BRPI0500590B1 - processo para a síntese de compostos de 1,3,4,5-tetraidro-2h-3-benzazepin-2-ona, e aplicação na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents

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BRPI0500590B1
BRPI0500590B1 BRPI0500590-6A BRPI0500590A BRPI0500590B1 BR PI0500590 B1 BRPI0500590 B1 BR PI0500590B1 BR PI0500590 A BRPI0500590 A BR PI0500590A BR PI0500590 B1 BRPI0500590 B1 BR PI0500590B1
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Jean-Pierre Lecouve
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Abstract

"processo para a síntese de compostos de 1,3,4,5-tetraidro-2h-3-benzazepin-2-ona, e aplicação na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável". a presente invenção refere-se a um processo para a síntese de compostos de fórmula (i): na qual r~ 1~ e r~ 2~, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa um grupo de (c~ 1~-c~ 8~)alcóxi linear ou ramificado ou formam, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano. aplicação na síntese de ivabradina, sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável e hidratos destes.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS DE l,3,4,5-TETRAIDRO-2H-3-BENZAZEPIN-2-ONA, E APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE IVABRADINA E SAIS DE ADIÇÃO DESTA COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL (73) Titular: LES LABORATOIRES SERVIER, Sociedade Francesa. Endereço: 12, Place de Ia Défense, 92415 Courbevoie Cedex, FRANÇA(FR) (72) Inventor: JEAN-MICHEL LERESTIF; JEAN-PIERRE LECOUVE; JEAN-CLAUDE SOUVIE; DANIEL BRIGOT
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 09/10/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 09/10/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
Figure BRPI0500590B1_D0001
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS DE 1,3,4,5-TETRAIDRO-2H-3BENZAZEPIN-2-ONA, E APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE IVABRADINA E SAIS DE ADIÇÃO DESTA COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE
ACEITÁVEL.
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de compostos de 1,3,4,5-tetraidro-2H-3-benzazeptn-2-ona, e à aplicação destes na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese de compostos de fórmula (I):
Figure BRPI0500590B1_D0002
na qual R., e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa um grupo de (Q-C^alcóxi linear ou ramificado ou formam, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,315 dioxolano ou 1,3-dioxepano.
Os compostos de fórmula (I) obtidos de acordo com o processo da invenção são úteis na síntese de ivabradina de fórmula (II):
Figure BRPI0500590B1_D0003
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona, sais de adição deste com um ácido farmaceuticamente aceitável, e hidratos destes.
A ivabradina, e sais de adição desta com um ácido farmaceuti2
Figure BRPI0500590B1_D0004
Figure BRPI0500590B1_D0005
camente aceitável, e mais especialmente seu hidrocloreto, têm propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades bradicárdicas, tornando aqueles compostos úteis no tratamento ou prevenção de várias situações clínicas de isquemia miocardial, tais como, angina pectoris, infarto do miocárdio e distúrbios de ritmo associado, e também de várias patologias envolvendo distúrbios de ritmo, especialmente distúrbios de ritmo supraventricular.
A preparação e uso terapêutico de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu hidrocloreto, foram descritos na especificação de patente européia EP 0 534 859.
Essa especificação de patente descreve a síntese do hidrocloreto de ivabradina por reação do composto de fórmula (III):
ch3hn-^Z
Figure BRPI0500590B1_D0006
OCH, (ΠΙ)
00¾ com o composto de fórmula (IV):
CH30.
ch3o
Figure BRPI0500590B1_D0007
(IV)
Figure BRPI0500590B1_D0008
(V), a hidrogenação catalítica do qual produz ivabradina, a qual é em seguida convertida em seu hidrocloreto.
Aquele método tem a desvantagem de produzir o hidrocloreto de
Figure BRPI0500590B1_D0009
Figure BRPI0500590B1_D0010
ivabradina em apenas uma produção muito baixa - menor do que 17% sobre as 3 etapas como um todo.
Essa produção muito baixa é devido em parte à produção medíocre da etapa de hidrogenação catalítica da função de 1,3-diidro-2/-/-3benzazepin-2-ona do composto de fórmula (V) na correspondente 1,3,4,5tetraidro-2/7-3-benzazepin-2-ona.
Sob as condições empregadas (hidrogenação catalisada empregando-se 10% hidróxido de paládio, a temperatura ambiente, em ácido acético glacial), a produção daquela reação de redução é de fato somente 40%.
Em vista do valor farmacêutico de ivabradina e seus sais, foi imperativo ser capaz de obter-se o composto de 1,3,4,5-tetraidro-2/7-3benzazepin-2-ona de fórmula (I) por um processo industriai eficaz, e especialmente em uma boa produção.
Considerando a produção medíocre descrita em EP 0 534 859 para redução da função de 1,3-diidro-2/7-3-benzazepin-2-ona, pareceu que a hidrogenação catalítica não seria capaz de satisfazer um tal conjunto de exigências.
Apesar disso, o Requerente tem constatado, surpreendentemente, que a seleção de condições de reação muito específicas, especialmente solvente, permite o composto de 1,3,4,5-tetraidro-2A/-3-benzazepin-2ona de fórmula (I) ser obtido em uma produção muito boa por hidrogenação catalítica do correspondente 1,3-diidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese de compostos de fórmula (l):
Figure BRPI0500590B1_D0011
na qual R., e R2, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa um grupo de (CrCgjalcóxi linear ou ramificado ou formam, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano,
Figure BRPI0500590B1_D0012
• ··♦
1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, cujo processo é caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VI);
na qual R1 e R2 são, tais como, definidos aqui anteriormente, é submetido a uma reação de hidrogenação catalítica, em um solvente não-acídico, e em seguida a mistura de reação é filtrada para produzir o composto de fórmula (I).
Entre os solventes não-acídicos preferidos que podem ser empregados para o processo da invenção, nesse sentido podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, acetatos, álcoois, de preferência etanol, metanol ou isopropanol, tetraidrofurano, tolueno, diclorometano e xileno.
Entre os catalisadores que podem ser empregados para o processo da invenção, nesse sentido podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, paládio, platina, níquel, rutênio, ródío, e seus compostos, particularmente em forma sustentada ou em forma de óxido. Um catalisador preferido é paládio sobre carbono.
A temperatura da reação de hidrogenação é de preferência de a 100°C, mais preferivelmente de 40 a 80°C, ainda mais preferivelmente de 45 a 65°C.
A pressão de hidrogênio durante a reação de hidrogenação do composto de fórmula (VI) é de preferência de 1 a 220 bars, mais preferivelmente de 1 a 100 bars, ainda mais preferivelmente de 1 a 30 bars.
No processo de acordo com a invenção, os compostos de fórmula (VI) preferivelmente empregados são os compostos de fórmula (Via), os quais são casos particulares dos compostos de fórmula (VI) onde R., e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel de
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano.
Os compostos de fórmula (I) são produtos novos os quais são úteis como intermediários de síntese na indústria química ou farmacêutica, especialmente na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável, e tais como eles formam uma parte integrante da presente invenção.
A título de exemplo, a desproteção do diacetal de fórmula (I) produz o aldeído de fórmula (VII):
Figure BRPI0500590B1_D0013
CH, o qual é reagido com (7S)-3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-Nmetilmetanamina sob condições de aminação redutiva para produzir ivabradina.
Os compostos de fórmula (I) preferidos são aqueles nos quais e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano.
O Exemplo a seguir ilustra a invenção.
Exemplo: 3-(2-(1,3-Dioxolan-2-il)-etill-7,8-dimetóxi-1,3.4.5-tetraidro-2H-3benzazepin-2-ona
Introduzir 100 g de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-etil]-7,8-dimetóxi-1,3diidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona, 500 ml de isopropanol e 10 g de Pd/C em um hidrogenador. Purgar com nitrogênio e em seguida com hidrogênio, aquecer a 60°C, e em seguida hidrogenar nessa temperatura sob uma pressão de 1 bar durante 4 horas.
Filtrar a mistura de reação a 60°C a fim de remover o catalisador.
Enxaguar com 2 x 50 ml de isopropanol.
Resfriar a 50°C e adicionar 200 mi de éter de metila de tercbutila (MTBE).
Resfriar a 20°C e em seguida esfriar a 5°C durante 1 hora e 0 • *
Figure BRPI0500590B1_D0014
minutos.
Filtrar os cristais obtidos a 5°C. Secar para peso constante.
O composto esperado é obtido a uma produção de 88% e com uma pureza química maior do que 98%.
Figure BRPI0500590B1_D0015

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a síntese de compostos de fórmula (I):
    na qual Ri e R2, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa um grupo de (Ci-Csjalcóxi linear ou ramificado ou formam, junta5 mente com 0 átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano,
    0 dito processo sendo caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VI):
    na qual R1 e R2 são como definidos acima,
    10 é submetido a uma reação de hidrogenação catalítica, em um solvente não-acídico, e em seguida a mistura de reação é filtrada para produzir 0 composto de fórmula (I).
  2. 2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracte15 rizado pelo fato de que 0 catalisador para a reação de hidrogenação do composto de fórmula (VI) é paládio sobre carbono.
  3. 3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a pressão de hidrogênio durante a reação de hidrogenação do composto de fórmula (VI) é de 0,987 a 217,123 atm (1 a 220
    20 bar).
  4. 4. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrogenação do composto de fórmula (VI) é realizada em um solvente alcoólico.
    Petição 870180067439, dc 03/08/2018, pág. 5/11
  5. 5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente alcoólico é etanol, metanol ou isopropanol.
  6. 6. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura é de 20 a 100Ό.
    5
  7. 7. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a temperatura é de 40 a 80°C.
  8. 8. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que emprega, como material de partida, um composto de fórmula (Via), um caso particular dos compostos de fór10 mula (VI) onde Ri e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano.
  9. 9. Composto, caracterizado pelo fato de apresenta a fórmula (I):
    na qual Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa um grupo de (Ci-Csjalcóxi linear ou ramificado ou formam, juntamente
    15 com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano.
  10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dio20 xepano.
  11. 11. Processo para a síntese de ivabradina e sais farmaceuticamente aceitáveis desta, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VI)
    Petição 870180067439, dc 03/08/2018, pág. 6/11 é convertido no composto de fórmula (I) de acordo com o processo como definido na reivindicação 1, na qual Ri e R2 são como definidos na reivindicação 1,
    5 que é submetido a condições de desproteção para produzir um aldeído da fórmula (VII):
    0 qual é reagido com (7S)-[3,4-dimetóxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-Nmetilmetanamina sob condições de aminação redutiva para produzir ivabra10 dina, que pode ser convertida em um sal farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870180067439, dc 03/08/2018, pág. 7/11
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