BRPI0510170B1 - composto, composição farmacêutica para o tratamento de doenças mediadas pelo receptor muscarínico de acetilcolina e uso do composto - Google Patents

composto, composição farmacêutica para o tratamento de doenças mediadas pelo receptor muscarínico de acetilcolina e uso do composto Download PDF

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Christopher E. Neipp
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Abstract

antagonistas do receptor muscarínico de acetilcolina são fornecidos antagonistas do receptor muscarínico de acetilcolina e métodos de uso dos mesmos.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MEDIADAS PELO RECEPTOR MUSCARÍNICO DE ACETILCOLINA E USO DO COMPOSTO”
Campo da Invenção [001]Esta invenção relaciona-se aos novos derivados de quinuclidinas, suas composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento de doenças do trato respiratório mediadas pelo receptor muscarínico de acetilcolina.
Histórico da Invenção [002]A acetilcolina liberada dos neurônios colinérgicos nos sistemas nervosos periféricos e centrais afeta muitos processos biológicos diferentes com a interação com duas classes principais de receptores de acetilcolina — os receptores nicotínicos e muscarínicos de acetilcolina. Os receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G que têm sete domínios de transmembrana. Há cinco subtipos de mAChRs, denominados M1-M5, e cada um é o produto de um gene distinto. Cada um destes cinco subtipos apresenta propriedades fármaco-lógicas únicas. Os receptores muscarínicos de acetilcolina são amplamente distribuídos nos órgãos vertebrados onde medeiam muitas das funções vitais. Os receptores muscarínicos podem mediar ações inibidoras e excitadoras. Por exemplo, no músculo liso encontrado nas vias aéreas, M3 mAChRs medeiam respostas contráteis. Para revisão, veja Caulfield (1993 Pharmac. Ther. 58:319-79).
[003]Nos pulmões, os mAChRs foram localizados no músculo liso na traquéia e nos brônquios, nas glândulas submucosais, e no gânglio parassimpático. A densidade do receptor musca-rínico é maior no gânglio parassimpático e então diminui em densidade a partir das glândulas submucosais até o músculo liso da traquéia e então dos brônquios. Os receptores muscarínicos são quase ausentes dos alvéolos. Para revisão da expressão e da função do mAChR nos pulmões, veja Fryer e Jacoby
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2/82 (1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3) S 154-60).
[004]Três subtipos dos mAChRs foram identificados como importantes nos pulmões, mAChRs M1, M2 e M3. Os mAChRs M3, situados no músculo liso das vias aéreas, medeiam a contração muscular. O estímulo dos mAChRs M3 ativa a fosfolipase C da enzima através da ligação da proteína G estimuladora Gq/11 (Gs), conduzindo à liberação de fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato, tendo por resultado a fosforilação de proteínas contrateis. Os mAChRs M3 são encontrados também nas glândulas submucosais pulmonares. O estímulo desta população de mAChRs M3 resulta na secreção de muco.
[005]Os mAChRs M2 compõem aproximadamente 50 a 80% da população de receptor colinérgico nos músculos lisos das vias aéreas. Embora a função precisa seja ainda desconhecida, inibe o relaxamento catecolaminérgico do músculo liso das vias aéreas através da inibição da geração de cAMP. Os mAChRs M2 neuronais estão situados nos nervos parassimpáticos pós-gangliônicos. Sob condições psicológicas normais, os mAChRs M2 neuronais proporcionam um forte controle da liberação de acetilcolina dos nervos parassimpáticos. Os inibidores mAChRs M2 foram também demonstrados nos nervos simpáticos nos pulmões de algumas espécies. Estes receptores inibem a liberação de noradrenalina, diminuindo assim a entrada simpática nos pulmões.
[006]Os mAChRs M1 são encontrados no gânglio parassimpático pulmonar onde funcionam para melhorar a neurotransmissão. Estes receptores foram localizados também no parênquima pulmonar periférico, porém sua função no parênquima é desconhecida.
[007]A disfunção do receptor muscarínico de acetilcolina nos pulmões foi notada em uma variedade de estados patofisiológicos diferentes. Em especial, na asma e na doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), as condições inflamatórias levam à perda da função inibidora do auto-receptor muscarínico M2 de acetilcolina nos
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3/82 nervos parassimpáticos que suprem o músculo liso pulmonar, causando maior liberação de acetilcolina em seguida ao estímulo do nervo vago (Fryer et al. 1999 Life Sei 64 (6-7) 449-55). Essa disfunção do mAChR resulta na hiper-reatividade e na hiper-resposta das vias aéreas mediadas pelo estímulo aumentado dos mAChRs M3. Assim a identificação de potentes antagonistas do mAChR seria útil como terapêutica nestes estados de doença mediados por mAChR.
[008]COPD é um termo impreciso que abrange uma variedade de problemas progressivos de saúde incluindo a bronquite crônica, a bronquiolite crônica e o enfisema, e é uma causa importante de mortalidade e de morbidade no mundo. O fumo é o principal fator de risco para o desenvolvimento de COPD; quase 50 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos fumam cigarros, e estima-se que 3.000 pessoas fazem deste um hábito diário. Em consequência, espera-se que a COPD esteja entre os cinco maiores problemas de saúde do mundo até o ano de 2020, A terapia anti-colinérgica por inalação é considerada atualmente o “padrão de ouro” como terapia de primeira linha para COPD (Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276).
[009]Apesar de grande quantidade de evidência que apóia o uso da terapia anticolinérgica para o tratamento de doenças hiper-reativas das vias aéreas, relativamente poucos compostos anti-colinérgicos estão disponíveis para uso clínico por indicações pulmonares. Mais especificamente, nos Estados Unidos, brometo de ipratrópio (Atrovenl© e Combivenl©, em combinação com o albuterol) é atualmente o único anti-colinérgico inalável introduzido no mercado para o tratamento de doenças hiper-reativas das vias aéreas. Enquanto por um lado este composto é um agente anti-muscarínico potente, por outro é de curta ação, e assim deve ser administrado quatro vezes ao dia a fim de fornecer alívio para o paciente de COPD. Na Europa e na Ásia, o anti-colinérgicos de longa ação, brometo de tiotrópio (Spiriva©), foi recentemente aprovado, porém esse produto não está atualmente disponível nos
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Estados Unidos. Assim, continua uma necessidade de novos compostos que sejam capazes de causar bloqueio nos mAChRs que sejam de longa ação e possam ser administrados uma vez por dia para o tratamento de doenças hiper-reativas das vias aéreas tais como a asma e a COPD.
[010]Como os mAChRs são amplamente distribuídos por todo o corpo, a possibilidade de aplicar os anti-colinérgicos localmente e/ou topicamente no trato respira-tório é particularmente vantajosa, porque permitiria que doses mais baixas do fármaco fossem utilizadas. Além disso, a possibilidade de criar os fármacos topicamente ativos que tenham longa duração de ação, e em especial, sejam retidas tanto no receptor como pelo pulmão, permitiria que fossem evitados efeitos colaterais não desejados que podem ser observados com uso sistêmico de anticolinérgicos.
Resumo da Invenção [011]Esta invenção fornece um método de tratar uma doença mediada pelo receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR), onde a acetilcolina se liga a um mAChR e cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[012]Esta invenção relaciona-se também a um método de inibir a ligação de acetilcolina a seus receptores em um mamífero que necessite disso que compreende a administração ao mamífero acima mencionado de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
[013]A presente invenção fornece também os novos compostos de fórmula (I), e as composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I), e um veículo ou um solvente farmacêutico.
[014]Os compostos de fórmula (I) úteis na presente invenção são representados pela estrutura:
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onde:
R1 é selecionado a partir a partir do grupo consistindo em alquila C1-15, alquila C1-15 substituída com halogênio, cicloalquila alquila C1-15, cicloalquila, alquenila
C2-15, alquila C1-15 substituída com hidróxi, arila alquila C1-15, heteroarila alquila
C1-15, (CR7R7)qNRaRa, (CR7R7)qNC (O)Ra, (CR7R7)qC(O)NRaRa, (CR7R7)qC(O)Ra, (CR7R7)qOC(O)Ra, (CR7R7)qNRaC(O)NRaRa, (CR7R7)qORc e (CR7R7)qNS(O)2Ra
R1 é selecionado a partir a partir do grupo consistindo em:
R1 é selecionado a partir a partir do grupo consistindo em:
R2 e R3 são independentemente selecionados a partir a partir do grupo consistindo em arila, arila alquila C1-4, heteroarila, heteroarila alquila C1-4, heterocíclico, e uma fração heterocíclica alquila C1-4, onde todas as frações podem ser opcionalmente substituídas;
Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-15,
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6/82 alcóxi C1-15, arila, arila alquila C1-15, heteroarila, heteroarila alquila C1-15, heterocíclico e uma fração heterocíclica alquila C1-15, onde todas as frações podem ser opcionalmente substituídas;
Rc é selecionado a partir a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-15, alcóxi C1-15, heterocíclico e uma fração heterocíclica alquila C1-15, onde todas as frações podem ser opcionalmente substituídas;
R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, arila, arila alquila C1-4, ciano, nitro, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb, ou R4 e R5 juntos podem formar um anel saturado ou insaturado de 5 a 6 membros; e onde os grupos alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroalquila, heterocíclicos, alquila heterocíclica podem ser opcionalmente substituídos;
R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-4;
q é 0 ou um número inteiro que tem um valor de 1 a 15;
n é um número inteiro que tem um valor de 1 a 14;
m é um número inteiro que tem um valor de 1 a 15;
I é um número inteiro que tem um valor de 1 a 4;
t é 0 ou um número inteiro que tem um valor de 1 a 5;
p é 0 ou um número inteiro que tem um valor de 1 a 4;
X, Y, Z e W são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-4;
V é selecionado a partir do grupo consistindo em CH2, O, S, e NRb;
M é O ou CH2;
Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-4, arila e arila alquila C1-4;
R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituída com halogênio, e alquila C1-4 substituída com hidróxi;
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X-é um ânion fisiologicamente aceitável, tal como cloreto, brometo, iodeto, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoracetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato.
Descrição Detalhada da Invenção [015]Esta invenção refere-se a novos compostos bi-aril 8 azoniabiciclo[3.2.1]octano, composições farmacêuticas, processos para sua preparação, e uso dos mesmos no tratamento de doenças mediadas por mAChR.
[016]Em uma modalidade preferida da presente invenção o composto é de fórmula (I) abaixo:
R3 R2 (D onde:
R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-10, alquila Cl10 substituída com halogênio, arila alquila C1-10, cicloalquila alquila C1-10, cicloalquila, alquila C1-10 substituída com hidróxi, alquenila C2-10, (CR7R7)qORc ; (CR7R7)qOC(O)Ra e (CR7R7)qNS(O)2Ra;
ou R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:
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F, G, Η, K e L são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituída com halogênio, alquila C1-4 substituída com hidróxi, e alcóxi C1-4;
Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-10, alcóxi C1-10, arila e heteroarila, onde todas as frações podem ser opcionalmente substituídas;
Re é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-5, alcóxi C1-5, onde todas as frações podem ser opcionalmente substituídas;
R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, arila, arila alquila C1-4, ciano, nitro, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb, ou R4 e R5 juntos podem formar um anel saturado ou insaturado de 5 a 6 membros;
q é 0 ou um número inteiro que tem um valor de 1 a 5;
n é um número inteiro que tem um valor de 1 a 4;
m é um número inteiro que tem um valor de 1 a 5;
I é 1 ou 2;
t é 0, 1 ou 2;
p é 0, 1 ou 2;
V é O ou CH2;
R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-4;
M é O ou CH2;
Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-4, e alquila arila C1-4
R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, e alquila C1-4;
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X-é um ânion fisiologicamente aceitável, tal como cloreto, brometo, iodeto, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoracetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato.
[017]Todas as frações contendo arila, heteroarila, e heterocíclico podem ser opcionalmente substituídas como definidos aqui abaixo.
[018]Para uso nesta o termo “frações contendo arila, heteroarila, e heterocíclico” referem-se tanto ao anel como à alquila, ou se incluídos, os anéis alquenila, tais como anéis arila, arilalquila, e alquenila arila. O termo “frações” e “anéis” podem ser usados intercambiavelmente no decorrer deste.
[019]Como usado aqui, “opcionalmente substituído”, a menos que especificamente definido, significará grupos como halogênio, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo; hidróxi; alquila C1-10 substituída com hidróxi; alcóxi C1-10, como metóxi ou o etóxi; alquila CI-10 S(O)m’, onde m’ é 0, 1 ou 2, tais como o tiometila, sulfinilmetila ou sulfonilmetila; amino, amino mono e di-substituído, como no grupo NR10R11; NHC(O)Rg; C(0)NRioRn; C(O)OH; S(0)2NRioRn; NHS(O)2R9, alquila CI10, tal como metila, etila, propila, isopropila, ou t-butila; alquila C1-10 substituída com halogênio, tal como CF3; arila opcionalmente substituída, tal como fenila, ou arilalquila opcionalmente substituído, tal como benzila ou 0 fenetila, alquila heterocíclica opcionalmente substituída, heterocíclico opcionalmente substituído, heteroarila opcio-nalmente substituído, heteroarila alquila opcionalmente substituída, onde esta arila, heteroarila, ou frações heterocíclicas podem ser substituídos uma ou duas vezes por halogênio; hidróxi; alquila substituída com hidróxi; alcóxi C1-10; alquila C1-10 S(O)m’; amino, alquilamina mono & di-substituída, como no grupo NR10R11; alquila C1-10, ou alquila C1-10 substituída com halogênio, tal como CF3.
[020]0s seguintes termos, como usados aqui, referem-se a:
•“halo” - todos os halogênios, ou seja, cloro, flúor, bromo e iodo.
•“alquila C1-10” ou “alquila” - frações de cadeias tanto lineares como
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10/82 ramificadas de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que o comprimento de cadeia seja de outra forma limitado, incluindo, mas não limitado a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila e similares.
•“cicloalquila” é usado aqui significando a fração cíclica, preferivelmente de 3 a 8 carbonos, incluindo mas não limitado a ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, e similares.
•“alquenila” é usado aqui em todas as ocorrências significando uma fração de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, a menos que o comprimento de cadeia seja limitado a isso, incluindo, mas não limitado a etenila, 1propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, a 1 -butenila, 2-butenila e similares.
•“arila” - fenila e naftila;
•“heteroarila” (sozinho ou em alguma combinação, tal como o “heteroarilóxi”, ou “heteroarila alquila”) - um sistema de anel aromático com 5 a 10 membros em que um ou mais anéis contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, O ou S, como, mas não limitado a, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinil, piridina, pirimidina, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, indol ou benzimidazol.
•“heterocíclico” (sozinho ou em alguma combinação, tal como o “alquila heterocíclica”) - um sistema de anel de 4 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturado onde um ou mais anéis contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, ou S; como, mas não limitado a, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetraidropirano, tiomorfolina, ou imidazolidina. Além disso, o enxofre pode ser opcionalmente oxidado a sulfona ou sulfóxido.
•“arilalquila”, “heteroarilalquila” ou “alquila heterocíclica” é usada aqui significando alquila C1-10, como definido acima, unida a uma arila, a uma heteroarila ou a uma fração heterocíclica, como também definido aqui, a menos que indicado de outra maneira.
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11/82 •“sulfinila” - o óxido S(O) do sulfeto correspon-dente, o termo “tio” refere-se ao sulfeto, e o termo “sulfonila” refere-se à fração S(O)2 inteiramente oxidada.
•“onde duas frações R1 (ou duas frações Y) podem juntas formar um anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros” é usado aqui significando a formação de um sistema de anel aromático, tal como naftaleno, ou é uma fração fenila ligada a um anel parcialmente saturado ou insaturado com 6 membros tal como uma cicloalquenila Οβ, isto é, hexeno, ou uma fração de cicloalquenila Cs, tal como o ciclopenteno.
[021]Compostos ilustrativos de fórmula (I) incluem:
brometo de 1 -(2-{[(3-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (dif enil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(fenil-metil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-bromof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (dif enil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-clorof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(dif enil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(4-f luorf enil)(hidróxi) metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi[bis(3-metilf enil)]metil}-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (dif enil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(fenil-carbonil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{3-[(3-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano
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12/82 brometo de 4-{hidróxi[bis (4-metilfenil)]metil}-1-[2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{3-[(metil-sulf onil)amino]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(3-f luorf enil)(hidróxi) metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(3-clorofenil)óxi]propil}-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(di-2-tienil)metil]-1 -[3-(fenil-óxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-(fenilóxi) propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-cianofenil)metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-bromofenil)óxi]propil}-4-[hidróxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(4-fluorfenil) (hidróxi)metil]-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{2-[(1 -metil-1 -f en i leti l)óxi]eti I}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-[2-[(2-naftalenilmetil)óxi]etil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (di-3-tienil) metil]-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[2-(fenilóxi) etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano
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13/82 brometo de 4-{hidróxi[bis (3-metilfenil)]metil}-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi [bis(4-metilfenil)]metil}-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1 -(3-{[4-(metilóxi)fenil]óxi}propil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-[3-(2-naftalenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1 -[2-({[3-(metilóxi)fenil]metil}óxi)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-(2-naftalenil-metil)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(3-fluorfenil) (hidróxi)metil]-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (di-2-tienil) metil] -1-[2-(fenilóxi)etil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-(hidróxi {bis[3-(metilóxi)fenil]}metil)-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-{3-[(4-nitrofenil)óxi]propil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3- [(2-fluorfenil) óxi] propil}-4-[hidróxi(difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-{3-[(3-nitrofenil)óxi]propil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-({3-[(trifluor-metil)óxi]fenil}metil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-[(5-nitro-2-furanil)metil]-1Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 20/99
14/82 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[2-(1 H-indol-3-il)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -[3-(4-bifenililóxi)propil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{3-[(2-metil-f enil)óxi]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -(fenilmetil)-l -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-(2-[[2-(metilóxi)etil]óxi}etil)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{3-[(fenil-metil) óxi]propil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[4-(fenilóxi) butil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-(l,3-dioxolan -2-ilmetil) -4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-{3-[(2-hidroxifenil)óxi]propil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-hexil-4-[hidróxi (difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (di-3-tienil) metil]-1-[2-(fenilóxi)etil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[3-([4-[(fenil-metil)óxi]fenil}óxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-[(3-bromofenil)metil]-4-[hidróxi(difenil) metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(di-2-naftalenil)metil]-1 -{2-[(f enilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[2-(metilóxi) etil]-1Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 21/99
15/82 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-(hidróxi{bis[4-(metilóxi)fenil]}metil)-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-cianofenil)óxi]propil)-4-[hidroxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -[2-(1 -benzofuran-2-il)-2-oxoetil]-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-[2-({[4-(l,l-dimetiletil)fenil]metil} óxi)etil]-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{[3-(metilóxi) fenil]metil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1 -({4-[(tri-fluormetil)óxi]fenil}metil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-nonil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidróxi(di-2-naftalenil)metil]-1 -[3-(fenilóxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
1-[(4-fluorfenil)metil]-4-[hidróxi(drfenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
1-[(4-bromofenil)metil]-4-[hidróxi(difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil) metil]-1-{[3-(tri-fluormetil)fenil]metil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de azoniabiciclo[2.2.2]octano
-[(2-fluorfenil)metil]-4-[hidróxi(difenil) meti I]-1 4-[hidroxi(difenil)metil]-1 -{[4-(trrf luor-meti l)f en i I] meti I}-1 brometo de 1-(5-hexen-1-il)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano
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16/82 brometo de
1-(3-ciclohexilpropil)-4-[hidróxi(difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
-[2-(l,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil]-4[hidróxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -(2-feniletil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -etil-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -azonia-biciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -[(4-metil-f enil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -butil-4-[hidróxi (difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidroxi(difenil)metil]-1 -[2-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-(hidróxi{bis[4-(metilóxi)fenil]}metil)-1-[3-(fenilóxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
-[3-(3-bif enililóxi)propil]-4-[hidróxi (dif enil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-(fenilamino)etil]
-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-propila-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{3-[(2-bromofenil)óxi]propil}-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-[(3-fluorfenil)metil]-4-[hidróxi(difenil) metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-[(2-flúor-3-metilfenil)metil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 23/99
17/82 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{4-[(fenil-metil)óxi]butil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
1-[(4-cianofenil)metil]-4-[hidróxi(difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-(hidroxi{bis[3-(metilóxi)fenil]}metil)-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
-(3-{[3-(dietilamino)fenil]óxi}propil)-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidróxi (dif enil) metil]-1 -(2-propen-1 -il)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
-{[4-( 1,1 -dimetiletil)f enil]metil}-4-[hidróxi(difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidróxi (difenil) metil]-1 -(3-f eni-propil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
-[(2,6-difluorfenil) metil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidróxi (difenil) metil] -1-[2-({[2-(fenilóxi)-3piridinil]carbonil}amino)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(di-2-tienil)metil]-1 -(2-fenil-etil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
1(3-bromopropil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -(2-hidroxi-etil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
1-[(3-cianofenil)metil]-4-[hidróxi(difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
-[2-({[(2,4-diclorofenil)amino]carbonil} amino)etil]-4Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 24/99
18/82 [hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-(4-penten-1-il)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{2-[(2,4-dibromofenil) óxi] etil}-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-[(2,4-difluorfenil)metil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[3-(metilóxi) propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-({2-[(fenil-metil)óxi]fenil}óxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano trifluoracetato de [l-(2-aminoetil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]oct-4-il](difenil)metanolato brometo de 4-[hidróxi(di-2-tienil)metil]-1-(3-fenil-propil)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
1-[(2,3-difluorfenil)metil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de
1-[2-(4-bifenilil)-2-oxoetil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1 -[2-oxo-2-(4-pentilfenil)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-(2-{[(2,4-diclorofenil)carbonil]amino} etil)-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1 -(3-{[2-(metilóxi)fenil]óxi}propil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano
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19/82 brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1 -[(l-{[(fenil-meti l)óxi]carbon i l}-4piperidinil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil] -1-[2-(2-naftalenil)-2-oxoetil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1 -[(4-nitrofenil) metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -butil-4-[hidróxi(di-3-tienil)metil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-(2-oxo-2-feniletil)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -[(3,4-difluorfenil) metil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-(ciclopropilmetil)-4-[hidróxi(difenil) metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano [022]Os compostos preferidos úteis na presente invenção incluem:
brometo de 1 -(2-{[(3-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(fenil-metil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-bromofenil)etil]óxi}etil)-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-clorof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(dif enil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis (4-fluorfenil)(hidróxi)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi[bis(3-metilfenil)]metil}-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 26/99
20/82 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(fenil-carbonil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(3-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi[bis(4-metilfenil)]metil}-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{3-[(metil-sulf onil)amino]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(3-fluorfenil) (hidróxi)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(3-clorofenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (di-2-tienil) metil]-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-(fenilóxi) propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-cianofenil)metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-bromofenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(4-f luorf enil)(hidróxi) metil]-1 -[3-(fenilóxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1 -{2-[(1 -metil-1 -feniletil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano
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21/82 brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-{2-[(2-naftalenilmetil)óxi]etil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (di-3-tienil) metil]-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[2-(fenilóxi) etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi[bis(3-metilf enil)]metil}-1 -[3-(fenilóxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi [bis(4-metilfenil)]metil}-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1 -(3-{[4-(metilóxi)fenil]óxi}propil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil] -1-[3-(2-naftalenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1 -[2-({[3-(metilóxi)fenil]metil}óxi)etil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-(2-naftalenil-metil)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis (3-fluorfenil)(hidróxi)metil]-1 -[3-(fenilóxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (di-2-tienil) metil]-1-[2-(fenilóxi)etil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-(hidróxi{bis[3-(metilóxi)fenil]}metil)-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1-{3-[(4-nitrofenil)óxi]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{3-[(2-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidróxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano.
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22/82 [023]Os compostos mais preferidos úteis na presente invenção incluem:
brometo de 1 -(2-{[(3-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (dif enil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(fenil-metil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-bromof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (dif enil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-clorof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(dif enil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(4-f luorf enil)(hidróxi) metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi[bis(3-metilf enil)]metil}-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (dif enil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(fenil-carbonil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{3-[(3-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi [bis(4-metilfenil)]metil}-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil)metil]-1 -{3-[(metil-sulf onil)amino]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis (3-fluorfenil)(hidróxi)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(3-clorofenil)óxi]propil}-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano
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23/82 brometo de 4- [hidróxi (di-2-tienil) metil] -1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-(fenilóxi) propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-cianofenil)metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-bromofenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [bis(4-fluorfenil)(hidróxi)metil]-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{2-[(1 -metil-1 -f en i leti l)óxi]eti I}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil] -1-{2-[(2-naftalenilmetil)óxi]etil}-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(di-3-tienil)metil]-1-[3-(fenil-óxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[2-(fenilóxi) etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{ hidróxi [bis (3-metilfenil)]metil}-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[024]Os compostos mais preferidos úteis na presente invenção incluem:
brometo de 1 -(2-{[(3-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(fenil-metil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-bromof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 30/99
24/82 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-clorof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(dif enil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(4-f luorf enil)(hidróxi) metil]-1 -{2-[(f enilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi[bis(3-metilf enil)]metil}-1 -{2-[(f enilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(f enil-carbonil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Métodos de Preparação [025]Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos aplicando os procedimentos sintéticos, alguns dos quais são ilustrados nos esquemas abaixo. A síntese fornecida neste esquema é aplicável para produzir compostos de fórmula (I) que tenham uma variedade de diferentes grupos R1, R2 e R3 que são reagidos, empregando os substituintes que são protegidos apropriadamente, para conseguir a compatibilidade com as reações esboçadas aqui. A desproteção subsequente, naqueles casos, propicia então compostos da natureza geral-mente divulgada. Quando os esquemas forem mostrados com compostos somente de fórmula (I), isto é meramente para fins de ilustração somente.
[026]Como mostrado no esquema 1, os compostos desejados de fórmula (I) podem ser preparados em quatro etapas sintéticas a partir do precursor 1 comercialmente disponível 4-piperidinacarboxilato de etila. O composto 1 é reagido com o 1 -bromo-2cloroetano depois dos procedimentos padrão de alquilação bem conhecidos na técnica tal como carbonato de potássio em acetona seguido pela reação do intermediário com diisopropilamida de lítio em um solvente aprótico tal como
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25/82 tetraidrofurano para dar o intermediário 2 quinuclidina. A condensação do composto 2 com reagentes organometálicos, tal como um reagente de Grignard ou um derivado organolítio em um solvente aprótico tal como o tetraidrofurano, resulta na formação do álcool terciário 3 de fórmula (I) (R1 = nada). Uma N-alquilação adicional do composto 3 com um haleto de alquila apropriado em um solvente orgânico tal como clorofórmio ou acetonitrila dá origem ao composto 4 de fórmula (I) (R1 Ψ nada).
Esquema 1
3 4 [027]Reagentes e condições: a) 1 -bromo-2-cloroetano, K2CO3, acetona; b) LDA, THF; c) R2M então R3M, THF; d) R1X, ACN, CHCh.
Exemplos Sintéticos [028]A invenção será descrita agora pela referência aos seguintes exemplos que são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como uma limitação do âmbito da presente invenção. Todas as temperaturas são dadas em SC. O cromatografia de camada fina (t.l.c.) foi realizada em sílica e a cromatografia de coluna em sílica (cromatografia de coluna Flash usando Merck 9385, a menos que indicado de outra maneira). O que segue são as condições experimentais para LCMS.
Condições experimentais de LC-MS:
Cromatógrafo líquido:
Sistema: Sistema de Shimadzu LC com controlador de SCL-10A e detector duplo UV
Autosampler: Leap CTC com um injetor de seis portas Valco
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Coluna: Aquasil/Aquasil (C18 40 x 1 mm)
Volume de injeção (μΙ_): 2,0
Solvente A: H2O, TFA 0,02%
Solvente B : MeCN, TFA 0,018%
Gradiente: linear
Canal A: UV 214 nm
Canal B: ELS
Etapa Tempo (min) Duração (min) Fluxo (pL/min) Solução A Solução B
0 0,00 0,00 300,00 95,00 5,00
1 0,00 0,01 300,00 95,00 5,00
2 0,01 3,20 300,00 10,00 90,00
3 3,21 1,00 300,00 10,00 90,00
4 4,21 0,10 300,00 95,00 5,00
5 4,31 0,40 300,00 95,00 5,00
Espectrômetro de massa: PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150
Polaridade : Positiva
Modalidade de aquisição: Perfil [029]A HPLC preparativa foi conduzida usando um sistema Gilson HPLC sob as seguintes condições:
Coluna: 75 x 33 mm I.D., S-5 pm, 12 nM
Taxa de fluxo: 30 mL/min
Volume de injeção: 0,800 mL
Temperatura ambiente
Solvente A: água
Solvente B: acetonitrila [030]Todos os solventes usados aqui são da maior pureza disponível e todas as reações ocorrem sob condições anidras sob uma atmosfera de ar a menos que indicado de outra maneira.
Exemplo 1: Preparação de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol.
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-(2-Cloroetil)-4-piperidinacarboxilato de etila [031 ]A uma solução de nipecotato de etila (20,0 mL, 130 mmol) em acetona (180 mL) adicionou-se 1-bromo-2-cloroetano (21,6 mL, 260 mmol) seguido por K2CO3 anidro (27,12 g, 196 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (75 mL) e extraído com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo. A purificação do resíduo bruto pela cromatografia flash (Et2O 50%/hexano 50%) em silica gel deu origem ao composto título (10,99 g, 38,6%). ElMS m/z 220 (M+H+) Rt (1,20 min).
-Azabiciclo[2.2.21octano-4-carboxilato de etila [032]Uma solução de 1-(2-cloroetil)-4-piperidinacarboxilato (20,42g, 92,9 mmol) em THF (600 mL) foi refrigerada a -50 SC sob Ar. LDA (2,0 M em heptano/THF/etilbenzeno, 70 mL, 140 mmol) foi adicionado lentamente à solução a 50 SC por 25 min. Deixou-se que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente por 16 h. A reação foi extinta com K2CO3 (aquoso saturado) (500 mL) e extraída com Et2O (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O óleo alaranjado resultante foi coevaporado três vezes com DCM para remover 0 excesso de etil benzeno, tendo por resultado 0 composto título (16,29 g, 95,7%). EI-MS m/z 184 (M+H+) Rt (1,08 min).
1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol [033]Uma solução de fenil-lítio (1,5 - 1,7 M em 70 ciclohexano/30 éter, 20,0 mL, 32 mmol) foi resfriada a -30 SC sob Ar. 1-Azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etila (1,51 g, 8,23 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado lentamente à mistura reacional a -30 SC por 25 min. Deixou-se reação aquecendo até a temperatura ambiente por 16 h. A reação foi extinta com H2O e então evaporada à secura a vácuo. H2O e EtOAc foram adicionados, fazendo com que um sólido branco precipitasse. Este sólido foi filtrado, para dar origem ao composto título (0,79 g). A
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28/82 fase aquosa foi extraída ainda mais com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O produto bruto foi tratado com EtOAc e hexano e filtrado para render mais do composto título (0,67 g). Rendimento total (1,46 g, 60,7%). EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (1,37 min).
Exemplo 2: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-l-(2-feniletil)-lazoniabiciclo[2.2.2]octano.
[034]A uma solução de 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil) metanol (0,0775 g, 0,264 mmol) em CH3CN/DCM/MeOH (2 mL / 2 mL / 1 mL) adicionou-se (2bromoetil)benzeno (0,38 mL, 2,78 mmol). Deixou-se a solução agitando em temperatura ambiente por 4 dias e foi então concentrada a vácuo para dar um sólido branco. Este resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para dar origem ao composto título (0,0612 g, 48,6%). EI-MS m/z 398 (M+) Rt (2,06 min).
Exemplo 3: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-l-[2(fenilóxi)etil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Procedimento geral para a formação de sal sem purificação por HPLC.
[035]A uma de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0550 g, 0,187 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCb (2,5 mL) adicionou-se fenil éter de 2-bromoetila (0,060 g, 0,29 mmol). A solução foi agitada a 60 SC por 16 h. A reação foi refrigerada à temperatura ambiente e diluída então com acetato etila e hexano 0 que fez com que um sólido precipitasse da solução. Este sólido foi filtrado, e lavado com hexano para dar origem ao composto título (0,063 g, 67,6%). EI-MS m/z 414 (M+) Rt (1,94 min).
Exemplo 4: Preparação de brometo de 1- (ciclo-propilmetil)-4[hidróxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromide.
Procedimento geral para a formação de sal com purificação por HPLC.
[036]A uma solução de 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil) metanol (0,0552 g, 0,188 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (2,5mL) adicionou-se (bromometil)ciclopropano (0,025 mL,
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0,257 mmol). A solução foi aquecida a 60 SC por 16 h, refrigeração à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados a vácuo. O resíduo foi colhido em 2,5 mL de DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0319 g, 39,9%). EI-MS m/z 348 (M+) Rt (1,69 min).
Exemplo 5: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-l-(2-oxo-2feniletil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[037]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0567 g, 0,193 mmol) e 2-bromo-1 -feniletanona (0,0487 g, 0,245 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (2,5 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0410 g, 43,0%). EI-MS m/z 412 (M+) Rt (1,90 min).
Exemplo 6: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-[3-(fenilóxi) propil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano.
[038]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 0 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,045 g, 0,153 mmol) e 0 fenil éter de 3bromopropila (0,035 mL, 0,222 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (3,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0662 g, 86,0%). EI-MS m/z 428 (M+) Rt (1,97 min).
Exemplo 7: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-l-[4(fenilóxi)butil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[039]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0604 g, 0,206 mmol) e 0 fenil éter de 4bromobutila (0,106 g, 0,463 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (5,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0649 g, 64,9%). EI-MS m/z 442 (M+) Rt (2.13 min).
Exemplo 8: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-[2(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[040]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1
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30/82 azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0696 g, 0,237 mmol) e 2-[(2bromoetil)óxi]tetraidro-2H-pirano (0,080 mL, 0,529 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (5,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0348 g, 31,6%). EI-MS m/z 422 (M+) Rt (1,85 min).
Exemplo 9: Preparação de brometo de 4- [hidróxi (difenil)metil]-1-{4[(fenilmetil)óxi]butil}-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[041 ]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0646 g, 0,220 mmol) e fenilmetil éter de 4bromobutila (0,090 mL, 0,472 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (5,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0531 g, 48,3%). EI-MS m/z 456 (M+) Rt (2,09 min).
Exemplo 10: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-{3[(fenilmetil)óxi]propil}-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[042]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0677 g, 0,231 mmol) e fenilmetil éter de 3bromopropila (0,070 mL, 0,396 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0663 g, 55,2%). EI-MS m/z 442 (M+) Rt (2,23 min).
Exemplo 11: Preparação de brometo de 1-{2-[(2,4-dibromofenil)óxi]etil}-4[hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[043]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0557 g, 0,190 mmol) e 2,4-dibromofenil éter de 2-bromoetila (0,110 g, 0,306 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0525 g, 43,8%). EI-MS m/z 572 (M+) Rt (2,26 min).
Exemplo 12: Preparação de brometo de 1 -(3-bromo-propil)-4[hidróxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
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31/82 [044]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0979 g, 0,334 mmol) e o 1,3-dibromopropano (0,35 mL, 3,448 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (15,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0712 g, 43,1%). EI-MS m/z 415 (M+) Rt (1,79 min).
Exemplo 13: Preparação de brometo de 4-[hidroxi (difenil)metil]-1-(tetraidro-2H-piran2-i lmetil)-l-azon iabiciclo [2.2.2]octano.
[045]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0677 g, 0,231 mmol) e 3-(bromometil)tetraidro2H-piran (0,050 mL, 0,390 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0508 g, 50,8%). EI-MS m/z 392 (M+) Rt (1,84 min).
Exemplo 14: Preparação de brometo de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-4[hidróxi(difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[046]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0574 g, 0,196 mmol) e em 2-(bromometil)-1,3dioxolano (0,040 mL, 0,386 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0112 g, 12,4%). EI-MS m/z 380 (M+) Rt (1,64 min).
Exemplo 15: Preparação de brometo de 1-etil-4-[hidróxi(difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[047]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0581 g, 0,198 mmol) e bromoetano (0,030 mL, 0,402 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0434 g, 54,9%). EI-MS m/z 322 (M+) Rt (1,56 min).
Exemplo 16: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1 -nonil-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[048]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1
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32/82 azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0561 g, 0,191 mmol) e 1-bromononano (0,055 mL, 0,288 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0435 g, 45,8%). EI-MS m/z 420 (M+) Rt (2,34 min).
Exemplo 17: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1 -(4-penten-1 il)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[049]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0608 g, 0,207 mmol) e 5-bromo-1-penteno (0,045 mL, 0,380 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0806 g, 88,6%). EI-MS m/z 362 (M+) Rt (1,88 min).
Exemplo 18: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-(2hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[050]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0638 g, 0,217 mmol) e 2-bromoetanol (0,035 mL, 0,494 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0541 g, 60,1%). EI-MS m/z 338 (M+) Rt (1,42 min).
Exemplo 19: Preparação de brometo de 1-(5-hexen-1-il)-4[hidróxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[051 ]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0637 g, 0,217 mmol) e 6-bromo-1-hexeno (0,050 mL, 0,373 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (5.0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0664 g, 67,1%). EI-MS m/z 376 (M+) Rt (1,90 min).
Exemplo 20: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1 -metil-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[052]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0638 g, 0,217 mmol) e 0 bromometano (2.0 M em t-Butilmetil éter, 0,250 mL, 0,500 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0739 g, 88,0%). EI-MS m/z 308
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33/82 (M+) Rt (1,58 min).
Exemplo 21: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-[2(metilóxi) etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[053]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil) metanol (0,0597 g, 0,203 mmol) e metil éter de 2bromoetila (0,030 mL, 0,319 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0372 g, 42,8%). EI-MS m/z 352 (M+) Rt (1,69 min).
Exemplo 22: Preparação de brometo de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)etil]-4-[hidróxi(difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[054]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0916 g, 0,312 mmol) e 2-(2-bromoetil)-IH-isoindol1,3(2H)-diona (0,130 g, 0,512 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0881 g, 51,8%). EI-MS m/z 467 (M+) Rt (1,91 min).
Exemplo 23: Preparação de brometo de 1-[3-(l,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol2-il)propil]-4-[hidróxi(difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[055]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0861 g, 0,293 mmol) e 2-(3-bromopropil)-IHisoindol-1,3(2H)-diona (0,118 g, 0,440 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (5,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,1319 g, 82,4%). EI-MS m/z 481 (M+) Rt (1,90 min).
Exemplo 24: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-(3fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[056]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0625 g, 0,213 mmol) e (3-bromopropil)benzeno (0,050 mL, 0,329 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (5,0 mL) foram reagidos para dar
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34/82 origem ao produto desejado (0,0722 g, 72,2%). EI-MS m/z 412 (M+) Rt (2,01 min).
Exemplo 25: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-(2-{[2(metilóxi)etil]óxi}etil)-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[057]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0665 g, 0,227 mmol) e 1 -bromo-2-{[2(metilóxi)etil]óxi}etano (0,055 mL, 0,405 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0843 g, 78,8%). EI-MS m/z 396 (M+) Rt (1,64 min).
Exemplo 26: Preparação de brometo de 1-[4-(etilóxi)-4-oxobutil]-4[hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[058]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0679 g, 0,231 mmol) e 4-bromobutanoato de etila (0,055 mL, 0,524 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0637 g, 57,9%). EI-MS m/z 408 (M+) Rt (1,80 min).
Exemplo 27: Preparação de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(di-2-tienil)metanol.
[059]Uma solução de 2-tienil-lítio (1,0 M em THF, 9,10 mL, 9,10 mmol) foi resfriada a -30sC sob Ar. 1-Azabiciclo [2.2.2]octano-4-carboxilato de etila (0,4196 g, 2.289 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado lentamente à mistura reacional por 20 min. Deixou-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente por 16 h. A reação foi extinta com água e então evaporada à secura. Foram adicionados H2O e DCM, causando a precipitação de um sólido marrom claro. Este sólido foi filtrado fora para dar origem ao composto título (0,4161 g, 59,5%). EI-MS m/z 306 (M+H+) Rt (1,35 min).
Exemplo 28: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (di-2-tienil)metil]-1-[2(fenilóxi)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[060]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(di-2-tienil)metanol (0,0693 g, 0,227 mmol) e fenil éter 2-bromoetila
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35/82 (0,056 g, 0,279 mmol) em 1 MeOH/1 CHCh (3,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0822 g, 74,7%). EI-MS m/z 426 (M+) Rt (2,00 min).
Exemplo 29: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (di-2-tienil)metil]-1-[3(fenilóxi)propil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[061 ]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(di-2-tienil)metanol (0,0578 g, 0,189 mmol) e fenil éter de 3bromopropila (0,033 mL, 0,209 mmol) em 1 MeOH/1 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0448 g, 45,4%). EI-MS m/z 440 (M+) Rt (1,94 min).
Exemplo 30: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (di-2-tienil) metil]-1-(2feniletil)-1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano.
[062]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(di-2-tienil)metanol (0,0658 g, 0,215 mmol) e (2-bromoetil)benzeno (0,050 mL, 0,366 mmol) em 1 MeOH/1 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0514 g, 48,9%). EI-MS m/z 410 (M+) Rt (1,83 min).
Exemplo 31: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (di-2-tienil)metil]-1-(3fenilpropil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[063]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(di-2-tienil)metanol (0,0688 g, 0,225 mmol) e (3-bromopropil)benzeno (0,070 mL, 0,460 mmol) em 1 MeOH/1 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0685 g, 62,3%). EI-MS m/z 424 (M+) Rt (1,97 min).
Exemplo 32: Preparação de brometo de 1 -butil-4-[hidróxi(di-3-tienil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[064]Uma solução de n-Butil lítio (2,5 M em hexanos, 5,0 mL, 12,5 mmol) foi resfriada a -78 SC sob Ar. Dissolveu-se 3-bromotiofeno (1,15 mL, 12,3 mmol) em etil éter (4,0 mL) foi adicionado lentamente à mistura reacional. A reação foi agitada por 30 min e 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etila (0,7640 g, 4,16 mmol) em
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THF/EÍ20 (4 mL/4 mL) foi então adicionado. A reação foi deixada em aquecimento acima desde -78 SC à temperatura ambiente por 16 h e então lentamente extintos com água. A reação foi concentrada e o sólido marrom resultante foi tomado em água e em DCM. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar um sólido marrom. O sólido foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para dar origem ao composto título (0,1736 g, 9,4%). EI-MS m/z 362 (M+) Rt (1,73 min).
Exemplo 33: Preparação do 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(di-3-tienil)metanol.
[065]Uma solução de t-butil lítio (1,7 M em pentanos, 5,8 mL, 9,86 mmol) foi resfriada a -78 SC sob Ar. Adicionou-se 3-bromotiofeno (0,46 mL, 4,90 mmol) dissolvido em THF (4,0 mL) lentamente à mistura reacional por 6 min. A reação foi agitada por 30 min e então adicionou-se 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etila (0,3132 g, 1,71 mmol) em THF (4 mL). A reação foi deixada em aquecimento desde -78 SC à temperatura ambiente por 16 h. Após 14 horas, a reação foi extinta lentamente com água. Adicionou-se EtOAc, fazendo com que um sólido cinzento precipitasse. O sólido foi filtrado para dar origem ao composto título (0,3375 g, 64,6%). EI-MS m/z 306 (M+H) + Rt (1,27 min).
Exemplo 34: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (di-3-tienil)metil]-1-[2(fenilóxi)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[066]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(di-3-tienil)metanol (0,0787 g, 0,258 mmol) e fenil éter de 2-bromoetila (0,0839 g, 0,417 mmol) em 2 MeOH/3 CHCI3/2 CH3CN (5,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0709 g, 54,5%). EI-MS m/z 426 (M+) Rt (1,85 min).
Exemplo 35: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (di-3-tienil) metil]-l-[3(fenilóxi) propil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[067]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1-azabiciclo
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37/82 [2.2.2] oct-4-il(di-3-tienil)metanol (0,0808 g, 0,264 mmol) e fenil éter de 3bromopropila (0,070 mL, 0,444 mmol) em 2 MeOH/3 CHCI3/2 CH3CN (5,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0613 g, 44,7%). EI-MS m/z 440 (M+) Rt (2,05 min).
Exemplo 36: Preparação de brometo de 1-butil-4-[hidróxi(difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[068]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(difenil)metanol (0,0496 g, 0,169 mmol) e 1-bromobutano (0,030 mL, 0,279 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0509 g, 70,7%). EI-MS m/z 350 (M+) Rt (1,83 min).
Exemplo 37: Preparação do brometo de 1 -hexil-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[069]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3,1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(drfenil)metanol (0,0498 g, 0,170 mmol) e 1-bromohexano (0,040 mL, 0,285 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0562 g, 73,0%). EI-MS m/z 378 (M+) Rt (2,09 min).
Exemplo 38: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1 -propil-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[070]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3,1-azabiciclo [2.2.2 oct-4-il(difenil)metanol (0,0518 g, 0,176 mmol) e 1-bromopropano (0,030 mL, 0,330 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0548 g, 75,1%). EI-MS m/z 336 (M+) Rt (1,97 min).
Exemplo 39: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1-(3-{[2(metilóxi) fenil] óxi} propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[071 ]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0467 g, 0,159 mmol) e 1 -[(3-bromopropil)óxi]-2(metilóxi)benzeno (0,0541 g, 0,221 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram
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38/82 reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0625 g, 73,5%). EI-MS m/z 458 (M+) Rt (1,96 min).
Exemplo 40: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-{3-[(2hidroxifenil)óxi]propil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano.
[072]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0505 g, 0,172 mmol) e 2-[(3-bromopropil)óxi]fenol (0,0547 g, 0,236 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0675 g, 75,0%). EI-MS m/z 444 (M+) Rt (1,91 min).
Exemplo 41: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-[3-(2naftalenilóxi) propil]-1-azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[073]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0472 g, 0,160 mmol) e 2-naftalenil éter de 3bromopropila (0,0618 g, 0,233 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0567 g, 63,7%). EI-MS m/z 478 (M+) Rt (2,22 min).
Exemplo 42: Preparação de brometo de 1-{3-[(3-clorofenil) óxi] propil}-4[hidróxi(difenil)metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano.
[074]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0479 g, 0,163 mmol) e 3-clorofenil éter de 3bromopropila (0,0552 g, 0,221 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0655 g, 74,4%). EI-MS m/z 462 (M+) Rt (2,17 min).
Exemplo 43: Preparação do brometo de 1-{3-[(4-bromofenil) óxi] propil}-4[hidróxi(difenil)metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano.
[075]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0486 g, 0,165 mmol) e 3-bromopropil éter de 4bromofenila (0,0630 g, 0,214 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos
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39/82 para dar origem ao produto desejado (0,0731 g, 75,4%). EI-MS m/z 506 (M+) Rt (2,18 min).
Exemplo 44: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metilj-l-{3-[(4nitrofenil)óxi]propil}-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[076]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0468 g, 0,159 mmol) e 4-nitrofenil éter de 3bromopropila (0,0550 g, 0,211 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0590 g, 67,0%). EI-MS m/z 473 (M+) Rt (2,06 min).
Exemplo 45: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-[3-({2[(fenilmetil)óxi]fenil}óxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[077]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0492 g, 0,168 mmol) e 1 -[(3-bromopropil)óxij2-[(fenilmetil)óxi] benzeno (0,0706 g, 0,220 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0735 g, 71,4%). EI-MS m/z 533 (M+) Rt (2,25 min).
Exemplo 46: Preparação de brometo de 1-{3-[(2-bromofenil)óxi]propil}-4[hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[078]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0472 g, 0,161 mmol) e 3-bromopropil éter de 2bromofenila (0,0648 g, 0,220 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0703 g, 74,8%). EI-MS m/z 507 (M+) Rt (2,18 min).
Exemplo 47: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-[3-({4[(fenilmetil)óxi]fenil}óxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[079]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0479 g, 0,163 mmol) e 1 -[(3-bromopropil)óxi]-4Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 46/99
40/82 [(fenilmetil)óxi] benzeno (0,0730 g, 0,227 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0833 g, 83,3%). EI-MS m/z 534 (M+) Rt (2,31 min).
Exemplo 48: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-[3(metilóxi)propil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[080]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0632 g, 0,215 mmol) e metil éter de 3bromopropila (0,0461 g, 0,301 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0826 g, 86,0%). EI-MS m/z 366 (M+) Rt (1,55 min).
Exemplo 49: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1 -(2-propen-1 il)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[081 ]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0577 g, 0,197 mmol) e 3-bromo-1 -propeno (0,025 mL, 0,289 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0646 g, 79,8%). EI-MS m/z 334 (M+) Rt (1,54 min).
Exemplo 50: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1 -(3-{[4(metilóxi)fenil]óxi}propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano.
[082]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0483 g, 0,164 mmol) e 1 -[(3-bromopropil)óxi]-4(metilóxi)benzeno (0,052 g, 0,21 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0687 g, 77,5%). EI-MS m/z 458 (M+) Rt (2,03 min).
Exemplo 51: Preparação de trifluoracetato de [1-(2-aminoetil)-1azoniabiciclo[2.2.2]oct-4-il](difenilmetanolato.
[083]A uma solução de brometo de 1-[2-(l,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil]4-[hidróxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (0,078g, 0,142 mmol) em EtOH
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41/82 (4,0 mL) adicionou-se hidrazina (0,25 mL, 7,96 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e então filtrada. O filtrado foi concentrado e tomado em 2,5 mL de DMSO e purificado por HPLC preparativa (com TFA) para dar origem ao composto título (0,0200 g, 31,2%). EI-MS m/z 338 (M+) Rt (1,28 min).
Exemplo 52: Preparação de brometo de 4-[bis(4-fluorfenil)(hidróxi) metil]-1 [3-(fenilóxi)propil]-1 -azonia-biciclo [2.2.2]octano.
1-azabicicloí2.2.21oct-4-ilíbis(4-fluorfenil)1metanol [084]Uma solução de 4-fluorfenilmagnesiobrometo(1,0 M em THF, em 4,4 mL, 4,4 mmol) foi resfriada a 0 SC sob Ar. O 1 -azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etila (0,1973 g, 1,08 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado lentamente à mistura reacional a 0 SC por 20 min. A reação foi deixada em aquecimento até a temperatura ambiente e aquecida então a 60 SC por 16 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo, foi extinta com NH4CI saturado, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para render 0 produto desejado (0,3152 g, 88.9%). EI-MS m/z 330 (M+H+) Rt (1,65 min).
Brometo______de_______4-[bis(4-fluorfenil)(hidróxi)metill-1 -[3-(fenilóxi)proDill-1 azoniabiciclo[2.2.21octano [085]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il[bis(4-fluorfenil)]metanol (0,0538 g, 0,163 mmol) e fenil éter de 3bromopropila (0,0386 mL, 0,245 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,058 g, 65,2%). EI-MS m/z 464 (M+) Rt (2,16 min).
Exemplo 53: Preparação de brometo de 4-[bis(4-fluorfenil) (hidróxi) metil]-1 {2-[(fenilmetil) óxi]etil}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[086]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il[bis(4-fluorfenil)]metanol (0,0489 g, 0,148 mmol) e fenilmetil éter
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42/82 de 2-bromoetila (0,0352 mL, 0,222 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0534 g, 66,1%). EI-MS m/z 464 (M+) Rt (1,99 min).
Exemplo 54: Preparação de brometo de 4-(hidróxi {bis[3-(metilóxi) fenil]} metil)-1 -[3-(fenilóxi) propil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano.
-azabiciclo [2.2.21oct-4-il(bis[3-(metilóxi) fenilll metanol [087]Uma solução de 3-(metilóxi) fenilmagnesiobrometo (1,0 M em THF, em 3,3 mL, 3,3 mmol) foi resfriada a 0 SC sob Ar. 1-Azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etila (0,1608 g, 0,877 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados lentamente à mistura reacional a 0 SC por 20 min. A reação foi deixada em aquecimento até a temperatura ambiente e então aquecida a 60 SC por 16 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo, foi extinta com NH4CI saturado, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para render 0 produto desejado (0,2881 g, 92,9%). EI-MS m/z 354 (M+H+) Rt (1,46 min).
Brometo de 4-(hidróxi(bisí3-(metilóxi)fenill}metil)-1 -í3-(fenilóxi)propill-1 azoniabicicloí2.2.21octano [088]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il{bis[3-(metilóxi)fenil]} metanol (0,0506 g, 0,143 mmol) e fenil éter de 3bromopropila (0,0338 mL, 0,214 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,027 g, 332%). EI-MS m/z 488 (M+) Rt (2,02 min).
Exemplo 55: Preparação do brometo de 4-(hidróxi {bis[3-(metilóxi) fenil]}metil)-1-{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[089]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il{bis[3-(metilóxi)fenil]} metanol (0,0538 g, 0,152 mmol) e fenilmetil éter de 2-bromoetila (0,0361 mL, 0,228 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram
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43/82 reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0292 g, 33,8%). EI-MS m/z 488 (M+) Rt (2,03 min).
Exemplo 56: Preparação de brometo de 4-(hidróxi {bis [4-(metilóxi) fenil]} metil)-1 -[3-(fenilóxi) propil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano.
-azabiciclo[2.2.21oct-4-il(bis[4-(metilóxi)fenill) metanol [090]Uma solução de 4-(metilóxi) fenilmagnesiobrometo (0,5 M em THF, 6,5 mL, 3.25 mmol) foi resfriada a 0 SC sob Ar. Adicionou-se 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4carboxilato de etila (0,1587 g, 0,866 mmol) em THF (4 mL) lentamente à mistura reacional a 0 SC por 20 min. A reação foi deixada em aquecimento até a temperatura ambiente e aquecida então a 60 SC por 16 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo, foi extinta com NH4CI saturado, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para render 0 produto desejado (0,273 g, 89,0%). EI-MS m/z 354 (M+H+) Rt (1,74 min).
Brometo de 4-(hidróxi{bis[3-(metilóxi)fenil1)metil)-1 -[3-(fenilóxi)propil1-1 azoniabiciclo[2.2.2 loctano [091 ]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il{bis[4-(metilóxi)fenil]} metanol (0,0525 g, 0,148 mmol) e fenil éter de 3-bromo-propila (0,0351 mL, 0,222 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0515 g, 61,0%). EI-MS m/z 488 (M+) Rt (2,04 min).
Exemplo 57: Preparação de brometo de 4-(hidróxi {bis[4-(metilóxi) fenil]}metil)-1-{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[092]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il{bis[4-(metilóxi)fenil]} metanol (0,0498 g, 0,141 mmol) e fenilmetil éter de 2-bromoetila (0,0334 mL, 0,211 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0374 g, 46,7%). EI-MS m/z 488
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44/82 (M+) Rt (1,94 min).
Exemplo 58: Preparação de brometo de 4-[bis(3-fluorfenil) (hidróxi)metil]-1 [3-(fenilóxi)propil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano.
1-azabiciclo[2.2.21oct-4-il[bis(3-fluorfenil)1metanol [093]Uma solução de 3-fluorfenilmagnesiobrometo (1,0 M em THF, 3,3 mL, 3,3 mmol) foi resfriada a 0 SC sob Ar. Adicionou-se 1-Azabiciclo [2.2.2] octano-4carboxilato de etila (0,1756 g, 0,958 mmol) em THF (4 mL) lentamente à mistura reacional a 0 SC por 20 min. A reação foi deixada em aquecimento até a temperatura ambiente e aquecida então a 60 SC por 16 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo, foi extinta com NH4CI saturado, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para render 0 produto desejado (0,242 g, 76,7%). EI-MS m/z 330 (M+H+) Rt (1,45 min).
Brometo de 4-(hidróxi{bis[3-(metilóxi)fenil1)metil)-1 -[3-(fenilóxi)proDil1-1 azoniabiciclo[2.2.2 loctano [094]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3,1-azabiciclo[2.2.2]oct4-il[bis(3-fluorfenil)]metanol (0,0515 g, 0,156 mmol) e fenil éter de 3-bromopropila (0,0370 mL, 0,234 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0381 g, 44,8%). EI-MS m/z 464 (M+) Rt (2,01 min).
Exemplo 59: Preparação de brometo de 4-[bis (3-fluorfenil) (hidróxi) metil]-1 [2-[(fenilmetil) óxi]etil}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[095]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il[bis(3-fluorfenil)] metanol (0,0507 g, 0,154 mmol) e fenilmetil éter de 2bromoetila (0,0365 mL, 0,230 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0362 g, 43,2%). EI-MS m/z 464 (M+) Rt (2,02 min).
Exemplo 60: Preparação de brometo de 4-{hidróxi [bis(3-metilfenil)]metil}-1 -[3Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 51/99
45/82 (fenilóxi)propil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
1-azabicicío[2.2.21oct-4-il[bis(3-metilfenil) [096]Uma solução de 3-metilfenilmagnesiobrometo (1,0 M em THF, 3,3 mL, 3,3 mmol) foi resfriada a 0 SC sob Ar. 1-Azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etila (0,1484 g, 0,810 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados lentamente à mistura reacional a 0 SC por 20 min. A reação foi deixada em aquecimento até a temperatura ambiente e aquecida então a 60 SC por 16 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo, foi extinta com NH4CI saturado, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para render 0 produto desejado (0,1806 g, 69,4%). EI-MS m/z 322 (M+H+) Rt (1,54 min).
Brometo de 4-(hidróxi(bis[3-(metilóxi)fenill)metil)-1 -[3-(fenilóxi)propil1-1 azoniabiciclo[2.2.21octano [097]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il[bis(3-metilfenil)]metanol (0,0487 g, 0,151 mmol) e fenil éter de 3bromopropila (0,0358 mL, 0,227 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0284 g, 34,9%). EI-MS m/z 456 (M+) Rt (2,14 min).
Exemplo 61: Preparação de brometo de 4-{hidróxi [bis (3-metilfenil)] metil}-1 {2-[(fenilmetil) óxi] etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[098]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 4, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il[bis(3-metilfenil)]metanol (0,0496 g, 0,154 mmol) e fenilmetil éter de 2-bromoetila (0,0364 mL, 0,230 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0091 g, 11,0%). EI-MS m/z 456 (M+) Rt (2,20 min).
Exemplo 62: Preparação de brometo de 4-{hidróxi [bis(4-metilfenil)]metil}-1-[3(fenilóxi)propil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
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46/82
1-azabicicloí2.2.2loct-4-il[bis(4-metilfenil)1metanol [099]Uma solução de 4-metilfenilmagnesiobrometo (1,0 M em THF, 3,3 mL, 3,3mmol ) foi resfriada a 0 SC sob Ar. Adicionou-se 1-azabiciclo [2.2.2] octano-4carboxilato de etila (0,1509 g, 0,823 mmol) em THF (4 mL) lentamente à mistura reacional a 0 SC por 20 min. A reação foi deixada em aquecimento até a temperatura ambiente e aquecida então a 60 SC por 16 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo, foi extinta com NH4CI5 saturado e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para render 0 produto desejado (0,2291 g, 86,6%). EI-MS m/z 322 (M+H+) Rt (1,57 min).
Brometo de 4-(hidróxi{bis[3-(metilóxi)fenil1)metil)-1 -[3-(fenilóxi)DroDil1-1 azoniabiciclo[2.2.2 loctano [0100]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il[bis(4-metilfenil)] metanol (0,0618 g, 0,192 mmol) e fenil éter de 3bromopropila (0,0454 mL, 0,288 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0427 g, 41,5%). EI-MS m/z 456 (M+) Rt (1,99 min).
Exemplo 63: Preparação de brometo de 4-{hidróxi [bis (4-metilfenil)] metil}-1 {2-[(fenilmetil) óxi] etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[0101]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il[bis(4-metilfenil)]metanol (0,0525 g, 0,163 mmol) e fenilmetil éter de 2-bromoetila (0,0387 mL, 0,245 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0465 g, 53,1%). EI-MS m/z 456 (M+) Rt (2,09 min).
Exemplo 64: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (di-2-naftalenil) metil]-1-[3(fenilóxi)propil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
1-Azabiciclof2.2.2loct-4-il(di-2-naftalenil)methanol
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47/82 [0102]Uma solução de (2-naftalenil)magnesiobrometo (0,5 M em THF, 6.5 mL, 3.25 mmol) foi resfriada a 0 SC sob Ar. Adicionou-se 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etila (0,1597 g, 0,871 mmol) em THF (mL 4) lentamente à mistura reacional a 0 SC por 20 min. A reação foi deixada em aquecimento até a temperatura ambiente e aquecida então em 60 SC por 16 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo, foi extinta com NH4CI saturado, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para render 0 produto desejado (0,265 g, 77,3%). EI-MS m/z 394 (M+H+) Rt (1,90 min).
Brometo de 4-(hidróxi(bis[3-(metilóxi)fenil1)metil)-1 -[3-(fenilóxi)proDil1-1 azoniabiciclo[2.2.21octano [0103]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(di-2-naftalenil)metanol (0,0547 g, 0,139 mmol) e fenil éter de 3-bromopropila (0,0329 mL, 0,209 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0268 g, 31,7%). EI-MS m/z 528 (M+) Rt (2,88 min).
Exemplo 65: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (di-2-naftalenil)metil]-1-{2[(fenilmetil)óxi]etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano.
[0104]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(di-2-naftalenil)metanol (0,0637 g, 0,162 mmol) e fenilmetil éter de 2bromoetila (0,0384 mL, 0,243 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0246 g, 25,0%). EI-MS m/z 528 (M+) Rt (2,36 min).
Exemplo 66: Preparação de brometo de 1 -{3-[(2-fluor-fenil)óxi]propil}-4[hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
3-Bromopropil 2-fluorfenil éter [0105]A uma solução de 2-fluorfenol (0,040 mL, 0,448 mmol) em acetonitrila (4 mL) adicionou-se 1,3-dibromopropano (0,450 mL, 4,43 mmol) seguido por CS2CO3 (0,232
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48/82 g, 0,713 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi tomado em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0274 g, 26,2%). EI-MS Rt (2,24 min).
Brometo de 1-(3-r(2-fluorfenil)óxi1propil)-4-rhidróxi (difenil)metill-lazoniabiciclof2.2.2 loctano [0106]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0282 g, 0,0960 mmol) e 2-fluorfenil éter de 3bromopropila (0,0274 g, 0,118 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0345 g, 68,3%). EI-MS m/z 446 (M+) Rt (1,96 min).
Exemplo 67: Preparação de brometo de 1-{3-[(3-fluor-fenil) óxi]propil}-4[hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[0107]A uma solução de 3-fluorfenol (0,040 mL, 0,448 mmol) em acetonitrila (4 mL) adicionou-se 1,3-dibromopropano (0,450 mL, 4,43 mmol) seguido por CS2CO3 (0,246 g, 0,756 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi colhido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0137 g, 13,2%). EI-MS Rt (2,28 min).
Brometo de 1-3((3-fluorfenil)óxi1propil)-4-fhidróxi (difenil)metill-lazoniabiciclof2.2.21octano [0108]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0137 g, 0,0467 mmol) e 3-fluorfenil éter de 3-bromopropila (0,0137 g, 0,0588 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0130 g, 53,1%). EI-MS m/z 446 (M+) Rt (2,03 min).
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49/82
Exemplo 68: Preparação de brometo de 1-{3-[(4-fluorfenil) óxi] propil}-4[hidróxi(difenil)metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano.
4-Fluorfenil éter de 3-bromopropila [0109]A uma solução de 4-fluorfenol (0,0567 g, 0,506 mmol) em acetonitrila (4 mL) adicionou-se 1,3-dibromopropano (0,520 mL, 5,12 mmol) seguido por CS2CO3 (0,252 g, 0,774 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi colhido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0173 g, 14.7%). EI-MS Rt (2,25 min).
Brometo de 1-(3-[(4-fluorfenil)óxi1propil)-4-[hidróxi (difenil)metill-lazoniabiciclo[2.2.21octano [0110]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0182 g, 0,0621 mmol) e 4-fluorfenil éter de 3-bromopropila (0,0173 g, 0,0742 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foi reagido para dar origem ao produto desejado (0,0143 g, 43,7%). EI-MS m/z 446 (M+) Rt (1,96 min).
Exemplo 69: Preparação de brometo de 1-[3-(3-bifenililóxi) propil]-4[hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
3-bromopropil éter de 3-bifenila [0111]A uma solução de 3-bifenilol (0,0574 g, 0,337 mmol) em acetonitrila (4 mL) adicionou-se 1,3-dibromopropano (0,340 mL, 3,35 mmol) seguido por CS2CO3 (0,172 g, 0,529 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi colhido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0568 g, 57,8%). EI-MS Rt (2,59 min).
Brometo de 1-[3-(3-bifenililóxi)propil1-4-[hidróxi (difenil)metill-lPetição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 56/99
50/82 azoniabiciclo[2.2.21octano [0112]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0433 g, 0,148 mmol) e 3-bromopropil éter de 3-bifenilila (0,0568 g, 0,196 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0610 g, 70,6%). EI-MS m/z 504 (M+) Rt (2,37 min).
Exemplo 70: Preparação de brometo de 1 -[3-(4-bifenililóxi)propil]-4[hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
3-Bromopropil éter de 4-bifenilila [0113]A uma solução de 4-bifenilol (0,0514 g, 0,302 mmol) em acetonitrila (4 mL) adicionou-se 1,3-dibromopropano (0,310 mL, 3,05 mmol) seguido por CS2CO3 (0,154 g, 0,472 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi colhido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0562 g, 64,0%). EI-MS Rt (2,62 min).
Brometo de 1-[3-(4-bifenililóxi)propill-4-[hidróxi (difenil)metill-lazoniabiciclo[2.2.21 octano [0114]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0437 g, 0,144 mmol) e 3-bromopropil éter de 4bifenilila (0,0562 g, 0,194 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foi reagido para dar origem ao produto desejado (0,0655 g, 75,2%). EI-MS m/z 504 (M+) Rt (2,24 min).
Exemplo 71: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-{3-[(3nitrofenil) óxi]propil}-1-azoniabiciclo [2.2.2]octano.
3-Nitrofenil éter de 3-bromopropila [0115]A uma solução de 3-nitrofenol (0,0689 g, 0,495 mmol) em acetonitrila (4 mL) adicionou-se 1,3-dibromopropano (0,500 mL, 3,05 mmol) seguido por CS2CO3 (0,244 g, 0,748 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a
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51/82 vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi colhido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0730 g, 56,6%). EI-MS Rt (2,20 min).
Brometo_________de_________4-[hidróxi(difenil)metil1-1 -(3-[(3-nitro-fenil)óxi1propil)-1 azoniabiciclo[2.2.21 octano [0116]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0608 g, 0,207 mmol) e 3-nitrofenil éter de 3-bromopropila (0,0730 g, 0,281 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foi reagido para dar origem ao produto desejado (0,0942 g, 82,2%). EI-MS m/z 474 (M+) Rt (2,04 min).
Exemplo 72: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metilj-l-{3-[(2metilfenil)óxi]propil}-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
2-Metilfenil éter de 3-bromopropila [0117]A uma solução de 2-metilfenol (0,0954 g, 0,924 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionado 1,3-dibromo-propano (1,00 mL, 9,85 mmol) seguido por CS2CO3 (0,469 g, 1,44 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi colhido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0934 g, 44,1%). EI-MS Rt (2,45 min).
Brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil1-1-(3-[(2-metil-fenil )óxi1propil)-1azoniabiciclo[2.2.21octano [0118]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0447 g, 0,152 mmol) e 2-metilfenil éter de 3-bromopropila (0,0934 g, 0,407 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foi reagido para dar origem ao produto desejado (0,0586 g, 76,5%). EI-MS m/z 442 (M+) Rt (2,17 min).
Exemplo 73: Preparação de brometo de 1 -(3-{[3-(dietilamino) feniljóxijpropil)Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 58/99
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4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano.
3- [(3-bromoDroDil)óxil-N,N-dietilanilina [0119]A uma solução 3-(dietilamino)fenol (0,0104 g, 0,631 mmol) em acetonitrila (4 mL) adicionou-se 1,3-dibromo-propano (0,640 mL, 6,30 mmol) seguido por CS2CO3 (0,313 g, 0,961 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi colhido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,0314 g, 17,4%). EI-MS m/z 286 (M+H+) Rt (1,59 min).
Brometo de 1 -(3-([3-(dietilamino)fenillóxi)DroDil)-4-[hidróxi(difenil)metill-1 azoniabiciclo[2.2.21octano [0120]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0257 g, 0,0876 mmol) e 3-[(3-bromopropil) óxi]-N,Ndietilanilina (0,0314 g, 0,110 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,032.0 g, 63,0%). EI-MS m/z 500 (M+) Rt (1,58 min).
Exemplo 74: Preparação de brometo de 1 -{3-[(4-cianofenil)óxi]propil}-4[hidroxi(difenil)metil]-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
4- [(3-bromopropil)óxi1benzonitrila [0121 ]A uma solução de 4-hidroxibenzonitrila (0,109 g, 0,913 mmol) em acetonitrila (4 mL) adicionou-se 1,3-dibromo-propano (0,930 mL, 9,16 mmol) seguido por CS2CO3 (0,439 g, 1,35 mmol). A mistura reacional foi agitada por 24 h e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com H2O (4 mL) e extraído com DCM (8 mL). A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo. O resíduo foi colhido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,156 g, 71,4%). EI-MS
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Rt (2,10 min).
Brometo de 1-(3-[(4-cianofenil)óxilDiODil)-4-[hidróxi (difenil)metill-lazoniabiciclo[2.2.21octano [0122]Em seguida ao procedimento geral esboçado no Exemplo 3, 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0520 g, 0,177 mmol) e 4-[(3-bromopropil)óxi]benzonitrila (0,156 g, 0,652 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 mL) foram reagidos para dar origem ao produto desejado (0,0726 g, 76,8%). EI-MS m/z 453 (M+) Rt (1,86 min).
Exemplo 75: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-[2-({[3(metilóxi) fenil]metil}óxi)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano.
2-(([3-(Metilóxi)fenil lmetil) óxijetanol [0123]Adicionou-se etileno glicol (0,084 mL, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95% em óleo) em THF (3 mL) (cuidado: exotérmica). Adicionou-se cloreto de mmetoxibenzila (0,21 mL, 1,5 mmol) à reação, e 0 cloreto de m-metoxibenzila residual foi transferido ao tubo de reação com THF adicional (1 mL). (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol) foi então adicionado, e a reação foi aquecida a 60 °C por 18 h e refrigerada então à temperatura ambiente por 4 h. Adicionou-se H2O (2 mL) e EtOAc (2 mL), e as camadas foram separados através de pipeta. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado em um cartucho de Biotage 12+M (sílica 8 g) eluindo com 30% EtOAc/hexanos em 5 mL/min para dar origem ao composto título (114 mg, 42%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CDCh.
-([(2-bromoetil)óxi1metil)-3-(metilóxi) benzeno [0124]Uma solução N-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionada ligada à resina trifenilfosfina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) em DCM (2,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. Uma solução de 2-({[3-(metilóxi)fenil]metil}óxi)etanol (114 mg, 0,626 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionada à reação, e 0 álcool residual foi transferido com DCM adicional (1,5 mL).
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O tubo de reação foi envolvido em folha de alumínio e agitado em rt por 20 h. A reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (160 mg). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCI3.
Brometo de 4-fhidróxi (difenil) metil1-1-[2- ((f3-(metilóxi)fenil1metil)óxi)etil1-1azoniabicicloí2.2.21octano [0125]1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-{[(2-bromoetil)óxi]metil}-3-(metilóxi)benzeno (35 mg, 0,143 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (3 mL). A reação foi aquecida a 60 SC por 96 h. A reação foi concentrada, e 0 produto bruto foi lavado com EtOAc (3 x 1 mL) e então MeOH (1 x 1 mL). O produto foi seco a alto vácuo para dar origem ao composto título (7,7 mg, 14%). LC/MS ESI Rt 1,97 M+ min 458
Exemplo 76: Preparação de brometo de 1- [2- ({[4-(1,1-dimetiletil) fenil] metil}óxi)etil]-4-[hidróxi(difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
2-((14-(1,1 -dimetiletil)fenil1metil)óxi)etanol [0126]Adicionou-se etileno glicol (0,084 mL, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95% em óleo) em THF (3 mL). 1-(Bromometil)-4-(1,1-dimetiletil)benzeno (0,28 mL, 1,5 mmol) foi adicionado à reação, e 0 1 -(bromometil)-4-(1,1-dimetiletil) benzeno residual foi transferido ao tubo de reação com THF adicional (1 mL). (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol) foi então adicionado, e a reação foi aquecida a 60 °C por 18 h e então rt por 4 h. H2O (2 mL) e EtOAc (2 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas através de pipeta. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado em um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: 10% EtOAc/hexanos (frações 1, 2), 30% EtOAc/hexanos (frações 3, 4), e 50% EtOAc/hexanos (frações 5, 6) para dar origem ao composto título (312 mg, 51%). O
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55/82 produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCI3.
-(í(2-bromoetil)óxilmetil)-4-(1,1 -dimetiletiDbenzeno [0127]Uma solução de N-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionada ligada à resina trifenil-fosfina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) em DCM (2,5 mL), e a reação foi agitada em rt por 10 min. Uma solução de 2-({[4-(1,1dimetiletil)fenil]metil}óxi)etanol (160 mg, 0,768 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionada à reação, e 0 álcool residual foi transferido com DCM adicional (1,5 mL). O frasco da reação foi tampado, envolvido em folha de alumínio, e agitado em rt por 20 h. A reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (25 mg, 12%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCI3.
Brometo de 1-[2-(([4-(1,1-dimetiletil)fenil1metil) óxi)etil1-4-[hidróxi (difenil) metill-1 —azoniabiciclo[2.2.21 octano [0128]1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-{[(2-bromoetil)óxi]metil}-4-(1,1-dimetiletil)benzeno (25 mg, 0,143 mmol) em 2:3 CH3CN /CHCI3 (3 mL), e reação foi aquecida a 60 °C por 96 h. A reação foi concentrada, e 0 produto bruto foi lavado com EtOAc (3 x 1 mL). O produto foi seco a alto vácuo para dar origem ao composto título (9 mg, 16%). LC/MS ESI Rt 2,28 M+ 484
Exemplo 77: Preparação de brometo de 1 -(2-{[(4-fluorfenil) metil] óxi} etil)-4[hidróxi (difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano [0129]Adicionou-se etileno glicol (0,084 mL, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95% em óleo) em THF (3 mL). 1 -(Bromometil)-4-fluorbenzeno (0,19 mL, 1,5 mmol) foi adicionado à reação, e 0 1 -(bromometil)-4-fluorbenzeno foi transferido ao tubo de reação com THF adicional (1 mL). (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 60 °C por 18 h e então rt por 4 h. H2O (2 mL) e EtOAc (2 mL)
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56/82 foram adicionados, e as camadas foram separadas através de pipeta. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado em um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: 30% EtOAc/hexanos (frações 1, 2), 50% EtOAc/hexanos (fração 3), e 75% EtOAc/hexanos (fração 4) para dar origem ao composto título (122 mg, 48%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CDCh.
1-(í(2-bromoetil)óxilmetil)-4-fluorbenzeno [0130]Uma solução de N-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionada ligada à resina trifenilfosfina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) em DCM (2,5 mL), e a reação foi agitada em rt por 10 min. Uma solução de 2-{[(4fluorfenil)metil]óxi}etanol (122 mg, 0,717 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionada à reação, e 0 álcool residual foi transferido com DCM adicional (1,5 mL). O frasco da reação foi tampado, envolvido em folha de alumínio, e agitado em rt por 20 h. A reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (80 mg, 48%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCI3.
Brometo de (1 -(2-n(4-fluorfenil)metillóxi)etil)-4-fhidróxi(difenil)metill-1 azoniabiciclof2.2.21octano [0131]1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -{[(2-bromoetil) óxi]metil}-4-fluorbenzeno (33 mg, 0,143 mmol) em 2:3 CH3CN/ CHCI3 (3 mL), e a reação foi aquecida a 60 SC por 96 h. A reação foi concentrada, e 0 produto bruto foi lavado com EtOAc (3 x 1 mL). O produto foi seco a alto vácuo para dar origem ao composto título (9 mg, 16%). LC/MS ESI Rt 1,89 min M+ 446
Exemplo 78: Preparação de brometo de 1 -(2-{[(4-clorofenil) metil] óxi} etil)-4Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 63/99
57/82 [hidróxi (difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
2-([(4-clorofenil)metillóxi)etanol [0132]Adicionou-se etileno glicol (0,084 mL, mmol 1,5) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95% em óleo) em THF (3 mL). 1 -(Bromometil)-4-clorobenzeno (310 mg, 1,5 mmol) foi adicionado à reação, e o 1 -(bromometil)-4-clorobenzeno foi transferido ao tubo de reação com THF adicional (1 mL). (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol) foi então adicionado, e a reação foi aquecida a 60 °C por 18 h e então a rt por 4 h. H2O (2 mL) e EtOAc (2 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas através de pipeta. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado em um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: 30% EtOAc/hexanos (frações 1, 2), 50% EtOAc/hexanos (fração 3), e 75% EtOAc/hexanos (fração 4) para dar origem ao composto título (129 mg, 46%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CDCI3.
1-([(2-bromoetil)óxilmetil)-4-clorobenzeno [0133]Uma solução de N-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionada ligada à resina trifenilfosfina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) em DCM (2,5 mL), e a reação foi agitada em rt por 10 min. Uma solução de 2-{[(4clorofenil)metil]óxi}etanol (129 mg, 0,691 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionada à reação, e 0 álcool residual foi transferido com DCM adicional (1,5 mL). O frasco da reação foi tampado, envolvido em folha de alumínio, e agitado em rt por 20 h. A reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (98 mg, 57%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCI3.
Brometo de 1 -(2-([(4-clorofenil)metillóxi)etil)-4-[hidróxi(difenil)metill-1 azoniabiciclo[2.2.21octano
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58/82 [0134]1 -Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -{[(2-bromoetil) óxi]metil}-4-clorobenzeno (36 mg, 0,143 mmol) em 2:3 CH3CN/ CHCh (3 mL), e foi aquecido a 60 SC por 96 h. A reação foi concentrada, e 0 produto bruto foi lavado com EtOAc (3 x 1 mL). O produto foi seco a alto vácuo para dar origem ao composto título (17,4 mg, 32%). LC/MS ESI Rt 2,09 min M+ 462
Exemplo 79: Preparação de brometo de 1 -(2-{[(4-bromofenil) metil] óxi} etil)4-[hidróxi (difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
2-([(4-bromofenil)metillóxi)etanol [0135]Adicionou-se etileno glicol (0,084 mL, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95% em óleo) em THF (3 mL). 1 -Bromo-4-(bromometil)benzeno (370 mg, mmol 1,5) foi adicionado à reação, e 0 1 -bromo-4-(bromometil)benzeno residual foi transferido ao tubo de reação com THF adicional (1 mL). (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol) foi então adicionado, e a reação foi aquecida a 60 °C por 18 h e então em rt por 4 h. H2O (2 mL) e EtOAc (2 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas através de pipeta. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado em um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: 30% EtOAc/hexanos (frações 1, 2), 50% EtOAc/hexanos (fração 3), e 75% EtOAc/hexanos (fração 4) para dar origem ao composto título (139 mg, 40%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CDCh.
1-Bromo-4-([(2-bromoetil)óxilmetil)benzeno [0136]Uma solução de N-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionada ligada à resina trifenilfosfina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) em DCM (2,5 mL), e a reação foi agitada em rt por 10 min. Uma solução de 2-{[(4bromofenil)metil]óxi}etanol (139 mg, 0,601 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionada à reação, e 0 álcool residual foi transferido com DCM adicional (1,5 mL). O frasco da reação foi tampado, envolvido em folha de alumínio, e agitado em rt por 20 h. A
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59/82 reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (87 mg, 49%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCh.
Brometo de 1 -(2-([(4-bromofenil)metillóxi)etil)-4-[hidróxi(difenil)metill-1 azoniabiciclo[2.2.21octano [0137]1-Azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(difenil) metanol (30 mg, 0,102 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-bromo-4-[[(2-bromoetil)óxi]metil}benzeno (42 mg, 0,143 mmol) em 2:3 CH3CN/CHCI3 (3 mL), e a reação foi aquecida em 60 °C por 96 h. A reação foi concentrada, e 0 produto bruto foi lavado com EtOAc (3x1 mL). O produto foi seco a alto vácuo para dar origem ao composto título (19,4 mg, 32%). LC/MS ESI Rt 2,07 min M+ 506
Exemplo 80: Preparação de brometo de 1 -(2-{[(4-cianofenil) metil] óxi} etil)-4[hidróxi (difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
4-([(2-hidroxietil)óxi1metil}benzonitrila [0138]Adicionou-se etileno glicol (0,084 mL, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95% em óleo) em THF (3 mL). 4-(Bromometil)benzonitrila (290 mg, 1,5 mmol) foi adicionado à reação, e a 4-(bromometil)benzonitrila residual foi transferida ao tubo de reação com THF adicional (1 mL). (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol) foi então adicionado, e a reação foi aquecida a 60 °C por 18 h e então em rt por 4 h. H2O (2 mL) e EtOAc (2 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas através de pipeta. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado em um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: 10% EtOAc/hexanos (frações 1,2), 30% EtOAc/hexanos (frações 3.4), 50% EtOAc/hexanos (frações 5-7), e 75% EtOAc/hexanos (fração 8) para dar origem ao composto título (95 mg, 36%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCh.
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60/82
4-([(2-bromoetil)óxi1metil)benzonitrila [0139]Uma solução de N-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionada ligada à resina trifenilfosfina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) em DCM (2,5 mL), e a reação foi agitada em rt por 10 min. Uma solução de 4-{[(2hidroxietil)óxi]metil}benzonitrila (95 mg, 0,536 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado à reação, e o álcool residual foi transferido com DCM adicional (1,5 mL). O frasco da reação foi tampado, envolvido em folha de alumínio, e agitado em rt por 20 h. A reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (silica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/ hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (60 mg, 47%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCI3.
Brometo de 1 -(2-([(4-cianofenil)metil1óxi)etil)-4-[hidróxi(difenil)metil1-1 azoniabiciclo[2.2.21octano [0140]1-Azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(difenil) metanol (30 mg, 0,102 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-{[(2-bromoetil)óxi]metil}benzonitrila (34 mg, 0,143 mmol) em 2:3 CH3CN/CHCI3 (3 mL), e a reação foi aquecida a 60 SC por 96 h. A reação foi concentrada, e 0 produto bruto foi lavado com EtOAc (3 x 1 mL). O produto foi seco a alto vácuo para dar origem ao composto título (40 mg, 74%). LC/MS ESI Rt 1,82 min M+ 453
Exemplo 81: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-{2-[(2naftalenilmetil)óxi]etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano.
2-[(2-naftalenilmetil)óxiletanol [0141]Adicionou-se etileno glicol (0,084 mL, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95% em óleo) em THF (3 mL). 2-(Bromometil)naftaleno (330 mg, 1,5 mmol) foi adicionado à reação, e 0 2-(bromometil)naftaleno residual foi transferido ao tubo de reação com THF adicional (1 mL). (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol) foi então adicionado, e a reação foi aquecida a 60 °C por 18 h e então a rt por 4 h. H2O (2 mL) e EtOAc (2
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61/82 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas através de pipeta. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado em um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: 30% EtOAc/hexanos (frações 1, 2), 50% EtOAc/hexanos (fração 3), e 75% EtOAc/hexanos (fração 4) para dar origem ao composto título (101 mg, 33%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCh.
2-([(2-bromoetil)óxilmetil)naftaleno [0142]Uma solução de N-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionada ligada à resina trifenilfosfina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) em DCM (2,5 mL), e a reação foi agitada em rt por 10 min. Uma solução de 2-((2naftalenilmetil)óxi]etanol (101 mg, 0,499 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionada à reação, e o álcool residual foi transferido com DCM adicional (1,5 mL). O frasco da reação foi tampado, envolvido em folha de alumínio, e agitado em rt por 20 h. A reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (57 mg, 43%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCh.
[01431Brometo de 4-[hidróxi (difenil) metill -1-(2-[(2-naftalenilmetil)óxiletil)-1azoniabiciclo[2.2.21octano [0144]1-Azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(difenil) metanol (30 mg, 0,102 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-{[(2-bromoetil)óxi]metil}naftaleno (38 mg, 0,143 mmol) em 2:3 CH3CN/CHCI3 (3 mL), e a reação foi aquecida a 60 °C por 96 h. A reação foi concentrada, e 0 produto bruto foi lavado com EtOAc (3 x 1 mL). O produto foi seco a alto vácuo para dar origem ao composto título (48,1 mg, 84%). LC/MS ESI Rt 2,04 min M+ 478
Exemplo 82: Preparação de brometo de 1 -(2-{[(3-fluorfenil)metil]óxi}etil)-4Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 68/99
62/82 [hidróxi(difenil)metil]-1 -azonia-biciclo[2.2.2]octano.
2-([(3-fluorfenil)metil1óxi)etanol [0145]Adicionou-se etileno glicol (0,1 mL, 1,79 mmol) a NaH (46 mg, 1,81 mmol, 95% em óleo) em THF (mL 5). 1-(Bromometil)-3-fluorbenzeno (0,22 mL, mmol 1,79) foi adicionado à reação, e a reação foi aquecida a 60 °C por 5 dias. H2O (2 mL) e EtOAc (2 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas através de pipeta. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 1 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado (1x2 mL), secas (Na2SO4), e concentradas. O produto bruto foi purificado em um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: 30% EtOAc/hexanos (frações 1,2), 50% EtOAc/hexanos (fração 3), e 75% EtOAc/hexanos (fração 4) para dar origem ao composto título (76,2 mg, 25%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCh.
1-([(2-bromoetil)óxi1metil)-3-fluorbenzeno [0146]Adicionou-se N-bromosuccinimida (146 mg, 0,820 mmol) ligada à resina trifenilfosfina (274 mg, 0,822 mEquiv, Fluka) e 2-{[(3-fluorfenil)metil]óxi}etanol (70 mg, 0,411 mmol) em DCM (4 mL). O frasco da reação foi selado com uma tampa revestida com Teflon, envolvido em folha de alumínio, e agitado em rt por 17 h. A reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (75 mg, 78%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCh.
Brometo de 1 -(2-f[(3-fluorfenil)metil1óxi)etil)-4-[hidróxi(difenil)metil1-1 azoniabiciclo[2.2.21octano [0147]1-Azabiciclo [2.2.2] oct-4-il (difenil)metanol (94 mg, 0,321 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-{[(2-bromoetil)óxi]metil}-3-fluorbenzeno (75 mg, 0,321 mmol) em 2:3 CH3CN/CHCI3 (4 mL), e a reação foi aquecida a 60 °C por 3
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63/82 dias. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi lavado com EtOAc (3x2 mL). O produto foi seco a alto vácuo para dar origem ao composto título (50 mg, 30%). LC/MS ESI Rt 1,95 min M+ 446
Exemplo 83: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-{2- [(1metil-1 -feniletil) óxi] etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
2-[(1 -metil-1 -feniletiDóxiletanol [0148]Uma quantidade catalítica de acido p-tolueno sulfônico-H2O ou da resina Bio-Rad SCX (grau analítico, 5,1 meq/g, AG 50W-X8) foi adicionada ao Dmetilestireno (0,5 mL, 3,85 mmol) e ao etileno glicol (0,21 mL, 3.85 mmol), e a reação foi agitada em rt por 5 dias. A mistura reacional foi carregada diretamente em um cartucho de SPE (sílica 10 g) e eluída com as seguintes frações de 10 mL: 10% EtOAc/hexanos (frações 1, 2), 30% EtOAc/hexanos (frações 3, 4), e 50% EtOAc/hexanos (frações 5, 6) para dar origem ao composto título (30,5 mg, 4%) para ambas as condições. O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCI3.
(1 -í(2-bromoetil)óxil-1 -metiletiDbenzeno [0149]Adicionou-se N-bromosuccinimida (119 mg, 0,666 mmol) ligada à resina trifenilfosfina (222 mg, 0,666 mEquiv, Fluka) e 2-[(1-metil-1-feniletil) óxi] etanol (60 mg, 0,333 mmol) em DCM (4 mL). O frasco da reação foi selado com uma tampa revestida com Teflon, envolvido em folha de alumínio, e agitado em rt por 17 h. A reação foi filtrada através de um cartucho de SPE (sílica 5 g) eluindo com as seguintes frações de 10 mL: DCM (fração 1), 30% EtOAc/hexanos (fração 2), e 50% EtOAc/hexanos (fração 3) para dar origem ao composto título (34 mg, 42%). O produto foi caracterizado por 1H NMR (400 MHz) em CHCI3.
Brometo de 4-fhidróxi (difenil) metill -1- (2-[(1-metil-1-feniletil)óxi1etil)-1azoniabicicloí2.2.2 loctano [0150] 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-4-il(difenil) metanol (41 mg, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução de {1-[(2-bromoetil)óxi]-1-metiletil}benzeno (34 mg, 0,14 mmol) em
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2:3 CH3CN/CHCI3 (3 mL), e a reação foi aquecida a 60 °C por 3 dias. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 0 produto bruto foi lavado com EtOAc (3 x 1 mL). O resíduo foi colhido em 2,5 mL de DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (18 mg, 24%). LC/MS ESI Rt 2,09 min M+ 456
Exemplo 84: Preparação de brometo de 4-[hidróxi (difenil)metil]-1-{2[(fenilmetil)óxi] etil}-1 -azoniabiciclo [2.2.2]octano.
[0151]Método A: 1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,020 g, 0,068 mmol) foi diluído em CHCI3 (1,8 mL) e dispensado diretamente em um frasco de 1,772 g contendo fenilmetil éter de 2-bromoetila (0,022 g, 0,102 mmol). Adicionou-se CH3CN (1,2 mL); 0 frasco foi ajustado com uma barra de agitação e tampado. A reação foi agitada e aquecida a 60 °C por 24 h. Os conteúdos do frasco foram transferidos (após a remoção da barra de agitação) em um tubo de polipropileno e concentrados sob nitrogênio. O produto bruto foi coletado em um tubo com restritor de filtro poroso de polipropileno. O brometo adicional foi removido lavando 0 produto bruto com 0 EtOAc (5x2 mL) e Hexano (5x2 mL). O produto foi então seco a vácuo para dar origem ao composto título (0,008 g, 23,8%).
[0152]Método B: A uma solução de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (3,30 g, 11,2 mmol) em 2 CH3CN/3 CHCI3 (200 mL) foi adicionado 2-bromoetil fenilmetil éter (2,31 mL, 14,6 mmol). A solução foi agitada a 60 SC por 16 h. A reação foi refrigerada à temperatura ambiente e concentrada. EtOAc (200 mL) foi adicionado ao sólido, e à mistura foi deixada em agitação por 1 hora e a seguir filtrada. O sólido resultante foi colhido em MeOH (125 mL) e aquecido a 60 °C. A solução foi filtrada a quente, e então refrigerada à temperatura ambiente. A reação foi concentrada a um volume baixo de MeOH (~20 mL) e filtrada. A água (75 mL) foi então adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 55 SC com agitação vigorosa por 40 min. Após refrigerar à temperatura ambiente, 0 sólido foi filtrado, lavado com água (20 mL) e
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65/82 seco em um forno a vácuo a 45 °C por 16 horas para dar origem ao composto título (2,47 g, 43,3%). EI-MS m/z 428(M+) Rt (1,90 min) 1HNMR (DMSO-de) δ 7,56 (d, 4H, J = 1,2), 7,28 (m, 11H), 5,95 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,81 (d, 2H, J = 4,0), 3,48 (t, 6H, J = 7,2), 3,38 (d, 2H, J = 4,0), 2,01 (t, 6H, J = 7,2); Análise elementar (C29H34NÜ2Br) C, Η, N: calculada, 68,50, 6,74, 2,75; encontrada, 68,28, 6,68, 2,73.
[0153]Os seguintes exemplos na tabela 1 foram preparados de acordo com o procedimento esboçado no método A do exemplo 84.
Tabe a 1
Exemplo R1 MS[M+] Rt(min)
85 CR 384 1,64
86 COc 434 1,97
87 55 419 1,51
88 468 2,02
89 I Br^O 463 1,77
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90 414 1,84
91 468 1,96
92 402 1,68
93 463 1,82
94 F /=\ π Z Λ 452 1,93
F
95 F 402 1,55
96 F > 452 1,97
97 c^· 418 2,00
98 -<x 398 1,72
99 MM 402 1,60
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100 Xr‘ 402 1,63
101 cr 453 1,92
102 416 1,87
103 409 1,60
104 440 2,07
105 409 1,55
106 F_^y_x F 420 1,90
107 F F 420 1,78
108 (Χ°ΛΟ 525 1,67
109 429 1,57
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110 F 420 1,64
111 F 420 1,67
Exemplo 112: Preparação de brometo de 1-[2-(1-benzofuran-2-il)-2-oxoetil] 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
[0154]1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,022 g, 0,075 mmol) foi diluído em CHCh (1,8 mL) e dispensado diretamente em um frasco de 1,772 g que contem 1-(1benzofuran-2-il)-2-bromoetano (0,027 g, 0,112 mmol). Adicionou-se CH3CN (1,2 mL), 0 frasco foi fixado com barra de agitação e tampado. A reação foi agitada e aquecida a 60 °C por 24 h e então concentrada a vácuo para dar um sólido branco. Este resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (sem TFA) para dar origem ao composto título (0,022 g, 57,4%). LC/MS ESI Rt 1,98 min, M+ 452 [0155]Os seguintes exemplos na tabela 2 foram preparados de acordo com 0 procedimento esboçado no Exemplo 112.
Tabela 2
Exemplo R1 MS[M+] Rt(min)
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113 437 1,96
114 441 1,92
115 Cl 525 2,11
116 488 2,31
117 482 2,46
118 510 1,95
119 462 2,03
120 442 1,95
121 0 429 1,33
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Abreviações
ArArgônio
DCMDiclorometano
DMFDimetilformamida
DMSODimetilsufóxido
EI/ESIIonização eletrospray
HPLCCromatografia líquida de alta pressão
LCCromatografia líquida
LDALítio diisopropil amida
MSEspectrometria de massa
NMRRessonância magnética nuclear
RtTempo de retenção
RtTemperatura ambiente
SPEExtração de fase sólida
TEATrietilamina
TFAÁcido trifluoracético
THFTetraidrof urano
Exemplos Biológicos [0156]Os efeitos inibidores dos compostos em mAChR M3 da presente invenção são determinados pelos seguintes ensaios funcionais in vitro e in vivo:
Análise da Inibição da Ativação do Receptor por Mobilização de Cálcio:
[0157]O estímulo dos mAChRs expressos em células de CHO foi analisado monitorando a mobilização de cálcio ativada pelo receptor como descrito
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71/82 previamente (Η.M. Sarau et al, 1999. Mol. Pharmacol. 56, 657-663). As células CHO que expressam estavelmente os mAChRs M3 foram cultivadas em placas de fundo claro e parede escura de 96 poços. Após 18 a 24 horas, o meio foi aspirado e substituído com 100 pl de meio de carga (EMEM com sais de Earl, 0,1% BSA classe RIA (Sigma, St. Louis, MO), e corante indicador fluorescente Fluo-3-acetoximetil éster 4 μΜ (Fluo-3 AM, Molecular Probes, Eugene, OR) e incubadas por 1 hora a 37° C. O meio contendo corante foi então aspirado, substituído com meio fresco (sem Fluo-3 AM), e as células incubadas por 10 min a 37° C. As células foram então lavadas 3 vezes e incubadas por 10 min a 37° C em 100 μΙ do tampão de ensaio (gelatina 0,1% (Sigma), NaCI 120 mM, KCI 4,6 mM , KH2PO4 1 mM, NaHCO3 25 mM, CaCÍ2 1,0 mM, MgCh 1,1 mM, glicose 11 mM, HEPES 20mM (pH 7,4)). 50 μΙ do composto (1x 10’11 — 1 χ 10’5 M final no ensaio) foram adicionados e as placas foram incubadas por 10 min a 37° C. As placas foram colocadas então em um leitor de placa da intensidade de luz fluorescente (FLIPR, Molecular Probes) onde as células marcadas foram expostas à luz de excitação (488 nm) de um laser de argônio de 6 Watts. As células foram ativadas adicionando 50 μΙ de acetilcolina (0,110 nM final), preparado no tampão contendo 0,1% BSA, em uma taxa de 50 pL/sec. A mobilização do cálcio, monitorada como a mudança na concentração citosólica do cálcio, foi medida como a mudança de 566 nM na intensidade da emissão. A mudança na intensidade de emissão é relacionada diretamente aos níveis citosólicos do cálcio. A fluorescência emitida de todos os 96 poços é medida simultaneamente usando uma câmara de refrigeração CCD. Os pontos de dados são coletados a cada segundo. Estes dados foram então traçados e analisados usando 0 software GraphPad PRISMA.
Broncoconstriccão induzida por Metacolina — potência e duração da ação [0158]A resposta das vias aéreas à metacolina foi determinada em ratos acordados e incontidos de Balb C (n = 6 cada grupo). O pletismógrafo barométrico
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72/82 foi usado para medir a pausa aumentada (Penh), uma medida sem unidade que foi demonstrada como correlata com as mudanças na resistência das vias aéreas que ocorrem durante a interpelação bronquial com metacolina(2). Os ratos foram prétratados com 50 pl do composto (0,003-10 pg/rato) em 50 pl de veículo (10% DMSO) intranasalmente (i.n.) e foram colocados então na câmara do pletismógrafo uma quantidade de tempo dada seguindo a administração do fármaco (15 min - 96 h). Para a determinação da potência, uma resposta de dose a uma droga dada foi executada, e todas as medidas foram tomadas 15 minutos depois da administração do fármaco i.n.
[0159]Uma vez na câmara, permitiu-se que os ratos se equilibrassem por 10 min antes de tomar uma medida de Penh de base por 5 min. Os ratos foram interpelados então com um aerossol de metacolina (10 mg/mL) por 2 min. Penh foi gravado continuamente por 7 min começando na incepção do aerossol de metacolina, e continuando por 5 min mais tarde. Os dados para cada rato foram analisados e traçados usando o software GraphPad PRISMA. Esta experiência permite a determinação da duração da atividade do composto administrado.
[0160]Os presentes compostos são úteis para tratar uma variedade de indicações, incluindo, mas não limitada a distúrbios do trato respiratório tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônico, asma, obstrução respiratória crônica, fibrose pulmonar, enfisema pulmonar, e rinite alérgica.
Ensaios de Ligação ao Radioliqante de Receptor Muscarínico [0161]Os estudos de ligação a radioligantes usando [3H]-N-metil escopolamina 0,5 nM (NMS) em um formato de SPA são usados para avaliar a ligação de antagonistas muscarínicos aos receptores muscarínicos de acetilcolina Μι, M2, M3, M4 e Ms. Em uma placa de 96 poços, os grânulos de SPA são pré-incubados com a membrana contendo 0 receptor por 30 min a 4 SC. Então HEPES 50 mM e 0 composto teste são adicionados e incubados em temperatura ambiente (agitação) por 2 horas. Os
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73/82 grânulos são então girados para baixo e contados usando um contador de cintilação.
[0162]Avaliação da potência e duração da ação na traquéia isolada de cobaia [0163]As traquéias foram removidas de cobaias adultas masculinas Hartely (Charles River, Raleigh, NC; 400-600 gramas) e colocadas em solução modificada de Krebs-Henseleit. A composição da solução era (mM): NaCl 113,0, KCI 4,8, CaCÍ2 2,5, KH2PO4 1,2, MgSÜ4 1,2, NaHCO3 25,0 e dextrose 11,0, que foi gaseificada com O2 95%: CO2 5% e mantidas a 37 °C. Cada traquéia foi limpa do tecido aderente e aberta longitudinalmente. O epitélio foi removido friccionando delicadamente a superfície luminal com um aplicador revestido de algodão. Tiras individuais foram cortadas, aproximada-mente 2 anéis de cartilagem em largura, e suspensas através da sutura de seda nos banhos de água de 10 mL do órgão contendo a solução de Krebs-Henseleit e conectadas aos transdutores de deslocamento de força Grass FT03C. As respostas mecânicas foram gravadas isometricamente pelo sistema de aquisição de dados MP100WS/Acknowledge (BIOPAC Sistems, Goleta, CA, www.biopac.com) funcionado em computadores Apple G4. Os tecidos foram equilibrados sob uma tensão de repouso de 1,5 g, determinada como ótima pela avaliação da comprimento tensão, e lavados com solução de Krebs-Henseleit a cada 15 min por uma hora. Após 0 período de equilíbrio os tecidos pulmonares foram contraídos com carbacol 10 μΜ até alcançar 0 platô, que serviu como uma contração referência para a análise de dados. Os tecidos foram enxaguados então a cada 15 min por 1 hora até alcançar 0 tom da base. As preparações foram então deixadas no mínimo 30 min antes do começo da experiência.
[0164]As curvas concentração resposta foram obtidas por uma adição cumulativa de carbacol em incrementos de meio-registro (Van Rossum, 1963, Arch. Int. Pharmacodin., 143:299), iniciado em 1 nanômetro. Cada concentração foi deixada em contato com a preparação até que a resposta atingiu 0 platô antes da adição da concentração subsequente de carbacol. Os tecidos emparelhados foram expostos
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74/82 aos compostos antagonistas de mAChR ou ao veículo por 30 min antes que as curvas cumulativas da concentração resposta de carbacol fossem geradas. Todos os dados são dados como média ± erro padrão do meio (s.e.m.) com n sendo o número de animais diferentes.
[0165]Para estudos de superfusão (duração da ação), os tecidos forma continuamente superfundidos com solução de Krebs-Henseleit a 2 mL/min para a duração da experiência. As soluções conservadas em estoque de agonista e antagonista infundidos (0,02 mL/min) através de agulha de calibre 22 introduzida na tubulação da superfusão. As respostas mecânicas foram gravadas isometricamente usando um sistema de aquisição de dados comercialmente disponível (MP100WS/ Acknowledge; BIOPAC Sistems, Goleta, CA, www.biopac.com) conectado com um computador Macintosh G4 (Apple, Cupertino, CA, www.apple.com). Os tecidos foram suspensos sob uma tensão de repouso ótima de 1,5 g. Após um período de um equilíbrio de 60 min, os tecidos foram contraídos com carbacol (1 μΜ) para a duração da experiência. Para alcançar uma contração sustentada foi administrado isoproterenol (10 μΜ) para relaxar maximamente o tecido, e esta mudança serviu como uma referência. A exposição de isoproterenol foi parada e deixou-se recuperar a tensão induzida por carbacol. Os antagonistas do receptor de Muscarínico foram infundidos em uma única concentração por tecido até que um nível de inibição sustentada foi alcançado. O composto foi então removido e, mais uma vez, deixouse recuperar a tensão induzida por carbacol.
[0166]Os seguintes parâmetros foram determinados para cada concentração do antagonista, e expressos como média ± S.E.M. para n animais individuais. A inibição da contração induzida por carbacol foi expressa como um percentual da resposta de referência (isoproterenol) e o tempo necessário para alcançar metade deste relaxamento foi medido (início da resposta). A recuperação da tensão seguindo a remoção do composto foi determinada como foi o tempo necessário para alcançar
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75/82 metade da recuperação máxima da tensão (compensação da resposta). Em 60 e 180 min após a remoção do antagonista o nível remanescente da inibição foi determinado e expresso como um percentual da referência de isoproterenol.
[0167]As curvas da concentração resposta do antagonista foram obtidas traçando os dados máximos do relaxamento em 0,60 e 180 min seguindo a retirada do antagonista. A recuperação, denominada deslocamento, foi calculada a partir da relação da curva de inibição ICso a 0 min e da concentração do composto que rende uma recuperação de tensão similar em 60 e 180 min.
[0168]Os tempos médios para o início e a compensação da resposta foram traçados contra a concentração correspondente e os dados foram ajustados com regressão não linear. Estes valores extrapolaram na ICso (determinada a partir da curva da concentração resposta de inibição) e Otso designado (tempo requerido, na concentração ICso, para alcançar a metade da resposta de início) e Rtso (tempo requerido, na concentração ICso, para alcançar a metade da resposta de recuperação).
Administração da Formulação [0169]Do mesmo modo, a presente invenção ainda fornece uma formulação farmacêutica que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, ou um derivado fisiologicamente funcional (por exemplo, sais e ésteres) dos mesmos, e um veículo ou um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos.
[0170]Em seguida, o termo “ingrediente ativo” significa um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, ou um derivado fisiologicamente funcional dos mesmos.
[0171]Os compostos de fórmula (I) serão administrados por de inalação através da boca ou do nariz.
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76/82 [0172]As composições de pó seco para a distribuição tópica ao pulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de gelatina, por exemplo, ou blísteres de, por exemplo, folha de alumínio laminada, para uso em um inalador ou em um insuflador. As formulações de mistura em pó contêm geralmente uma mistura do pó do composto da invenção para inalação e uma base apropriada em pó (substância do veículo/solvente/excipiente) como mono, di- ou poli-sacarídeos (por exemplo, lactose ou amido), sais orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, cloreto de cálcio, fosfato de cálcio ou cloreto de sódio), poli-álcoois (por exemplo, manitol), ou misturas dos mesmos, alternativamente com um ou mais materiais adicionais, tais aditivos são incluídos na formulação da mistura para melhorar a estabilidade química e/ou física ou desempenho da formulação, como discutido abaixo, ou de misturas das mesmas. O uso da lactose é preferido. Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conter entre 20 pg e 10 mg do composto de fórmula (I) opcionalmente em combinação com um outro ingrediente terapeuticamente ativo. Alternativamente, o composto da invenção pode ser apresentado sem veículos, ou pode ser formado nas partículas que compreendem o composto, opcionalmente outros materiais terapeuticamente ativos, e materiais excipientes, como pela co-precipitação ou revestimento.
[0173]Apropriadamente, o distribuidor do medicamento é de um tipo selecionado do grupo que consiste em um inalador de pó seco de reservatório (RDRI), em um inalador de dosagem múltipla de pó seco (MDPI), e em um inalador dosimetrado (MDI).
[0174]lnalador de pó seco de reservatório (RDPI) significa um inalador que tem um pacote em forma de reservatório apropriado para compreender doses múltiplas (não medidas) do medicamento na forma de pó seco e inclui meios para medir a dose do medicamento do reservatório a uma posição da distribuição. Os meios de medida podem, por exemplo, compreender um copo de medidas ou uma placa perfurada,
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77/82 que seja móvel de uma primeira posição onde o copo possa ser cheio com o medicamento do reservatório a uma segunda posição onde a dose medida do medicamento seja disponibilizada ao paciente para a inalação.
[0175]lnalador de dosagem múltipla do pó seco (MDPI) significa um inalador apropriado para distribuir o medicamento na forma de pó seco, onde o medicamento é compreendido dentro de um pacote de dosagem múltipla que contém (ou que de outra maneira carrega) doses múltiplas e definidas (ou partes disso) do medicamento. Em um aspecto preferido, o veículo tem a formulário de pacote em blister, mas poderia também, por exemplo, compreender uma forma de pacote baseada em cápsula ou um veículo no qual o medicamento foi aplicado por qualquer processo apropriado incluindo impressão, tintura e oclusão a vácuo.
[0176]A formulação pode pré-medida (por exemplo, como em Diskus, veja GB 2242134 ou Diskhaler, veja GB 2178965, 2129691 e 2169265) ou medida em uso (por exemplo, como em Turbuhaler, veja EP 69715). Um exemplo de um dispositivo de dosagem única é Rotahaler (ver GB 2064336). O dispositivo de inalação de Diskus compreende uma tira alongada formada de uma folha de base que têm uma variedade de recessos espaçados ao longo de seu comprimento e de uma folha da tampa hermeticamente selados, mas possíveis de retirar dos mesmos para definir uma variedade de recipientes, cada recipiente tendo em si uma formulação inalável contendo um composto de fórmula (I) combinada preferivelmente com a lactose. Preferivelmente, a tira é suficientemente flexível para ser moldada em um rolo. A folha da tampa e a folha da base terão preferivelmente as partes de extremidade principais que não são seladas uma na uma outra e pelo menos uma das ditas parcelas de extremidade principais é construído para ser unida por meios de um enrolamento. Também, preferivelmente o selo hermético entre a base e as folhas da tampa estendem sobre sua largura inteira. A folha da tampa pode preferivelmente ser retirada da folha baixa em um sentido longitudinal de uma primeira extremidade
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78/82 da dita folha baixa.
[0177]Em um aspecto, o pacote de dosagem múltipla é um pacote de blister que compreende os blísteres múltiplos para a contenção do medicamento na forma de pó seco. Os blísteres são arranjados tipicamente de modo regular para a facilidade da liberação do medicamento a partir dos mesmos.
[0178]Em um aspecto, o pacote de blister de dosagem múltipla compreende os diversos blísteres arranjados em forma geralmente circular em um pacote de blister em forma de disco. Em um outro aspecto, o pacote de blister de dosagem múltipla é alongado na forma, por exemplo, compreendendo uma tira ou uma fita adesiva.
[0179]Preferivelmente, o pacote de blister de dosagem múltipla é definido entre dois membros fixados retiráveis um do outro. As Patentes U.S nos 5.860.419, 5.873.360 e 5.590.645 descrevem pacotes de medicamento deste tipo geral. Neste aspecto, o dispositivo é fornecido geralmente com uma estação de abertura que compreende meios de retirada para retirar os membros distantes para acessar cada dose do medicamento. Apropriadamente, o dispositivo é adaptado para o uso onde os membros retiráveis são as folhas alongadas que definem uma variedade de recipientes do medicamento espaçados ao longo do comprimento dos mesmos, o dispositivo sendo fornecido com meios de indexação para posicionar cada recipiente por sua vez. Mais preferivelmente, o dispositivo é adaptado para o uso onde uma das folhas é uma folha baixa que tem uma variedade de bolsos na mesma, e as outras folhas são uma folha de tampa, cada bolso e parte adjacente da folha da tampa que define um dos respectivos recipientes, o dispositivo que compreende meios de direção para separar a folha da tampa e a folha da base na estação da abertura.
[0180]lnalador dosimetrado (MDI) significa um distribuidor do medicamento apropriado para o medicamento distribuído na forma de aerossol, onde o medicamento é compreendido em um recipiente de aerossol apropriado para conter
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79/82 uma formulação baseada em propulsor do medicamento em aerossol. O recipiente de aerossol é fornecido tipicamente com uma válvula medida, por exemplo, uma válvula corrediça, para a liberação da formulação do medicamento na forma de aerossol ao paciente. O recipiente em aerossol é projetado geralmente para distribuir uma dose predeterminada do medicamento em cima de cada atuação por meio da válvula, que pode ser aberta tanto comprimindo a válvula quando o recipiente estiver mantido parado como comprimindo o recipiente quando a válvula estiver fixa.
[0181]As composições em spray para a distribuição tópica ao pulmão por inalação podem, por exemplo, ser formuladas como soluções aquosas ou suspensões ou como os aerossóis distribuídos dos blocos pressurizados, tais como um inalador dosimetrado, com o uso de um propulsor liquefeito apropriado. As composições do aerossol apropriadas para a inalação podem ser uma suspensão ou uma solução e geralmente contendo o composto de fórmula (I) opcionalmente em combinação com um outro ingrediente terapeuticamente ativo e um propulsor apropriado tal como fluorcarbono ou clorofluorcarbono ou misturas dos mesmos contendo hidrogênio, particularmente hidrofluoralcanos, por exemplo diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetra-fluoretano, especialmente 1,1,1,2-tetrafmoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano ou uma mistura dos mesmos. O dióxido de carbono ou outro gás apropriado pode também ser usado como propulsor. A composição de aerossol pode ser livre de veículo ou pode opcionalmente conter veículos adicionais de formulação bem conhecida na técnica tal como tensoativos, por exemplo, ácido oléico ou lecitina e etanol co-solventes por exemplo. As formulação pressurizadas serão retidas geralmente em uma vasilha (por exemplo uma vasilha de alumínio) fechada com uma válvula (por exemplo uma válvula de medida) e ajustada em um atuador fornecido com um bocal.
[0182]Os medicamentos para a administração por inalação têm desejavelmente um tamanho de partícula controlado. O melhor tamanho de partícula aerodinâmico
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80/82 para o inalação no sistema bronquial para a distribuição localizada ao pulmão é geralmente de 1 a 10 pm, preferivelmente de 2 a 5 pm. O melhor tamanho da partícula aerodinâmica para a inalação na região alveolar para conseguir a distribuição sistêmica ao pulmão é aproximadamente de ,5 a 3 pm, preferivelmente de 1 a 3pm . As partículas que têm um tamanho aerodinâmico acima de 20 pm são geralmente grandes demais quando inaladas para alcançar as vias aéreas pequenas. O tamanho de partícula aerodinâmico médio de uma formulação pode ser medido por, por exemplo, impacção de cascata. O tamanho de partícula geométrica médio pode ser medido, por exemplo, por difração a laser, meios óticos.
[0183]Para conseguir um tamanho de partícula desejado, as partículas do ingrediente ativo como produzidas podem ser de tamanho reduzido por meios convencionais, por exemplo, cristalização, micronização ou nanofracionamento controlado. A fração desejada pode ser separada pela classificação do ar. Alternativamente, as partículas de tamanho desejado podem ser produzidas diretamente, por exemplo, pela secagem de pulverizador, controlando os parâmetros de secagem do pulverizador para gerar partículas de escala desejada de tamanho. Preferivelmente, as partículas serão cristalinas, embora o material amorfo possa também ser empregado onde desejável. Quando um veículo, tal como a lactose for empregado, geralmente, o tamanho de partícula do veículo será muito maior do que o medicamento inalado dentro da presente invenção, tal que o veículo “grosseiro” seja não respirável. Quando o veículo é lactose, que será tipicamente presente como a lactose moída, onde não mais de 85% de partículas de lactose terá um MMD de 60 a 90 pm e não menos de 15% terá um MMD menos de 15 pm. Os materiais aditivos em uma mistura de pó seco além do veículo podem ser respiráveis, isto é, aerodinâmica menos de 10 mícrons, ou não respirável, isto é, aerodinâmica mais extremamente de 10 mícrons.
[0184]Qs materiais aditivos apropriados que podem ser empregados incluem
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81/82 aminoácidos, tais como leucina; tensoativos solúveis ou insolúveis em água, naturais ou sintéticos, tais como a lecitina (por exemplo, lecitina de soja) e ácidos graxos em estado sólido (por exemplo, ácidos láurico, palmítico, e esteárico) e derivados dos mesmos (como sais e ésteres); fosfatidilcolinas; ésteres de açúcar. Os materiais aditivos podem também incluir corantes, agentes mascaradores de sabor (por exemplo, sacarina), agentes anti-estáticos, lubrificantes (veja, por exemplo, o Pedido de Patente Publicado PCT. Ns WO 87/905213, os ensinamentos do qual são incorporados aqui por referência), estabilizantes químicos, tampões, conservantes, promotores de melhora de absorção, e outros materiais conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0185]Os materiais de revestimento de liberação controlada (por exemplo, ácido esteárico ou polímeros, por exemplo, pirolidona polivinil, ácido polilático) podem também ser empregados no material ativo ou no material ativo que contêm partículas (veja, por exemplo, a patente U.S. ns 3.634.582, GB 1.230.087, GB 1.381.872, os ensinamentos do qual são incorporados aqui por referência).
[0186]Os sprays intranasais podem ser formulados com os veículos aquosos ou não aquosos com a adição dos agentes tais como agentes, sais de tampão ou ácidos ou alcalóides espessantes para ajustar o pH, agentes que ajustam a isotonicidade ou anti-oxidantes.
[0187]As soluções para inalação por nebulização podem ser formuladas com um veículo aquoso com a adição dos agentes tais como ácido ou alcalóide, sais do tampão, agentes que ajustam a isotonicidade ou antimicrobianos. Podem ser esterilizados por filtração ou aquecimento em uma autoclave, ou apresentados como um produto não estéril.
[0188]As formulações preferidas da unidade de dosagem são aquelas que contêm um dose eficaz, como supra-citado, ou uma fração apropriada dos mesmos, do ingrediente ativo.
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82/82 [0189]Durante todo a especificação e as reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra maneira, a palavra “compreende”, e as variações como “compreendem” e “compreendendo”, será compreendido por implicar a inclusão de um número inteiro ou uma etapa ou um grupo indicado dos inteiros, mas não à exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou das etapas.
[0190]Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas às patentes e às aplicações de patente, citadas nesta especificação são incorporadas aqui por referência como se cada publicação individual fosse indicada especificamente e individualmente para ser incorporada aqui por referência como se determinada inteiramente.
[0191]A descrição acima divulga inteiramente a invenção incluindo incorporações preferidas da mesma. As modificações e as melhorias das incorporações divulgadas especificamente aqui estão dentro do âmbito das seguintes reivindicações. Sem elaboração mais adicional, acredita-se que uma pessoa especializada pode, usando a descrição precedente, utilizar a presente invenção a sua extensão mais completa. Consequentemente os exemplos nesta serão interpretados como meramente ilustrativos e não uma limitação do âmbito da presente invenção em qualquer maneira. As incorporações da invenção na qual uma propriedade exclusiva ou um privilégio são reivindicados são definidas como segue.

Claims (9)

1. Composto de fórmula (I) como indicado abaixo:
CARACTERIZADO pelo fato de que:
R2 e R3 são selecionados a partir do grupo consistindo em:
G
F, G, Η, K e L são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituída com halogênio, alquila C1-4 substituída com hidróxi, e alcóxi C1-4;
R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, arila, arila alquila C1-4, ciano, nitro, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb, em que a arila representa fenila ou naftila;
m é um número inteiro que tem um valor de 1 a 5;
t é 0, 1 ou 2;
p é 0, 1 ou 2;
R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-4;
Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-4, e alquila arila C1-4;
R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, e alquila C1-4;
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X- é um ânion fisiologicamente aceitável selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoracetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metanosulfonato e ptoluenosulfonato.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
brometo de 1 -(2-{[(3-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{2-[(f enil-metil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-bromof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-clorof enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(dif enil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(4-f luorf enil)(hidróxi) metil]-1 -{2-[(f enilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi[bis(3-metilf enil)]metil}-1 -{2-[(f enilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{3-[(3-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi [bis(4-metilfenil)]metil}-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis (3-fluorfenil)(hidróxi)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{3-[(3-clorofenil)óxi]propil}-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 91/99
3/7 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (di-2-tienil) metil] -1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-(fenilóxi) propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-cianofenil)metil]óxi}etil)-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-bromofenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis (4-fluorfenil)(hidróxi)metil]-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1- {3-[(4-fluorfenil) óxi] propil}-4-[hidróxi(difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1 -{2-[(1 -metil-1 -feniletil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1 -{2-[(2-naftalenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi di-3-tienil) metil] -1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[2-(fenilóxi) etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi [bis(3-metilfenil)]metil}-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hidróxi [bis(4-metilfenil)]metil}-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4- [hidróxi (difenil) metil]-1-(3-[[4-(metilóxi)fenil]óxi}propil)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1- [2-({[3-(metilóxi)fenil]metil}óxi)etil]-1 Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 92/99
4/7 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis (3-fluorfenil) (hidróxi)metil]-1-[3-(fenilóxi)propil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (di-2-tienil) metil] -1-[2-(fenilóxi)etil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-(hidróxi{bis[3-(metilóxi)fenil]}metil)-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1- {3-[(4-nitrofenil)óxi]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{3-[(2-fluorfenil)óxi]propil}-4-[hidroxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1- {3-[(3-nitrofenil)óxi]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-[3-(4-bifenililóxi)propil]-4-[hidróxi (difenil)metil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-{3-[(2-metilfenil)óxi]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-(fenilmetil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-1-(2-{[2-(metilóxi)etil]óxi}etil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(dif enil) metil]-1 -{3-[(f enil-metil)óxi]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[4-(fenilóxi) butil]-1azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil] -1- {3-[(2-hidroxifenil)óxi]propil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi (di-3-tienil) metil] -1- [2-(fenilóxi)etil]-1 Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 93/99
5/7 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-(hidróxi{bis[4-(metilóxi)fenil]}metil)-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-{3-[(4-cianofenil)óxi]propil)-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1-[2-({[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil} óxi)etil]-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano brometo de 4-(hidróxi{bis[4-(metilóxi)fenil]}metil)-1 -[3-(fenilóxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{3-[(2-bromofenil)óxi]propil}-4-[hidróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{4-[(fenil-metil)óxi]butil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-(hidróxi{bis[3-(metilóxi)fenil]}metil)-1 -[3-(fenilóxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(3-{[3-(dietilamino)fenil]óxi}propil)-4-[hidróxi(difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -{2-[(2,4-dibromof enil)óxi]etil}-4-[hidróxi(dif enil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1-[3-({2-[(fenil-metil)óxi]fenil}óxi)propil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano; e brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -(3-{[2-(metilóxi)fenil]óxi}propil)-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
brometo de 1 -(2-{[(3-f luorf enil) metil]óxi}etil)-4-[hidróxi (difenil) metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano
Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 94/99
6/7 brometo de 4-[hidróxi(dif en il)metil]-1 -{2-[(fen i l-meti l)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-bromof eni I) metil]óxi}etil)-4-[h idróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-clorof en i I) metil]óxi}eti l)-4-[h idróxi(difenil) meti I]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[bis(4-fluorfenil)(hidróxi)metil]-1 -{2-[(fen i lmetil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-{hid róxi[bis(3-meti If en i I)] metil}-1 -{2-[(fen i I metil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 1 -(2-{[(4-f luorf eni I) metil]óxi}etil)-4-[h idróxi (difenil)metil]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano brometo de 4-[h idróxi(d ifenil) metil]-1 -{2-[(fenil-carbonil)óxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano, de fórmula:
5. Composição farmacêutica para o tratamento de doenças mediadas pelo
Petição 870180140925, de 15/10/2018, pág. 95/99 in receptor muscarínico de acetilcolina, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto conforme definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar um medicamento para inibir a ligação de acetilcolina a um receptor de acetilcolina no trato respiratório de um mamífero, em que o dito receptor é útil no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, asma, obstrução respiratória crônica, fibrose pulmonar, enfisema pulmonar e rinite alérgica.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO PELO fato de que o medicamento está na forma de inalador oral.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO PELO fato de que o medicamento está na forma de inalador nasal.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento está na forma de inalador de pó seco de reservatório, inalador de pó seco de dose múltipla ou inalador dosimetrado.
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