ES2340772T3 - Nuevas formas cristalinas (2-(1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1h-(1,2,3)triazol-4-il)-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metadona. - Google Patents

Abstract

Una Forma IV cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por al menos uno de lo siguiente: a) un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que comprende picos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,3 ± 0,2 y 195,4 ± 0,2 ppm; b) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1 ± 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 8,3 ± 0,1º, 14,3 ± 0,1º, 16,6 ± 0,1º, 16,9 ± 0,1º, y 18,5 ± 0,1º en 2θ; y c) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos los siguientes picos: 8,3 ± 0,1º, 12,1 ± 0,1º, 16,6 ± 0,1º, 16,9 ± 0,1º, y 18,5 ± 0,1º en 2θ.

Description

Nuevas formas cristalinas de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-
3-il}-(2-clorofenil)-metanona.

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, procedimientos para su preparación y aislamiento, nuevos productos intermedios, y composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas de la invención. Además, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto cristalino de la presente invención.

Antecedentes de la invención

El compuesto {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofe-
nil)-metanona, fue descrito primeramente en la Solicitud de E.E.UU. No. 60/376.121 (Solicitud Publicada PCT WO 03/091226). Dado que el compuesto es un inhibidor del subtipo NK-1 del receptor taquicinina, el compuesto es útil para el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas. Por ejemplo, el compuesto es útil para la depresión, incluyendo el trastorno depresivo mayor; ansiedad, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, y fobia social o trastorno de ansiedad social; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, incluyendo trastorno bipolar; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, incluyendo demencia senil del tipo de Alzheimer o enfermedad de Alzheimer; trastornos de la función de la vejiga tal como hipereflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia, incluyendo incontinencia apremiante; emesis, incluyendo nauseas inducidas por quimioterapia y emesis aguda o retardada; dolor o nocicepción; trastornos asociados con la presión sanguínea, tal como hipertensión; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación o enfermedades vasospásticas, tales como angina, migraña, y enfermedad de Reynaud; sofocos; enfermedades de las vías respiratorias obstructiva crónica y aguda tales como síndrome de angustia respiratoria de adulto, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos impulsiva, y asma; enfermedades inflamatorias tal como enfermedad del intestino inflamatorio; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de vísceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dispepsia funcional, y síndrome del intestino irritable (incluyendo síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante, diarrea predominante, y mezclado); y enfermedades cutáneas tales como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides.

Es deseable y ventajoso encontrar una forma altamente cristalina del compuesto que pueda ser preparada de manera eficaz y reproducible en una escala comercial. Durante el desarrollo de un procedimiento mejorado para la síntesis de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, los autores de la presente invención han descubierto de manera sorprendente, nuevas formas poliformas anhidras del compuesto, descrito en la presente invención más adelante como Forma IV y Forma V.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una forma cristalina de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma IV.

En otra realización, la presente invención se refiere a una segunda forma cristalina de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma V.

La presente invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, la Forma IV o la Forma V, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes aceptables farmacéuticamente. En una realización preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma IV, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes aceptables farmacéuticamente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de compuestos representados por la Forma IV o la Forma V. Además, la presente invención abarca productos intermedios útiles en la fabricación de compuestos intermedios representados por la Forma IV o la Forma V.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a medicamentos para uso en el tratamiento de un estado asociado con un exceso de taquicininas, que comprende una cantidad eficaz de la Forma IV o Is Forma V. Es decir, la presente invención proporciona la Forma IV para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquicininas. En otra realización, la presente invención proporciona la Forma V para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquicininas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona la Forma IV o la Forma V para uso en terapia. Además, la presente invención proporciona el uso de la Forma IV o la Forma V en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquicininas.

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En una realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, que comprende una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de pánico, que comprende una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de la fobia social o ansiedad social, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, que comprende una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de pánico, que comprende una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de la fobia social o ansiedad social, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la Forma V.

Descripción detallada de la invención

Para caracterizar formas cristalinas de compuestos orgánicos, se encuentran disponibles un cierto número de procedimientos. Por ejemplo, estos procedimientos incluyen calorimetría de escaneado diferencial, análisis termogravimétrico, sorción/desorción de humedad, espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN de estado sólido o SSRMN) de polarización cruzada/giro de ángulo mágico (CP/MAS) de ^{13}C, y difracción de polvo por rayos X. De estos procedimientos, la difracción de polvo por rayos X y la espectroscopia de RMN de estado sólido son muy útiles para la identificación y distinción entre formas cristalinas, en base a su orden de intervalo corto o largo, respectivamente.

El análisis de cada uno de estos parámetros indica que la forma cristalina de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, que originalmente resulta del procedimiento descrito en la Solicitud de EE.UU. No. 60/376.121 (WO 03/091226), es diferente de las dos nuevas formas cristalinas (Forma IV y Forma V) descritas en la presente memoria. Las variaciones en las características de la Forma I frente a la Forma IV o la Forma V se exponen con mayor detalle más adelante.

Difracción de polvo por rayos X

Los patrones de difracción de polvo por rayos X se obtuvieron sobre un difractómetro de polvo por rayos X Siemens D5000, equipado con una fuente CuK_{\alpha} (\lambda = 1,54056 \ring{A}) y un detector de Si(Li) de estado sólido Kevex, que operaba a 50 KV y 40 mA. Cada muestra se escaneó entre 3º y 40º en 2\theta, con un tamaño de etapa de 0,02 en 2\theta y una velocidad de escaneado mínima de 9,0 segundos/etapa, con rendijas de recepción y divergencia de 1 mm y una rendija detectora de 0,1 mm.

Es bien conocido en la técnica cristalográfica que para cualquier forma de cristal dada, las intensidades relativas y las alturas pico de los picos de difracción pueden variar debido a un cierto número de factores, incluyendo los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de la partícula. Los efectos de la orientación preferida pueden minimizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, incluyendo un esmerilado ligero de la muestra. En los casos en que están presentes los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de partícula, las intensidades pico pueden alterarse, pero las posiciones pico características de la polimorfa permanecen inalteradas. Véase, por ejemplo, The United States Pharmacopeia #24, National Formulary #19, págs. 1843-1844, (2000). Además, es bien conocido en la técnica cristalográfica que para cualquier forma de cristal dada, las posiciones pico angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones pico pueden desplazarse debido al desplazamiento de la muestra o a una variación en la temperatura a la cual se está analizando la muestra. Siempre que los errores de desplazamiento de la muestra estén minimizados, y el análisis se realice a temperatura ambiente, una variabilidad de la posición pico de \pm 0,1º en 2\theta (la precisión angular de un difractómetro de laboratorio típico) no impedirá la identificación de las formas cristalinas de la presente invención.

En las tablas que figuran más adelante, se listan las posiciones pico angulares en 2\theta y los datos de intensidad relativa correspondientes (I/I_{0}) para todos los picos con intensidades iguales o superiores al 5% del pico más grande de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona.

De acuerdo con ello, usando la metodología descrita anteriormente con radiación CuK_{\alpha}, se generaron patrones de difracción de polvo por rayos X para la Forma I, la forma cristalina resultante del procedimiento descrito en la Solicitud de EE.UU. No. 60/376.121 (WO 03/091226), Ejemplo 132. La forma del cristal se caracteriza mediante las posiciones pico angulares en 2\theta y los datos de intensidad relativa correspondientes en la Tabla I, la cual lista los valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) y las intensidades relativas iguales o superiores al 5% del pico más grande para la Forma I de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona:

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TABLA I (forma I)

1

TABLA I (continuación)

2

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La presente invención está dirigida a la Forma IV cristalina, caracterizada por las posiciones pico angulares en 2\theta y los datos de intensidades relativas correspondientes de la Tabla II, la cual lista los valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) y las intensidades relativas iguales o superiores al 5% del pico más grande para la Forma IV de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona:

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TABLA II (forma IV)

3

TABLA II (continuación)

4

TABLA II (continuación)

5

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En una segunda realización, la presente invención está dirigida a la Forma V cristalina, caracterizada por las posiciones pico angulares en 2\theta y los datos de intensidades relativas correspondientes de la Tabla III, la cual lista los valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) y las intensidades relativas iguales o superiores al 5% del pico más grande para la Forma V de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-me-
tanona:

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TABLA III (forma V)

6

TABLA III (continuación)

7

De acuerdo con ello, una muestra cristalina adecuadamente preparada de la Forma IV de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona puede caracterizarse mediante el patrón de difracción de rayos X en valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) usando radiación CuK_{\alpha} que tiene picos tal como se describen en la Tabla II. En particular, la Forma IV cristalina puede caracterizarse mediante el patrón de difracción de rayos X en valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) usando radiación CuK_{\alpha} que comprende al menos un pico, cuyo pico está a 14,3 \pm 0,1º en 2\theta; como alternativa, que comprende al menos un pico, cuyo pico está a 12,1 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 7,7 \pm 0,1º, 8,3 \pm 0,1º, 12,7 \pm 0,1º, 13,5 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 14,9 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, 18,5 \pm 0,1º, 21,9 \pm 0,1º, y 24,9 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 8,3 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 14,9 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, 18,5 \pm 0,1º, 19,3 \pm 0,1º, 21,9 \pm 0,1º, y 24,9 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 8,3 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 12,1 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 8,3 \pm 0,1º, 12,1 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 8,3 \pm 0,1º, 12,1 \pm 0,1º, 12,7 \pm 0,1º, 13,5 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 14,9 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, 18,5 \pm 0,1º, y 24,9 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 7,7 \pm 0,1º, 8,3 \pm 0,1º, 12,1 \pm 0,1º, 12,7 \pm 0,1º, 13,5 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 14,9 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, 18,5 \pm 0,1º, 21,9 \pm 0,1º, y 24,9 \pm 0,1º en 2\theta.

En una segunda realización de la presente invención, una muestra cristalina adecuadamente preparada de la Forma V de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona puede caracterizarse mediante el esquema de difracción de rayos X en valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) usando radiación CuK_{\alpha} que tiene picos tal como se describen en la Tabla III, y en particular, que comprende al menos un pico, cuyo pico está a 12,5 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,5 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 7,9 \pm 0,1º, 11,2 \pm 0,1º, 13,1 \pm 0,1º, 14,0 \pm 0,1º, 15,8 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, 20,9 \pm 0,1º, 21,5 \pm 0,1º, y 25,6 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,5 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 15,8 \pm 0,1º, 16,5 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, 21,5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, 27,7 \pm 0,1º, y 28,6 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 12.5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, y 27,7 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 12,5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, 27,7 \pm 0,1º, y 28,6 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 12,5 \pm 0,1º, 15,8 \pm 0,1º, 16,5 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, y 19,7 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 7,9 \pm 0,1º, 12,5 \pm 0,1º, 13,1 \pm 0,1º, 14,0 \pm 0,1º, 15,8 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, y 25,6 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 7,9 \pm 0,1º, 12,5 \pm 0,1º, 13,1 \pm 0,1º, 14,0 \pm 0,1º, 15,8 \pm 0,1º, 16,5 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, y 25,6 \pm 0,1º en 2\theta; lo más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 7,9 \pm 0,1º, 11,2 \pm 0,1º, 12,5 \pm 0,1º, 13,1 \pm 0,1º, 14,0 \pm 0,1º, 15,8 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, 20,9 \pm 0,1º, 21,5 \pm 0,1º, y 25.6 \pm 0,1º en 2\theta.

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Resonada magnética nuclear de estado sólido de ^{13}C (RMN)

Se obtuvieron los espectros de RMN (RMN de estado sólido o SSRMN) de polarización cruzada/giro de ángulo mágico (CP/MAS) de ^{13}C, usando un espectrómetro de RMN Varian Unity Inova a 400 MHz que opera a una frecuencia del carbono de 100,573 MHz y equipado con un accesorio de sólidos completo y una sonda T3 de 4,0 mm de Chemagnetics. Se usaron polarización cruzada de amplitud a saltos (RAMP-CP) a 62 kHz y desacoplamiento de modulación de fase de dos impulsos (TPPM) a 70 kHz. Los parámetros de adquisición fueron los siguientes: amplitud del impulso de radio frecuencia de protón a 90º 4,0 \mus, tiempo de contacto 2,0 ms, tiempo de repetición del impulso 10 s, frecuencia de MAS 10 kHz, amplitud espectral 50 kHz, y tiempo de adquisición 50 ms. Los desplazamiento químicos se referenciaron con respecto al grupo metilo de hexametilbenceno (\delta = 17,3 ppm) mediante sustitución de la muestra. El análi- sis se llevó a cabo a temperatura ambiente. Todos los valores están dados en partes por millón (ppm) y tiene una variabilidad de la posición pico de \pm 0,2 ppm.

El espectro para la Forma I de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]-triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,8 \pm 0,2, 121,0 \pm 0,2, 122,8 \pm 0,2, 125,4 \pm 0,2, 128,7 \pm 0,2, 130,9 \pm 0,2, 134,5 \pm 0,2, 136,4 \pm 0,2, 138,0 \pm 0,2, 139,6 \pm 0,2, 145,3 \pm 0,2, 150,1 \pm 0,2, 151,0 \pm 0,2, y 194,1 \pm 0,2 ppm.

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De acuerdo con ello, la presente invención está dirigida a la Forma IV de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, que comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,3 \pm 0,2 y 195,4 \pm 0,2 ppm. Más preferiblemente, la invención está dirigida a la Forma IV, que comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,3 \pm 0,2, 123,5 \pm 0,2, 127,2 \pm 0,2, 131,4 \pm 0,2, 133,5 \pm 0,2, 136,9 \pm 0,2, 146,7 \pm 0,2, 149,3 \pm 0,2, 151,4 \pm 0,2, y 195,4 \pm 0,2 ppm. Lo más preferiblemente, la invención está dirigida a la Forma IV, que comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,3 \pm 0,2, 123,5 \pm 0,2, 127,2 \pm 0,2, 129,6 \pm 0,2, 131,4 \pm 0,2, 133,5 \pm 0,2, 135,4 \pm 0,2, 136,9 \pm 0,2, 146,7 \pm 0,2, 149,3 \pm 0,2, 151,4 \pm 0,2, y 195,4 \pm 0,2 ppm.

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En otra realización, la presente invención está dirigida a la Forma V de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, que comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 54,3 \pm 0,2 y 196,6 \pm 0,2 ppm. Más preferiblemente, la invención está dirigida a la Forma V, que comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 54,3 \pm 0,2, 123,7 \pm 0,2, 127,4 \pm 0,2, 132,0 \pm 0,2, 134,3 \pm 0,2, 137,1 \pm 0,2, 145,8 \pm 0,2,1 51,0 \pm 0,2, y 196,6 \pm 0,2 ppm. Lo más preferiblemente, la invención está dirigida a la Forma V, que comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 54,3 \pm 0,2, 123,7 \pm 0,2, 127,4 \pm 0,2, 130,1 \pm 0,2, 132,0 \pm 0,2, 134,3 \pm 0,2, 137,1 \pm 0,2, 145,8 \pm 0,2, 149,1 \pm 0,2, 151,0 \pm 0,2, y 196,6 \pm 0,2 ppm.

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Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente procedimientos para la preparación del compuesto, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, así como la forma IV y la Forma V cristalinas. Los ejemplos no están destinados a limitar en ningún aspecto el ámbito de estos procedimientos.

En la preparación del compuesto {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, la reacción se lleva a cabo mezclando el nuevo producto intermedio, (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona o una sal del mismo, preferiblemente su sal fosfato, con 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno y una base adecuada en la presencia de un disolvente. Las bases que pueden usarse en la reacción incluyen hidróxido potásico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, fosfato potásico monohidrato, carbonato sódico, fosfato sódico decahidrato, o etóxido sódico, siendo una base preferida el carbonato potásico. Los disolventes útiles para la reacción incluyen DMSO, isopropanol, etanol, THF, y tolueno. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en DMSO o isopropanol. La temperatura de la reacción no es crítica, pero preferiblemente puede variar desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 80ºC.

El producto de la reacción puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como precipitación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía, o recristalización.

En la preparación de las formas cristalinas de la presente invención, el uso de un antidisolvente puede ser ventajoso. Tal como se usa en el contexto del presente procedimiento, el término "anti-disolvente" se refiere a un disolvente en el cual la {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona es significativamente menos soluble con relación a al disolvente seleccionado. Preferiblemente, cuando se usa un anti-disolvente, este es miscible con el disolvente seleccionado.

De acuerdo con ello, la {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV y Forma V) puede prepararse mediante cristalización a partir de un disolvente bajo condiciones controladas. La cristalización a partir de solución y/o transformaciones de fase mediante solución (técnicas de suspensión) se consideran que están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

En la práctica, se han encontrado un cierto número de disolventes y anti-disolvente que son útiles en la preparación de la Forma IV. Estos disolventes incluyen alcoholes inferiores, éteres, ésteres, nitrilos, y halocarburos. Por ejemplo, la Forma IV de la presente invención puede prepararse mediante cristalización a partir de un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por isopropanol, acetona, acetonitrilo, propanol, butanol, acetato de etilo, metil terciario butil éter, y diclorometano. Un disolvente preferido a partir del cual puede cristalizarse la Forma IV es isopropanol. Igualmente, pueden ser útiles para la cristalización de la Forma IV los anti-disolventes tales como hexanos, heptano, o agua.

La Forma IV puede prepararse dentro de un intervalo de temperaturas. En la práctica, la Forma IV puede prepararse a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 85ºC.

La Forma V de la presente Invención puede prepararse igualmente mediante cristalización a partir de un disolvente. Por ejemplo, la Forma V puede cristalizarse a partir de una mezcla de disolvente orgánico acuoso. En la práctica, el disolvente orgánico útil para la cristalización de la Forma V es un alcohol inferior tal como metanol o etanol, y el anti-disolvente es agua.

La cristalización de la Forma V puede llevarse a cabo igualmente a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 76ºC; más preferiblemente desde 68-71ºC.

Un experto normal en la técnica reconocerá que un nombre alternativo para los compuestos de cristalización de la Forma IV y la Forma V es: Metanona, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-.

Los términos y abreviaturas usados en las preparaciones y ejemplos tienen sus significados normales salvo que se designen de otra forma. Por ejemplo, "C" se refiere a grados Celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "mol" se refiere a mol o moles; "eq" se refiere a equivalente; "g" se refiere a gramo o gramos; "h" se refiere a hora o horas; "HPLC" se refiere cromatografía líquida de alta eficacia; "min" se refiere a minuto o minutos; "I" se refiere a litro o litros; "M" se refiere a molar o molaridad; "salmuera" se refiere a una solución de cloruro sódico acuosa saturada; "MS" se refiere a espectrometría de masas; "RMN" se refiere a resonancia magnética nuclear; "ppm" se refiere a partes por millón; "TA" se refiere a temperatura ambiente; "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "ACN" se refiere a acetonitrilo; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "Et_{2}O" se refiere a éter dietílico; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "MeOH" se refiere a metanol; "EtOH" se refiere a etanol; "iPrOH" se refiere a isopropanol; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano.

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Ejemplos Ejemplo 1 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV)

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Agregar 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno (3,73 g, 13,8 mmol) y carbonato potásico (5,73 g, 41,4 mmol) a una solución de fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona (6,0 g, 13,8 mmol) en DMSO (16 ml). Calentar a 40ºC y agitar durante aproximadamente 20-24 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y agregar la mezcla a CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y NaOH (75 ml) 1 N. Separar las capas, y extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Separar las capas, combinar las capas orgánicas y extraer las capas orgánicas combinadas con NaOH (2 x 50 ml) 1 N. Agregar MgSO_{4} y carbón lavado con ácido (1,2 g), agitar durante 20 min y filtrar a través de Celite®. Concentrar el filtrado hasta un peso total de aproximadamente 25 g. Agregar heptano (75 ml) gota a gota durante aproximadamente 45 min. Sembrar la solución con el compuesto del epígrafe si es necesario. Agitar la suspensión resultante durante 1 h y, a continuación, filtrar para obtener el compuesto del epígrafe. Secar el compuesto del epígrafe y, a continuación, agregarlo a isopropanol (36 ml). Calentar la mezcla hasta que el sólido se disuelva (aproximadamente 65ºC). Dejar enfriar la solución a temperatura ambiente. Agitar la suspensión resultante durante aproximadamente 3 horas. Enfriar la suspensión en un baño de hielo/agua y agitar durante 2 h. Filtrar y secar para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco. MS(IS) 588 (M+1). TLC (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) R_{f} = 0,17. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H); 7,36 (dd, 1H, J = 4,9, 7,8); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8); 8,56 (dd, J = 1,5, 4,9); 8,70 (d, 2H, J = 5,9).

Igualmente, la reacción puede llevarse a cabo usando (2-clorofenil-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona (30 m, 0 g; 72,3 mmol; 1,0 equiv) en isopropanol (225 ml). Se agregaron 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno (20,43 g; 76 mmol; 1,05 equiv) y carbonato potásico (5,0 g; 36,2 mmol; 0,5 equiv), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 21-24 horas. Enfriar la mezcla de reacción a 20ºC, agregar agua (120 ml), y agitar durante aproximadamente 16 horas. Filtrar, lavar con 120 ml de isopropanol/agua (1:1, v/v), y secar bajo presión reducida a 50ºC, para proporcionar el compuesto del epígrafe, el cual puede recristalizarse tal como se ha descrito ante-
riormente.

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Preparación 1-A

(2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinilpiridin-3-il]metanona

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A una solución de (2-cloro-fenil)-(2-fluoropiridin-3-il)metanol (140 g, 0,59 mmol) en diclorometano (1,1 l) bajo una atmósfera de argón, agregar 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEM-PO) (1,43 g, 9,15 mmol) y bromuro potásico (10% p/p en agua, 57,1 ml, 0,048 mol). A la mezcla resultante, agregar una solución de hipoclorito sódico (13% p/p de cloro activo en agua, 403 ml, 0,85 mol) y bicarbonato sódico (20,3 g, 0,24 mol) en agua (403 ml) mientras se agita vigorosamente y mientras se mantiene la temperatura por debajo de 20ºC. Continuar la agitación de la mezcla de reacción durante 30 min o hasta que la reacción se complete. Separar las capas, y concentrar la capa orgánica hasta aproximadamente 200 ml de volumen total. Agregar dimetilsulfóxido y concentrar hasta que no quede diclorometano en la solución. Agregar 4-acetilpiridina (107 g, 0,88 mol) e hidróxido de litio en polvo (28,2 g, 1,17 mol) y agitar a 60ºC durante 2,5 h o hasta completar la reacción. Enfriar a temperatura ambiente y agregar diclorometano (1,4 l) y una solución acuosa de cloruro sódico al 10% (1,3 l) mientras se mantiene la temperatura entre 20ºC y 24ºC. Separar las capas y extraer la capa acuosa con diclorometano (1,4 l). Separar las capas y combinar las capas orgánicas. Lavar las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa de cloruro sódico al 10% (3 x 2,6 l). Concentrar la capa orgánica hasta aproximadamente 500 ml de volumen total y, a continuación, agregar metanol (1,0 l). Concentrar bajo vacío hasta que el peso del residuo resultante sea aproximadamente de 500 g y, a continuación, agregar más metanol (207 ml). Calentar la solución a 60ºC. Cuando la temperatura alcance 45ºC, agregar ácido fosfórico (85% p/p en agua, 67,4 g, 0,58 mol). Agitar la suspensión resultante a 229º durante 16 h. Recoger el sólido resultante mediante filtración y lavar con metanol (3 x 65 ml) y agua (3 x 65 ml). Agregar el sólido resultante a una solución de carbonato potásico (49,3 g, 0,356 mol) en agua (714 ml) y agitar durante 4 h. Recoger el sólido resultante mediante filtración, lavar con agua (50 ml) y secar bajo vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 4,89 (s, 2H); 6,93 (d, J = 7,33 Hz, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,11-7,17 (m, 2H); 7,24 (dd, J = 7,58, 5,31 Hz, 1H); 7,40-7,67 (m, 15H); 7,71-7,77 (m, 3H); 7,85 (d, J = 7,83 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 6,06 Hz, 2H); 8,15 (d, J = 7,58 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 3,79 Hz, 1H); 8,62 (d, J = 3,79 Hz, 3H); 8,67 (d, J = 5,81 Hz, 2H); 8,73 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1H); 8,83 (d, J = 5,81 Hz, 1H).

El compuesto del epígrafe existe en forma de una mezcla de tautómeros e isómeros geométricos. Se entiende que cada una de estas formas está abarcada dentro del ámbito de la invención.

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Preparación 1-B

Fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinilpiridin-3-il]metanona

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Bajo nitrógeno, combinar terc-butóxido sódico (8,99, g, 93,5 mmol), acetato de paladio (0,36 g, 1,60 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (1,06 g, 1,97 mmol), sulfato magnésico (4,68 g, 38,9 mmol) y tolueno (160 ml). A esta mezcla, agregar una solución de 4-acetilpiridina (7,60 g, 62,7 mmol) y (2-bromopiridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona (9,31 g, 31,4 mmol) en tolueno (40 ml). Calentar la mezcla de reacción a 60ºC y agitar durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Agregar la mezcla de reacción a una solución de ácido acético glacial (9,3 ml) y agua (40 ml). Agitar durante aproximadamente 30 min y filtrar a través de Hyflo®. Separar las capas y extraer la capa acuosa con tolueno (50 ml). Agregar 1,3,5-triazina-2,4,6-tritiol (1,7 g) a las capas orgánicas combinadas. Calentar a 60ºC y agitar durante aproximadamente 1 h. Dejar la mezcla de reacción enfriar a temperatura ambiente, agregar Darco® (2,3 g) y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Filtrar a través de Hyflo®, y concentrar la solución hasta un aceite. Disolver el aceite resultante en n-butanol (38 ml) y metanol (93 ml) y calentar a 60ºC. Tratar la solución con una mezcla de ácido fosfórico al 85% (6,1 ml) en metanol (15 ml). Agitar la mezcla a 60ºC durante aproximadamente 1 h. Dejar la mezcla enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 13 h. Filtrar, lavar con metanol (26 ml) y secar, para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color naranja. LRMS (ES+) calculado para C_{19}H_{14}ClN_{2}O_{2} (M + H^{+}) 337,06, encontrado 337,31 m/z. IR (sólido) 2364 (ancho), 1658, 1561, 1278, 1152, 1108, 1050.

El compuesto del epígrafe puede prepararse igualmente mediante un procedimiento alternativo, el cual se describe a continuación. Agregar (2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-cloro-fenil)metanona (15 g) y 4-acetilpiridina (7,59 g; 1,5 eq) a DMSO (150 ml) bajo una atmósfera inerte de N_{2}. Calentar la solución a 70ºC y, a continuación, agregar LiOH (4 g, 4 eq) en una sola porción. Agitar la mezcla de reacción durante 4 horas a esta temperatura. La mezcla cambia de roja a pardo oscura durante la reacción. La terminación de la reacción puede comprobarse mediante HPLC. Una vez terminada la reacción, enfriar la mezcla de reacción a 15ºC con una baño de agua fría, y agregar CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Interrumpir la mezcla de reacción a los 10 min con NaCl al 10% (150 ml) conteniendo ácido acético (9,58 ml; 4 eq). Al final de la adición, la temperatura alcanza aproximadamente 27ºC. Volver a extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Combinar las capas orgánicas y lavar con NaCl al 10% (3 x 300 ml). Concentrar las capas orgánicas combinadas hasta sequedad bajo vacío y volver a disolver el residuo en MeOH (4,3 volúmenes). Enfriar la mezcla de reacción a 20ºC, y agregar H_{3}PO_{4} (85% p/p en agua; 2,88 ml; 1 eq). Agitar la suspensión durante 4 h a 20ºC, filtrar, lavar el precipitado con MeOH (2 x 15 ml) y secar bajo vacío a 50ºC, para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color naranja.

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El compuesto del epígrafe existe en forma de una mezcla de tautómeros e isómeros geométricos. Se entiende que cada una de estas formas está abarcada dentro del ámbito de la invención.

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Preparación 1-C

(2-bromopiridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona

Agregar n-butillitio (21,7 ml, 34,8 mmol, 1,6 M en hexanos) a una solución a -70ºC de diisopropilamina (4,9 ml, 34,8 mmol) en THF (75 ml). Dejar volver a enfriar la solución a -70ºC, y agregar 2-bromopiridina (5,0 g, 31,6 mmol) a la solución mientras se mantiene la temperatura por debajo de -65ºC. Lavar los contenidos del matraz que contenía la 2-bromopridina con THF (10 ml) y agregar esta solución a la mezcla de reacción. Agitar la solución resultante durante 15 min y, a continuación, agregar una solución de 2-clorobenzaldehido (3,55 ml, 31,6 mmol) en THF (15 ml) en una sola porción. Agitar la solución resultante durante aproximadamente 5 h a - 70ºC. Agregar MeOH (3,0 ml) y retirar el enfriamiento. Agregar HCl 3 N (30 ml) a la mezcla de reacción seguido de tolueno (25 ml). Separar las capas, y lavar la capa orgánica con H_{2}O (25 ml). Concentrar la capa orgánica hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar tolueno (50 ml) y concentrar la solución hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar tolueno (65 ml) nuevamente, y concentrar la solución hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar DMSO (18 ml). Agregar N,N-diisopropiletilamina (14,5 ml, 83,1 mmol) a la solución resultante. En un matraz de reacción separado, disolver complejo de trióxido de azufre y piridina (11,6 g, 72,7 mmol) en DMSO (50 ml). Agregar una porción de la solución del complejo de trióxido de azufre y piridina/DMSO (9 ml) a la mezcla de reacción y agitar durante 30 min. Agregar una segunda porción de la solución del complejo de trióxido de azufre y piridina/DMSO (9 ml) a la mezcla de reacción y agitar durante 30 min. Agregar una tercera porción de la solución del complejo de trióxido de azufre y piridina/DMSO (9 ml) y agitar durante 30 min. Agregar una porción final de la solución del complejo de trióxido de azufre y piridina/DMSO (aproximadamente 9 ml) y agitar durante 30 min. Agregar acetato de etilo (50 ml) y HCl 1 N (100 ml). Separar las capas y extraer la capa acuosa con acetato de etilo (25 ml). Separa las capas y extraer las capas orgánicas combinadas con H_{2}O (25 ml). Separar las capas y concentrar la capa orgánica hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar isopropanol (50 ml) y concentrar la solución resultante hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar isopropanol (50 ml) y concentrar la solución resultante hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar isopropanol (5 ml) y, a continuación, agregar heptano (40 ml) gota a gota. Agitar la suspensión resultante durante 15 min. Enfriar la suspensión a 0ºC y agitar durante 1 h. Filtrar la suspensión, lavar la torta del filtro con heptano enfriado (20 ml), y secar, para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,49 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H); 7,59 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H); 7,49-7,36 (m, 4H); ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}): \delta 193,8, 152,0, 139,5, 139,1, 137,7, 136,7, 133,6, 133,3, 131,8, 131,2, 127,4, 123,0. LRMS (ES+) calculado para C_{12}H_{8}BrClNO (M + H^{+}) 295,9, encontrado 295,8 m/z.

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Preparación 1-D

(2-clorofenil)-(2-fluoropiridin-3-il)-metanol

Agregar diisopropilamina (286,6 g, 2,83 mol) a una solución a -63ºC de n-butillitio (2,47 M en hexanos, 917 ml, 2,27 mol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -38ºC. Agregar tetrahidrofurano (1,20 l) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -43ºC. A la solución resultante, agregar 2-fluoropiridina (200,0 g, 2,06 mol) mientras se mantiene la temperatura entre -66ºC y -57ºC. Agitar la solución resultante entre -72ºC y -57ºC durante 45 min. A esta solución, agregar una solución de 2-clorobenzaldehído (318,5 g, 2,27 mol) en tetrahidrofurano (125 ml) mientras se mantiene la temperatura entre -70ºC y -39ºC. Agitar la solución resultante entre -73ºC y -50ºC durante 1 h y, a continuación, agregar metanol (198 g, 6,18 mol). Dejar calentar la solución a -30ºC y agitar durante 30 min. Agregar la solución resultante a una mezcla a -13ºC de tolueno (1,20 l) y ácido clorhídrico 3 N (1,85 ml, 5,55 mol). Separar las capas y extraer la capa acuosa con tolueno (1,2 l). Extraer las capas orgánicas combinadas con agua (1,8 l) y, a continuación, concentrar esta solución a 60ºC bajo presión reducida hasta un peso aproximado de 910 g. Enfriar la solución a 25ºC. Se produce cristalización. Agitar la suspensión resultante durante 1 h. Agregar ciclohexano (2,0 l) a lo largo de un período de 5 min y, a continuación, agitar la suspensión resultante durante 14 h. Recoger el sólido resultante mediante filtración y lavar el sólido con ciclohexano (500 ml). Secar el sólido bajo vacío a 45ºC durante 4 h, para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 6,17 (d, J = 4,80 Hz, 1H); 6,35 (d, J = 4,80 Hz, 1H); 7,29-7,38 (m, 2H); 7,42 (t, J = 7,71 Hz, 1H); 7,41-7,46 (m, 1H); 7,61-7,67 (m, 1H); 7,75-7,88 (m, 1H); 8,16 (d, J = 4,55 Hz, 1H).

Preparación 1-E

(2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona

A n-butillitio (2,5 N en hexanos; 28 ml), el cual se había enfriado a -65ºC, agregar diisopropilamina mientras se mantiene la temperatura entre -65ºC y -52ºC. Se produce precipitación. Agregar THF (42 ml) a la suspensión de diisopropilamina de litio (LDA). A la suspensión, agregar una solución de 2-fenilsulfonilpiridina (14 g) en THF (42 ml) mientras se mantiene la temperatura entre -65ºC y -55ºC. Agitar durante aproximadamente 15 min. Se forma un precipitado de color amarillo naranja. Agregar una solución de 2-clorobenzaldehído (8,96 g) en THF (11 ml) a la suspensión mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción entre -75ºC y -60ºC durante la adición. Se obtiene una solución de color rojo. Agitar la mezcla de reacción durante 1 h a -70ºC y, a continuación, calentar la mezcla de reacción a -30ºC, seguido de una adición cuidadosa de HCl 3 N (112 ml). La temperatura se deja alcanzar 0ºC al final de la adición. Calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 20ºC y extraer con tolueno (2 x
140 ml).

Combinar las capas orgánicas, lavar con agua (100 ml) y concentrar hasta sequedad bajo presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo que solidifica. Disolver el residuo en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y agregar una solución al 10% de KBr en agua (44 ml) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil (TEMPO) (728 mg). Enfriar la mezcla de reacción a 10ºC con un baño de hielo. Agregar una solución de NaOCl al 4% (728 ml) y NaHCO_{3} (6,5 g) bajo agitación vigorosa y mantener la temperatura alrededor de 10ºC durante la adición. Al final de la adición, calentar la mezcla de reacción a 20ºC y agitar durante 1 h. La capa orgánica se decantó, separó y concentró bajo vacío, proporcionando 25 g de aceite bruto. Disolver el residuo aceitoso en DMF (100 ml) y agregar lentamente agua (160 ml) para precipitar el compuesto del epígrafe. Agitar la suspensión durante 1 h a temperatura ambiente y, a continuación, durante 15 minutos a 0ºC. Filtrar la suspensión, lavar el precipitado con DMF/H_{2}O, y secar bajo vacío a 50ºC, para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco a blanquecino. ^{1}H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d): \delta ppm 7,38 (td, J = 7,52, 1,28 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 7,80, 1,30 Hz, 1H); 7,51 (td, J = 7,79, 1,60 Hz, 1H); 7,51 (t, J = 7,89 Hz, 2H); 7,50-7,54 (m, J = 7,75, 4,63 Hz, 1H); 7,60 (t, J = 7,43 Hz, 1H); 7,73 (dd, J = 7,75, 1,60 Hz, 1H); 7,81 (dd, J = 7,79, 1,56 Hz, 1H); 8,00 (dd, J = 8,44, 1,10 Hz, 2H); 8,76 (dd, J = 4,63, 1,61 Hz, 1H).

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Ejemplo 2 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV)

Agregar (2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona (15 g) y 4-acetilpiridina (7,91 g, 1,5 eq) a DMSO (150 ml) bajo una atmósfera inerte de N_{2}. Calentar la solución a 70ºC y, a continuación, agregar LiOH (4 g; 4 eq) en una sola porción. Agitar la mezcla de reacción durante 4 horas y comprobar la terminación de la reacción mediante HPLC. La mezcla cambia de rojo a pardo oscuro durante la reacción. Después de terminación de la reacción, enfriar la mezcla de reacción a 15ºC y agregar CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Interrumpir la mezcla de reacción NaCl al 10% (150 ml) conteniendo ácido acético (9,58 ml; 4 eq). Separar las capas y volver a extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Combinar las capas orgánicas y lavar con NaCl al 10% (3 x 300 ml). Concentrar las capas orgánicas combinadas hasta sequedad bajo vacío y volver a disolver el residuo en MeOH (4,3 volúmenes). Enfriar la mezcla de reacción a 20ºC y agregar H_{3}PO_{4} (85% p/p en agua; 2,88 ml; 1 eq). Agitar la suspensión durante 4 h a 20ºC, filtrar, y lavar el precipitado con MeOH (2 x 15 ml).

Al precipitado húmedo suspendido en agua (35 ml), agregar THF (53 ml), K_{2}CO_{3} (5,51 g; 1,5 eq) y agitar la mezcla durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla se dejó decantar y las capas se separaron. Concentrar las capas orgánicas hasta sequedad, disolver el residuo en alcohol isopropílico (53 ml) y concentrar nuevamente. Volver a disolver el residuo en alcohol isopropílico (53 ml), agregar 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno (5,23 ml; 1,05 eq) y K_{2}CO_{3} (1,84 g) y calentar la suspensión a 82ºC durante aproximadamente 21 h. Comprobar la terminación de la reacción mediante HPLC. Enfriar la mezcla de reacción a 20ºC y agregar agua (35 ml) para precipitar. Filtrar, lavar con isopropanol/agua (1:1, v/v), y secar a 50ºC bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco a blanquecino.

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Ejemplo 3 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-plridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV)

A. Se disolvió {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (400 mg) en isopropanol (8 ml) a aproximadamente 65ºC. Enfriar la temperatura a 54ºC y agregar H_{2}O (20 ml) para inducir la cristalización. El producto sólido se aisló mediante filtración en vacío.

B. Como alternativa, puede disolverse {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (600 mg) en isopropanol (4,5 ml) con calor. La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, y el producto sólido puede aislarse mediante filtración en vacío y lavarse con heptano.

C. En otro procedimiento, se disolvió {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (400 mg) en acetato de etilo (2 ml) con calor. La temperatura se mantuvo aproximadamente a 62C, y se agregó heptano (10 ml) para inducir la cristalización. El producto se aisló mediante filtración en vacío.

D. En otro procedimiento, se disolvió {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (400 mg) en acetato de etilo (2 ml) a temperatura ambiente. Se agregó heptano (15 ml) para inducir la cristalización, y el producto se aisló mediante filtración en vacío.

E. En otro procedimiento, se disolvió {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (300 mg) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. La temperatura se subió a 40ºC, en cuyo momento se agregó heptano (15 ml) para inducir la cristalización. El producto se aisló mediante filtración en vacío.

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Ejemplo 4 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma V)

A. Se disolvió {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (200 mg) en MeOH caliente (1 ml) o EtOH caliente (2 ml). Se agregó agua (10 ml) a la solución para inducir la cristalización a aproximadamente 68ºC a 71ºC. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y el producto sólido se aisló mediante filtración en vacío.

B. Como alternativa, se disolvió {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (200 mg) en MeOH (7 ml) a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 ml) para inducir la cristalización. El producto sólido se aisló mediante filtración en vacío.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un mamífero que está afligido con uno o más trastornos asociados con exceso de taquicininas. Los cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado vacuno, ganado lanar, y humanos son ejemplos de mamíferos que entran dentro del ámbito del significado del término. Se entiende que el paciente el más preferido es un humano. Igualmente, se entiende que esta invención se refiere especialmente a la inhibición de receptores NK-1 de mamíferos.

Se reconoce igualmente que un experto en la técnica puede afectar los trastornos mediante el tratamiento de un paciente actualmente afligido con los trastornos o mediante el tratamiento profilácticamente de un paciente afligido con los trastornos, con una cantidad eficaz del compuesto de la Forma IV, o la Forma V. De acuerdo con ello, los términos "tratamiento" y "en tratamiento" están destinados a referirse a todos los procedimientos en los que puede existir una atenuación, interrupción, detención, control, o parada de la progresión de los trastornos descritos en la presente memoria, y están destinados a incluir el tratamiento profiláctico de dichos trastornos, pero no necesariamente indican una eliminación total de todos los síntomas del trastorno.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad que es eficaz en el tratamiento de los trastornos descritos en la presente memoria.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en la forma de una composición farmacéutica, es decir, combinados con vehículos, o excipientes, aceptables farmacéuticamente, cuya proporción y naturaleza están determinadas por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración elegida, y la práctica farmacéutica normal.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Forma IV, o la Forma V, y un diluyente aceptable farmacéuticamente.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por una diversidad de vías. Al efectuar el tratamiento de un paciente afligido con trastornos descritos en la presente memoria, puede administrarse un compuesto de la Forma IV o la Forma V en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de la Forma IV o la Forma V pueden administrarse oralmente, mediante inhalación, o mediante las vías subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal, u otras. La administración oral es generalmente la preferida para el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente memoria.

Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo apropiado de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o estado a tratar, la fase del trastorno o estado, y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., (1990)).

Las composiciones farmacéuticas se prepararon de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, el cual puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede adaptarse para uso oral, inhalación, parenteral, o tópico y puede administrarse al paciente en la forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones, o similares.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o en cápsulas o prensado en comprimidos. Para los fines de administración terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse en la forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deberían contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar, dependiendo de la forma particular y de manera conveniente puede ser entre 4% hasta aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en composiciones es tal se obtendrá que una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención pueden ser determinadas por una persona experta en la técnica.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos,, y similares pueden contener igualmente uno o más de los adyuvantes siguientes: aglomerantes tales como povidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico, almidón, mannitol o lactosa; agentes desintegrantes tales como ácido algínico, Primogel®, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como talco, ácido esteárico, estearato magnésico o Sterotex®; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo, o sacarina, o puede agregarse un agente aromatizante, tal como menta piperita, salicilato de metilo o aromatizante de naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietileno glicol o un aceite graso. Otras formas de dosificación unitarias pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos. De acuerdo con ello, los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con azúcar, shellac, u otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales usados en la preparación de las diversas composiciones deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.

Con el fin de mejorar la solubilidad de los compuestos de la presente invención, las formulaciones preferidas para administración oral son aquellas en las que la solubilidad de los compuestos está potenciada por la combinación del compuesto micronizado con excipientes adecuados que permiten la formación de un par iónico en combinación con una fuente de donación de protones. De acuerdo con ello, una formulación preferida comprende un tensioactivo aniónico y un ácido adecuado. Los tensioactivos aniónicos preferidos incluyen, pero sin limitarse a ellos, lauril sulfato sódico y dioctilsulfosuccinato sódico. Los ácidos preferidos incluyen ácido cítrico (anhidro o monohidrato), ácido succínico, y similares.

Para el fin de la administración terapéutica parenteral, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse dentro de una solución o suspensión. Típicamente, estas preparaciones contienen al menos 0,001% de un compuesto de la invención, pero puede variarse para que esté entre 0,001 y aproximadamente 90% del peso del mismo. La cantidad del compuesto de la Forma IV o de la Forma V presente en dichas composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones pueden igualmente incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles, tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietileno glicoles, glicerina, propileno glicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes, tal como ácido etileno diaminotetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiples fabricadas de vidrio o plástico. Las composiciones y preparaciones preferidas pueden ser determinadas por un experto en la técnica.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados igualmente tópicamente, y cuando se hace así, el vehículo puede comprender de manera adecuada una solución, ungüento, o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de lo siguiente: petrolato, lanolina, polietileno glicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsiflcadores, y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de un compuesto de la Forma IV o la Forma V de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen).

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El ejemplo de formulación siguiente es ilustrativo y no está destinado a limitar el ámbito de la presente invención.

Formulación 1

Cápsulas de gelatina dura de la Forma IV

12

Típicamente, la substancia fármaco está en una forma micronizada y está combinada con cargas, tampón, tensioactivo, y desintegrante. La formulación se granula en húmedo con la solución de aglomerante en un mezclador de alto cizallado o, como alternativa, en un granulador de lecho fluido. La substancia fármaco se mezcla con los excipientes de la fase de gránulo interior (mannitol, celulosa microcristalina, ácido cítrico, laurilsulfato sódico, hidroxipropilcelulosa) y, a continuación, se granula con la solución de aglomerante, que típicamente comprende hidroxipropilcelulosa y laurilsulfato sódico.

Como alternativa, puede aplicarse un procedimiento de compactación o de compresión directa. Después del secado apropiado en un secador de lecho fluido o una estufa de bandejas, los gránulos son típicamente tamizados a través de un tamiz apropiado (por ejemplo, 1416 \mum) y combinados con el lubricante (ácido esteárico), deslizante (dióxido de silicio coloidal), carga (celulosa microcristalina), y tensioactivo (laurilsulfato sódico) en un mezclador. La mezcla se amasa durante aproximadamente 5 min.

La mezcla final puede usarse para llenar cápsulas de gelatina dura del tamaño 0, HPMC, almidón u otras cápsulas adecuadas o conformarse en forma de comprimidos.

En una realización, la presente invención proporciona procedimientos de tratamiento de trastornos seleccionados entre el grupo constituido por ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, y fobia social o trastorno de ansiedad social), depresión (incluyendo el trastorno depresivo mayor), psicosis, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, tales como trastorno bipolar; trastornos neurodegenerativos (incluyendo demencia senil del tipo de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con SIDA, y síndrome de Down), trastornos por crisis (incluyendo crisis parcial y generalizada), enfermedades desmielinizantes (incluyendo esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica), trastornos neuropatológicos (incluyendo neuropatía periférica, neuropatía inducida por quimioterapia y diabética, y post-herpética y otras neuralgias), enfermedades de las vías respiratorias obstructiva aguda y crónica (incluyendo síndrome de angustia respiratoria de adulto, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos impulsiva, y asma), enfermedades inflamatorias (incluyendo enfermedad del intestino inflamatorio, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, y artritis reumatoide), trastornos del sistema musculoesquelético (tal como osteoporosis), alergias (incluyendo eczema y rinitis), trastornos de hipersensibilidad (tal como veneno de hiedra), enfermedades oftálmicas (tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal, y similares), enfermedades cutáneas (incluyendo dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria, u otras formas de dermatitis eczematoide), trastornos de adición (incluyendo alcoholismo), trastornos somáticos relacionados con el estrés, distrofia simpática reflejo (tal como síndrome de espalda/mano), trastornos distímicos, reacciones inmunológicas adversas (tales como rechazo de tejidos trasplantados), trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmune (tal como eritematosis de lupus sistémico), trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con el control neuronal de vísceras (tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dispepsia funcional y síndrome del intestino irritable), trastornos de la función de la vejiga (tal como hiper-reflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia, incluyendo incontinencia apremiante), ateroesclerosis, fibrosis y enfermedades del colágeno (tales como esclerodermia y fascioliasis eosinófila), síntomas irritativos de hipertrofia prostática benigna, trastornos asociados con la presión sanguínea (tal como hipertensión), trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación o enfermedades vasospásticas (tales como angina, migraña, y enfermedad de Reynaud), bochornos (sofocos), emesis (incluyendo nauseas inducidas por quimioterapia y emesis aguda o retardada), y dolor o nocicepción (incluyendo la atribuible a o asociada con cualquiera de los estados anteriores), que comprende: la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la Forma IV o la Forma V. Es decir, la presente invención proporciona procedimientos de tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas, que comprende: la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la Forma IV o la Forma V.

La presente invención contempla los diversos trastornos a tratar en la presente memoria y otros que puedan ser tratados mediante dichos antagonistas, tal como comprenderán los expertos en la técnica.

Los trastornos asociados con un exceso de taquicininas son tratados mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de la Forma IV o la Forma V. Una cantidad eficaz puede ser determinada fácilmente por el diagnosticador que le atienda, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de la Forma IV o la Forma V, se consideran un cierto número de factores por el diagnosticador que le atienda, incluyendo, pero sin limitarse a ellas: la especie de mamífero, su tamaño, edad, y salud general; el trastorno específico implicado; el grado de implicación o la severidad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención se espera que varíe desde aproximadamente 0,001 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Las cantidades preferidas pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica.

De los trastornos asociados con un exceso de taquicininas que son tratados de acuerdo con la presente invención, el tratamiento de la depresión, ansiedad, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable (incluyendo síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante, diarrea predominante, y mezclado), y emesis (nauseas inducidas por quimioterapia y emesis aguda o retardada), son particularmente preferidos.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, que comprende: la administración a un paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma IV).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma IV).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de pánico, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma IV).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma IV).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento de la fobia social o trastorno de ansiedad social, que comprende una can- tidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma IV).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma IV).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma V).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma V).

En otra realización preferida, la presente Invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del pánico, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma V).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma V).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento de la fobia social o trastorno de ansiedad social, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma V).

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, (Forma V).

Los trastornos del sistema nervioso central, incluyendo los trastornos depresivos y la ansiedad, han sido caracterizados en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.). El DSM-IV^{TM} proporciona descripciones claras de categorías de diagnósticos. El técnico experto reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías, y sistemas de clasificación alternativos para estos trastornos, y que estos sistemas pueden evolucionar con el progreso científico médico. Por ejemplo, la ICHPPC-2 (International Classification of Health Problems in Primarv Care) (3^{rd} edition, 1983, Oxford University Press, Oxford) proporciona un sistema de clasificación alternativo. De acuerdo con ello, los términos "depresión", "trastornos depresivos", "ansiedad" y "trastornos de an- siedad" están destinados a incluir trastornos similares a los que han sido descritos en otras fuentes de diagnóstico.

De acuerdo con la cuarta edición del DSM-IV^{TM}, los trastornos depresivos mayores se caracterizan por uno o más episodios depresivos mayores, los cuales consisten en un periodo de al menos dos semanas de estado de ánimo depresivo o pérdida de alegría, además de otros síntomas. De acuerdo con ello, el técnico experto reconocerá que la presente invención es útil para el tratamiento tanto de un único episodio como de episodios recurrentes del trastorno depresivo mayor.

El técnico experto comprenderá que pueden igualmente tratarse otros trastornos depresivos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Dichos otros trastornos incluyen el trastorno distímico, y trastornos depresivos no especificados de otra forma (por ejemplo, trastorno disfórico premestrual, trastorno depresivo menor, trastorno depresivo breve recurrente, o trastorno postpsicótico de esquizofrenia). Además, el tratamiento de la depresión mediante los compuestos de la presente invención puede incluir, igualmente, el tratamiento de trastornos del estado de ánimo debido a un estado médico general y trastornos del estado de ánimo inducidos por substancias.

El DSM-IV^{TM} proporciona, igualmente, una herramienta de diagnóstico para la ansiedad y trastornos relacionados. Estos trastornos incluyen: trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social o trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debida a un estado médico general, trastorno inducido por substancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra forma. Tal como se usa en la presente memoria, el término "ansiedad" incluye el tratamiento de los trastornos de ansiedad y trastornos relacionados descritos en DMS-IV.

Claims (20)

1. Una Forma IV cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por al menos uno de lo siguiente:

a) un espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C de estado sólido que comprende picos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,3 \pm 0,2 y 195,4 \pm 0,2 ppm;

b) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 8,3 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º en 2\theta; y

c) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos los siguientes picos: 8,3 \pm 0,1º, 12,1 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º en 2\theta.

2. Una Forma V cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por al menos uno de lo siguiente:

a) un espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C de estado sólido que comprende picos en los desplazamientos químicos siguientes: 54,3 \pm 0,2 y 196,6 \pm 0,2 ppm;

b) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,5 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 15,8 \pm 0,1º, 16,5 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, 21,5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, 27,7 \pm 0,1º, y 28,6 \pm 0,1º en 2\theta;y

c) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos los siguientes picos: 12,5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, 27,7 \pm 0,1º, y 28,6 \pm 0,1º en 2\theta.

3. Un compuesto que es (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, o una sal de la misma.

4. El compuesto de la reivindicación 3, que es fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto que es {2-[1-(3,5-bis- trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, que comprende hacer reaccionar (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona o una sal fosfato de la misma, con 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno, en la presencia de una base y un disolvente adecuados.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la base es carbonato potásico.

7. El procedimiento de la reivindicación 5 ó 6, en el que el disolvente está seleccionado entre el grupo constituido por dimetilsulfóxido, isopropanol, etanol, tetrahidrofurano, y tolueno.

8. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, que comprende la cristalización de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona a partir de un disolvente.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente está seleccionado entre el grupo constituido por isopropanol, acetona, acetonitrilo, propanol, butanol, acetato de etilo, metil terciario butil éter, y diclorometano.

10. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, que comprende la cristalización de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona por transformación de fase mediada por solución.

11. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 2, que comprende la cristalización de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona a partir de una mezcla de un disolvente y un anti- disolvente.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el disolvente es metanol o etanol.

13. El procedimiento tanto de una de las reivindicaciones 11 ó 12, en el que el antidisolvente es agua.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto cristalino de una de las reivindicaciones 1 ó 2, en combinación con uno o más vehículos, excipientes, o diluyentes aceptables farmacéuticamente.

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15. La composición de la reivindicación 14, que comprende al menos uno de los si guientes: mannitol, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, y ácido esteárico.

16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, que comprende un tensioactivo aniónico.

17. La composición de la reivindicación 16, en la que el tensioactivo aniónico es laurilsulfato sódico.

18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, que comprende un ácido.

19. La composición de la reivindicación 18, en la que el ácido es ácido cítrico.

20. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, que comprende la Forma IV cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona.