ES2282586T3 - Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2282586T3 ES2282586T3 ES03292864T ES03292864T ES2282586T3 ES 2282586 T3 ES2282586 T3 ES 2282586T3 ES 03292864 T ES03292864 T ES 03292864T ES 03292864 T ES03292864 T ES 03292864T ES 2282586 T3 ES2282586 T3 ES 2282586T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dba
- synthesis
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I): (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II), de configuración (S): (II) donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función ácido, con un compuesto de fórmula (III), de configuración (R): (III) donde G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxilo, p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV): (IV) donde R y G son como se han definido anteriormente, que se somete a una reacción de acoplamiento intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (V): (V) donde R y G son como se han definido anteriormente, el cual se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI): (VI) para conducir al compuesto de fórmula (VII): (VII) donde R es como se ha definido anteriormente, el cual se somete a una reacción de hidrogenación catalítica, paraconducir, si es el caso después de desprotección, al compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento de síntesis de perindopril y de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más en particular su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite,
por una parte, impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy en particular la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él mediante un
procedimiento de síntesis industrial que diese rendimiento, que
fuese fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese al
perindopril con un buen rendimiento y una excelente pureza, a partir
de materias primas a buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial de perindopril por acoplamiento del bencil éster de
ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril a partir de materias
primas fácilmente accesibles.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de fórmula (II), de configuración (S):
- donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función ácido,
\newpage
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración (R):
- donde G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxilo, p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
- donde R y G son como se han definido anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento
intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R y G son como se han definido anteriormente,
el cual se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para conducir al compuesto de
fórmula
(VII):
- donde R es como se ha definido anteriormente,
el cual se somete a una reacción de
hidrogenación catalítica, para conducir, si es el caso después de
desprotección, al compuesto de fórmula (I).
Entre los grupos protectores de la función ácido
se pueden citar, a título no limitativo, los grupos bencilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
Entre las bases a utilizar para la reacción
entre los compuestos de fórmulas (II) y (III), se pueden citar, a
título no limitativo, aminas orgánicas tales como trietilamina,
piridina o diisopropiletilamina y bases inorgánicas tales como
NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o
KHCO_{3}.
La reacción de acoplamiento intramolecular se
realiza preferentemente o bien en presencia de una base y de un
catalizador basado en paladio o bien con ayuda de hidruro de sodio y
de yoduro de cobre(I) o de bromuro de cobre(I).
Los catalizadores basados en paladio
preferentemente utilizados para esta reacción de acoplamiento son
los catalizadores basados en paladio y en una arilfosfina o en una
bis-fosfina.
Entre estos catalizadores se pueden citar, a
título no limitativo, Pd(0)/PPh_{3},
Pd(0)/P(o-tolil)_{3},
Pd(0)/P(1-naftil)_{3},
Pd(0)/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/PPh_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-tolil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(1-naftil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(2-furil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/dppp,
Pd_{2}(dba)_{3}/(\pm)-BINAP y
(DPPF)PdCl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}/DPPF,
entendiéndose que BINAP se refiere a
2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo,
dba se refiere a dibencilidenacetona, DPPF se refiere a
1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno, y
dppp se refiere a
1,3-bis(difenilfosfin)propano.
Entre las bases a utilizar para la reacción de
acoplamiento en presencia de un catalizador basado en paladio se
pueden citar, a título no limitativo, Cs_{2}CO_{3}, NaOtBu,
Na_{2}CO_{3}, NaOAc y KOAc.
Cuando G representa un átomo de cloro o de bromo
o un grupo p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi, la reacción entre los compuestos de
fórmulas (V) y (VI) se lleva a cabo preferentemente en presencia de
una base, en especial de una amina orgánica tal como trietilamina,
piridina o diisopropiletilamina o de una base inorgánica tal como
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
Cuando G representa un grupo hidroxilo, la
reacción entre los compuestos de fórmulas (V) y (VI) se lleva a
cabo preferentemente en presencia de un reactivo de activación tal
como yoduro de
N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio
o, cuando R es diferente del átomo de hidrógeno, por reacción de
Mitsunobu.
