ES2323374T3 - Composicion farmaceutica de vinflunina destinada a la administracion parenteral, su procedimiento de preparacion y su uso. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica de vinflunina, caracterizada porque se presenta en forma de una disolución acuosa estable y estéril de una sal hidrosoluble de vinflunina a un pH comprendido entre 3 y 4, y porque no contiene ningún conservante.
Description
Composición farmacéutica de vinflunina destinada
a la administración parenteral, su procedimiento de preparación y su
uso.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para la administración parenteral de
vinflunina.
El estudio de las propiedades
anti-neoplásicas de los alcaloides de Vinca
Roséa (familia de las Apocinaceas) ya ha permitido demostrar
las actividades interesantes de compuestos con estructura indólica
tales como la vincristina, la vinblastina o sus derivados tal como
la vinflunina:
20',20'-difluoro-3'-4'-dihidrovinorelbina
de fórmula (a) siguiente:
descrita en la patente EP 0 710
240.
Sin embargo, la preparación de las formulaciones
inyectables de estos principios activos siempre se ha tropezado con
unos problemas relacionados con su estabilidad en disolución
acuosa.
Durante numerosos años, sólo fue comercializada
la forma liofilizada. Al necesitar una reconstitución extemporánea
con el contenido de una ampolla disolvente antes de la
administración, el liofilizado adolecía de unos inconvenientes
principales relacionados con los peligros engendrados por su
manipulación:
- -
- riesgo de una reconstitución efectuada con torpeza durante la cual se generan finas gotitas de producto y pueden contaminar el personal sanitario o los locales;
- -
- uso de una mala cantidad de disolvente o de una cantidad inapropiada de principio activo si la especialidad farmacéutica se presenta en diferentes frascos que corresponden a diferentes dosificaciones unitarias.
Este último punto es particularmente importante.
Ilustra las posibilidades potenciales de una dosis no terapéutica
administrada al paciente o de una exposición de éste a una
sobredosis accidental.
La patente US nº 4.619.935 deja entrever la
posibilidad de formular unas disoluciones inyectables listas para
el uso para los alcaloides de la Vinca.
Sin embargo, las fórmulas realizadas son
complejas. Comprenden, además del principio activo:
- -
- un azúcar o un poliol derivado de un azúcar, tal como el manitol,
- -
- un tampón acetato, para mantener el pH de la disolución en el intervalo comprendido entre 3,0 y 5,0, y más particularmente en el intervalo comprendido entre 4,4 y 4,8. Su molaridad está comprendida entre 0,02 y 0,0005 M, preferentemente entre 0,01 y 0,002 M,
- -
- unos conservantes anti-microbianos.
Se debe observar que a pesar del efecto
estabilizante atribuido al tampón acetato, que permite prevenir
cualquier degradación debida a un cambio de pH causado por la
descomposición de los alcaloides, la formulación objeto de la
invención tiene sólo una estabilidad de 1 año a 5ºC.
La complejidad de las fórmulas patentadas ha
sido creciente: la patente FR-2 653 998 describe una
composición farmacéutica de uso parenteral, que contiene un
alcaloide de tipo bis-indol tal como la vincristina,
la vinblastina o la
5'-nor-anhidrovinblastina. Se
caracteriza porque comprende en disolución acuosa un complejo de
zinc de una sal de alcaloide de tipo bis-indol, Un
gluconato de metal bivalente y un agente conservante disuelto en un
alcohol mono o polihídrico.
La estabilidad indicada para estas composiciones
es de por lo menos 24 meses cuando se conservan en el
frigorífico.
La patente europea EP 0 298 192 destaca el
efecto favorable de las sales del ácido etilendiaminatetracético,
en particular la sal de sodio, sobre la estabilidad de las
disoluciones acuosas de alcaloides dímeros de la Vinca.
Estas disoluciones acuosas están tamponadas con un tampón acetato
con el fin de mantener el pH comprendido entre los valores 3,0 y
5,5, preferentemente entre 4,0 y 5,0.
En estas condiciones, frente a las
especificaciones consideradas (contenido en alcaloide comprendido
entre 90% y 110% del contenido teórico), la disolución sigue siendo
estable durante 30 meses a una temperatura de 2 a 8ºC.
La patente CA 2.001.643, que se refiere a una
disolución inyectable de vincristina, destaca asimismo la necesidad
de usar un tampón ácido acético/acetato de sodio para mantener el pH
de la disolución comprendido entre los valores 3,5 y 5,5, más
particularmente entre 4,0 y 4,5. La formulación descrita en la
invención es estable durante 18 meses a 5ºC, y puede durar incluso
24 meses a 5ºC.
El ditartrato de vinflunina o
20',20'-difluoro-3',4'-dihidrovinorelbina
L-(+) tartrato es un polvo blanco que se debe conservar a una
temperatura negativa, inferior a -15ºC, bajo una atmósfera de gas
inerte tal como el nitrógeno o el argón.
De manera completamente inesperada, se ha
descubierto que el ditartrato de vinflunina era mucho más estable
una vez disuelto en agua que en forma pulverulenta.
La disolución acuosa inyectable se conserva
efectivamente a una temperatura positiva, comprendida entre +2ºC y
8ºC. Esto es totalmente sorprendente puesto que es bien conocido que
las reacciones químicas de degradación aparecen más fácilmente en
medio líquido que en estado sólido.
La presente invención se refiere por lo tanto a
una composición farmacéutica de vinflunina, caracterizada porque se
presenta en forma de una disolución acuosa estable y estéril de una
sal hidrosoluble de vinflunina a un pH comprendido entre 3 y 4.
El objeto de la invención se basa en la
extraordinaria simplicidad de la formulación que contrasta con las
composiciones descritas en las patentes recordadas inicialmente.
Ventajosamente, la sal de vinflunina es el
ditartrato de vinflunina.
Ventajosamente, la composición farmacéutica
según la presente invención se presenta en forma de una disolución
acuosa estable, estéril y apirógena, lista para el uso,
inyectable.
Ventajosamente, la composición según la presente
invención no contiene ningún conservante.
En un primer modo de realización de la presente
invención, la composición farmacéutica según la presente invención
se presenta en forma de una disolución acuosa simple de ditartrato
de vinflunina, sin ninguna adición de disolución tampón. La
composición está así constituida por el ditartrato de vinflunina y
por el agua para preparación inyectable. Ventajosamente, el pH de
esta disolución es igual a 3,5.
En un segundo modo de realización de la presente
invención, la composición farmacéutica según la presente invención
comprende un sistema tampón pH con el fin de mantener el pH entre 3
y 4. De manera todavía más ventajosa, la composición farmacéutica
según la presente invención está constituida por el ditartrato de
vinflunina, por el agua para preparación inyectable y por un tampón
pH con el fin de mantener el pH entre 3 y 4. De manera ventajosa,
la molaridad del sistema tampón pH está comprendida entre 0,002 M y
0,2 M.
Ventajosamente, el sistema tampón está
constituido por un tampón ácido acético/acetato de sodio, o un
tampón ácido cítrico/citrato de sodio.
De manera ventajosa, el pH se obtiene con unas
disoluciones tampones ácido acético/acetato de sodio o ácido
cítrico/citrato de sodio de molaridades comprendidas entre 0,05 M y
0,2 M.
De manera todavía más ventajosa, el tampón pH
está constituido por el tampón ácido acético/acetato de sodio, y el
pH de la composición es entonces de 3,5, o el tampón pH está
constituido por el tampón ácido cítrico/citrato de sodio y el pH de
la composición es entonces de 4.
Ventajosamente, la composición según la presente
invención contiene ditartrato de vinflunina en una concentración de
vinflunina de base comprendida entre 1 y 50 mg/ml, ventajosamente
comprendida entre 25 y 30 mg/ml, y en particular es de 25 mg/ml o
30 mg/ml. Esta concentración se expresa por lo tanto en vinflunina
de base. La cantidad administrada está en función de la superficie
corporal de los pacientes.
En un modo de realización ventajoso, la
composición según la presente invención responde a una de las
siguientes fórmulas: 68,35 mg de ditartrato de vinflunina c.s.p. 2
ml de agua o 136,70 mg de ditartrato de vinflunina c.s.p. 4 ml de
agua o 341,75 mg de ditartrato de vinflunina c.s.p. 10 ml de agua,
correspondiendo la cantidad de ditartrato de vinflunina en cada una
de las fórmulas a 50 mg de vinflunina de base, 100 mg de vinflunina
de base y 250 mg de vinflunina de base respectivamente. Estos datos
se reúnen en la tabla 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 1 anterior muestra la posibilidad de
preparar en frascos 3 dosificaciones unitarias de vinflunina que
resultan de la repartición en diferentes volúmenes de una misma
disolución acuosa de ditartrato de vinflunina que tiene una
concentración de 25 mg/ml expresada en vinflunina de base.
En otro modo de realización de la invención, la
composición según la presente invención sigue estable durante por
lo menos 36 meses a 5ºC \pm 3ºC.
En un modo de realización particular de la
invención, la composición farmacéutica según la presente invención
se administra por perfusión, en vía intravenosa, después de su
disolución en unas disoluciones de perfusión tales como las
disoluciones de cloruro de sodio al 0,9% o de glucosa al 5%.
La presente invención se refiere por lo tanto
asimismo a la composición farmacéutica según la presente invención
para su uso como medicamento, en particular para tratar el cáncer,
ventajosamente para una administración parenteral, de manera
ventajosa por vía intravenosa mediante perfusión, y de manera
todavía más ventajosa durante quimioterapia como antineoplásico y
antitumoral.
La presente invención se refiere asimismo al uso
de una composición según la presente invención para la preparación
de un medicamento destinado a la administración parenteral,
ventajosamente por vía intravenosa mediante perfusión, y de manera
ventajosa destinado al tratamiento del cáncer.
La administración parenteral en particular por
vía intravenosa de una composición farmacéutica de vinflunina según
la presente invención permite tratar los cánceres sensibles a la
acción de la vinflunina.
La presente invención se refiere asimismo a un
procedimiento de preparación de una composición según la presente
invención que comprende las etapas sucesivas siguientes:
- -
- (a) disolver la sal de vinflunina en el agua para preparaciones inyectables
- -
- (b) añadir eventualmente un tampón pH
- -
- (c) esterilizar mediante filtración la disolución a granel.
En un modo de realización particular de la
invención, el procedimiento según la presente invención comprende
la etapa suplementaria (d) de repartición aséptica, bajo atmósfera
de nitrógeno, de la composición estéril obtenida en la etapa (c) en
un acondicionamiento. Ventajosamente, este acondicionamiento se
selecciona de entre las ampollas de vidrio, preferentemente de tipo
I ambarino o incoloro, los frascos de vidrio preferentemente de
tipo I ambarino o incoloro provistos de un tapón de elastómero y de
una capa de aluminio engastada o cualquier sistema listo para usar
compatible tal como, por ejemplo, una jeringa
pre-llenada.
La presente invención se refiere por lo tanto
asimismo a un recipiente de acondicionamiento que contiene la
composición según la presente invención.
Este recipiente de acondicionamiento se puede
seleccionar de entre las ampollas de vidrio preferentemente de tipo
I ambarino o incoloro, los frascos de vidrio preferentemente de tipo
I ambarino o incoloro provistos de un tapón de elastómero y de una
capa de aluminio engastada o cualquier sistema listo para el uso
compatible tal como, por ejemplo, una jeringa
pre-llenada.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título
indicativo no limitativo.
Ejemplo
1
La tabla 2 siguiente muestra los resultados de
estabilidad obtenidos para un lote de ditartrato de vinflunina
liofilizado pulverulento (lote 503) y un lote de disolución acuosa
al 25 mg/ml de vinflunina de base (lote SB0222) fabricado con este
mismo lote de ditartrato de vinflunina, después de 3 meses y 6 meses
de conservación a 25ºC. La estabilidad se sigue a través de la
evolución del total de las impurezas presentes, emparentadas con la
vinflunina.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de 6 meses de conservación a 25ºC, la
totalidad de las impurezas emparentadas con la vinflunina
aumenta:
- 62% en la disolución acuosa de ditartrato de
vinflunina,
- 197% para el ditartrato de vinflunina
pulverulento
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se han llevado a cabo unos estudios de
estabilidad sobre unas disoluciones acuosas de ditartrato de
vinflunina, en un intervalo de pH comprendido entre 2,5 y 5,0, y
más particularmente entre 3,0 y 4,0. El pH se obtenía con unas
disoluciones tampones ácido acético/acetato de sodio o ácido
cítrico/citrato de sodio 0,2 molares.
Las fórmulas centesimales usadas se presentan a
continuación en la tabla 3. Corresponden a una concentración en
vinflunina de base de 30 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se han comparado con los que se
refieren a una disolución acuosa simple de ditartrato de vinflunina,
sin ninguna adición de disolución tampón, conservada en las mismas
condiciones. El pH de está disolución es igual a 3,5.
Las composiciones y referencias de las
disoluciones ensayadas se reúnen en la tabla 4 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 representa la evolución determinada
por HPLC del contenido en impurezas totales emparentadas con la
vinflunina en función del tiempo, en unas condiciones estresantes
(45ºC a 60ºC), para cada fórmula indicada en la tabla 4.
Se completan por los resultados indicados a
continuación en la tabla 5 de la evolución del color de las
disoluciones durante 7 días a 60ºC.
El seguimiento de la absorbancia de estas
disoluciones, en el ultravioleta, a 410 nm, es revelador de la
aparición de derivados de oxidación de la vinflunina no
cromatografiados en HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólo la disolución no tamponada, pH = 3,5,
presenta una absorbancia inferior a 0,200 después de 7 días a
60ºC.
Los resultados indican que la estabilidad de la
vinflunina es mejor para un valor de pH comprendido entre 3,0 y 4,0
pero depende de la naturaleza de los iones que componen el tampón. A
pH = 3,5, el tampón ácido acético/acetato de sodio asegura una
mejor estabilidad que el tampón ácido cítrico/citrato de sodio. Para
este último tampón, los resultados son mejores a pH = 4.
De manera completamente sorprendente, parece que
la estabilidad de la disolución de ditartrato de vinflunina, con su
pH instantáneo de 3,5, es mejor que la estabilidad de las
disoluciones acuosas de ditartrato de vinflunina tamponadas a pH =
3,5.
Estos buenos resultados se confirman por los
resultados a largo plazo reunidos a continuación en la tabla 6 que
indican que la composición farmacéutica acuosa de vinflunina según
la presente invención puede conservarse por lo menos durante 36
meses a 5ºC \pm 3ºC sin sufrir ninguna degradación importante.
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Claims (13)
1. Composición farmacéutica de vinflunina,
caracterizada porque se presenta en forma de una disolución
acuosa estable y estéril de una sal hidrosoluble de vinflunina a un
pH comprendido entre 3 y 4, y porque no contiene ningún
conservante.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la sal de vinflunina es el ditartrato de
vinflunina.
3. Composición según la reivindicación 2,
caracterizada porque la composición está constituida por el
ditartrato de vinflunina y agua para preparación inyectable.
4. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque comprende un sistema tampón pH con el
fin de mantener el pH entre 3 y 4.
5. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque la molaridad del sistema tampón pH está
comprendida entre 0,002 M y 0,2 M.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 4 ó 5, caracterizada porque el sistema
tampón pH está constituido por un tampón ácido acético/acetato de
sodio, o un tampón ácido cítrico/citrato de sodio.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, caracterizada porque la composición
contiene ditartrato de vinflunina en una concentración en
vinflunina de base comprendida entre 1 y 50 mg/ml, ventajosamente
comprendida entre 25 y 30 mg/ml, en particular es de 25 mg/ml.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, caracterizada porque responde a una
de las siguientes fórmulas: 68,35 mg de ditartrato de vinflunina
c.s.p. 2 ml en agua o 136,70 mg de ditartrato de vinflunina c.s.p.
4 ml de agua o 341,75 mg de ditartrato de vinflunina c.s.p. 10 ml de
agua, correspondiendo el ditartrato de vinflunina a 50 mg de
vinflunina de base, 100 mg de vinflunina de base y 250 mg de
vinflunina de base respectivamente.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque sigue
siendo estable durante por lo menos 36 meses a 5ºC \pm 3ºC.
10. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento
destinado a la administración parenteral, ventajosamente por vía
intravenosa por perfusión.
11. Uso según la reivindicación 10,
caracterizado porque el medicamento está destinado al
tratamiento del cáncer.
12. Procedimiento de preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que
comprende las etapas sucesivas siguientes:
- - (a)
- disolver la sal de vinflunina en el agua para preparaciones inyectables
- - (b)
- añadir eventualmente un tampón pH
- - (c)
- esterilizar mediante filtración la disolución a granel.
- - (d)
- repartir asépticamente, bajo atmósfera de nitrógeno, la composición estéril obtenida en la etapa (c) en el acondicionamiento seleccionado ventajosamente de entre las ampollas de vidrio, los frascos de vidrio o las jeringas pre-llenadas.
13. Recipiente de acondicionamiento que contiene
la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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