UA82901C2 - Crystalline forms of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1h- [1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових кристалічних форм 2 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон у, способів їх одержання та виділення, нових проміжних продуктів та фармацевтичних композицій, які містять кристалічні форми за цим винаходом. Крім того, цей винахід пропонує способи лікування розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які включають введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості кристалічної сполуки за цим винаходом. 70 Сполука 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3|-триазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метано н вперше була описана у заявці на |(патент США Моб0/376,121 (міжнародна заявка УУО 03/091226)). Оскільки ця сполука є інгібітором підтипу МК-1 тахікінінового рецептора, вона є корисною для лікування розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів. Наприклад, ця сполука є корисною при лікуванні депресії, в тому числі 12 глибокого депресивного розладу; стану неспокою, страху або тривоги, в тому числі генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, панічного стану, обсесивно-компульсивного розладу та соціальних фобій або соціального стану неспокою, страху або тривоги; шизофренії та інших психотичних розладів, в тому числі маніакально-депресивного розладу; нейродегенеративних розладів, наприклад, деменцій, в тому числі старечої деменції типу Альцгеймера або хвороби Альцгеймера; розладів функцій сечового міхура, наприклад, гіперрефлексії виштовхувальних м'язів сечового міхура та нетримання сечі, в тому числі збуджувального нетримання; блювоти, в тому числі нудоти, спричиненої хіміотерапією, та гострої або відкладеної блювоти; болю або чутливості больових рецепторів; розладів, пов'язаних із кров'яним тиском, наприклад, гіпертензії; розладів кровотоку, спричинених розширенням судин та захворюваннями, пов'язаними зі звуженням судин, наприклад, стенокардії, мігрені та хвороби Рейно; припливів крові; гострих та хронічних обструктивних с 29 захворювань дихальних шляхів, наприклад, синдрому дихальної недостатності дорослих, бронхопневмонії, ге) хронічного бронхіту, "кашлю водіїв" та астми; запальних захворювань, наприклад, запальної хвороби кишок; розладів шлунково-кишкового тракту або захворювань, пов'язаних із нервовою регуляцією внутрішніх органів, наприклад, виразкового коліту, хвороби Крона, функціональної диспепсії та синдрому подразненої кишки (в тому числі синдрому подразненої кишки з переважанням запорів, проносів та змішаних форм такого синдрому); та 77 дерматологічних захворювань, наприклад, контактного дерматиту, атопічного дерматиту, уртикарії та інших «3 екземоподібних дерматитів.

Є бажаним та корисним забезпечити переваги віднайдення висококристалічної форми згаданої сполуки, яку Ме, можливо відтворюваним чином та ефективно виготовляти у промислових масштабах. У процесі розроблення с вдосконаленого способу синтезу 3о 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3|-триазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метано со ну автори цього винаходу несподівано відкрили нові безводні поліморфні модифікації вищезгаданої сполуки, які описано нижче під назвами Форма ІМ та Форма У.

Цей винахід стосується кристалічної форми « 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон 50 у - Форма ІМ. т с в іншому варіанті цей винахід стосується другої кристалічної форми : » 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон у - Форма М.

Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт Форму ІМ або

Форму М у комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або со наповнювачами. У варіанті, якому віддається перевага, цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка ко містить Форму ІМ у комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. ре) За іншим варіантом, цей винахід стосується способу виготовлення сполук, представлених Формою ІМ або о 20 Формою У. Крім того, цей винахід охоплює проміжні сполуки, придатні для виготовлення сполук, представлених

Формою ІМ або Формою У. "а За ще одним варіантом, цей винахід стосується способів лікування патологічних станів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які включають введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми ІМ або Форми М. Тобто цей винахід пропонує застосування Форми ІМ для лікування розладу, 22 пов'язаного з надлишком тахікінінів. За іншим варіантом, цей винахід пропонує застосування Форми М для о лікування розладу, пов'язаного з надлишком тахікінінів.

За іншим аспектом, цей винахід пропонує Форму ІМ або Форму М для застосування у терапії. Крім того, цей ко винахід пропонує застосування Форми ІМ або Форми М при виготовленні лікарського засобу для лікування розладу, пов'язаного з надлишком тахікінінів. 60 У варіанті, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокого депресивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми

ІМ.

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, бо ефективної кількості Форми ІМ.

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування панічного стану, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми ІМ.

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми ІМ.

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування соціальних фобій або стану соціального страху, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми ІМ. 70 За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування синдрому подразненої кишки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми ІМ.

В іншому аспекті, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокого депресивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми

М.

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми М.

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування панічного стану, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми М.

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми М.

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування соціальних фобій або с ов стану соціального страху, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми М. (8)

За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування синдрому подразненої кишки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми М. -- зо Для ідентифікації кристалічних форм органічних сполук можна застосовувати численні методи. До таких методів належать, наприклад, диференціальна сканувальна калориметрія, термогравіметричний аналіз, о вимірювання сорбції та десорбції води, спектроскопія ядерно-магнітного резонансу з поперечною полярізацією б на Зб та обертанням під магічним кутом (СР/МА5) (твердотільний ЯМР, або 55ММЕ) та порошкова рентгенодифрактометрія. Серед цих методів особливо придатними для ідентифікації та розрізнення се кристалічних форм за ознаками відповідно їхнього далекого та близького порядку є порошкова со рентгенодифрактометрія та твердотільна ЯМР-спектроскопія.

Аналіз кожного з цих параметрів свідчить, що кристалічна форма 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон у, яка початково утворюється при застосуванні способу, описаного у заявці на |патент США Моб0/376,121 (МО « 03/091226)| (Форма І), відрізняється від двох згаданих нових кристалічних форм (Форма ІМ та Форма У), - с описаних у цьому документі. Відмінності у характеристиках Форми І! у порівнянні з Формою ІМ або Формою МУ й більш детально розглянуто нижче. «» Порошкова рентгенодифрактометрія

Порошкові ренттгенодифрактограми одержували на порошковому рентгенодифрактометрі Зіетепз 05000, обладнаному джерелом випромінення СиК д (Х-1,54056 А) та твердотільним детектором Кемех 5), який о працював при напрузі 5ОКВ та струмі 40мА. Кожний зразок піддавали скануванню в інтервалі кута 29 від 32 до 402 з кроком 0,02 дюйма (0,508мм) та при мінімальній швидкості сканування 9,Ос/крок, ширині фокусувальної та ді приймальної щілин 1 мм та ширині щілини детектора 0,1мм. (Те У кристалографії добре відомо, що для будь-якої конкретної кристалічної форми відносні інтенсивності та показники ширини дифракційних піків можуть варіювати внаслідок численних факторів, в тому числі від ефектів о переважної орієнтації та/або розміру частинок. Ефекти переважної орієнтації можна звести до мінімуму добре - відомими у галузі способами, в тому числі шляхом обережного подрібнення зразка. В разі присутності ефектів переважної орієнтації та/або розміру частинок характеристики інтенсивності піків можуть змінюватися, проте положення піків, характерні для конкретної поліморфної модифікації, залишаються незмінними. Дивись, наприклад, Фармакопею США |Ппе Опіей Зіа(ез Рпагтасореїа 224, МаКопа! Рогтиціагу 219, радез 1843-1844, 20001. Крім того, у галузі кристалографії добре відомо, що для будь-якої конкретної кристалічної форми кутові іФ) положення піків можуть дещо змінюватися. Наприклад, положення піків можуть зазнавати зсувів внаслідок зміни

Го) положення зразка або коливань температури, при якій зразок аналізують. За умови, що похибки, пов'язані зі змінами положення зразка, зведені до мінімуму, і аналіз виконується при кімнатній температурі, зміни бо положення піків в межах -0,12 кута 26 (кутова точність типового лабораторного дифрактометра) не заважатиме ідентифікації кристалічних форм за цим винаходом.

Кутові положення піків (значення кута 29) та відповідні показники відносної штенсивності (ІЛ 5) для всіх піків

З інтенсивностями щонайменше БУ інтенсивності найбільшого піка для 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон 65 у перелічено у поданих нижче таблицях.

Відповідно, із застосуванням описаної вище методології при використанні випромінювання СиК д були одержані порошкові ренттгенодифрактограми для Форми І! - кристалічної форми, одержаної при застосуванні способу, описаного у заявці на (патент США Моб0/376,121 (МО 03/091226)), Приклад 132. Ця кристалічна форма характеризується кутовими положеннями піків (кутами 26) та відповідними показниками відносної штенсивності, поданими у Таблиці І, де перелічені значення кута 2 6 (-0,12 26) та відносні інтенсивності, що становлять щонайменше 590 найбільшого піка для Форми 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанону. с (8) ч- о (2) с (ге) - с ;» со ко (Се) о "-

Ф) ко 60 б5

Таблиця І (Форма Ї)

Кут (28) ІЛ (9) ! 10

Я

» ни сч

Й о

І т 3 | з мі й с я » я « » з я з я мо й со ю

Ф

7 мя й 585 | 8

Ф) м - б5

Кут (229) ІЛь (2) й

Цей винахід стосується кристалічної Форми ІМ, яка характеризується кутовими положеннями піків (кутами 26) та відповідними показниками відносної інтенсивності, поданими у Таблиці ІЇ, де перелічені значення кута 28 (14012 26) та відносні інтенсивності що становлять щонайменше 595 найбільшого піка для Форми ІМ 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанону. с (8) ч- о (2) с (ге) - с ;» со ко (Се) о "-

Ф) ко 60 б5

Таблиця НІ (Форма ІМ)

Кут (29) То (5) ! пили НН ЗИ нини ЕЛ є » 6610 сч й 695 | о г 2 й с в » 81 « » ям з с з со т (Ге) о - й

Ф) т бо б5

Кут (228) Іо (Є) :

І с й о - й 2 й с (ге) « » ? я » » 2 а 1 "- я в о й 60

За другим варіантом здійснення, цей винахід стосується кристалічної Форми М, яка характеризується кутовими положеннями піків (кутами 269) та відповідними показниками відносної інтенсивності, поданими у

Таблиці ІІЇ де перелічені значення кута 29 (--0,12 26) та відносні інтенсивності, ще становлять щонайменше 595 65 найбільшого піка для Форми У 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанону.

Таблиця ШІ (Форма У)

Кут (29) 1Ло (г) і 710 я 2 сч 7 о

Би ря -

Зо о (с! се з» со « а з со ю

Ф їй вх - (Ф)

Ккз 60 бБ

Кут (228) Іо (5) . м

Таким чином, одержаний належним способом кристалічний зразок Форми ІМ 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон у може бути оохарактеризований одержаною із застосуванням випромінення СиК од порошковою сч об рентгенодифрактограмою зі значеннями кутів 26 (40,12 20), яка включає піки, вказані в Таблиці ІІ. Зокрема, кристалічна Форма ІМ може бути охарактеризована одержаною із застосуванням випромінення СиК д і) порошковою рентгенодифрактограмою зі значеннями кутів 2 0 (40,12 20), яка включає щонайменше один пік, причому цей пік має значення кута 20 14,3-0,12; або альтернативно включає щонайменше один пік, причому цей пік має значення 29 12,1--0,12; більш конкретно, включає щонайменше два піки, причому один пік має значення 29 -"/ я 12,1-0,12, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають значення 29 7,7--0,12, 8,3--0,19, 12,7-0,19, 13,5--0,12, 14,3--0,12, 14,9--0,12, 16,6--0,12, 16,9--0,12, 18,5--0,12, 21,9--0,12 та 24,9--0,12; більш конкретно, включає о щонайменше два піки, причому один пік має значення кута 29 12,1-0,12, а другий пік вибраний з групи, яку Ф» складають пікю, що мають значення кута 260 8,3-0,12, 14,3--0,12, 14,9-4-0,12, 16,6--0,12, 16,9--0,12, 18,5--0,19, с 19,3--0,12, 21,9--0,12 та 24,9--0,12; більш конкретно, включає щонайменше два піки, причому один пік має значення

Зо кута 20 12,1--0,12, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають значення кута 2 0 8,3--0,19, со 14,3--0,12, 16,6--0,12, 16,9--0,12 та 18,5--0,12; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 28: 12,1--0,12, 14,3--0,12, 16,6--0,12 та 18,5--0,12; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 29: 8,3--0,12, 12,1-0,12, 16,6--0,12, 16,9--0,12 та 18,5--0,12; більш конкретно, включає щонайменше « піки, що мають такі значення кута 20: 8,3--0,12, 12,1-0,19, 12,7-0,12, 13,5--0,12, 14,3--0,12, 14,9--0,12, 16,9--0,19, - с 18,5--0,12 та 24,9--0,12; найбільш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2 6: й 7,7--0,12, 8,3-0,12, 12,13-0,19, 12,7--0,12, 13,5--0,12, 14,3--0,12, 14,9--0,12, 16,6--0,12, 16,9--0,12, 18,5--0,19, 21,9--0,19 "» та 24,940,19.

За другим варіантом здійснення цього винаходу, одержаний належним способом кристалічний зразок Форми

М

(се) 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон у може бути оохарактеризований одержаною із застосуванням випромінення СиК од порошковою ді рентгенодифрактограмою зі значеннями кутів 2 9 (40,12 20), яка включає піки, вказані в Таблиці ІП, |і, (Фе) зокрема, включає щонайменше один пік, причому цей пік має значення кута 29 12,5--0,12; більш конкретно, о 50 включає щонайменше два піки, причому один пік має значення кута 2 60 12,5--0,12, а другий пік вибраний з групи, яку складають пікию, що мають значення кута 2 0 7,9-0,12, 11,20,12, 13,13-0,12, 14,0-0,12, 15,8-0,19, -. 19,1--0,12, 19,7-0,12, 20,9--0,12, 21,5--0,12 та 25,6--0,12; більш конкретно, включає щонайменше два піки, причому один пік має значення кута 29 12,5--0,12, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають значення кута 20 15,8--0,12, 16,5--0,12, 19,1-0,12, 19,7--0,19, 21,5--0,12, 25,3--0,12, 27,7-0,12 та 28,6--0,12; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 26: 12,5--0,12, 25,3--0,12 та 27,7--0,12; більш конкретно,

ГФ) включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 28: 12,5--0,12, 25,3--0,12, 27,7-0,12 та 28,6--0,12; більш з конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 29: 12,5--0,12, 15,8--0,12, 16,5--0,12, 19,1-0,19 та 19,7--0,12; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 298: 7,9--0,12, 12,5--0,19, во 0 13,1-30,12, 14,0--0,12, 15,8--0,12, 19,1-0,12, 19,7--0,12 та 25,6--0,12; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 26: 7,9--0,12, 12,5--0,12, 13,1-0,12, 14,0--0,12, 15,85-0,12, 16,5--0,12, 19,1--0,192, 19,7-0,19 та 25,6--0,12; найбільш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 29: 7,9--0,12, 11,2--0,19, 12,5--0,12, 13,1--0,12, 14,0--0,12, 15,8--0,12, 19,1--0,19, 19,7--0,12, 20,9--0,192, 21,5--0,12 та 25,6--0,19,

Твердотільний ядерно-магнітний резонанс (ЯМР) на С бо Спектри ядерно-магнітного резонансу з поперечною полярізацією на "ЗС та обертанням під магічним кутом

(СР/МАЗ) (твердотільний ЯМР, або 55ММК) одержували на ЯМР-спектрометрі Магіап Опіу Іпома 400МГцЦ, який працював на частоті вуглецю 100,573МГцЦ, обладнаному повним комплектом пристроїв для роботи з твердими зразками та зондом ТЗ Спетадпеїйісв 4,0мм. Застосовували поперечну поляризацію з лінійно збілошуваною амплітудою (КАМР-СР) на частоті 62кГц та розв'язування з двохімпульсною фазовою модуляцією (ТРРМ) на частоті 7ОкГц. Інформацію одержували при таких параметрах: ширина 90-градусного протонного радіочастотного імпульсу 4,Омкс, тривалість контакту 2,0мс, частота повторення імпульсів 10с, частота обертання під магічним кутом 10кГц, спектральна ширина 50кГц, тривалість збирання даних 5Омс. Хімічні зсуви вимірювали відносно метальної групи гексаметилбензолу (5-17,3млн") шляхом заміни зразка. Аналіз виконували при кімнатній 70 температурі. Усі значення подано в мільйонних частках (млн. 7), і відхилення положень піків становить 40,2млн.

Спектр Форми 312-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-|(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон у включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн 7, 52,8:0,2, 121,0--0,2, 122,8-0,2, 125402, 128,7--0,2, 130,9--0,2, 134,5--0,2, 136,4--0,2, 138,0--0,2, 139,6--0,2, 145,3--0,2, 150,1--0,2, 151,0-0,2та 194,1--0,2. 12 Таким чином, цей винахід стосується Форми ІМ 312-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-|(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон у, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн"!: 52,3-0,2 та 195,4-4-0,2. У варіанті, якому віддають більшу перевагу, цей винахід стосується Форми ІМ, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн.": 52,340,2, 123,5-40,2, 127,20,2, 131,4-0,2, 133,5-40,2, 136,940,2, 146,740,2, 149,340,2, 151,4--0,2 та 195,4--0,2. У варіанті, якому віддають найбільшу перевагу, цей винахід стосується Форми ІМ, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн 7: 52,340,2, 123,540,2, 127,2-0,2, 129,6-0,2, 131,4--0,2, 133,530,2, 135,4--0,2, 136,9--0,2, 146,7--0,2, 149,3--0,2, 151,4--0,2 та 195,4--0,2.

За іншим варіантом здійснення, цей винахід стосується Форми М с 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-ЯН-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон о у, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн. 7, 54,3-0,2 та 196,6-0,2. У варіанті, якому віддають більшу перевагу, цей винахід стосується Форми У, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн"": 54,3-0,2, 123,7-0,2, 127,4-0,2, 132,0-40,2, 134,340,2, 137,щ-0,2, 145,8-0,2, 151,0-0,2 та зо 196,6-0,2. У варіанті, якому віддають найбільшу перевагу, цей винахід стосується Форми М, яка включає - ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн.7!: 54,340,2, 123,7-0,2, 127,4--0,2, 130,14-0,2, 132,0-0,2, (ав) 134,3--0,2, 137,1-0,2, 145,8--0,2, 149,13-0,2, 151,0-0,2 та 196,6--0,2. б

Подані нижче приклади додатково ілюструють способи одержання сполуки, 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3|-триазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метано се

Зв Ну, а також її кристалічних форм - Форми ІМ та Форми У. Ці приклади не призначені для будь-якого обмеження со обсягу цих способів.

При одержанні сполуки 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3|-триазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метано ну реакцію проводять шляхом змішування нової проміжної сполуки - « (2-хлорфеніл)-(2-(2-гідрокси-2-піридин-4-іл-вініл)піридин-3-іл|метанону або його солі, відповідно до ш-в с варіанта, якому віддається перевага, фосфату, з 1-азидометил-3,5-біс-трифторметилбензолом та відповідною й основою у присутності розчинника. До основ, які можна застосовувати при проведенні реакції, належать и? гідроксид калію, бікарбонат калію, бікарбонат натрію, моногідрат фосфату калію, карбонат натрію, додекагідрат фосфату натрію та етилат натрію, причому перевагу віддають карбонату калію. До придатних розчинників належать ДМСО, ізопропанол, етанол, ТГФ та толуол. Перевагу віддають проведенню реакції у ДМСО або о ізопропанолі. Температура проведення реакції не має вирішального значення, але у варіанті, якому віддається перевага, може варіювати в межах від приблизно 402 до приблизно 8020. ко Продукт реакції можна виділити та очистити способами, добре відомими в галузі, наприклад, шляхом «о осадження, фільтрування, екстрагування, випарювання, розтирання, хроматографування або перекристалізації.

При одержанні кристалічних форм за цим винаходом доцільним може бути використання осаджувача. Термін о "осаджувач", вживаний в описі цього способу, означає розчинник, у якому

Кк 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон розчиняється значно гірше, ніж у вибраному розчиннику. В разі застосування осаджувача перевага віддається осаджувачам, які змішуються з вибраним розчинником.

Таким чином, 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Ф) (Форму ІМ та Форму МУ) можна одержати шляхом кристалізації з розчинника в контрольованих умовах. Мається на ко увазі, що кристалізація з розчину та/або з використанням опосередкованих розчинником фазових перетворень (способи одержання суспензій) лежать у межах обсягу цього способу. 60 На практиці виявлено придатність численних розчинників та осаджувачів для одержання Форми ІМ. До таких розчинників належать нижчі спирти, прості ефіри, складні ефіри, нітрили та галогеновані вуглеводні.

Наприклад, Форму ІМ за цим винаходом можна одержати шляхом кристалізації з розчинника, вибраного з групи, яку складають ізопропанол, ацетон, ацетонітрил, пропанол, бутанол, етилацетат, метил-трет-бутиловий простий ефір та дихлорметан. Серед розчинників, з яких можна кристалізувати Форму ІМ, перевагу віддають 65 ізопропанолу. Для кристалізації Форми ІМ можуть бути придатними також осаджувачі, наприклад, гексан, гептан або вода.

Форму ІМ можна одержувати в межах певного температурного діапазону. На практиці Форму ІМ можна одержувати при температурах від кімнатної до приблизно 8590.

Форму М за цим винаходом можна також одержувати шляхом кристалізації з розчинника. Наприклад, Форму М

Можна кристалізувати із суміші органічного розчинника з водою. На практиці органічним розчинником, придатним для кристалізації Форми У, є нижчий спирт, наприклад, метанол або етанол, а осаджувачем є вода.

Кристалізацію Форми М також можна здійснювати при температурах від кімнатної до приблизно 762С, краще при температурах від 682С до 7196.

Для пересічного фахівця у галузі ясно, що альтернативною назвою кристалічних сполук Форми ІМ та Форми М 7 є така: метанон, (2-(1-((З,5-біс(трифторметил)феніл|метил|ц-5-(4-піридиніл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|-З-піридиніл|. (2-хлорфеніл)-.

Терміни та абревіатури, вживані в описах підготовчих синтезів та прикладах, мають своє звичайне значення, якщо не вказано інакше. Наприклад, "С" означає градуси за Цельсієм; "н." означає нормальний або нормальність; "моль" означаємоль або молі; "екв" означає еквівалент; "г" означає грам або грами; "год" 75 означає годину або години; ""ХВЕ (НРІ С)" означає рідинну хроматографію високої ефективності; "хв" означає хвилину або хвилини; "л" означає літр або літри; "М" означає молярний або молярність; "розсіл" означає насичений водний розчин хлориду натрію; "МС (М5)" означає мас-спектрометрію; "ЯМР (ММК)" означає спектроскопію ядерного магнітного резонансу; "млн." означає частини на мільйон або мільйонні частки; "к.т." означає кімнатну температуру; "ТШХ (ТІ С)3" означає хроматографію в тонкому шарі; "АСМ" означає ацетонітрил; "ДМФ" означає ""диметилформамід; "ДМСО" означає диметилсульфоксид; "ЕБО" означає діетиловий (простий) ефір; "ЕЮАс" означає етилацетат; "МеОн" означає метанол; "ЕН" означає етанол; "ІРОН" означає ізопропанол; "ТЕА" означає триетиламін; "ТРА" означає трифтороцтову кислоту; "ТГФ" означає тетрагідрофуран.

Приклади

Приклад 1 се 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-мет о анон (Форма ІМ) «-- о с в с 7 | о с я М

М | "М : « | й: М - с и? со зх СЕ, (Се) о 50 До розчину фосфату (2-хлорфеніл)-(2-(2-гідрокси-2-піридин-4-іл-вініл)піридин-3-іл|метанону (6б,Ог, 13,6ммоль) у ДМСО (1бмл) додавали 1-азидометил-3,5-біс-трифторметилбензол (3,7Зг, 13,8ммоль) та карбонат "а калію (5,73г, 41,4ммоль). Нагрівали при 402 і перемішували протягом приблизно 20-24год. Охолоджували реакційну суміш до температури навколишнього середовища і додавали її до СНоСІ» (/б5мл) та 1-н. Маон (75мл). Розділяли шари, і водний шар ектрагували СНоСІі» (5Омл). Розділяли шари, об'єднували органічні шари, і екстрагували ці об'єднані органічні шари 1-н. МасоН (2х5О0мл). Додавали Мо50О, і промите кислотою вугілля

ГФ) (1,27), перемішували протягом 20хв, і фільтрували суміш через целіт (Сеїйе У). Концентрували фільтрат до з загальної маси приблизно 25г. Додавали краплями гептан (75мл) протягом приблизно 45хв. В разі необхідності вносили затравку вказаної в заголовку сполуки. Перемішували одержану суспензію протягом год, після чого во фільтрували, і одержували вказану в заголовку сполуку. Цю сполуку сушили, після чого додавали її до ізопропанолу (Збмл). Нагрівали суміш до розчинення твердої речовини (приблизно до 6522). Давали розчину охолодитися до кімнатної температури. Перемішували одержану суспензію протягом приблизно Згод.

Охолоджували суспензію на льодо-водяній бані і перемішували протягом 2год. Осад відділяли фільтруванням і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр: М5(ІЗ) 588 (М'-1). 65 ТШХ (395 МеОН/СНоСІ») Ру0,17. "ЯН ЯМР (400МГу, СОСІв): 5,46 (в, 2Н); 7,19 (т, 5Н); 7,36 (да, 1Н, 9-4,9ГЦ, 7,8Гц); 7,45 (в, 2Н); 7,59 (т, 71Н); 7,83 (в, 1Н); 7,93 (ай, тн, 9-1,5Гц, 7,8Гц); 8,56 (аа, тн, 9-1,5Гц,

4,9Гц); 8,70 (а, 2Н, У-5,9Гц).

Цю реакцію можна проводити також із застосуванням (2-хлорфеніл)-(2-(2-гідрокси-2-піридин-4-іл-вініл)піридин-3-іл|метанону (30,Ог; 72,3мММоль; 1,Оекв.) в ізопропанолі (225мл). Додавали 1-азидометил-3,5-біс-трифторметилбензол (20,43г; 7бммоль; 1,05екв.) та карбонат калію (5,0г; 36б,2ммоль; О,бекв.), і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 21-24год. Охолоджували реакційну суміш до 202С, додавали воду (120мл), і перемішували протягом приблизно 16год. Фільтрували, промивали осад 120мл суміші ізопропанолу з водою (1:1 за об'ємом) і сушили під зниженим тиском при 502С, одержуючи вказану в заголовку сполуку, яку можна перекристалізувати, як описано вище.

Підготовчий синтез 1-А (2-хлорфеніл)-(2-(2-гідрокси-2-піридин-4-іл-вініл)піридин-3-іл|метанон с поч зв но "5 см о

М

До розчину (2-хлорфеніл)-(2-фторпіридин-3-іл)уметанолу (140г, О,59моль) у дихлорметані (1,1л) додавали в - атмосфері аргону 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (ТЕМРО) (1,43г, 9,15ммоль) та бромід калію (1095 (мас.) «3 у воді, 57,1мл, 0,048моль). До одержаної суміші додавали при інтенсивному перемішуванні розчин гіпохлориту натрію (1395 (мас.) активного хлору у воді, 40Змл, 0,85моль) та бікарбонату натрію (20,3г, О0,24моль) у воді іо (40Змл), підтримуючи температуру суміші нижче 2023. Продовжували перемішування реакційної суміші протягом су

ЗОхв або до завершення реакції. Розділяли шари, і органічний шар концентрували до загального об'єму приблизно 200мл. Додавали диметилсульфоксид, і концентрували до повного видалення дихлорметану з со розчину. Додавали 4-ацетилпіридин (107г, О,88моль) та порошкоподібний гідроксид літію (28,2г, 1,17моль), і перемішували при 609С протягом 2,5год або до завершення реакції. Охолоджували суміш до кімнатної температури, і додавали дихлорметан (1,4л) та 1095 водний розчин хлориду натрію (1,3л), підтримуючи « 20 температуру суміші в межах від 202С до 242С. Розділяли шари, і екстрагували водний шар дихлорметаном З с (1,4л). Розділяли шари, і об'єднували органічні шари. Промивали об'єднані органічні шари 1095 водним розчином хлориду натрію (3х2,бл). Концентрували органічний шар до загального об'єму приблизно 500мл, після чого :з» додавали метанол (1,0). Концентрували суміш у вакуумі до досягнення маси одержаного залишку приблизно 500г, потім додатково додавали метанол (207мл). Нагрівали розчин до 602С. Коли температура досягала 4529, додавали фосфорну кислоту (8595 (мас.) у воді, 67,4г, 0,58моль). Перемішували одержану суспензію при 2220 о протягом 1бгод. Одержану тверду речовину відділяли фільтруванням і промивали метанолом (Зхбомл) та водою (Зхб5мл). Додавали одержаний твердий продукт до розчину карбонату калію (49,3г, 0,35бмоль) у воді (714мл), і о перемішували протягом 4год. Одержану тверду речовину відділяли фільтруванням, промивали водою (5О0мл) і

Ге сушили у вакуумі при 502, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини оранжевого о 50 кольору. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 плн. 4,89 (в, 2Н) 6,93 (а, 9-7,33ГЦ, 1Н) 7,09 (в, 1Н) 7,11-7,17 (т, 2Н) 7,24 (аа, 0-7,58Гу, 5,31Гц, 1Н) 7,40-7,67 (т, 15Н) 7,71-7,77 (т, ЗН) 7,85 (а, 9-7,83Гц, 1Н) 7,89 (а, -. З-6,06Гц, 2Н) 8,15 (а, 9-7,58Гц, 1Н) 8,50 (а, 9-3,79Гц, 1) 8,62 (а, 9-3,79Гц, ЗН) 8,67 (а, ю9-5,81Гц, 2Н) 8,73 (ад, 9-4 80Гц, 1,52Гц, 1Н) 8,83 (а, 9У-5,81ГЦ, 1Н).

Вказана в заголовку сполука існує у вигляді суміші таутомерів та геометричних ізомерів. Мається на увазі, 22 що кожна з цих форм охоплюється цим винаходом.

Ф) ко 60 б5 о а о с о а | ше | ч-Дх ше но о і о т Ї " со ОН

М з М.

Підготовчий синтез 1-8

Фосфат (2-хлорфеніл)-(2-(2-гідрокси-2-піридин-4-іл-вініл)упіридин-3-іл|метанону

Змішували в атмосфері азоту трет-бутилат натрію (8,99г, 93,5ммоль), ацетат паладію (0,36г, 1,6О0ммоль), біс(2-дифенілфосфінофеніловий) простий ефір (1,06г, 1,р97ммоль), сульфат магнію (4,68г, 38,Оммоль) та толуол (16ббмл). До одержаної суміші додавали розчин 4-ацетилпіридину /(7,бОг, 62,/МммМоль) та (2-бромпіридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанону (9,31г, 31,4ммоль) у толуолі (40мл). Нагрівали реакційну суміш при 609С і перемішували протягом Згод. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури. Додавали реакційну суміш до розчину льодяної оцтової кислоти (9,Змл) у воді (40мл). Перемішували протягом приблизно

ЗОхв, і фільтрували суміш через матеріал Нуйо?. Розділяли шари, і екстрагували водний шар толуолом (5Омл).

До об'єднаних органічних шарів додавали 1,3,5-триазин-2,4,6-тритіол (1,7г). Нагрівали при 602С і перемішували протягом приблизно год. Давали реакційній суміші охолодитися до температури навколишнього середовища, с 29 додавали Оагсо? (2,3г), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом год. Фільтрували Ге) через Нуйо? і концентрували одержаний розчин, одержуючи масло. Це масло розчиняли в н-бутанолі (ЗВмл) та метанолі (9Змл), і нагрівали при 602С. Додавали до розчину суміш 8595 фосфорної кислоти (б,1мл) та метанолу (15мл). Перемішували суміш при 602С протягом приблизно год. Давали реакційній суміші охолодитися до «- зо температури навколишнього середовища, та перемішували протягом 1Згод. Фільтрували, промивали метанолом (26мл) і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини оранжевого кольору ІЕМ5 (2 (мас-спектроскопія низького розрізнення) (Ебж): обчислено для С 49Н44СІМ»О» (М-Н") 337,06, знайдено 337,31 б т/. ІЧ (твердий стан) 2364 (широкий), 1658, 1561, 1278, 1152, 1108, 1050.

Вказану в заголовку сполуку можна одержати також альтренативним способом, описаним нижче. До ДМСО се (15Омл) додавали в інертній атмосфері (М2) (2-фенілсульфонілпіридин-З-іл)-(2-хлорфеніл)метанон (15г) та со 4-ацетил-піридин (7,59г; 1,бекв.). Нагрівали одержаний розчин до 702С, після чого додавали однією порцією

ПОН (4г, 4екв.). Перемішували реакційну суміш при вищезгаданій температурі протягом 4год. У процесі протікання реакції колір суміші змінювався з червоного на темно-коричневий. Повноту проходження реакції можна перевірити шляхом РХВЕ. Після завершення реакції охолоджували реакційну суміш до 152922 на холодній « водяній бані, і додавали до неї СН.-СіІ» (150мл). Гасили реакційну суміш протягом 1Охв 1095 розчином Масі шщ с (15О0мл), який містив оцтову кислоту (9,58мл; 4екв.). Наприкінці додавання температура досягала приблизно "з 279С. Повторно екстрагували водний шар СНоОСІ» (150О0мл). Об'єднували органічні шари і промивали 1090 " розчином Масі (ЗхЗ30Омл). Концентрували об'єднані органічні шари у вакуумі досуха і повторно розчиняли залишок у МеонН (4,3 об'єми). Охолоджували реакційну суміш до 202С, і додавали НзРО, (8595 (мас.) У воді; 2,88мл; Текв.). Перемішували одержану суспензію протягом 4год при 202С, фільтрували, промивали осад Меон со (2х15мл) і сушили у вакуумі при 502С, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини ко оранжевого кольору.

Вказана в заголовку сполука існує у вигляді суміші таутомерів та геометричних ізомерів. Мається на увазі, о 50 що кожна із цих форм охоплюється цим винаходом. о "сь Од а о сі о фс | р но ри «г

М пиищи ши ко й бо НеРО, хм НУРО, М М. 2 РО,

Підготовчий синтез 1-С (2-бромпіридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанон бо До охолодженого до -702С розчину діїзопропіламіну (4,9мл, 34,вммоль) у ТГФ (75мл) додавали н-бутиллітій

(21,7мл, 34, 8ммоль, 1,6М у гексані). Давали одержаному розчину знов охолодитися до -7092С і додавали до нього 2-бромпіридин (5,0г, 31,бммоль), підтримуючи температуру нижче -659С. Ополіскували ТГФ (1Омл) посудину, в якій містився 2-бромпіридин, і додавали цей розчин до реакційної суміші. Перемішували одержаний розчин протягом 15хв, після чого додавали однією порцією розчин 2-хлор-бензальдегіду (3,55мл, 31,бммоль) у

ТГФ (15мл). Перемішували одержаний розчин протягом приблизно 5год при -702С. Додавали Меон (3,Омл), і припиняли охолодження. Додавали до реакційної суміші З3-н. НСІ (ЗОмл), а потім толуол (25мл). Розділяли шари, і промивали органічний шар НоО (25мл). Концентрували органічний шар до приблизно 2 загальних об'ємів.

Додавали толуол (5Омл), і концентрували розчин до приблизно 2 загальних об'ємів. Знов додавали толуол 70 (бб5мл), і концентрували розчин до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали ДМСО (18мл). Додавали до одержаного розчину М,М-діїззопропілетиламін (14,5мл, 83,1ммоль). В окремій реакційній посудині розчиняли комплекс триоксиду сірки з піридином (11,6г, 72,7ммоль) у ДМСО (50мл). Додавали до реакційної суміші частину розчину комплексу триоксиду сірки з піридином у ДМСО (З5мл), і перемішували протягом ЗОхв. Додавали до реакційної суміші другу частину розчину комплексу триоксиду сірки з піридином у ДМСО (З9мл), і перемішували 75 протягом ЗОхв. Додавали третю частину розчину комплексу триоксиду сірки з піридином у ДМСО (9мл), і перемішували протягом ЗОхв. Додавали кінцеву частину розчину комплексу триоксиду сірки з піридином у ДМСО (приблизно Омл), і перемішували протягом ЗОхв. Додавали етилацетат (5Омл) та 1-н. НСІ (100мл). Розділяли шари, і екстрагували водний шар етилацетатом (25мл). Розділяли шари, і екстрагували об'єднані органічні шари

НО (25мл). Розділяли шари, і концентрували органічний шар до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали ізопропанол (5Омл), і концентрували одержаний розчин до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали ізопропанол (5Омл), і концентрували одержаний розчин до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали ізопропанол (5мл), після чого додавали краплями гептан (40мл). Перемішували одержану суспензію протягом 15хв. Охолоджували суспензію до 09 і перемішували протягом год. Суспензію фільтрували, промивали осад на фільтрі охолодженим гептаном (2Омл), і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді злегка забарвленої ЄМ твердої речовини. "Н ЯМР (500МГц, СОСІв) 5 8,49 (аа, 9У-4,9Гц, 2,0Гц, 1), 7,78 (аа, 9-7,3Гц, 2,0Гц, МН), о 7,59 (да, 9У-7,3Гц, 1,5Гц, 1Н), 7,49-7,36 (т, 4Н); "С ЯМР (125МГц, СОСІв) 5 193,8, 152,0, 139,5, 139,1, 137,7, 136,7, 133,6, 133,3, 131,8, 131,2, 127,4, 123,0. | ЕМ5 (ЕБ'ю обчислено для С.2НаВгСІМО (МН") 295,9, знайдено 295,8 т/з.

Підготовчий синтез 1-0 - 3о (2-хлорфеніл)-(2-фторпіридин-3-іл)-метанол о

До охолодженого до -6392С розчину н-бутиллітію (2,47М у гексані, 917мл, 2,27моль) додавали діїізопропіламін (286,6бг, 2,83моль), підтримуючи температуру нижче -382С. Додавали тетрагідрофуран (1,20л), Ф підтримуючи температуру нижче -439С. До одержаного розчину додавали 2-фторпіридин (200,0г, 2, 0бмоль), «Є підтримуючи температуру в межах від -662С до -572С. Перемішували одержаний розчин при температурі від со -1290б до -572С7 протягом 45хв. До цього розчину додавали розчин 2-хлорбензальдегіду (318,5г, 2,27моль) у тетрагідрофурані (125мл), підтримуючи температуру в межах від -7092С до -399С. Перемішували одержаний розчин при температурі від -7392С до -5092С7 протягом 1 год, після чого додавали метанол (198г, 6б,18моль).

Давали розчину нагрітися до -302С, і перемішували протягом ЗО0хв. Додавали одержаний розчин до охолодженої « до -139С7 суміші толуолу (1,20л) та З-н. хлористоводневої кислоти (1,85л, 5,55мМоль). Розділяли шари, і - с екстрагували водний шар толуолом (1,2л). Екстрагували об'єднані органічні шари водою (1,8л), після чого ч» концентрували цей розчин при 602С під зниженим тиском до маси приблизно 910г. Охолоджували одержаний " розчин до 252С. При цьому відбувалася кристалізація. Перемішували одержану суспензію протягом год.

Додавали циклогексан (2,0л) протягом бхв, після чого перемішували одержану суспензію протягом 14год.

Одержану тверду речовину відділяли фільтруванням і промивали її циклогексаном (500мл). Сушили твердий со продукт у вакуумі при 459 протягом 4год, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої

Ккз речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-Ов6) 5 плн." 6,17 (а, ю-4,80Гц, 1Н) 6,35 (а, 9-4,80Гц, 1) 7,29-7,38 (т, 2Н) 7,42 ( 90-7,71Гц, 1Н) 7,41-7,46 (т, 1Н) 7,61-7,67 (т, 1Н) 7,75-7,88 (т, 1Н) 8,16 (а, 9У-4,55ГцЦ, 1Н). і-й 50 Підготовчий синтез 1-Е ав | (2-фенілсульфоніл-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанон щ До розчину н-бутиллітію (2,5-н. у гексані; 28мл), охолодженого до -659С, додавали дізопропіламін, підтримуючи температуру в межах від -659Сб до -529ОСб. У суміші утворювався осад. До суспензії діїізопроппіламін-літію (ОА) додавали ТГФ (42мл). До одержаної суспензії додавали розчин дво г-фенілсульфоншіїридину (147) у ТГФ (42мл), підтримуючи температуру в межах від -659С0 до -5590.

Перемішували суміш протягом приблизно 15хв. Утворювався осад жовтого або оранжевого кольору. Додавали (Ф) до одержаної суспензії розчин 2-хлорбензальдегіду (8,96г) у ТГФ (11мл), підтримуючи температуру під час т додавання в межах від -752С до -602С. Утворювався розчин червоного кольору. Перемішували реакційну суміш протягом год при -702С, після чого підігрівали суміш до -302С, а потім обережно додавали 3-н. НСІ (112мл). 60 Наприкінці додавання дозволяли температурі підніматися до 0 2. Підігрівали реакційну суміш приблизно до 2090 і екстрагували толуолом (2х140Омл).

Органічні шари об'єднували, промивали водою (100мл) і концентрували під зниженим тиском досуха, одержуючи жовте масло, яке тверділо. Цей залишок розчиняли у СН Сі» (15Омл), і додавали 1095 розчин КВг у воді (44мл) та 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксил (ТЕМРО) (728мг). Охолоджували реакційну суміш на б5 льодяній бані до 109С. Додавали до суміші при інтенсивному перемішуванні розчин 495 Маосі (728мл) та

Мансо» (6,5г), підтримуючи температуру під час додавання приблизно 102С. Наприкінці додавання підігрівали реакційну суміш до 202С, і перемішували протягом год. Органічний шар відділяли декантацією, розділяли і концентрували у вакуумі, одержуючи 25г неочищеного масла. Розчиняли цей маслянистий залишок у ДМФ (10Омл), і повільно додавали воду (1ббмл) для осадження вказаної в заголовку сполуки. Перемішували одержану суспензію протягом год при кімнатній температурі, а потім 15хв при 02С. Суспензію фільтрували, промивали осад ДМФ/НоО і сушили у вакуумі при 502С, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої або злегка забарвленої твердої речовини. "Н ЯМР (600МГцЦ, хлороформ-с) 5 плн. 7,38 (а, 9-7,52Гц, 1,28Гц, 1Н) 7,47 (да, 0-7,80Гц, 1,30Гц, 1) 7,51 (а, 9-7,79Гц, 1,60Гц, 1) 7,51 (5 9-7,89ГЦ, 2Н) 7,50-7,54 (т, 70 дєт,75Гц, 4,63Гц, 1) 7,60 (5, 9-7,43Ггц, 1Н) 7,73 (аа, 9-7,75Гц, 1,60Гц, 1) 7,81 (аа, 9У-7,79Гц, 1,56Гц, 1Н) 8,00 (ад, 9-8,44Гц, 1,10Гц, 2Н) 8,76 (ад, 9-4,63Гц, 1,61Гц, 1Н).

Приклад 2 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-пірвдин-4-іл-1Н-І(1,2,3|гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-мет анон (Форма ІМ)

До ДМСО (150мл) додавали в інертній атмосфері (Мо). (2-феніл-сульфонілпіридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанон (15г) та 4-ацетилпіридин (7,59г; 1,5екв.). Нагрівали одержаний розчин до 702С, після чого додавали однією порцією ГІОН (4г, 4екв.). Перемішували реакційну суміш протягом 4год, та контролювали повноту проходження реакції шляхом РХВЕ. У процесі протікання реакції колір суміші змінювався з червоного на темно-коричневий.

Після завершення реакції охолоджували реакційну суміш до 15 2С, і додавали до неї СНЬСІ» (150мл). Гасили реакційну суміш протягом 7Охв 1095 розчином Масі (15О0мл), який містив оцтову кислоту (9,58мл; 4екв.).

Розділяли шари та повторно екстрагували водний шар СН Сі» (150мл). Об'єднували органічні шари, і промивали 1095 розчином Масі (Зх30Омл). Концентрували об'єднані органічні шари у вакуумі досуха, і повторно розчиняли залишок у МеОнН (4,3 об'єми). Охолоджували реакційну суміш до 202С, і додавали НзРО, (8595 (мас.) ря у воді; 2,8в8мл; Текв.). Перемішували одержану суспензію протягом 4год при 202С, фільтрували, і промивали ся осад МеОН (2х 15мл). (о)

До суспензії невисушеного осаду у воді (Збмл) додавали ТГФ (5З3мл), КоСОз (5,51г; 1,5екв.), і перемішували одержану суміш протягом 10хв при кімнатній температурі. Залишали суміш для відстоювання, і розділяли шари. Концентрували органічний шар досуха, розчиняли залишок в ізопропіловому спирті (5Змл), і «- зр Знов концентрували. Повторно розчиняли залишок в ізопропіловому спирті (5Змл), додавали 1-азидометил-3,5-біс-трифторметилбензол (5,2Змл; 1,05екв.) та КоеСО»з (1,84г), і нагрівали одержану суспензію /с2 при 822 С протягом приблизно 21год. Контролювали повноту проходження реакції шляхом РХВЕ. Охолоджували б реакційну суміш до 202С, і додавали воду (З5мл) для осадження. Осад відділяли фільтруванням, промивали сумішшю ізопропанолу з водою (1:1 за об'ємом) і сушили при 502С під зниженим тиском, одержуючи вказану в се заголовку сполуку у вигляді білої або злегка забарвленої твердої речовини. с

Приклад З 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-мет анон (Форма ІМ кі р ) « 40. 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3|-триазол-4-іл|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метано -о с н (40Омг) розчиняли в ізопропанолі (мл) при температурі приблизно 65923. Знижували температуру розчину до ц 542, і додавали НО (20мл) для ініціювання кристалізації. Твердий продукт відділяли фільтруванням під ,» вакуумом.

В. За альтернативним способом, 12-(/1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-метанон (се) (бООмг) розчиняли в ізопропанолі (4,5мл) при нагріванні. Розчин повільно охолоджували до кімнатної температури, і твердий продукт відділяли фільтруванням під вакуумом і промивали гептаном. дні с. За іншим способом, се 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (400мг) розчиняли в етилацетаті (2мл) при нагріванні. Підтримували температуру приблизно 622С, і додавали о гептан (1Омл) для ініціювання кристалізації. Продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. - р. За ще одним способом, 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (400мг) розчиняли в етилацетаті (4мл) при кімнатній температурі. Додавали гептан (15мл) для ініціювання 2о Кристалізації, і продукт відділяли фільтруванням під вакуумом.

Е. За іншим способом, і) 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон ко (З00мг) розчиняли в дихлорметані (2мл) при кімнатній температурі. Підвищували температуру розчину до 402С, і в цей час додавали гептан (15мл) для ініціювання кристалізації. Продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. бо Приклад 4 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-мет анон (Форма М)

А. 12-(1-(3,5-біс-ірифторметил-бензил)-5-пірвдин-4-іл-1Н-(1,2,3|-триазол-4-іл|-пірвдин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-метано бо н (200мг) розчиняли в гарячому МеОН (мл) або гарячому ЕЮН (2мл). Додавали до розчину воду (1Омл) для ініціювання кристалізації при температурі приблизно від 682С до 712С. Охолоджували одержану суспензію до кімнатної температури, і твердий продукт відділяли фільтруванням під вакуумом.

В. За альтернативним способом, 8500 32-М1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3|гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (200мг) розчиняли у Мен (7мл) при кімнатній температурі. Додавали до розчину воду (1Омл) для ініціювання кристалізації. Твердий продукт відділяли фільтруванням під вакуумом.

У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" означає ссавця, ураженого одним або кількома розладами, пов'язаними з надлишком тахікінінів. Прикладами ссавців, які охоплюються значенням цього терміну, 70 Є морські свинки, собаки, коти, пацюки, миші, коні, велика рогата худоба, вівці та люди. Мається на увазі, що найбільша перевага серед пацієнтів віддається людині. Також мається на увазі, що цей винахід стосується специфічно інгібування рецепторів МК-1 ссавців.

Зрозуміло також, що фахівець у галузі може вплинути на вищезгадані розлади шляхом лікування пацієнта, ураженого на даний час цими розладами, або шляхом профілактичного лікування пацієнта, ураженого цими 7/5 розладами, ефективною кількістю сполуки Форми ІМ або Форми У. Таким чином, терміни "лікування" та "лікувати" стосуються усіх процесів, до яких можуть належати уповільнення, переривання, припинення, регулювання або зупинення розвитку розладів, описаних у цьому документі, а також включають профілактичне лікування таких розладів, але не обов'язково вказують на повне видалення усіх симптомів розладу.

У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" сполуки за цим винаходом означає

Кількість, яка є ефективною з точки зору лікування розладів, описаних у цьому документі.

Сполуки за цим винаходом можна застосовувати окремо або у формі фармацевтичної композиції, тобто у поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, частка та природа яких визначається розчинністю та хімічними властивостями вибраної сполуки, обраним шляхом введення та стандартною фармацевтичною практикою. сч

Таким чином, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, які включають сполуку Форми ІМ або Форми М та фармацевтично прийнятний розріджувач. о

Сполуки за цим винаходом можна вводити в організм різноманітними шляхами. При здійсненні лікування пацієнта, ураженого розладами, описаними у цьому документі, сполуку Форми ІМ або Форми М можна вводити в організм у будь-якій формі або будь-яким способом, які забезпечують біодоступність цієї сполуки в ефективній «-

Зо Кількості, в тому числі пероральними та парентеральними шляхами. Наприклад, сполуки Форми ІМ або Форми М можна вводити в організм перорально, шляхом інгаляції, або підшкірним, внутрішньом'язовим, о внутрішньовенним, черезшкірним, назальним, ректальним, окулярним, місцевим, сублінгвальним, букальним або б іншими шляхами. Як правило, при лікуванні описаними у цьому документі неврологічних та психіатричних розладів перевага віддається пероральному введенню. се

Фахівець у галузі виготовлення лікарських форм може без утруднень добрати відповідну форму та спосіб со введення, залежно від конкретних характеристик обраної сполуки, розладу або стану, який підлягає лікуванню, стадії розвитку згаданого розладу або стану та інших релевантних обставин. Дивись монографію Ремінгтона (Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 18(й Едійоп, Маск Рибіїзпіпд Со. (1990)).

Фармацевтичні композиції виготовляють способами, добре відомими у фармацевтичній галузі. Носій або « наповнювач може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який виконує функції носія або -в с середовища для активного інгредієнта. Відповідні носії або наповнювачі добре відомі в галузі. Фармацевтична . композиція може бути пристосована для перорального, інгаляційного, парентерального або місцевого «» застосування і може вводитися в організм пацієнта у формі таблеток, капсул, аерозолів, інгаляційних препаратів, супозиторіїв, розчинів, суспензій тощо.

Сполуки за цим винаходом можна застосовувати перорально, наприклад, у поєднанні з інертним

Го! розріджувачем або у капсулах, або спресованими у таблетки. Для цілей перорального терапевтичного застосування ці сполуки можуть бути поєднані з наповнювачами і застосовуватися у формі таблеток, пастилок, ко капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель, жувальних гумок тощо. Ці лікарські форми мають містити «се щонайменше 4905 сполуки за цим винаходом як активний інгредієнт, але цей вміст може варіювати залежно від Конкретної форми, і зручно, якщо він становить від 496 до приблизно 7095 маси одиниці лікарської форми. о Кількість сполуки у композиціях забезпечує відповідне дозування. Композиції та лікарські форми за цим

ЩЕ винаходом, яким слід віддати перевагу, може визначити фахівець.

Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки тощо можуть містити також одну або кілька перелічених нижче допоміжних речовин: в'яжучі, наприклад, повідон, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, мальтодекстрин, мікрокристалічну целюлозу, трагант або желатин; наповнювачі, наприклад, дикальційфосфат, крохмаль, маніт або лактозу; дезінтегратори, наприклад, альгінову кислоту, Ргітодеї!?, натрієву кроскармелозу,

Ф) кукурудзяний крохмаль тощо; змащувальні агенти, наприклад, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або км Зіегоїехб; ковзні агенти, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; можуть бути додані також підсолоджувачі, наприклад, сахароза, аспартам або сахарин, або ароматизатори, наприклад, м'ята, метилсаліцилат або бо цитрусовий ароматизатор. Якщо дозованою одиницею лікарської форми є капсула, то вона може містити, на додаток до матеріалів вищезгаданих типів, рідкий носій, наприклад, поліетиленгліколь або жирну олію. Інші дозовані лікарські форми можуть містити різноманітні інші матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, покриття. Так, таблетки або пілюлі можуть мати оболонки з цукру, шелаку або інших плівкотвірних агентів. Сироп може містити, окрім сполук за цим винаходом, сахарозу як підсолоджувач та певні 65 консерванти, барвники та ароматизатори. Матеріали, що застосовуються при виготовленні таких різноманітних композицій, мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у застосовуваних кількостях.

З міркувань підвищення розчинності сполук за цим винаходом перевагу серед лікарських форм для перорального застосування віддають таким формам, в яких розчинність сполук покращена шляхом поєднання тонкоподрібненої сполуки з придатними наповнювачами, які уможливлюють утворення іонних пар у комбінації з протонодонорними джерелами. Таким чином, лікарська форма, якій віддається перевага, включає аніоноактивну поверхнево-активну речовину та відповідну кислоту. Необмежувальними прикладами аніоноактивних поверхнево-активних речовин є лаурилсульфат натрію та діоктилсульфосукцинат натрію. До кислот, яким віддається перевага, належать лимонна кислота (безводна або моногідрат), бурштинова кислота тощо.

Для цілей парентерального терапевтичного застосування сполуки за цим винаходом можна вводити до /о кладу розчину або суспензії. Такі лікарські форми, як правило, містять щонайменше 0,00195 сполуки за цим винаходом, але цей вміст може варіювати в межах від 0,00195 до приблизно 9095 маси лікарської форми.

Кількість сполуки Форми ІМ або Форми М у таких композиціях забезпечує відповідне дозування. Розчини або суспензії можуть містити також одну або кілька перелічених нижче допоміжних речовин: стерильні розріждувачі, наприклад, воду для ін'єкцій, сольовий розчин, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або 7/5 інші синтетичні розчинники; протимікробні агенти, наприклад, бензиловий спирт або »метилпарабен; антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту або бісульфіт натрію; комплексоутворювачі, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту; буфери, наприклад, ацетати, цитрати або фосфати; та регулятори тонічності, наприклад, хлорид натрію або декстрозу. Лікарську форму для парентерального застосування можна фасувати в ампули, одноразові шприци або багатодозові флакони, виконані зі скла або пластмаси. Композиції та лікарські форми за цим винаходом, яким слід віддати перевагу, може визначити фахівець.

Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також місцевим способом, і в таких випадках носій може містити розчин, мазеву або гелеву основу. Така основа може містити, наприклад, одну або кілька перелічених нижче речовин: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск мінеральне масло, розріджувачі, наприклад, воду та спирт, та емульгатори і стабілізатори. Лікарські форми для місцевого застосування можуть с ов Містити сполуку Форми ІМ або Форми М у концентрації від приблизно 0,195 до приблизно 1095 маси на одиницю об'єму. (8)

Поданий нижче приклад лікарської форми є ілюстративним і не призначений для обмеження обсягу цього винаходу.

Лікарська форма 1 -- зо Тверді желатинові капсули з Формою ЇМ о

Ф сч зв со

Леурипсульфет натрію (середин) 009049 495.

Лаурилсульфат натрію (назовні 000049 | 495 « 4 З є г»

Як правило, лікарську речовину у тонкоподрібненому стані змішують із наповнювачами, буфером, о поверхнево-активною речовиною та дезінтегратором. Суміш гранулюють у вологому стані з розчином в'яжучого у змішувачі з високим зусиллям зсуву або, в альтернативному способі, у грануляторі з псевдозрідженим шаром. ко Лікарську речовину змішують із наповнювачами внутрішньої фази гранули (манітом, мікрокристалічною «с целюлозою, лимонною кислотою, лаурилсульфатом натрію, гідроксипропілцелюлозою), після чого гранулюють із Возчином в'яжучого, який містить, як правило, гідрокси-пропілцелюлозу та лаурилсульфат натрію. (ав) За альтернативним варіантом, можна застосувати процес прямого компактування або пресування. Після газ відповідного висушування у сушарці з псевдозрідженим шаром або у шафі на піддонах гранули, як правило, пропускають через відповідне сито (наприклад, із розміром отворів 101бмкм) і поєднують зі змащувальним агентом (стеариновою кислотою), ковзним агентом (колоїдним діоксидом кремнію), наповнювачем (мікрокристалічною целюлозою) та поверхнево-активною речовиною (лаурилсульфатом натрію) у змішувачі.

Суміш перемішують протягом приблизно 5хв.

ГФ) Готову суміш можна фасувати у тверді капсули типорозміру 0, виконані з желатину, НРМС, крохмалю або з іншого придатного матеріалу, або пресувати у таблетки.

За одним із варіантів здійснення, цей винахід пропонує способи лікування розладів, вибраних з групи, яку бо складають стани неспокою, страху або тривоги (в тому числі генералізований стан неспокою, страху або тривоги, панічний стан, обсесивно-компульсивний розлад та соціальні фобії або стани соціального страху); депресія, в тому числі глибокий депресивний розлад; психоз, шизофренія та інші психотичні розлади, наприклад, маніакально-депресивний розлад; нейродегенеративні розлади (в тому числі стареча деменція типу

Альцгеймера, хвороба Альцгеймера, деменція, пов'язана зі СНІД, та синдром Дауна), розлади типу нападів (в вв о ТОМУ числі генералізовані та часткові напади), захворювання, пов'язані з демієлінізацією (в тому числі розсіяний склероз та аміотрофічний бічний склероз); невропатологічні розлади (в тому числі периферична невропатія, діабетична невропатія, невропатія, спричинена хіміотерапією, пост-герпетична невралгія та інші невралгії); гострі та хронічні обструктивні захворювання дихальних шляхів (в тому числі синдром дихальної недостатності дорослих, бронхопневмонія, бронхаспазм, хронічний бронхіт, "кашель водіїв" та астма); запальні захворювання (в тому числі запальна хвороба кишок, псоріаз, фіброз, остеоартрит та ревматоїдний артрит); розлади скелетно-м'язової системи (наприклад, остеопороз); алергічні розлади (в тому числі екзема та риніт), розлади, пов'язані з підвищеною чутливістю (наприклад, реакція на отруйний плющ); офтальмологічні захворювання (наприклад, кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт тощо); дерматологічні захворювання (в тому числі контактний дерматит, атопічний дерматит, уртикарія та інші форми екземоподібного дерматиту); наркоманії (в /0 тому числі алкоголізм); соматичні розлади, пов'язані зі стресами, рефлекторна симпатична дистрофія (наприклад, плечовий синдром); дистимічні розлади; негативні імунологічні реакції (наприклад, відторгнення трансплантованих тканин); розлад, пов'язаний з посиленням або пригніченням імунних реакцій (наприклад, системний червоний вовчак); розлади шлунково-кишкового тракту; захворювання, пов'язані з нервовою регуляцією внутрішніх органів (наприклад, виразковий коліт, хвороба Крона, функціональна диспепсія та 7/5 биндром подразненої кишки); розлади функцій сечового міхура, наприклад, гіперрефлексія виштовхувальних м'язів сечового міхура та нетримання сечі, в тому числі збуджувальне нетримання); атеросклероз, фіброз та захворювання колагену (наприклад, склеродерма та еозинофільний фасціольоз); подразливі симптоми доброякісної гіпертрофії простати; розлади, пов'язані з кров'яним тиском (наприклад, гіпертензія); розлади кровотоку, спричинені розширенням судин та захворюваннями, пов'язаними зі звуженням судин (наприклад, 2о стенокардія, мігрень та хвороба Рейно); припливи крові; блювота, (в тому числі нудота, спричинена хіміотерапією, та гостра або відкладена блювота); та болі або чутливість больових рецепторів (в тому числі пов'язані з будь-яким із вищезазначених патологічних станів), які включають введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Форми ІМ або Форми М. Таким чином, цей винахід стосується способів лікування розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які включають введення в с ов Організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми ІМ або Форми М.

Цей винахід має на увазі різноманітні розлади, описані в цьому документі як такі, що підлягають (8) лікуванню, а також інші, які, за оцінками фахівців, можуть лікуватися такими антагоністами.

Розлади, пов'язані з надлишком тахікінінів, лікуються шляхом введення в організм пацієнта ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції Форми ІМ або Форми М. Ефективну кількість може без -- зо утруднень визначити, будучи фахівцем, лікар-кгуратор шляхом застосування звичайних способів та спостереження результатів, одержаних за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості та дози о сполуки Форми ІМ або Форми М лікар-куратор має враховувати численні фактори, в тому числі (але не тільки): б вид ссавця - його масу тіла, вік та загальний стан здоров'я; конкретний розлад, що підлягає лікуванню; ступінь розвитку або тяжкість цього розладу; індивідуальну реакцію пацієнта; спосіб введення; характеристики с біодоступності застосовуваного препарату; обраний режим дозування; застосування іншої супутньої терапії; та со інші релевантні обставини.

Очікується, що ефективна кількість сполуки за цим винаходом буде варіювати в межах від приблизно 0,001мг на кілограм маси тіла на добу (мг/(кг.добу)) до приблизно 1ООмг/(кг-добу). Кількості, яким слід віддавати перевагу, легко може визначити фахівець. «

Серед розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які можна лікувати за цим винаходом, особлива -о с перевага віддається лікуванню депресії, стану неспокою, страху або тривоги, запального захворювання кишок, й синдрому подразненої кишки (в тому числі синдрому подразненої кишки з переважанням запорів, проносів та «» змішаних форм такого синдрому) та блювоти (нудоти, спричиненої хіміотерапією, та гострої або відкладеної блювоти).

За одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокого

Го! депресивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою ко 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон «с (Форма ІМ).

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування генералізованого о стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування,

ЩЕ ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма ІМ).

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування панічного стану, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що (Ф; являє собою т 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма ІМ). во За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма ІМ). 65 За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування соціальних фобій або стану соціального страху, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма ІМ).

За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування синдрому подразненої кишки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма ІМ). 70 За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокого депресивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма М).

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма М).

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування панічного стану, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма М). с

За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, о ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма М). -- зо За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування соціальних фобій або стану соціального страху, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної о кількості сполуки, що являє собою б 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма М). с

За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування синдрому со подразненої кишки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою 12-(1-(3,5-біс-ірифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-І1,2,3|)триазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма М). «

Розлади центральної нервової системи, в тому числі депресивні розлади та стани неспокою, страху або з с тривоги, охарактеризовані у Діагностичному та статистичному довіднику з психічних розладів (Оіадповіїс апа еайвіїсаї Мапиа! ої Мепіа! Оізогаегв (0О5М-ІМтм) (1994, Атегісап Рвзуспіайіс Авзосіанйоп, УУазпіпдіоп, О.С). ;» О5М-ЇМтм включає чіткі описи діагностичних категорій. Фахівцям відомо, що існують альтернативні номенклатури, нозології та системи класифікації для таких розладів і що такі системи можуть з'явитися як наслідок розвитку наукової медицини. Наприклад, видання ("Міжнародна класифікація проблем охорони здоров'я (се) в галузі первинної допомоги" (Іпіегпайопа! Сіазвійсайоп ої Неайй Ргорієтв іп Ргітагу Саге ІСНРРС-2, (З еайіоп, 1983, Охїога Опімегейу Ргезз, Охіога)| пропонує альтернативну систему класифікації. Таким чином, де мається на увазі, що терміни "депресія", "депресивні розлади", "неспокій, страх або тривога" та "стани «се неспокою, страху або тривоги" охоплюють аналогічні розлади, описані в інших джерелах з діагностики.

Згідно з 4-м виданням ОЗМ-ЇМтм, глибокі депресивні розлади характеризуються наявністю одного або кількох о нападів глибокої депресії, включають, на додаток до інших симптомів, щонайменше двотижневий період - пригніченого настрою або втрати волі. Таким чином, для досвідченого фахівця зрозуміло, що цей винахід є корисним для лікування або одиничного нападу, або рецидивних нападів глибокого депресивного розладу.

Для досвідченого фахівця зрозуміло, що інші депресивні розлади можна також лікувати шляхом введення в організм ефективної кількості сполуки за цим винаходом. До таких інших депресивних розладів належать дистимія, а також депресивні розлади, не охарактеризовані іншим чином (наприклад, передменструальний

Ф) дисфоричний розлад, неглибокий депресивний розлад, рецидивний короткочасний депресивний розлад або ко постпсихотичний депресивний розлад при шизофренії). Крім того, лікування депресії сполуками за цим винаходом може включати також лікування розладів настрою, що є наслідками загального стану здоров'я, та 60 розладів настрою під впливом різноманітних речовин. рем-ІМтм пропонує також діагностичний принцип для станів неспокою, страху або тривоги та розладів, пов'язаних із такими станами. До таких розладів належать: панічний стан з агорафобією або без неї, агорафобія без панічного стану в анамнезі, специфічні фобії, соціальні фобії або стан соціального страху, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий стан, гострий стресовий стан, генералізований 65 стан неспокою, страху або тривоги, стан неспокою, страху або тривоги, спричинений загальним станом здоров'я, стан неспокою, страху або тривоги, викликаний впливом різноманітних речовин, та стани неспокою, страху або тривоги, не охарактеризовані інакше.

У значенні, вживаному в цьому документі, термін "неспокій, страх або тривога" охоплює лікування згаданих станів неспокою, страху або тривоги та пов'язаних з ними розладів, описаних у ОБМ-ІМ.

Claims (19)

Формула винаходу

1. Кристалічна Форма ІМ 70 12-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанону, яка характеризується щонайменше одним із нижченаведеного: а) спектром твердотільного ядерно-магнітного резонансу на "ЗС, що включає піки з такими значеннями хімічного зсуву, млн": 52,3 0,2 та 195,4 0,2; в) порошковою рентгенодифрактограмою, що включає щонайменше два піки, причому один пік має значення 75 кута 2.8..12,1 0,12, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають такі значення кута 28: 8,3--0,12, 14,3-0,12, 16,6 5 0,12, 16,9--0,12 та 18,5 5 0,19; та с) порошковою рентгенодифрактограмою, що включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 28 : 8,30,12, 12,1--0,12, 16,6--0,12, 16,9--0,12 та 18,5--0,19,

2. Кристалічна Форма М (2-11-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3|гриазол-4-ілІ-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанону, яка характеризується щонайменше одним із нижченаведеного: а) спектром твердотільного ядерно-магнітного резонансу на "ЗС, що включає піки з такими значеннями хімічного зсуву, млн"!: 54,3-4-0,2 та 196,6--0,2; сч в) порошковою рентгенодифрактограмою, що включає щонайменше два піки, причому один пік має значення кута 2 8 12,5--0,12, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають такі значення кута 2 8 : (о) 15,8--0,12, 16,5 З 0,12, 19,1-0,12, 19,7-0,12, 21,5--0,12, 25,340,12, 27,7--0,12 та 28,6--0,12; та с) порошковою рентгенодифрактограмою, що включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 28 : 12,5--0,12, 25,3 5 0,12, 27,7-0,12 та 28,6 5 0,15, ч-

З. Сполука, яка являє собою (2-хлорфеніл)-(2-(2-гідрокси-2-піридин-4-ілвініл)піридин-3-іл|метанон, або сіль цієї сполуки. о

4. Сполука за п. З, яка являє собою фосфат Ге») (2-хлорфеніл)-(2-(2-гідрокси-2-піридин-4-ілвініл)піридин-3-іл)метанону.

5. Спосіб одержання сполуки, яка являє собою с 12-(/1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанон, с який включає проведення реакції (2-хлорфеніл)-(2-(2-гідрокси-2-піридин-4-ілвініл)піридин-3З-іл|метанону або його фосфату з 1-азидометил-3,5-бістрифторметилбензолом у присутності придатної основи та розчинника.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що згаданою основою є карбонат калію.

7. Спосіб за п. 5 або п. 6, який відрізняється тим, що згаданий розчинник вибраний з групи, яку складають « диметилсульфоксид, ізопропанол, етанол, тетрагідрофуран та толуол. 8 с

8. Спосіб одержання сполуки за п. 1, в якому проводять кристалізацію "з 12-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанону " з розчинника.

9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що згаданий розчинник вибирають з групи, яку складають ізопропанол, ацетон, ацетонітрил, пропанол, бутанол, етилацетат, метил-трет-бутиловий простий ефір та (ее) дихлорметан.

10. Спосіб одержання сполуки за п. 1, в якому проводять кристалізацію ді 12-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанону (Те) шляхом опосередкованого розчиненням фазового перетворення.

11. Спосіб одержання сполуки за п. ин2, в якому проводять кристалізацію о 12-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанону - із суміші розчинника та осаджувача.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що згаданим розчинником є метанол або етанол.

13. Спосіб за будь-яким із пп. 11-12, який відрізняється тим, що згаданим осаджувачем є вода.

14. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну сполуку за будь-яким із пп. 1-2 у комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, наповнювачами або розріджувачами. іФ)

15. Композиція за п. 14, яка містить щонайменше одну сполуку із групи, яку складають: маніт, ке мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза; колоїдний діоксид кремнію, натрієва кроскармелоза та стеаринова кислота. 60

16. Композиція за одним із п. 14 або п. 15, яка містить аніоноактивну поверхнево-активну речовину.

17. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що згаданою аніоноактивною поверхнево-активною речовиною є лаурилсульфат натрію.

18. Композиція за будь-яким із пп. 14-17, яка містить кислоту.

19. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що згаданою кислотою є лимонна кислота. бБ 20. Композиція за будь-яким із пп. 14-19, яка містить кристалічну Форму М 12-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-І(1,2,3|-триазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)метанону.

Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с

(8) ч-

о (2) с со - с з со ко (Се)

о "-

Ф) ко 60 б5