Los compuestos de fórmula (IV) son productos
nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química
o farmacéutica, particularmente en la síntesis de perindopril, y, a
este respecto, forman parte integrante de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
según el procedimiento descrito en la publicación J. Am. Chem. Soc.
1994, 116, 10847-10848.
\newpage
Fase
A
En un reactor, se cargaron 25,7 g de
(S)-2-bromofenilalaninato de bencilo
y 150 ml de diclorometano, luego se llevó la temperatura de la
mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 20 ml de
diisopropiletilamina, después 13,2 g de cloruro de
(2R)-2-bromopropionilo.
Seguidamente, se llevó la mezcla a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esta temperatura, se lavó la mezcla con agua y
luego con una disolución diluida de ácido acético, y se evaporaron
los disolventes, conduciendo al producto del título.
Fase
B
En un reactor, se cargaron 15,5 del compuesto
obtenido en la fase precedente en solución en tolueno, 1,57 g de
Pd_{2}(dba)_{3}, 1,83 g de
P(o-tolil)_{3} y 21,5 g de Cs_{2}CO_{3}.
Seguidamente se llevó la mezcla de reacción a 100ºC. Después de 15
horas de agitación a esta temperatura, la mezcla se llevó de nuevo
a la temperatura ambiente y se purificó por cromatografía sobre
sílice para conducir al producto del título.
Fase
C
En un reactor, se cargaron 12,3 g de
(2S)-2-aminopentanoato de etilo, 16
ml de trietilamina y 16 ml de acetonitrilo, luego se llevó la
mezcla a 60ºC, se añadió lentamente una solución de 19,4 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en solución en
diclorometano y se calentó a reflujo durante 4 h. Después de retorno
a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua y con una
disolución diluida de ácido acético, entonces se evaporaron los
disolventes para conducir al producto del título.
Fase
D
En un hidrogenador, se colocaron 20 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, luego 0,5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenaron a una presión
de 0,5 bar entre 15 y 30ºC, hasta absorción de la cantidad teórica
de hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, luego
se refrigeró entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración. Se lavó la torta y se secó hasta obtener un peso
constante para conducir al producto del título con una pureza
enantiomérica del 99%.
Fase
E
El precipitado obtenido en la fase precedente
(20 g) se puso en solución en 280 ml de acetato de etilo, luego se
añadieron 4 g de terc-butilamina y 40 ml de acetato
de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total, entonces la solución obtenida se
filtró en caliente y se dejó enfriar bajo agitación hasta una
temperatura de 15-20ºC.
Entonces se filtró el precipitado obtenido, se
reempastó con acetato de etilo, se secó y luego se trituró para
conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.
\newpage
Fase
A
En un reactor, se cargaron 28,8 g de
(S)-2-bromofenilalanina, 7,5 ml de
agua y 15 ml de tolueno, luego se llevó la mezcla entre 0 y 5ºC y
se añadieron 25 ml de hidróxido sódico 5M, a continuación una
solución de 20,2 g de cloruro de
(2R)-2-bromopropionilo en tolueno,
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC, y el pH del medio en
10 mediante aporte de hidróxido sódico 5M. Después de 1 h más de
agitación a 10ºC, se añadió ácido clorhídrico concentrado para
llevar el pH de la mezcla a 6.
Se separó la fase toluénica y luego se añadió a
la fase acuosa ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a
2.
Entonces se filtró el precipitado formado y se
secó para conducir al producto del título.
Fase
B
Idéntica a la Fase B del ejemplo 1.
Fase
C
En un reactor, se cargaron 10,5 g de
(2S)-2-aminopentanoato de etilo,
13,5 ml de trietilamina y 13,5 ml de acetonitrilo, luego se llevó
la mezcla a 60ºC y se añadió lentamente una solución de 19,3 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en 130 ml de
diclorometano, entonces se calentó a reflujo durante 4 h. Después
de retorno a la temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua y
con una disolución diluida de ácido acético, a continuación se
evaporaron los disolventes para conducir al producto del título.
Fases D y
E
Idénticas a las Fases D y E del ejemplo 1.
Fase
A
En un reactor, se cargaron 25,7 g de
(R)-2-bromofenilalaninato de
bencilo, 150 ml de diclorometano, luego se llevó la temperatura de
la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 20 ml de
diisopropiletilamina, a continuación 20,2 g de cloruro de
(1R)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil-p-toluensulfonato.
Se llevó seguidamente la mezcla a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esta temperatura, la mezcla se lavó con agua.
Entonces se evaporaron los disolventes para conducir al producto
del título.
Fases B a
E
Idénticas a las Fases B a E del Ejemplo 1.
Claims (12)
1. Procedimiento de síntesis de
perindopril, de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (II), de configuración (S):
donde R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función
ácido,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración (R):
donde G representa un átomo de
cloro o de bromo o un grupo hidroxilo,
p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
donde R y G son como se han
definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento
intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (V):
donde R y G son como se han
definido
anteriormente,
el cual se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (VI):
para conducir al compuesto de
fórmula
(VII):
donde R es como se ha definido
anteriormente,
el cual se somete a una reacción de
hidrogenación catalítica, para conducir, si es el caso después de
desprotección, al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo
bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de
acoplamiento intramolecular se realiza o bien en presencia de una
base y de un catalizador basado en paladio o bien con ayuda de
hidruro de sodio y de yoduro de cobre(I) o de bromuro de
cobre(I).
4. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de
acoplamiento intramolecular se realiza en presencia de una base y
de un catalizador basado en paladio y de una arilfosfina o de una
bis-fosfina.
5. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 4, caracterizado porque la base utilizada para
la reacción de acoplamiento intramolecular se selecciona entre
Cs_{2}CO_{3}, NaOtBu, Na_{2}CO_{3}, NaOAc y KOAc.
6. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el catalizador
basado en paladio y de una arilfosfina o de una
bis-fosfina se selecciona entre
Pd(0)/PPh_{3}, Pd(0)/P(o-tolil)_{3},
Pd(0)/P(1-naftil)_{3},
Pd(0)/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/PPh_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-tolil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(1-naftil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(2-furil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/dppp,
Pd_{2}(dba)_{3}/(\pm)-BINAP y
(DPPF)PdCl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}/DPPF, entendiéndose
que BINAP se refiere a
2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo,
dba se refiere a dibencilidenacetona, DPPF se refiere a
1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno y
dppp se refiere a
1,3-bis(difenilfosfin)propano.
7. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque G representa un átomo
de cloro o de bromo o un grupo p-toluensulfoniloxi,
metanosulfoniloxi o triflurometanosulfoniloxi.
8. Procedimiento según la reivindicación
7, caracterizado porque la reacción entre los compuestos de
fórmulas (V) y (VI) se realiza en presencia de una amina orgánica
seleccionada entre trietilamina, piridina y diisopropiletilamina, o
de una base inorgánica elegida entre Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} y KHCO_{3}.
9. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque G representa un grupo
hidroxilo.
10. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 9, caracterizado porque la reacción entre los
compuestos de fórmulas (V) y (VI) se realiza en presencia de yoduro
de
N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio,
o, cuando R es diferente del átomo de hidrógeno, por reacción de
Mitsunobu.
11. Compuesto de fórmula (IV):
donde R y G son como se han
definido en la reivindicación
1.
12. Procedimiento de síntesis de
perindopril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en
su forma de sal de terc-butilamina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03292864A EP1420028B1 (fr) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2282586T3 true ES2282586T3 (es) | 2007-10-16 |
Family
ID=32116380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03292864T Expired - Lifetime ES2282586T3 (es) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7208607B1 (es) |
| EP (1) | EP1420028B1 (es) |
| JP (1) | JP4377412B2 (es) |
| KR (1) | KR100863394B1 (es) |
| CN (1) | CN100447152C (es) |
| AR (1) | AR047312A1 (es) |
| AT (1) | ATE354586T1 (es) |
| AU (1) | AU2004295132B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0416746B1 (es) |
| CA (1) | CA2546506C (es) |
| CY (1) | CY1106544T1 (es) |
| DE (1) | DE60311942T2 (es) |
| DK (1) | DK1420028T3 (es) |
| EA (1) | EA010102B1 (es) |
| EG (1) | EG26629A (es) |
| ES (1) | ES2282586T3 (es) |
| GE (1) | GEP20084547B (es) |
| MA (1) | MA28144A1 (es) |
| MX (1) | MXPA06005607A (es) |
| MY (1) | MY138550A (es) |
| NO (1) | NO336349B1 (es) |
| NZ (1) | NZ546931A (es) |
| PL (1) | PL210769B1 (es) |
| PT (1) | PT1420028E (es) |
| SI (1) | SI1420028T1 (es) |
| UA (1) | UA83269C2 (es) |
| WO (1) | WO2005054276A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200603675B (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1380591B1 (fr) * | 2003-08-29 | 2005-11-16 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| AU2004312530A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Sepracor Inc. | Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors |
| JP2009500425A (ja) | 2005-07-06 | 2009-01-08 | セプラコア インコーポレーテッド | エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法 |
| NZ569608A (en) | 2006-01-06 | 2011-09-30 | Sepracor Inc | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
| BRPI0706365A2 (pt) | 2006-01-06 | 2011-03-22 | Sepracor Inc | Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina |
| DK2816024T3 (en) | 2006-03-31 | 2017-10-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | CHIRALE AMINER |
| US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| US7902252B2 (en) | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| AU2008259841B2 (en) | 2007-05-31 | 2015-02-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
| CN112047869B (zh) * | 2020-08-20 | 2021-12-21 | 华南理工大学 | 一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
-
2003
- 2003-11-19 DE DE60311942T patent/DE60311942T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 AT AT03292864T patent/ATE354586T1/de active
- 2003-11-19 SI SI200330702T patent/SI1420028T1/sl unknown
- 2003-11-19 DK DK03292864T patent/DK1420028T3/da active
- 2003-11-19 ES ES03292864T patent/ES2282586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 EP EP03292864A patent/EP1420028B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 PT PT03292864T patent/PT1420028E/pt unknown
-
2004
- 2004-11-18 PL PL380409A patent/PL210769B1/pl unknown
- 2004-11-18 BR BRPI0416746-5A patent/BRPI0416746B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 MX MXPA06005607A patent/MXPA06005607A/es active IP Right Grant
- 2004-11-18 CN CNB2004800336869A patent/CN100447152C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 AU AU2004295132A patent/AU2004295132B2/en not_active Ceased
- 2004-11-18 UA UAA200606747A patent/UA83269C2/uk unknown
- 2004-11-18 ZA ZA200603675A patent/ZA200603675B/en unknown
- 2004-11-18 MY MYPI20044785A patent/MY138550A/en unknown
- 2004-11-18 US US10/580,148 patent/US7208607B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 WO PCT/FR2004/002936 patent/WO2005054276A1/fr not_active Ceased
- 2004-11-18 GE GEAP20049463A patent/GEP20084547B/en unknown
- 2004-11-18 NZ NZ546931A patent/NZ546931A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 KR KR1020067011929A patent/KR100863394B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 JP JP2006540515A patent/JP4377412B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 CA CA2546506A patent/CA2546506C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 EA EA200600898A patent/EA010102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 AR ARP040104252A patent/AR047312A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-02 MA MA28993A patent/MA28144A1/fr unknown
- 2006-05-16 EG EGPCTNA2006000459A patent/EG26629A/en active
- 2006-06-06 NO NO20062599A patent/NO336349B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100562T patent/CY1106544T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2282586T3 (es) | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2256689T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2286393T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2272922T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2287114T3 (es) | Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril. | |
| ES2250853T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2240919T3 (es) | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2252633T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2282587T3 (es) | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2271497T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2271498T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2231760T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del acido(2s, 3as,7as)perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y su aplicacion a la sintesis de perindopril. | |
| ES2250846T3 (es) | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| HK1096689B (en) | New process for the synthesis of perindopril and pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096409B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1097852B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096408B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof |