BRPI0416746B1

BRPI0416746B1 - Processo de síntese do perindopril e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis

Info

Publication number: BRPI0416746B1
Application number: BRPI0416746-5A
Authority: BR
Inventors: Dubuffet Thierry; Langlois Pascal
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2003-11-19
Filing date: 2004-11-18
Publication date: 2018-02-14
Also published as: DE60311942T2; NO336349B1; NO20062599L; CN100447152C; EA010102B1; CN1882607A; ZA200603675B; ES2282586T3; AU2004295132B2; DE60311942D1; NZ546931A; US7208607B1; CY1106544T1; SI1420028T1; ATE354586T1; MXPA06005607A; EA200600898A1; MA28144A1; AR047312A1; WO2005054276A1

Abstract

"processo de síntese do perindopril e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis". a presente invenção refere-se a um processo de síntese do perindopril de fórmula (i) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Description

(54) Título: PROCESSO DE SÍNTESE DO PERINDOPRIL E DE SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS (51) Int.CI.: C07K 5/06; C07C 309/73; C07C 229/36 (30) Prioridade Unionista: 19/11/2003 EP 03 292864.0 (73) Titular(es): LES LABORATOIRES SERVIER (72) Inventor(es): THIERRY DUBUFFET; PASCAL LANGLOIS

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO DE SÍNTESE DO PERINDOPRIL E DE SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS.

A presente invenção refere-se a um processo de síntese do pe< 5 rindopril de fórmula (I):

e de seus sais farmacêutica mente aceitáveis.

O perindopril, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e mais especialmente seu sal de terc-butilamina, possuem propriedades farmacológicas interessantes.

A principal propriedade dos mesmos é inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II), o que permite por um lado impedir a transformação do decapeptídeo angiotensina I em octapeptídeo angiotensína II (vasoconstritor), e por outro lado prevenira degradação da bradiquinina (vasodilatador) em peptídeo inativo.

Essas duas ações contribuem para os efeitos benéficos do perindopril nas doenças cardiovasculares, mais especialmente a hipertensão arterial e a insuficiência cardíaca.

O perindopril, sua preparação e sua utilização em terapêutica foram descritos na patente européia EP 0 049 658.

Considerando-se o interesse farmacêutico desse composto, era importante poder ter acesso a ele com um processo de síntese industrial de alto desempenho, facilmente transponível em escala industrial, que leva ao perindopril com um bom rendimento e uma excelente pureza, a partir de matérias-primas baratas.

• · · ··· • · · · · · · • · · · • · ··

A patente EP Ο 308 341 descreve a síntese industrial do perindopril por acoplamento do éster benzílico do ácido (2S, 3aS, 7aS)-octahidroindol 2-carboxílico com o éster etílico da N-[(S)-1-carcoxibutil]-(S)alanina, seguida pela desproteção do grupamento carboxílico do heterociclo por hi5 drogenação catalítica.

A requerente presentemente desenvolveu um novo processo de síntese do perindopril a partir de matérias-primas facilmente acessíveis.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo de síntese do perindopril, e de seus sais farmaceuticamente aceitá10 veis, caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o composto de fórmula (II), de configuração (S):

CO₂R

NH, (Π) na qual R representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento protetor da função ácido, com um composto de fórmula (III), de configuração (R):

na qual G representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupamento 15 hidróxi, p-toluenossulfonilóxi, metanossulfonilóxi ou trifluormetanossulfonilóxi, em presença de base, para levar ao composto de fórmula (IV):

H₃C^vÍr) G na qual R e G são tais como definidos precedentemente, que é submetido a uma reação de acoplamento intramolecular, para levar ao composto de fórmula (V):

to

na qual R e G são tais como definidos precedentemente, que é colocado em reação com o composto de fórmula (VI):

CO₂Et para levar ao composto de fórmula (VII):

na qual R é tal como definido precedentemente, que é submetido a uma rea5 ção de hidrogenação catalítica, para levar, depois de desproteção se for o caso, ao composto de fórmula (I).

Entre os grupamentos protetores da função ácido, podem ser citados a título não limitativo os grupamentos benzila e alquila (CrC₆) linear ou ramificado.

Entre as bases utilizáveis para a reação entre os compostos de fórmulas (II) e (III), podem ser citadas a título não limitativo as aminas orgânicas tais como a trietilamina, a piridina ou a diisopropiletilamina, e as bases minerais tais como a NaOH, KOH, Na₂CO₃, K2CO3, NaHCO₃ ou KHCO₃.

A reação de acoplamento intramolecular é preferencialmente efetuada, ou em presença de uma base e de um catalisador à base de paládio, ou com 0 auxílio de hidreto de sódio e de iodeto de cobre (I) ou de brometo de cobre (I).

Os catalisadores à base de paládio preferencialmente utilizados para essa reação de acoplamento são os catalisadores à base de paládio e de uma arilfosfína ou de uma bisfosfina.

Entre os catalisadores, podem ser citados a título não limitativo Pd(0)/PPh₃, Pd(0)/P(o-tolila)₃, Pd(0)/P(1-naftila)₃, Pd(0)/P(o-metoxifentla)₃, Pd₂(dba)3/PPh₃, Pd₂(dba)₃/ P(otolila)₃, Pd₂(dba)₃/P(1-naftila)₃, Pd₂(dba)₃)/ P(o-metoxifenila)₃, Pd₂(dba)₃/P(2-furila)₃, Pd₂(dba)3/dppp, Pd^dbaVÍ+J-BINAP e (DPPF)PdCI₂.CH₂CI₂/DPPF, estando entendido que por BINAP, entendese 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,r-binaftila, pordba, entende-se dibenzilidenoacetona por DPPF, entende-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, e por dppp, entende-se 1,3-bis(difenilfosfino)propano.

Entre as bases utilizáveis para a reação de acoplamento em presença de um catalisador à base de paládio, podem ser citadas a título não limitativo Cs₂CO₃, NaOtBu, Na₂CO₃, NaOAc e KOAc.

Quando G representa um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupamento p-toluenossulfonilóxi, metanossulfonilóxi ou trifluormetanossulfonilóxi, a reação entre os compostos de fórmulas (V) e (VI) é preferencialmente efetuada em presença de uma base, de preferência uma amina orgânica tal como a trietilamina, a piridina ou a diisopropiletilamina ou uma base mineral tal como Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ ou KHCO₃.

Quando G representa um grupamento hidróxi, a reação entre os compostos de fórmulas (V) e (VI) é preferencialmente efetuada em presença de um reagente de ativação tal como o iodeto de N-metil-N-fenil-aminotrifeniIfosfônio, ou, quando R é diferente do átomo de hidrogênio, por reação de Mitsunobu.

Os compostos de fórmula (IV) são produtos novos, úteis como intermediários de síntese na indústria química ou farmacêutica, notadamente na síntese do perindopril, e são a esse título parte integrante da presente invenção.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o processo descrito na publicação J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, tf · ♦ · *

//

10847-10848.

Exemplo 1: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)2-[(1 S)-1 -(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}-octahidro-1 H-indol-2-carboxílico

Estágio A: (2S)-3-(2-Bromofenil)-2-{[(2R)-2-bromopropanoil]amino}-propanoato de benzila

Em um reator, carregar 25,7 g de (S)-2-bromofenilalaninato de benzila e 150 ml de diclorometano, e depois levar a temperatura da mistura de reação a 0°C e adicionar 20 ml de diisopropiletilamina, e depois 13,2 g de cloreto de (2R)-2-bromopropionila. Levar em seguida a mistura à temperatura ambiente. Depois de 1 h de agitação nessa temperatura, lavar a mistura com água e depois com uma solução diluída de ácido acético,e evaporar os solventes, para levar ao produto do título.

Estágio B: (2$)-1 -[(2R)-2-Bromopropanoil]-2-indolinacarboxilato de benzila:

Em um reator, carregar 15,5 g do composto obtido no estágio precedente em solução no tolueno, 1,57 g de Pd₂(dba)₃, 1,83 g de P(o-tolil)₃e 21,5 g de Cs₂CO₃. Levar em seguida a mistura de reação a 100°C. Depois de 15 h de agitação nessa temperatura, a mistura é levada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em sílica, para levar ao produto do título.

Estágio C: (2S)-1 -f(2S)-2-{[(1 S)-1 ~(Etoxicarbonil)butii]amino}propanoil)-2-indolinacarboxilato de benzila:

Em um reator, carregar 12,3 g de (2S)-2-aminopentanoato de etila, 16 ml de trietilamina e 16 ml de acetonitrila, e depois levar a mistura a 60°C, adicionar lentamente uma solução de 19,4 g do composto obtido no estágio precedente em solução no diclorometano, e aquecer em refluxo durante 4 h. Depois de retorno em temperatura ambiente, lavar a mistura com água e com uma solução diluída de ácido acético, e depois evaporar os solventes, para levar ao produto do título.

Estágio D: Ácido (2S. 3aS, 7aS)-1{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)~ butilamino]-propionil}-octahidro-1 H-indol-2-carboxílico

Em um hidrogenador, colocar 20 g do composto obtido no estágio precedente, em solução no ácido acético, e depois 0,5 g de Pd/C a 10 %. Hidrogenar sob pressão de 0,5 bar entre 15 e 30°C, até absorção da quantidade teórica de hidrogênio.

Eliminar o catalisador por filtração, e depois resfriar entre 0°C e 5°C e recolher o sólido obtido por filtração. Lavar a torta e secar a mesma até peso constante, para levar ao produto do título com uma pureza enantiomérica de 99 %.

Estágio E: Sa/ de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S) -2-[(1S)-1-(etoxicarboniÍ)-butilamino]-propionil}-octahidro-1H-índol-2-carboxí!ico

O precipitado obtido no estágio precedente (20 g) é colocado em solução em 280 ml de acetato de etila, e depois 4 g de terc-butilamina e 40 ml de acetato de etila são adicionados.

A suspensão obtida é em seguida levada em refluxo até a dissolução total, e depois a solução obtida é filtrada a quente e resfriada sob agitação até uma temperatura de 15-20°C.

O precipitado obtido é então filtrado, reempastado com acetato de etila, secado e depois triturado para levar ao produto esperado com um rendimento de 95 %.

Exemplo 2: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-butÍlamino]-propionil}-octahidro-1H-indol-2-carboxílico

Estágio A: Ácido (2S)-3-(2-bromofenil)-2-{[(2R)-2-bromopropanoil] amino}-propanóico

Em um reator, carregar 28,8 g de (s)-2-bromofenilalanina, 7,5 ml de água e 15 ml de tolueno, e depois levar a mistura entre 0 e 5°C e adicionar 25 ml de soda a 5M, e depois uma solução de 20,2 g de cloreto de (2R)2-bromopropionila no tolueno, ao mesmo tempo em que se mantém a temperatura abaixo de 10°C, e o pH do meio a 10 por adição de soda a 5M. Depois de 1 h de agitação suplementar a 10°C, adicionar ácido clorídrico concentrado para levar o pH da mistura a 6.

Separar a fase toluênica, e depois adicionar à fase aquosa ácido clorídrico concentrado para levar o pH a 2.

O precipitado formado é então filtrado e secado, para levar ao «· «··· ·

produto do título.

Estágio B: idêntico ao estágio B do exemplo 1.

Estágio C: Ácido (2S)-1-((2S)-2-{[(1 S)-1-(etoxicarbonil)-butil]-amino} -propanoil)-2-indofinacarboxífico:

Em um reator, carregar 10,5 g de (2S)-2-aminopentanoato de etila, 13,5 ml de trietilamina e 13,5 ml de acetonitrila, e depois levar a mistura a 60°C e adicionar lentamente uma solução de 19,3 g do composto obtido no estágio precedente em 130 ml de diclorometano, e depois aquecer em refluxo durante 4 h. Depois de retorno em temperatura ambiente, lavar a mistura com água e com uma solução diluída de ácido acético, e depois evaporar os solventes, para levar ao produto do título.

Estágios D e E: idênticos aos estágios De E do exemplo 1.

Exemplo 3: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S) -2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}-octahidro-1/-/-indol-2carboxílico

Estágio A: (2S)~3-(2~Bromofenil)-2-{[(2R)-2-(p-toluenossulfonilóxi)propanoif]-amino}~propanoato de benzila:

Em um reator, carregar 25,7 g de (R)-2-bromofenilalaninato de benzila, 150 ml de diclorometano, e depois levar a temperatura da mistura de reação a 0°C e adicionar 20 ml de diisopropiletilamina, e depois 20,2 g de cloreto de (1R)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil-p-toluenossulfonato. Levar em seguida a mistura em temperatura ambiente. Depois de 1 h de agitação nessa temperatura, lavar a mistura com água. Os solventes são em seguida evaporados, para levar ao produto do título.

Estágios B a E: idênticos aos estágios Ba E do exemplo 1.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de síntese do perindopril de fórmula (I):

e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o composto de fórmula (II), de configuração (S):

5 na qual R representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento protetor da função ácido, com um composto de fórmula (III), de configuração (R):

na qual G representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupamento hidroxi, p-toluenossulfonilóxi, metanossulfonilóxi ou trifluormetanossulfonilóxi, em presença de base, para levar ao composto de fórmula (IV):

(IV)

10 na qual R e G são tais como definidos precedentemente, que é submetido a • « * * · • * · * • * · ·

4 ····· • · · • ·* » * * · · ····· • * * t .

• ·· * * * // uma reação de acoplamento intramolecular, para levar ao composto de fórmula (V):

(V) na qual R e G são tais como definidos precedentemente, que é colocado em reação com o composto de fórmula (VI):

CO₂Et

5 para levar ao composto de fórmula (VII):

(VB) na qual R é tal como definido precedentemente, que é submetido a uma reação de hidrogenação catalítica, para levar, depois de desproteção se for o caso, ao composto de fórmula (I).
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracteri10 zado pelo fato de que R representa um grupamento benzila e alquila (C_rC₆) linear ou ramificado.
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de acoplamento intramolecular é efetuada, ou em presença de uma base e de um catalisador à base de paládio, ou com o

15 auxílio de hidreto de sódio e de iodeto de cobre (I) ou de brometo de cobre (I).

• · ♦ φ

ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ φ φ φφφφ

ΦΦΦ

ΦΦΦ φ φ φφ ΦΦΦ φ φ ► φ φ

I Φ Φ Φ φ
4. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a reação de acoplamento intramolecular é efetuada em presença de uma base e de um catalisador à base de paládio e de uma arilfosfina ou de uma bisfosfina.
5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a base utilizada para a reação de acoplamento intramolecular é escolhida entre Cs₂CO₃₎ NaOtBu, Na₂CO₃, NaOAc e KOAc.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o catalisador à base de paládio e de uma arilfosfina ou de uma bisfosfina é escolhido entre Pd(0)/PPh₃, Pd(0)/P(o-tolila)₃, Pd(0)/P(1-naftila)₃, Pd(0)/P(o-metoxifenila)₃, Pd₂(dba)₃/PPh₃, Pd₂(dba)₃/ P(otolila)₃, Pd₂(dba)₃/P(1-naftila)₃, Pd₂(dba)₃)/ P(o-metoxifenila)₃, Pd₂(dba)₃/P(2furila)₃, Pd₂(dba)₃/dppp, Pd₂(dba)3/(±)-BINAP e (DPPF)PdCI₂.CH₂CI₂/DPPF, estando entendido que por BINAP, entende-se 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, por dba, entende-se dibenzilidenoacetona por DPPF, entende-se 1,r-bis(difenilfosfino)ferroceno, e pordppp, entende-se 1,3-bis(difenilfosfino) propano.
7. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G representa um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupamento p-toluenossulfonilóxi, metanossulfonilóxi ou trifluormetanossulfonilóxi.
8. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a reação entre os compostos de fórmulas (V) e (VI) é efetuada em presença de uma amina orgânica escolhida entre a trietilamina, a piridina ou a diisopropiletilamina, ou uma base mineral escolhida entre Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ ou KHCO₃.
9. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G representa um grupamento hidróxi.
10. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a reação entre os compostos de fórmulas (V) e (VI) é efetuada em presença de iodeto de N-metil-N-fenil-aminotrifenilfosfônio, ou, quando R é diferente do átomo de hidrogênio, por reação de Mitsunobu.
11. Composto de fórmula (IV):

(IV) na qual R e G são tais como definidos na reivindicação 1.
12. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 do perindopril sob sua forma de sal de terc-butilamina.