JPH0637388B2 - 水性液剤 - Google Patents

水性液剤

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JPH0637388B2
JPH0637388B2 JP61032265A JP3226586A JPH0637388B2 JP H0637388 B2 JPH0637388 B2 JP H0637388B2 JP 61032265 A JP61032265 A JP 61032265A JP 3226586 A JP3226586 A JP 3226586A JP H0637388 B2 JPH0637388 B2 JP H0637388B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、式 で表される化合物（Ａ）と、α−シクロデキストリンお
よびジメチル−β−シクロデキストリンから選ばれた少
なくとも１種を含有してなる水性液剤に関するものであ
る。
（従来の技術） 前記化合物（Ａ）は、アラキドン酸カスケードの重要な
代謝酵素の１つである５−リポキシゲナーゼの選択的阻
害剤であり、ＳＲＳ−ＡやＬＴＢ4 の生成を抑制するの
で、モルモットにおけるＩｇＧおよびＩｇＥ関与の、ま
た、ラットのＩｇＥ関与の実験的アレルギー性喘息の抑
制効果を示すことが知られている。
その強力な抗アレルギー作用に着目して医薬品としての
開発が進められているが、その溶解度が小さいため、薬
理効果を発揮するに充分な濃度の水性溶液が得られず、
経口剤、注射剤または点鼻剤、点眼剤等の水性液剤とし
ての臨床的応用が期待されながら未だ実現に至っていな
い。
（発明が解決しようとする問題点） 本化合物は、たとえば点鼻剤、点眼液などの液剤として
局所投与する場合、一般にその濃度は０．１〜３mg／ml
が必要とされている。
しかしながら、化合物（Ａ）は水に対する溶解度が極め
て低く、たとえば、２５℃では１０ng/ml 以下程度の溶
解度を示すに過ぎないため、液剤としての適用は極めて
困難とされていた。本発明者等は、化合物（Ａ）を臨床
的に応用しうる水性液剤とすることが可能となれば化合
物（Ａ）の応用範囲が飛躍的に拡大する点に着目して、
化合物（Ａ）の水性液剤化を試みた。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、前記問題点を解決するために化合物
（Ａ）を含有する液剤を製造するべく鋭意検討した結
果、α−シクロデキストリンまたはジメチル−β−シク
ロデキストリンが化合物（Ａ）の安定性をそこなうこと
なくその溶解性を著しく向上させることを見出し、本発
明を完成した。
すなわち本発明は、化合物（Ａ）と、α−シクロデキス
トリン、ジメチル−β−シクロデキストリンより選ばれ
た少なくとも１種を含有してなる水性液剤である。
本発明の水性液剤は、点鼻剤、点眼剤、塗布剤、吸入
剤、内服剤、注射剤などとして医薬用途に有利に使用す
ることができる。
上記化合物（Ａ）の水に対する溶解性を向上するために
配合される薬剤としては、α−シクロデキストリン、ジ
メチル−β−シクロデキストリンより選ばれた少なくと
も１種が用いられる。
水に上記化合物（Ａ）および上記薬剤を溶解することに
より水性液剤が得られるが、水性液剤全体に対する化合
物（Ａ）の含有量は０．００１〜０．５（Ｗ／Ｖ）％、
好ましくは０．０１〜０．３（Ｗ／Ｖ）％である。
本発明者等の研究により、α−シクロデキストリンは本
発明の目的において極めて有利な効果を示すがβ−シク
ロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン等では目
的とする効果は生じないこと、およびジメチル−β−シ
クロデキストリンもα−シクロデキストリンと同様な効
果を示すことが明らかとなった。
本発明の水性液剤へのα−シクロデキストリンおよび／
またはジメチル−β−シクロデキストリンの添加量は、
通常０．１〜１５（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは１〜１０
（Ｗ／Ｖ）％とするのが望ましい。
本発明の水性液剤には、通常水性液剤が用いられる添加
剤、たとえばｐＨ調整用の緩衝剤（リン酸緩衝剤、ホウ
酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤
等）、等張化剤（ソルビトール、グリセリン、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール、グルコース、
塩化ナトリウム等）、防腐殺菌剤（塩化ベンザルコニウ
ム、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコー
ル、パラクロルメタキシノール、クロルクレゾール、フ
ェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロ
サール、クロロブタノール等）、キレート剤（エデト酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウ
ム等）、粘稠剤（ポリビニルピロリドン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム
等）などを、通常使用される添加量で配合することがで
きる。
本発明の水性液剤には、本発明の目的をそこなわないか
ぎり化合物（Ａ）以外の薬効成分を配合することもでき
る。
本発明の水性液剤の製造にあっては、液剤の種類によっ
て異なるが、各液剤についての公知の手段を応用でき
る。たとえば、点鼻薬、点眼剤等の製造にあたっては、
防腐殺菌剤を溶解した後、α−シクロデキストリンおよ
び／またはジメチル−β−シクロデキストリンを加え、
必要により緩衝剤、等張化剤、キレート剤、粘稠剤な
ど、および化合物（Ａ）を順次加えて完全に溶解させる
等の手段によるのが望ましい。
化合物（Ａ）以外の薬効成分を配合するにあたっては、
本発明の目的に反しないかぎり、どの段階で添加しても
よいが、望ましくは化合物（Ａ）を溶解したのちに添加
するようにするのがよい。
（実施例） 以下に実験例および実施例を挙げて、本発明をさらに詳
細に説明する。
実験例１ 溶解性試験 化合物（Ａ）にα−シクロデキストリンまたはジメチル
−β−シクロデキストリンを配合した場合における化合
物（Ａ）溶解度向上の効果を明らかにするために、α−
シクロデキストリンならびにジメチル−β−シクロデキ
ストリンおよび対照として通常使用されている各種の溶
解補助剤を添加して溶解性試験を行なった。対照として
用いた溶解補助剤は、β−シクロデキストリン、γ−シ
クロデキストリン、ポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰ
と略称する。）、ポリオキシエチレンモノステアレート
（以下ＭＹＳ−４０と略称する。）、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレート（以下ＴＯ−８０と略称す
る。）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（以下ＨＣＯ
−４０、ＨＣＯ−６０と略称する。）である。
この結果、α−シクロデキストリンおよびジメチル−β
−シクロデキストリンにはすぐれた溶解性向上が認めら
れたが、対照として用いた溶解補助剤については、この
ような効果はほとんど認められなかった。
なお、溶解度の測定は、０．２モルのリン酸緩衝液(Na2
HPO4 -NaH2PO4,pH6.0)中に各種溶解補助剤を溶解させた
後、過剰量の化合物（Ａ）を添加し、室温（１５℃〜２
０℃）にて５日間振盪した。つぎにこの液を遠心し、上
澄を綿栓濾過した後、濾液中に含まれる化合物（Ａ）濃
度を高速液体クロマトグラフで測定した。
その結果を第１表に示す。
この結果、α−シクロデキストリンおよびジメチル−β
−シクロデキストリンはｐＨ６のリン酸緩衝液に比して
１０００倍と著しい溶解性向上効果を示したのに対し、
意外にもβ−シクロデキストリンあるいはγ−シクロデ
キストリンはほとんど溶解性を向上させ得ないことが明
らかとなった。また、その他の溶解補助剤も、実用上利
用しうる程度の向上は示さなかった。
実験例２ 安定性試験 化合物（Ａ）の安定性試験をｐＨを変えて下記処方にて
行なった。
〔処方〕
化合物（Ａ） ０．０５ｇ α−シクロデキストリン ５．０ｇ Na2HPO4 ・H2O ０．５ｇ H3PO4 適量 精製水 全量１００ml その結果を第２表に示す。
この結果、通常薬剤として利用される程度のｐＨ領域に
おいては本発明の水性液剤は安定であることが明らかと
なった。
つぎに、溶解補助剤としてＴＯ−８０および本発明のα
−シクロデキストリンを含有する下記処方の６０℃にお
ける安定性試験を行なった。
その結果を表３に示す。
この結果、α−シクロデキストリンを含有した処方はＴ
Ｏ−８０含有処方と比較して安定であることが判明し
た。
製剤実施例１（点鼻薬） 化合物（Ａ） ５ｇ リン酸ニナトリウム １．４ｇ リン酸一ナトリウム ２．６ｇ α−シクロデキストリン １００ｇ 濃グリセリン １５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 パラオキシ安息香酸メチル ２．０ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．５ｇ ベンジルアルコール ３．０ｇ 精製水を加えて全量で １．０ 精製水を８００mlを加熱して、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、リン酸
二ナトリウム、リン酸一ナトリムウ、α−シクロデキス
トリン、濃グリセリンを順次加えて加熱し、ついで化合
物（Ａ）を加えて溶解した。冷後ベンジルアルコールを
加えて溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調整し
た後、精製水を加えて１．０とし、０．４５μメンブ
ランフィルターにて濾過後、所定の容器に充填し、点鼻
薬液薬剤とした。
製剤実施例２（点眼液） 化合物（Ａ） １ｇ 酢酸ナトリウム ２ｇ 酢酸 適量 ジメチル−β−シクロデキストリン ３０ｇ 塩化ナトリウム ７．５ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１４ｇ 塩化ベンザルコニウム １ｇ 滅菌精製水を加えて全量で １．０ 滅菌精製水８００mlを加熱し、パラオキシ安息香酸プロ
ピルを溶解した後、酢酸ナトリウム、ジメチル−β−シ
クロデキストリン、ポリエチレングリコール、塩化ナト
リウムおよび化合物（Ａ）を順次加えて溶解し、冷後塩
化ナトリウムを加えて溶解し、酢酸でｐＨ５に調整し、
最後に滅菌精製水を加えて１．０とし、０．２２μメ
ンブランフィルターにて濾過後、所定の容器に充填し、
点眼薬用液剤とした。
（発明の効果） 本発明の水性液剤においては、α−シクロデキストリン
およびジメチル−β−シクロデキストリンより選ばれた
少なくとも１種の薬剤の共存により、本発明の化合物
（Ａ）の水に対する溶解度を高めてその濃度を治療効果
が期待できる濃度に上げることができ、しかも所望の安
定性を付与することができる。
従って、上記化合物（Ａ）を抗アレルギー作用を有する
水性液剤として医薬に利用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/12 ＡＣＤ 9283−4Ｃ 47/40 7433−4Ｃ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 で表される化合物と、α−シクロデキストリンおよびジ
    メチル−β−シクロデキストリンから選ばれた少なくと
    も１種を含有してなる水性液剤。
JP61032265A 1986-02-17 1986-02-17 水性液剤 Expired - Lifetime JPH0637388B2 (ja)

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