BRPI0418005B1 - composição farmacêutica de vinflunina, utilização de uma composição, e, processo de preparação de uma composição - Google Patents
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Abstract
"composição farmacêutica de vinflunina, utilização de uma composição, processo de preparação de uma composição e recipiente de acondicionamento". a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de vinflunina, que se apresenta sob a forma de uma solução aquosa estável e estéril de um sal hidrossolúvel de vinflunina com ph compreendida entre 3 e 4. ela refere-se igualmente ao processo de preparação desta composição e sua utilização como medicamento destinado a uma administração parenteral mp tratamento do câncer.
Description
“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE VINFLUNINA, UTILIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO, E, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO” [0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a administração parenteral de vinflunina.
[0002] O estudo das propriedades anti-neoplásicas dos alcalóides de Vinca Rósea (família dos Apocináceos) já foi permitido de evidenciar as atividades interessantes de compostos com estrutura indólica como a vincristina, a vinblastina ou seus derivados como a vinfluvina: 20’,20’-difluoro-3’,4’-dihidrovinorelbina de fórmula(a) seguinte:
descrita na patente EP 0710240.
[0003] Mas o destaque das formulações injetáveis desses princípios ativos sempre se choca com problemas ligados a sua estabilidade em solução aquosa.
[0004] Durante muitos anos, só a forma liofilizada foi comercializada. Necessitando de uma reconstituição extemporânea com o conteúdo de uma ampola solvente antes da administração, o liofilizante apresentaria inconvenientes maiores ligados aos perigos engendrados por sua manipulação.
- risco de uma reconstituição efetuada com inabilidade durante a qual finas gotículas de produto são geradas e podem contaminar os auxiliares ou os locais;
- utilização de uma má quantidade de solvente ou de uma quantidade inapropriada de princípio ativo se a especialidade farmacêutica estiver presentes em diferentes frascos que correspondem a diferentes dosagens unitárias.
[0005] Este último ponto é particularmente importante. Ele ilustra as possibilidades potenciais de uma dose não terapêutica administrada ao paciente ou
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2/11 de uma exposição deste a uma superdosagem acidental.
[0006] A patente US 4.619.935 deixou entrever a possibilidade de formular soluções injetáveis prontas para o emprego para os alcalóides do Vinca.
[0007] Entretanto, as fórmulas empregadas são complexas. Elas compreendem, além do princípio ativo:
- um açúcar ou um poliol derivado de um açúcar, como o manitol,
- um tampão acetato, para manter o pH da solução no intervalo 3,0- 5,0, e mais particularmente no intervalo 4,4 - 4,8. Sua molaridade está compreendida entre 0,02 e 0,0005 M, preferencialmente 0,01 e 0,002 M.
- conservantes antimicrobianos.
[0008] É destacado que embora o efeito estabilizante atribuído ao tampão acetato que permite prevenir qualquer degradação em função de uma troca de pH causada pela decomposição dos alcalóides, a formulação objeto da invenção usufrui apenas de uma estabilidade de 1 ano a 5°C.
[0009] A complexidade das fórmulas patenteadas se torna crescente: a patente FR 2 653 998 descreve uma composição farmacêutica com uso parenteral, contendo um alcalóide do tipo bis-indol tal como a vincristina, a vinblastina ou a 5-noranidrovinblastina. Ela é caracterizada pelo fato de que compreende em solução aquosa um complexo de zinco de um sal de alcalóide do tipo bis-indol, um gluconato de metal bivalente e um agente conservador dissolvido em um álcool mono ou poliídrico.
[0010] A estabilidade indicada para essas composições é de ao menos 24 meses quando elas são conservadas em refrigerador.
[0011] A patente européia EP 0 298 192 coloca a frente o efeito favorável dos sais do ácido etilenodiaminetetracético, em particular o sal de sódio, sobre a estabilidade das soluções aquosas de alcalóides dímeros do Vinca. Essas soluções aquosas são tamponadas com um tampão acetato a fim de manter o pH entre os valores 3,0 a 5,5, preferencialmente 4,0 a 5,0.
[0012] Nessas condições, em face das especificações retidas (teor em alcalóide compreendido entre 90% e 110% do teor teórico), a solução fica estável 30 meses a
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3/11 uma temperatura de 2 a 8°C.
[0013] A patente canadense 2,001,643 relativa a uma solução injetável de vincristina, sublinha também a necessidade de empregar um tampão ácido acético/ acetato de sódio para manter o pH da solução entre os valores 3,5 e 5,5, mais particularmente entre 4,0 e 4,5. A formulação descrita na invenção é estável 18 meses a 5°C, e talvez mesmo 24 meses a 5°C.
[0014] O ditartarato de vinflunina ou 20’,20’-difluro-3’,4’-dihidrovinorelbina L-(+) tartarato é um pó branco que deve ser conservado a uma temperatura negativa, inferior a -15°C, sob uma atmosfera de gás inerte com o nitrogênio ou o argônio.
[0015] De maneira completamente inesperada, encontrou-se que o ditartarato de vinflunina seria bastante mais estável uma vez dissolvido na água que sob forma pulverulenta.
[0016] A solução aquosa injetável é, com efeito, conservada a uma temperatura positiva, compreendida entre +2°C e +8°C. Isto é totalmente surpreendente pois é bem conhecido que as reações químicas de degradação sobrevêm mais facilmente em meio líquido que no estado sólido.
[0017] A presente invenção refere-se então a uma composição farmacêutica de vinflunina, caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sob a forma de uma solução aquosa estável e estéril de um sal hidrossolúvel de vinflunina com um pH compreendido entre 3 e 4.
[0018] O objeto da invenção repousa na extraordinária simplicidade da formulação que contrasta com as composições descritas nas patentes lembradas inicialmente.
[0019] Vantajosamente, o sal de vinflunina é o ditartarato de vinflunina.
[0020] Vantajosamente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção se apresenta sob a forma de uma solução aquosa estável, estéril e apirogena, pronta para o emprego, injetável.
[0021] Vantajosamente, a composição de acordo com a invenção não contém nenhum conservante.
[0022] Em um primeiro modo de realização da presente invenção, a composição
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4/11 farmacêutica de acordo com a presente invenção se apresenta sob a forma de uma solução aquosa simples de ditartarato de vinflunina, sem adição de solução tampão. A composição é assim constituída pelo ditartarato de vinflunina e da água para preparação injetável. Vantajosamente, o pH desta solução é igual a 3,5.
[0023] Em um segundo modo de realização da presente invenção, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um sistema tampão pH a fim de manter o pH entre 3 e 4. De maneira ainda mais vantajosa, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é constituída pelo ditartarato de vinflunina, da água para preparação injetável e um tampão pH a fim de manter o pH entre 3 e 4. De maneira vantajosa a molaridade do sistema tampão pH está compreendida entre 0,002 M e 0,2 M.
[0024] Vantajosamente, o sistema tampão é constituído por um tampão ácido acético/ acetato de sódio ou um tampão ácido cítrico/citrato de sódio.
[0025] De maneira vantajosa, o pH é obtido com soluções tampões ácido acético/acetato de sódio ou ácido cítrico/ citrato de sódio de molaridade compreendida entre 0,05M e 0,2M.
[0026] De maneira ainda mais vantajosa, o tampão pH é constituído pelo tampão ácido acético/ acetato de sódio e o pH da composição é então de 3,5 ou o tampão pH é constituído pelo tampão ácido cítrico/ citrato de sódio e o pH da composição é então de 4.
[0027] Vantajosamente, a composição de acordo com a presente invenção contém o ditartarato de vinflunina em uma concentração em vinflunina de base compreendida entre 1 e 50 mg/ml, vantajosamente compreendida entre 25 e 30 mg/ml, em particular 25 mg/ml ou 30 mg/ml. Esta concentração é então expressa em vinflunina base. A quantidade administrada é em função da superfície corporal dos pacientes.
[0028] Em um modo de realização vantajosa, a composição de acordo com a presente invenção responde a uma das seguintes fórmulas: 68,35 mg de vinflunina ditartarato qsp 2ml de água ou 136,70 mg de vinflunina ditartarato qsp 4ml de água ou 341,75 mg de vinflunina ditartarato qsp 10ml de água, a quantidade de vinflunina
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5/11 ditartarato correspondente respectivamente em cada uma das fórmulas com 50 mg de vinflunina de base, 100 mg de vinflunina de base e 250 mg de vinflunina de base. Esses dados são reunidos na tabela 1 abaixo.
Tabela 1: exemplos de composições unitárias da solução aquosa
| NOME DOS COMPONENTES | DOSAGENS UNITÁRIAS VINFLUNINA | ||
| Vinflunina ditartarato | 68,35 mg | 136,70 mg | 341,75 mg |
| Correspondente a vinflunina base | 50,00 mg | 100,00 mg | 250,00 mg |
| Água para preparações injetáveis | qsp 2ml | qsp 4ml | qsp 10ml |
[0029] A tabela 1 acima mostra a possibilidade de preparar em frascos 3 dosagens unitárias de vinflunina resultante da repartição em diferentes volumes de uma mesma solução aquosa de ditartarato de vinflunina tendo uma concentração de 25 mg/ml expressa em vinflunina base.
[0030] Em um outro modo de realização da invenção, a composição de acordo com a presente invenção fica estável ao menos 36 meses a 5°C + 3°C.
[0031] Em um modo de realização particular da invenção, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é administrada por perfusão, em via intravenosa, após sua dissolução nas soluções de perfusão tais como as soluções de cloreto de sódio a 0,9% ou de glicose a 5%.
[0032] A presente invenção refere-se então, igualmente, à composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para sua utilização como medicamento, em particular para tratar o câncer, vantajosamente para uma administração parenteral, de maneira vantajosa para via intravenosa por perfusão, de maneira ainda mais vantajosa, durante a quimioterapia como antineoplásico e
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6/11 antitumoral.
[0033] A presente invenção refere-se igualmente a utilização de uma composição de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento destinado à administração parenteral, vantajosamente por via intravenosa por perfusão, de maneira vantajosa, destinado ao tratamento do câncer.
[0034] A administração parenteral notadamente por via intravenosa, de uma composição farmacêutica de vinflunina de acordo com a presente invenção permite tratar os cânceres sensíveis à ação da vinflunina.
[0035] A presente invenção refere-se igualmente a um processo de preparação de uma composição de acordo com a presente invenção que compreende as seguintes etapas sucessivas:
- (a) dissolução do sal de vinflunina na água para preparações injetáveis
- (b) adição eventual de um tampão pH.
- (c) esterilização por filtragem da solução a granel.
[0036] Em um modo de realização particular da invenção, o Processo de acordo com a presente invenção compreende uma etapa suplementar (d) de repartição asséptica, sob atmosfera de nitrogênio, da composição estéril obtida na etapa (c) em um acondicionamento. Vantajosamente, este acondicionamento é escolhido dentre as ampolas de vidro, preferencialmente tipo I âmbar ou incolor, os frascos de vidro preferencialmente tipo I âmbar ou incolor munidos de uma tampa em elastômero e de uma capa alumínio encaixada por pressão ou qualquer sistema pronto ao emprego compatível como, por exemplo uma seringa pré-preenchida.
[0037] A presente invenção refere-se então igualmente a um recipiente de acondicionamento que contém a composição de acordo com a presente invenção.
[0038] Este recipiente de acondicionamento pode ser escolhido dentre as ampolas de vidro preferencialmente tipo I âmbar ou incolor, os frascos de vidro preferencialmente tipo I âmbar ou incolor munidos de uma tampa em elastômero e de uma capa alumínio encaixada por pressão ou qualquer sistema pronto ao emprego compatível como, por exemplo uma seringa pré-preenchida.
[0039] Os exemplos seguintes são dados a título indicativo não limitativo.
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7/11
EXEMPLO 1: COMPARAÇÃO DA ESTABILIDADE ENTRE O DITARTARATO DE VINFLUNINA SOB FORMA PULVERULENTA E O DITARTARATO DE VINFLUNINA EM SOLUÇÃO AQUOSA (COMPOSIÇÃO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO) [0040] A tabela 2 abaixo mostra os resultados de estabilidade obtidos por um lote de ditartarato de vinflunina liofilizada pulverulenta (lote 503) e um lote de solução aquosa a 25 mg/ml de vinflunina base (lote SB0222) fabricado com este mesmo lote de ditartarato de vinflunina, após 3 meses e 6 meses de conservação a 25°C. A estabilidade é seguida através da evolução do total das impurezas presentes, aparentadas a vinflunina.
Tabela 2: resultados de estabilidade ditartarato de vinflunina/ solução aquosa
| Ditartarato de vinflunina (lote 503) (% de impureza em relação a 100% de princípio ativo) | Solução aquosa a 25 mg/ml (lote SB0222) (% de impureza em relação a 100% de princípio ativo) | |
| T0 | 1,17 | 1,23 |
| T3 mês | 2,75 | 1,45 |
| T6 mês | 3,48 | 2,00 |
[0041] Após 6 meses de conservação a 25°C, o total das impurezas aparentadas a vinflunina é aumentada de:
- 62% na solução aquosa de ditartarato de vinflunina,
- 197% para o ditartarato de vinflunina pulverulento
EXEMPLO 2: ESTUDO DA ESTABILIDADE EM FUNÇÃO DO PH DAS COMPOSIÇÕES DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO [0042] Estudos de estabilidade foram conduzidos nas soluções aquosas de ditartarato de vinflunina, em um domínio de pH compreendido entre 2,5 e 5,0 e mais particularmente entre 3,0 e 4,0. O pH seria obtido com soluções aquosas tampões ácido acético/ acetato de sódio ou ácido cítrico/ citrato de sódio 0,2 molares.
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8/11 [0043] As fórmulas centesimais empregadas estão apresentadas na tabela 3 abaixo. Elas correspondem a uma concentração em vinflunina de base 30 mg/ml.
Tabela 3: fórmulas das soluções aquosas tamponadas
| Composições | |||
| BS1332 (pH = 3,5) | BS1330 (pH = 3,5) | BS1327 (pH = 4,0) | |
| Vinflunina ditartarato | 4,101g | 4,101g | 4,101g |
| Correspondente a vinflunina base | 3g | 3g | 3g |
| ácido acético glacial | 1,185g | ||
| acetato de sódio | 0,100g | ||
| Ácido cítrico monoidratado | 2,885g | 2,460g | |
| Citrato de sódio diidratado | 1,903g | 2,497g | |
| Água para preparações injetáveis | qsp 100 ml | qsp 100 ml | qsp 100 ml |
[0044] Os resultados foram comparados a esses que se referem a uma solução aquosa simples de ditartarato de vinflunina, sem adição de solução tampão, conservada nas mesmas condições. O pH desta solução é igual a 3,5.
[0045] As composições e referências das soluções testadas são reunidas na tabela 4 abaixo.
Tabela 4: composições e referência das soluções testadas
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| Composição | Referência fórmula |
| Solução com pH = 2,5 (tampão citrato) | BS 1325 |
| Solução com pH = 3 (tampão citrato) | BS 1326 |
| Solução com pH = 3,5 (tampão citrato) | BS 1330 |
| Solução com pH = 4 (tampão citrato) | BS 1327 |
| Solução com pH = 5 (tampão citrato) | BS 1328 |
| Solução com pH = 3,5 (tampão acetato) | BS 1332 |
| Solução aquosa não tamponada | BS 1331 |
[0046] A figura 1 representa a evolução determinada por HPLC do teor em impureza totais aparentadas á vinflunina em função do tempo, ns condições estressantes (45 dias a 60°C), para cada fórmula indicada na tabela 3.
[0047] São completados pelos resultados indicados na tabela 4 abaixo da evolução da cor das soluções durante 7 dias a 60°C.
[0048] O que segue à absorvência dessas soluções, em ultravioletas, a 410 nm, é revelador do surgimento de derivados de oxidação da vinflunina não cromatografadas em HPLC.
Tabela 5: evolução da absorvência
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| LOTES | Absorvência a 410 nm | |
| T0 | t7dias | |
| BS 1325 pH= 2,5 Tampão citrato: 0,2 M | 0,021 | 0,645 |
| BS 1326 pH= 3,0 Tampão citrato: 0,2 M | 0,020 | 0,520 |
| BS 1330 pH= 3,50 Tampão citrato: 0,2 M | 0,020 | 0,354 |
| BS 1327 pH= 4 Tampão citrato: 0,2 M | 0,230 | 0,346 |
| BS 1328 pH= 5 Tampão citrato: 0,2 M | 0,020 | 0,896 |
| BS 1332 pH= 3,5 Tampão acetato: 0,2 M | 0,021 | 0,226 |
| BS 1331 pH= 3,5 Sem tampão | 0,019 | 0,171 |
[0049] Somente a solução não tamponada, pH =3,5, apresenta uma absorvência inferior a 0,200 após 7 dias a 60°C.
[0050] Os resultados indicam que a estabilidade da vinflunina é melhor para um valor de pH compreendido entre 3,0 e 4,0 mas é dependente da natureza dos íons que compõem o tampão. A pH = 3,5, o tampão ácido acético/ acetato de sódio assegura uma melhor estabilidade que o tampão ácido cítrico/ citrato de sódio. Para este último
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11/11 tampão, os resultados são melhores com pH = 4.
[0051] De maneira completamente inesperada, averigua-se que a estabilidade da solução aquosa de ditartarato de vinflunina, com seu pH instantâneo de 3,5, é melhor que a estabilidade das soluções aquosas de ditartarato de vinflunina tamponada com pH= 3,5.
[0052] Esses bons resultados são confirmados pelos resultados a longo prazo reunidos na tabela 6 abaixo que indicam que a composição farmacêutica aquosa injetável de vinflunina de acordo com a presente invenção pode ser conservada ao menos 36 meses a 5°C + 3°C sem sofrer grande degradação.
Tabela 6: resultados de estabilidade da composição farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção
| T0 | T3 meses | T 6 meses | T12 meses | T24 meses | T 36 meses | |
| LOTE CLP004 Teor em vinflunina em mg/ml (teoria=30,0) | 30,8 | 30,4 | 30,4 | 30,3 | 30,3 | 30,2 |
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Claims (14)
1. Composição farmacêutica de vinflunina, caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sob a forma de uma solução aquosa estável e estéril de um ditartarato de vinflunina com pH compreendido entre 3 e 4 e que ele não contém qualquer conservantes, a concentração em vinflunina base na composição sendo de entre 1 e 50 mg/L.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é constituída pelo ditartarato de vinflunina e a água para preparação injetável.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ela compreende um sistema tampão pH a fim de manter o pH entre 3 e 4.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a molaridade do sistema tampão pH está compreendida entre 0,002 M e 0,2 M.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4, caracterizada pelo fato de que o sistema tampão pH é constituído por um tampão ácido acético/acetato de sódio ou um tampão ácido cítrico/citrato de sódio.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição contém o ditartarato de vinflunina em uma concentração em vinflunina de base compreendida entre 25 e 30 mg/ml.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a composição contém ditartarato de vinflunina com uma concentração de vinflunina base de 25 mg/mL.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que ela responde a uma das seguintes fórmulas: 68,35 mg de vinflunina ditartarato qsp 2ml de água ou 136,70 mg de vinflunina ditartarato qsp 4ml de água ou 341,75 mg de vinflunina ditartarato qsp 10ml de água, a vinflunina ditartarato correspondente respectivamente a 50 mg de vinflunina de base, 100 mg de vinflunina de base e 250 mg de vinflunina de base.
9. Utilização de uma composição tal como definida em qualquer uma das
Petição 870190081659, de 22/08/2019, pág. 19/23
2/2 reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento destinado à administração parenteral.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para perfusão intravenosa.
11. Utilização de acordo com as reivindicações 9 ou 10 caracterizada pelo fato de que o medicamento é destinado ao tratamento do câncer.
12. Processo de preparação de uma composição tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas sucessivas:
- (a) dissolução do sal de vinflunina na água para preparações injetáveis;
- (c) esterilização por filtragem da solução a granel;
- (d) repartição asséptica, sob atmosfera de nitrogênio, da composição estéril obtida na etapa (c) no acondicionamento.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que ele compreende uma etapa intermediária b) depois da etapa a) e antes da etapa c) de adição de um tampão pH.
14. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que na etapa d) o acondicionamento é escolhido de ampolas de vidro, frascos de vidro e seringas pré-carregadas.
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