BRPI0500478B1 - Processo para a síntese de compostos de 1,3-diidro-2h-3-benzazepin-2-ona, e aplicação na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents

Processo para a síntese de compostos de 1,3-diidro-2h-3-benzazepin-2-ona, e aplicação na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável Download PDF

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BRPI0500478B1
BRPI0500478B1 BRPI0500478-0A BRPI0500478A BRPI0500478B1 BR PI0500478 B1 BRPI0500478 B1 BR PI0500478B1 BR PI0500478 A BRPI0500478 A BR PI0500478A BR PI0500478 B1 BRPI0500478 B1 BR PI0500478B1
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Jean-Pierre Lecouve
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Abstract

"processo para a síntese de compostos de 1,3-diidro-2h-3-benzazepin-2-ona, e aplicação na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável". a presente invenção refere-se a um processo para a síntese de compostos de fórmula (1): em que r~ 1~, e r~ 2~ , que podem ser iguais ou diferentes, cada qual representa um grupo (c~ 1~-c~ 8~)alcóxi linear ou ramificado ou formam, juntos com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano. aplicação na sintese de ivabradina, sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável, e hidratos desta.

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de compostos de 1,3-diidro-2H-3-benzazepin-2-ona, e à aplicação deste na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Figure BRPI0500478B1_D0001
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um pro-
Figure BRPI0500478B1_D0002
em que R1 e R2 , que podem ser iguais ou diferentes, cada qual representa um grupo (CT-CgJalcóxi linear ou ramificado ou formam, juntos com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3dioxepano.
Os compostos de fórmula (I) obtidos de acordo com o processo da invenção são úteis na síntese de ivabradina de fórmula (II):
Figure BRPI0500478B1_D0003
Figure BRPI0500478B1_D0004
(Π), ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil) amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona, ________ sais de adição deste com um ácido farmaceuticamente aceitável, e hidratos 20 deste.
A ivabradina, e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades
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bradicárdicas, tornando aqueles compostos úteis no tratamento ou prevenção de várias situações clínicas de isquemia miocardial tais como angina pectoris, infarto do miocárdio e distúrbios de ritmo associado, e também de várias patologias envolvendo distúrbios de ritmo, especialmente distúrbios 5 de ritmo supraventricular.
A preparação e uso terapêutico de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmacêutica mente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, foram descritos no relatório descritivo de patente européia EP 0 534 859.
Figure BRPI0500478B1_D0005
Aquela especificação de patente descreve a síntese de cloridrato de ivabradina partindo do composto de fórmula (III):
Figure BRPI0500478B1_D0006
(ΠΙ).
Um método de obter o composto de fórmula (III) foi descrito na publicação J. Med. Chem. 1990, Volume 33 (5), 1496-1504, e também no relatório descritivo de patente EP 0 204 349, por alquilação do composto de 15 fórmula (IV):
Figure BRPI0500478B1_D0007
empregando-se 1-bromo-3-cloropropano, em sulfóxido de dimetila, na presença terc-butóxido de potássio.
O relatório descritivo de patente EP 0 204 349 também descreve um método de obter o acetal de dietila de fórmula (Ia):___________
CH3O
Figure BRPI0500478B1_D0008
OCH2CH3 och2ch3 (Ia) por alquilação do composto de fórmula (IV) empregando-se o acetal de die1
Figure BRPI0500478B1_D0009
Figure BRPI0500478B1_D0010
tila de 3-cloropropionaldeído, sob as mesmas condições (terc-butóxido de potássio, sulfóxido de dimetila).
O uso de uma base forte tal como terc-butóxido de potássio corresponde às condições usuais requeridas para a desprotonação de uma 5 função de amida.
Entretanto, alcoolatos, e especiaimente terc-butóxido de potássio, têm a desvantagem de ser extremamente higroscópicos, o que complica sua estocagem e torna-os mais inconveniente para uso em uma escala industrial.
Figure BRPI0500478B1_D0011
Figure BRPI0500478B1_D0012
Outro reagente frequentemente empregado para a desprotona- ção de uma função de amida é o hidreto de sódio, que é empregado em dimetilformamida.
Entretanto, o pareamento de hidreto de sódio e dimetilformamida, além do fato de que é bastante higroscópico, tem a principal desvanta15 gem de ser explosivo em temperaturas relativamente baixas.
Portanto, em vista do valor industrial de ivabradina e seus sais, foi imperativo descobrir um processo eficaz especialmente permitindo o composto 1,3-diidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula (I) a ser obtido em uma boa produção embora evitando o uso de reagentes higroscópicos.
Figure BRPI0500478B1_D0013
O requerente descobriu que a reação de alquilação do composto de fórmula (IV) com um composto brominado podería ser realizada na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amonia em solução aquosa, um carbonato ou bicarbonato, especialmente um carbonato ou bicarbonato de sódio, potássio ou césio, a manipulação dos quais é muito fá25 cil, especialmente em uma escala industrial.
Este fato é surpreendente porque ele defronta-se com aquilo que é usualmente observado no caso das lactamas, a desprotonação das quais usualmente requer o uso de uma base mais forte._________________
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um pro30 cesso para a síntese de compostos de fórmula (I):
Figure BRPI0500478B1_D0014
em que R, e R2, que podem ser iguais ou diferentes, cada qual representa um grupo de (Q-Cgjalcóxi linear ou ramificado, ou formam, juntamente com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3dioxolano ou 1,3-dioxepano, cujo processo é caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IV):
Figure BRPI0500478B1_D0015
Figure BRPI0500478B1_D0016
é submetido a uma reação de alquilação empregando-se o composto de fórmula (V):
Figure BRPI0500478B1_D0017
(V), em que Rd e R2 são como anteriormente definido e X representa um grupo
Figure BRPI0500478B1_D0018
de partida, em um solvente orgânico ou hidrorgânico, na presença de uma base selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amônia em solução aquosa, carbonatos e bicarbonatos, para produzir, após isolamento, o composto de fórmula (I).
Entre os grupos de partida podem ser mencionados , sem implicar qualquer limitação, átomos de halogênio, preferivelmente um átomo de 15 bromo, e os grupos de tosilato, mesilato e triflato.
Solvente hidrorgânico é entendido significar uma mistura de água e de um solvente orgânico.
Entre os solventes orgânicos que podem ser empregados no processo da invenção, podem ser mencionados, sem implicar qualquer li20 mitação, N-metilpirrolidona (NMP), dimetilformamida (DMF) e sulfóxido de dimetila (DMSO).
Figure BRPI0500478B1_D0019
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Figure BRPI0500478B1_D0020
O solvente orgânico que é preferido para o processo da invenção é N-metilpirrolidona.
O solvente hidrorgânico que é preferido para o processo da presente invenção é uma mistura de água e N-metilpirrolidona.
O hidróxido de sódio e hidróxido de potássio podem ser empregados na forma de um sólido ou na forma de soluções aquosas ou orgânicas.
Figure BRPI0500478B1_D0021
Quando a base é hidróxido de sódio, ele é preferivelmente empregado na solução aquosa.
Figure BRPI0500478B1_D0022
A quantidade de hidróxido de sódio é preferivelmente de 1 a 2 mol por mol de composto de fórmula (IV).
Na presença de hidróxido de sódio, a temperatura de reação é preferivelmente de 20 a 100°C.
Os carbonatos ou bicarbonatos preferidos são carbonatos ou 15 bicarbonatos de sódio, potássio ou césio.
Na presença de carbonato de sódio ou carbonato de potássio, a temperatura de reação é preferivelmente mais elevada do que 80°C.
No processo de acordo com a invenção, os compostos de fórmula (V) preferivelmente empregados são aqueles em que R, e R2 formam, 20 juntos com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano.
Os compostos de fórmula (I) em que Ri e R2 formam, juntos com o átomo de carbono transportando-os, um anel de 1,3-dioxano, 1,3dioxolano ou 1,3-dioxepano são novos produtos que são úteis como inter25 mediários de síntese na indústria química ou farmacêutica, e como tal eles formam uma parte integral da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) obtidos no processo da presente invenção são especialmente úteis como intermediários de síntese na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente 30 aceitável.
A título de exemplo, hidrogenação catalítica de um composto de fórmula (I) produz o composto hidrogenado correspondente de fórmula (VII);
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Figure BRPI0500478B1_D0023
Figure BRPI0500478B1_D0024
em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I), desproteção do diacetal do qual produz o aldeído de fórmula (VIII):
Figure BRPI0500478B1_D0025
que é reagido com (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-Nmetilmetanamina sob condições de aminação redutíva para produzir ivabra5 dina.
Os exemplos aqui abaixo ilustram a invenção.
EXEMPLO 1: 3-(2-(1,3-Dioxolan-2-il)-etil]-7,8-dimetóxi-1,3-diidro-2H-3benzazepin-2-ona - procedimento na presença de hidróxido de sódio.
Introduzir 100 g de 7,8-dimetóxi-1,3-diidro-2H-3-benzazepin-2-
Figure BRPI0500478B1_D0026
ona, 200 ml de N-metilpirrolidona e 115 g de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano em um reator e então trazer a temperatura da mistura de reação para 40°C e adicionar 71 g de 30% de solução de hidróxido de sódio, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura da mistura a 40°C. Em seguida aquecer a mistura a 60°C e agitar durante 2 horas; então derramar em 400 ml de água a 60°C e resfriar a mistura de reação para 20°C e então, após 1 hora, para
2°C.
Filtrar o precipitado obtido, lavá-lo e secá-lo.
O composto título é obtido em uma produção de 87%.
..... EXEMPLO 2: 3-(2-(1,3-Dioxolan-2-il)-etil]-7,8-dimetóxi-1,3-diidro-2H-320 benzazepin-2-ona - procedimento na presença de carbonato de potássio.
Introduzir 100 g de 7,8-dimetóxi-1,3-diidro-2H-3-benzazepin-2ona, 250 ml de N-metilpirrolidona e 180,4 g de carbonato de potássio em um «·« ·* »·»· »· * ···♦ ·· »*«»»· ·»*«« · · t » ·» · · · · · ♦ · ·ν* · ·· «·· 9 · * »· ·* ···*·· · ♦ • >»·»♦·······» • »·· »* «* ·» ·· ♦ · ·* reator e então agitar a mistura durante 3 horas a 130°C. Em seguida adicionar 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano em três ocasiões (90,8 g, 40,7 g e em seguida 16,3 g) em intervalos de 2 horas e a 130°C, embora agitando vigorosamente.
Após retornar para a temperatura ambiente, o composto é isolado por precipitação de água, resfriamento, filtração e secagem.
O composto título é obtido em uma produção de 80%.

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
em que Ri e R2 formam, juntos com o átomo de carbono ligando
5 a eles, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano e 1,3-dioxepano.
2. Processo para a síntese de compostos de fórmula (I):
em que R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono ligando a eles, um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IV):
é submetido a uma reação de alquilação empregando-se o composto de fórmula (V):
(V), em que R1 e R2São como anteriormente definido e X representa um átomo de bromo, em N-metilpirrolidona como solvente,
15 na presença de uma base selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amônia em solução aquosa, carbonatas e bicarbonatos,
Petição 870190003832, de 14/01/2019, pág. 4/9 a uma temperatura de 20 a 100°C, para produzir, após isolamento, o composto de fórmula (I).
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é empregado hidróxido de sódio em solução aquosa.
5 4. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade de hidróxido de sódio é de 1 a 2 moles por mol do composto de fórmula (IV).
5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é empregado carbonato de sódio ou carbonato de
10 potássio.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação é mais elevada do que 80°C.
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