BRPI0511135B1 - formulação de aerossol para a inalação de beta-agonistas - Google Patents
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Abstract
formulação de aerossol para a inalação de beta-agonistas. a presente invenção refere-se a uma formulação de aerossol isenta de gás propulsor, que compreende um ou mais compostos da fórmula geral 1 na qual os radicais r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^ e x podem ter os significados citados na descrição, para a inalação.
Description
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Para solução das tarefas mencionadas acima, a presente invenção propõe as formulações de medicamentos abaixo.
As formulações de medicamentos de acordo com a invenção são formulações de medicamentos isentas de gás propulsor, que contêm como única substância ativa um ou mais compostos da fórmula geral 1
OH na qual significam
R1 hidrogênio, Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi ou halogênio;
R2 hidrogênio, Ci-C4-alquila, CrC4-alc0xi ou halogênio;
R3 hidrogênio, C-i-C4-alquila, CrC4-alcóxi, halogênio, OH, -O-CiC4-alquileno-COOH ou -O-Ci-C4-alquileno-COO-CrC4 alquila,
X’ um ânion carregado mononegativamente, preferivelmente, um ânion carregado mononegativamente, escolhido do grupo que consiste em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluoenossulfonato,
opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos, pelo menos um ácido farmacologicamente compatível, opcionalmente, outros adjuvantes e/ou formadores de complexo farmacologicamente compatíveis, bem como, água, etanol ou uma mistura de água e etanol, como solventes.
São preferidas formulações de medicamentos que contêm compostos da fórmula geral 1, na qual significam:
R1 -O-CH2-COOH, -O-CH2-COOmetila ou -O-CH2-COOetila, -O-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2COOmetila ou -O-CH2-CH2COOetila, -O-CH2-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2-CH2COOmetila ou -O-CH2-CH2CH2COOetila;
X’ um ânion carregado mononegativamente, preferivelmente, um ânion carregado mononegativamente, escolhido do grupo que consiste em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos.
São preferidas formulações de medicamentos que contêm compostos da fórmula geral 1, na qual significam:
R1 hidrogênio ou metila, preferivelmente, hidrogênio;
R2 hidrogênio ou metila, preferivelmente, hidrogênio;
R3 metila, OH, metóxi, flúor, cloro, bromo, -O-CH2-COOH ou -O-CH2-COOetila;
X’ um ânion carregado mononegativamente, escolhido do grupo que consiste em cloreto, brometo, sulfato, metanossulfonato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato e succinato; opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos.
São preferidas, ainda, formulações de medicamentos, que contêm compostos da fórmula geral 1, na qual significam
R3 metoxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, -O-CH2-COOH, -O-CH2COOmetila ou -O-CH2-COOetila;
e R1, R2 e X‘ podem ter os significados citados acima, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos.
São preferidas, ainda, formulações de medicamentos, que contêm compostos da fórmula geral 1, na qual significam
R1 e R2 hidrogênio;
R3 OH, flúor, cloro, metoxi, etóxi,-O-CH2-COOH, preferivelmente, OH, flúor, cloro, etóxi ou metoxi, e X’ pode ter um dos significados citados acima, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos.
São preferidas, ainda, formulações de medicamentos, que contêm compostos da fórmula geral 1, que são escolhidos do grupo que consiste em, sendo que HX representa um ácido, na qual X' pode ter um dos significados citados abaixo:
- 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetiletilamina]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(éster etílico de ácido 4-fenóxiacético)-1,1-dimetil-etilamina]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-( ácido 4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetiletilamina]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[1,1-Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamina]-1 -hidróxi-etil}-
6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 6-Hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetiletilamina]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetiletilamina]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1 -hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 4-(4-{2-[2-Hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamina]-2-metil-propil}-fenóxi)-ácido butárico;
- 8-{2-[2-(3,4-Diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-oha;
- 8-{2-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Flúor-2,6-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Cloro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1 -hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(2,6-Diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(2,5-Diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Flúor-3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-610 hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(3,4,5-Triflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxi-etil}6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- 8-{2-[2-(3-Metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e
- 8-{2-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, respectivamente, na forma de um sal de adição ácido, com um ácido HX, no qual X’ pode ter um dos significados citados acima, bem como, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos.
Como grupos alquila são designados, quando não indicado diversamente, grupos alquila ramificados e não ramificados, com 1 a 4 átomos 25 de carbono. São citados, por exemplo: metila, etila, propila ou butila. Para designação dos grupos metila, etila, propila ou também butila, também são usadas, opcionalmente, as abreviaturas Me, Et, Prop ou Bu. Desde que não descrito de outro modo, as definições propila e butila compreendem todas as formas isoméricas possíveis dos respectivos radicais. Desse modo, por e30 xemplo, propila compreende n-propila e isopropila, butila compreende isobutila, sec-butila e terc-butila etc.
Como grupos alquileno são designados, quando não indicado
diversamente, pontes de alquila ramificadas e não ramificadas, de dupla ligação, com 1 a 4 átomos de carbono. São citados, por exemplo: metileno, etileno, n-propileno ou n-butileno.
Como grupos alquilóxi (ou também grupos -O-alguila ou grupos alcoxi), são designados, quando não indicado diversamente, grupos alquila ramificados e não ramificados, com 1 a 4 átomos de carbono, que estão ligados através de um átomo de oxigênio. São citados, por exemplo: metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi. Para designação dos grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou também butilóxi opcionalmente também são usadas as abreviaturas
MeO-, EtO-, PropO- ou BuO. Desde que não descrito de outro modo, as definições propilóxi e butilóxi compreendem todas as formas isoméricas possíveis dos respectivos radicais. Desse modo, por exemplo, propilóxi compreende n-propilóxi e isopropilóxi, butilóxi compreende isobutilóxi, sec-butilóxi e terc-butilóxi etc. Opcionalmente, também é usada no contexto da presente invenção, em vez da designação alquilóxi também a designação alcoxi. Para designação dos grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou também butilóxi também podem ser usadas, correspondentemente, as expressões metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi.
No contexto da presente invenção, halogênio representa flúor, 20 cloro, bromo ou iodo. Desde que não indicado contrariamente, flúor, cloro e bromo valem como halogênios preferidos.
As formulações de medicamentos de acordo com a invenção contêm como solvente água pura, etanol puro ou misturas de etanol e água. Se forem usadas misturas de etanol-água, então a proporção em massa 25 percentual de etanol nessas misturas situa-se, preferivelmente, na faixa entre 5 e 99% de etanol, de modo particularmente preferido, na faixa de 10 a 96% de etanol. De modo especialmente preferido, as formulações de medicamentos no sentido da presente invenção contêm como solvente água pura, etanol puro ou misturas de etanol-água, que contêm entre 50 e 92%, de 30 modo particularmente preferido, entre 69 e 91% de etanol. Opcionalmente, além de etanol e água, podem estar contidos outros co-solventes. No entanto, de acordo com a invenção, preferivelmente, não chega a ser usado um
outro solvente.
A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode dar-se em analogia a procedimentos já conhecidos no estado da técnica. Processos de preparação apropriados são conhecidos, por exemplo, do documento US 446058, ao qual, nesse ponto, faz-se referência em teor integral.
Os compostos da fórmula 1 podem estar contidos nas formulações de medicamentos de acordo com a invenção, opcionalmente, na forma de seus tautômeros. Por tautomeria é entendida a ocorrência de compostos isoméricos, que se formam sob deslocamento de ligações σ ou π e podem apresentar-se em equilíbrio. Exemplos de formas tautoméricas possíveis dos compostos da fórmula 1 são
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a formulações de medicamentos, que contêm os compostos da fórmula 1 citados acima na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros ou race matos individuais. São particularmente preferidas, nesse caso, formulações
de medicamentos que contêm os compostos da fórmula 1 na forma dos compostos enantioméricos puros, sendo que, nesse caso, os R-enantiômeros dos compostos da fórmula 1 são de excepcional importância de acordo com a invenção. Esses R-enantiômeros podem ser representados pela fórmula geral R-1
OH na qual os radicais R1, R^, r3 eX’ podem ter os significados citados acima.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de doenças das vias respiratórias, que são escolhidas do grupo que consiste em doenças pulmonares obstrutivas de gêneses diversas, enfisemas pulmonares de gêneses diversas, doenças pulmonares restritivas, doenças pulmonares intersticiais, fibrose cística, bronquites de diversas gêneses, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom), e todas as formas de edema pulmonar.
O composto citado acima é preferido para a produção de um medicamento para tratamento de doenças pulmonares obstrutivas, que são escolhidas do grupo que consiste em asma bronquial, asma pediátrica, asma grave, ataque de asma agudo, bronquite crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sendo que o uso para produção de um medicamento para tratamento de asma bronquial ou COPD é particularmente preferida de acordo com a invenção.
É preferido, ainda, o uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de enfisemas pulmonares, que têm sua origem em COPD (doença pulmonar
obstrutiva crônica) ou deficiência de inibidor de proteinase α1.
É preferido, ainda, o uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de doenças pulmonares restritivas, que são escolhidas do grupo que consiste em alveolite alérgica, doenças pulmonares restritivas desencadeadas por doenças profissionais, tal como asbestose ou silicose e restrição devido a tumores pulmonares, tal como, por exemplo, linfangiose carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar e linfomas.
É preferido, ainda, o uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de doenças pulmonares intersticiais, que são escolhidas do grupo que consiste em pneumonias de origem infecciosa, tal como, por exemplo, devido a uma infecção com vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintos ou outros germes, pneumonite devido a gêneses diversas, tal como, por exemplo, aspiração e insuficiência cardíaca esquerda, pneumonite ou fibrose induzida por radiação, colagenoses, tal como, por exemplo, Lupus eritematoso, esclerodermia sistêmica ou sarcoidose, granulomatoses, tal como, por exemplo, Morbus Boeck, pneumonia instersticial idiopática ou fibrose pulmonar idiopática (IPF).
É preferido, ainda, o uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de fibrose cística ou mucoviscidose.
É preferido, ainda, o uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de bronquites, tal como, por exemplo, bronquite devido à infecção bacteriana ou viral, bronquite alérgica e bronquite tóxica.
É preferido, ainda, o uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de bronquiectasias.
É preferido, ainda, o uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de ARDS (adult respiratory distresse syndrom).
É preferido, ainda, o uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de edemas pulmonares, por exemplo, edemas pulmonares tóxicos, depois da aspiração ou inalação de substâncias tóxicas e substâncias estranhas.
De modo particularmente preferido, a presente invenção referese ao uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamento de asma ou COPD. É de especial importância, ainda, o uso citado acima para produção de um medicamento para o tratamento uma vez ao dia de doenças das vias respiratórias 10 inflamatórias e obstrutivas, de modo especialmente preferido, para o tratamento uma vez por dia de asma ou COPD.
Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para tratamento das doenças citadas acima, caracterizado pelo fato de que uma ou mais das formulações de medicamentos de acordo com a invenção, cita15 das acima, são aplicadas em quantidades terapeuticamente eficazes.
A presente invenção está voltada para formulações de substâncias ativas líquidas, aplicáveis inalativamente, desses compostos, sendo que as formulações líquidas de acordo com a invenção precisam satisfazer altos padrões de qualidade. Nesse caso, as formulações de acordo com a inven20 ção podem ser inaladas por via peroral ou pernasal. Para obter uma distribuição de substância ativa ótima das substâncias ativas no pulmão, é posta à disposição a aplicação de uma formulação líquida, que dispensa gases propulsores, por meio de inaladores apropriados para esse fim. A aplicação inalativa de uma fórmulação desse tipo pode dar-se tanto por via oral como 25 também por via nasal. São particularmente apropriados os inaladores que conseguem nebulizar uma pequena quantidade de uma formulação líquida, na dose terapeuticamente necessária, dentro de poucos segundos para um aerossol apropriado, terapeuticamente inalativo. No contexto da presente invenção são preferidos os nebulizadores, nos quais já uma quantidade de 30 menos de 100 microlitros, preferivelmente, menos de 50 microlitros, de modo especíalmente preferido, menos de 25 microlitros, de solução de substância ativa podem ser nebulizadores, com um ou dois cursos, para um aerossol com um tamanho de partícula médio (ou diâmetro de partícula) de menos de micrometres, preferivelmente, menos de 10 micrometres, de tal modo que a parte inalável do aerossol já corresponde à quantidade terapeuticamente eficaz. Um dispositivo desse tipo, para a administração isenta de gás propul5 sor, de uma quantidade soada de um medicamento líquido para aplicação inalativa, é descrito detalhadamente, por exemplo, no pedido de patente internacional WO 91/14468 Atomizing Device and Methods, como também no WO 97/12687, ali, Figuras 6a e 6b, e a descrição correspondente. Em urn nebulizador desse tipo, uma solução de medicamento é transformada por meio de uma alta pressão de até 500 bar em um aerossol passável pelos pulmões e pulverizada. Às referências citadas, é feita referência expressa, em teor integral, no contexto da presente descrição da invenção. Nesses inaladores, as formulações de solução são armazenadas em um reservatório. Nesse caso, é necessário que asjormulações de substâncias ativas u15 sadas apresentem uma estabilidade de armazenamento suficiente e, simultaneamente, estejam constituídas de tal modo que possam ser aplicadas diretamente, se possível, sem manipulação adicional, de modo correspondente ao fim médico. Além disso, elas não podem apresentar ingredientes que possam interagir de tal modo com o inalador que o inalador ou a quali20 dade farmacêutica da solução, ou do aerossol produzido, possam sofrer danos.
Para nebulização da solução é usada uma tubeira especial, tal como é descrita, por exemplo,pelo documento WO 94/07607 ou WO 99/16530. Pelo presente, faz-se referência expressa a ambos.
É tarefa da presente invenção pôr à disposição uma formulação aquosa, etanólica ou aquosa-etanólica do composto da fórmula 1, que satisfaz aos altos padrões que são necessários para poder nebulizar de modo ótimo uma solução por meio dos inaladores citados inicialmente. As formulações de substância ativa de acordo com a invenção também precisam apre30 sentar, nesse caso, uma qualidade farmacêutica suficiente, isto é, elas devem ser farmaceuticamente estáveis por um período de armazenamento de alguns anos, preferivelmente, de pelo menos um ano, ainda mais preferível- 13 p ffil 11 ··/·· mente, de dois anos. Essas formulações de solução isentas de gás propulsor precisam, além disso, poder ser nebulizada sob pressão por meio de um inalador, sendo que a massa produzida no aerossol gerado situa-se de modo reprodutível dentro de um âmbito definido.
No contexto da presente invenção, são usados de modo particularmente preferido, os compostos da fórmula 1, nos quais X' é escolhido do grupo que consiste em cloreto, maleato, salicilato, fumarato ou succinato, opcionalmente na forma de seus hidratos e solvatos.
São particularmente preferidas de acordo com a presente invenção, no contexto da presente invenção as formulações que contêm o composto da fórmula 1, na qual X representa cloreto.
Referências ao composto da fórmula 1 incluem no contexto da presente invenção sempre todas as modificações amorfas e cristalinas desse composto. Referências ao composto da fórmula 1 incluem no contexto da presente invenção, ainda, todos os solvatos e hidratos possíveis, que podem ser formados por esse composto.
Uma referência ao composto T, que se dê opcionalmente no contexto da presente invenção, deve ser vista como referência à base livre farmacologicamente ativa, contida nos sais 1, da seguinte fórmula
OH r na qual os radicais R1, R2, R3 e X' podem ter os significados citados acima.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a formulações de medicamentos, que contêm como única substância ativa uma base livre da fórmula T, na qual os radicais R1, R2, R3 e X’ podem ter os significados citados acima, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos, pelo menos um ácido farmacologicamente compatível, opcionalmente outros adjuvantes e/ou for14 madores de complexo farmacologicamente compatíveis, bem como, como solvente, água, etanol ou uma mistura de água e etanol.
De acordo com a invenção, a formulação contém, preferivelmente, apenas um composto da fórmula 1. No entanto, a formulação também 5 pode conter uma mistura de diversos sais da fórmula 1. Se as formulações de medicamentos de acordo com a invenção contiverem diversos sais da fórmula 1, são preferidas de acordo com a invenção as formulações nas quais os diversos sais representam sais diferentes da mesma base livre da fórmula 1'. Formulações, que contêm outras substâncias ativas do que as da 10 fórmula 1, não são objeto da invenção.
A concentração do composto da fórmula 1, com relação à proporção de base livre Γ farmacologicamente eficaz na formulação de medicamentos de acordo com a invenção situa-se, de acordo com a invenção, em cerca de 0,1 a 1600 mg por 100 ml, preferivelmente, em cerca de 0,5 a 15 1000 mg por 100 ml, de modo particularmente preferido, 0,75 a 200 mg por
100 ml. De modo particularmente preferido, 100 ml das formulações de acordo com a invenção contêm cerca de 1 a cerca de 100 mg de Γ.
O valor de pH da formulação de acordo com a invenção, situase, preferivelmente, de acordo com a invenção, em uma faixa de 2,0 e 6,5, 20 preferivelmente, entre 2,2 e 5,0, de modo particularmente preferido, entre cerca de 3,0 e 4,5.
O valor de pH é ajustado por adição de ácidos farmacologicamente compatíveis. Para esse fim, podem ser usados sais inorgânicos ou orgânicos, farmacologicamente compatíveis. Exemplos de ácidos inorgâni25 cos preferidos são escolhidos do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente apropriados são escolhidos do grupo que consiste em ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e 30 ácido propiônico. Ácidos inorgânicos referidos são ácido clorídrico e ácido sulfúrico, sendo que, de acordo com a invenção, importância especial é atribuída ao ácido clorídrico. Entre os ácidos orgânicos são preferidos ácidos ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico, sendo que ácido cítrico é particularmente preferido de acordo com a invenção. Opcionalmente, também podem ser usadas misturas dos ácidos citados, particularmente, no caso de ácidos que, além de suas propriedades de acidificação, também possuem outras propriedades, por exemplo, como aromatizantes ou antioxidantes, tal como, por exemplo, ácido cítrico ou ácido ascórbico. Opcionalmente, também podem ser usadas bases farmacologicamente compatíveis para o ajuste preciso do valor de pH. Como bases são apropriados, por exemplo, hidróxidos alcalinos e carbonates alcalinos. Um íon alcalino preferido é sódio. Se forem usadas essas bases, deve ser observado que também os sais resultantes das mesmas, que depois estão contidos na formulação de medicamento acabada, sejam farmacologicamente aceitáveis com o ácido citado acima.
As formulações de acordo com a invenção podem conter como outros componentes formadores de complexo. Por formadores de complexo são entendidas no contexto da presente invenção moléculas que estão em condições de formar ligações de complexo. Por esses compostos devem ser complexados por esses compostos, preferivelmente, cátions, de modo particularmente preferido, cátions metálicos. As formulações de acordo com a invenção contêm como formadores de complexo, preferivelmente, ácido editínico (EDTA) ou um sal conhecido do mesmo, por exemplo, EDTA sódico ou EDTA dissódico. Preferivelmente, é usado edetato dissódico, opcionalmente na forma de seus hidratos, de modo particularmente preferido, na forma de seus diidratos.
Se no âmbito das formulações de acordo com a invenção forem usados formadores de complexo, então o conteúdo dos mesmos está situado, preferivelmente, em uma faixa de 1 a 50 mg por 100 ml, de modo particularmente preferido, em uma faixa de 2 a 15 mg por 100 ml da formulação de acordo com a invenção. Preferivelmente, as formulações de acordo com a invenção contêm um formador de complexo em uma quantidade de cerca de 4 a 12 mg por 100 ml, de modo particularmente preferido, de cerca de 10 mg por 100 ml da formulação de acordo com a invenção.
O análogo ao já descrito para edetato dissódico, também vale para aditivos comparáveis com EDTA ou seus sais, que apresentam propriedades formadoras de complexo e podem ser usados no lugar dos mesmos, tal como, por exemplo, ácido nitrilotriacético e sais do mesmo.
À formulação de acordo com a invenção podem ser adicionados outros adjuvantes farmacologicamente compatíveis. Por adjuvantes e aditivos é entendido nesse contexto qualquer substância farmacologicamente compatível e terapeuticamente apropriada, que não é uma substância ativa, mas pode ser formulada junto com a substância ativa no solvente farmaco10 logicamente apropriado, para aperfeiçoar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. Preferivelmente, essas substâncias não desenvolvem nenhum efeito farmacológico, ou no contexto da terapia visada, nenhum efeito digno de nota ou pelo menos nenhum efeito indesejável. Nos adjuvantes e aditivos estão incluídos, por exemplo, estabilizadores, antioxi15 dantes e/ou conservantes, que prolongam o tempo de uso da formulação de medicamentos pronta, bem como aromatizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos no estado da técnica. Nos aditivos estão incluídos também sais farmacologicamente aceitáveis, tal como, por exemplo, cloreto de sódio.
Aos adjuvantes preferidos pertencem antioxidantes, tal como, por exemplo, ácido ascórbico, desde que já não tenha sido usado para o ajuste do valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou próvitaminas similares, que ocorrem no organismo humano.
Conservantes podem ser usados para proteger a formulação contra contaminação com germes patogênicos. Como conservantes são a25 propriados os conhecidos do estado da técnica, particularmente, cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos, tal como benzoato de sódio, nas concentrações conhecidas do estado da técnica. Preferivelmente, à formulação de acordo com a invenção é misturado cloreto de benzalcônio. A quantidade do cloreto de benzalcônio perfaz, nesse caso, entre 1 mg e 50 30 mg por 100 ml de formulação, preferivelmente, cerca de 2 a 15 mg por 100 ml, preferivelmente cerca de 3 a 12 mg por 100 ml, de modo particularmente preferido, cerca de 4 a 10 mg por 100 ml da formulação de acordo com a invenção. Cloreto de benzalcônio pode ser usado de acordo com a invenção também em mistura com outros conservantes.
Formulações preferidas contêm, além do solvente água e dos compostos da fórmula 1, apenas ainda cloreto de benzalcônio, edetato sódi5 co e o ácido necessário para ajuste do valor de pH.
As formulações de medicamentos de acordo com a invenção com compostos da fórmula 1 são usadas, preferivelmente, em um inalador do tipo descrito acima, para daí, produzir os aerossóis isentos de gás propulsor de acordo com a invenção. Por esse motivo, faz-se referência, mais 10 uma vez, nesse ponto, aos documentos de patente descritos inicialmente, aos quais, pelo presente, é feita referência em teor completo.
Tal como mencionado inicialmente, no documento WO 97/12687 (veja ali, particularmente, as Figuras 6a e 6b e as partes de descrição correspondentes) é descrita uma modalidade desenvolvida adicionalmente do 15 inalador preferido. Esse nebulizador (Respimat®) pode ser usado vantajosamente para produção dos aerossóis inaláveis de acordo com a invenção. Devido à sua forma cilíndrica e um tamanho portátil de menos de 9 a 15 cm no comprimento e 2 a 4 cm na largura, esse dispositivo pode ser levado consigo pelo paciente, a qualquer momento. O nebulizador pulveriza um vo20 lume definido da formulação de medicamento, sob uso de altas pressões, por pequenas tubeiras, de modo que se formam aerossóis inaláveis.
Substancialmente, o pulverizador preferido consiste em uma parte superior de carcaça, uma carcaça de bomba, uma tubeira, um mecanismo de tensionamento de bloqueio, uma carcaça de mola, uma mola e um reser25 vatório, caracterizado por
- uma carcaça de bomba, que está fixada na parte superior de carcaça, e que em sua uma extremidade sustenta um corpo de tubeira com a tubeira ou disposição de tubeira,
- um êmbolo oco com corpo de válvula,
- um flange movido, no qual está fixado o êmbolo oco, e que se encontra na parte superior de carcaça,
- um mecanismo de tensionamento de bloqueio, que se encontra na parte superior de carcaça,
- uma carcaça de mola, com a mola que se encontra na mesma, que está apoiada de modo rotativo por meio de um mancai rotativo na parte superior de carcaça,
- uma parte inferior de carcaça, que está inserida sobre a carcaça de mola em direção axial.
O embolo oco com corpo de válvula corresponde a um dos dispositivos descritos no documento WO 97/12687. Ele se salienta parcialmente para dentro do cilindro da carcaça de bomba e está disposto de modo axialmente deslocável no cilindro. Particularmente, faz-se referência às figuras 1 - 4 - particularmente, à figura 3 - e às partes de descrição correspondentes do pedido de patente internacional citado acima. O êmbolo oco com corpo de válvula exerce em seu lado de alta pressão, no momento da ativação da mola, uma pressão de 5 a 60 MPa (cerca de 50 a 600 bar), preferivelmente, 10 a 60 MPa (cerca de 100 a 600 bar) sobre o fluido, a solução de substância ativa medida. Nesse caso, são preferidos volumes de 10 a 50 microlitros, particularmente preferidos são volumes de 10 a 20 microlitros, é especialmente preferido um volume de 10 a 15 microlitros por curso.
O corpo de válvula está instalado, preferivelmente, na extremidade do êmbolo oco que está voltada para o corpo de tubeira.
A tubeira no corpo de tubeira está preferivelmente microestruturada, isto é, produzida por microtécnica. Corpos de tubeira microestruturados estão descritos, por exemplo, no documento WO 99/16530; ao teor desse documento é feita referência pelo presente; particularmente, à Figura 1 mostrada no mesmo e à descrição da mesma.
O corpo de tubeira consiste, por exemplo, em duas placas de vidro e/ou silício, unidas fixamente uma com a outra, das quais pelo menos uma placa apresenta um ou mais canais microestruturados, que ligam o lado de entrada da tubeira com o lado de saída da tubeira. No lado de saída da tubeira há pelo menos uma abertura redonda ou não redonda, de 2 a 10 micrometros de profundidade e 5 a 15 micrometros de largura, sendo que a profundidade perfaz, preferivelmente, 4, 5 a 6,5 micrometros e o comprimen19 to, 7 a 9 micrometros.
No caso de várias aberturas de tubeiras, são preferidas duas, as direções dos jatos das tubeiras no corpo de tubeira podem estender-se paralelamente uma à outra ou estão inclinadas uma para a outra na direção da 5 abertura da tubeira. Em um corpo de tubeira com pelo menos duas aberturas de tubeira no lado da saída, as direções dos jatos podem estar inclinadas uma para a outra com um ângulo de 20 graus a 160 graus, é preferido um ângulo de 60 a 150 graus, particularmente preferido, 80 a 100°.
As aberturas de tubeira estão dispostas, preferivelmente, a uma distância de 10 a 200 micrometros, mais preferivelmente, a uma distância de 10 a 100 micrometros, de modo particularmente preferido, 30 a 70 micrometros. As direções dos jatos encontram-se, conseqüentemente, na vizinhança das aberturas de tubeira.
A formulação de medicamento líquida, tal como já mencionado, incide sobre o corpo de tubeira com uma pressão de entrada de até 600 bar, preferivelmente, 200 a 300 bar, e é pulverizada através das aberturas de tubeira para um aerossol inalável. Os tamanhos de partículas preferidos do aerossol estão situados em até 20 micrometros, preferivelmente, 3 a 10 micrometres.
O mecanismo de tensionamento de bloqueio contém uma mola, preferivelmente, uma molda de pressão helicoidal, cilíndrica, como acumulador para a energia mecânica. A mola age sobre o flange movido como peça de impulso, cujo movimento é determinado pela posição de um elemento de bloqueio. O caminho do flange movido é limitado precisamente por um es25 barro superior e um esbarro inferior. A mola é tensionada, preferivelmente, através de uma engrenagem multiplicadora de força, por exemplo, uma engrenagem de empuxo helicoidal, por um torque externo, que é produzido na rotação da parte superior da carcaça contra a carcaça de mola na parte inferior da carcaça. Nesse caso, a parte superior da carcaça e o flange movido 30 contêm uma engrenagem de cunha de filete simples ou múltiplo.
O elemento de bloqueio com superfícies de bloqueio que se engrenam, está disposto em forma anular em torno do flange movido. O mes20 mo consiste, por exemplo, em um anel de matéria sintética ou de metal, deformável de modo radialmente elástico. O anel está disposto em um plano, verticalmente ao eixo do pulverizador. Depois de tensionada a mola, as superfícies de bloqueio do elemento de bloqueio deslocam-se para o caminho 5 do flange movido e impedem que a mola seja distensionada. O elemento de bloqueio é acionado por meio de uma tecla. A tecla de acionamento está unida ou acoplada com o elemento de bloqueio. Para acionar o mecanismo de tensionamento de bloqueio, a tecla de acionamento é deslocada paralelamente ao plano anelar, mais preferivelmente, para dentro do pulverizador;
nesse caso, o anel deformável é deformado no plano anelar. Detalhes construtivos sobre o mecanismo de tensionamento de bloqueio estão descritos no documento WO 97/20590.
A parte inferior da carcaça é inserida em direção axial sobre a carcaça de mola e cobre o apoio, o acionamento do fuso e o reservatório 15 para o fluido.
No acionamento do pulverizador, a parte superior da carcaça é girada contra a parte inferior da carcaça, sendo que a parte inferior da carcaça arrasta a caraça de mola. Nesse caso, a mola é comprimida e tensionada através do mecanismo de empuxo helicoidal, e o mecanismo de blo20 queio engata-se automaticamente. O ângulo de rotação é, preferivelmente, uma fração de número inteiro de 360 graus, por exemplo, 180 graus. Simultaneamente ao tensionamento da mola, a parte movida é deslocada na parte superior da carcaça por uma trajeto predeterminado, o embolo oco é recuado dentro do cilindro na carcaça de bomba, com o que uma quantidade par25 ciai do fluido é aspirada do reservatório para a câmara de alta pressão, antes da tubeira.
No pulverizador podem ser opcionalmente inseridos e usados, sucessivamente, vários reservatórios trocáveis, contendo o fluido a ser pulverizado. O reservatório contém a preparação de aerossol de acordo com a 30 invenção.
O processo de pulverização é iniciado por leve compressão da tecla de acionamento. Nesse caso, o mecanismo de bloqueio libera o cami nho para a parte movida. A mola tensionada empurra o êmbolo para dentro do cilindro da carcaça de bomba. O fluido sai da tubeira do pulverizador em forma pulverizada.
Outros detalhes construtivos estão descritos nos pedidos PCT 5 WO 97/12683 e WO 97/20590, a cujo teor é feita referência pelo presente.
Os componentes do pulverizador (nebulizador) são produzidos de um material apropriado, correspondente à função. A carcaça do pulverizador e - desde que a função o permita - também outras partes são, preferivelmente, de matéria sintética, por exemplo, no processo de fundição inje10 tada. Para fins médicos, são usados materiais fisiologicamente compatíveis.
Nas Figuras 6 a/b do documento WO 97/12687 está descrito o nebulizador (Respimat®), com o qual as preparações de aerossol aquosas de acordo com a invenção podem ser inaladas vantajosamente. A Figura 6a mostra um corte longitudinal pelo pulverizador à mola tensionada, a Figura 15 6b mostra um corte longitudinal pelo pulverizador, à mola distensionada.
A parte superior da carcaça (51) contém a carcaça de bomba (52), em cuja extremidade está instalado o suporte (53) para a tubeira de pulverização. No suporte encontra-se o corpo de tubeira (54) e um filtro (55). O êmbolo oco (57) fixado no flange movido (56) no mecanismo de tensiona20 mento de bloqueio salienta-se parcialmente para dentro do cilindro da carcaça de bomba. Em sua extremidade, o êmbolo oco sustenta o corpo de válvula (58). O êmbolo oco está vedado por meio da vedação (59). Dentro da parte superior da carcaça encontra-se o esbarro (60), no qual o flange movido se encosta à mola distensionada. No flange movido encontra-se o esbarro 25 (61), no qual o flange movido se encosta à mola tensionada. Depois do tensionamento da mola, o elemento de bloqueio (62) se insere entre o esbarro (61) e um apoio (63) na parte superior da carcaça. A tecla de acionamento (64) está em ligação com o elemento de bloqueio. A parte superior da carcaça termina no bocal (65) e está fechado com uma tampa de proteção (66) 30 inserível.
A carcaça de mola (67) com mola de pressão (68) está apoiada de modo rotativo por meio de saliências de engate (69) e mancai rotativo na parte superior da carcaça. Sobre a carcaça de mola está inserida a parte inferior da carcaça (70). Dentro da carcaça de mola encontra-se o recipiente (71) trocável para o fluido (72) a ser pulverizado. O reservatório está fechado com o tampão (73), pelo qual o embolo oco se salienta para dentro do reservatório e imerge com sua extremidade no fluido (reserva de solução de substância ativa).
Na área externa da carcaça de mola está montado o uso (74) para o mecanismo contador mecânico. Na extremidade do fuso, que está voltada para a parte superior da carcaça, encontra-se o pinhão de acionamento (75). Sobre o fuso está disposto o cursor (76).
O nebulizador descrito acima é apropriado para nebulizar as preparações de aerossol de acordo com a invenção para um aerossol apropriado para a inalação.
Se a formulação de acordo com a invenção for nebulizada por meio da técnica descrita acima (Respimat®), a massa produzida deve corresponder, em pelo menos 97%, preferivelmente, em pelo menos 98%, de todos os acionamentos do inalador (curso ou cursos), a uma quantidade definida com um âmbito de tolerância de, no máximo, 25%, preferivelmente, 20% dessa quantidade. Preferivelmente, são produzidos, por curso, entre 5 e 30 mg de formulação como massa definida, de modo particularmente preferido, entre 5 e 20 mg.
A formulação de acordo com a invenção também pode ser nebulizada por meio de outros inaladores diferentes dos descritos acima, por exemplo, inaladores de jet-stream.
A presente invenção refere-se, ainda, a um kit de inalação, que consiste em uma das preparações de medicamentos de acordo com a invenção, descritas acima, e em um inalador apropriado para nebulização dessa formulação de medicamentos.
A presente invenção refere-se, preferivelmente, a um kit de inalação, que consiste em uma das preparações de medicamentos de acordo com a invenção, descritas acima, e no inalador Respimat® descrito acima.
Os exemplos de formulação descritos a seguir servem para a explicação adicional, sem restringir o objeto da presente invenção às composições preparadas exemplificadamente.
I. Preparação dos compostos da fórmula 1
Exemplo 1: Metanossulfonato de 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-2,65 dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminaj-etilMH-benzoM ,41oxazin-3-ona
UH X CH3SO3H
O composto é conhecido do documento US 4460581.
Os exemplos de síntese descritos abaixo servem para a ilustração adicional de novos compostos de acordo com a invenção. No entanto, os mesmos só devem ser entendidos como procedimentos exemplificados 10 para a explicação adicional da invenção, sem restringir a mesma ao objeto descrito exemplificadamente a seguir.
Exemplo 2: Sal de adição ácido de 8-{2-[2-(4-Flúor-fenil)-1.1-dimetil-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzori,41oxazin-3-ona
300 mg (0,91 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2,2-diidróxi-acetil)-4H15 benzo[1,4]oxazin-3-ona e 183 mg (1,09 mmol) 2-(4-flúor-fenil)-1,1 -dimetiletilamina foram dissolvidos em 3 ml de etanol. Foi adicionada peneira molecular e aqueceu-se por 30 minutos para 80°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, foram adicionados 35 mg (0,91 mmol) de boroidreto de sódio. Deixou-se agitar por 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se so20 lução de hidrogenocarbonato de sódio à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. As fases orgânicas foram concentradas e o resíduo foi cromatografado (agente de extração: hexano/acetato de etila/metanol). A etano24 lamina obtida desse modo (223 mg) foi dissolvida em metanol, para separação do grupo de proteção de benzila e hidrogenada à temperatura ambiente e pressão normal, com hidróxido de paládio como catalisador. O catalisador foi separado por meio de filtração através de Celite®, o produto de filtração 5 foi liberado do solvente, e o resíduo foi cromatografado (sílica-gel; agente de extração: diclorometano/metanol). Sólido de cor bege. Rendimento 76 mg (22%); espectrometria de massa: [M+Hf = 375. O produto pode ser transformado por reação com o ácido HX correspondente no sal de adição ácido desejado.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 3: Cloridrato de 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-242-(4-metóxi-fenil)-1.1dimetil-etilaminal-etil}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona
0H x HCI
a) 8-{2-[1,1 -Dimetil-2-(4-metóxi-fenil)-etilamina1-1 -hidróxi-etil}-6-benzilóxi-4HbenzoH .41oxazin-3-ona
A uma solução de 3,6 g de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina em 100 ml de etanol são adicionados a 70°C 7,5 g de hidrato de. (6benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)glioxálico e deixa-se agitar por 15 mi20 nutos. Subseqüentemente, é adicionado, no espaço de 30 minutos, a 10 a 20°C, 1 g de boroidreto de sódio. Agita-se por uma hora, mistura-se com 10 ml de acetona e agita-se por mais 30 minutos. A mistura de reação é diluída com 150 ml de acetato de etila, lavada com água, seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é dissolvido em 50 ml de metanol e 100 ml de ace25 tato de etila e ajustado para ácido com ácido clorídrico conc. Após a adição de 100 ml de éter dietílico, o produto se precipita. Os cristais são filtrados, lavados e recristalizados em 50 ml de etanol.
Rendimento: 7% (68%; cloridrato); ponto de fusão = 232-234°C.
b) Cloridrato de 8-{2-M,1-Dimetil-2-(4-metóxi-fenil)-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6- hid róxi-4H-benzof 1,41oxazin-3-ona
6,8 g do composto benzílico obtido acima são hidrogenados em
125 ml de metanol, sob adição de 1 g de paládio sobre carvão (5%), à temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador é removido por filtração e o produto de filtração é liberado do solvente. Depois da recristalização do resíduo em 50 ml de acetona e um pouco de água, é obtido um sólido, que é filtrado e lavado. Rendimento: 5,0 g (89%; cloridrato); ponto de fusão = 15510 160°C.
Os enantiômeros (R) e (S) do Exemplo 3 podem ser obtidos do racemato, por exemplo, por meio de HPLC quiral (por exemplo, coluna: Chirobiotic T, 250 x 22,1 mm, da empresa Astec). Como fae móvel, pode ser usado metanol com 0,05% de trietilamino e 0,05% de ácido acético.
Sílica-gel com um tamanho de grão de 5 pm, ao qual está ligada de modo covalente a glicoproteína teicoplanina, pode ser usado como material de coluna.
Tempo de retenção (enantiômero R) = 40,1 min, tempo de retenção (enantiômero S) = 45,9 min. Os dois enantiômeros são obtidos de acor20 do com esse método na forma das bases livres e podem ser transformados por reação com o ácido desejado (por exemplo, ácido clorídico), de acordo com procedimentos conhecidos, em geral, no estado da técnica, nos sais de adição de ácido correspondentes.
De importância destacada de acordo com a invenção é o enanti25 ômero R do Exemplo 3.
Exemplo 4: Cloridrato de 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(éster etílico de ácido 4fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamina1-etil}-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona
o.
Me Me
OH
OEthyl xHCI
a) 8-{2-ri.1-Dimetil-2-(éster etílico de ácido 4-fenóxi-acético)-etilamina1-1 hidróxi-etil)-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4loxazin-3-ona
Em analogia ao procedimento descrito sob o Exemplo 3a), de 15 g de hidrato de (6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxálico e
11,8 g de cloridrato de 1,1-dimetil-2-(éster etílico de ácido 4-fenóxi-acético)etilamina é obtido o composto do título.
Rendimento: 16,5 g (69%, cloridrato): Ponto de fusão = 212214°C.
b) Cloridrato de 8-{2-í1.1-Dimetil-2-(éster etílico de ácido 4-fenóxi-acético)etilaminal-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzori 41oxazin-3-ona g do álcool benzílico obtido acima são dissolvidos em 100 ml de etanol, 100 ml de metanol e 10 ml de água e hidrogenados na presença de 1 g de paládio sobre carvão (5%). Após absorção da quantidade de hidrogênio calculada teoricamente, o catalisador é removido por filtração e o produto de filtração é concentrado. O produto cristalizado na destilação dos solventes é aspirado e lavado.
Rendimento: 5,5 g (81%; cloridrato); ponto de fusão = 137140°C.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 5: Cloridrato de 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-í2-(ácido 4-fenóxi-acético)1.1-dimetil-etilaminal-etil}-4H-benzoí1,4]oxazin-3-ona
g de cloridrato de 8-{2-[1,1-dimetil-2-(éster etílico de ácido 4fenóxi-acético)-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona (Exemplo 4a) são dissolvidos em 125 ml de metanol e hidrogenados na presença de 1 g de paládio sobre carvão (5%). Após absorção da quantida de de hidrogênio calculada teoricamente, o catalisador é removido por filtração e o produto de filtração é concentrado. Ao produto de filtração são adicionados 2,6 g de hidróxido de sódio, dissolvidos em 20 ml de água. Deixase sob refluxo por 30 minutos, remove-se o metanol por destilação e mistura-se com 10 ml de água, 20 ml de n-butanol e 3,9 ml de ácido acético. O sólido precipitado é aspirado e lavado com éter dietílico.
Rendimento: 7 g (87%). Por recristalização de ácido clorídrico 0,5 molar, é obtido o clorídrato. Ponto de fusão = 152°C.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 6: Clorídrato de 8-{2-F1,1-Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamina1-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzoF1.4loxazin-3-ona-
a) 1 -(6-Benzilóxi-4H-benzoM ,41oxazin-3-ona)-2-[1,1 -dimetil-2-(2.4.6-trimetilfeniD-etilaminal-etanona
7,2 g de hidrato de (6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)glioxálico e 3,6 g de 1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamina são aquecidos por uma hora em 100 ml de etanol para 70°C. Depois do resfriamento, os cristais precipitados são filtrados e lavados com etanol e éter dietílico. Rendimento: 8,6 g (94%); ponto de fusão = 175°C.
b) 8-{2-f1,1 -Dimetíl-2-(2.4.6-trimetilfeníl)-etílaminal-1 -hidróxi-etíl}-6-benzilóxi4H-benzof1,4]oxazin-3-ona
8,6 g da base de Schiff, obtidos de acordo com as instruções 6a), são dissolvidos em 100 ml de etanol e 20 ml de THF, misturados no espaço de 30 min, a 10-20°C, com 0,7 g de boroidreto de sódio e agitados por uma hora. Após a adição de 10 ml de acetona, agita-se adicionalmente por 30 minutos e depois se dilui com acetato de etila e água. O produto cristali zado na acidificação com ácido clorídrico conc. é filtrado e lavado. Rendimento: 7,4 g (80%, cloridrato); ponto de fusão = 235°C (decomposição).
c) Cloridrato de 8-{2-ri,1-Dimetil-2-(2,4.6-trimetilfenil)-etilaminal-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4loxazin-3-ona
7,4 g do composto benzílico obtido na etapa b) são hidrogenados em 125 ml de metanol, sob adição de 1 g de paládio sobre carvão (5%), à temperatura ambiente e pressão normal. Subseqüentemente, o catalisador é removido por filtração e o produto de filtração é concentrado. O produto cristalizado na adição de acetona, é aspirado e lavado com acetona e éter dietí10 lico. Rendimento: 5 g (78%, cloridrato); ponto de fusão 160°C (decomposição).
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 7: Cloridrato de 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-r2-(4-hidróxi-fenil)-1.1dimetil-etilamina1-etil}-4H-benzoM ,41oxazin-3-ona
a) 8-{2-f1.1-Dimetil-2-(4-hidróxi-fenil)-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6-benzilóxi-4Hbenzo[1,41oxazin-3-ona
O composto do título é preparado de 10 g de (6-benzilóxi-4H20 benzo[1,4]oxazin-3-ona)-hidrato glioxálico e 4,6 g de 1,1-dimetil-2-(4-hidróxifenil)-etilamina, analogamente às instruções do Exemplo 3a).
Rendimento: 9,0 g (64%; cloridrato); ponto de fusão = 255258°C.
b) 8-{2-í1.1-Dimetil-2-(4-hidróxí-fenil)-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4loxazín-3-ona-cloridrato
5,7 g do produto de conjugação obtido acima são hidrogenados na presença de 0,6 g de paládio sobre carvão (5%) em 100 ml de metanol.
Após absorção da quantidade de hidrogênio calculada teoricamente, o catalisador é removido por filtração e o produto de filtração é liberado do solvente. O resíduo é dissolvido sob aquecimento em etanol e depois misturado com éter dietílico. O produto precipitado é aspirado e recristalizado uma vez 5 em água. Rendimento: 3,6 g (72%, cloridrato); ponto de fusão = 159-162°C.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 8: Cloridrato de 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,110 dimetil-etilamina1-etil}-4H-benzof1,41oxazin-3-ona
a) 1 -(4-lsopropil-fenil)-2-metil-propan-2-ol
A reação de um composto de Grignard, preparado de 20 g (119 mmoles) de cloreto de 4-isopropilbenzílico, com 11,4 ml (155 mmoles) de acetona fornece o composto desejado como óleo incolor. Rendimento: 13,0 15 g (57%); espectrometria de massa: [M+H]+= 193.
b) N-F2-(4-lsopropil-feniD-1,1-dimetil-etil1-acetamida
É realizada uma reação de Ritter com 10,2 g (53 mmoles) de 1(4-isopropil-fenil)-2-metil-propan-2-ol da maneira descrita para o Exemplo 9b). A mistura de reação é despejada sobre água gelada e ajustada alcali20 namente com lixívia de sódio, sendo que se precipita um sólido. O mesmo é aspirado e seco. Rendimento: 9,90 g (80%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 234.
c) 2-(4-lsopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
Reação de 9,80 g (42 mmoles) de N-[2-(4-isopropil-fenil)-1,125 dimetil-etil]-acetamida. Em analogia à instrução para o Exemplo 9c). Rendimento: 7,00 g (71%, cloridrato); ponto de fusão 202-206°C.
d) 6-Benzilóxi-8-{1 -hidróxi-2-í2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminal-etil}4H-benzo[1,41oxazin-3-ona
2,18 g (6,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 1,1 g (5,8 mmoles) de 2-(4-isopropil-fenil)-1,15 dimetil-etilamina são agitados por uma hora a 50-80°C em 40 ml de etanol. Após resfriamento para temperatura ambiente, é adicionado 0,24 g (6,3 mmoles) de boroidreto de sódio. Deixa-se agitar por uma hora, dilui-se com 5 ml de acetona e deixa-se agitar por mais 30 minutos. A mistura de reação é acidificada com ácido clorídrico, misturada com 100 ml de água e 80 ml de 10 acetato de etila e ajustada alcalinamente com amoníaco. A fase orgânica é separada, seca com sulfeto de sódio e liberada do solvente. O resíduo é dissolvido em 20 ml de acetato de etila e 10 ml de água, acidificado com ácido clorídrico conc. e diluído com éter dietílico. Após adição de um adjuvante de cristalização, o sólido precipitado é aspirado e lavado. Sólido branco. Ren15 dimento: 1,7 g (52%, cloridrato); ponto de fusão 220-222°C.
e) Cloridrato de 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-í2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetiletilaminal-etil}-4H-benzof 1,41oxazin-3-ona
1,6 g (3,0 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropilfenil)-1,1-dimetil-etilamina]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona é dissolvido em 20 metanol e hidrogenado com paládio sobre carvão como catalisador, à pressão normal e temperatura ambiente. O catalisador é aspirado, o solvente é removido por destilação e o resíduo é cristalizado em isopropanol. Sólido branco. Rendimento: 1,1 g (85%, cloridrato); ponto de fusão 248-250°C; espectrometria de massa: [M+H]+ = 399.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 9: Cloridrato de 8-{2-[2-(4-Etil-fenil)-1.1-dimetil-etilamina1-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzof1,4loxazin-3-ona
Ο.
a) 1 -(4-Etil-fenil)-2-metil-propan-2-ol
A 39 ml de uma solução 3 molares de brometo de magnésio metílico em éter dietílico são adicionados, por gotejamento, sob refrigeração com banho de gelo, 14,8 g (90 mmoles) de 1-(4-etil-fenil)-propan-2-ona, dissolvidos em éter dietílico, de tal modo que a temperatura não sobe acima de 30°C. Após o término da adição, deixa-se a mistüra de reação sob refluxo por 1,5 hora e depois se hidrolisa com solução de 10% de cloreto de amônio. Após separação da fase orgânica, a fase aquosa é extraída com éter dietílico. As fases de éter combinadas são lavadas com água, secas com sulfato de sódio e concentradas. O óleo obtido desse modo é diretamente reagido adicionalmente. Rendimento: 15,5 g (90%).
b) N-f2-(4-Etil-fenil)-1,1-dimetil-etill-acetamida
A 15,5 g (87 mmoles) de 1-(4-etil-fenil)-2-metil-propan-2-ol em
4,8 mL (91 mmoles) de acetonitrila e 15 ml de ácido acético são adicionados, por gotejamento, no espaço de 15 minutos, 6,2 ml de ácido sulfúrico conc., sendo que a temperatura sobe para 65°C. Subseqüentemente, agita-se por uma hora, dilui-se com água gelada e ajusta-se alcalinamente com lixívia de sódio conc. Após agitação adicional por 30 minutos, o sólido precipitado é aspirado e lavado com água. O produto bruto é dissolvido em acetato de etila, seco com sulfato de sódio e concentrado. O óleo remanescente é misturado com éter de petróleo, sendo que se precipita um sólido, que é filtrado e seco. Rendimento: 16,3 g (85%); ponto de fusão 90-92°C.
c) 2-(4-Etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
16,3 g (74 mmoles) de N-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida e 8,0 g de hidróxido de potássio são aquecidos, sob refluxo, por 15 horas, em 60 ml de etilenoglicol. A mistura de ração é misturada com água gelada e extraída três vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com sulfato de sódio e liberadas do solvente. Para preparação do cloridrato, o produto bruto é dissolvido em acetonitrila e misturado, sucessivamente, com ácido clorídrico etérico e éter dietílico. O sólido precipitado é aspirado e seco. Rendimento: 11,0 g (69%, cloridrato); ponto de fusão 165-167°C.
d) 6-Benzilóxi-8-{2-r2-(4-etil-fenil)-1.1-dimetil-etilamina1-1-hidróxi-etil}-4Hbenzoíl ,4]oxazin-3-ona
O composto desejado é preparado em analogia às instruções para o Exemplo 8d) de 2,14 g (6,0 mmoles) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1,0 g (5,6 mmoles) de 2-(4-etilfenil)-1,1-dimetil-etilamina. Sólido branco. Rendimento: 1,7 g (54%, cloridrato); ponto de fusão 210-214°C.
e) Cloridrato de 8-{2-r2-(4-Etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona
A hidrogenólise de 1,45 g (2,75 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{2-[2(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxí-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona de acordo com as instruções para o Exemplo 8e) fornece o composto desejado na forma de um sólido branco. Rendimento: 1,07 g (92%; cloridrato); Ponto de fusão 266-269°C; Espectrometria de massa: [M+H]+ = 385.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 10: Cloridrato de 8-{2-r2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona
a) 1 -Flúor-2-metil-4-(2-metil-propenil)-benzeno
100 ml de uma solução 0,5 molar de 4-flúor-3-metil-fenil- brometo de magnésio em THF são misturados no espaço de 30 minutos com 4,7 ml (50 mmoles) de isopropilaldeído, sendo que a temperatura sobe para
45°C. Agita-se por 30 minutos, 1 hora sob refluxo e depois se hidrolisa com solução de cloreto de amônio de 10%. Após separação da fase orgânica, extrai-se com éter dietílico. As fases orgânicas são unificadas, secas e concentradas. O álcool obtido desse modo é dissolvido em 100 ml de tolueno, 5 misturado com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico e aquecido por três horas, sob refluxo, no separador de água. A mistura de reação é despejada sobre água e ajustada alcalinamente com lixívia de sódio. Após separação da fase orgânica, a mesma é lavada com água, seca com sulfato de sódio e liberada de solvente. Uma destilação fracionada do resíduo fornece o produ10 to na forma de um líquido incolor (Sdp. 80-85°C/10 mbar). Rendimento: 4.1 g (50%).
b) N-f2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-1.1-dimetil-etill-formamida
A 1,5 g (31 mmoles) de cianeto de potássio em 5 ml de ácido acético glacial são adicionados, por gotejamento, a 5-15°C, 4,9 ml de ácido 15 sulfúrico cone. Subseqüentemente, a mistura é misturada com 3,9 g (24 mmoles) de 1-flúor-2-metil-4-(2-metil-propenil)-benzeno, dissolvidos em 10 ml de ácido acético glacial, e agitados por 1 hora a 50-60°C. A mistura de reação é diluída com água gelada, ajustada alcalinamente com lixívia de sódio e extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca com sulfato de 20 sódio e liberada de solventes no vácuo. O óleo ligeiramente amarelo, obtido desse modo, é reagido adicionalmente. Rendimento: 4.3 g (87%).
c) 2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
4,3 g (20,6 mmoles) de N-[2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]formamida, 20 ml de ácido clorídrico conc. e 20 ml de água são aquecidos, 25 sob refluxo, por 2 horas. Dilui-se a mistura de reação com água, ajusta-se alcalinamente com lixívia de sódio extrai-se com diclorometano. As fases orgânicas são secas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, misturado com ácido clorídrico etérico e refrigerado. Os cristais precipitados são aspirados e lavados com éter dietílico e 30 secos. Sólido branco. Rendimento: 3,9 g (87%, cloridrato); ponto de fusão 196-198°C.
d) 6-Benzilóxi-8-{2-f2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1.1-dimetil-etilaminaM-hidróxi-
etil}-4H-benzoF1.4loxazin-3-ona
1,10 g (3,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,50 g (2,8 mmoles) de 2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1 dimetil-etilàmina são reagidos analogamente às instruções para o Exemplo 8d) e acabados. Sólido branco. Rendimento: 0.75 g (47%, cloridrato); Ponto de fusão 228-230°C.
e) 8-{2-f2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi4H-benzoF1,41oxazin-3-ona-cloridrato
A hidrogenação de 0,70 g (1,4 mmol) de 6-Benzilóxi-8-{2-[2-(4flúor-3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona fornece o composto desejado como sólido branco. Rendimento: 0,50 g (87%, cloridrato); Ponto de fusão 278-280°C; Espectroscopia de massa: [M+Hf = 389.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 11: Cloridrato de 8-{2-í2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilaminal-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
0H x HCI
a) Éster de ácido acético-1-(4-flúor-2-metil-fenil)-2-metil-propílico
500 ml de uma solução 0,5 molar de brometo de 4-flúor-6metilfenilmagnésio e 23.2 ml (260 mmoles) de isopropilaldeído são reagidos analogamente ao Exemplo 10a). Após hidrólise com solução de cloreto de amônio de 10%, a fae aquosa é separada e extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e concentradas. O álcool obtido desse modo é depois dissolvido em 50 ml de hidreto de acetano, misturado com 1 ml de ácido sulfúrico conc. e agitado, sob refluxo, por três horas. Depois, a mistura de reação e despejada sobre agua, agitada por mais uma hora e ajustada alcalinamente. Extrai-se com diclorometano, secam-se as fases orgânicas com sulfato de sódio e destilam-se os solventes. Uma destilação fracionada do resíduo fornece o produto na forma de um líquido incolor (ponto de ebulição 105-110°C/8 mbar). Rendimento: 29,0 g (52%).
b) N-í2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1.1-dimetil-etill-formamida
29,0 g (130 mmoles) de Ácido acético-1-(4-flúor-2-metil-fenil)-2metil-propila são reagidos analogamente às instruções para o Exemplo 10b) e acabados. Óleo amarelo. Rendimento: 27,0 g (99%).
c) 2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
Para preparação da amina, são reagidos 27,0 g (130 mmoles) de N-[2-(4-flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida, tal como descrito nas instruções para o Exemplo 10c). Sólido branco. Rendimento: 15,5 g (55%, cloridrato); Ponto de fusão 277-280°C.
d) 6-Benzilóxi-8-{2-r2-r4-flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina1-1-hidróxietil)-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona
Preparação analogamente às instruções para o Exemplo 8d) de 0,95 g (2,66 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona e 0,43 g (2,37 mmoles) de 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-1,1 -dimetiletilamina. Rendimento: 0.75 g (55%, cloridrato); Ponto de fusão 233-236°C.
e) Cloridrato de 8-{2-[2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1.1-dimetil-etilamina1-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1.41oxazin-3-ona
A desbenzilização de 0,70 g (1,36 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[2[4-flúor-2-metilfenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin3-ona fornece o composto desejado na forma de um sólido branco. Rendimento: 0,50 g (87%, cloridrato); Ponto de fusão 278-280°C; Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 389.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 12: Cloridrato de 8-{2-í2-(2,4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina1-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzof1,41oxazin-3-ona 36 D : · J*”· *: 5 · ?·Ζ:
υΜ χ HCI
a) 1 -(2,4-Diflúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol
Α uma solução de 500 ml de brometo de difluorbenzilmagnésio 0,25 molar em éter dietílico são adicionados, em gotas, no espaço de 20 minutos, 11,0 ml de acetona, diluída com 50 ml de éter dietílico. Subseqüentemente, agita-se por 1,5 hora sob refluxo e depois, hidrolisa-se com solução de cloreto de amônio de 10%. A fase de éter é separada, lavada com água, seca com sulfeto de sódio e concentrada. A destilação fracionada do resíduo fornece o álcool como líquido incolor (ponto de ebulição 70-73°C/ 2 mmbar). Rendimento: 20.0 g (86%).
b) N-f2-(2,4-Diflúor-fenil]-1.1-dimetil-etin-formamida
Reação de Ritter com 20 g (110 mmoles) de 1 -(2,4-diflúor-fenil)2-metil-propan-2-ol de acordo com o processo descrito para o Exemplo 10b). Óleo amarelo. Rendimento: 22.0 g (94%).
c) 2-(2,4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
Reação de 22,0 g (100 mmoles) de N-[2-(2,4-diflúor-fenil]-1,1dimetil-etil]-formamida, em analogia às instruções para o Exemplo 10c). Rendimento: 16.0 g (72%, clorídrato); Ponto de fusão 201-203°C.
d) 6-Benzilóxi-8-{2-r2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminal-1 -hidróxi-etil}4H-benzof1.41oxazin-3-ona
Reação de 0,89 g (2,49 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,40 g (2,16 mmoles) de 2-(2,4diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina da maneira descrita para o Exemplo 8d). Rendimento: 0,80 g (62%, clorídrato); Ponto de fusão 245-247°C.
e) Clorídrato de 8-{2-í2-(2,4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilaminal-1-hidróxi-etil}6-hidróxi-4H-benzo(1,41oxazin-3-ona
A hidrogenólise de 0,70 g (1,35 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[2(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona fornece o composto desejado como sólido branco. Rendimento: 0,48 g (83%, cloridrato); Ponto de fusão 279-280°C; Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 393.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, 5 conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 13: Cloridrato de 8-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina1-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1.41oxazin-3-ona
0H F x HCI
a) 1 -(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol
O composto desejado é preparado por reação de um composto de Grignard, preparado de 25,0 g (121 mmoles) de brometo de 3,5-difluorbenzílico com 12,6 ml (171 mmoles) de acetona. Óleo amarelo. Rendimento:
13.5 g (60%).
b) 2-(3.5-Diflúor-fenil)-1.1-dimetil-etilamina
A reação de Ritter de 5,5 g (29,5 mmoles) de 1 -(3,5-diflúor-fenil)15 2-metil-propan-2-ol e 1,8 g de cianeto de sódio fornece 7,0 g de formamida, que é tratada com ácido clorídrico para separação do grupo fomnila. Óleo levemente amarelo. Rendimento: 4.6 g (75%).
c) 6-Benzilóxi-8-{2-F2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminal-1 -hidróxi-etil}4H-benzo[1.41oxazin-3-ona
Preparação de 1,73 g (4,84 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,80 g (4,32 mmoles) de 2-(3,5diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina da maneira usual. Rendimento: 1,50 g (58%, cloridrato); Ponto de fusão 240-244°C.
d) Cloridrato de 8-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilaminal-1-hidróxi-etil}-
6-hidróxi-4H-benzori,41oxazin-3-ona
A hidrogenólise de 1,30 g (2,43 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{2-[2(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3 ·:
ona fornece o composto desejado como sólido branco. Rendimento: 0,90 g (86%, cloridrato); Ponto de fusão 150-158°C; Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 393.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 14: Cloridrato de 8-{2-f2-(4-Etóxi-fenil)-1.1-dimetil-etilamina1-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona
a) f2-(4-Etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etill-ácido carbamínico éster benzílico
15,0 g (50 mmoles) de [2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilj-ácido carbamínico éster benzílico são agitados por 10 horas a 90-100°C com 7,5 mL (92 mmoles) de iodeto etílico e 21 g (150 mmoles) de carbonato de potássio. A mistura de reação é misturada com acetato de etila, lavada duas vezes com água e seca com sulfato de sódio. Depois da destilação do solvente, permanece um óleo amarelo (15,0 g, 92%), que é diretamente reagido adicionalmente.
b) 2-(4-Etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
Uma solução de 15,0 g (49 mmoles) de [2-(4-etóxi-fenil)-1,1dimetil-etilj-ácido' carbamínico éster benzílico em 100 ml de ácido acético glacial é misturada com 2 g de paládio sobre carvão (10%) e, subseqüentemente, hidrogenada a 5 bar e 40 a 50°C. O catalisador é removido por filtração e o produto de filtração é liberado do solvente. O resíduo é dissolvido em um pouco de água, ajustado alcalinamente com lixívia de sódio conc. e extraído com acetato etálico. A fase orgânica é lavada com água, seca com sulfeto de sódio e concentrada. O produto bruto é dissolvido em acetonitrila e acidificado com ácido clorídrico etérico. O sólido formado depois da adição de éter dietílico, e aspirado e seco. Rendimento: 8,8 g (cloridrato, 84%); pon39 to de fusão 198-200°C.
c) 6-Benzilóxi-8-{2-r2-(4-etóxi-fenil)-1.1 -dimetil-etilaminal-1 -hidróxi-etil)-4Hbenzofl ,41oxazin-3-ona
2,14 g (6,0 mmoles) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzofl ,4]oxazin-3-ona e 1,0 g (5,2 mmoles) de 2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetiletilamina são agitados em 40 ml de etanol por uma hora, a 50-80°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, é adicionado 0,23 g (6,00 mmoles) de bóroidreto de sódio e deixa-se agitar por mais uma hora. A mistura de reação é misturada com 5 ml de acetona, agitada por 30 minutos, acidificada com ácido acético glacial e concentrada. O resíduo é misturado com água e acetato de etila e ajustado alcalinamente. A fase orgânica é separada, lavada com água, seca com sulfato de sódio e liberada de solvente no vácuo. O resíduo é novamente dissolvido em acetato de etila e água, misturado com ácido clorídrico conc. e diluído com éter dietílico. O sólido precipitado é aspirado e lavado com éter dietílico. Sólido branco. Rendimento: 2,0 g (61%, cloridrato); Ponto de fusão 214-216°C.
d) Cloridrato de 8-{2-r2-(4-Etóxi-fenil)-1.1-dimetil-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6hidróxí-4H-benzof1,41oxazin-3-ona
1,5 g (2,8 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 80 ml de metanol são hidrogenados com 250 mg de paládio sobre carvão (10%) como catalisador, à temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador é aspirado e o produto de filtração é concentrado. O resíduo é dissolvido em 5 ml de etanol por aquecimento, inoculado e diluído com acetato de etila. O sólido precipitado é filtrado e lavado. Sólido branco. Rendimento: 1,0 g (83%, cloridrato); Ponto de fusão 232-235°C; Espectrometria de massa: [M+H]+ = 401.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 15: Cloridrato de 8-{2-f2-(3,5-Dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilaminal-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzof1,4loxazin-3-ona
a) 1-(3,5-Dimetil-fenil)-2-metil-propanol-2-ol
Obtido da reação de (3,5-dimetil-fenil)-éster etílico de ácido acético com brometo de magnésio metílico.
b) 2-(3,5-Dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
Por reação de 6,00 g (34 mmoles) de 1-(3,5-dimetil-fenil)-2-metilpropanol-2-ol e 2,00 g (41 mmoles) de cianeto de sódio em uma reação de Ritter, são obtidos 2,40 g de 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilformida (35% de rendimento) erhalten. Para liberação da amina, a formamida (2,40, 11,7 mmoles) é tratada com ácido clorídrico. A execução e acabamento dão-se em analogia às instruções para o Exemplo 10c). Óleo. Rendimento: 1,70 g (82%); Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 178.
c) 6-Benzilóxi-8-{2-f2-(3.5-dimetil-fenil)-1.1-dimetil-etilamina1-1-hidróxi-etil}4H-benzo[1,41oxazin-3-ona
Preparação em analogia às instruções para o Exemplo 8d) de 1,47 g (4,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona e 0,65 g (3,7 mmoles) 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina. Rendimento: 1,1 g (51%, cloridrato); Ponto de fusão 220-222°C.
d) 8-{2-r2-(3.5-Dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzori,4]oxazin-3-ona-cloridrato
O composto desejado foi obtido após hidrogenólise de 0,90 g (1,71 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e recristalização do produto bruto de isopropanol. Sólido branco. Rendimento: 0,50 g (69%, cloridrato); Ponto de fusão 235-238°C; Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 385.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 16: 4-(4-{2-r2-Hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzoí1,41 oxazin-8-il)-etilaminal-2-metil-propil-fenóxi)-ácido butárico-sal de adição ácido
OH O
a) 4-f4-(2-Amino-2-metil-propil)-fenóxi]-ácido butárico éster etílico
4,5 g (15,0 mmoles) de [2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etil]-ácido carbamínico éster benzílico, 2,3 ml (16,0 mmoles) de 4-Bromo-ácido butárico éster etílico, 2,3 g (16,6 mmoles) de carbonato de potássio e 0,3 g (1,8 mmol) de iodeto de potássio em 20 ml de dimetilformamida são aquecidos para 120°C por 13 h. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada, sucessivamente, com água, solução de hidróxido de sódio e água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado cromatograficamente (agente de extração: cicloexano/acetato de etila = 9:1). São isolados 5,0 g de um óleo amarelo, que é dissolvido em 50 ml de ácido acético e hidrogenado com 1,0 g de paládio sobre carvão como catalisador, a 40°C e 3 bar. O catalisador é separado por filtração e o produto de filtração é liberado do solvente. O resíduo é dissolvido em éter dietílico e misturado com ácido clorídrico etérico. O sólido precipitado é aspirado e seco. Rendimento: 2,9 g (66% através de duas etapas, cloridrato); Ponto de fusão = 103-105°C.
b) 4-(4-{2-r2-(6-Benzilóxi-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-8-il)-2-hidróxi20 etilaminal-2-metil-propil}-fenóxi)-ácido butárico éster etílico
1,20 g (3,36 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,90 g (3,22 mmoles) de 4-[4-(2-amino-2-metilpropil)-fenóxi]-ácido butárico éster etílico são reagidos da maneira descrita para o Exemplo 8d). O produto bruto é dissolvido em 10 ml de acetato de 25 etila e 10 ml de água e, sob agitação, misturado com ácido oxálico. A solução é diluída com éter dietílico e o sólido precipitado é aspirado e lavado com éter dietílico. Rendimento: 1.20 g (54%, oxalato); Ponto de fusão 22342
227°C.
c) 4-(4-{2-[2-(6-Benzilóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzoF1,41oxazin-8-il)-2-hidróxietilamina1-2-metil-propil}-fenóxi)-ácido butárico
Uma solução de 1,00 g (1,73 mmol) de 4-(4-{2-[2-(6-benzilóxi-35 oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidróxi-etilamina]-2-metil-propil}fenóxi)-ácido butárico éster etílico em 25 ml de metanol é misturada com 2,5 ml de solução de hidróxido de sódio de 1 N, submetida a refluxo por 30 minutos e depois neutralizada com ácido clorídrico de 1 N. A solução é concentrada e o óleo remanescente é dissolvido por aquecimento em 5 ml de n10 butanol. Após adição de um adjuvante de cristalização, precipita-se um sólido, que é aspirado e lavado com acetona e éter dietílico. Rendimento: 0,75 g (79%); Ponto de fusão 216-218°C.
d) 4-(4-{2-r2-Hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-8-iDetilaminal-2-metil-propil}-fenóxi)-ácido butárico
0,70 g (1,28 mmol) de 4-(4-{2-[2-(6-benzilóxi-3-oxo-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidróxi-etilamina]-2-metil-propil}-fenóxi)-ácido butárico são dissolvidos em 25 ml de metanol e 2 ml de ácido acético gelo e hidrogenados na presença de 150 mg de paládio sobre carvão (10%), à temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador é removido por filtração e 20 o produto de filtração é liberado do solvente. O roduto é obtido por cristalização de uma mistura de metanol/acetona. Rendimento: 0,40 g (68%); Ponto de fusão 201-204°C; Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 459. O produto pode ser transformado por reação com o ácido HX correspondente no sal de adição ácido desejado.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 17: Trifluoracetato de 8-{2-F2-(3.4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilaminal-1 -hidróxí-etil}-6-hidróxi-4H-benzoí1,41oxazin-3-ona 43 E? T:
X CF3COOH
a) 1 -(3,4-Diflúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol
De 23,0 g (111 mmoles) de brometo 3,4-difluorbenzílico é produzido um Grignard hergestellt, que é depois reagido com 11,6 ml (158 mmoles) de acetona. Óleo levemente amarelo. Rendimento: 9,7 g (47%); Valor de Rf: 0,55 (acetato de etila/éter de petróleo = 1:3).
b) N-[2-(3,4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etill-formamida
O composto desejado é obtido através de uma reação de Ritter com 4,0 g (21,5 mmoles) de 1-(3,4-diflúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol. Óleo levemente amarelo. Rendimento: 4,0 g (87%); Espectrometria de massa: [M+H]+ = 214.
c) 2-(3,4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
4,00 g (18,5 mmoles) de N-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etil]formamida são dissolvidos em etanol, misturados com ácido clorídrico conc. e aquecidos sob refluxo durante a noite. A solução de reação é despejada sobre água gelada, ajustada alcalinamente com hidróxido de sódio e extraída com éter terc-butilmetílico. As fases orgânicas são lavadas com água, secas com sulfato de sódio e concentradas. Óleo amarelo. Rendimento: 3,2 g (92%); Espectrometria de massa: [M+H]+= 186.
d) 8-{2-í2-(3,4-Diflúor-fenil)-1,1-dirnetil-etilaminal-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzofl ,4]oxazin-3-ona
357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 185 mg (1 mmol) de 2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetiletilamina são agitados por 30 minutos em 5 ml de tetraidrofurano, à temperatura ambiente. Refrigera-se para 0°C e, sob atmosfera de argônio adicionase, em gotas, 1,5 ml de uma solução 2 molares de boroidreto de lítio em tetraidrofurano. Agita-se por 30 minutos à temperatura ambiente, mistura-se com 10 ml de diclorometano e 3 ml de água, agita-se por mais uma hora e depois filtra-se através de Extrelut®. O produto de extração que contém a
etanolamina é liberado do solvente. O resíduo é dissolvido em metanol e hidrogenado com paládio sobre carvão (10%) como catalisador a 2,5 bar e temperatura ambiente. Subseqüentemente, o catalisador é separado e o produto bruto é purificado cromatograficamente (acetonitrila/água/0,1% de ácido trifluoracético). Sólido branco. Rendimento: 31 mg (6%, trifluoracetato); Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 393.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 18: 8-{2-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina1-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzori.41oxazin-3-ona-trifluoracetato
uri x CF3COOH
a) 1 -(2-Cloro-4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol
Preparação de 20 g (97 mmoles) de (2-cloro-4-flúor-fenil)-ácido acético éster metílico e 98 ml de uma solução 3 molar de brometo de magnésio metílico, em analogia às instruções para o Exemplo 8a).
b) N-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1.1-dimetil-etill-formamida
7,5 g (37 mmoles) de 1-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol foram reagidos e acabados de acordo com as instruções descritas para o Exemplo 10b). O óleo obtido desse modo foi cromatografado para purificação adicional em uma coluna de sílica-gel curta (éter de petróleo/acetato de etila = 9:1). Óleo. Rendimento 7,4 g (87%); Espectrometria de massa: [M+H]+ = 230/232.
c) 2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
Reação de 7,4 g (32 mmoles) de N-[2-(2-cloro-4-flúor-fenil)-1,1dimetil-etil]-formamida, tal como descrito nas instruções para o Exemplo 17c). Óleo marrom. Rendimento: 5,14 g (79%); Espectrometria de massa:
[M+H] = 202/204.
d) 8-{2-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina1-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi4H-benzof1.41oxazin-3-ona
357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 202 mg (1 mmol) 2-(2-cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dime5 til-etilamina. São reagidos em analogia às instruções para o Exemplo 10d) com boroidreto de lítio. Para desbenzilização da etanolamina obtida desse modo, a mesma é dissolvida em 3 ml de diclorometano e refrigerada para 78°C. A essa temperatura são adicionados, em gotas, 2 ml de uma solução 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e deixa-se aquecer lenta10 mente para temperatura ambiente. A mistura de reação é misturada com 10 ml de diclorometano e 3 ml de água e filtrada através de Extrelut®. O produto de extração é liberado do solvente e o resíduo é purificado por meio de cromatografia (cetonitrila/água/0,1% de ácido trifluoracético). Sólido branco. Rendimento: 70 mg (13%, trifluoracetato); Espectroscopia de massa: [M+H]+ 15 =409/11.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 19: 8-{2-F2-(4-Cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilaminal-1-hidróxi-etil}-620 hidróxi-4H-benzori,41oxazin-3-ona-sal de adição ácido
0H xHX
Uma solução de 300 mg (0,91 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2,2dihidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 200 mg (1,09 mmol) de 2-(4cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina em 3 ml de etanol foi misturada com peneira molecular e agitada por 90 minutos a 80°C. Deixou-se esfriar para tempera25 tura ambiente, adicionaram-se 35 mg (0,91 mmol) de boroidreto de sódio e deixou-se agitar por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura de reação foi misturada com solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila.
As fases orgânicas combinadas foram liberadas do solvente e o resíduo foi cromatografado (agente de extração: Hexano/acetato de etila/metanol), sendo que podem ser obtidos 305 mg de etanolamina. A mesma foi diluída em 3 ml de diclorometano e, sob atmosfera de argônio, refrigerada para -78°C. Foram adicionados, em gotas, 3 ml de uma solução 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e deixou-se agitar por uma hora a 78°C e por 20 minutos à temperatura ambiente. Depois, adicionaram-se, em gotas, a -78°C, 3 ml de solução de amoníaco conc. e deixou-se agitar por 5 minutos. A mistura de reação foi misturada com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo cromatografado para purificação adicional (sílicagel; agente de extração: diclorometano/metanol + 1% de amoníaco). Sólida de cor bege: 93 mg (26%); Espectrometria de massa: [M+H]+ = 391. O produto pode ser transformado por reação com o ácido HX correspondente no sal de adição ácido desejado.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 20: 8-{2-r2-(4-Bromo-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminal-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido
OH x HX
A preparação de etanolamina e desbenzilização dão-se do modo descrito para o Exemplo 19, de 300 mg (0,91 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2,2diidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 250 mg (1,09 mmol) de 2-(4bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamina. Sólido de cor bege. Rendimento: 54 mg (14%); Espectrometria de massa: [M+H]+ = 435, 437. O produto pode ser transformado por reação com o ácido HX correspondente no sal de adição
ácido desejado.
Os enantiômeros (R) e (S) desse exemplo de realização podem ser obtidos por separação do racemato, analogamente a métodos correntes, conhecidos no estado da técnica.
Em analogia aos exemplos de síntese descritos acima, podem ser obtidos, ainda, os seguintes compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção:
Exemplo 21: 8-{2-[2-(3-Metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]-1 -hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 22: 8-{2-[2-(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-1,1-dimetiletilamina]-! -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 23: 8-{2-[2-(4-Flúor-2,6-dimetil-fenil)-1,1-dimetiletilamina]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição 15 ácido;
. Exemplo 24: 8-{2-[2-(4-Cloro-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 25: 8-{2-[2-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 26: 8-{2-[2-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 27: 8-{2-[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 28: 8-{2-[2-(2,6-Diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil25 etilamina]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 29: 8-{2-[2-(2,5-Diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetiletilamina]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 30: 8-{2-[2-(4-Flúor-3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetiletilaminal-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 31: 8-{2-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 32: 8-{2-[2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina]1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 33: 8-{2-[2-(3,4,5-Triflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido;
Exemplo 34: 8-{2-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina]-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-sal de adição ácido.
II. EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
A) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 1:
100 ml de formulação de medicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
| Exemplo | 1 (r-CH3SO3H) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Di id rato de edetato dissódico (mg) | Ácido cítrico (mg) |
| 1 | 10 | 10 | - | 3 |
| 2 | 1,0 | 15 | - . | 5 |
| 3 | 100 | - · | - | 5 |
| 4 | 10 | - | 5 | 3 |
| 5 | 1,0 | - | 10 | 3 |
| 6 | 0,5 | 5 | 7 | 2 |
| 7 | 1000 | 5 | 15 | 4 |
| 8 | 90 | 5 | 12 | 3 |
| 9 | 10 | 5 | 10 | 4 |
| 10 | 2,7 | 10 | 10 | 3 |
| 11 | 0,5 | 15 | 10 | 2 |
B) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 3:
100 ml de formulação de medicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
| Exemplo | 1 CE-HCI) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido cítrico (mg) |
| 1 | 10 | 10 | - | 3 |
| 2 | 1,0 | 15 | - | 5 |
| 3 | 100 | - | - | 5 |
| 4 | 10 | - | 5 | 3 |
| 5 | 1,0 | - | 10 | 3 |
| 6 | 0,5 | 5 | 7 | 2 |
| 7 | 1000 | 5 | 15 | 4 |
| 8 | 90 | 10 | 10 | 3 |
| 9 | 23 | 10 | 10 | 3 |
| 10 | 2,7 | 10 | 10 | 3 |
| 11 | 0,5 | 15 | 10 | 2 |
C) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 7:
100 ml de formulação de medicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
| Exemplo | 1 CE-HCI) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido cítrico (mg) |
| 1 | 10 | 10 | - · | 3 |
| 2 | 1,0 | 15 | • - | 5 |
| 3 | 100 | - | - | 5 |
| 4 | 10 | - | 5 | 3 |
| 5 | 1,0 | - | 10 | 3 |
| 6 | 0,5 | 5 | 7 | 2 |
| 7 | 1000 | 5 | 15 | 4 |
| 8 | 100 | 5 | 12 | 3 |
| 9 | 10 | 5 | 10 | 4 |
| 10 | 2,5 | 10 | 10 | 3 |
| 11 | 0,5 | 15 | 10 | 2 |
D) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 9:
100 ml de formulação de medicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
| Exemplo | 1 (lí-HCI) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido cítrico (mg) |
| 1 | 10 | 10 | - | 3 |
| 2 | 1,0 | 15 | . - | 5 |
| 3 | 100 | - | • | 5 |
| 4 | 10 | - | 5 | 3 |
| 5 | 1,0 | - - | 10 | 3 |
| 6 | 0,5 | 5 | 7 | 2 |
| 7 . | 1000 | 5 | 15 | 4 |
| 8 | 100 | 5 | 12 | 3 |
| 9 | 10 | 5 | 10 | 4 |
| 10 | 2,5 | 10 | 10 | 3 |
| 11 | 0,5 | 15 | 10 | 2 |
E) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 14:
100 ml de formulação de medicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
| Exemplo | ICE-HCI) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido cítrico (mg) |
| 1 | 10 | 10 | - | 3 |
| 2 | 1,0 | 15 | - | 5 |
| 3 | 100 | - . | • “ | 5 |
| 4 | 10 | - | 5 | 3 |
| 5 | 1,0 | - | 10 | 3 |
| 6 | 0,5 | 5 | 7 | 2 |
| 7 | 1000 | 5 | 15 | 4 |
| 8 | 100 | 5 | 12 | 3 |
| 9 | 10 | 5 | 10 | 4 |
| 10 | 2,5 | 10 | 10 | 3 |
| 11 | 0,5 | 15 | 10 | 2 |
F) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 17:
100 ml de formulação de medicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
| Exemplo | l(r-CF3COOH) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido cítrico (mg) |
| 1 | 10 | 10 | - | 3 |
| 2 | 1,0 | 15 | - | 5 |
| 3 | 100 | - | - | 5 |
| 4 | 10 | - | 5 | 3 |
| 5 | 1,0 | - | 10 | 3 |
| 6 | 0,5 | 5 | 7 | 2 |
| 7 | 1000 | 5 | 15 | 4 |
| 8 | 100 | 5 | 12 | 3 |
| 9 | 10 | 5 | 10 | 4 |
| 10 | 2,5 | 10 | 10 | 3 |
| 11 | 0,5 | 15 | 10 | 2 |
G) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 3:
100 ml de formulação de medicamento contêm:
| Exemplo | 1_(T-HCI) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido Cítrico (mg) | Para 100 ml com mistura de etanol/água água (% m/m) |
| 1 | 10 | 10 | 10 | 3 | 20/80 |
| 2 | 10 | 10 | 10 | 3 | 50/50 |
| 3 | 1,0 | 5 | - | 3 | 70/30 |
| 4 | 100 | ' - | 10 | 5 | 70/30 |
| 5 | 10 | - | 20 | 2 | 70/30 |
| 6 | 1,0 | - | 10 | 3 | 90/10 |
| 7 | 0,5 | - | 10 | 2 | 90/10 |
| 8 | 1000 | - | - | 4 | 90/10 |
| 9 | 100 | - | - | 3 | 90/10 |
| 10 | 10 | - | - | 4 | 95/5 |
| Exemplo | 1_(T-HCI) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido Cítrico (mg) | Para 100 ml com mistura de etanol/água água (% m/m) |
| 11 | 2,5 | - | - | 3 | 95/5 |
| 12 | 0,5 | 5 | - | 3 | 95/5 |
| 13 | 10 | - - | 5 | 3 | 100/0 |
| 14 | 10 | 5 | - | 3 | 100/0 |
H) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 1:
100 ml de formulação de medicamento contêm:
| Exemplo | 1 (T- CH3SO3H) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido Cítrico (mg) | Para 100 ml com mistura de etanol/água água (% m/m) |
| 1 | 10 | 10 | 10 | 3 | 20/80 |
| 2 | 10 | 10 | 10 | 3 | 50/50 |
| 3 | 1,0 | 5 | - | 3 | 70/30 |
| 4 | 100 | 10 | 5 | 70/30 | |
| 5 | 10 | 20 | 2 | 70/30 | |
| 6 | 1,0 | 10 | 3 | 90/10 | |
| 7 | 0,5 | 10 | 2 | 90/10 | |
| 8 | 1000 | - | 4 | 90/10 | |
| 9 | 100 | 3 | 90/10 | ||
| 10 | 10 | - | 4 | 95/5 | |
| 11 | 2,5 | - | 3 | 95/5 | |
| 12 | 0,5 | 5 | - | 3 | 95/5 |
| 13 | 10 | - · | 5 | 3 | 100/0 |
| 14 | 10 | 5 | - | 3 | 100/0 |
I) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 17:
100 ml de formulação de medicamento contêm:
| Exemplo | 1_(TCF3COOH) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido Cítrico (mg) | Para 100 ml com mistura de etanol/água água (% m/m) |
| 1 | 10 | 10 | 10 | 3 | 20/80 |
| 2 | 10 | 10 | 10 | 3 | 50/50 |
| 3 | 1,0 | 5 | - | 3 | 70/30 |
| 4 | 100 | - | 10 | 5 | 70/30 |
| 5 | 10 | - | 20 | 2 | 70/30 |
| 6 | 1,0 | 10 | 3 | 90/10 | |
| 7 | 0,5 | 10 | 2 | 90/10 | |
| 8 | 1000 | - | 4 | 90/10 | |
| 9 | 100 | - | 3 | 90/10 | |
| 10 | 10 | - | 4 | 95/5 | |
| 11 | 2,5 | • - | 3 | 95/5 | |
| 12 | 0,5 | 5 | - | 3 | 95/5 |
| 13 | 10 | - | 5 | 3 | 100/0 |
| 14 | 10 | 5 | • - | 3 | 100/0 |
J) Na tabela abaixo estão resumidos exemplos de formulação de acordo com a invenção do enantiômero R do composto do Exemplo 13:
100 ml de formulação de medicamento contêm:
| Exemplo | 1_(1>HCI) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido Cítrico (mg) | Para 100 ml com mistura de etanol/água água (% m/m) |
| 1 | 10' | 10 | 10 | 3 | 20/80 |
| 2 | 10 | 10 | 10 | 3 | 50/50 |
| 3 | 1,0 | 5 | - | 3 | 70/30 |
| 4 | 100 | - | 10 | 5 | 70/30 |
| 5 | 10 | - | 20 | 2 | 70/30 |
| 6 | 1,0 | - | 10 | 3 | 90/10 |
| 7 | 0,5 | - | 10 | 2 | 90/10 |
| 8 | 1000 | - | - | 4 | 90/10 |
| 9 | 100 | - | - | 3 | 90/10 |
| 10 | 10 | - | - | 4 | 95/5 |
| Exemplo | 1_(T-HCI) (mg) | Cloreto de benzalcônio (mg) | Diidrato de edetato dissódico (mg) | Ácido Cítrico (mg) | Para 100 ml com mistura de etanol/água água (% m/m) |
| 11 | 2,5 | - | - | 3 | 95/5 |
| 12 | 0,5 | 5 | - | 3 | 95/5 |
| 13 | 10 | - · | 5 | 3 | 100/0 |
| 14 | 10 | 5 | - . | 3 | 100/0 |
REIVINDICAÇÕES
Claims (18)
1. Formulação de medicamentos, que contém como única subs- tância ativa um ou mais compostos da fórmula geral 1
OH na qual significam
5 R1 hidrogênio, Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi ou halogênio;
R2 hidrogênio, Ci-C4-alquila, CrC4-alcóxi ou halogênio;
R3 hidrogênio, Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi, halogênio, OH, -O-CiC4-alquileno-COOH ou-O-Ci-C4-alquileno-COO-Ci-C4 alquila,
X um ânion carregado mononegativamente, preferivelmente, um
10 ânion carregado mononegativamente, escolhido do grupo que consiste em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros,
15 misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos, pelo menos um ácido farmacologicamente compatível, opcionalmente, outros adjuvantes e/ou formadores de complexo farmacologicamente compatíveis, bem como, água, etanol ou uma mistura de água e etanol, como solventes.
20
2. Formulação de medicamentos de acordo com a reivindicação
1, caracterizada pelo fato de que a mesma contém um ou mais compostos da fórmula 1, na qual significam
R1 hidrogênio ou metila, preferivelmente, hidrogênio;
R2 hidrogênio ou metila, preferivelmente, hidrogênio;
R3 hidrogênio, metila, etila, propila, oH, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COOmetila ou -O-CH2-COOetila, -O-CH2CH2COOH, -O-CH2-CH2COOmetila ou -O-CH2-CH2COOetila, -O-CH2-CH2CH2COOH, -O-CH2-CH2-CH2COOmetila ou -O-CH2-CH2-CH2COOetila;
X' um ânion carregado mononegativamente, escolhido do grupo que consiste em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoatro e p-toluenossulfonato;
opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos.
3. Formulação de medicamentos de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a mesma contém um ou mais compostos da fórmula 1, na qual significam
R1 hidrogênio ou metila, preferivelmente, hidrogênio;
R2 hidrogênio ou metila, preferivelmente, hidrogênio;
R3 metila, OH, metóxi, flúor, cloro, bromo, -O-CH2-COOH ou -O-CH2-COOetila;
X’ um ânion carregado mononegativamente, escolhido do grupo que consiste em cloreto, brometo, sulfato, metanossulfonato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato e succinato;
opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos.
4. Formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, na qual o ácido farmacologicamente compatível é escolhido dos ácidos inorgânicos, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acétiço, ácido fórmico e ácido propiônico.
5. Formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por um pH de 2,5 a 6,5.
6. Formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, de que a mesma contém como adjuvante cloreto de benzal-
cônio.
7. Formulação de medicamentos de acordo com a reivindicação
6, caracterizada pelo fato de que o conteúdo de cloreto de benzalcônio perfaz 1 a 50 mg por 100 ml de solução.
8. Formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o conteúdo de Γ perfaz cerca de 0,1 a 1600 mg por 100 ml de solução.
9. Formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a mesma contém como outro componente um formador de complexo.
10. Formulação de medicamentos de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o conteúdo de formador de complexo perfaz 1 a 50 mg por 100 ml de solução.
11. Formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a mesma contém como solvente água pura.
12. Formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a mesma contém como solvente etanol puro.
13. Formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a mesma contém como solvente uma mistura de água e etanol.
14. Formulação de medicamentos de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que como solvente a mesma contém uma mistura de água e etanol, na qual a fração percentual em massa de etanol situase n faixa entre 5 e 99% de etanol.
15. Formulação de medicamentos, que contém como única substância ativa uma base livre da fórmula 1',
OH na qual os radicais R1, R2 e R3 podem ter os significados indicados nas reivindicações 1 a 3, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos ou solvatos, pelo menos um ácido farmacologicamente compatível,
5 opcionalmente, outros adjuvantes e/ou formadores de complexo farmacologicamente compatíveis, bem como água, etano ou uma mistura de água e etanol como solvente.
16. Uso de uma formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, para produção de um medicamento para tra-
10 tamento de doenças das vias respiratórias.
17. Kit de inalação, que consiste em uma formulação de medicamentos de acordo com uma das reivindicações 1 a 15 e um inalador apropriado para nebulização dessa formulação de medicamentos.
18. Kit de inalação de acordo com a reivindicação 17, sendo que
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