BRPI0415010B1 - Formas cristalinas iv e v de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1h-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona, (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, seus processos de preparação, e composição farmacêutica sólida - Google Patents

Abstract

"forma cristalina, composto, processo para preparar os mesmos, método para tratar uma condição associada com um excesso de taquicininas, uso do composto cristalino, e, composição farmacêutica". a presente invenção fornece novas formas cristalinas de {2-[1 (3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-i1-1h-[1,2,3]triazol-4-i1]-piridin-3i1}-(2-clorofenil)-metanona, suas composições, seus intermediários, métodos de usá-los, processos para produzi-los, e processos para produzir seus intermediários. x-16289.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMAS CRISTALINAS IV E V DE {2-[1-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETILBENZIL)-5-PIRIDIN-4-IL-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-IL]-PIRIDIN-3-IL)(2-CLOROFENIL)-METANONA, (2-CLOROFENIL)-[2-(2-HIDRÓXI-2PIRIDIN-4-IL-VINIL)PIRIDIN-3-IL]METANONA, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA.

[001] A presente invenção diz respeito a novas formas cristalinas de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona, a processos para seu preparo e isolamento, a novos intermediários, e a composições farmacêuticas que compreendem as formas cristalinas da invenção. Além disso, a presente invenção fornece métodos para tratar de distúrbios associados com um excesso de taquicininas, os quais compreendem administrar a um paciente em necessidade deste tratamento uma quantidade eficaz de um composto cristalina da presente invenção.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002] O composto {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona foi primeiro descrito no Pedido dos Estados Unidos n^o 60/376,121 (pedido PCT publicado WO 03/091226). Pelo fato de ser o composto um inibidor do subtipo NK-1 do receptor da taquicinina, ele é útil para o tratamento de distúrbios associados com um excesso de taquicininas. Por exemplo, o composto é útil para a depressão, incluindo o distúrbio depressivo maior; a ansiedade, incluindo o distúrbio da ansiedade generalizada, o distúrbio do pânico, o distúrbio compulsivo obsessivo, e a fobia social ou o distúrbio da ansiedade social; a esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, incluindo o distúrbio bipolar; distúrbios neurodegenerativos tais como a demência, incluindo a demência senil do tipo Alzheimer ou doença de Alzheimer; distúrbios da função da bexiga, tais como a hiper-reflexia detrusora da bexiga e a incontinência, incluindo a inconti

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2/41 nência de urgência; êmese, incluindo náuseas induzidas pela quimioterapia e a êmese aguda ou retardada; dor ou nocicepção; distúrbios associados com a pressão sangüínea, tais como a hipertensão; distúrbios do fluxo sangüíneo causado pela vasodilatação e por doenças vasospásticas, tais como angina, enxaqueca e a doença de Reynaud; rubores quentes; doenças obstrutivas das vias aéreas agudas e crônicas, tais como a síndrome da angústia respiratória, broncopneumonia, broncoespasmo, bronquite crônica, tosse dos motoristas, e asma; doenças inflamatórias tais como a doença inflamatória intestinal; distúrbios gastrintestinais ou doenças associadas com o controle neuronal das vísceras, tais como a colite ulcerativa, a doença de Crohn, a dispepsia funcional e a síndrome de intestino irritável (incluindo a constipação-predominante, a diarréia-predominante e a síndrome de intestino irritável mista); e as doenças cutâneas tais como a dermatite de contato, a dermatite atópica, a urticária e outras dermatites eczematosa.

[003] É desejável e vantajoso encontrar uma forma altamente cristalina do composto, que possa ser reprodutível e eficientemente preparada em uma escala comercial. Durante o desenvolvimento de um processo melhorado para a síntese de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona, nós surpreendentemente descobrimos novos polimorfos anidros do composto, daqui por diante descrito como Forma IV e Forma V.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [004] A presente invenção se relaciona a uma forma cristalina de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4il]piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona, a Forma IV.

[005] Em outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a uma segunda forma cristalina de {2-[1-(3,5-bis

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3/41 trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona, a Forma V.

[006] A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, a Forma IV ou a Forma V, em combinação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização preferida, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende a Forma IV, em combinação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[007] Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a um método de produzir os compostos representados pela Forma IV ou pela Forma V. Além disso, a presente invenção abrange intermediários úteis na produção de compostos representados pela Forma IV ou pela Forma V.

[008] Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a métodos para o tratamento de uma condição associada com um excesso de taquicininas, compreendendo: administrar a um em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma IV ou da Forma V. Isto é, a presente invenção leva em conta o uso da Forma IV para o tratamento de um distúrbio associado com um excesso de taquicininas. Em outra forma de realização, a presente invenção leva em conta o uso da Forma V para o tratamento de um distúrbio associado com um excesso de taquicininas.

[009] Em outro aspecto, a presente invenção fornece a Forma IV ou a Forma V para uso em terapia. Além disso, a presente invenção leva em conta o uso da Forma IV ou da Forma V na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com um excesso de taquicininas.

[0010] Em uma forma de realização preferida, a presente invenção

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4/41 provê um método para tratar de distúrbio depressivo maior, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma IV.

[0011] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de distúrbio de ansiedade generalizada, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma IV.

[0012] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de distúrbio de pânico, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma IV.

[0013] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de distúrbio obsessivo-compulsivo, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma IV.

[0014] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de fobia social ou distúrbio de ansiedade social, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma IV.

[0015] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de síndrome de intestino irritável, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma IV.

[0016] Em outro aspecto preferido, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio depressivo maior, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma V.

[0017] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de distúrbio de ansiedade generalizada, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade

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5/41 deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma V.

[0018] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de distúrbio de pânico, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma V.

[0019] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de distúrbio obsessivo-compulsivo, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma V.

[0020] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de fobia social ou distúrbio de ansiedade social, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma V.

[0021] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção provê um método para tratar de síndrome de intestino irritável, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz da Forma V.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0022] Vários métodos acham-se disponíveis para caracterizar as formas cristalinas dos compostos orgânicos. Por exemplo, estes métodos incluem a calorimetria de varredura diferencial, análise termogravimétrica, a sorção/dessorção de umidade, a espectroscopia de ressonância magnética nuclear de polarização ¹³C Cross/spin de ângulo mágico (CP/MAS) (RMN de estado sólido ou SSRMN), e difração de raio X em pó. Destes métodos, a difração de raio X em pó e a espectroscopia de RMN de estado sólido são muito úteis para identificar e distinguir entre as formas cristalinas, com base na sua ordem de variação longa e curta, respectivamente.

[0023] A análise de cada um destes parâmetros indica que a forma cristalina de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]

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6/41 triazol-4-il] -piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona originalmente resultante do processo descrito no Pedido dos Estados Unidos n^o 60/376,121 (WO 03/091226) (Forma I) é diferente das duas novas formas cristalinas (Forma IV e Forma V) descritas neste relatório. As variações nas características da Forma I em relação à Forma IV e à Forma V são examinadas em maiores detalhes abaixo.

Difração de raio X em pó [0024] Os padrões de difração de raio X em pó foram obtidos em um difratômetro de pó de raio-X Siemens D5000, equipado com uma fonte de CuKa (λ = 1,54056 Â) e um detector de Si(Li) de estado sólido Kevex, operando em 50 kV e 40 mA. Cada amostra foi submetida a varredura entre 3°e 40° em 2 Θ, com um tamanho de etapa de 0,02 a 2Θ e uma velocidade de varredura mínima de 9,0 segundo/etapa, com uma divergência de 1 mm e recebendo aberturas e uma abertura detectora de 0,1 mm.

[0025] É bem conhecido na técnica de cristalografia que, para qualquer forma dada de cristal, as intensidades relativas e as larguras de pico dos picos de difração podem variar por causa de vários fatores, incluindo os efeitos de orientação e/ou tamanho de partícula preferidos. Os efeitos preferidos da orientação podem ser minimizados por métodos bem conhecidos na técnica, incluindo a leve moagem da amostra. Quando os efeitos da orientação e/ou do tamanho de partícula preferidos se acham presentes, as intensidades de pico podem ser alteradas, mas as posições características do pico do polimorfo são imutáveis. Ver, por exemplo, The United States Pharmacopeia 24, National Formulary 19, páginas 1843 a 1844, 2000. Além disso, é também bem conhecido na técnica de cristalografia que, para qualquer dada forma de cristais, as posições angulares do pico podem variar levemente. Por exemplo, as posições do pico podem deslocar-se por causa do deslocamento da amostra ou de uma variação na temperatu

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7/41 ra em que uma amostra seja analisada. Contanto que os erros de deslocamento da amostra sejam minimizados, e a análise seja conduzida em temperatura ambiente, uma variabilidade na posição de pico de ± 0,1° em 2 θ (a precisão angular de um difratômetro típico de laboratório) não impedirá a identificação das formas cristalinas da presente invenção.

[0026] As posições angulares do pico em 2Θ e os dados da intensidade relativa correspondentes (I/Io) para todos os picos com intensidades iguais ou superiores a 5 % do maior pico para {2-[1-(3,5bistrifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2clorofenil)-metanona, acham-se listadas nas tabelas abaixo.

[0027] Conseqüentemente, com o uso da metodologia descrita acima com a radiação CuKa, os padrões de difração de raio X em pó foram gerados para a Forma I, a forma cristalina resultante do processo descrito no Pedido dos Estados Unidos n^o 60/376,121 (WO 03/091226), Exemplo 132. A forma de cristal é caracterizada pelas posições angulares do pico em 2θ e pelos dados da intensidade relativa correspondentes da Tabela 1, que dá uma relação dos valores 2Θ (± 0,1° em 2 Θ) e as intensidades relativas iguais ou superiores a 5 % do maior pico para a Forma I {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona:

TABELA 1 (Forma 1)

Ângulo (° 2|)	I/Io (%)
4,5	84,2
11,7	10,1
11,8	7,1
12,9	52,5
13,1	40,3
13,6	38,4
15,1	6,4
15,3	9,5

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8/41

Ângulo (° 2|)	I/Io (%)
15,8	7,2
16,0	8,9
17,0	11,1
17,5	21,2
18,2	6,3
19,8	6,8
20,3	9,8
20,8	100,0
21,2	12,4
21,4	6,0
21,7	39,3
22,0	12,0
22,7	13,4
23,2	9,1
23,5	15,6
23,9	15,3
24,1	6,2
24,4	6,0
24,6	7,8
25,0	7,0
25,8	10,8
26,1	7,7
27,4	17,3
29,8	10,0
30,9	8,8
36,1	6,1
36,8	7,4

[0028] A presente invenção é direcionada à Forma cristalina IV, caracterizada pelas posições angulares do pico em 2Θ e pelos dados da intensidade relativa correspondente da Tabela II, que relaciona os valores 2 Θ (± 0,1°em 2 Θ) e as intensidades relativas iguais ou superiores a 5 % do maior pico para a Forma IV {2-[1-(3,5-bisPetição 870190013439, de 08/02/2019, pág. 13/54

9/41 trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona:

TABELA II (FORMA IV)

Ângulo (° 2|)	I/Io (%)
6,8	6,1
7,7	13,6
8,3	32,1
11,2	28,3
12,1	100,0
12,7	30,3
13,5	26,0
14,3	41,5
14,9	31,4
16,2	33,9
16,6	53,4
16,9	53,3
17,4	7,9
18,2	10,1
18,5	63,1
18,9	26,5
19,3	35,2
19,8	5,2
20,3	31,2
20,7	60,0
21,1	19,7
21,4	15,9
21,7	39,5
21,9	92,6
22,1	38,1
22,5	27,8
22,8	17,0
23,4	33,9
24,0	24,0

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10/41

Ângulo (° 2|)	I/Io (%)
24,3	18,7
24,9	56,1
25,6	8,3
25,9	40,8
26,4	10,7
26,9	15,8
27,3	5,0
28,1	5,5
28,5	7,7
29,0	13,2
29,3	14,7
29,9	5,4
30,2	10,3
31,3	14,5
31,5	13,9
32,6	7,5
33,3	6,6
35,4	6,0
36,1	5,5
36,4	5,8
36,8	10,0

[0029] Em uma segunda forma de realização, a presente invenção é direcionada à Forma cristalina V, caracterizada pelas posições angulares do pico em 2Θ e pelos dados de intensidade relativa correspondentes da Tabela III, que fornece uma relação dos valores 2Θ (± 0,1° em 2Θ) e intensidades relativas iguais ou superiores a 5 % do maior pico para a Forma V {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona:

TABELA III (FORMA V)

Ângulo (° 2|)	I/Io (%)
7,9	10,7

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11/41

Ângulo (° 2|)	I/Io (%)
11,2	11,2
12,5	100,0
13,1	12,1
14,0	10,8
15,8	32,5
16,3	10,0
16,5	33,2
17,4	19,5
17,6	7,3
18,7	7,9
18,9	13,1
19,1	61,8
19,7	33,6
20,9	61,1
21,5	67,5
21,7	29,8
22,2	14,6
22,5	5,2
23,5	36,4
24,2	39,4
25,3	13,3
25,6	54,8
27,4	28,2
27,7	12,1
28,6	18,1
30,0	7,2
31,8	7,0
32,3	6,8
32,6	5,0
38,7	9,6

[0030] Assim, uma amostra cristalina da Forma IV apropriadamente preparada, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-ilPetição 870190013439, de 08/02/2019, pág. 16/54

12/41

1H[1,2,3]triazol -4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona pode ser caracterizada pelo padrão de difração de raio-X em valores de 2Θ (± 0,1° em 2Θ) com o uso da radiação CuK_a tendo picos como descrito na Tabela II. Em particular, a Forma cristalina IV pode ser caracterizada pelo padrão de difração de raio-X em valores de 2Θ (± 0,1° em 2 Θ) com o uso da radiação CuKa compreendendo pelo menos um pico, o qual situa-se em 14,3 ± 0,1°em 2 Θ; alternativamente, compreendendo pelo menos um pico, o qual esteja em 12,1 ± 0,1° em 2 Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos dois picos em que um pico seja

12,1 ± 0,1°e o segundo pico seja selecionado do grupo co nsistindo de

7,7 ± 0,1°, 8,3 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 14,9 ± 0,1°,

16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,5 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°e 24,9 ± 0,1°em 2 Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos dois picos em que um pico é 12,1 ± 0,1°e o segundo pico é selecionado do grupo consi stindo de 8,3 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 14,9 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°,

18,5 ± 0,1°, 19,3 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°e 24,9 ± 0,1°em 2 Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos dois picos em que um pico seja

12,1 ± 0,1°e o segundo pico seja selecionado do grupo co nsistindo de

8,3 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°e 18,5 ± 0,1°em 2 Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos os seguintes picos:

12,1 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°e 18,5 ± 0,1°em 2 Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos os seguintes picos: 8,3 ± 0,1°,

12,1 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°e 18,5 ± 0,1°; mais particularmente, compreendendo pelo menos os seguintes picos: 8,3 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 14,9 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,5 ± 0,1°e 24,9 ± 0,1°em 2 Θ; mais particularmente compreendendo pelo menos os seguintes picos: 7,7 ± 0,1°, 8,3 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 14,9 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,5 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1° e 24,9 ± 0,1°em 2 Θ.

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13/41 [0031] Em uma segunda forma de realização da presente invenção, uma amostra cristalina da Forma V apropriadamente preparada, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H[1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona pode ser caracterizada pelo padrão de difração de raio-X em valores de 2Θ (± 0,1° em 2 Θ) com o uso da radiação CuKa tendo picos como descrito na Tabela III e, em particular, compreendendo pelo menos um pico, o qual esteja em 12,5 ± 0,1°em 2θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos dois picos em que um pico seja 12,5 ± 0,1°, e o segundo pico seja selecionado do grupo consistindo de 7,9 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 14,0 ± 0,1°,

15,8 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,5 ± 0,1°e 25,6 ± 0,1° em 2 Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos dois picos em que um pico seja 12,5 ± 0,1°, e o segundo pico seja selecionado do grupo consistindo de 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 21,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1°, 27,7 ± 0,1°e 28,6 ± 0,1°em 2 Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos os seguintes picos: 12,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1° e 27,7 ± 0,l em 2Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos os seguintes picos: 12,5 ± 0,1°, 25,3 + 0,1°, 27,7 ± 0,1°e 28,6 ± 0,1°em 2 Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos os seguintes picos: 12,5 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1° e 19,7 ± 0,1° em 2 Θ; mais particularmente compreendendo pelo menos os seguintes picos: 7,9 ± 0,1°, 12,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 14,0 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°e 25,6 ± 0,1°em 2Θ; mais particularmente, compreendendo pelo menos os seguintes picos: 7,9 ± 0,1°, 12,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 14,0 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1° e 25,6 ± 0,1° em 2 Θ; o mais particularmente, compreendendo pelo menos os seguintes picos: 7,9 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°,

12,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 14,0 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,5 ± 0,1°e 25,6 ± 0,1°em 2 Θ.

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RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE ESTADO SÓLIDO ¹³C (RMN) [0032] Os espectros da polarização ¹³C Cross/RMN de spin de ângulo mágico (CP/MAS) (RMN de estado sólido ou SSRMN) foram obtidos com o uso de um espectrômetro de RMN de 400 MHz Varian Unity Inova operando em uma freqüência de carbono de 100,573 MHz e equipado com um acessório de sólidos completo e uma sonda T3 de 4,0 mm Chemagnetics. A polarização cruzada de amplitude crescente (RAMP-CP) em 62 kHz e o desacoplamento da modulação de fase de dois pulsos (TPPM) e, 70 kHz foram usados. Os parâmetros de aquisição foram como segue: amplitude da pulsação de radiofreqüência de prótons de 90° 4,0 ms, tempo de contato 2,0 ms, tempo de repetição do pulso 10 s, freqüência MAS 10 kHz, amplitude espectral 50 kHz, e tempo de aquisição 50 ms. Os deslocamentos químicos foram referenciados ao grupo metila de hexametilbenzeno (δ = 17,3 ppm) por substituição da amostra. A análise é conduzida em temperatura ambiente. Todos os valores são fornecidos em partes por milhão (ppm) e têm uma variabilidade da posição do pico de ± 0,2 ppm.

[0033] O espectro para a Forma I {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-

5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona compreende picos isotrópicos nos seguintes deslocamentos químicos:

52,8 ± 0,2, 121,0 ± 0,2, 122,8 ± 0,2, 125,4 ± 0,2, 128,7 ± 0,2, 130,9 ± 0,2, 134,5 ± 0,2, 136,4 ± 0,2, 138,0 ± 0,2, 139,6 ± 0,2, 145,3 ± 0,2,

150,1 ± 0,2, 151,0 ± 0,2 e 194,1 ± 0,2 ppm.

[0034] Assim, a presente invenção é direcionada à Forma V {2-[1(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3il}-(2-clorofenil)-metanona, que compreende picos isotrópicos nos seguintes deslocamentos químicos: 52,3 ± 0,2 e 195,4 ± 0,2 ppm. Mais preferível, a invenção é direcionada à Forma IV, a qual compreende os picos isotópicos nos seguintes deslocamentos químicos: 52,3 ± 0,2,

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123.5 ± 0,2, 127,2 ± 0,2, 131,4 ± 0,2, 133,5 ± 0,2, 136,9 ± 0,2, 146,7 ± 0,2, 149,3 ± 0,2, 151,4 ± 0,2 e 195,4 ± 0,2 ppm. O mais preferível, a invenção é direcionada à Forma IV, que compreende picos isotrópicos nos seguintes deslocamentos químicos: 52,3 ± 0,2, 123,5 ± 0,2, 127,2 ± 0,2, 129,6 ± 0,2, 131,4 ± 0,2, 133,5 ± 0,2, 135,4 ± 0,2, 136,9 ± 0,2,

146,7 ± 0,2, 149,3 ± 0,2, 151,4 ± 0,2 e 195,4 ± 0,2 ppm.

[0035] Em outra forma de realização, a presente invenção é direcionada à Forma V {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H - [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, que compreende picos isotrópicos nos seguintes deslocamentos químicos: 54,3 ± 0,2 e

196.6 ± 0,2 ppm. Mais preferivelmente, a invenção é direcionada à Forma V, que compreende picos isotópicos nos seguintes deslocamentos químicos: 54,3 ± 0,2, 123,7 ± 0,2, 127,4 ± 0,2, 132,0 ± 0,2,

134,3 ± 0,2, 137,1 ± 0,2, 145,8 ± 0,2, 151,0 ± 0,2 e 196,6 ± 0,2 ppm. O mais preferível, a invenção é direcionada à Forma V, que compreende picos isotópicos nos seguintes deslocamentos químicos: 54,3 ± 0,2,

123.7 ± 0,2, 127,4 ± 0,2, 130,1 ± 0,2, 132,0 ± 0,2, 134,3 ± 0,2, 137,1 ± 0,2, 145,8 ± 0,2, 149,1 ± 0,2, 151,0 ± 0,2 e 196,6 ± 0,2 ppm.

[0036] Os seguintes exemplos ainda ilustram os processos para preparar o composto, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H -[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, bem como uma Forma IV e Forma cristalina Vs. Os exemplos não intentam limitar o escopo destes processos sob qualquer hipótese.

[0037] No preparo do composto {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5piridin-4-il-1H -[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, a reação é realizada pela mistura do novo intermediário, (2-clorofenil)-[2(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, ou um sal deste, de preferência seu sal de fosfato, com 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno e uma base adequada na presença de um solvente. Bases que podem ser usadas na reação incluem o hidróxido de potássio, o

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16/41 bicarbonato de potássio, o bicarbonato de sódio, o fosfato de potássio monoidrato, o carbonato de sódio, o fosfato de sódio dodecaidrato, ou o etóxido de sódio, com o carbonato de potássio como uma base preferida. Solventes úteis para a reação incluem DMSO, isopropanol, etanol, THF e tolueno. De preferência, a reação é realizada em DMSO ou em isopropanol. A temperatura de reação não é crítica, mas pode preferivelmente variar de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C.

[0038] O produto da reação pode ser isolado e purificado por práticas bem conhecidas na técnica, tais como a precipitação, filtração, extração, evaporação, titulação, cromatografia ou recristalização.

[0039] No preparo das formas cristalinas da presente invenção, o uso de um anti-solvente pode ser vantajoso. Como usado no contexto do presente processo, o termo anti-solvente se refere a um solvente em que {2-[1 (3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H[1,2,3]triazol-4il]piridin -3-il}-(2-clorofenil)-metanona é significativamente menos solúvel em relação ao solvente selecionado. Preferivelmente, quando um anti-solvente seja usado, ele é miscível com o solvente selecionado.

[0040] Assim, o {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H - [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV e Forma V) pode ser preparado por cristalização de um solvente sob condições controladas. A cristalização da solução e/ou por transformações de fase mediada pela solução (técnicas de empastamento) é considerada situando-se dentro do escopo do presente processo.

[0041] Na prática, vários solventes e anti-solventes têm sido observados serem úteis no preparo da Forma IV. Estes solventes incluem os álcoois inferiores, os éteres, os ésteres, as nitrilas e os halocarbonos. Por exemplo, a Forma IV da presente invenção pode ser preparada pela cristalização de um solvente selecionado do grupo consistindo de isopropanol, acetona, acetonitrila, propanol, butanol, acetato de

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17/41 etila, éter butílico terciário metílico, e diclorometano. Um solvente preferido, do qual a Forma IV pode ser cristalizada, é o isopropanol. Os anti-solventes tais como os hexanos, heptano ou água também podem ser úteis para a cristalização da Forma IV.

[0042] A Forma IV pode ser preparada através de uma variação de temperaturas. Na prática, a Forma IV pode ser preparada em temperaturas que variem da temperatura ambiente a cerca de 85 °C.

[0043] A Forma V da presente invenção também pode ser preparada por cristalização de um solvente. Por exemplo, a Forma V pode ser cristalizada de uma mistura aquosa de solventes orgânicos. Na prática, o solvente orgânico útil para a cristalização da Forma V é um álcool inferior, tal como metanol ou etanol, e o anti-solvente é água.

[0044] A cristalização da Forma V pode também ser realizada nas temperaturas que variem da temperatura ambiente até aproximadamente 76 °C; mais preferível, de 68 a 71 °C.

[0045] Uma pessoa de experiência normal na técnica reconhecerá que um nome alternativo para os compostos cristalinos da Forma IV e da Forma V é: Metanona, [2-[1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-5-(4piridinil)-1 H -1,2,3-triazol-4-il]-piridinil]-(2-clorofenil)-.

[0046] Os termos e as abreviaturas usadas nas preparações e exemplos têm seus significados normais, a menos que de outra forma assinalado. Por exemplo, °C se refere a graus Cel sius; N se refere a normal ou normalidade; mol se refere a mol ou moles; eq se refere a eqüivalente; g se refere a grama ou gramas; h se refere a hora ou horas; HPLC se refere a cromatografia líquida de alto desempenho; min se refere a minuto ou minutos; l se refere a litro ou litros; M se refere a molar ou molaridade; salmoura se refere a uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio; MS se refere a espectrometria de massa; RMN se refere a espectroscopia de ressonância magnética nuclear; ppm se refere a partes por milhão; RT se refere

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18/41 a temperatura ambiente; TLC se refere a cromatografia de camada fina; ACN se refere a acetonitrila, DMF se refere a N,Ndimetilformamida; DMSO se refere a dimetilsulfóxido; Et2O se refere a éter dietílico, EtOAc se refere a acetato de etila; MeOH se refere a metanol; EtOH se refere a etanol; iPrOH se refere a isopropanol; TEA se refere a trietilamina; TFA se refere a ácido trifluoroacético; THF se refere a tetraidrofurano.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1 {2-[ 1 -(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[ 1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il}-(2-clorofenil)-METANONA (Forma IV)

[0047] Adicionar 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno (3,73 g,

13,8 mmoles) e carbonato de potássio (5,73 g, 41,4 mmoles) a uma solução de fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-ilvinil)piridin-3-il]metanona (6,0 g, 13,8 mmoles) em DMSO (16 mL). Aquecer até 40 °C e agitar por aproximadamente 20 a 24 h. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, e adicionar a mistura a CH₂Cl2 (75 mL) e NaOH 1 N (75 mL). Separar as camadas e extrair a camada aquosa com CH2Cl2 (50 mL). Separar as camadas, combinar as camadas orgânicas e extrair as camadas orgânicas combinadas com NaOH 1 N (2 x 50 mL). Adicionar MgSO4 e carbono lavado com ácido (1,2 g), agitar por 20 minutos e filtrar através de Celite®. Concentrar o filtrado até um peso total de aproximadamente 25 g. Adicionar

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19/41 heptano (75 mL) às gotas durante aproximadamente 45 minutos. Semear a solução com o composto título, se necessário. Agitar a pasta resultante por 1 hora e depois filtrar para se obter o composto título. Secar o composto título, depois adicioná-lo a isopropanol (36 mL). Aquecer a mistura até que o sólido se dissolva (aproximadamente 65 °C). Deixar a solução esfriar até temperatura ambie nte. Agitar a pasta resultante por aproximadamente 3 horas. Esfriar a pasta em um banho de água gelada e agitar por 2 horas. Filtrar e secar para produzir o composto título como um sólido branco. MS(IS) 588 (M+1). TLC (3 % MeOH/CH₂Clz) Rf = 0,17. ¹H RMN (400 MHz, CDCls): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H); 7,36 (dd, 1H, J = 4,9, 7,8); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8); 8,56 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9); 8,70 (d, 2H, J = 5,9).

[0048] A reação pode também ser realizada com o uso de (2clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona (30,0 g;

72,3 mmoles; 1,0 equiv.) em isopropanol (225 mL). 1-azidometil-3,5bistrifluorometilbenzeno (20,43 g; 76 mmoles; 1,05 equiv.) e carbonato de potássio (5,0 g; 36,2 mmoles; 0,5 equiv.) são adicionados, e a mistura de reação é aquecida até refluxo por 21 a 24 horas. Esfriar a mistura de reação até 20 °C, adicionar água (120 mL) e agitar por aproximadamente 16 horas. Filtrar, lavar com 120 mL de isopropanol/água (1:1 v/v) e secar sob pressão reduzida em 50 °C para produzir o composto título, o qual pode ser recristalizado conforme descrito acima. PREPARAÇÃO 1-A (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona

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20/41 [0049] A uma solução de (2-clorofenil)-(fluoropiridin-3-il)metanol (140 g, 0,59 mol) em diclorometano (1,1 litro) sob uma atmosfera de argônio, adicionar 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi (TEMPO) (1,43 g, 9,15 mmoles) e brometo de potássio (10 % p/p em água, 57,1 mL, 0,048 mol). À mistura resultante, adicionar uma solução de hipoclorito de sódio (13 % p/p de cloro ativo em água, 403 mL, 0,85 mol) e bicarbonato de sódio (20,3 g, 0,24 mol) em água (403 mL), enquanto se agita vigorosamente e enquanto se mantém a temperatura abaixo de 20 °C. Continuar agitando a mistura de reação por 3 0 minutos ou até que a reação esteja completa. Separar as camadas e concentra a camada orgânica a aproximadamente 200 mL de volume total. Adicionar dimetilsulfóxido e concentrar até que nenhum diclorometano permaneça na solução. Adicionar 4-acetilpiridina (107 g, 0,88 mol) e hidróxido de lítio em pó (28,2 g, 1,17 mol) e agitar a 60 °C por 2,5 h ou até que a reação esteja completa. Esfriar até temperatura ambiente e adicionar diclorometno (1,4 litro) e uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10 % (1,3 litro), ao mesmo tempo em que se mantém a temperatura entre 20 °C e 24 °C. Separar as camadas e extrair a camad a aquosa com diclorometano (1,4 litro). Separar as camadas e combinar as camadas orgânicas. Lavar as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10 % (3 X 2,6 litros). Concentrar a camada orgânica até aproximadamente 500 mL de volume total, depois adicionar metanol (1,0 litro). Concentrar sob vácuo até que o peso do resíduo resultante seja de aproximadamente 500 g, depois adicionar mais metanol (207 mL). Aquecer a solução a 60 °C. Q uando a temperatura alcance os 45 °C, adicionar ácido fosfórico (85 % p/p em água,

67,4 g, 0,58 mol). Agitar a pasta resultante a 22 °C por 16 horas. Coletar o sólido resultante por filtração e lavar com metanol (3 X 65 mL) e água (3 X 65 mL). Adicionar o sólido resultante a uma solução de carbonato de potássio (49,3 g, 0,356 mol) em água (714 mL) e agitar por

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21/41 horas. Coletar o sólido resultante por filtração, lavar com água (50 mL) e secar sob vácuo a 50 °C para produzir o compo sto título como um sólido laranja. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 4,89 (s, 2H); 6,93 (d, J = 7,33 Hz, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,11-7,17 (m; 2H); 7,24 (dd, 1H, J = 7,58, 5,31 Hz, 1H); 7,40-7,67 (m, 15H), 7,71-7,77 (m, 3H), 7,85 (d, J = 7,83 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 6,06 Hz, 2H); 8,15 (d, J = 7,58 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 3,79 Hz, 1H); 8,62 (d, J = 3,79 Hz, 3H); 8,67 (d, J = 5,81 Hz, 2H); 8,73 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1H); 8,83 (d, J = 5,81 Hz, 1H).

[0050] O composto título existe como uma mistura de tautômeros e isômeros geométricos. Fica entendido que cada uma destas formas se acha incluída dentro do escopo da invenção.

O	Cl	O
ΆγΑΑ	XX	ZX
X\		1! X.
N |Ί		N |
HOzX	XX X/N	O^

Cl	O Cl
	N	Ά X%
Xi		Z''OH
%/N	nX

PREPARAÇÃO 1-B

Fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona [0051] Sob nitrogênio, combinar ferc-butóxido de sódio (8,99 g,

93,5 mmoles), acetato de paládio (0,36 g, 1,60 mmol), bis(2difenilfosfinofenil)éter (1,06 g, 1,97 mmol), sulfato de magnésio (4,68 g,

38,9 mmoles) e tolueno (160 mL). A esta mistura adicionar uma solução de 4-acetilpiridina (7,60 g, 62,7 mmoles) e (2-bromopiridin-3-il)-(2clorofenil)metanona (9,31 g, 31,4 mmoles) em tolueno (40 mL). Aquecer a mistura de reação a uma solução de ácido acético glacial (9,3 mL) e água (40 mL). Agitar por aproximadamente 30 minutos e filtrar através de Hyflo^®. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com tolueno (50 mL). Adicionar 1,3,5-triazina-2,4,6-tritiol (1,7 g) às

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22/41 camadas orgânicas combinadas. Aquecer a 60 °C e agitar por aproximadamente 1 hora. Deixar a mistura de reação esfriar até temperatura ambiente, adicionar Darco® (2,3 g) e agitar em temperatura ambiente por 1 hora. Filtrar através de Hyflo®, e concentrar a solução até um óleo. Dissolver o óleo resultante em n-butanol (38 mL) e metanol (93 mL) e aquecer a 60 °C. Tratar a solução com uma mistura de ácido fosfórico a 85 % (6,1 mL) em metanol (15 mL). Agitar a mistura a 60 °C por aproximadamente 1 h. Deixar a mistura esfriar até temperatura ambiente e agitar por 13 h. Filtrar, lavar com metanol (26 mL) e secar para produzir o composto título como um sólido laranja. LRMS (ES+) calculado para C1gH14ClN₂O2 (M + H⁺) 337,06, encontrado 337,31 m/z. IR (sólido) 2364 (amplo), 1658, 1561, 1278, 1152, 1108, 1050.

[0052] O composto título pode também ser preparado por um processo alternativo, o qual é descrito abaixo. Adicionar (2-fenilsulfonilpiridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona (15 g) e 4-acetilpiridina (7,59 g; 1,5 eq) a DMSO (150 mL) sob uma atmosfera inerte de N2. Aquecer a solução a 70 °C, depois adicionar LiOH (4 g, 4 eq) em uma porção. Agitar a mistura de reação por 4 horas naquela temperatura. A mistura passa de vermelho a marrom escuro durante a reação. A conclusão da reação pode ser conferida por HPLC. Após a conclusão da reação, esfriar a mistura de reação até 15 °C com um banho de água fria, e adicionar CH2Cl2 (150 mL). Resfriar bruscamente a mistura de reação em 10 minutos com NaCl 10 % (150 mL) contendo ácido acético (9,58 mL; 4 eq). No final da adição, a temperatura alcança aproximadamente 27 °C. Extrair novamente a camada aquosa com CH₂Cb (150 mL). Combinar as camadas orgânicas e lavar com NaCl 10 % (3 x 300 mL). Concentrar as camadas orgânicas combinadas até a secura sob vácuo e dissolver novamente o resíduo em MeOH (4,3 volumes). Esfriar a mistura de reação a 20 °C, e adicionar H 3PO4 (85 % p/p em água; 2,88 mL; 1 eq). Agitar a suspensão por 4 h a 20 °C, filtrar, lavar o precipita

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23/41 do com MeOH (2 x 15 mL) e secar sob vácuo a 50 °C p ara produzir o composto título como um sólido laranja.

[0053] O composto título existe como uma mistura de tautômeros e isômeros geométricos. Fica entendido que cada uma destas formas se acha incluída dentro do escopo da invenção.

PREPARAÇÃO 1-C (2-bromopiridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona [0054] Adicional n-lítio butílico (21,7 mL, 34,8 mmoles, 1,6 M em hexano) a uma solução de diisopropilamina a -70 °C (4,9 mL, 34,8 mmoles) em THF (75 mL). Deixar a solução esfriar de volta aos -70 °C, e adicionar 2-bromopiridina (5,0 g, 31,6 mmoles) à solução, enquanto se mantém a temperatura abaixo dos -65 °C. L avar o conteúdo do vaso que continha 2-bromopiridina com THF (10 mL) e adicionar esta solução à mistura de reação. Agitar a solução resultante por 15 minutos, e depois adicionar uma solução de 2-clorobenzaldeído (3,55 mL, 31,6 mmoles) em THF (15 mL) em uma porção única. Agitar a solução resultante por aproximadamente 5 h a -70 °C. Acrescentar MeOH (3,0 mL) e remover esfriando. Adicionar HCl 3 N (30 mL) à mistura de reação seguido por tolueno (25 mL). Separar as camadas e lavar a camada orgânica com H2O (25 mL). Concentrar a camada orgânica até aproximadamente 2 volumes totais. Adicionar tolueno (50 mL) e concentrar a solução até aproximadamente 2 volumes totais. Adicionar tolueno (65 mL) novamente, e concentrar a solução até aproximadamente 2 volumes totais. Adicionar DMSO (18 mL). Adicio

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24/41 nar Μ,Μ-diisopropiletilamina (14,5 mL, 83,1 mmoles) à solução resultante. Em um vaso de reação separado, dissolver o complexo de trióxido de enxofre piridina (11,6 g, 72,7 mmoles) em DMSO (50 mL). Adicionar uma porção do complexo de trióxido de enxofre piridina/solução de DMSO (35 mL) à mistura de reação e agitar por 30 minutos. Adicionar uma segunda porção do complexo de trióxido de enxofre piridina/solução de DMSO (9 mL) à mistura de reação e agitar por 30 minutos. Adicionar uma terceira porção do complexo de trióxido de enxofre piridina/solução de DMSO (aproximadamente 9 mL) e agitar por 30 minutos. Adicionar acetato de etila (50 mL) e HCl 1 N (100 mL). Separar as camadas e extrair a camada aquosa com acetato de etila (25 mL). Separar as camadas e extrair as camadas orgânicas combinadas com H2O (25 mL). Separar as camadas e concentrar a camada orgânica até aproximadamente o total de 2 volumes. Adicionar isopropanol (50 mL) e concentrar a solução resultante até aproximadamente 2 volumes totais. Adicionar isopropanol (50 mL) e concentrar a solução resultante até um total de aproximadamente 2 volumes. Adicionar isopropanol (5 mL) e depois adicionar heptano (40 mL) às gotas. Agitar a pasta resultante por 15 minutos. Esfriar a pasta a 0 °C e agitar por 1 hora. Filtrar a pasta, lavar o bolo de filtragem com heptano frio (20 mL) e secar para produzir o composto título como um sólido branco amarelado: ¹H RMN (500 MHz, CDCh): δ 8,49 (dd, 1H, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H); 7,78 (dd, 1H, J = 7,3, 2,0 Hz, 1 H); 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz, 1 H); 7,49-7,36 (m, 4H); ¹³C RMN (125 MHz, CDCh) δ 193,8, 152,0, 139,5, 139,1, 137,7, 136,7, 133,6, 133,3, 131,8, 131,2, 127,4, 123,0. LRMS (ES+) calculado para C12H8BrClNO (M + H⁺) 295,9, encontrado 295,8 m/z.

PREPARAÇÃO 1-D (2-clorofenil)-(2-fluoropiridin-3-il)-metanol [0055] Adicionar diisopropilamina (286,6 g, 2,83 mmoles) a uma

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25/41 solução a -63 °C de n-lítio butílico (2,47 M em hexano, 917 mL, 2,27 moles), enquanto se mantém a temperatura abaixo dos -38 °C. Adicionar tretraidrofurano (1,20 litro) enquanto se mantém a temperatura abaixo dos -43 °C. À solução resultante adicionar 2-fluoropiridina (200,0 g, 2,06 moles) enquanto se mantém a temperatura entre -66 °C e -57 °C. Agitar a solução resultante entre -72 °C e -57 °C por 45 minutos. A esta solução adicionar uma solução de 2-clorobenzaldeído (318,5 g, 2,27 moles) em tetraidrofurano (125 mL) enquanto se mantém a temperatura entre -70 °C e -39 °C. Agitar a s olução resultante entre -73 °C a -50 °C por 1 hora, e depois adiciona r metanol (198 g, 6,18 moles). Deixar a solução aquecer até -30 °C e agitar por 30 minutos. Adicionar a solução resultante a uma mistura a -13 °C de tolueno (1,20 litro) e ácido clorídrico 3 N (1,85 litro, 5,55 moles). Separar as camadas e extrair a camada aquosa com tolueno (1,2 litro). Extrair as camadas orgânicas combinadas com água (1,8 litro) e depois concentrar esta solução a 60 °C sob pressão reduzida até um peso aproximado de 910 g. Esfriar a solução a 25 °C. Ocorrerá a cristalização. Agitar a pasta resultante por 14 h. Coletar o sólido resultante por filtração e lavar o sólido com cicloexano (500 mL). Secar o sólido sob vácuo a 45 °C por 4 h para produzir o composto título como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 6,17 (d, J = 4,80 Hz, 1 H); 6,35 (d, J = 4,80 Hz, 1H); 7,29-7,38 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,71 Hz, 1H); 7,41-7,46 (m, 1H); 7,61-7,67 (m, 1H), 7,55-7,88 (m, 1H), 8,16 (d, J = 4,55 Hz, 1H).

PREPARAÇÃO 1-E (2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona [0056] A n-lítio butílico (2,5 Nem hexano; 28 mL), que tenha sido esfriado a -65 °C, adicionar diisopropilamina, enqu anto se mantém a temperatura entre -65 e -52 °C. Ocorre uma precipitação. Adicionar THF (42 mL) à suspensão de diisopropilamina lítica (LDA). À suspen

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26/41 são, adicionar uma solução de 2-fenilsulfonil piridina (14 g) em THF (42 mL) enquanto se mantém a temperatura entre -65 e -55 °C. Agitar por aproximadamente 15 minutos. Forma-se um precipitado amarelo a laranja. Adicionar clorobenzaldeído (8,96 g) em THF (11 mL) à suspensão enquanto se mantém a temperatura da mistura de reação entre -75 e -60 °C durante a adição. Uma solução verm elha é obtida. Agitar a mistura de reação por 1 h a -70 °C, depoi s aquecer a mistura de reação a -30 °C, seguido por uma adição cuidadosa de HCl 3N (112 mL). A temperatura é deixada alcançar 0 °C no final da adição. Aquecer a mistura de reação a aproximadamente 20 °C e extrair com tolueno (2 x 140 mL).

[0057] Combinar as camadas orgânicas, lavar com água (100 mL) e concentrar até a secura sob pressão reduzida para produzir um óleo de solidificação amarelo. Dissolver o resíduo em CH2Cl2 (150 mL) e adicionar uma solução de KBr a 10 % em água (44 mL) e 2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-oxila (TEMPO) (728 mg). Esfriar a mistura de reação a 10 °C com um banho gelado. Adicionar uma solu ção de NaOCl a 4 % (728 mL) e NaHCO3 (6,5 g) sob agitação vigorosa e manter a temperatura ao redor de 10 °C durante a adição. No final da adição, aquecer a mistura de reação a 20 °C e agitar por 1 hora. A camada orgânica é decantada, separada e concentrada sob vácuo para produzir 25 g de óleo bruto. Dissolver o resíduo oleoso em DMF (100 mL) e lentamente adicionar água (160 mL) para precipitar o composto título. Agitar a suspensão por 1 hora em temperatura ambiente, depois 15 minutos a 0 °C. Filtrar a suspensão, lavar o precip itado com DMF/H2O, e secar sob vácuo a 50 °C para produzir o composto título como um sólido branco a branco amarelado. ¹H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-Ó): δ 7,38 (td, J = 7,52, 1,28 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J = 7,80, 1,30 Hz, 1H); 7,51 (td, J = 7,79, 1,60 Hz, 1H); 7,51 (t, J = 7,89 Hz, 2 H), 7,50-

7,54 (m, J = 7,75, 4,63 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,43 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J =

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7,75, 1,60 Hz, 1 H); 7,81 (dd, J = 7,79, 1,56 Hz, 1 H); 8,00 (dd, J = 8,44, 1,10 Hz, 2 H); 8,76 (dd, J = 4,63, 1,61 Hz, 1 H).

EXEMPLO 2 {2-[ 1 -(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[ 1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV) [0058] Adicionar (2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona (15 g) e 4-acetilpiridina (7,59 g; 1,5 eq) a DMSO (150 mL) sob uma atmosfera inerte de N2. Aquecer a solução a 70 °C, depois adicionar LiOH (4 g; 4 eq) em uma porção. Agitar a mistura de reação por 4 horas e controlar quanto à conclusão da reação por HPLC. A mistura de vermelho se torna marrom escuro durante a reação. Após completa a reação, esfriar a mistura de reação até 15 °C e adi cionar CH₂Cl₂ (150 mL). Resfriar bruscamente a mistura resultante com NaCl a 10 % (150 mL) contendo ácido acético (9,58 mL; 4 eq). Separar as camadas e reextrair a camada aquosa com CH₂Cl₂ (150 mL). Combinar as camadas orgânicas e lavar com NaCl 10 % (3 x 300 mL). Concentrar as camadas orgânicas combinadas até a secura sob vácuo e redissolver o resíduo em MeOH (4,3 volumes). Esfriar a mistura de reação a 20 °C e adicionar H3PO4 (85 % p/p em água; 2,88 mL; 1 eq). Agitar a suspensão por 4 h a 20 °C, filtrar e lavar o precipita do com MeOH (2 x 15 mL).

[0059] Ao precipitado úmido em suspensão em água (35 mL), adicionar THF (53 mL), K2CO3 (5,51 g; 1,5 aq) e agitar a mistura por 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura é deixada decantar-se e as camadas são separadas. Concentrar a camada orgânica até a secura, dissolver o resíduo em álcool isopropílico (53 mL) e concentrar novamente. Redissolver o resíduo em álcool isopropílico (53 mL), adicionar 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenzeno (5,23 mL; 1,05 eq) e K2CO3 (1,84 g) e aquecer a suspensão a 82 °C por aproximadamente 21 h. Controlar quanto à conclusão da reação mediante HPLC. Resfri

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28/41 ar a mistura de reação a 20 °C e adicionar água (35 mL) para precipitar. Filtrar, lavar com isopropanol/água (1:1 v/v), e secar em 50 °C sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido branco a branco amarelado.

EXEMPLO 3 {2-[ 1 -(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[ 1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV) [0060] {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H[1,2,3] triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (400 mg) é dissolvido em isopropanol (8 mL) em aproximadamente 65 °C. Esfriar a temperatura até 54 °C e adicionar H 2O (20 mL) para induzir a cristalização. O produto sólido é isolado por filtração a vácuo.

[0061] Alternativamente, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (600 mg) pode ser dissolvido em isopropanol (4,5 mL) com calor. A solução é lentamente esfriada até temperatura ambiente, e o produto sólido pode ser isolado por filtração em vácuo e lavado com heptano.

[0062] Em outro método, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (400 mg) é dissolvido em acetato de etila (2 mL) com calor. A temperatura é mantida em aproximadamente 62 °C, e heptano (10 mL) é acrescentado para induzir a cristalização. O produto é isolado por filtração em vácuo. [0063] Em outro método, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (400 mg) é dissolvido em acetato de etila (4 mL) na temperatura ambiente. Heptano (15 mL) é adicionado para induzir a cristalização, e o produto é isolado por filtração em vácuo.

[0064] Em outro método, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (300 mg) é dissolvido em diclorometano (2 mL) na temperatura ambiente. A tem

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29/41 peratura é elevada a 40 °C, em cujo tempo heptano (15 mL) é adicionado para induzir a cristalização. O produto é isolado por filtração em vácuo.

EXEMPLO 4 {2-[ 1 -(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[ 1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (Forma V) [0065] {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3] triazol -4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (200 mg) é dissolvido em MeOH quente (1 mL) ou EtOH quente (2 mL). Água (10 mL) é adicionada à solução para induzir a cristalização em aproximadamente 68 a 71 °C. A suspensão é esfriada até temperatura amb iente, e o produto sólido é isolado por filtração em vácuo.

[0066] Alternativamente, {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (200 mg) é dissolvido em MeOH (7 mL) na temperatura ambiente. Água (10 mL) é adicionada à solução para induzir a cristalização. O produto sólido é isolado por filtração em vácuo.

[0067] Como aqui usado, o termo paciente se refere a um mamífero que esteja sofrendo de um ou mais distúrbios associados com excesso de taquicininas. Porquinhos-da-Índia, cães, gatos, ratos, camundongos, cavalos, gado bovino, carneiros e seres humanos são exemplos de mamíferos dentro do alcance do termo. Entender-se-á que o paciente mais preferido é um ser humano. Entender-se-á também que esta invenção diz respeito especificamente à inibição de receptores NK-1 de mamíferos.

[0068] É igualmente reconhecido que uma pessoa habilitada na técnica pode atacar os distúrbios mediante o tratamento de um paciente que esteja sofrendo de tais distúrbios, com uma quantidade eficaz do composto da Forma IV, ou da Forma V. Assim, os termos tratamento e tratar referem-se a todos os processos em que possa existir

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30/41 uma redução, interrupção, suspensão, controle ou parada da progressão dos distúrbios aqui descritos, e intentam incluir o tratamento profilático de tais distúrbios, mas não necessariamente indicam uma eliminação total de todos os sintomas do distúrbio.

[0069] Como aqui usada, a expressão quantidade eficaz de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade que seja eficaz no tratamento dos distúrbios descritos neste relatório.

[0070] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica, isto é, combinados com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a proporção e natureza dos quais sendo determinadas pela solubilidade e propriedades químicas do composto selecionado, pela via de administração escolhida, e pela prática farmacêutica padrão.

[0071] Assim sendo, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da Forma IV ou da Forma V, e um diluente farmaceuticamente aceitável.

[0072] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por uma variedade de vias. Ao efetuar-se o tratamento de um paciente atormentado com os distúrbios aqui descritos, um composto de Forma IV ou Forma V pode ser administrado em qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponível em uma quantidade eficaz, incluindo as vias oral e parenteral. Por exemplo, os compostos da Forma IV ou da Forma V podem ser administrados oralmente, por inalação ou pelas vias subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal, ou por outras vias. A administração oral é geralmente a preferida para o tratamento dos distúrbios neurológicos e psiquiátricos aqui descritos.

[0073] Uma pessoa versada na técnica de preparo de formulações pode facilmente selecionar a forma e o modo apropriados de administração, dependendo das características particulares do composto sele

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31/41 cionado, do distúrbio ou condição a serem tratados, do estágio do distúrbio ou condição, e de outras circunstâncias relevantes [RemingtonS Pharmaceutical Sciences, 18^a Edição, Mack Publishing Co. (1990)].

[0074] As composições farmacêuticas são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. O portador ou excipiente podem ser um sólido, semi-sólido ou material líquido que possam servir como um veículo ou meio para o ingrediente ativo. Veículos ou excipientes adequados são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica pode ser adaptada para uso oral, inalação, parenteral ou tópico, e pode ser administrada ao paciente na forma de tabletes, cápsulas, aerossóis, inalantes, supositórios, soluções, suspensões, ou coisa parecida.

[0075] Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo com um diluente ou cápsulas inertes, ou comprimidos em tabletes. Com o objetivo de administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de tabletes, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, filhós, gomas de mascar e outras. Estas preparações devem conter pelo menos 4 % do composto da presente invenção, o ingrediente ativo, mas pode variar dependendo da forma particular e pode convenientemente situar-se entre 4 % e cerca de 70 % do peso da unidade. A quantidade do composto presente nas composições é tal que uma dosagem adequada seja obtida. As composições e preparações em conformidade com a presente invenção podem ser determinadas por uma pessoa habilitada na técnica.

[0076] Os tabletes, pílulas, cápsulas, pastilhas e outros também podem conter um ou mais dos seguintes adjuvantes: aglutinantes tais como povidona, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, maltodextrina, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipientes tais como o fosfato dicálcico, amido, manitol ou lactose; agen

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32/41 tes desintegrantes tais como ácido algínico, Primogel®, croscarmelose sódica, amido de milho e outros; lubrificantes tais como talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou Sterotex®; deslizantes tais como o dióxido de silício coloidal; e agentes edulcorantes, tais como a sacarose, o aspartame ou a sacarina, ou um agente aromatizante, tal como a hortelã-pimenta, o salicilato de metila ou o aromatizante de laranja, podem ser adicionados. Quando a forma unitária de dosagem seja uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um portador líquido tal como o polietileno glicol ou um óleo graxo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter vários outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim, os tabletes ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca, ou outros agentes de revestimento. Um xarope pode conter, além dos presentes compostos, sacarose como um agente edulcorante e certos preservativos, corantes e colorantes e aromatizantes. Os materiais usados no preparo destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades usadas.

[0077] De modo a melhorar a solubilidade dos compostos da presente invenção, as formulações preferidas para administração oral são aquelas em que a solubilidade dos compostos seja intensificada pela combinação do composto micronizado com excipientes adequados que permitam a formação de pares iônicos em combinação com uma fonte doadora de prótons. Assim, uma formulação preferida compreende um tensoativo aniônico e um ácido adequado. Tensoativos aniônicos preferidos incluem, sem que a estes se limitem, o lauril sulfato de sódio e o dioctil sulfossuccinato de sódio. Ácidos preferidos incluem o ácido cítrico (anidro ou monoidrato), o ácido succínico, e outros.

[0078] Para os fins de administração terapêutica parenteral, os compostos da presente invenção podem ser incorporados em uma so

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33/41 lução ou suspensão. Estas preparações tipicamente contêm pelo menos 0,001 % de um composto da invenção, mas podem variar de modo a ficar entre 0,001 e cerca de 90 % do seu peso. A quantidade do composto da Forma IV ou da Forma V presente nessas composições é tal que uma dosagem adequada seja obtida. As soluções ou suspensões podem também incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, tais como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenos glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como o álcool benzílico ou o parabeno metílico; antioxidantes, tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes de quelação, tais como o ácido etileno diaminotetraacético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como o cloreto de sódio e a dextrose. A preparação parenteral pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas, produzidos de vidro ou de plástico. As composições e preparações preferidas podem ser determinadas por uma pessoa habilitada na técnica.

[0079] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados topicamente, e quando este for o caso, o portador pode adequadamente compreender uma solução, ungüento ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dentre os seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelhas, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsificantes, e estabilizadores. As formulações tópicas podem conter uma concentração de um composto de Forma IV ou de Forma V, de cerca de 0,1 a cerca de 10 % p/v (peso por volume unitário).

[0080] O seguinte exemplo de formulação é ilustrativo e não intenta limitar o escopo da presente invenção.

FORMULAÇÃO 1

CÁPSULAS DE GELATINA DURA DA FORMA IV

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Ingrediente	Quantidade (mg/cápsula)
Forma IV	1,00	10,00	100,00
Manitol	295,13	286,71	202,65
Celulose Microcristalina (interior)	52,08	50,60	35,76
Celulose Microcristalina (exterior)	19,35	19,35	19,35
Lauril Sulfato de Sódio (interior)	0,09	0,49	4,95
Lauril Sulfato de Sódio (exterior)	0,00	0,49	4,95
Hidroxipropil celulose	12,91	12,91	12,91
Ácido Cítrico	32,25	32,25	32,25
Dióxido de Silício Coloidal	4,30	4,30	4,30
Croscarmelose Sódica	8,60	8,60	8,60
Ácido Esteárico	4,30	4,30	4,30
[0081] Tipicamente, a substância medicamenl	tosa se acha em uma

forma micronizada e é combinada com enchedores, tampão, tensoativo e desintegrante. A formulação é granulada no estado úmido com a solução aglutinante em um misturador de alto cisalhamento ou, alternativamente, em um granulador de leito fluido. A substância medicamentosa é misturada com os excipientes da fase de grânulos internos (manitol, celulose microcristalina, ácido cítrico, lauril sulfato de sódio, hidroxipropil celulose), e depois granulada com a solução aglutinante, tipicamente compreendendo a hidroxipropil celulose e o lauril sulfato de sódio.

[0082] Alternativamente, um processo direto de compactação ou compressão pode ser aplicado. Após secagem apropriada em um secador de leito fluido ou em um forno de bandeja, os grânulos são tipicamente peneirados através de uma peneira apropriada (por exemplo, de 1016 mm), e combinados com o lubrificante (ácido esteárico), deslizante (dióxido de silício coloidal), enchedor (celulose microcristalina) e tensoativo (lauril sulfato de sódio) em um misturador. A mistura é executada por aproximadamente 5 minutos.

[0083] A mistura final pode ser carregada em cápsulas tamanho 0

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35/41 de gelatina dura, HPMC, amido ou outras cápsulas adequadas, ou formadas em tabletes.

[0084] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar distúrbios selecionados do grupo consistindo de ansiedade (incluindo o distúrbio de ansiedade generalizada, o distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, e fobia social ou distúrbio de ansiedade social), depressão (incluindo o distúrbio depressivo maior), psicose, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, tais como o distúrbio bipolar, os distúrbios neurodegenerativos (incluindo a demência senil do tipo de Alzheimer, a doença de Alzheimer, a demência associada à AIDS, e a síndrome de Down), os distúrbios de convulsões (incluindo as convulsões generalizadas e parciais), as doenças desmielinizantes (incluindo a esclerose múltipla e a esclerose lateral amiotrófica), os distúrbios neuropatológicos (incluindo a neuropatia periférica, a neuropatia diabética ou induzida pela quimioterapia, e as neuralgias pós-herpéticas e outras), as doenças obstrutivas das vias aéreas agudas e crônicas (incluindo a síndrome da angústia respiratória adulta, a broncopneumonia, o broncospasmo, a bronquite crônica, tosse dos motoristas, e asma), doenças inflamatórias (incluindo a doença inflamatória intestinal, a psoríase, a fibrosite, a oesteoartrite e a artrite reumatóide), distúrbios do sistema músculo-esqulético (tais como a osteoporose), alergias (incluindo eczema e rinite), distúrbios de hipersensibilidade (tais como o toxicodendro), doenças oftálmicas (tais como a conjuntivite, a conjuntivite vernal, e outras), as doenças cutâneas (incluindo a dermatite de contato, a dermatite atópica, urticária, ou outras formas de dermatite eczematóide), distúrbios da dependência (incluindo o alcoolismo), os distúrbios somáticos relacionados ao estresse, a distrofia reflexa simpática (tal como a síndrome ombro-mão), distimia, reações imunológicas adversas (tais como a rejeição de tecidos transplantados), distúrbios relacionados à intensificação ou supressão

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36/41 imune (tais como a eritematose de lupo sistêmico), distúrbios gastrintestinais, doenças associadas com o controle neuronal de vísceras (tais como a colite ulcerativa, a doença de Crohn, a dispepsia funcional e a síndrome de intestino irritável); distúrbios da função da bexiga (tais como a hiper-reflexia detrusora da bexiga e incontinência, incluindo a incontinência de urgência), aterosclerose, fibrose e doenças de colágeno (tais como escleroderma e fasciolíase eosinofílica), sintomas irritativos da hipertrofia prostática benigna, distúrbios associados com a pressão sangüínea (tais como a hipertensão), distúrbios do fluxo sangüíneo causado por vasodilatação ou doenças vasoespásticas (tais como angina, enxaqueca e a doença de Reynaud), rubores quentes (fogachos), êmese (incluindo a náusea induzida pela quimioterapia e a êmese aguda ou retardada), e a dor ou nocicepção (incluindo aquela atribuível ou associada com qualquer uma das condições acima), compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Forma IV ou de Forma V. Isto é, a presente invenção fornece métodos de tratar distúrbios associados com um excesso de taquicininas, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade disto, uma quantidade eficaz de um composto de Forma IV ou Forma V.

[0085] A presente invenção considera os vários distúrbios descritos a serem aqui tratados e outros que possam ser tratados por tais antagonistas, como observado por aqueles habilitados na técnica.

[0086] Os distúrbios associados com um excesso de taquicininas são tratados pela administração de uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de Forma IV ou de Forma V. Uma quantidade eficaz pode ser facilmente determinada pelo diagnosticista atendente, como uma pessoa habilitada na técnica, mediante o uso de técnicas convencionais e pela observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Ao determinar uma quantidade efi

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37/41 caz da dose de um composto de Forma IV ou de Forma V, vários fatores são considerados pelo diagnosticista atendente, incluindo, porém sem limitar: a espécie de mamífero - seu tamanho, idade e saúde geral; o distúrbio específico envolvido; o grau de envolvimento ou a gravidade do distúrbio; a resposta do paciente individual; o modo de administração; as características da biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado; o uso de outra medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.

[0087] Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção é esperada variar de cerca de 0,001 miligrama por quilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) a cerca de 100 mg/kg/dia. Quantidades preferidas podem ser facilmente determinadas por uma pessoa habilitada na técnica.

[0088] Dos distúrbios associados com um excesso de taquicininas, que sejam tratados de acordo com a presente invenção, o tratamento da depressão, ansiedade, doença inflamatória intestinal, síndrome de intestino irritável (incluindo a síndrome de intestino irritável predominante na constipação, predominante na diarréia, e mista), e êmese (náuseas induzidas pela quimioterapia e êmese aguda ou retardada), é particularmente preferido.

[0089] Em uma forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar do distúrbio depressivo maior, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento uma quantidade eficaz de um composto, o qual seja {2-[1-(3,5bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona (Forma IV).

[0090] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio de ansiedade generalizada, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1

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38/41 (3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3il)-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV).

[0091] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio de pânico, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto, que seja {2-[1-(3,5bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona (Forma IV).

[0092] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio obsessivo-compulsivo, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1-(3,5bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona (Forma IV).

[0093] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio de fobia social ou ansiedade social, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV).

[0094] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar do distúrbio depressivo maior, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1-(3,5bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona (Forma V).

[0095] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio de ansiedade generalizada, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1

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39/41 (3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3il)-(2-clorofenil)-metanona (Forma V).

[0096] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio de pânico, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1-(3,5bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona (Forma V).

[0097] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio obsessivo-compulsivo, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1-(3,5bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona (Forma V).

[0098] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbio de fobia social ou ansiedade social, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (Forma V).

[0099] Em outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece um método para tratar da síndrome de intestino irritável, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto que seja {2-[1-(3,5bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona (Forma V).

[00100] Os distúrbios do sistema nervoso central, incluindo os distúrbios depressivos e de ansiedade, foram caracterizados no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.). O DSM-IV® fornece

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40/41 descrições claras das categorias de diagnósticos. O técnico habilitado reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para estes distúrbios, e que estes sistemas podem evoluir com o progresso científico médico. Por exemplo, o ICHPPC-2 (International Classification of Health Problems in Primary Care) (3^a edição, 1983, Oxford University Press, Oxford) fornece um sistema alternativo de classificação. Assim, os termos depressão, distúrbios depressivos, ansiedade e distúrbios de ansiedade intentam incluir distúrbios semelhantes que são descritos em outras fontes de diagnósticos.

[00101] De acordo com a quarta edição do DSM-IV®, os distúrbios depressivos maiores são caracterizados por um ou mais episódios depressivos maiores, que consistem de um período de pelo menos duas semanas de humor deprimido ou perda de prazer, além de outros sintomas. Assim, o técnico habilitado reconhecerá que a presente invenção é útil para o tratamento ou de um episódio isolado ou de episódios recorrentes de distúrbio depressivo maior.

[00102] O técnico habilitado observará que outros distúrbios depressivos podem também ser tratados pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Esses outros distúrbios depressivos incluem o distúrbio distímico, e os distúrbios depressivos não de outra forma especificados (por exemplo, o distúrbio disfórico pré-menstrual, o distúrbio depressivo menor, o distúrbio depressivo breve recorrente, ou o distúrbio depressivo póspsicótico da esquizofrenia). Além disso, o tratamento da depressão pelos compostos da presente invenção também pode incluir o tratamento dos distúrbios do humor devidos a uma condição médica geral, e distúrbios do humor induzidos por substância.

[00103] O DSM-IV^® também fornece uma ferramenta diagnóstica para a ansiedade e distúrbios relacionados. Estes distúrbios incluem: o

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41/41 distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia específica, distúrbio de fobia social ou de ansiedade social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do estresse pós-traumático, distúrbio do estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade devido a uma condição médica geral, distúrbio de ansiedade induzida por substância e distúrbio de ansiedade não de outra forma especificado. Como aqui usado, o termo ansiedade inclui o tratamento daqueles distúrbios de ansiedade e distúrbios relacionados descritos no DSM-IV.

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Forma cristalina IV de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por pelo menos um dos seguintes:

   (a) um espectro de ressonância magnética nuclear ¹³C de estado sólido, compreendendo picos nos seguintes deslocamentos químicos: 52,3 ± 0,2 e 195,4 ± 0,2 ppm;

   (b) um padrão de difração de raio X em pó compreendendo pelo menos dois picos, sendo que um pico é 12,1 ± 0,1°, e o segundo pico é selecionado do grupo consistindo de 8,3 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1° e 18,5 ± 0,1° em 2θ; e (c) um padrão de difração de raio X em pó compreendendo pelo menos os seguintes picos: 8,3 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1° e 18,5 ± 0,1° em 2θ.
2. 2. Forma cristalina V de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por pelo menos um dos seguintes:

   (a) um espectro de ressonância magnética nuclear ¹³C de estado sólido, compreendendo picos nos seguintes deslocamentos químicos: 54,3 ± 0,2 e 196,6 ± 0,2 ppm;

   (b) um padrão de difração de raio X em pó, compreendendo pelo menos dois picos, sendo que um pico é 12,5 ± 0,1°, e o segundo pico é selecionado do grupo consistindo de 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 21,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1°, 27,7 ± 0,1° e 28,6 ± 0,1° em 2θ; e (c) um padrão de difração de raio X em pó, compreendendo pelo menos os seguintes picos 12,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1°, 27,7 ± 0,1° e

   28,6 ± 0,1° em 2θ.
3. 3. Composto, caracterizado pelo fato de que é (2-clorofenil)[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, ou um sal deste.

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   2/4
4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-ilvinil)piridin-3-il]metanona.
5. 5. Processo para preparar um composto, que é {2-[1-(3,5bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2clorofenil)-metanona, caracterizado pelo fato de que compreende reagir (2-clorofenil)-[2-(2-hidróxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, ou um sal de fosfato deste, com 1-azidometil-3,5-bis-trifluorometilbenzeno na presença de uma base e um solvente, sendo que que a dita base é selecionada do grupo que consiste em hidróxido de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio mono-hidratado, carbonato de sódio, fosfato de sódio dodeca-hidratado e etóxido de sódio; e sendo que o dito solvente é selecionado do grupo que consiste em dimetilsulfóxido (DMSO), isopropanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) e tolueno.
6. 6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base é carbonato de potássio.
7. 7. Processo, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado do grupo consistindo e, DMSO ou isopropanol.
8. 8. Processo para preparar o composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a cristalização de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona de um solvente, sendo que o dito solvente é selecionado do grupo consistindo em isopropanol, acetona, acetonitrila, propanol, butanol, acetato de etila, éter butílico terciário metílico ou diclorometano.
9. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado

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   3/4 pelo fato de que compreende ainda a cristalização de {2-[1-(3,5bistrifluormetilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2clorofenil)-metanona do solvente e um anti-solvente, sendo que o dito anti-solvente é um solvente no qual a {2-[1(3,5-bistrifluormetilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}(2-clorofenil)-metanona é significativamente menos solúvel em relação ao solvente.
10. 10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o anti-solvente é um hexano, um heptano ou água.
11. 11. Processo para preparar o composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a cristalização de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona mediante a transformação de fase mediada por solução.
12. 12. Processo para preparar o composto, como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende a cristalização de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona de uma mistura de um solvente com um anti-solvente, sendo que o dito solvente é metanol ou etanol, e sendo que o dito anti-solvente é água.
13. 13. Composição farmacêutica sólida, caracterizada pelo fato de que compreende um composto cristalino, como definido na reivindicação 1 ou 2, em combinação com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
14. 14. Composição farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um dos seguintes: manitol, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica,

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    4/4 e ácido esteárico.
15. 15. Composição farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que compreende um tensoativo aniônico.
16. 16. Composição farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o tensoativo aniônico é lauril sulfato de sódio.
17. 17. Composição farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende um ácido.
18. 18. Composição farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o ácido é ácido cítrico.
19. 19. Composição farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina IV {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona.