KR20060121202A - 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 - Google Patents

페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법에 관한 것이다:

Description

페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법{METHOD FOR SYNTHESIS OF PERINDOPRIL AND THE PHARMACEUTICALLY-ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112006042224756-PCT00001
페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 더욱 특히 이의 3차-부틸아민염은 가치있는 약리 특성을 지닌다. 이들의 주요 특성은 한편으로는 데카펩티드 안지오텐신Ⅰ의 옥타펩티드 안지오텐신Ⅱ(혈관수축제)로의 전환을 방지하고, 다른 한편으로 브라디키닌(혈관확장제)의 비활성화 펩티드로의 분해를 방지하는 것을 가능하게 하는 안지오텐신Ⅰ 전환 효소(또는 키닌효소Ⅱ)를 억제하는 것이다. 상기 두 작용은 심장혈관병, 더욱 특히 동맥성 고혈압증 및 심장기능상실에 대한 페린도프릴의 유익한 효과에 기여한다.
페린도프릴, 이의 제법 및 이의 치료제로서의 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 049 658에 기재되어 있다.
상기 화합물의 약학적 가치의 견지에서, 상기 화합물을 효과적인 합성 방법으로 수득가능하고, 합리적인 가격의 출발 물질로부터 출발하여 우수한 수율 및 우수한 순도로 페린도프릴을 생산하는 산업적 규모로 용이하게 이동가능한 것이 중요하다.
특허 명세서 EP 0 308 341은 (2S, 3aS, 7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르와 N-[(S)-1-카르복시부틸]-(S)-알라닌 에틸 에스테르의 커플링 후, 촉매 수소화 반응에 의한 헤테로사이클의 카르복실기의 탈보호에 의한 페린도프릴의 산업적 합성을 기재하고 있다.
본 발명자들은 이제 용이하게 수득가능한 출발 물질을 이용하는 페린도프릴의 신규한 합성 방법을 발견하였다.
더욱 특히, 본 발명은 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법으로서, 염기의 존재하에서 (S) 배열의 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 (R) 배열의 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 분자내 커플링(coupling) 반응시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이를 촉매 수소화 반응시켜, 적절한 경우 탈보호시킨 후에, 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112006042224756-PCT00002
Figure 112006042224756-PCT00003
Figure 112006042224756-PCT00004
Figure 112006042224756-PCT00005
Figure 112006042224756-PCT00006
Figure 112006042224756-PCT00007
상기 식에서, R은 수소 원자 또는 산 작용기에 대한 보호기이고, G는 염소 또는 브롬 원자 또는 히드록시, p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기이다.
산 작용기에 대한 보호기 중에서, 벤질 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기가 언급될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물 사이의 반응에 사용될 수 있는 염기 중에서, 유기아민, 예를들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민, 및 무기 염기, 예를들어 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 또는 KHCO3가 언급될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
분자내 커플링 반응은 바람직하게는 염기 및 팔라듐 기재 촉매의 존재하에서 수행되거나, 수소화나트륨 및 구리(Ⅰ) 요오드화물 또는 구리(Ⅰ) 브롬화물을 사용하여 수행된다. 커플링 반응에서 바람직하게 사용되는 팔라듐 기재 촉매는 팔라듐 기재 및 아릴포스핀 또는 비스포스핀 기재 촉매이다. 상기 촉매들 중에서, Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-톨릴)3, Pd(0)/P(1-나프틸)3, Pd(0)/P(o-메톡시페닐)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-톨릴)3, Pd2(dba)3/P(1-나프틸)3, Pd2(dba)3/P(o-메톡시페닐)3, Pd2(dba)3/P(2-푸릴)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP 및 (DPPF)PdCl2·CH2Cl2/DPPF(여기서, BINAP은 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이고, dba는 디벤질리덴아세톤이고, DPPF는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고, dppp는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판임)이 언급될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
팔라듐 기재 촉매의 존재하에서 커플링 반응에 사용될 수 있는 염기 중에서, Cs2CO3, NaOtBu, Na2CO3, NaOAc 및 KOAc가 언급될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
G가 염소 또는 브롬 원자 또는 p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기인 경우, 바람직하게는 화학식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물 사이의 반응은 염기, 바람직하게는 유기 아민, 예를들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 무기 염기, 예를들어 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 또는 KHCO3의 존재하에서 수행된다.
G가 히드록시기인 경우, 바람직하게는 화학식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물 사이의 반응은 활성화제, 예를들어 N-메틸-N-페닐-아미노트리페닐포스포늄 요오다이드의 존재하에서 수행되거나, R이 수소 원자가 아닌 경우 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 수행된다.
화학식(Ⅳ)의 화합물은 화학 또는 약학 산업, 특히 페린도프릴의 합성에서 합성 중간체로서 유용한 신규 생성물이고, 이는 그 자체로 본 발명의 온전한 부분을 형성한다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 간행물[J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10847-10848]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1 : (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미 노]-프로피오닐}-옥타히드로-1 H -인돌-2-카르복실산 3차-부틸아민염
단계 A : 벤질 (2S)-3-(2-브로모페닐)-2-{[(2R)-2-브로모프로파노일]아미노}-프로파노에이트
25.7 g의 벤질 (S)-2-브로모페닐알라니네이트 및 150 ㎖의 디클로로메탄을 반응기에 넣은 후, 반응 혼합물의 온도를 0℃로 만들고, 20 ㎖의 디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 13.2 g의 (2R)-2-브로모프로피오닐 클로라이드를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 주위 온도로 만들었다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물로 세척한 후, 아세트산 용액으로 희석시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 B : 벤질 (2S)-1-[(2R)-2-브로모프로파노일]-2-인돌린카르복실레이트
톨루엔에 용해된 15.5 g의 상기 단계에서 수득한 화합물, 1.57 g의 Pd2(dba)3, 1.83 g의 P(o-톨릴)3 및 21.5 g의 Cs2CO3를 반응기에 넣었다. 이후, 반응 혼합물을 100℃로 만들었다. 상기 온도에서 15시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 주위 온도로 복귀시키고, 실리카 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 C : 벤질 (2S)-1-((2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸]아미노}-프로파노일)-2-인돌린카르복실레이트
12.3 g의 에틸 (2S)-2-아미노펜타노에이트, 16 ㎖의 트리에틸아민 및 16 ㎖의 아세토니트릴을 반응기에 넣은 후, 혼합물을 60℃로 만들고, 디클로로메탄중에 용해된 19.4 g의 상기 단계에서 수득한 화합물 용액을 천천히 첨가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 아세트산 용액으로 희석시킨 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 D : (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로피오닐}-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산
아세트산중에 용해된 20 g의 상기 단계에서 수득한 화합물, 및 0.5 g의 10% Pd/C를 수소화기(Hydrogenator)에 넣었다. 수소의 이론적 양이 흡수될 때까지 15 내지 30℃에서 0.5 바(bar)의 압력하에서 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 0 내지 5℃ 사이로 냉각시키고, 여과에 의해 생성된 고형물을 수거하였다. 케이크(cake)를 세척하고, 일정 중량으로 건조시켜, 99%의 거울상 이성질체 순도로 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E : (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로피오닐}-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 3차-부틸아민염
상기 단계에서 수득한 침전물(20 g)을 280 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 4 g의 3차-부틸아민 및 40 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이후, 생성된 현탁액을 용해가 완결될 때까지 환류시킨 후, 생성된 용액을 고온 동안 여과시키고, 교반과 함께 15 내지 20℃의 온도로 냉각시켰다. 이후, 수득된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 페이스트로 만들고, 건조시킨 후, 그라운딩(grounding)시켜 95%의 수율로 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 2: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미 노]-프로피오닐}-옥타히드로-1 H -인돌-2-카르복실산 3차-부틸아민염
단계 A : (2S)-3-(2-브로모페닐)-2-{[(2R)-2-브로모프로파노일]아미노}-프로판산
28.8 g의 (S)-2-브로모페닐알라닌, 7.5 ㎖의 물 및 15 ㎖의 톨루엔을 반응기에 넣은 후, 혼합물을 0 내지 5℃로 만들고, 25 ㎖의 5M 수산화 나트륨 용액을 첨가한 후, 10℃ 미만의 온도를 유지시키고 5M 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 혼합물의 pH를 10으로 유지시키면서 톨루엔 중의 20.2 g의 (2R)-2-브로모프로피오닐 클로라이드 용액을 첨가하였다. 10℃에서 1시간 동안 추가로 교반시킨 후, 농축된 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 6으로 만들었다. 톨루엔 상을 분리시킨 후, 농축된 염산을 수성상에 첨가하여 pH를 2로 만들었다. 형성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 B : 실시예 1의 단계 B와 동일함.
단계 C : (2S)-1-((2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로파노일)-2-인돌린카르복실산
10.5 g의 에틸 (2S)-2-아미노펜타노에이트, 13.5 ㎖의 트리에틸아민 및 13.5 ㎖의 아세토니트릴을 반응기에 넣은 후, 혼합물을 60℃로 만들고, 130 ㎖의 디클로로메탄 중의 19.3 g의 상기 단계에서 수득한 화합물의 용액을 천천히 첨가한 후, 4시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 아세트산 용액으로 희석시킨 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 D 및 E : 실시예 1의 단계 D 및 E와 동일함.
실시예 3 : (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로피오닐}-옥타히드로-1 H -인돌-2-카르복실산 3차-부틸아민염
단계 A: 벤질 (2S)-3-(2-브로모페닐)-2-{[(2R)-2-(p-톨루엔설포닐옥시)-프로파노일]-아미노}-프로파노에이트
25.7 g의 벤질 (R)-2-브로모페닐알라니네이트 및 150 ㎖의 디클로로메탄을 반응기에 넣은 후, 반응 혼합물의 온도를 0℃로 만들고, 20 ㎖의 디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 20.2 g의 (1R)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸-p-톨루엔설포네이트 클로라이드를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 주위 온도로 만들었다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물로 세척하였다. 이후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 B 내지 E : 실시예 1의 단계 B 내지 E와 동일함.

Claims (12)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법으로서, 염기의 존재하에서 (S) 배열의 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 (R) 배열의 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 분자내 커플링(coupling) 반응시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이를 촉매 수소화 반응시켜, 적절한 경우 탈보호시킨 후에, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112006042224756-PCT00008
    Figure 112006042224756-PCT00009
    Figure 112006042224756-PCT00010
    Figure 112006042224756-PCT00011
    Figure 112006042224756-PCT00012
    Figure 112006042224756-PCT00013
    Figure 112006042224756-PCT00014
    상기 식에서, R은 수소 원자 또는 산 작용기에 대한 보호기이고, G는 염소 또는 브롬 원자 또는 히드록시, p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기이다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 벤질 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 합성 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 분자내 커플링 반응이 염기 및 팔라듐 기재 촉매의 존재하에서 수행되거나, 수소화나트륨 및 구리(Ⅰ) 요오드화물 또는 구리(Ⅰ) 브롬화물을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 분자내 커플링 반응이 염기, 및 팔라듐 기재 및 아릴포스핀 또는 비스포스핀 기재 촉매의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 분자내 커플링 반응에 사용되는 염기가 Cs2CO3, NaOtBu, Na2CO3, NaOAc 및 KOAc로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 팔라듐 기재 및 아릴포스핀 또는 비스포스핀 기재 촉매가 Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-톨릴)3, Pd(0)/P(1-나프틸)3, Pd(0)/P(o-메톡시페닐)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-톨릴)3, Pd2(dba)3/P(1-나프틸)3, Pd2(dba)3/P(o-메톡시페닐)3, Pd2(dba)3/P(2-푸릴)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP 및 (DPPF)PdCl2·CH2Cl2/DPPF로부터 선택되며, 여기서 BINAP은 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이고, dba는 디벤질리덴아세톤이고, DPPF는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고, dppp는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판임을 특징으로 하는 합성 방법.
  7. 제 1항에 있어서, G가 염소 또는 브롬 원자 또는 p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기임을 특징으로 하는 합성 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 화학식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물 사이의 반응이 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 유기 아민 또는 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 및 KHCO3로부터 선택된 무기 염기의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  9. 제 1항에 있어서, G가 히드록시기임을 특징으로 하는 합성 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 화학식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물 사이의 반응이 N-메틸-N-페닐-아미노트리페닐포스포늄 요오다이드의 존재하에서 수행되거나, R이 수소 원자가 아닌 경우 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  11. 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물:
    Figure 112006042224756-PCT00015
    상기 식에서, R 및 G는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  12. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 3차-부틸아민염의 형태로 페린도프릴이 합성됨을 특징으로 하는 합성 방법.
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