventu- almente proporcionar uma dispersão de partículas pequenas. ·· «·«·
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Uma outra abordagem para preparação de uma dispersão de partículas pequenas é descrita in U.S. co-pendente e comumente designada N* de série 10/183.035, a qual é incorporada neste relatório como referência e tornada parte do mesmo. O processo inclui as etapas de: (1) proporcionar uma dispersão bruta de um sistema multifásico que apresenta uma fase or- gânica e uma fase aquosa a fase orgânica apresentando um composto far- macêutico no sistema; (2) proporcionar energia à dispersão bruta para for- mar uma dispersão fina; (3) congelar a dispersão fina; e (4) Iiofiiizar a disper- são fina para obter partículas pequenas do composto farmacêutico. As partí- culas pequenas podem ser esterilizadas pelas técnicas apresentadas abaixo
ou as partículas pequenas podem ser reconstituídas em um meio aquoso e esterilizadas.
A etapa de proporcionar um sistema multifásico inclui as etapas de: (1) misturar um solvente imiscível com água com o composto farmaceu- ticamente eficaz para definir uma solução orgânica; (2) preparar uma solu- ção de base aquosa com um ou mais compostos de superfície ativa; e (3) misturar a solução orgânica com a solução aquosa para formar o sistema multifásico. A etapa de mistura da fase orgânica e da fase aquosa inclui o uso de homogeneizadores de pistão com abertura, moinhos coloidais, equi- pamento de mistura de alta velocidade, equipamento de extrusão, agitação manual ou equipamento de agitação, microfluidizador, ou outro equipamento ou técnicas para proporcionar condições sob alto cisalhamento. Precipitação de Solvente-Anti-snlvente
Dispersões de partículas pequenas podem ser também prepara- das usando técnica de precipitação de solvente-anti-solvente descrita por Fessl e outros, in Patente U.S. Ns 5.118.528 e por Leclef e outros in Patente U.S. Ns 5.100.591, as quais são incorporadas neste relatório como referên- cia e tornadas parte do mesmo. Ambos os processos incluem as etapas de: (1) preparação de uma fase líquida de uma substância biologicamente ativa em um solvente ou uma mistura de solventes a qual poderá ser adicionada um ou mais tensoativos; (2) preparação de uma segunda fase líquida de um não-solvente ou uma mistura de não-solventes, o não-solvente é miscível 15
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com o solvente ou mistura de solventes em relação à substância; (3) adição juntamente das soluções de (1) e (2) com agitação; e (4) remoção de solven- tes indesejáveis para produzir uma dispersão de partículas pequenas Esses métodos são distinguidos daqueles descritos na seção acima, "Métodos de Microprecipitação", pelo fato de que eles não proporcionam uma última eta- pa de adição de energia à suspensão na forma de mistura sob alto cisalha- mento ou calor.
Precipitação pnr Im/ersão de Fasp
Dispersões de partículas pequenas podem ser formadas usando precipitação por inversão de fase conforme descritas in Patentes U S N2s 6.235.224, 6.143.211 e Pedido de Patente U.S. N^ 2001/0042932, cada um das quais é incorporada neste relatório como referência e tornada parte do mesmo. Inversão de fase é um termo usado para descrever o fenômeno físi- co pelo qual um polímero dissolvido em um sistema de solvente de fase con- tínua inverte em uma rede macromolecular sólida na qual o polímero é a fa- se contínua. Um método para induzir inversão de fase é através da adição de um não-solvente à fase contínua. O polímero sofre uma transição de uma fase simples para uma mistura instável de duas fases: frações ricas em po- límero e pobres em polímero. Gotículas micelares de não-solvente na fase rica em polímero funcionam como sítios de nucleação e tornam-se revesti- das com polímero. A patente '224 descreve que inversão de fase de solu- ções de polímero sob certas condições pode ocasionar formação espontâ- nea de micropartículas discretas, incluindo nanopartículas. A patente '224 descreve dissolução ou dispersão de um polímero em um solvente. Um a- gente farmacêutico é também dissolvido ou disperso no solvente Para a etapa de semeadura de cristal ser eficaz nesse processo é desejável que o agente seja dissolvido no solvente. O polímero, o agente e o solvente junta- mente formam uma mistura que apresenta uma fase contínua, onde o sol- vente é a fase contínua. A mistura é em seguida introduzida em pelo menos dez vezes mais excesso de um não-solvente miscível para causar a formação espontânea das micropartículas microencapsuladas do agente que apresenta um tamanho de partículas médio entre 10 nm e 10 m. O tamanho de parti- cuias é influenciado pela razão de volume de solvente:não-solvente, concen- tração polimérica, a viscosidade da solução polimérica-solvente, o peso mo- lecular do polímero, e as características do par solvente-não-so Ivente. Precipitação por Deslocamento de pH
Dispersões de partículas pequenas podem ser formadas por
técnicas de precipitação por deslocamento de pH. Essas técnicas tipicamen- te incluem uma etapa de dissolução de uma droga em uma solução que a- presenta um pH onde a droga é solúvel, seguida pela etapa de alteração do pH até um ponto onde a droga é não mais solúvel. O pH pode ser ácido ou básico, dependendo do composto farmacêutico particular. A solução é em seguida neutralizada para formar uma dispersão de partículas pequenas. Um processo de precipitação por deslocamento de pH adequado é descrito in Patente U.S. N2 5.665.331, a qual é incorporada neste relatório como refe- rência e tornada parte do mesmo. O processo inclui a etapa de dissolução do agente farmacêutico juntamente com um modificador de crescimento de cristal (CGM) em uma solução alcalina e em seguida neutralização da solu- ção com um ácido na presença de agente ou agentes de superfície ativa modificadores de superfície para formar uma dispersão de partículas peque- nas do agente farmacêutico. A etapa de precipitação pode ser seguida por etapas de limpeza da diafiltração da dispersão e em seguida ajuste da con- centração da dispersão até um nível desejado.
Outros exemplos de métodos de precipitação por deslocamento
de pH são descritos in Patentes U.S. Nes 5.716.642; 5.662.883; 5.560.932 e
4.608.278, as quais são incorporadas neste relatório como referência e tor- nadas parte do mesmo.
Método de Precipitação por Infusão
Técnicas de precipitação por infusão adequada para formar disper- sões de partículas pequenas são descritas nas Patentes U.S. N2s 4.997.454 e 4.826.689, as quais são incorporadas neste relatório como referência e tor- nadas parte do mesmo. Primeiro, um composto sólido adequado é dissolvido em um solvente orgânico adequado para formar uma mistura de solventes. Em seguida, um não-solvente de precipitação miscível com o solvente orgâ-
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nico é infundido na mistura de solvente sob uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 100X e sob uma taxa de infusão de cerca de 0,01 ml por minuto a cerca de 1.000 ml por minuto por volume de 50 ml para produzir uma suspensão de partículas sólidas não-agregadas precipitadas do com- posto com um diâmetro médio substancialmente uniforme menor que 10 (im. Prefere-se agitação (por exemplo, por meio de agitação) da solução que é infundida com o não-solvente de precipitação. O não-solvente poderá conter um tensoativo para estabilizar as partículas contra agregação. As partículas são em seguida separadas do solvente. Dependendo do composto sólido e do tamanho de partículas desejado, os parâmetros de temperatura, razão de não-solvente para solvente, taxa de infusão, taxa de agitação, e volume po- dem-se variar de acordo com a invenção. O tamanho de partículas é propor- cional à razão de volumes não-soivente:solvente e a temperatura de infusão é inversamente proporcional à taxa de infusão e a taxa de agitação. O não- solvente de precipitação poderá ser aquoso ou não-aquoso, dependendo da solubilidade relativa do composto e do veículo de suspensão. Precipitação por Mudança ds Temperatura
Técnicas de precipitação por mudança de temperatura poderão ser também usadas para formar dispersões de partículas pequenas. Essa técnica é descrita in Patente U.S. N* 5.188.837, a qual é incorporada neste relatório como referência e tornada parte do mesmo. Em uma modalidade da invenção, Iiposferas são preparadas através das etapas de: (1) fusão ou dis- solução de uma substância tal como uma droga para ser transferida em um veículo fundido para formar um líquido da substância a ser transferida; (2) adição de um fosfolipídeo juntamente com um meio aquoso à substância ou veículo fundido sob uma temperatura maior que a temperatura de fusão da substância ou veículo; (3) mistura da suspensão sob uma temperatura acima da temperatura de fusão do veículo até que uma preparação fina homogê- nea seja obtida; e em seguida (4) rapidamente esfriamento da preparação a temperatura ambiente ou abaixo.
Precipitação por Fyaporação do Solvente
Técnicas de precipitação por evaporação do solvente são descri-
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tas in Patente U.S. N2 4.973.465, a qual é incorporada neste relatório como referência e tornada parte do mesmo. A patente '465 descreve métodos para preparar microcristais, incluindo as etapas de: (1) proporcionar uma solução de uma composição farmacêutica e um fosfolipídeo dissolvido em um sol- vente orgânico comum ou combinação de solventes, (2) evaporar o solvente ou solventes e (3) suspender o filme obtido por evaporação do solvente ou solventes em uma solução aquosa através de agitação vigorosa para formar uma dispersão de partículas pequenas. O solvente pode ser removido atra- vés de evaporação de uma quantidade suficiente do solvente para causar precipitação do composto. O solvente pode ser também removido por outras técnicas bem-conhecidas tal como aplicação de um vácuo à solução ou so- pro de nitrogênio sobre a solução. Precipitação por meio de Reação
Precipitação por meio de reação inclui as etapas de dissolução do composto farmacêutico, e opcionalmente outros excipientes, em um sol- vente adequado para formar uma solução. O composto poderá ser adiciona- do em uma quantidade sob ou abaixo do ponto de saturação do composto no solvente. O composto ou qualquer dos excipientes é precipitado da solu- ção através de reação com um agente químico ou através de modificação na resposta para adicionar energia tal como calor ou Iuz UV ou similares, de modo que o composto modificado apresente uma solubilidade menor no sol- vente e precipita-se da solução para formar uma dispersão de partículas pe- quenas. Precipitação de excipiente proporciona uma matriz sólida para a qual a droga é sorvida. Precipitação de Fluido Comprimido
Uma técnica adequada para precipitação por meio de fluido com- primido é descrita in WO 97/14407 concedida a Johnston que é incorporada neste relatório como referência e tornada parte do mesmo. O método inclui as etapas de dissolução de uma droga insolúvel em água em um solvente para formar uma solução. A solução é em seguida pulverizada em um fluido comprimido, que pode ser um gás, líquido ou fluido supercrítico. A adição do fluido comprimido a uma solução de soluto em um solvente leva o soluto a 15
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atingir ou aproximar-se do estado supersaturado e precipitar-se como partí- culas finas. Nesse caso, o fluido comprimido age como um antissolvente que
reduz a densidade de energia coesiva do solvente no qual a droga é dissol- vida.
Alternativamente, a droga pode ser dissolvida no fluido compri- mido que é em seguida pulverizada em uma fase aquosa. A rápida expan- são do fluido comprimido reduz a força de solvente do fluido, que por sua vez leva o soluto a se precipitar como partículas pequenas na fase aquosa. Nesse caso, o fluido comprimido age como um solvente.
A fim de estabilizar as partículas contra agregação, um modifi- cador de superfície, tal como um tensoativo, é incluído nessa técnica. Pulverização em Fluidos Crioqênims
Uma técnica adequada para precipitação por meio de fluido comprimido é descrita por Williams e outros, em pedido de patente US 10/273.730, que é incorporado neste relatório como referência e tornado par- te do mesmo. O método proporciona um sistema e método para a produção de partículas pequenas onde o ingrediente ativo é misturado com água, um ou mais solventes, ou uma combinação dos mesmos, e a mistura resultante pulverizada em ou abaixo a superfície de um fluido criogênico. Partículas congeladas são assim proporcionadas. Materiais para encapsulação das partículas sólidas poderão ser também adicionados de modo que as partícu- las congeladas sejam geradas onde o agente de encapsulação circunda o agente ativo.
Precipitação de Microsferas de Proteína
Microsferas ou micropartículas utilizadas nesta invenção podem também ser produzidas a partir de um processo que envolve mistura ou dis- solução de macromoléculas tais como proteínas com um polímero solúvel em água. Esse processo é descrito em Patentes U.S. Nes 5.849.884, 5.981.719, 6.090.925, 6.268.053, 6.458.387 e Pedido de Patente U.S. N2 10/399.829,' que são incorporadas neste relatório como referência e tornadas parte do mesmo. Em uma modalidade da invenção, microsferas são preparadas mis- turando uma macromolécula em solução com um polímero ou uma mistura de polímeros em solução sob um pH próximo do ponto isoelétrico da ma- cromolécula. A mistura é incubada na presença de uma fonte de energia, tais como calor, radiação ou ionização, para uma quantidade de tempo pre- determinada. As microsferas resultantes podem ser removidas de quaisquer
componentes não-incorporados presentes na solução através de métodos de separação física.
Há numerosas outras metodologias para preparar dispersões de partículas pequenas. A presente invenção proporciona uma metodologia pa- ra terminalmente esterilizar tais dispersões sem significativamente impactar a eficácia da preparação.
III. Métodos adicionais para preparação de dispersões de partículas Ha mm. posições farmacêuticas
Os seguintes processos adicionais para preparação de partícu- las de composições farmacêuticas (isto é, composto orgânico) usados na presente invenção podem ser separados em quatro categorias gerais. Cada uma das categorias de processos divide as etapas de: (1) dissolver um com- posto orgânico em um primeiro solvente miscível com água para criar uma primeira solução, (2) misturar a primeira solução com um segundo solvente de água para precipitar o composto orgânico para criar uma pré-suspensão, e (3) adicionar energia à pré-suspensão na forma de mistura de alto cisa- Ihamento ou calor, ou uma combinação de ambos, para proporcionar uma forma estável do composto orgânico que apresenta as faixas de tamanho desejado definidas acima. As etapas de mistura e a etapa de adição de e- nergia podem ser realizadas em etapas consecutivas ou simultaneamente.
As categorias de processos são distinguidas com base nas pro- priedades físicas do composto orgânico conforme determinadas através de estudos da difração de raios X, estudos da calorimetria diferencial de varre- dura (CDV), ou outro estudo adequado conduzido antes da etapa de adição de energia e após a etapa de adição de energia. Na primeira categoria de processo, antes da etapa de adição de energia, o composto orgânico na pré- suspensão toma-se uma forma amorfa, uma forma semicristalina ou uma forma líquida super-refrigerada e apresenta um tamanho de partículas médio eficaz. Após a etapa de adição de energia o composto orgânico está em uma forma cristalina apresentando um tamanho de partículas médio eficaz essencialmente o mesmo ou menor que aquele da pré-suspensão.
Na segunda categoria de processo, antes da etapa de adição de energia, o composto orgânico está em uma forma cristalina e apresenta um tamanho de partículas médio eficaz. Após a etapa de adição de energia o composto orgânico está em uma forma cristalina apresentando essencial- mente o mesmo tamanho de partículas médio eficaz como antes da etapa de adição de energia, porém os cristais após a etapa de adição de energia são menos prováveis a agregar-se ou formar cristais grandes.
A menor tendência do composto orgânico de agregar-se ou for- mar cristais grandes é observada através de espalhamento de luz dinâmica a laser e microscopia da luz.
Na terceira categoria de processo, antes da etapa de adição de energia o composto orgânico está em uma forma cristalina que é friável e apresenta um tamanho de partículas médio eficaz. O que se entende pelo termo "friável" é que as partículas são frágeis e são mais facilmente quebra- das em partículas menores. Após a etapa de adição de energia o composto orgânico está em uma forma cristalina apresentando um tamanho de partícu- Ias médio eficaz menor que os cristais da pré-suspensão. Tomando as eta- pas necessárias para colocar o composto orgânico em uma forma cristalina que é friável, a etapa de adição de energia subseqüente pode ser realizada mais rapidamente e eficientemente quando comparada com um composto orgânico em uma morfologia cristalina menos friável.
Na quarta categoria de processo, a primeira solução e o segun- do solvente são simultaneamente submetidos à etapa de adição de energia. Desse modo, as propriedades físicas do composto orgânico antes e após a etapa de adição de energia não foram medidas.
A etapa de adição de energia pode ser realizada em qualquer forma onde a pré-suspensão ou a primeira solução e o segundo solvente são expostos à cavitação, forças de cisalhamento ou de impacto. Em uma forma preferida, a etapa de adição de energia é uma etapa de recozimento.
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30 Recozimento é definido nesta invenção como o processo de converter maté- ria que é termodinamicamente instável em uma forma mais estável por meio de aplicação de energia simples ou repetida (calor direto ou tensão mecâni- ca), seguido por relaxação térmica. Essa redução de energia poderá ser ob- tida através de conversão da forma sólida de uma estrutura de treliça menos ordenada a uma mais ordenada. Alternativamente, essa estabilização pode- rá ocorrer através de uma reordenação das moléculas de tensoativo na inter- face sólida-líquida.
Essas quatro categorias de processos são mostradas separa- damente abaixo. Deve-se entender, contudo, que as condições de processo tais como escolha de tensoativos ou combinações de tensoativos, quantida- de de tensoativo usado, temperatura de reação, taxa de mistura de solu- ções, taxa de precipitação e similares podem ser selecionadas para permitir
que qualquer droga seja processada sob qualquer uma das categorias discu- tidas a seguir.
A primeira categoria de processo, bem como a segunda, terceira e quarta categorias de processo, podem ser adicionalmente divididas em duas subcategorias, Método AeB.
O primeiro solvente de acordo com os seguintes processos é um solvente ou mistura de solventes em que o composto orgânico de interesse é relativamente solúvel e que é miscível com o segundo solvente. Esses sol- ventes incluem, mas sem se limitar aos mesmos, compostos práticos miscí- veis com água, em que um átomo de hidrogênio na molécula é ligado a um átomo eletronegativo tais como oxigênio, nitrogênio ou outro Grupo VA, VIA e Vll A na Tabela Periódica de Elementos. Exemplos desses solventes in- cluem, mas sem se limitar aos mesmos, álcoois, aminas (primárias ou se- cundárias), oximas, ácidos hidroxâmicos, ácidos carboxílicos, ácidos sulfôni- cos, ácidos fosfônicos, ácidos fosfóricos, amidas e uréias.
Outros exemplos do primeiro solvente também incluem solven- tes orgânicos apróticos. Alguns desses solventes apróticos podem formar ligações de hidrogênio com água, mas podem apenas agir como aceitadores de prótons porque eles faltam grupos doadores de prótons eficazes. Uma 15
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classe de solventes aprótlcos é um solvente aprótico dipolar, conforme defi- nido pela União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC Compên- dio de Terminologia Química, 2a. Ed., 1997):
Um solvente com uma permissividade comparativamente alta ' relativa (ou constante dielétrica), maior que cerca de 15, e um momento bi- polar permanente de tamanho considerável, que não pode doar átomos de hidrogênio adequadamente lábeis para formar ligações fortes de hidrogênio por exemplo, sulfóxido de dimetila.
Solventes apróticos dipolares podem ser selecionados do grupo que consiste em: amidas (totalmente substituídas, com nitrogênio faltando átomos de hidrogênio ligados), uréias (totalmente substituídas, sem átomos de hidrogênio ligados a nitrogênio), éteres, éteres cíclicos, nitrilas, cetonas sul- fonas, sulfóxidos, fosfatos totalmente substituídos, ésteres fosfonato fosfo- ramidas, nitrocompostos e similares. Sulfóxido de dimetila (DMSO) N-metil- 2-pirrolidinona (NMP)1 2-pirrolidinona, 1,3-dimetilimidazolidinona (DMI) dimeti- Iacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dioxano, acetona, tetrahidrofu- rano (THF), tetrametilenossulfona (sulfolano), acetonitrila, e hexametilfosfo- ramida (HMPA), nitrometano, entre outros, são membros dessa classe.
Poderão ser também escolhidos solventes que são geralmente imisciveis com água, mas apresentam suficiente solubilidade em água sob baixos volumes (menor que 10%) para agir como um primeiro solvente mis- civel com água sob esses volumes reduzidos. Exemplos incluem hidrocar- bonetos aromáticos, alquenos, alcanos, e aromáticos halogenados, alquenos halogenados e alcanos halogenados. Aromáticos incluem, mas sem se limi- tar aos mesmos, benzeno (substituído ou não-substituído), e arenos mono- ciclicos ou policíclicos. Exemplos de benzenos substituídos incluem mas sem se hmitar aos mesmos, xilenos (orto, meta ou para) e tolueno. Exemplos de alcanos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, hexano, neopentano heptano, isooctano e ciclohexano. Exemplos de aromáticos halogenados incluem, mas sem se restringir aos mesmos, clorobenzeno, bromobenzeno e clorotolueno. Exemplos de alcanos halogenados e alquenos incluem mas sem se restringir aos mesmos, tricloroetano, cloreto de metileno, cloreto de 20
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etileno (EDC) e similares.
Exemplos de todas as classes de solventes acima incluem mas sem se Ilmitaraos mesmos: N-metil-2-pirrolldinona (também chamada N-metil- 2-pirrolidona), 2-pirrolidinona (também chamada 2-pirrolidona), 1,3-dimetii-2- «d,nona (DM.,. sulféxido de dimetila, dlmetilacetamida, ácido acético ac,do lactico, metanol, etanol, isopropanol, 3-pentanol, n-pr0pano., álcool benzihco, ghcerol, butileno glicol (butanodioi), etiieno glicoi, propi,eno glicol
Γ" m°n° Θ dÍaCÍ,ad0S (ta' COm° Caprilato de ^-rila), dimetil Ossorblda, acetona, dimetllsulfona, dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrame-
enossulfona (sulfolano), acetonitriia, nltrometano, tetrametiluréia, hexame-
tilfosforamida (HMPA), tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietillco, éter
terc-butilmetílico (TBME), hidrocarbonetos aromáticos, alquenos, alcanos
aromaticos halogenados, aiquenos haiogenados, alcanos halogenados, xi,e-'
no tolueno, benzeno, benzeno substituído, acetato de etila, acetato de metila
acetato de butila, clorobenzeno, bromobenzeno, clorotolueno, tricioroetano'
cloreto de metiieno, dicloreto de etileno (EDC), hexano, neopentano, heptano'
isooctano, ciclohexano, polietileno glicol (PEG, por exemplo, PEG-4 PEG 8'
PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150),'éteres
9liCÓÍS (eX6mP,0S taiS COm° di,aurat0 de PEG-4, dilaurato de
de PEG ΐ'Γ6^0 ^ PEG"6' Pa,mit0Stearato de palmitostearato
de PEG-150), pCetileno glico. sorbitanos (tai como PEG-20 isostearato de
sorbitano), polietileno glicoi éteres monoalquíiicos (exemplos tais como PEG-3 eter dimetíiico, PEG-4 éter dimetí.ico), polipropileno glicoi (PPG), aiginato de polipropileno, PPG-10 butanodiol, PPG-10 éter meti, giicose, PPG-20 éter met glicose, PPG-15 éter estearilico, dlcaprilato/dicaprato de propileno gli- CO Iaurato de propileno glicol e giicofurol (álcool tetrahidrofurfurilico éter po- Iietiieno giicol). Um primeiro solvente preferido é N-metil-2-pirroiidinona Um outro primeiro solvente preferido é ácido láctico.
O segundo solvente é um solvente aquoso. Esse solvente aquo-
so poderá ser água propriamente dita. Esse solvente poderá também conter
ampoes, sais, tensoativo(s), polímeros solúveis em água, e combinações desses excipientes. Método A
No Método A (ver figura 1), o composto orgânico ("droga") é pri- meiro dissolvido no primeiro solvente para criar uma primeira solução. O composto orgânico pode ser adicionado de cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 50% (p/v), dependendo da solubilidade do composto orgânico no primeiro solvente. Aquecimento do concentrado de cerca de 30°C a cerca de 100°C
poderá ser necessário para assegurar dissolução total do composto no pri- meiro solvente.
Um segundo solvente aquoso é proporcionado com um ou mais modificadores de superfície opcionais tais como um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo zwitteriônico, um tensoativo não-iônico ou uma molécula biologicamente ativa em sua superfície adicionada ao sol- vente aquoso. Tensoativos aniônicos adequados incluem, mas sem se limi- tar aos mesmos, alquil sulfonatos, alquil fosfatos, alquil fosfonatos, Iaurato de potássio, estearato de trietanolamina, Iauril sulfato de sódio, dodecilsulfa- to de sódio, polioxietileno sulfatos de alquila, alginato de sódio, dioctil sulfos- succinato de sódio, fosfatidil glicerol, fosfatidil inosina, fosfatidilinositol, difos- fatidilglicerol, fosfatidilserina, ácido fosfatídico e seus sais, sódio carboxime- tilcelulose, ácido cólico e outros ácidos biliares (por exemplo, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicóli- co) e seus sais (por exemplo, desoxicolato de sódio, etc.).
Tensoativos zwitteriônicos são eletricamente neutros, mas pos- suem cargas locais positivas e negativas na mesma molécula. Tensoativos zwitteriônicos adequados incluem, mas sem se limitar aos mesmos, fosfoli- pídeos zwitteriônicos. Fosfolipídeos adequados incluem fosfatidilcolina, fos- fatidiletanolamina, diacil-glicerofosfoetanolamina (tais como dimiristoil-glice- rofosfoetanolamina (DMPE), dipalmitoil-glicerofosfoetanolamina (DPPE), di- estearoil-glicerofosfoetanolamina (DSPE) e dioleolil-glicerofosfoetanolamina (DOPE)). Misturas de fosfolipídeos que incluem fosfolipídeos aniônicos e zwitteriônicos poderão ser empregados nesta invenção. Tais misturas inclu- em, mas sem se limitar aos mesmos, lisofosfolipídeos, fosfolipídeo de ovo ou de soja ou qualquer combinação dos mesmos. O fosfolipídeo, seja aniônico,
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zwitteriônico ou uma mistura de fosfolipídeos, poderá ser salgado ou dessal- gado, hidrogenado ou parcialmente hidrogenado ou semi-sintético ou sintéti- co. O fosfolipídeo poderá também ser conjugado com um polímero solúvel em agua ou hidrófilo para direcionar especificamente a transferência a ma- • crofagos na presente invenção. Entretanto, fosfolipídeos conjugados pode- rão ser usados para direcionar outras células ou tecido em outras aplica- ções. Um polímero preferido é polietileno glicol (PEG), que é também co- nhecido como monometoxipolietilenoglicol (mPEG). Os pesos moleculares do PEG podem variar, por exemplo, de 200 a 50.000. Alguns PEGs comu- mente usados que são comercialmente disponíveis incluem PEG 350 PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000 e PEG 5000. O fosfolipídeo ou o conjugado PEG-fosfolipídeo poderá também incorporar um grupo fun- o,onal que pode covalentemente ligar-se a um Iigante que inclui, mas sem se limitar aos mesmos, proteínas, peptídeos, carboidratos, glicoproteínas, anti- corpos ou agentes farmaoeuticamente ativos. Esses grupos funcionais pode- rão conjugar-se com os Iigantes através de, por exemplo, formação de liga- ção amida, formação de dissulfeto ou tioéter, ou ligação biotina/estrepta- vidina. Exemplos de grupos funcionais que se ligam por meio de Iigantes incluem, mas sem se limitar aos mesmos, hexanoilamina, dodecanilamina 1,12-dodecanodicarboxilato, tioetanol, 4-(p-maleimidofenil)butiramida (MPB) 4-(p-maleimidometil)ciclohexano-carboxamida (MCC)1 3-(2-piridilditio)proPio-
nato (PDP), succinato, glutarato, dodecanoato e biotina.
Tensoativos catiônicos adequados incluem, mas sem se limitar aos mesmos, compostos de amônio quaternário, tais como cloreto de ben- zalconio, brometo de cetiltrimetilamônio, quitosanos, cloreto de Iaurildimetil- benzilamônio, cloridretos de acil carnitina, brometo de dimetildioctadecila- monio (DDAB), dioleioltrimetilamônio propano (DOTAP), dimiristoiltrimetila- monio propano (DMTAP), dimetilaminoetanocarbamoil colesterol (DC-CoI) 1,2-diacilglicero-3-(0-alquil)fosfocolina, O-alquilfosfatidilcolina, haletos de alquii
Pindinio ou alquii aminas de cadeia longa tais como, por exemplo, n-octila- mina e oleilamina.
Tensoativos não-iônicos adequados incluem: ésteres glicerílicos, 15
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polioxietileno éteres de álcoois graxos (Macrogol e Brij), polioxietileno sorbi- tano esteres de ácidos graxos (Polissorbatos), polioxietileno ésteres de áci- dos graxos (Myij)i ésteres de sorbitano (Span), monoestearato de glicerol pol.et.leno glicóis, polipropileno glicóis, álcool cetílico, álcool cetoestearílico' > álcool estearílico, aril alquil poliéter álcoois, copolímeros polioxietileno- pol.ox.propileno (poloxâmeros), poioxaminas, metilcelulose, hidroximetilcelu- lose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose não-cristalina pohssacarideos, incluindo amido e derivados de amido tal como hidroxietila- mido (HES), álcool polivinílico e polivinilpirrolidona. Em uma forma preferida o tensoativo não-iônico é um copolímero de polioxietileno e polioxipropileno e preferencialmente um copolímero em bloco de propileno glicol e etileno gliool. Tais polímeros são comercializados sob o nome comercial POLOXA- MER, também às vezes referido como PLURONIC®, e vendidos por diver- sos fornecedores, incluindo Spectrum Chemical and Ruger. Entre polioxieti- leno ésteres de ácidos graxos estão incluídos aqueles que apresentam ca- dê,as alquila curtas. Um exemplo de tal tensoativo é SOLUTOL® HS 15 po- lietiieno-660-hidroxiestearato, produzido por BASF Aktiengesellchaft.
Moléculas biológicas de superfície ativa incluem moléculas tais como albumina, caseína, hirudina ou outras proteínas apropriadas. Polissa- candeos biológicos são também incluídos e consistem, mas sem se limitar aos mesmos, em amidos, heparinas e quitosanos. Outros tensoativos ade- quados incluem quaisquer aminoácidos tais como leucina, a|anina, valina isoleucina, lisina, ácido aspártico, ácido glutâmico, metionina, fenilalanina ou quaisquer derivados desses aminoácidos tal como, por exemplo, amida ou denvados de ésteres e polipeptídeos formados desses aminoácidos.
Poderá também ser desejável adicionar um agente de ajuste de PH ao segundo solvente. Agentes de ajuste de PH adequados incluem mas sem se limitar aos mesmos, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico acdos monocarboxílicos (tais como, por exemplo, ácido acético e ácido lác- teo), ácidos dicarboxílicos (tal como, por exemplo, ácido succínico) ácidos tricarboxílicos (tal como, por exemplo, ácido cítrico), THAM ((Hs(HidroximetiI) aminometano), meglumina (N-metilglicosamina), hidróxido de sódio e ami- 15
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noacidos tais como glicina, arginina, lisina, alanina, histidina e Ieucina O
segundo solvente deverá apresentar um pH na faixa de cerca de 3 a cerca
de 11. O meio aquoso poderá adicionalmente incluir um agente de ajuste de
pressão osmótica, tais como, mas sem se limitar aos mesmos, glicerina, um
» monossacarídeo tai como dextrose, um dissacarídeo tal como sacarose um
trissacarídeo tal como rafinose, e álcoois de açúcares tais como manitol' xili- tol e sorbitol.
Para formas de dosagens orais, um ou mais dos seguintes exci- pientes poderão ser utilizados: gelatina, caseína, Iecitina (fosfatídeos), goma acaca, eolesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio estea- rato de cálcio, monoestearato de glicerila, álcool cetoestearílico, cera emulsi- ficante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, polioxietileno éteres alquíli- COS, por exemplo éteres de macrogol tais como cetomacrogol 1000 deriva- dos de polioxietileno óleo de rícino, polioxietileno sorbitano ésteres de ácidos graxos, por exemplo os Tweens™ comercialmente disponíveis, polietileno glioors, polioxietileno estearatos, dióxido de silício coloidal, fosfatos dodecil- sulfato de sódio, carboximetilcelulose cálcio, carboximetilcelulose sódio me- tilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato, celulose não-cristalina, silicato de magnésio-alumínio, trietanolamina álcool polivinílico (PVA) e polivinilpirrolidona (PVP). A maior parte desses excp,entes é descrita em detalhes in Handbook of Farmacêutica,s Exeipi- ents (Manual de Excipientes Farmacêuticos), publicado em conjunto pela ^enca" farmacêutica! Association (Associação Farmacêutica Americana) e pela Pharmaeeutieai Soeiety of Great Britain (Sociedade Farmacêutica da Gra-Bretanha), The Pharmaeeutieai Press (Imprensa Farmacêutica) 1986 Os modificadores de superfície são comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados por meio de técnicas conhecidas no estado da técnica Dois ou mais modificadores de superfície podem ser usados em combinação
Em uma forma preferida, o método para preparar pequenas par- tículas de um composto orgânico inclui as etapas de adicionar a primeira solução ao segundo solvente. A taxa de adição é dependente do tamanho da batelada e da cinética de precipitação do composto orgânico. Tipicamen- 15
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te, para um processo de laboratório de pequena escala (preparação de 1 litro), a taxa de adição é de cerca de 0,05 cm3 por minuto a cerca de 10 cm3 por minuto. Durante a adição, as soluções devem estar sob agitação cons- tante. Observou-se, utilizando microscópio óptico, que partículas amorfas sólidos semicristalinos ou um líquido super-resfriado se formam para criar uma pré-suspensão. O método inclui adicionalmente a etapa de submeter a pré-suspensão a uma etapa de adição de energia para converter as partícu- las amorfas, líquido super-resfriado ou sólido semicristalino a um estado só- lido cristalino mais estável. As partículas resultantes apresentarão um tama- nho médio efetivo de partículas conforme medido por métodos dinâmicos de espalhamento de luz (por exemplo, espectroscopia de fotocorrelação, difra- ção laser, espalhamento de luz laser sob baixo ângulo (MALLS), espalha- mento de luz laser sob ângulo médio (LALLS), métodos de obscurecimento de luz (método Coulter, por exemplo), reologia ou microscopia (óptica ou eletrônica) nas faixas apresentadas acima). Em quatro categorias de pro- cessos, a primeira solução e o segundo solvente são combinados enquanto se conduz simultaneamente a etapa de adição de energia.
A etapa de adição de energia envolve adicionar energia através
de ultra-som, homogeneização, homogeneização de fluxo contracorrente
microfluidização ou outros métodos de proporcionar forças de impacto, cisa-
Ihamento ou cavitação. A amostra poderá ser resinada ou aquecida durante
esse estágio. Em uma forma preferida, a etapa de adição de energia é efetuada
por um homogeneizados pistão com abertura tal como aquele comercializado
por Avestin, Inc. sob a designação de produto EmuIsiFIex-CI60. Em uma
outra forma preferida, a etapa de adição de energia poderá ser realizada por
ultra-som utilizando um processador ultra-sônico, tal como o Processador
Ultra-sônico Vibra-Cell (600 W), produzido por Sonlcs and Materials, Inc. Em
ainda uma outra forma preferida, a etapa de adição de energia poderá ser
realizada mediante uso de um aparelho de emulsificação conforme descrito
na Patente U.S. N* 5.720.551, que é incorporada como referência neste rela- tório descritivo e tornada parte do mesmo.
Dependendo da taxa de adição de energia, poderá ser desejável ajustar a temperatura da amostra processada à faixa de aproximadamente -30°C a 30°C. Alternativamente, a fim de efetuar uma mudança de fase de- sejada no sólido processado, poderá também ser necessário aquecer a pré- suspensão até uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a cerca de 100°C durante a etapa de adição de energia. Método B
O Método B difere do Método A nos aspectos seguintes. A pri- meira diferença é que um tensoativo ou combinação de tensoativos é adicio- nado à primeira solução. Os tensoativos poderão ser selecionados dos gru- pos de tensoativos aniônicos, não-iônicos, catiônicos e modificadores bioló- gicos de superfície ativa apresentados acima. Exemplo Comparativo de Método A e Método B e USPN 5.780.0fi?
A Patente dos Estados Unidos N9 5.780.062 descreve um pro- cesso para preparar pequenas partículas de um composto orgânico dissol- vendo primeiro o composto em um primeiro solvente adequado miscível com água. Uma segunda solução é preparada dissolvendo um polímero e um anfifilo em solvente aquoso. A primeira solução é então adicionada à segun- da solução para formar um precipitado que consiste no composto orgânico e de um complexo polímero-anfifilo. A Patente Ό62 não descreve utilização da etapa de adição de energia desse processo em Métodos AeB. Falta de es- tabilidade é tipicamente evidenciada através de rápida agregação e cresci- mento de partículas. Em alguns casos, partículas amorfas recristalizam-se como cristais grandes. Adicionar energia à pré-suspensão da maneira apre- sentada acima tipicamente fornece partículas que mostram diminuição de taxas de agregação e crescimento de partículas, bem como a ausência de recristalização após armazenamento de produto.
Os Métodos AeB distinguem-se adicionalmente do processo da patente Ό62 pela ausência de uma etapa de formação de um complexo po- límero-anfifilo antes de precipitação. No Método A1 tal complexo não pode se formar na medida em que nenhum polímero é adicionado à fase diluente (aquosa). No Método Β, o tensoativo, que poderá também atuar como um anfifilo, ou polímero, é dissolvido com o composto orgânico no primeiro sol- vente. Isso impede a formação de qualquer complexo anfifilo-polímero antes de precipitação. Na Patente Ό62, precipitação bem-sucedida de pequenas partículas depende da formação de um complexo anfifilo-polímero antes de precipitação. A Patente Ό62 descreve que o complexo anfifilo-polímero for- ma agregados na segunda solução aquosa. A Patente Ό62 descreve que o composto orgânico hidrofóbico interage com o complexo anfifilo-polímero, reduzindo desse modo a solubilidade desses agregados e causando precipi- tação. No presente processo, demonstrou-se que a inclusão do tensoativo ou polímero no primeiro solvente (Método B) conduz, após subseqüente adi- ção a segundo solvente, a formação de um particulado mais fino e mais uni- forme do que aquele que é proporcionado pelo processo descrito em linhas gerais pela Patente Ό62.
Com essa finalidade, duas formulações foram preparadas e anali- sadas. Cada uma das formulações apresenta duas soluções, um concentrado e um diluente aquoso, que são misturados juntamente e em seguida subme- tidos a ultra-som. O concentrado em cada formulação apresenta um com- posto orgânico (itraconazol), um solvente miscível com água (N-metil-2- pirrolidinona ou NMP) e possivelmente um polímero (poloxâmero 188). O diluente aquoso possui água, um tampão tris e possivelmente um polímero (poloxâmero 188) e/ou um tensoativo (desoxicolato de sódio). O diâmetro médio das partículas orgânicas é medido antes do ultra-som e após o ultra- som.
A primeira formulação A apresenta como concentrado itracona- zol e NMP. O diluente aquoso inclui água, poloxâmero 188, tampão tris e desoxicolato de sódio. Assim, o diluente aquoso inclui um polímero (poloxâ- mero 188) e um anfifilo (desoxicolato de sódio), que poderão formar um complexo polímero/anfifilo, e, portanto, está de acordo com a descrição da Patente '062. (Entretanto, novamente a Patente Ό62 não descreve uma eta- pa de adição de energia.)
A segunda formulação B apresenta como concentrado itracona- zol, NMP e poloxâmero 188. O diluente aquoso inclui água, tampão tris e desoxicolato de sódio. Essa formulação é produzida de acordo com o pre- »·* *·« «« · OO Φ » * · *·
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sente processo. Uma vez que o diluente aquoso não contém uma combina- ção de um polímero (poloxâmero) e um anfifilo (desoxicolato de sódio), um complexo polímero/anfifilo não pode se formar antes da etapa de mistura.
A Tabela 1 mostra os diâmetros médios de partículas medidos por difração a laser em três preparações de suspensão em replicata. Uma determinação inicial de tamanhos foi efetuada, após o que a amostra foi submetida a ultra-som por 1 minuto. A determinação de tamanho foi então repetida. A grande redução de tamanho após ultra-som do Método A foi indi- cativa de agregação de partículas.
Tabela 1
Método Concentrado Diluente Aquoso A itraconazol (18%), N-metil-2-pirro- Iidinona (6 mL) poloxâmero 188 (2,3%), desoxicolato de sódio (0,3%), tampão tris (5 mM, pH 8), água (qs até 94 mL) B itraconazol (18%), poloxâmero 188 (37%), N-metil-2-pirrolidÍnona (6 mL) desoxicolato de sódio (0,3%), tampão tris (5 mM, pH 8), água (qs até 94 mL)
Tabela 1 - continuação-
Método Diâmetro médio das Após ultra-som partículas (mícrons) (1 minuto) A 18,7 2,36 10,7 2,46 12,1 1,93 B 0,194 0,198 0,178 0,179 0,181 0,177
Uma suspensão de droga resultante de aplicação dos processos poderá ser administrada diretamente como solução injetável, contanto que Água para Injeção seja usada na formulação e um meio apropriado para es- terilização de solução seja aplicado. Esterilização poderá ser realizada por meio de métodos bem-conhecidos no estado da técnica, tal como esteriliza- ção por vapor ou calor, irradiação gama e similares. Outros métodos de es- terilização, especialmente para partículas em que mais de 99% das partícu- las são menores que 200 nm, incluirão também pré-filtração primeiro através de um filtro de 3,0 mícron seguida de filtração através de um filtro de partícu- las de 0,45 mícron, seguida de esterilização por vapor ou calor, ou filtração estéril através de dois filtros de membrana de 0,2 mícron redundantes. Ainda um outro meio de esterilização é filtração estéril do concentrado preparado a partir do primeiro solvente contendo droga e tensoativo ou tensoativos op- cionais, e filtração estéril do diluente aquoso. Estes são então combinados em um recipiente de mistura estéril, preferencialmente em um ambiente es- téril isolado. Mistura, homogeneização e processamento adicional da sus- pensão são por conseguinte realizados sob condições estéreis.
Ainda um outro procedimento para esterilização consistiria de esterilização térmica ou autoclavagem no próprio homogeneizador, antes, durante ou subseqüentemente à etapa de homogeneização. Processamento após esse tratamento térmico seria realizado sob condições assépticas.
Opcionalmente, uma suspensão sem solvente poderá ser produ- zida mediante remoção de solvente após precipitação. Isso pode ser realiza- do por centrifugação, diálise, diafiltração, fracionamento em campo de força, filtração sob alta pressão, osmose inversa ou outras técnicas de separação bem-conhecidas no estado da técnica. Remoção completa de N-metil-2- pírrolidinona foi tipicamente realizada por uma a três operações sucessivas de centrifugação; após cada centrifugação (18.000 rpm por 30 minutos), o sobrenadante foi decantado e descartado. Um novo volume do veiculo de suspensão sem o solvente orgânico foi adicionado aos sólidos remanescentes e a mistura foi dispersa por homogeneização. Será reconhecido por aqueles versados no estado da técnica que outras técnicas de mistura por alto cisa- Ihamento poderiam ser aplicadas nessa etapa de reconstituição. Alternati- vamente, as partículas sem solvente podem ser formuladas em várias for- mas de dosagem conforme desejado para uma variedade de vias de admi- nistração, tais como oral, pulmonar, nasal, tópica, intramuscular e similares.
Adicionalmente, quaisquer excipientes indesejados tais como tensoativos poderão ser substituídos por um excipiente mais desejável me- diante uso dos métodos de separação descritos no parágrafo acima. O sol- vente e primeiro excipiente poderão ser descartados com o sobrenadante 34 I..= • · • · ·
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após centrifugação ou filtração. Um novo volume do veículo de suspensão sem o solvente e sem o primeiro excipiente poderá então ser adicionado. Alternativamente, um novo tensoativo poderá ser adicionado. Por exemplo, uma suspensão que consiste em droga, N-metil-2-pirrolidinona (solvente), poloxâmero 188 (primeiro excipiente), desoxicolato de sódio, glicerol e água poderão ser substituídos por fosfolipídeos (novo tensoativo), glicerol e água após centrifugação e remoção do sobrenadante.
I. Primeira Categoria de Processos
Os métodos da primeira categoria de processos geralmente in- cluem a etapa de dissolver o composto orgânico em um primeiro solvente miscível com água seguido da etapa de misturar essa solução com um sol- vente aquoso para formar uma pré-suspensão onde o composto orgânico está em uma forma amorfa, uma forma semicristalina ou em uma forma lí- quida super-resfriada conforme determinado por estudos de difração de rai- os X, DSC1 microscopia óptica ou outras técnicas analíticas, e apresenta um tamanho médio efetivo de partículas dentro de uma das faixas de tamanhos efetivos de partículas apresentadas acima. A etapa de mistura é seguida de uma etapa de adição de energia.
II. Segunda Categoria de Processos
Os métodos da segunda categoria de processos incluem essen-
cialmente as mesmas etapas da primeira categoria de processos, mas dife- rem no aspecto seguinte. Difração de raios X, DSC ou outras técnicas analí- ticas adequadas da pré-suspensão mostram o composto orgânico em uma forma cristalina e apresentando um tamanho médio efetivo de partículas. O composto orgânico após a etapa de adição de energia apresenta essencial- mente o mesmo tamanho médio efetivo de partículas como antes da etapa de adição de energia, porém mostra menos tendência a agregar-se em partículas maiores quando comparado com aquele das partículas da pré-suspensão. Sem estar ligado a uma teoria, acredita-se que as diferenças na estabilidade das partículas poderão ser devidas a um reordenamento das moléculas de tensoativo na interface sólido-líquido. III. Terceira Categoria de Processos Os métodos da terceira categoria modificam as primeiras duas etapas daquelas da primeira e segunda categorias de processos para asse- gurar que o composto orgânico na pré-suspensão esteja em uma forma friá- vel que apresenta um tamanho médio efetivo de partículas (por exemplo, tais como agulhas finas e placas delgadas). Partículas friáveis podem se formar selecionando solventes, tensoativos ou combinação de tensoativos adequa- dos, a temperatura das soluções individuais, a taxa de mistura e taxa de precipitação e similares. Friabilidade poderá também ser aumentada pela introdução de defeitos em treliça (por exemplo, planos de clivagem) durante as etapas de mistura da primeira solução com o solvente aquoso. Isso se originaria através de rápida cristalização, tal como aquela proporcionada na etapa de precipitação. Na etapa de adição de energia, esses cristais friáveis são convertidos em cristais que são cineticamente estabilizados e que apre- sentam um tamanho médio efetivo de partículas menor que aquele da pré- suspensão. Cineticamente estabilizado significa que as partículas apresen- tam uma reduzida tendência a agregar-se quando comparadas com partícu- las que não são cineticamente estabilizadas. Nesse caso, a etapa de adição de energia resulta em uma fragmentação das partículas friáveis. Ao assegu- rar que as partículas da pré-suspensão estejam em um estado friável, o composto orgânico pode mais facilmente e mais rapidamente ser preparados em partículas dentro das faixas de tamanhos desejados quando comparado com processamento de um composto orgânico onde as etapas não foram tomadas para convertê-lo em uma forma friável.
IV. Quarta Categoria de Processos
Os métodos da quarta categoria de processos incluem as etapas da primeira categoria de processos, exceto que a etapa de mistura é realiza- da simultaneamente com a etapa de adição de energia. Controle de Polimorfos
O presente processo proporciona adicionalmente etapas adicio- nais para controlar a estrutura cristalina de um composto orgânico para pro- duzir finalmente uma suspensão do composto na faixa de tamanhos deseja- dos e uma estrutura cristalina desejada. O que se entende pelo termo "estru- tura cristalina" é o arranjo dos átomos na célula unitária do cristal. Compos- tos que podem ser cristalizados em diferentes estruturas cristalinas são ditos ser polimórficos. Identificação de polimorfos é etapa importante na formula- ção da droga, uma vez que diferentes polimorfos da mesma droga podem mostrar diferenças na solubilidade, atividade terapêutica, biodisponibilidade e estabilidade da suspensão. Conseqüentemente, é importante controlar a forma polimórfica do composto para assegurar pureza do produto e reprodu- tibilidade de batelada em batelada.
As etapas para controlar a forma polimórfica do composto inclui semear a primeira solução, o segundo solvente ou a pré-suspensão para assegurar a formação do polimorfo desejado. Semear inclui usar um com- posto-semente ou adicionar energia. Em uma forma preferida, o composto- semente é um composto farmaceuticamente ativo na forma polimórfica dese- jada. Alternativamente, o composto-semente pode também ser uma impure- za inerte, um composto de estrutura não-relacionada com o polimorfo dese- jado, mas com características que poderão conduzir a padronização de um núcleo cristalino, ou um composto orgânico com uma estrutura similar àque- la do polimorfo desejado.
O composto-semente pode ser precipitado da primeira solução. Esse método inclui as etapas de adicionar o composto orgânico em quanti- dade suficiente para exceder a solubilidade do composto orgânico no primei- ro solvente para criar uma solução supersaturada. A solução supersaturada é tratada para precipitar o composto orgânico na forma polimórfica desejada. Tratamento da solução supersaturada inclui envelhecer a solução por um período de tempo até a formação de um cristal ou cristais ser observada pa- ra criar uma mistura passível de formar sementes. É também possível adi- cionar energia à solução supersaturada para levar o composto orgânico a precipitar da solução no polimorfo desejado. A energia pode ser adicionada de várias maneiras, incluindo as etapas de adição de energia descritas aci- ma. Além disso, energia pode ser adicionada aquecendo ou expondo a pré- suspensão a fontes de energia eletromagnética, feixe de partículas ou feixe de elétrons. A energia eletromagnética inclui energia luminosa (ultravioleta, visível ou infravermelha) ou radiação coerente tal como aquela proporciona- da por um laser, energia de microondas tal como aquela proporcionada por um maser (amplificação de microondas por emissão estimulada de radia- ção), energia eletromagnética dinâmica ou outras fontes de radiação. Con- templa-se adicionalmente como fonte de adição de energia a utilização de ultra-som, um campo elétrico estático ou um campo magnético estático, ou
combinações destes.
Em uma forma preferida, o método para produzir cristais-semente
a partir de uma solução super-saturada envelhecida inclui as etapas de: (i) adicionar uma quantidade de um composto orgânico ao primeiro solvente orgânico para criar uma solução super-saturada, (ii) envelhecer a solução super-saturada para formar cristais detectáveis a fim de criar uma mistura passível de formar sementes; e (iii) misturar a mistura passível de formar sementes com o segundo solvente para precipitar o composto orgânico a fim de criar uma pré-suspensão. A pré-suspensão pode então ser adicionalmen- te processada conforme descrito em detalhes acima para proporcionar uma suspensão aquosa do composto orgânico no polimorfo desejado e na faixa
de tamanhos desejados.
Formação de sementes pode também ser realizada adicionando
energia à primeira solução, ao segundo solvente ou à pré-suspensão, con- tanto que o líquido ou líquidos expostos contenham o composto orgânico ou um material-semente. A energia pode ser adicionada do mesmo modo des- crito acima para a solução super-saturada.
Conseqüentemente, os presentes processos utilizam uma com- posição de material como um composto orgânico em uma forma polimórfica desejada essencialmente livre do polimorfo ou polimorfos não-especificados. Em uma forma preferida, o composto orgânico é uma substância farmaceuti- camente ativa. Considera-se que os métodos descritos aqui possam ser u- sados para produzir seletivamente um polimorfo desejado para numerosos compostos farmaceuticamente ativos. ··· ··· ·· · OO · · · · ··
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Β. Direcionamento ao Cérebro
Uma forma preferida da invenção envolve um processo para transferir uma composição farmacêutica ao cérebro de um indivíduo mamífe- ro. Cada um dos processos da presente invenção inclui as etapas de: (i) proporcionar uma dispersão de um composto farmaceuticamente eficaz em forma de partículas, (ii) contatar a dispersão com células para a absorção celular formar células carregadas, e (iii) administrar as células carregadas para transferência ao cérebro de uma porção das partículas. Os processos para transferência de droga ao cérebro podem ser divididos em categorias ex vivo e in vivo, dependendo de se a dispersão é contatada com as células fora ou dentro do indivíduo mamífero.
O processo ex vivo inclui as etapas de: (i) isolar células do indi- víduo mamífero, (ii) contatar as células com uma dispersão da composição farmacêutica como partículas apresentando um tamanho médio de partícu- Ias de cerca de 150 nm a cerca de 100 mícrons, (iii) permitir tempo suficiente para absorção celular de uma porção das partículas a fim de que se formem células carregadas, e (iv) administrar ao indivíduo mamífero as células car- regadas para transferir uma porção da composição farmacêutica ao cérebro. Há numerosos tipos de células no indivíduo mamífero que são capazes des- se tipo de absorção celular e transporte de partículas. Essas células incluem, mas sem se limitar aos mesmos, macrófagos, monócitos, granulócitos, neu- trófilos, basófilos e eosinófilos. Adicionalmente, partículas na faixa de tama- nhos de cerca de 150 nm a cerca de 100 mícrons são mais rapidamente ab- sorvidas por esses organismos fagocitários. Isolamento de macrófagos do indivíduo mamífero pode ser reali-
zado por um separador de células. Por exemplo, o separador de células Fenwal (Baxter Healthcare Corp., Deefieid, IL) pode ser usado para isolar várias células. Uma vez isolada, a composição farmacêutica particulada é contatada com a amostra de células isoladas e incubada por curto período de tempo para permitir absorção celular das partículas. Até uma hora pode ser dada para permitir absorção celular suficiente das partículas de droga. Absorção pelas células da dispersão da composição farmacêutica como par- tículas poderá incluir fagocitose ou adsorção da partícula na superfície das células. Além disso, em uma forma preferida da invenção, as partículas du- rante contato com as células estão em uma concentração maior do que a solubilidade de saturação termodinâmica, permitindo desse modo que as partículas permaneçam em forma particulada durante absorção e transfe- rência ao cérebro pelas células.
Para drogas marginalmente solúveis, por exemplo indinavir, po- de ser utilizado o procedimento ex vivo, contanto que as células isoladas sejam capazes de fagocitar as partículas de composição farmacêutica sob uma taxa mais rápida do que o processo de dissolução por competição. As partículas devem ser suficientemente grandes para permitir que as células fagocitem as partículas e as transfiram ao cérebro antes de dissolução com- pleta das partículas. Adicionalmente, a concentração da composição farma- cêutica deve ser mantida maior que a solubilidade de saturação da composi- ção de modo que as partículas sejam capazes de permanecer no estado
cristalino durante fagocitose.
As células carregadas podem ser administradas intratecariamen-
te, intracerebralmente, epiduralmente ou através de qualquer procedimento que possa ser usado para transferência de medicamento aos sistema nervo- so central. As células carregadas podem também ser administradas no sis- tema vascular do indivíduo mamífero, incluindo administração intravenosa e intra-arterial (por exemplo, através da artéria carótida). A etapa de adminis- tração pode ser por injeção de bolo ou por administração contínua.
Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica como partículas é administrada diretamente no sistema nervoso central do indivíduo mamífero, particularmente no fluido cerebroespinhal (CSF). As par- tículas são de um tamanho suficiente em que elas são engolfadas por célu- las fagocitárias que residem no CSF e transportadas através da barreira flui- do cerebroespinhal-cérebro (CFBB) para o cérebro. As partículas poderão também ser adsorvidas na superfície dessas células. Ordinariamente, a CFBB atua de modo a impedir entrada de drogas no cérebro. Em um cére- bro saudável, aproximadamente 0,2% de macrófagos penetrarão a CFBB t · t ··· »t t λ r> · · · · < · 41) · · · · ■ · ·
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para atingir o cérebro. Entretanto, pesquisa mostra que pessoas que sofrem de infecções por HIV no cérebro experimentarão uma maior porcentagem, até 6%, de transporte de macrófagos ao cérebro. Esta invenção explora o uso dessas células fagocitárias como recipientes de transferência de droga, particularmente quando o cérebro apresenta um aumento na taxa em que macrófagos atravessarão a CFBB. Em uma forma preferida da invenção, o agente farmacêutico será transferido quando a porcentagem de macrófagos que cruzam a CFBB será acima de 2%, mais preferencialmente acima de 3%, mais preferencialmente acima de 4%, e mais preferencialmente acima de 5%.
Certos vírus e bactérias podem ser absorvidos por células fago- citárias e continuar permanecendo nessas células. Contudo, células carre- gadas com as partículas de droga são eficazes em tratar tais infecções por- que a droga concentra-se nas células fagocitárias e o organismo infectante é exposto a quantidades muito maiores da droga, matando desse modo o or- ganismo. Adicionalmente, após passar para o cérebro, partículas solubilizá- veis em ácido dissolvem-se devido a menores níveis de pH nas células fa- gocitárias, liberando assim concentrações da droga. Um gradiente de con- centração forma-se com maiores concentrações da composição farmacêuti- ca em um corpo endossômico das células fagocitárias e menores concentra- ções fora do endossomo. Assim, o conteúdo das partículas no macrófago é liberado no cérebro para fins de melhoria. No decorrer do tempo, organismos virais e bacterianos livres que residem no cérebro são expostos à droga sob concentrações maiores do que aquela que é tipicamente capaz de ser Iibe-
rada através de administração oral.
Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica como partículas é administrada diretamente no sistema vascular de um indi- víduo mamífero. As partículas podem ser engolfadas por células fagocitárias que residem no sistema vascular ou adsorvidas na parede celular. Uma vez a partícula absorvida pela célula carregada, uma certa porcentagem das cé- lulas carregadas será transportada através da barreira sangue-cérebro para o cérebro de maneira similar a transporte através da barreira fluido cerebro- ·«· ··· «· · A Λ · · · · *·
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espinhal-cérebro.
Em uma outra modalidade preferida, o método envolve tratar um
paciente que apresenta um sistema nervoso central infectado por HIV1 medi- ante transferência de uma composição anti-HIV para o cérebro usando um dos processos descritos acima. Composições anti-HIV adequadas incluem inibidores de protease. Exemplos de inibidores de protease incluem indina- vir, ritonavir, saquinavir e nelfinavir. A composição anti-HIV pode também ser um inibidor de nucleosídeo transcriptase reversa. Exemplos de inibidores de nucleosídeo transcriptase reversa incluem zidovudina, didanosina, estavudi- na, zalcitabina e lamivudina. A composição anti-HIV pode também ser um inibidor de não-nucleosídeo transcriptase reversa. Exemplos de inibidores de não-nucleosídeo transcriptase reversa incluem efavirenz, nevirapina e dela- viradina.
Uma outra modalidade preferida desta invenção é uma composi- ção farmacêutica para transferência ao cérebro de um indivíduo mamífero. Composições adequadas são na forma de uma dispersão da composição farmacêutica proporcionada como partículas que apresentam um tamanho médio de partículas de cerca de 150 nm a cerca de 100 mícrons, e adapta- das para administração a um indivíduo mamífero para transferência ao cére- bro de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica por células capa- zes de atingir o cérebro.
A composição farmacêutica pode ser pobremente solúvel em
água ou solúvel em água. A composição farmacêutica pode também ser um agente terapêutico, um agente para diagnóstico ou um composto farmaceu- ticamente ativo. Os agentes terapêuticos podem incluir quaisquer compostos que são usados para tratar distúrbios do sistema nervoso central tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, infecção viral, infecção fúngica, infecção bacteriana e encefalopatia espongiforme.
A composição farmacêutica como partículas na dispersão pode ser amorfa, semicristalina, cristalina ou uma combinação destas conforme determinado por DSC. Antes da administração, a composição farmacêutica pode ser homogeneizada através de um processo de homogeneização. A ··· »·· ·· · Λη » · · * ··
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composição farmacêutica pode também ser homogeneizada através de um processo de microprecipitação/homogeneização. A dispersão da composi- ção farmacêutica pode também ser esterilizada antes da administração. Es- terilização pode ser realizada por meio de qualquer processo de esteriliza- ção médica, incluindo esterilização térmica ou esterilização por irradiação gama.
Embora modalidades específicas tenham sido ilustradas e des- critas, numerosas modificações podem ocorrer sem se afastar do espírito da invenção e o escopo de proteção é somente limitado pelo escopo das reivin- dicações acompanhantes.

Claims (125)

1. Método para transporte de uma composição farmacêutica ao cérebro de um indivíduo mamífero, compreendendo esse método as etapas de: (i) proporcionar uma dispersão da composição farmacêutica como partículas que apresentam um tamanho médio de partículas de cerca de 150 nm a cerca de 100 mícrons; e (ii) administrar a dispersão ao indivíduo mamífero para transferência ao cérebro de uma porção da composição farmacêutica por células capazes de atingir o cérebro.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a etapa de administração compreende a etapa de administrar a dispersão ao sistema nervoso central do indivíduo mamífero.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a etapa de administração compreende a etapa de administrar a dispersão intratecaria- mente, intracerebralmente, epiduralmente ou combinações dessas vias de administração.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a etapa de administração compreende a etapa de administrar a dispersão ao sistema vascular do indivíduo mamífero.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, no qual a etapa de administração ao sistema vascular compreende a etapa de administração intravenosa ou intra-arterial.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual as células são capazes de fagocitose.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual as células são selecionadas do grupo que consiste em macrófagos, monócitos, granu- lócitos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos e combinações dos mesmos.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a etapa de administração da dispersão compreende a etapa de absorção intracelular, adsorção na superfície das células ou combinações destas da composição farmacêutica como partículas pelas células.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a etapa de administração da dispersão compreende a etapa de contatar as células com a dispersão da composição farmacêutica como partículas.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, no qual a etapa de contatar as células compreende a etapa de isolamento das células.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, no qual a etapa de isolamento das células é realizada por um separador de células.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual uma por- ção das partículas não se dissolve antes da transferência ao cérebro.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a disper- são apresenta uma concentração de partículas acima da solubilidade de sa- turação das partículas.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a compo- sição farmacêutica é pobremente solúvel em água.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a compo- sição farmacêutica é um agente terapêutico ou um agente de diagnóstico.
16. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a compo- sição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, no qual o tensoa- tivo é selecionado do grupo que consiste em tensoativos aniônicos, tensoati- vos catiônicos, tensoativos zwitteriônicos, tensoativos não-iônicos, modifica- dores biológicos de superfície ativa e combinações dos mesmos.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, no qual o tensoa- tivo aniônico é selecionado do grupo que consiste em: sulfonatos de alquila, fosfatos de alquila, fosfonatos de alquila, Iaurato de protássio, estearato de trietanolamina, Iauril sulfato de sódio, dodecilsulfato de sódio, polioxietileno sulfatos de alquila, alginato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio, carbo- ximetilcelulose de sódio, ácidos biliares e seus sais, ácido cólico, ácido de- soxicóIicoi ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico e combinações dos mesmos.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, no qual o tensoa- tivo catiônico é selecionado do grupo que consiste em: compostos de amô- nio quaternário, cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio, clore- to de laurildimetilbenzilamônio, cloridretos de acil carnitina, brometo de dime- tildioctadecilamônio (DDAB)1 dioleioltrimetilamônio propano (DOTAP), dimi- ristoiltrimetilamônio propano (DMTAP), dimetilaminoetanocarbamoil coleste- rol (DC-Col), 1,2-dialquilglicero-3-alquilfosfocolina, haletos de alquil pirídinio, n-octilamina, oleilamina e combinações dos mesmos.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17, no qual o tensoativo não-iônico é selecionado do grupo que consiste em: ésteres de glicerol, polioxi- etileno éteres de álcoois graxos, polioxietileno sorbitano ésteres de ácidos gra- xos, polioxietileno ésteres de ácidos graxos, ésteres de sorbitano, monoestea- rato de glicerol, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, aril alquil poliéter álcoois, copolímeros po- lioxietileno-polioxipropileno, poloxaminas, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose não-cristalina, po- lissacarídeos, amido, derivados de amido, hidroxietilamido, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e combinações dos mesmos.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17, no qual os modi- ficadores biológicos de superfície ativa são selecionados do grupo que con- siste em: albumina, caseína, hirudina, outras proteínas ou combinações das mesmas.
22. Método, de acordo com a reivindicação 17, no qual os modi- ficadores biológicos de superfície ativa são polissacarídeos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, no qual o polis- sacarídeo é selecionado do grupo que consiste em amido, heparina, quito- sano e combinações dos mesmos.
24. Método, de acordo com a reivindicação 17, no qual o tensoa- tivo comprrende um fosfolipídeo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, no qual o fosfoli- pídeo é selecionado de fosfolipídeos naturais, fosfolipídeos sintéticos e com- binações dos mesmos.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, no qual o fosfoli- pídeo é selecionado do grupo que consiste em: fosfatidilcolina, fosfatidileta- nolamina, diacil-glicerofosfoetanolamina, dimiristoil-glicerofosfoetanolamina (DMPE), dipalmitoil-glicerofosfoetanolamina (DPPE)1 diestearoil-glicerofosfo- etanolamina (DSPE), dioleolil-glicerofosfoetanolamina (DOPE), fosfatidilseri- na, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolipídeos, conju- gados polietilenoglicol-fosfolipídeo, fosfolipídeo de ovo, fosfolipídeo de soja e combinações dos mesmos.
27. Método, de acordo com a reivindicação 24, no qual o fosfoli- pídeo compreende adicionalmente um grupo funcional para ligar-se covalen- temente a um ligante.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, no qual o ligante é selecionado do grupo que consiste em proteínas, peptídeos, carboidratos, glicoproteínas, anticorpos, agentes farmaceuticamente ativos e combinações dos mesmos.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27, no qual o fosfoli- pídeo compreende um fosfolipídeo pegilado.
30. Método, de acordo com a reivindicação 17, no qual o modifi- cador de superfície compreende um ácido biliar ou um sal deste.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, no qual o modifi- cador de superfície é selecionado de ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácidoácido taurocólico, sais desses áci- dos e combinações dos mesmos.
32. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual as partícu- las na dispersão são amorfas, semicristalinas, cristalinas ou uma combina- ção destas conforme determinado por calorimetria diferencial de varredura ou difração de raios X.
33. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a compo- sição farmacêutica é solúvel em água.
34. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual o agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em: analgésicos, anestési- cos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes de bloqueio adrenérgicos, adrenolíticos, adrenocorticóides, adrenomiméticos, agentes anticolinérgicos, anticolinesterases, anticonvulsivantes, agentes de alquilação, alcalóides, ini- bidores alostéricos, esteróides anabólicos, anorexiantes, antiácidos, antidiar- réicos, antídotos, antifólicos, antipiréticos, agentes anti-reumáticos, agentes psicoterapêuticos, agentes de bloqueio neurais, agentes antiinflamatórios, anti- helmínticos, antibióticos, anticoagulantes, antidepressivos, antiepiléticos, anti- fúngicos, anti-histamínicos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacte- rianos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoários, agentes antivirais, sedativos ansiolíticos, agentes de bloqueio beta-adrenoceptor, meios de contraste, corticosteróides, supressores de tosse, agentes de diagnóstico, agentes formadores de imagem de diagnóstico, dopaminérgicos, hemostáti- cos, agentes hematoiógicos, hipnóticos, agentes imuriológicos, muscaríni- cos, parassimpatomiméticos, prostaglandinas, radiofarmacêuticos, sedati- vos, estimulantes, simpatomiméticos, vitaminas, xantinas, fatores de cresci- mento, hormônios e agentes antipriona e combinações dos mesmos.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, no qual o agente antineoplástico é selecionado do grupo que consiste em: paclitaxel e seus compostos derivados, alcalóides, antimetabólitos, inibidores de enzimas, agen- tes de alquilação, antibióticos e combinações dos mesmos.
36. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual o agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em carbamazepina, predni- solona e nabumetona.
37. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual o agente terapêutico é um inibidor de protease.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, no qual o inibidor de protease é selecionado do grupo que consiste em: indinavir, ritonavir, sa- quinavir, nelfinavir e combinações dos mesmos.
39. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual o agente terapêutico é um inibidor de nucleosídeo transcriptase reversa.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, no qual o inibidor de nucleosídeo transcriptase reversa é selecionado do grupo que consiste em: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, Iamivudina e combina- ções das mesmas.
41. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual o agente terapêutico é um inibidor de não-nucleosídeo transcriptase reversa.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, no qual o inibidor de não-nucleosídeo transcriptase reversa é selecionado do grupo que con- siste em efavirenz, nevirapina, delaviradina e combinações das mesmas.
43. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual o agente terapêutico é usado para tratar distúrbios do sistema nervoso central.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, no qual o distúr- bio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em do- ença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, esclerose múltipla, es- clerose lateral amiotrófica, infarto cerebral, hemorragia cerebral, câncer, in- fecção viral, infecção fúngica, infecção bacteriana e encefalopatia espongi- forme.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43, no qual o distúr- bio do sistema nervoso central é infecção por HIV.
46. Método, de acordo com a reivindicação 15, no qual o agente terapêutico é um agente biológico.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, no qual o agente biológico é selecionado do grupo que consiste em proteínas, polipeptídeos, carboidratos, polinucleotídeos, ácidos nucléicos e combinações dos mes- mos.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, no qual a proteí- na é um anticorpo selecionado do grupo que consiste em anticorpos policlo- nais, anticorpos monoclonais e combinações dos mesmos.
49. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a disper- são da composição farmacêutica é esterilizada antes de administração.
50. Composição para transferência ao cérebro de um indivíduo mamífero, compreendendo essa composição uma dispersão de uma compo- sição farmacêutica proporcionada como partículas que apresentam um ta- manho médio de partículas de cerca de 150 nm a cerca de 100 mícrons e adaptadas para administração ao indivíduo mamífero para transferência ao cérebro de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica por células capazes de atingir o cérebro.
51. Composição, de acordo com a reivindicação 50, na qual as células são capazes de fagocitose.
52. Composição, de acordo com a reivindicação 50, na qual as células são selecionadas do grupo que consiste em macrófagos, monócitos, granulócitos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos e combinações dos mesmos.
53. Composição, de acordo com a reivindicação 50, onde a composição farmacêutica é absorvida intracelularmente, adsorvida como partículas ou combinações desta e daquela pelas células.
54. Composição, de acordo com a reivindicação 50, onde a composição farmacêutica é contatada com as células como partículas.
55. Composição, de acordo com a reivindicação 50, onde a composição farmacêutica é contatada com células isoladas.
56. Composição, de acordo com a reivindicação 55, onde a composição farmacêutica é contatada com células isoladas por um separa- dor de células.
57. Composição, de acordo com a reivindicação 50, na qual uma porção das partículas não se dissolve antes da transferência ao cérebro.
58. Composição, de acordo com a reivindicação 50, na qual a dispersão apresenta uma concentração de partículas acima da solubilidade de saturação das partículas.
59. Composição, de acordo com a reivindicação 50, onde a composição farmacêutica é pobremente solúvel em água.
60. Composição, de acordo com a reivindicação 50, onde a com- posição farmacêutica é um agente terapêutico ou um agente de diagnóstico.
61. Composição, de acordo com a reivindicação 50, onde a com- posição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo.
62. Composição, de acordo com a reivindicação 61, na qual o tensoativo é selecionado do grupo que consiste em tensoativos aniônicos, tensoativos catiônicos, tensoativos zwitteriônicos, tensoativos não-iônicos, modificadores biológicos de superfície ativa e combinações dos mesmos.
63. Composição, de acordo com a reivindicação 62, na qual o tensoativo aniônico é selecionado do grupo que consiste em: sulfonatos de alquila, fosfatos de alquila, fosfonatos de alquila, Iaurato de protássio, estea- rato de trietanolamina, Iauril sulfato de sódio, dodecilsulfato de sódio, polio- xietileno sulfatos de alquila, alginato de sódio, dioctil sulfossuccinato de só- dio, sódio carboximetilcelulose, ácidos biliares e seus sais, ácido cólico, áci- do desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico e combinações dos mesmos.
64. Composição, de acordo com a reivindicação 62, na qual o tensoativo catiônico é selecionado do grupo que consiste em: compostos de amônio quaternário, cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio, cloreto de laurildimetilbenzilamônio, cloridretos de acil carnitina, brometo de dimetildioctadecilamônio (DDAB), dioleioltrimetilamônio propano (DOTAP), dimiristoiltrimetilamônio propano (DMTAP), dimetilaminoetanocarbamoil co- Iesterol (DC-Col), 1,2-dialquilglicero-3-alquilfosfocolina, haletos de alquil pirí- dinio, n-octilamina, oleilamina e combinações dos mesmos.
65. Composição, de acordo com a reivindicação 62, na qual o tensoativo não-iônico é selecionado do grupo que consiste em: ésteres de glicerol, polioxietileno éteres de álcoois graxos, polioxietileno sorbitano éste- res de ácidos graxos, polioxietileno ésteres de ácidos graxos, ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerol, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, aril alquil poliéter ál- coois, copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, poloxaminas, metilcelulo- se, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ce- lulose não-cristalina, polissacarídeos, amido, derivados de amido, hidroxieti- lamido, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e combinações dos mesmos.
66. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 62, na qual os modificadores biológicos de superfície ativa são selecionados do grupo que consiste em: albumina, caseína, hirudina, outras proteínas ou combinações das mesmas.
67. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 62, na qual os modificadores biológicos de superfície ativa são polissacarí- deos.
68. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 67, na qual o polissacarídeo é selecionado do grupo que consiste em amido, heparina, quitosano e combinações dos mesmos.
69. Composição, de acordo com a reivindicação 62, na qual o tensoativo comprrende um fosfolipídeo.
70. Composição, de acordo com a reivindicação 69, na qual o fosfolipídeo é selecionado de fosfolipídeos naturais, fosfolipídeos sintéticos e combinações dos mesmos.
71. Composição, de acordo com a reivindicação 69, na qual o fosfolipídeo é selecionado do grupo que consiste em: fosfatidilcolina, fosfati- diletanolamina, diacil-glicerofosfoetanolamina, dimiristoil-glicerofosfoetanola- mina (DMPE), dipalmitoil-glicerofosfoetanolamina (DPPE), diestearoil-glice- rofosfoetanolamina (DSPE), dioleolil-glicerofosfoetanolamina (DOPE)1 fosfa- tidiiserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, Iisofosfo lipí- deos, conjugados polietilenoglicol-fosfolipídeo, fosfolipídeo de ovo, fosfolipí- deo de soja e combinações dos mesmos.
72. Composição, de acordo com a reivindicação 69, na qual o fosfolipídeo compreende adicionalmente um grupo funcional para ligar-se covalentemente a um ligante.
73. Composição, de acordo com a reivindicação 72, na qual o ligante é selecionado do grupo que consiste em proteínas, peptídeos, car- boidratos, glicoproteínas, anticorpos, agentes farmaceuticamente ativos e combinações dos mesmos.
74. Composição, de acordo com a reivindicação 72, na qual o fosfolipídeo compreende um fosfolipídeo pegilado.
75. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 62, na qual o modificador de superfície compreende um ácido biliar ou um sal deste.
76. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 73, na qual o modificador de superfície é selecionado de ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácidoácido taurocóli- co, sais desses ácidos e combinações dos mesmos.
77. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação50, na qual as partículas na dispersão são amorfas, semicristalinas, cristali- nas ou uma combinação destas conforme determinado por calorimetria dife- rencial de varredura ou difração de raios X.
78. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação50, na qual a composição farmacêutica é solúvel em água.
79. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 60, na qual o agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em: analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes de bloqueio adrenérgicos, adrenolíticos, adrenocorticóides, adrenomiméticos, agentes anticolinérgicos, anticolinesterases, anticonvulsivantes, agentes de alquilação, alcalóides, inibidores alostéricos, esteróides anabólicos, anorexi- antes, antácidos, antidiarréicos, antídotos, antifólicos, antipiréticos, agentes anti-reumáticos, agentes psicoterapêuticos, agentes de bloqueio neurais, agentes antiinflamatórios, anti-helmínticos, antibióticos, anticoagulantes, an- tidepressivos, antiepiléticos, antifúngicos, anti-histamínicos, agentes antimus- carínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoários, agentes antivirais, sedativos ansiolíticos, agentes de bloqueio beta-adrenoceptor, meios de contraste, corticosteróides, supressores de tos- se, agentes de diagnóstico, agentes formadores de imagem de diagnóstico, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes hematológicos, hipnóticos, agentes imuriológicos, muscarínicos, parassimpatomiméticos, prostaglandinas, radio- farmacêuticos, sedativos, estimulantes, simpatomiméticos, vitaminas, xanti- nas, fatores de crescimento, hormônios e agentes antipriona e combinações dos mesmos.
80. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 79, na qual o agente antineoplástico é selecionado do grupo que consiste em: paclitaxel e seus compostos derivados, alcalóides, antimetabólitos, inibi- dores de enzimas, agentes de alquilação, antibióticos e combinações dos mesmos.
81. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 60, na qual o agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em carbamazepina, prednisolona e nabumetona.
82. Composição, de acordo com a reivindicação 60, na qual o agente terapêutico é um inibidor de protease.
83. Composição, de acordo com a reivindicação 82, na qual o inibidor de protease é selecionado do grupo que consiste em: indinavir, rito- navir, saquinavir, nelfinavir e combinações dos mesmos.
84. Composição, de acordo com a reivindicação 60, na qual o agente terapêutico é um inibidor de nucleosídeo transcriptase reversa.
85. Composição, de acordo com a reivindicação 84, na qual o inibidor de nucleosídeo transcriptase reversa é selecionado do grupo que consiste em: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, Iamivudina e combinações das mesmas.
86. Composição, de acordo com a reivindicação 60, na qual o agente terapêutico é um inibidor de não-nucleosídeo transcriptase reversa.
87. Composição, de acordo com a reivindicação 86, na qual o inibidor de não-nucleosídeo transcriptase reversa é selecionado do grupo que consiste em efavirenz, nevirapina, delaviradina e combinações das mesmas.
88. Composição, de acordo com a reivindicação 60, na qual o agente terapêutico é usado para tratar distúrbios do sistema nervoso central.
89. Composição, de acordo com a reivindicação 88, na qual o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, infarto cerebral, hemorragia cerebral, câncer, infecção viral, infecção fúngica, infecção bacteriana e encefalopatia espongi- forme.
90. Composição, de acordo com a reivindicação 88, na qual o distúrbio do sistema nervoso central é infecção por HIV.
91. Composição, de acordo com a reivindicação 60, na qual o agente terapêutico é um agente biológico.
92. Composição, de acordo com a reivindicação 91, na qual o agente biológico é selecionado do grupo que consiste em proteínas, polipep- tídeos, carboidratos, polinucleotídeos, ácidos nucléicos e combinações dos mesmos.
93. Composição, de acordo com a reivindicação 92, na qual a proteína é um anticorpo selecionado do grupo que consiste em anticorpos policlonais, anticorpos monoclonais e combinações dos mesmos.
94. Composição, de acordo com a reivindicação 50, na qual a dispersão da composição farmacêutica é administrada intravenosamente, intra-arterialmente, intratecariamente, intracerebralmente, epiduralmente ou combinações dessas vias de administração.
95. Composição, de acordo com a reivindicação 50, na qual a dispersão da composição farmacêutica é esterilizada antes de administração.
96. Método para transporte de uma composição farmacêutica ao cérebro de um indivíduo mamífero, compreendendo esse método as etapas de: (i) isolar células do indivíduo mamífero; (ii) contatar as células com uma dispersão da composição farmacêutica como partículas que apresentam um tamanho médio de partí- culas de cerca de 150 nm a cerca de 100 mícrons; (iii) permitir absorção celular de uma porção das partículas para formar células carregadas; e (iv) administrar ao indivíduo mamífero as células carrega- das para transferir uma porção da composição farmacêutica ao cérebro.
97. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a etapa de administração compreende a etapa de administrar as células carregadas ao sistema nervoso central do indivíduo mamífero.
98. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a etapa de administração compreende a etapa de administrar as células carregadas intratecariamente, intracerebralmente, epiduralmente ou combinações des- sas vias de administração.
99. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a etapa de administração compreende a etapa de administrar as células carregadas ao sistema nervoso central do indivíduo mamífero.
100. Método, de acordo com a reivindicação 99, no qual a etapa de administração ao sistema vascular compreende a etapa de administração intravenosa ou intra-arterial, ou uma combinação dessas vias de administra- ção.
101. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual as célu- las são capazes de fagocitose.
102. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual as célu- las são selecionadas do grupo que consiste em macrófagos, monócitos, gra- nulócitos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos e combinações dos mesmos.
103. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a etapa de administração da dispersão compreende a etapa de absorção da compo- sição farmacêutica como partículas na superfície das células.
104. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a etapa de isolamento das células é realizada por um separador de células.
105. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual uma porção das partículas não se dissolve antes da transferência ao cérebro.
106. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a dis- persão apresenta uma concentração de partículas acima da solubilidade de saturação das partículas.
107. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a com- posição farmacêutica é pobremente solúvel em água.
108. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a com- posição farmacêutica é um agente terapêutico ou um agente de diagnóstico.
109. Método, de acordo com a reivindicação 96, no qual a com- posição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo.
110. Método de tratamento de um paciente que apresenta um sistema nervoso central com HIV mediante transferência de uma composi- ção anti-HIV ao cérebro do paciente, compreendendo esse método as eta- pas de: (i) proporcionar uma dispersão da composição anti-HIV como partículas que apresentam um tamanho médio de partículas de cerca de 150 nm a cerca de 100 mícrons; e (ii) administrar ao sistema nervoso central do paciente a dispersão para transferência por macrófagos ao cérebro de uma porção da composição anti-HIV.
111. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual a eta- pa de administração compreende a etapa de administrar a dispersão intra- venosamente, intra-arterialmente, intratecariamente, intracerebralmente, e- piduralmente ou combinações dessas vias de administração.
112. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual a eta- pa de proporcionar uma dispersão compreende a etapa de contatar os ma- crófagos com a dispersão antes de administração.
113. Método, de acordo com a reivindicação 112, no qual a eta- pa de contatar as células compreende a etapa de isolamento dos macrófa- gos.
114. Método, de acordo com a reivindicação 113, no qual a eta- pa de isolamento compreende isolar os macrófagos do indivíduo mamífero.
115. Método, de acordo com a reivindicação 113, no qual a eta- pa de isolamento dos macrófagos é realizada por um separador de células.
116. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual uma porção das partículas não se dissolve antes da transferência ao cérebro.
117. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual a dis- persão apresenta uma concentração de partículas acima da solubiiidade de saturação das partículas.
118. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual a eta- pa de administração compreende a etapa de absorção por meio de macrófa- gos das partículas no sistema nervoso central.
119. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual as par- tículas compreendem adicionalmente um tensoativo.
120. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual a composição anti-HIV é um inibidor de protease.
121. Método, de acordo com a reivindicação 120, no qual o inibi- dor de protease é selecionado do grupo que consiste em: indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir e combinações dos mesmos.
122. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual a composição anti-HIV é um inibidor de nucleosídeo transcriptase reversa.
123. Método, de acordo com a reivindicação 122, no qual o inibi- dor de nucleosídeo transcriptase reversa é selecionado do grupo que consis- te em: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, Iamivudina e combi- nações das mesmas.
124. Método, de acordo com a reivindicação 110, no qual a composição anti-HIV é um inibidor de não-nucleosídeo transcriptase reversa.
125. Método, de acordo com a reivindicação 124, no qual o inibi- dor de não-nucleosídeo transcriptase reversa é selecionado do grupo que consiste em efavirenz, nevirapina, delaviradina e combinações das mesmas.
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