BRPI0512563B1 - Uso de compostos na preparação de um medicamento para o tratamento profilático e/ou terapêutico de infecções bacterianas - Google Patents

Uso de compostos na preparação de um medicamento para o tratamento profilático e/ou terapêutico de infecções bacterianas Download PDF

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BRPI0512563B1
BRPI0512563B1 BRPI0512563-4A BRPI0512563A BRPI0512563B1 BR PI0512563 B1 BRPI0512563 B1 BR PI0512563B1 BR PI0512563 A BRPI0512563 A BR PI0512563A BR PI0512563 B1 BRPI0512563 B1 BR PI0512563B1
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phenyl
porphyrin
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William G. Love
William Rhys-Williams
Derek Brundish
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Destiny Pharma Limited
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Abstract

uso de um composto, e, métodos para o tratamento de um paciente e para exterminar microorganismos in vitro a invenção provê o uso de um composto da fórmula (i), ou de um derivado metalado do mesmo, na preparação de um medicamento para o extermínio ou a atenuação do crescimento de microorganismos a través de um método, que não compreende expor o composto da fórmula (i) a uma fonte de luz de terapia fotodinâmica ou a uma fonte de ultra- som de terapia sonodinâmica, em que x~1~, x~2~, x~3~, x~4~, y~1~, y~2~, y~3~, y~4~ e z possuem os significados dados na descrição. de modo preferido, os microorganismos são selecionados a partir do grupo que consiste de bactérias, micoplasmas, leveduras, fungos e vírus.

Description

Campo
A presente invenção refere-se a novos usados de compostos de porfirina e, em particular, ao uso de tais compostos no tratamento curativo ou profilático de colonização e infecção microbiana.
Fundamentos
A resistência a antibióticos desenvolvida por um número crescente de microorganismos é reconhecida como sendo um problema de saúde mundial (Tunger et al., 2000, Int. J. Microb. Agents 15: 131 - 135; Jorgensen et al., 2000, Clin. Infec. Dis. 30: 799 -808). Como uma conseqüência, o desenvolvimento de novas abordagens para o extermínio de microorganismos é urgentemente requerido.
O tratamento de infecções microbianas através de terapia fotodinâmica (PDT) representa um método recente valioso para a erradicação de bactérias, pois ele envolve um mecanismo, que é acentuadamente diferente daquele típico da maioria dos antibióticos. Deste modo, o PDT é baseado no uso de uma molécula de fotossensibilização que, uma vez ativada pela luz, gera espécies reativas a oxigênio, que são tóxicas parta uma ampla variedade de células procarióticas e eucarióticas, incluindo bactérias, micoplasmas e leveduras (Malik et al, 1990, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 5: 281 - 293; Bertolini et al., 1992, Microbios 71: 33 - 46). De modo importante, a atividade de fotossensibilização de muitos agentes fotodinâmicos contra as bactérias não é prejudicada pela resistência a antibióticos mas, em vez disso, depende principalmente de sua estrutura química (Malik et al., J. Photochem, Photobiol. B. Biol. 14: 262- 266).
Vários tipos de agentes de fotossensibilização neutros e * bactérias Gram positivas. No entanto, tais agentes de fotossensibilização não ’ exercem atividade citotóxica apreciável contra bactérias Gram negativas, a não ser que a permeabilidade da membrana externa seja alterada através de tratamento com o ácido etileno diamina tetraacético (EDTA) ou policátions ÍBcrtolom et al.. 1990, EFA4S Ntícrobiol. L&tt71: 149- 156: Nitzan et ãL 1992, Photochem. Photubioh55: 89 - 97). Acredita-se que o envelope celular ' das bactérias Gram negativas, que émais complexo e mais espesso do que aquele da i.jm .'.m um ; bn-dir.enü do agente de fotossensibilização ou intercepte e desative a espécie reativa citotótixa 10 . ? . ,:.i pdo .’.gente de tbl^. ção (Etawberg et al.. 1985,
Photochem.. PhotobioL 41: 419- 435; Valduga et aL 1993, J. Photochem. PhotobioL B. Biol. 21: 81- 86).
Em contraste, agentes de fotossensibilização positivamente carregados (catiônicos), incluindo porfírinas e ftalocianinas. promovem a 7 15 inativação eficiente de bactérias Gram negativas sem a necessidade de modificar a estrutura natural do envelope celular (Merchat et al., 1996, J Photochem. PhotobioL B. Biol. 32: 153- 157: Minnock et aL 1996, J Photochem. Photobiol. B. Biol. 32: 159- 164). Parece que a carga positiva favorece a ligação do agente de fòtosscnsibih/..Kã-.(cm sítios veluíaro ermeos 20 que, uma vez danificados- pela exposição à luz, causam a perda da viabilidade celular (Mctchat et al.. 1996, J. Photochem PhotobioL B. Biol. 35: 149- 157). Deste mudo, foi relatado que fo m i . à. / < .m.’ e dk i •hmm.míe inafn.mD luzmr . .« . nçào com 5. 10. 15. 20 tetraquis (4- N-mctilpiridiB - porfina í Valduga et aL. 1999, Biochem. HiyV.x ('ommim. 25 256: 84- 88). A atividade fototóxica desta porfirina é principalmente mediada pelo dano das funções enzímica e de transporte tanto das membranas externa a citoplásmicas, antes que pela ligação ao DNA.
No entanto, a utilidade de agentes antimicrobianos à base de porfirina conhecidos está limitada, devido à sua toxicidade contra as células , do tecido hospedeiro mamífero, isto é, os compostos são incapazes de diferenciar entre as células microbianas alvo e as células hospedeiras. Em adição, a utilidade de agentes antimicrobianos à base de porfírina conhecidos está adicionalmente limitada à sua potência relativamente baixa para células 5 microbianas alvo.
Além disso, nem todas as infecções miciwiums -.ão • adequadas para o tratamento usando terapia fotodinâmica, por exemplo, o sítio de infecção pode não estar acessível à luz.
Portanto, existe uma necessidade quanto a novos métodos para 10 o extermínio e a atenuação do crescimento de agentes microbianos.
Sumário:
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto da fórmula I na preparação de um medicamento para o I ' extermínio ou atenuação do crescimento de microorganismos através de um * 15 método, que não compreende a exposição do composto a uma fonte de luz de terapia fotodinâmica ou a uma fonte de ultra» som de terapia sonodinâmica.
Figure img0001
em que: \-, X . X. c X • - , • tisto é, são mesmo ou diferentes) um átomo de hidrogênio, uma porção lipofílica, um 20 grupo fcniía. um grupo alquila inferior, akarila ou aralquila, ou um grupo catiônico da fórmula que se segue: -L- Rr bT (R2) (RJ) R4 em que: L é uma porção de ligação ou está ausente; Ri representa alquileno inferior, alquenile.noinferior, ou 5 alquinileno inferior, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila inferior, alquileno inferior (opcionalmente interrompido por oxigênio), flúor, 0R5, C(O)R6, C(O)OR?, C(0) NRgRg, IMRjoRjI eN R^RJSRU; e R&R3 e R4repi..-ni.tm independente mente (isto é, são o 10 mesmo ou -.him entes i íf alquila. alquiL- inferior, alquenila inferior ou alquinila infernar, cujos uhimns m.-. <.o opcionalmente roromtuídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila inferior, alquileno inferior (vpc’.oualmente interrompido por oxigênio, arila., ()R?. C(O)R6, C(O)OR7, C(O) NiRsRy. \RHRI, e N’RuR^R,e 15 Zé-CH.ouN; Yj, Yg Y3 e Y< estão ausentes ou representam indqmmròrnemcnte arila. Jquiki inferior, olqiicn-'a inferior uu alquinila inferior, cujos últimos três sfe opcionalmcnte substituídos por um ou mais subrnmmmtes ftíeómntdos a partir de alquila inferior, alquileno inferior 20 (opcionalmente interrompido por oxigênio), arila, ORS, C(O)R<„ CiO)0R?, C(0) N'RsR<„ NR. :* e '• f R .Ru. ou. um n is em conjunção com o anel pírrol ao qual ekm csiòo ligados, podem fumar um grupo o<. luar, e R.v R(l. R:, Rs, R.. R . R hRn. R:, e RHrq - miam .’tdepuuh. ..g mente H ou alquile íuk.rmr 25 contanto que pelo menos um de X . X X i XX roja um snnm catiônico como acima definido e pelo menos um Xb X2? X3 e X< é um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, uma porção lipofílica ou um grupo alquila inferior, alcurila. ou aralquila. O termo “alquila inferior tem a ipmnçrò de índmr alquila C, ;tl linear ou ramificada, cíclico ou acíclico, que pode ser interrompido por oxigênio (de modo preferido não mais do que cinco átomos de oxigênio o ;im -..-•n i:ida rd ! -• ( put os Jqm.fe tmc-lores, que Rs, R2, R3, R4, R5, R7, R«, R<XRu», RH. Rn, Rn, e R)4 podem repm-. n(ar incluem 5 alquila Ci.ls, alquila C salquila Cfeu, alquila Cμt2, alquila Cm.;. Jqmla alquila C)4i, alquila Cj.7, alquila CM5alquila Cj_5, alquila Cw, akiuda CM e alquila Ci-x Grupos alquila inferiores pπ.ferfeπ> me Rt, R2, Rμ R4. Rs, R<„ R7, R8, RG.Rio, RJbRn, RBe R]4podem re •• mt Cs Ct, Cs, Cfe C?, C®, Ch Cjo, Cm Ca> Co, Cp, C» e Cjg, • 10 Deste modo, qmjlquci urn ou mais de N+'R2RJR4 e/ on N+R12Rr,R!4podem representar grupos aminfe amónio cíclicos, por exemplo:
Figure img0002
Será aprecia lo que o>m-,fDOs muna imòni >efefeos podem também compreender menos ou mais do que seis membros, por exemplo tais i op,., podem xmipn ndei aπci^ com 4, 5. 7 k 9. ou !o membros.
O termo “alquileno inferior” deve ser construído de modo corre: ; ndente.
Os termos “alquenila inferior” e “alquinila inferior” têm a intenção de incluir alqoaaíla e nlquinila lineares ou ramificados, cíclicos um acíclicos, reapernvamente, cada um dos quais pode ser interrompido por 20 oxigênio (de modo preferido não mais o que cinco átomos de oxigênio estão presentes em cada cadeia alquenila ou alquinila).
O termo “alquenila inferior” também inclui ambos os isômeros geométricos cis e tram.. Gmr os alquenila inferiores, que Rb R2, R3, R.b R5, Ri, R7> Rg, Ry, Rlo, Rn, R]2, Ria Ru podem representar incluem alquunila 25 Cs-ix, alquenjKi C‘ ,r. alquenila C2.K), alquenila CVH, alqiu mia ê • <.. admienila * C2.10, alquenila C:.8, alquenila CM, alquenila C2.6, alquenila Cri.», alquenila C2. 4, alquenila CM, e alquenila Cu. Grupos alquenila inferiores preferidos, que RbR2ÍRs, R4, JU R«, R7, Rfe R.. Ri.. R11, Ro, RH e Rwpodem representar incinero alquerπla. C-2.* C<, C <. C 6. C7? Cg, C Cio? Cii» C12, C13» CH>
O termo “alquenileno inferior” deve ser construído de modo eorreq rowente. ’ Grupos “alquinila inferior' que Rs. R2, R:„ R4, R$, R6, R7, R8s R... RJO,Rb, R)bR:. c Rn prolcm n;p>.--entar in-. < on Apiiria C2.]S, alquinila C24fe alquinila CM. alquinila C2.j2, alquinila C2.!2, alquinila Cs-Hh 10 alquinila CM, akmfila C2.8. alqrfâílt C2.7, alquinila C>. alquinila C2.5, alquinila C2.4? e alquinila C3.4. Grupos alquinila inferiores preferidos, que Rb R2, RbR>. RS, Rg, RT. Rg, R9, Rio, RH,Rt,. R|_. e R^ podem representar inc Iuem alquJ1 u 1 a C 2. C C • _ Í_ 5. ( A. C. , C x, C ,p. C ) ।• C 1C >C ;.
O termo “alquinileno inferior” deve ser construído de modo * 15 correspondente,
O termo “arila” inclui grupos aromáticos carbodlicos de seis a dez membros, tais que fenila e naftila, cujos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de flúor, ciano, nitro, alquila inferior (isto é, alcarikn, ()K?. C{( !)!<„ ( (O)OR7. C(O)NRgR9 e 20 NR](iRj|.
O termo “‘alcarila” inclui grupos arila unidos ao anel porfirma através de um grupo alquila inferior.
Ura segundo aspecto da invenção provê o uso de um composto da irimijla II na prqv-;ro:u- dc um > p.»ra o extcnmni*'ou a atenuação do crescimento de microorganismos através de um método que não compreende expor o composto a uma fonte de luz de terapia fotodinâmica ou a uma fonte de ultra-som de terapia sonodinâmica.
Figure img0003
em que M é um elemento metálico ou um elemento metalóide e Xlt X3 e X4, Yb Y2, Y5 e Y4 e Z sào como acima defmid-j <
De modo preferido, no primeiro e segundo aspectos da invenção, o medicamento para o extermínio ou a atenuação do crescimento de microorganismos é um método que não compreende a exposição do composto a um estímulo que ative a atividade antimicrobiana.
Por “um .v.mfflh que ame a ativ dade smimv.--mana” compreendemos um estímulo que aumente a capacidade do composto para exterminar ou atenuar o OC.M.ÍPHnto de agentes microbianos, tais que a irradiação com uma fonte de luz de terapia fotodinâmica ou uma fonte de ultra- som. Em outras palavras, o medicamento exibe atividade antimjc’«’K;;na inata, isto é. o medicamento (e espeofeimcnte o composto ativo nesta) é intrinsicamente ativo. Tal atividade pode ser determinada através de métodos bem conhecidos na arte; por exemplo, vide Exemplo B.
Portanto, o medicamento destina-se a exterminar ou atenuar o crescimento de microorganismos através de um método que não a terapia fotodinâmica ou sonodinâmica, No entanto, será apreciado que os métodos para exterminar ou atenuar o crescimento de microorganismos, em que o medicamento é exposto à luz ambiente normal (isto é, luz solar ou luz ambiente artificial) não estão excluídos.
De modo preferido, o medicamento é exposto à luz / radiação inferior a 10 mW/ cm2, por exemplo inferior a 20 mW/ cm2, inferior a 25 rnW/cm2. inferior a 30 mW/ cm2(isto é.. inferior a 300 W7nr). inferior a 40 mW/cm2, inferior a 50 mW/cm2, inferior a 60 mW/ cm2, inferior a 70 inW. cm2. inferior a 80 mW/ cm2, inferior a 90 m/ cm1 ou inferior a 100 mW/ cm2.
Será ainda apreciado por aqueles versados na arte que o medicamento pode ser destinado ao uso em um regime de tratamento, que explore tanto a sua atividade inata, como a sua atividade fotodinâmica e/ ou sonodinâmica. Por exemplo, o medicamento pode ser primeiramente usado na ausência de um estímulo de ativação, de tal modo que a sua atividade antimicrobiana inata seja explorada, e subsequentemente exposto a um estimulo de ativação, de tal modo que a sua atividade fotodinâmica e/ ou sonodinâmica seja explorada.
O termo ‘‘elemento metálico’1 tem a intenção de incluir um elemento metálico divalente ou trivalente. De modo preferido, o elemento metálico é diamagnético. De modo mais preferido, o elemento metálico é selecionado a partir de Zn (II), Cu (II), La (UI), Lu (III), Y (III). IN (111), Cd (II). Mg (II), Al (III), Ru, Ni (II). Mn (III), Fe (III) e Pd (H). De modo mais preferido, o elemento metálico é Ni (II), Mn (III). Fe (III) ou Pd (II).
O termo “metalóide” tem a intenção de incluir um elemento tendo propriedades físicas e químicas, tais que a capacidade para conduzir a eletricidade, que são intermediárias tanto daquelas de metais e não-metais. O termo “elemento metalóide'- inclui átomos de silício (Si) e germânio (Ge), que são opcionalmente substituídos por um ou mais ligantes.
Os compostos das fórmulas I e II compreendem pelo menos um grupo catiônico. Deste modo, os compostos da invenção podem, portar uma carga positiva líquida, por exemplo uma carga de +1, +2, + 3, + 4, + 5, + 6, ou mais. Em uma modalidade preferida, os compostos portam uma carga 5 líquida de menos do que + 4, por exemplo + 1, + 2, ou + 3.. Em uma * modalidade particularmente preferida, os compostos portam uma carga ' líquida de + 2.
Será apreciado pelas, pessoas versadas- na arte que os compostos das fórmulas 1 e II podem ser contrabalançados por contraâníons. 10 Contraâníons exemplares incluem, mas não estão limitados a. halogenetos (por exemplo fluoreto, cloreto e brometo), sulfatos (por exemplo, sulfato de decila), nitratos, percloratos, sulfonatos (por exemplo, sulfonato de metano) e trilluoroacetato. Outros contraáomm. aleqmmos elo bem conhecidos de pessoas versadas na arte. Deste modo, derivados lârmaceuiicamente, e/ou % 13 Wternniriam«e aceitáveis dos ctmiro,ios hm mm.is l e H. tais que saís S solvatos, -estão também incluídos dentro do escopo da invenção. Sais que podem ser mencionados incluem os saís de adição de ácido, por exemplo, sais formados com ácidos inorgânicos, tais que ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, com ácidos carboxílicos ou com ácidos organo- 20 sulfônicos: sais de adição de base; sais metálicos formados com bases, por exemplo, os sais de sódio e de potássio.
Será ainda apreciado pelas pessoas habilitadas que os compostos da fórmula I podem exibir tautomerismo. Todas as formas tautoméricas e misturas das mesmas estão incluídas dentro do escopo da 25 invenção. ()s compostos das fórmulas fell podem também conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir isomerismo -; tieo e/ ou dia hare -ismo, Diastiros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo cromatografia ou cristalização fracionária. Os vários estereoisômeros podem ser isolados através da separação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos usando técnicas de cristalização convencionais, por exemplo fracionária, ou HPEC. Em alternativa, os isômeros ópticos desejados podem ser produzidos através da 5 reação dos materiais de partida opticamente ativos sob condições que eles não causem racemizaçao ou epimenzaçao, ou através de derivaçao, por exemplo com um ácido homoquiral, seguido pela separação dos ésteres diasteroméricos através de meios convencionais (por exemplo, I1PLC, cromatografia com sílica). Todos os estereoisômeros estão incluídos dentro do 10 escopo da invenção.
Em uma modalidade preferida do primeiro e segundo aspectos da iii'-! 'm\io / é -C 11.
Urn aspecto de caracterização do primeiro e segundo aspectos da invenção é o de que pelo menos um dos grupos substitutes X}, X2, X3 e ’ 15 X4 é um grupo catíônico de amónio quaternário da fórmula -L- Rt~N' (R2) (R3) R„ como acima definido. De modo preferido, nenhum de Xt. X2, X3 e X4 é anilínio ou urn grupo catíônico piridínio.
Em uma modalidade preferida. Rt é um grupo alquileno inferior nào-substiluido. alquenileno inferior ou alquinileno inferior.
De modo vantajoso, Rj é um grupo alquileno inferior de cadeia reta da fórmula:
De modo preferido, um” é um. inteiro entre 1 e 20. De modo mais preferido, “m” é um inteiro entre 1 e 10. por exemplo entre 1 e 6, entre 1 25 e 5, entre 1 e 4, ou entre I e 3. Grupos alquileno de cadeia reta preferidos, que R] pode representar, incluem os grupos da fórmula acima, em que m é 2, 3, 4, 5, 6. 7, 8, 9 ou 10. De modo mais preferido, “nf é 2 ou 3. amónio quaternário, isto é R;. R3 e R4. podem ser o mesmo ou diferentes e são selecionados a partir de H, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior, cujos últimos três são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila inferior, OR5) C(O)R6, C(O)OR7, ÜOlNRxRoNRwRneNReRr^H.
Em uma modalidade preferida, R2, R?e R4 são um grupo alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior.
De modo preferido. R> R> e R: são grupos alquila inferiores não- substituídos.
De modo opcional, pelo menos um de R;, R3 e !<< c um grupo alquila, que é substituído por um grupo amína primário, secundário ou terciário ou um grupo amónio quaternário.
Em uma modalidade preferida do primeiro e segundo aspectos da invenção, R; c íCHj-.-, R: e R;sào CIE e R.s é -(ODE- N(C1E)2.
Em uma modalidade alternativa do primeiro e segundo a<pccií<r, Pu imeução. R, c -K íE/.-, e R;,RÍ c R.I são rada qual CIE,.
Em uma outra modalidade alternativa dos primeiro e segundo aspectos da invenção, R. é --(CIE).r, R>& e RJ cada qual CEEEE.
De modo vantajoso. pdo u O’z-um dv X,. X.. X, e Xs é um grupo catiônico, como acima definido, e pelo menos um de Xh X2, X3 e X4 é um átomo de hidrogênio.
De modo preferido, cada um de XB X2s Xj e X4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo catiônico, como acima definido.
De modo coaccucnte, os valores pK de quaisquer grupos amina primários, secundários ou terciários, se presentes nos compostos da invenção, é maior do que 8 de modo a assegurar que o grupo é protonado quando em um ambiente fisiológico.
O grupo catiônico amónio quaternário é opcionalmente unido ao anel porfirina através de urna porção de ligação, L.
Porções de ligação preferidas, L, incluem fenóxi, fenileno, » * sulfonila, amido, aminossulfonila, sulfonilimino, fenilsulfonilamido, ' fenilaminossulfonila, uréia, uretano a porções de ligação carbamato.
Em uma modalidade preferida, o grupo catiôníco amónio quaternário é unido ao anel porfirina por meio de uma ligação fenóxi.
Deste modo, Xj, X> X?, e X4 p.-dem ter a fórmula que » k segue:
Figure img0004
em que R é Rj - \r (R^Ra)^*® como acima definido, e Di” é um inteiro entre 1 e 3.
Em uma modalidade preferida alternativa, o grupo catiôníco amónio quaternário é unido ao anel porfirina a través de uma ligação fenileno.
Deste modo, Xb X> X3 e/ ou X4 podem ter a fórmula que se segue:
Figure img0005
em que R é R> - bf’ (R2|ÍK i. como acima definido, c 'W é um inteiro entre 1 e 3.
De modo preferido, “m” é 2 e de modo mais preferido 1,
Em uma modal-,Due .ihviiieahm pdóma, Xh X*, X3 e/ ou X4 podem ter a fórmula que se segue:
Figure img0006
em que R é R$ - bT (R2XR.ÜR4, como acirw ásíiaRfe, e *‘n” e “m” são como acima definidos, e 4tn + nf’ está entre 1 e 3.
De modo vantajoso, L compreende um anel benzeno (por exemplo, fenóxi, fenileno, «• níísulfonilamido ou fenilamino- sulfonila) monossubstituído na posição para. Em alternativa, L pode ser monossubstituído ou dissubstituído em posições meta ou orto. L pode ser também para e orto substituído.
Em uma modm: h.dealternativa preferida, o grupo t móa: u amónio quaternário é unido díretamente ao anel prfirina, isto é, L está ausente.
Em uma modalidade pMvoda do prmu-ko e '-.eμimdo r'.pectos da imc-nção, o composto compreende dois grupos cm sonicos, como acima m fmido, em lados opoí to: do anel poillrina. isto é nas posições do anel 5 e 15 ou nas posições do anel 10 e 20. Por exemplo, X] e X? podem ser um átomo de bids . mo. uma porção lipofílica, um grupo fenila, um grupo alquila inferior, ahv.nh ou aralquila, e X2 e X4 podem ser grupos canônicos, ou vice-versa. De modo preferido, Xjβ X são ambos um momo de hidrogênio c X2 e X:<:o am'πos um gtupo catíônico, ou vice- versa.
De modo alternativo, o composto pode compreender dois grupos catiônicos, como acima .deíimdo, em posiçòe idjaeentes do anel porfirina, isto é, nas posições do anel 5 e 10, ou nas pomeões do anel 10 e 15, ou nas p< siçòes do anel 15 e 20, ou na-; o do anel 20 e 5. Por exemplo. Xj e X2 podem ser hidrogênio e X3 e X4p‘j(- n ser grupos catiônicos, ou X2 e X.í podem ser Imô-mêmu e X,. e Xs podem ser grupos catiônicos, etc.
Será apreciado pelas pessoas versadas na arte que as ÍMm • ‘ J*.(>i mm udiuiu'Km. tiormm quando Z reptesenia nitrogênio. Fais peroroX: dc m<- mi Undue dentro do escopo da presente invenção.
Era uma outra modalidade preferida do primeiro e segundo mg.-cio: da invenção, o vompcUn ê substituído em um uii mum. ;.k- mus antis pirrol consiiuiintes Deste modo, Yh. Y^, Y3 e Y4 podem estar ausentes 00 representam independentemente arila, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior, cujos últimos três são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila inferior, alquileno niferim Íopaonalmente interrompido por oxigênio), arila. OR5, C(O)Rfo C(0)OR7;C(O) NRSRÇ.NRt:?R:i c \ R|2R15RU, Será apreciado pelas pessoas versadas nu arte qire > V- f3 e Y}podem conq-’re-rePr i"upre- mdiiox qm podem ser saturados ou aromáticos. Por exemplo, um ou mais dos anéis pirrol podem ser Mib'Udtm'.m ixm I reirn ‘im gmp'> iso-indol. isto é, Yb Y:, Y3 4 Yh junte com o anel pirrol ao qual eles estão hg.mre. podem ser cíclicos.
Em uma mode-- 1<"i.xe.a do prim-.-iro e segundo aspectos da inxciiçào. Y]? Y> Y*, c Y. estão att ... es. Deste modo, o anel porfínna c preferochncnie rolreHuida em upenas uma ou rre:s das posições 5, 10, 15 ou 20.
Em uma outra moda Made t referida do ms- -mo e segundo aspectos da invenção, pelo menos um de X,. X7, Xi c X4 é, ou compreende. * 15 ...IMpwOVí li|to'j|k’d i‘<n porpm- hpcpiicm incluímos porções icmto nm mmhciente de dr.itoo entre 1-n-octanol e água expresso como o logP de mais do que 1,0 sn pH .fisfetógfeo e a 2SWC
De modo conveniente, a porção lipofílica éum grupo alquila 20 de cadeia reta, saturada da fórmula H‘Hou um grupo alquileno equivalente da fórmula -(CHjp-, em que “p” é um inteiro entre 1 e 21 por exemplo entre 1 e 18. De modo prefetíb, ‘“p” es1a entre * e 1 *>•<te ntodo mais preferido entre 2 e 16, entre 4 e 16. entre 6 e 18, entre 8e 16, ou entre 4 e 12. L)c modo mais preJfeftóo, “p” esta m.tre 10 e 12. 25 Será apreciado que X,. X.s X3e/ ou X4 podem ser um grupo catiônico, como acima definido, que também compreende uma porção lipofílica.
Em unta moda ' 4c preferida aJireπjiiui do primeiro e segundo aspectos da invenção, nenhum de Xh X2, X3 e/ ou X4é uma porção - lipofílica. ' De modo vantajoso. » cmπposios usado* DO primeiro e .-o.."do aspectos da invenção são solúveis em água. De modo preferida, os computou podem ser dissolvidos em água em uma concentração de pelo 5 menos 5 ug/l, por exemplo de pelo menos 10 μg/1, 15 μg/1, ou 20 μgd De modo mais preferido, os compostos podem ser dissolvidos em água em uma concentração de pe lo menu*. 100 μg/1, por exemplo de 200 μg/1, 300 μg/1, 400 μg/1, 500 μαl i mg/ ml, 5 mg/ ml, 10 mg/ ml, 20 mg/ ml, 50 mg/ ml, ou 100 n-g/ mi, W De mode comenicinc, os cm.ip-l*xm* asjdi,-, no pumviru e segundo aspectos da invenção exibem toxiunbde seletiva para agentes microbianos. Por “sckini" compreendemos que o nmmvuto /\ de mmD prefer ncial, tóxico para um ou num imcrom gn ri-mm, pais que imuérias. micoplasmas, leveduras, fungos c/ ou vírus) comparados a células hospedeiras 1 15 de numdcros, por exemplo seres huim De modo preferida a toxicidade do composto para um organismo alvo é de pelo menos duas vezes maior do que a toxicidade daquele composto para células de mamífero, de modo mais preferido de pelo mvnm nês u/ev peto menos quatro \czcs. peh» menus cmo> wms. peito menos seis \ezes, peto menos oito vezo. nek m.nu* 20 vezes, pelo menos quinze vezes, ou pelo menus vinte vezes. De modo mais preferido, o composto da invenção é substancialmente não- tóxico para células de mamíferos.
Deste modo, quando os em p v usados para tratar infecções kmrnrmrro p.x exemplo, os regime--’ de duvígcsn podem ser 25 selecionados, de tal modo que as células kumrianas sejam destr mtos com dano mmirno pum - icchto hu* s hmj .-w/o o (modo, os composes para o uso no primeiro e segundo aspectos da invenção exibem, de modo pretendo, una “u mJ i !ur g- ' dica”.
Em uma modalidade preferida, o composto é tóxico para o microorganismo alvo (por exemplo, células bacterianas) em baixas doses. De modo preferido, o composto é tóxico para o microorganismo alvo em uma concentração de menos do que 10 μM, por exemplo de menos do que 1 μM, inferior a 0,1 μM, inferior a 0,01 μM, menor do que 0,005 μM, ou menor do 5 que 0,001 μM (vide Exemplo B).
Compostos preferidos para o uso no primeiro e segundo aspectos da invenção incluem os seguintes: (a) Dicloreto de 5J5-bis-(4-{3-[(3-dimetilamino-propil)- dimetil-amônio]- propilóxi)-fenil) - porfirina (“Composto 8”).
Figure img0007
De modo preferido, este composto é pro\ ido como um sal de tetracloreto ou dicloreto. (b) Dicloreto de 5, 15-bis-[4- (3-trietiiamonio- propilóxi) feni*]-porfirina CComp-, --m 9”):
Figure img0008
De modo preferido, este composto é provido como um sal de 15 dicloreto. (c) Dicloreto de 5, 15-bis[3- (3-trimetilamònio-propilóxi)- fejil] porfirina (“Composto 12");
Figure img0009
De modo preferido, este composto é provido como um sal de dicloreto. (d) Dicloreto de 5, 15-bis-[4-(3-trÍmetilamônio- propilóxi)- krtof preto rim: ("Composto 10”);
Figure img0010
De modo preferido, este composto é provido como um sal de dicloreto. (e) Dicloreto de 5-[3,5-bis(3-trimetiIamônio-propilóxi)-fenil]- 15- undecil- porfirina (“Composto 6”):
Figure img0011
De modo preferido, este composto é provido como um sal de 10 dicloreto. (f) Cloreto de 5-{4-[3"dimetiI-(3-dimetilaminopropil)-amônio- prerre.-toeito ISUtoretoriJ.-a- rend rpre firma (“Composto 23*'):
Figure img0012
De modo preferido, este composto é provido como um sal de cloreto ou dicloreto. (g) Tricloreto de 3- 3- H- [ 15-(4-dodvci!oxi-feml)- porfirin-5-iI]-fenóxi)-propiI)-dimetil-amônio]-propil}-dimetil- amônio)- 5 propilj-trimetil- amónio (“Composto 25”);
Figure img0013
De modo preferido, este composto é provido como um sal de tricloreto. (h) Dicloreto de 5,15-bis [3-(3-lrimmikunòmo- propiloxi)- fenil]-10- undecil- porfirina (“Composto 28”);
Figure img0014
De modo preferido, este composto é provido como um sal de dicloreto. (i) Dicloreto de 5-(4-[3-dimetiJ- (3-trimetihmõnio- propít)- aniônio-privpihn.;i-icníl 1-15- (4-dodccilóxi- ten i I i-porfítinaí"('oniposto 31”);
Figure img0015
De modo preferido, este composto é provido como um sal de dicloreto. (j) Dicloreto de 5-[4- (3- dimetildecil-amoniopropilóxi)- fenil]-15-{4“ (3-dimetil-(3-dÍmetilaminopropil)- amônfopropilóxij-fenil)- porfirina (‘'Composto 32”);
Figure img0016
De modo preferido, este composto é provido como um sal de dicloreto.
Será apreciado que os compostos acima podem estar alternativamente em uma forma metalatada, isto é, ele podem compreender 10 um elemento metálico quelatado ou um. elemento metalóide dentro do anel porfirina.
O medicamento, como preparado de acordo com o primeiro ou segundo aspectos da invenção pode ser formulado em várias concentrações, dependendo da eficácia / toxicidade do composto sendo usado e da indicação 15 para a qual ele está sendo usado. De modo preferido, o medicamento compreende o composto em uma concentração de entre 0,1 μM e 1 mM, mais preferivelmente entre 1 μM e 100 μM, de modo mais preferido entre 1 μM e « 100 μM, entre 5 μM e 50 μM, entre 10 μM e 50 μM, entre 20 μM e 40 μM e de modo mais preferido de cerca de 30 μM. Para aplicações in vitro, as formulações podem compreender uma concentração mais baixa de um composto, por exemplo entre 0,0025 μM e 1 μM. 5 ; . ..i.i - - soas vetxma? na arte que o composto usado no primeiro e segundo aspeuos da invenção será admini .trade., de modo geral, em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmacêutico adequado, selecionado cmn rduçao 1 \ia A- admmistia^õ inter J-muda e à prática farma. euma m*-xvá.-a J Í por exemplo, vide .Reniioglon: The 10 Science and Practice of PI •• ®cy. 19a edição, 1995, Ed, Alfonso Gennaro, Mack Pubi: ,:g Omnam. Iknrnx h uma, USA). Vias adfequadas de ui-.,- •'.* m* Kpiclas m smfo.v •. mmu-m 4 tfot . _ intrari onsa <aaL pulmonar, nasal, auiaf ocubu. .mmf-s da bexiga e do sistema nervoso central. ' 15 Por ev pnm a aplicação tópica, pó; exemplo na pele ou em um sítio áe ferida. o.->compostos p&dcffl m admim o < I r. mb a forma de uma loção, solução, creme, gel, unguento ou po pm i o m-’- > vaim yv ; exemplo, vid*- Remington, supra, páginas 1586 a 1597). Deste modo, os compostos podem ser formulados como um unguento adequado, contendo o 20 composto ativo suspenso ou dissolvido no mesmo, por exemplo uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera de emulsificação e água. Em alternativa, eles podem ser formulados como uma loção ou creme adequado, suspensos ou dissolvidos em, por exemplo, uma 25 mistura de um ou mais dos seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano. um polietileno glicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de é-xm. .etílicos, sidíliio de e-laurila. um akcM spor exemplo ctanol, álcool v.Pv nipeo, octifedk>átec;a i-í, ulm-.U b.mzílico) LJfcua
Em uma modalidade preferida, o medicamento (por exemplo loção, solução, creme, gel ou unguento) é à base de água.
Formulações adequadas para a administração tópica na boca incluem ainda pastilhas, que compreendem o ingrediente ativo em uma base aromatizada, usualmente .aearose e acácia mi impucamm p;> tuh ». compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal que gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e lavagens bucais, que compreendem o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
O medicamento, como preparado de acordo com o primeiro ou . undo aspectos da buxáo. pode ser também ad-- -.murado por via intranasal, ou através de inalação, e ser convenientemente distribuído sob a forma de um inalador em pó seco ou uma apresentação de pulverização em aerossol, a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador ou nebulizador com o uso de um propelente adequado, por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroelano, um hidrofluoroalcano, tal que 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HF A 134 A3 ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA3), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada pelo provimento de uma válvula para distribuir uma quantidade dosada. O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo, por exemplo através do uso de uma mistura de etanol e propelente como o solvente, que pode, em adição, conter um lubrificante, por exemplo trioleato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (produzidos, por exemplo, de gelalina) para o uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados de modo a conter uma mistura em pó de um composto da invenção e uma base em pó adequada, tal que lactose ou amido.
O aerossol ou as formulações em pó seco são preferivelmente dispostos de tal modo que cada dose medida ou “borrifo” contenha pelo menos 1 mg de um composto para o fornecimento ao paciente. Será apreciado que a dose tviai mmi UΠ iem-sd im \ariar de pmmmir nm.-i paciente e de ' indicação a indicação, e pode ser administrado eni uma dose única ou. ma is usualmente, em doses divididas ao longo do dia.
Em alternativa, outras vias de administração convencionais, 5 conhecidas na arte, podem ser também empregadas; por exemplo, o medicamento, conforme preparado de acordo com o primeiro ou segundo aspectos da invenção pode ser fornecido por via oral, bucal ou sublingual, sob □ fonira dc coniprmndm cspoilm. ó\ufom cbxires. soluções ou suspensões, que podem onk’i agentes an<.XH • oi-? m colmar,te.> pam aplicaçSo de 10 liberação mediata, retardada ou controlada, O medicamento pode ser também administrado por via intra-ocular (vide abaixa), por via intraaural ou por fome to mim.wno ,a
O medicamento pode ser também administrado por via parenteral, por exemplo intravenosa, intraarterial, intraperitonial, intratecal, ’ 15 intravemucular, intraestcrnal, intracranial intramuscular ou subcutânea (incluindo através de um conjunto de agulhas finas ou usando tecnologia PcmuJcrgcm-’ >em mm'bq ouch pode set administrado através de técnicas de infusão. Eles são melhor usados sob - íuiniu de uma ,-uluçào aquosa estéril. •nr pode conter outim •mhmanckrn, pm exemp’o •-uôci-o<<u çhmrnc. paru produzir a solução isotônica com o sangpB. As soluções aqtto -.m devem ser adequadamente tamponadas (de modo preferido em um p.H de a partir de 3 □ 9). .< nmv-, afo X p-vpjmç.m de ímimlfom parcnierais mi quedas sob condições estéreis é prontamento crnmada através- de técnicas farmacêuticas convencionais, bem conhecidas daqueles versados na arte.
Form u kg cm. adequadas para a admim.mr.ição parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não- aquosas, que contem m tn.Jdantes, tampões, agentes bacleriostáticos e mmim-., mie icrrmm a formulação isotônica com o sangue do receptor inu mm <m to, c uspensòcs estéreis aquosas e não - aquosas, que podem indiiir agentes de suspensão e -- agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em ' recipientes de dose unitária ou de várias doses, por exemplo ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada), requerendo apenas a adição do veículo estéril., por exemple.. m.ma para injeções, im .x.: ata mente antes do uso. S-.m<ões 1 • susp ; ms pai i a hijcçtm . w . i • - m ser preparadas a partir de pós * estéreis, grânulos e comprimidos do tipo prevrimmr.c dmvnio
O medx.HT ento pode ser também .rimi-nz-ado através de via ocular, em particular para o tratamento de doenças dos olhos. Para o uso oftálmico, os comp<r;tos pudem scr fon a ’ . \ msuspensões micronizadas em solução salina micnL com pH ajm.mdo. imimi'i a mi dc modo preferido, como soluções em solução salina estéril, com pH ajustado, sisotônicas, opcíonataeme e,n combinação com um conservante, tal que cloreto de bcnzilalcônio. Em alternativa, elas podem ser formuladas em um * 15 ungri-nn». tal que petrolato.
Para o uso veterinário, é administrado um composto como uma formulação adequadamente aceitável de acordo com a prática veterinária norma! e o cirurgião vemnnnrio irá determinar o regime de dosagem e a via deadministr ição que .-.rim ÜMCapropriado^ pauí um animai particular.
Em uma modáKdad. v > icV • o ;>i .. ,..j ;spectos da invenção, o medicamento destina-se à administração oral ou parenteral. Deste modo, os Dt-dicamvi.t- >sJoimam-se pre! undmcπte ao tr.d.-mento de infecções microbianas sistêmicas,
Os medicamentos podem sei armazenados em qualquer recipiente ou vaso conhecido na arte. Será apreciado pelas pes w is versadas, na arte que o n cipicme ou \aso deve, de modo preferido, ser vedado ao ar e/ ou esterilizado De imdc 'vmmm-so, o recipiente ou vaso é produzido a partir de um material plástico, tal que polietileno.
Será apreciado que os medicamentos são preparados de acordo • com o primeiro ou segundo aspectos da invenção podem ser usados para o ' extermínio de uma quantidade de tipos de microorganismos, incluindo bactérias, micopiasmas. leveduras, fungos e/ ou vírus. Será ainda apreciado que os medicamentos podem ser usados para prevenir e/ ou tratar infecção 5 com tais microorganismos, isto é os medicamentos são adequados para o tratamento profilático e/ ou terapêutico. Por exemplo, o medicamento pode ser usado para prevenir ou reduzir o espalhamento ou a transferência de patógenos para outros indivíduos, por exemplo pacientes, pessoas envolvidas com o cuidado da saúde, etc,
De modo preferido, os medicamentos preparados de acordo com o primeiro ou segundo aspectos da m • . d r -se ao uso no tratamento curativo e/ ou profilático de infecções bacterianas, tais que cocos rGram positivos (por exemplo. Arps.ucocos Gram negativos (por exemplo, Neisseria),bacilos Gram positivos (por exemplo, a espécie * 15 CaryneBackTiuinktocilob Gram Negativos (por exemplo fGim 'nu e«lii. tacilos de rápida acidez (por exemplo, um Mycobacteriumtípico) e incluindo infecções que causam abcessos, cistos, infecção sanguínea (bacteremia), infecções dermatológicas, infecções de feridas, artrite, infecções do trato urinário, pancreatite,, doença inflamatória pélvica, peritonite, prostatite, 20 infecções da vagina, ca idade oraHmduir-do infecta dsfl 1 ..KI,olho e / ou ouvido, úlceras e outras infecções localizadas; infecções de actinomices; ' • .. : . '..as. tais que J c /-fox wnvm. infecções virais. lais que .11! V. encetai ile. gastroenterite, febre hemorrágica, hantavirus, hepatite virai, vírus da herpes (por exemplo, citomegalovírus, 25 Epstein- Barr, vírus da herpes de símeos, herpes simplex e varicela- zoster); mtecçòcs prm ..m M'je .micbím.v. babesiose, coccidiose, criptoesporidiose. giardase. Leishmaniase, Tricomoníase, toxoplasmose e malária; infecções helmínticas, tais que as causadas por nematodos, cestodos e trematodos, por exemplo ascaríase, ancilostomíase, filariase linfática, 1 25 ta 2 * oncocerciase. esquistosomiase e toxocariase; doenças de prion; e doenças * inflamatórias, tais que reiimrnkmo do tecido mole, osteoartrite, artirite reumatóide e espondiloartropatias.
De modo mais preferido, os medicamentos destinam-se ao uso 5 no tratamento curativo e/ ou profilático de infecções por bactérias Gram « positivos ei ou brcíérias Gram negativas. De modo mais preterido, os compostos da invenção destinam-se ao uso no tratamento curativo e/ ou profilático de ir ict pv-> bacietim. Gram f t sitivas. Os wdkan sào usados, de modo preferido, pira 10 exterminar microoream-vr-.mc por exemplo bactérias, micopl ->s, leveduras, bingos e vírus. Os iiiuf .m..m .>são, em particular adequade*- p,i >exterminar bucmrias que desenvolveram resistência a tratamentos de , antibiótico convencionais, tais que 'Vu/me/no?.o resistente a meticilina (MRSA). * lí Será apreciado pelas pessoas versadas na arte que os medicamentos são adequados para tratar todas as iuívçò-.a microbianas, independent mente de se o sítio de é facilmente acessível ou nào.
Portanto, tais medicamentos podem encontrar utilidade para tratar infecções que não são capazes de ser tratadas através de agentes de terapia fotodinâmíca 20 convencionais. De modo preferido, a infecção microbiana ocorre em uma .'.iperfidc inucev.hd à luz ou em uma área macesso J a kv.
As dosagens do composto no-. imvA-, nncnius. conforme prcp.M- las de com n primein- i-u simumd -.-pcuo- da invenção, irào depender cte vários fatores. im luiml» o cumpriu parmular usado, a 25 formulação, a via de administração, e a indicação para a qual o composto é usado. De modo típico, no entanto, as dosa tens estarão na faixa de 0,01 a 20 mg do composto por quilograma de peso corpóreo, de modo preferido de 0,1 a 15 mu 'kg. p "-.•wniplo de 1 a 10 mg/ kg d-.- peso corpóreo. a preparados de acordo com o primeiro ou segundo aspectos da invenção, são ' usados em combinação com agentes antimicrobianos convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser usados em combinação com um ou mais dos seguintes antibióticos convencionais: agentes antibacterianos, por 5 exemplo penicilinas e cefalosporinas naturais e sintéticas, sulfonamidas, eritromicina, canomicina, tetraciclina, cloramfenicol, rifampicina e incluindo gentamicina, ampicilina, benzipenicilina, benetamina penicilina, benzatína penicilina, feneticihna, feróxi-metil penicilina, procaína penicilina, cloxacilina, flucloxacilina, meticilina sódica, amoxicilina, hidrocloreto de becampicilina, ciclacilina, mezlocilina. pivampicilina, hidrocloreto de talampicilina. earlécilina sódica, piperacllina, mecilinam» pirmecilinam, cefaclor, cefadroxil, cefotaxima, cefoxitina. cefsulodina sódica, a. cefuroxima, cefalcxina. cefalotina, cefamando]. cefazolina, cefradína, latamoxef dissódico, aztreonam, hidrocloreto de * 15 clortetraciclina, clomociclina sódica, hidrocloreto de demeclocidina, doxiciclina, limeciclina, minociclina, oxitetraciclina, amicacina, sulfato de mkelina. sulfato de nG.-nvma, netilmicina, tobravmcuu. cdistina, fusidaio sódico, sulfato de polimixina B, espectinornicina, vancomicina, sulfaloxato câlcico. suILametopirazína. sulfadiazina. sulfamidina, sulfaguanidina, 20 sulfauréia, capreomicina, metronidazol, tinidazol, cinoxacina, ciprofloxacina, nitrofurantoína, hexamina, estreptomicina, carbenicilina, colistimetato, polimixina B, furazolidona, ácido nalixídico, trimetoprim-sulfametooxazol, clindamicina. lincomicina, cicloserina, isoniazida, etambutol, etionamida, pirazinamida e os similares; agentes antifúngicos, por exemplo miconazol. 25 cetoconazvi. Ivi. .citoiv *.. ... duc-fosiua. gnseofulvina. natamicina, nistatina. e os similares; e agentes anlivirais, lais que aciclovir, AZT, ddl, hidrocloreto de admantina, inosina pranobez, vidarabina, e os d p-dares.
Em uma outra modalidade preferida, os medicamentos < 27 * • compreendem e/ ou são coadministrados com um agente de aumento da penetração, tais que poli-(etilenoimina), ou agentes antibióticos que exibem tal capacidade de aumento de penetração (por exemplo, polimixina ou colistirina).
Os medicamentos, conforme preparados de acordo com o I primeiro ou segundo aspectos da invenção, são em particular adequados para o uso no tratamento curativo ou profilático de uma ou mais das seguintes indk.-i OC
Impetigo:
O impetigo é uma infecção altamente comunicável. Ele é a infecção mais comum em crianças.
O impetigo possui duas formas clássicas bolhosas e nào- _ bolhosas. O impetigo não- bolhoso, também denominado impetigo contagiosa responde por aproximadamente 70% dos casos. As lesões se resolvem * 15 normalmente em 2 a 3 sen nn.i- m tr.ii.r (j impeti to pode também complicar outras doenças da pele, tais que sarna, varicela, dermatite atópica, e mal de Darier. (a) Impetigo nào bolhoso:
A não-bolhosa é uma infecção causada principal mente pelos estreplococos beta- hemolíticos do Grupo A (Strepotococcus pyogenes), Staphylococcus aureus,ou uma combinação destes dois organismos (vide mal de Anfrew da pele: clínica dermatológica 9 a ed. (2000), editado por Odom RB editor Saunders, págs. 3 i 2- 4). Os eMffgplouv dtí \à<>- Grupo A (Grupo 25 B, C e G) podem ser responsáveis por raros casos de impetigo, e os ompoeixm do Grupo B estão associados com o impetigo no recém nascido.
A não- bolhosa é uma infecção superficial, intraepidérmíca, unilocuIar, vesiculopustu lar. i te
As lesões do imr _o não-bolhf ' • > • JScoπmmente sobre a pela da face ou extremidades, seguindo-se a uma trauma. Como uma regra, a pele intacta é re.wswrre à impeç-'1’» 'çâv
A apresentação clínica do impetigo evolve de um modo * • • ordeiro, a partir de uma pequena vesícula ou pústula, que progride para uma ♦ - placa de crosta cor de mel. As leões apresente, de modo usual, menos do que ' 3 cm de diâmetro. As lesões tendem a secar, deixando fmas crostas sem cicatrizaçao. As lesões são, de modo usual, minimamente sintomáticas. Raramente, podem estar presente eritema associado com dor branda, ou leve 10 prurido. A infecção é espalhada para as áreas contíguas e distais através da inoculação de outras feridas a partir arranhões.
Sitias de bactérias
O impetigo não- bolhoso é uma infecção estreptocócica ou estafilocócica superficial, que é localizada na camada da pele da subeórnea ’ 1.5 (justo, acima do stratum corneum), vide Figura L De modo mais particular, a infecção no impetigo é confinada histopatologicamente a queratinócitos epidérmicos superiores, altamente diferenciados.. Uma vez que as bactérias invadem uma ruptura na pele, elas começam a se multiplicar.
A histopatologia é aquela de uma inflamação extremamente 20 superficial em torno da porção superior em forma de funil das folículos pilossebáceos. É formada uma vesicopústula subcorneal, contendo alguns cocos espalhados, junto com os resíduos de leucócitos polimorfonucleares e células epidérmicas. Na derme, existe uma reação inflamatória branda - dilatação vascular, edema, e infiltração de leucócitos polimorfonucleares (mal Z5 de Andrew d;: pfec, supra, págs. M2 4I.
(b) Impetigo bolhoso Tipos de bactérias
O impetigo bolhoso é causado primariamente por cepas de Síaphylococcitus aureus,que produzem toxinas esfoliativas (Sadick et al.. 1997, Dermatologic Climes 15 (2): 341- 9).
Tipos deferidas
O impetigo bolhoso é histologicamente caracterizado pela clivagem da subcómea e infiltração, os leucócitos polimorfonucleares migrando através da epiderme e sendo acumulados entre camadas de pelo do stratum corneum e granular. Bolhas frágeis superficiais pequenas ou grandes estão presentes no tronco e extremidades.
Bolhas flácidas e erosões úmidas, com eritema circundante são características destas inkvvõe-; du scAr-új. << n> mcqfrmch. sp-.”Ví><><remanescentes das bolhas rompidas são observados no momento da apresentação. A. separação da epiderme é devida a uma exotoxina produzida por Bp/gàwow w»
Sítios de bactérias
O impetigo bolhoso é uma infecção estafilocócica superficial, que ocorre no e justo acima do stratum comeum (vide figura 1). O impetigo bolhoso é considerado como devido a uma toxina exfoliativa produzida por algum Staphylococcus aureus,ligado às células do stratum comeum.
Dcnnaúu Ampica t AD)
A dermatite atópica» também denominado eczema atópico, é uma inflamação crônica da pele, que resulta em uma erupção boihosa com coceira, em especial nas dobras, isto é. atrás dos joelhos, na frente âa cotovelos, pulsos, pescoço, sobrancelhas. A infecção de erupção boihosa é comum, e causa ainda mais inflamação e coceira.
O eczema se manifesta, de modo típico, naqueles com idade de 1-6 meses. De modo aproximado, 60% dos pacientes apresentam a sua primeira erupção com cerca de 1 ano e 90% com 5 anos. O início da dermatite atópica na adolescência ou posteriormente não é comum e deveria sugerir a consideração de um outro diagnóstico. As manifestações da doença variam com a idade.
Tipos de bactérias
AsKxicrras e os seus superantigenos contribuem para a patogênese de AD.
A*.mm msrara uokmizaa pele de QO’b de pacscnKs AD (lesões ecz^.‘i.<• apeπra 5% ou pacioilcs II;H • utópicos. A éeflsí-uót de colonização de Siapri !<)c-xaiaiiapode alcançar até 10’ unidades formadoras de colônia cm'2sen. onais clínicos dc infe <,w em pacientes com AD. Em adição, a pele não- lesfomd : p-jivnum eme normal de pacientes atópicos contém numeros aumentados de ?• -,.//.-.forararavi
A razão para o crescimento excessivo' de Afo, ' ,fo(nccits aureusem dermatite atópica, embora muito menos severamente ou nenhum cm doenças, tais que a psoríase, não é conhecido. A proteína A produz uma raqu>-4Ümuho iiraira \ u -rara a em atópicos do que em unira idums m’rnuns ou psomimro. mas isto pode ser antes um resultado, do que uma causa da colonização. Muito receniemente, a atenção voltou-se para os lipídeos da pela e .' - m alguma evidência de qtxaos ácidos graxos. que podem controlar « color izaçàu u todmrov íca ralo dehciunU^em uiojiirara
Os supemnegeves são um grupo único de proteínas produzidas pára r.um-n.r c miz qm ifoirai ceiUra < í..i tentos da seqiicnuiu imune mediada por anlígcno, convencional. Embora os antígenos convencionais ativem aproximiie.m d.- .=; u.J% das células T do corpo, um super l t :<>- , ura ui a capautLidc de efomular de 5 A ;t fo’’ d: v - . Ioda célula T. S. íJia-íac acerbai ou manter a inflamação da pele em AD através da secreção de urn grupo dc cv.nmmiro que .mcm como superanligenos. Os pacientes AD possuem uma barreira da pela alterada secundária a uma insuikiurmui de ecramiuL.s rm interior do slraium uurneum. Foi pjvpn.noque a penst açào da pele por estas e?-drw p-mem causar a ativação das cchikis L izi." vfum. L(’s, e células tronco, deste modo condii/u do à libt ração de < itoqiu M . e dc mcdDun.es du célula tronco.
Pode ser concebido que estes eventos podem prover a base para a inflamação em AD crônico. Permanece a especulação de se a colonização de 5. aureuse a secreção do superantígeno loca] é urn fenômeno primário ou secundário em AD (Andrews'diescases of sLm. ( hap. 5. Atopic
Dermatitis, Eczema and non- infectious immmunodeficiency disorders, p. 69- W
Infecções cutâneas virais, fúngicas e bacterianas ocorrem mais comumente em pacientes AD. Infecções virais são consistentes com um defeito da célula T e incluem herpes simplex (loca! ou generalizada, isto é 10 eczema herpético), molluscum contagiosun^e papiloma virus humano.
Infecções fúngicas superficiais com Trichophyton rubnun e Pityrosporum ovale também ocorrem com frequência. Infecções bacterianas, em especial . aquelas com S aurem. são extremamente comuns. A superinfecção resulta * em crosta colorida cor de mel, vazamento ceroso extensivo ou foliculite. “ 15
Tipos de:- f >.
Lesões agudas aparecem como bolhas eritematosas, vesículas e erosões; a doença crônica consiste de bolhas fibrosas e pele liquenificada, espessada.
Uma descoberta de números crescentes de estafilococos 3d patogwHww cAi uvqiuntemciite x-wodada com a puimiçâo. kmnação de crista, foliculite e adenopatia. A infecção estafilocócica secundária é frequente e o edema local e a adenopatia regional ocorrem usualmente durante a dermatite atópica. O impetigo pode ser um tipo de infecção secundária de dermatite atópica.
A histologia da dermatite atópica está na faixa de dermatite espongiótica aguda para lichen simplex chronic us.dependendo da morfologia da lesão da pele sendo submetida à biópsia.
Sítios de bactérias
Paredes celulares de Staphylococcus aureusexibem receptores, os assim denominados adesinas, para fibronetctina e fíbrinogênio epidérmico e dérmico. Foi demonstrado que a ligação de Staphylococcus aureusfoi mediada por fíbrinogênio e fibronectina em pacientes AD. Como a pele do paciente AD carece de um stratum tomeum mrnto, a fibronectina 5 dérmica pode ser descoberta e aumentar a .aderência de Staphylococcus aureus.Estruturas fibrilares e amorfas foram traçadas entre células e
Staphylococcus aureuse corneócitos e podem resultar em um biofilme bacteriano. Foi observado que o Staphylococcus aureuspenetra nos espaços intracelulares, sugerindo que os lipídeos da superfície da pele são deterioradas em pacientes AD (vide Breuer K. et al., 2002, British Journal of
Úlceras
Úlceras da pele, tais que úlceras de pés diabéticos, úlceras de I ' ! pressão, e úlceras venosas crônicas, são feridas abertas ou lesões da pela '15 caracterizadas pelo descarte de tecido e algumas vezes acompanhado pela tormadto pus !cr, da r ck podem mpm vntar diferente?. msas. c ato e diferentes populações, mas elas tendem todas a curar muito lentamente, se for ô«aso. e são bastante dific-.n.- c c-i\b d. suem tratadas.
Tipos Jc bactérias
Úlceras de pressão sup.-tocial nào estão a-•-•ciadas com problemas de infecção maiores. Microorganismos anaeróbicos em baixos níveis irão contaminar as úlceras de pressão, mas não irão impedir a cura no tempo. No entanto, úlceras de píewfo de esp-r vum ; iem p-m’α . ; xxk ser secundariamente infectadas, e pode ocorrer osteomielite. Aquelas úlceras de pressão com tecido necrótico contêm altos níveis de microorganismos aeróbicos e anaeróbicos, quando comparadas a úlceras não- necróticas; o odor podre está usualmente presente quando anaeróbicos invadem os tecidos. Deste modo, uma estratégia de tratamento é a de limpar o tecido necrótico da ferida, produzindo um decréscimo na presença de anaeróbicos.
As infecções de úlceras de pressão são, de modo típico, polimicrobianas e podem conter Streptococcus pyogenes, enterococos, estreptococos anaerobicos, Enterobacteriaece, Psedomonas aeruginosa, Baaerth p.yhyloco<.u<s aureus.
Tipos de feridas
Úlcera de pressão de estágio I: Eriíe nu -A* bnmqucavi i de pele intacta, considerado como sendo uma lesão heráldica de- ulceração da pele.
Úlcera de pressão de Estágio 11, Perda da pele de espessura .10 parcial envolvendo a epiderme e/ ou a derme. A úlcera é superficial e é mre.cr.mda çlmk,.nicníe c.-mo uma a> • io, bolha, ou cratera vazia. Devido ao fato de que epiderme pode ser interrompida por uma abrasão, bolha ou . mtera oca, a úlcera devo ser avaliada quanto « sinais de infecções secundárias.
Estágio III: Perda da pele de espessura plena e<o riu-mh dano ou necrose do tecido subcutâneo, que pode se estender para baixo até a, mas não através de faseias subjacentes. A úlcera é apresentada clinicamente como uma craten pvdb.i. ? u.. MUU : ui d<< tecida a/.j^ccnte.
Estágio IV: Perda da pele de espessura plena com destruição 20 extensiva, necrose de tecido, ou dano a estruturas musculares, ósseas ou de suporte, tais que os tendões ou cápsulas de união. Siírr. >’.<eérias
Existem três estados microbiobgicos que são possíveis em uma ferida; contaminação, colonização e infecção. A contaminação é 25 caracterizada pela simples presença de microorganismos na ferida, mas sem proliferação. É .geralmente aceito que todas as feridas, independentemente da etiologia, são contaminadas. A colonização é caracterizada como a presença e «prtMídc n.k ,-A v-d j u .> de nospedeiro.
A colonização é uma condição comum em feridas crônicas, tais que úlceras venosas e úlceras de pressão e não retarda, necessariamente, o processo de cura. Quando as bactérias invadem os tecidos saudáveis e continuam a se proliferar até a extensão em que a sua presença de subprodutos produza e supre a ®epo§ta taw» hospedei», o oíasto microbiano é cwbeciciçt «» 5 infecção. Os sinais e sintomas clássicos de infecção incluem a vermelhidão local, a dor e a inlum- i.x fete . üte a<ões na > mdde e caráter de exudatos da ferida.
Infecções pulmonares
Os medicamentos da invenção são também adequados para o 10' tratamento de um paciente tendo uma doença infecciosa do pulmão. A infecção pwhwaar peds ©εower eom SEMwriedade de gfaβw © espèeiss bacterianas, que incluem Mycobacterium tuberculosis(tuberculose), . Pseudomonas (causa primária de morte de pacientes com fibrose cística), Streptococcus, Staphylococcus pneumoniae, Klebsiella, Toxoplasma, etc. A ' 15 infecção pulmonar pode também ocorrer com uma variedade de cepas de vírus e patógenos oportunísticos (fungos, parasitas). Como os patógenos do ; i - • !•’. v., m m rcs.sivmes a templai-tons antibióticos, u terapia fotodinâmica oferece um método alternativo para a eliminação destes
Os mos da • n ser ad i . idos ao pulmão em uma variedade de modos. Por exemplo, o composto pode ser administrado através do trato respiratório (isto é, por via intratraqueal, intrabronquial, ou intraalveolar) ou através da parede do corpo do peito.
Outras indicações S3 Os medi-.amemos da invenção sãv também adeqmtdvs para o tratamento curativo ou profilático dos seguintes: Infecções sistêmicas, bacteremia (infecção sanguínea), perioduniite e outras infecções dentárias, tratamento de queda de dentes e contra placa, infecções do trato urinário, infecções vaginais, tratamento de todas as doenças de microorganismos, incluindo prions, infecções virais, infecções de levedura, infecções de garganta, úlceras estomacais (causadas por Heliobacter Pylori),infecções de sítios queimados e de enxertos de pele, otite (infecção de ouvido), conjuntivite bacteriana e outras infecções oculares, 5 ossos infectados, expostos durante procedimentos cirúrgicos e ataques de bioterrorismo.
Aplicações veterinárias adequadas incluem o tratamento curativo e/ ou profilático da doença dos pés e da boca, BSE e infestações de snímiis,
Deste modo, outros aspectos da invenção proporcionam o seguinte: (i) Uso de um composto como acima descrito na preparação de um medicamento para o tratamento curativo ef ou profilático de uma infecção dermatológica; 15 (ii) Uso de um composto como acima descrito na preparação de um medicamento para o tratamento curativo e/ ou profilático de uma infecção pulmonar; (iii) Uso de um composto como acima descrito na preparação de um medicamento para o tratamento curativo e/ ou profilático de uma 20 infecção de ferida e/ ou uma úlcera; (iv) Ura método para o tratamento de um paciente, que esteja em necessidade de tratamento com um agente antimicrobiano, que compreende administrar ao paciente um composto como acima descnto, em que o método não compreende irradiar o composto com um estímulo que 25 ative a atividade antimicrobiana; e (v) Um método pura tratar mu n Uente que esteja fim necessidade de tratamento com um agente antimicrobiano, que compreende administrar ao paciente um composto como acima descrito, em que o método compreende uma primeira fase de tratamento, durante a qual o composto não ’ é irradiado com um estímulo que ative a atividade antimicrobiaiia, seguido por uma segunda fase de tratamento, quando o composto é irradiado com um estímulo que ativa atividade antimicrobiana (tal que ultra- som e/ ou luz), De modo preferido, a primeira fase de tratamento dura pelo menos 10 minutos, 5 por exemplo pelo menos 20 minutos. 30 minutos. 40 minutos, 50 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 5 horas. 12 horas e 24 horas.
Os medicamentos preparados de acordo com o primeiro e o segundo aspectos da invenção podem ser também usados para exterminar microorganismos in vitro.Por exemplo, o medicamento pode ser também 10 usado sob a forma de uma solução de esterilização ou lavagem para prevenir o crescimento de microorganismos sobre uma superfície ou substrato, tal que um ambiente clínico (por exemplo, um teatro cirúrgico) ou um ambiente a ÃMéstico (por ewrpb. •. .na superfície de trabalho de cozinha, lavagem de roupas, tal que roupa de cama).
De modo preferido, um tal medicamento compreende o composto anti microbiano em solução em uma concentração de 1 a 100 μg/ ml.
De modo preferido, a solução compreende ainda um agente superficial mente ati vo ou tensoativo. Tensoativos adequados incluem 20'uaníônícos (por exemplo um sulfonato aliiaticoj, tensoativos anfotéricos e/ ou zwiteriônicos (por exemplo derivados de compostos de amónio quaternário alifático, fosfônio e sulfônio) e tensoativos não- tônicos (por exemplo, álcoois alifátícos, ácidos, amidas, ou alquil fenóis com óxidos de alquileno).
De modo com.. nte, o agente superikmhnente ativo e>.m presente em uma concentração de 0.5 a 5 por cento, em peso.
As soluções de esterilização são particularmente adequadas para o uso em ambientes hospitalares. Por exemplo,, as soluções de esterilização podem ser usadas para esterilizar instrumentos cirúrgicos e sangue e os produtos sanguíneos e no diagnóstico da contaminação ou infecção bacteriana. acordo com o primeiro e o segundo aspectos da invenção é, de modo preferido exposto a microorganismos alvo (ou superfície/área a ser tratada) durante pelo menos cinco minutos. Por exemplo, o período de tempo de exposição pode ser de pelo menos 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 40 minutos, 50 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 5 horas, 12 horas e 24 horas.
De modo preferido, modalidades não- limitativas da invenção serão agora descritas a título de exemplo, com referência aos desenhos anexos, nos quais: pele.
A Figura 2 apresenta a toxicidade celular de fibroblastos dérmicos humanos normais após 5 minutos, 1 hora e 4 horas de incubação com o omiposto 10. NHDF foram incubados com diferentes concentrações do Composto 10 durante 5 minutos, 1 hora e 4 horas (0 μM, 0.01 μM, 0,1 μM. 1, 0 μM, 10 μM). As células foram então incubadas durante 24 horas no escuro. A toxicidade foi testada através de ensaio de MTT padrão. A viabilidade celular foi normalizada para um. o que significa que os valores de células de controle foram normalizados para um. Linha pontilhada cinza: 5 minutos de incubação; linha pontilhada preta: 1 hora de incubação: linha preta: 4 horas de incubação (n ~ 3, média ± SD).
A Fígura 3 apresenta a toxicidade celular de queratinócitos epidérmicos humanos normais após 5 minutos, 1 hora, e 4 horas de incubação com o Composto 10. NHEK foram incubados com diferentes concentrações do 5 Composto 10 durante 5 minutos. 1 hora e 4 horas (0 μM. 0,01 μM, 0,1 μM, 1, 0 μM, 10 μM). As células .foram então incubadas durante 24 horas no escuro. A toxicidade foi testada pelo ensaio de MTT padrão. A viabilidade celular foi normalizada para um, o que significa que os valores das células de controle foram normalizados para um. Linha pontilhaste vermelha: 5 mmufos de 10 incubação; peta pontilhada: 1 hora de incubação; azul pontilhada: 4 horas de incubação apenas (n 3, média ± SD)
A Figura 4 apresenta a estabilidade química, do Composto 10 formulado (A) como um sólido, i B cm <ua e (C) em PBS.
A Figura 5 apresenta um gráfico 3D da estabilidade (medida 15 através de HPLC)do Comt .-to 10 ar •• ’ 1 ?.-s em tampào PBS.
A Figura 6 apresenta a estabilidade durante 8 semanas de várias formulações de (A) Composto 1, (B) Composto 8. (C) Composto 12 e (D) Composto 10.
A Figura 7 apresenta estabilidade estendida durante 17 20 semanas de várias formulações de ( A) Composto 10 e (B) Composto 8.
EXEMPLOS
EXEMPLO A: Smitme de Compostos Exemplares Matgriais e Medições de RMN
Espcctfos de med .o por proton >’<-ram reg fo -.os em um instrumento Broker B-ACS60 (300 MHS) usando FMS como padrão interna. Os desvios químicos são fornecidos em ppm e as constantes de acoplamento em Hz no oohenie:- imfoado. X'g; m.m ahrm. laçocr- p-»m K.VA .m eleto (s). singleto amplo (bs), dubleto (d), tripleto (t). quarteto (q). quinteto (quint), rnuitiplcto (m).
Substâncias Químicas
Todos os solventes e reagentes foram adquiridos de Aldrich, Fluka, Merck, e Lancaster, e usados sem purificação adicionai.
Dipirrol metano foi preparado como descrito por C. Brücker et aL, J. Porphyrins Phthalocyanines,2 455(1998). A f * Rk Abreviações DDQ: 2,3-dicloro-5.6-diciano-p-benzoquinona DMF: N.N- dimetil formamida 15 TF A: Ácido trifluoroacético comparativos)
Compostos 1,3, 16, 19, 26, 29, 33, 36, 37, 39, 41 e 46 a 51.
Intermediários Ouímicos:
Compostos 2, 4, 5, 7. 11. 13 a 15. 17, 18, 20 a 22, 24. 27, 30, 34,35DS\4Oe42 â45u
COMPOSTO 1:
Tetracloreto de 5, 10,1 .15, 20-teiraquis-[4- (3-trimetilamônio- propiióxi)-fenil|-porfirina
Figure img0017
A unia suspendo vimmagitada de 5, 10,15, 20 tetmqiiis-fd-hidró.sí-knih-porfirina (50 mg, 0,07 mmol) e KvM s. A 30 mg, 1, 7 mmol) em DMF (20 ml), uma solução de brometo de (1-bromopropil)- trimertlamonio (0,27 g, 1, 05 mmol) cm DMF (5 ml) e udkionado. em gota>. a 50°C, durante 30 minutos, A mistura é agitada 50uC dummc 15 horas. Após a remoção de DMF sob pressão reduAda, u residue cbiido c dissolvido em metanol (5 ml) e filo ado através de um chumuço de silica gel i mb íAmcde 2 cm) suportado sobre uma frita de aço (diâmetro S, 5 cm). Após a lavagem com met mo) d 1), o chumaço c eluído com ueido ucein. .>Após a evaporação de solvente a partir do eluado, o resíduo obtido é purificado através de cromatografia em uma coluna (2,5 x 4,9 A Sephadex LH 20, eluindo com n-butanol: água: ácido acético (4:5:1, era volume, fase superior). O material recupnnio é dissohido no volume mínimo de mcmmd t a solução é passada através de uma coluna curta (3,5 x 20 cm) de resina de troca aniónica (Amberlite IRA 400, forma de cloreto). O sal de tctraJoKXó rec<’pei;n|t> c .meude mh Jm \ ácuo e obtido como um sólido violeta. RMN ‘II: ‘ 11 (360 Mik. CD.OD): 2, 35 - 2, 50 (bs. | H)„ 3. 25 -3,35 (bs, 36 Hi. 3. 65 - 3. 75 (bs. 811). 4, 35 (m. 811). 7.30, 8,'W (2 x.d, 8,5 Fiz. 16. H), 8,80 9.00 (bs. 8 11).
COMPOSTO 2:
5,10^15-tris (4-1 h<Jró\i-fenil)-20- (4-undecilóxi-fenü) - Porfirina
Figure img0018
A uma suspensão vígorosamente agitada de 5, 10, 15, 20- tctraquis- (4-hidró.xi-femlppaHuma (duo mg. 0, 50 mmol) e K2CO3 (1,0 g, 7J m<nci) em DMF (75 ml), c adicionada uma sokiçàu de 1-brumoundt- • : (0,1 ml, 0.45 mmol) em D\il (10 ml) a 50T durante 30 mii aros, e a mistura é agitada, na mesma temperatura, durante 1,5 horas. Após a remoção através de •filtração. de K;CCh e remoção sob pressa • - .. ?.. dc DMF. , : .Juo obtido é dissolvido em dicloromctano (200 ml), lavado com água (3 x 150 ml), e a solução secada (MaAO.i, O solvente é evaporado sob prms A reduzida e o resíduo obtido é dissolvido em tolueno: etanol (5:1 em volume, cerca de 10 ml) e purificado através de cromatogrãfía usando uma coluna 5 X ;H rn . . •; pA; b •. coluna é eluída com tolueno, seguido por tolueno: acetato de etiJa (2:1 em volume), e 0 nuwH desejado recuperado □través da o ipw.o de soh mie a u <rü. das imçíks qropriadas é s-wdo sob alto vácuo. O produto 2 obtido cvnv.» i.m sólido violeta. RMN " H (300 MHz. dó- .acetona): 0.05 (t, U. 7.5 Hz, 311). 1, 25 - 1,55 (m, 14 H), 1, 58 (quint, 3J 7,5 Hz.. 2H), 1, S5 (quint 3J 7,5 Hz, 2H), 43 6 (t, U 7,5 Hz, 2HJ. 7,20 (d, 3J 8.1 Hz, 2H), 7,25 (d, 3J 8.2 Hz, $ H)s 8,00 - 8J5(m, 81 D.. 8.80 -9.10 (nu 811).
COMPOSTO 3
Tridmvto de ?. Hh F-íieH-niaiP-Jnnpi.n^.apilóxi)- f m i H - 2 0 - (a - u n d ec i I óx i - fen i!)” o 0 r fi r ina
Figure img0019
A uma solução vigorosa merit r agiiada do Composto 2 (100 mg, 0,12 mmol) e K2CO3 (230 mg4 1,7 mmol) em DMF (30 ml), é adicionada uma solução de brometo de (1-bromopropil) trimetilamônio 0,3 g, 16,6 mmol) era DMF (10 ml), a 59'C. e a um-rum e agitada nesta icmperatura durante 12 horas. Após a remoçâo de I •'A sob pressão reduzida, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 nil) e filtrado através de um chumaço de sílica ge! (profundidade 2 cm) suportado em uma frita de aço (diâmetro 3,5). Após a lavagem com metanol (cerca de 1 1), o chumaço é eluído com ácido acético: metanol: água (3:2:1, em vol.). Após a evaporação do solvente 1 partir do eluado sob pressão reduzida, o resíduo obtido é purificado através de cromato'.v-.dij em uma coluna (2, 5 x 4'0 cm) de Sephadex LU- 20. elusndo com u-hctanol: água: ácido acético (5: 4:1, em vol., fase superior). Após a remoção do solvente a partir de frações riadas do eluado sob press.< reduzida. v riAbi AA >. Cissob do em metanol (5 ml), e a solução é passada mraves de uma coluna curta (3.5 \ 20 cm) de resma de troca aniônica (Amhvdíic IRA 400, ibnua durckP. O prod . ih al 2 ©btido como 0 sal de irídoreto, após a remoção do solwnte e secagem sob alto vácuo, corno um sólido violeta. RMN lH: WH (300'MHzs CD>OD): 0,80 (t, 3J 7J Hz, 3H), 1, 1> 1, 45 (m, 16H), 1, 50- 1. 60 (Bs, 2H), 2. 25 - 2, 45 (Bs, 6H). 325 - 3, 3J (Bs. 27 II). 3. 75 3. 85 (Bs, 6H). 4, 18 (t,3J 7,5 Hz, 2H), 4, 40 ^4,45 (Bs, 6H). 720 - 720, 7,95 8,15 (2 x m, 1611), 8,60- 9.00 (bs, 8H).
COMPOSTO 4
5-(N3,3-I)il)]e:.tÁ"1>:i-Í'èni] )-1 5 urtdecil- pnrtirina
Figure img0020
Auma sokiç-« agrarh Cv dipm. ! 1 mo (0, 62 g, 4, 2 mmol) em didorometauo (5 ml) é adicionado 3,5-dm<m<<••.>!.α<z,dc<-i Jo (035 g, 2.1 mmol) e dodccanal (0 464 g, 2, 52 mmol) em dicloroniemrrn . m ..--mm > ’ , 5 (1 U- TFA (0,07 ml, 3,0 mmol) é adicionado, em gotas, A solução c agitada em temperatura ambiente no escuro durante 17 horas, sob argônio. Após a adição de DDQ (2, 7 g, 12 mmol) a mistura é agitada, em temperatura ambiente, durante mais uma hora. A purificação do material recuperado após a remoçfe do solvente, sob presfBo reduzida, .atoawfis de cromstografia <en 10 uma coluna (400 g) de sílica gel (Merck 60) com tolueno para a eluição fornece o produto como um sólido violeta. RMN ‘H: 8H (300 MHz, CDCI3): 0,80 (t, 3 J, 7,5 Hz, 3H), 1,10 - t, 25 (m, 12 H), 1,40 (m, 2H), 1, 75 (quint., 3J 7. 5 Hz, 2H)S 245 (quint., 3J 7,5 Hz, 2H), 3, 90 (s, 6H), 4,90 (t, £J 7,5 Hz, 2H), 6, 80 (m, 1H), 7, 35 (M, 15 2H1 9,00,9,25. 9,30, 9.50 (4 x d, 3J 4; 7 Hz, 4 x 2 11). 10,15 (s, 211).
COMPOSTO 5
5-( 1 5- Undecil-porii rirI-g5-i| )-benzenò- l ,3 -• cIiol
Figure img0021
A uma solução do Composto 4 (80 mg, 0,133 mrnol) em didoromeiano anidro (80 ml) sob uma ainr sfera de argônio, BBr3 (5 ml, 1 M 2® em diclorometano) é adaianado. em golas, a - 70°C e a imshmi c agitada durante 1 hora nesta temperatura e então aquecida à temperatura ambiente e • Juiume a noite. A tnistwa é reprimia a - 10°C e hidrolií ida atras és da adição de água (2 ml) e agitação durante 1 hora. NaHCO3 (3 g) é adicionado diretamente para a neutralização. A mistura é agitada durante mais 12 horas e após a filtração de NaHCOj e remoção de diclorometano sob vácuo, o resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna usando sílica gel eluindo com diclorometano. Após a evaporação de solvente a partir das frações combinadas apropriadas e secagem do resíduo obtido sob alto vácuo, o produto é obtido como um sólido violeta. RM\ 41: "H (300 MHz, dó ~ acetona): 0.75 it.3 J 7.5 Hz. 3H), 1,05 - ls 25 (m, 12H), 1, 30 ~ (®U-H), 1, 45 - 1, W (m, 2H), 2, 40 (quint SJ 7.5 Hz, 2H). 43)0 ÍL O 7,5 Hz. 2H), 6,65 (m, IH), 7.18 (m. 211).. 8.60 - 8,65. o.OO - 9.05. 0.35 - 9.40. 9.55 - 9.60 (4 x m, 8 H). 10, 25 (s, 2H).
COMPOSTO 6
Dicloreto de 5-[3,5-bis (3-trimetilamónio-propdóxi)-fenil]-l5- undecil porfirina
Figure img0022
A uma suspensão vigorosamente agitada do Composto 5 (80 mg. 0,14 mmol) c KCCh (230 mg, 1,7 mmol) em DMF (30 ml) é adicionado brometo de (l-bromvmnrdj- u mmiu.mAim rG g, jom n.nmh 5t»‘C\ A mista» é ammda nesta tempeiamm durante 18 horas. Após a remoção do DMF sob pressão reduzida, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e filtrado através de um chumaço de sílica gd (profundidade 2 cm) suportado sobre uma frita de aço irnim-em p."cm). Após a lavagem do chumaço com metanol (cerca de 1 1), o produto bruto é eluído com ácido acético: metanol: cmia (3: 2: 1, em vol.). As frações apropriadas foram colei.mas <•. após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo obtido é purificado através de cmmjm-gratia em unia coluna (2,5 x 40 cm) dc Vphjdex LH- 20 eluindo com n-butanol: água: ácido acético (5: 4:1), em voL, fase superior). Após a remoção do solvente a partir das frações apn‘prmdus sob pm reduzida, o resíduo obtido c Jtvmhmo em metanol (5 ml) c a solução I passada através de uma coluna curta (3,5 x 20 cm) de resina de troca anióníca (Amberlite IRA 400% forma cloreto). Após a coleta do dtoad® c solvente í removido sob pressão reduzida e .• <. -iduo obtido é secado sob alto vácuo para fornecer o sal de dicloreto corno um sólido violeta. RMN ’II: »I I (300 MH/. CDtOD): 0, 75 (r.' J 7. 5 Hz, 3H), 1,05-1,20 (m, 14 H), 1, 45 - 1, 50 (m, 2H), 2, 05-2, 15 (m, 4 H), 2, 15-2, 20 (m, 2H), 2,1 95 (s, 18 H), 3, 35- 3, 45 (M, 4H), 3, 95 ft ’J 7, 5 Hz, 4H), 4,55 ft ’J 7,5 Hz. 2H). 6, 85 (m, 1H). 7.35 (m. 211). 8,85 8. 90. 9.15-9,20 (3xm,8H), 10,10 (s,2H).
COMPOSTO 7
5,15-bis-[4-(3-Bromo-propilóxi)-fenil]-porfirina
Figure img0023
A uma s()1uçãQ agitada de dipirrol metano (Õk 61 g, 4wl mrnol) e 4-(3-bron1opropil(jxi)-bel"1za]deido ("1,03 g, 4,2 mr11(}r) eni diclorometano ,' desgaseiíic.ado (' 1 j.), TFA (0,07 ml, 1, 5 mmoi) é adic.ionado em go'tasÊ A, soluçào é agitacla em temperat'ura ambiente no escuro sob argônio durante 1 7 |)oras* Após a adiçào de DDQ (Z76 g, 0,012 mol) a mistura é agitada em teinperatura ambiente durante mais l horElF A fi1traçà"o >itrav'és de silica gel '(F'luka 6(L I()() g) usando dicloro'metano para a eluiç"o fõrnece o produto bruto quz após tra'tamento com dic1orometano= hexano, foniecer o produto puro como um sólido \'iole'laE RMN "H: eH (300 MHz, C<JD6): -3,15 (2H, s), 2, 00 (quinft 33 7,5 Hz, 4H). 3, 30 (t, 3 J 7,5 Hz. 4H). 3. 90 (t, 3J 7,5 Hz, 4H). 7,15 - 7,.18, 735 - 8 J 5 (2 x m.5 2x4 II), 9. 15 - 9, 20 (m, 81I), 10. 05 (s. 21.1).
COMPOSTO 8
Didorciu de ' 15- bis (4-{3- [(3-dimetilaminG- propil)- 5 dimetil-amônio]- propilóxi}- feniI)- porfirina
Figure img0024
O composto 7 (200 mg, 0, 27 mmol), é dissolvido em DMF absoluto (40 ml.) com N, N. N’, N’~ tetrametil-1 ?3-propanodiamina (5 ml, 13,9 mmol) e a solução c agitada a 50X2 sob argônio, durante a noite. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo obtido, é dissolvido 10 em metanol (5 ml) e a solução é filtrada através de um chumaço de sílica gel (profundidade 2 cm) suportado sobre uma frita de aço (diâmetro 3,5 cm). O chumaço é eluído com metanol (cerca de 1 1) seguido por ácido acético: metanol: água (3: 2: 1, em vol.). Após a evaporação do solvente a partir das frações apropriadas, o produto bruto obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e 15 adicmruimerm purilkv.du .drives de cromei ogra fia em uma coluna (2,5 x 40 cm) de Sephadex 1J l- 20 mmndn n-hmm-ã iguu k :do aAtico (4: kl, em vol., fase superior) como a fase de desenvolvimento, A primeira fração eluída é o produto de éjado. k-.pos a remoção do solvente sob pressão re luzida, o resíduo obtido é dissob ido em metanol (5 ml) e passado através de uma 20 coluna curta (3, 5 x 20 cm) de resina de trova aniônica ( Amberlite IRA 400, forma clm-jcd Aços a reraeçâo do solvente sob preísão reduzida a partir do eluado, o m duo é tratado com éter dieiílíco e secado sub alio vácuo puía fornecer o produto como um sólido violeta. RMN ‘H "' h * \!HC D <)D): 2.20 - 2. 35 (in. 411». 2, 40 ~ 2, 50 (m, 4HJ, 2, 80 (s, 12 H), 3. 05 (411, t.5 J. 7.8. 2H), 3. 25 <s, 12H), 3,45 -3, 55 (bs, 4H). 3, 65 •- 3, 7? im. 41 Ik 4,30 (t,3J 4, 2 Hz, 4Hj. 7,40, 8,10 (2 x f.3.1 7.5 I Iz. 2 x 4 H). 8.95. 9.45 (2 x d/ J 4,2 i Iz. 8 H). 1 (k 40 (s, 211).
COMPOSTO 9
Dicloreto de 5,15-bis [4- (3-trietilamônío- propilóxi)-fenil]- porfirina
Figure img0025
A uma soiuçào do C:o]np(")sto 7 (50 in£3, 0,068 mínol) em DMF : aLjgiL'}]Ll'tc) (2() nil") é ac!ieionada tiietilamina (4,7 ml, 0,034 mol, 500 eq.)* A : 10 mistura é agitada a 60°(" durante 24 horas* O soivente é removido sob pressão reduzida e o residuo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e filtrado através de um chumaço de sí)ic"a gel ()profundidade 2 cm) supc)rtado sobre uma frita de vidro (cliâmetro 3,5 crn':)* Após a lavagem com m.etanoj (cerca de 1 l), o chumaço é ejuido coín ácidn acético: metanol: água (,3: 2: ], em vol )4 Após a 15 e\"íal3oI"?iç'i(j do solvente a partir da fmcão ehíída, o produtc) bruto obtido é dissolvido an múia.no! (5 ml) e purificado atra"áés de cronjatoqrafía ei'n uma coiuna (2, 5 x 4(") cm ) cle Sephadéx LH- 20 eluindo cúm n- butanol: água: ácijo acético (4: 5: L em voL, "làse superior)« Os solventes foram removidos sob pressào reduzida a partir de t"raçòes apropriadas, o residuo obtido é 2() diSSÓ|'\y'idO em rnetanol (5 nil)) e a soluç'ío é passada através CJp uma coluna curta (3,5 x 20 cm) de resina de troca aniôn'ica (Amberlite IRA 4()0, forma c|oret(')) para iõrnecer o produto corno u'rn sójido violeta apÓs a e\'apoj'açào do soh'ente. RMN ‘H: βH (309 MHz. < iz • 1, 25 (m, 18H). 2.13 (m, 4H), os sinais para CHJNCHJ (16H) estão na área 3,00 — 3, 40 como uma parte do multipleto coberto pelos sinais de solvente, 4, 15 (t, 4H. 3J = 7,5 Hz), 7,36 (d, 4HSSJ « 7.5 Hz), % 15 (d, 4HS ’ J = 7,5 Hz), 9,05 (<4H,3 J = 7,5 Hz), 9,54 (d, 4H). ! J = 7,5 Hz), 10, 45 2H)
COMPOSTO 10
A.. Dicloreto de 5, 15-bis-[4- (3-trimetilamOnio-propilóxi)-fenil]“ Porfirina
Figure img0026
Uma solução do Composto 7 (300 mg, 0.41 mmol) em DMF absoluto (50 ml) é transferida ao interior de uma autoclave de 100 ml. Após a adição de irimetilamina (4,5 g), a mistura é agitada a 50°C durante 16 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e a solução é filtrada através de um chumaço de sílica gel (profundidade 2 cm) suportado sobre uma frita de aço (diâmetro 3,5 cm). Após a lavagem com metanol (cerca de I I) o chumaço é eluído com ácido acético: metanol; água (3: 2:1, em vol.). Após a evaporação do solvente a partir de frações apropriadas, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e purificado através de cromatografia em uma coluna (2,5 x 40 cm) de Sephadex LH- 20, eluindo com n-butanol: água: ácido acético (4: 5: 1, em vol. fase superior). Duas frações são obtidas, a primeira eluição das quais é o produto desejado. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido é novamente dissolvido em metanol (5 ml) e a solução é passada através de uma coluna curta (3,5 x 20 cm) de resina de troca aniônica (Amberlite IRA 400. forma cloreto). Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é tratado com metanol: éter dietílico e secado sob alto vácuo para fornecer o produto como um sólido violeta. RMN 'H: '11(300 M.Hz. CD.OD): 2.4-2. 60 (m, 4Hf 3. 30- 3,25 (bs, 1 8 H), 3, 75 - 3, 80 (M, 4H), 4, 40 (t. 3J 7, 5 Hz. 41l), 7,< 8,20 (2 * 5 x d,3J 8,5 Hz, 8 H), 9,05,9,50 (2 x <3J 4,5 Hz. 8 H), 10,45 (s, 2H).
F/a de Síntese alternativa para o Composto 10:
O composto 42 (100 mg, 0.2 rnMol; vide abaixo) é dissolvido e carhvnam dc potássio (2mg, 1,7 mmoL ) e uspenso em DMF (30 ml) e à mistura vigorosamente agitada é adicionada uma solução de brometo de (1 bromopropi!)- trimetilamônio (350 mg, 1, 3 rnMol) em DMF (5 ml), em gotas, a 50°C durante 30 minutos. A mistura é aquecida durante 15 horas. ' DMF é removido através de evaporação rotativa e o resíduo obtido é ; dissolvido em metanol e a somç.to é wi d>? uai rbzmaçr, MIK A gel (profund^fede 2 cm) .mportado sobre uma frita de aço (diâmetro 3. 5 cm). 15 Após a lavigem com mexa =• ’ ; a de 1 I). o chi am. o é eluido com ácido mvímo- metanol: agua (3: 2d. cm vol. ). Após a evaporação do solvente a partir das frações apropriadas, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e purificado através de cromatografia em uma coluna (2,5 x 40 cm) de Sephadex LH- 20, eluindo com n-buianol: água: ácido acético (4 5: 1, em 20 voL, fase supermo Miomôda- duas p-.ipM' a primeira íuiç.z»<)?.-quafeIe produto desejado. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido é novamente dissolvido em metanol (5 ml) e a solução c passada aftwés de umi coluna wrta (3* 5 x 20 cm) d© resmi de 'ttwa iβfafca (Amberlite IRA 400, forma cloreto). Após a evaporação do solvente sob 25 pressão reduzida, o resíduo é tratado com metanol: éter dietílico e secado sob alto vácuo para fornecer o produto como um sólido violeta.
COMPOSTO 11
5. 15-bis |3-(3-Bromo- propiloxi ?- fenil]- porfirina
Figure img0027
A «na solução agitada de dipirrol metano (1.22 g, 8.2 mind) e 3- (3-hrmniH|'>ropi!”XÜ rnmmkk'do (?. 00 g, :\2mmol) em didorometano dcsgmcili ado (2 I), TFA (0, 14 ml, 3 mmol) é adicionado, em gotas. A solução é agitada em temperatura ambmmm no escuro, durante 17 horas, sob argônio. .Após a adição de DDQ (5.4 g. 0.024 molk a mistura e ugíiada em temperatura ambmríe durante mais I bom. Apos a remoção dos solventes sob pressão reduzida, o resíduo obtido é dissolvido em didorometano (5 ml) e passado através de uma coluna (300 g) de sílica (Fluka 60) usando didorometano como eluente para fornecer um produto bruto, que étratado com didorometano: metanol para fornecer o material puro como um sólido violeta. RMN *H:R H (300 MHz, ÇDClj): 3, 20 (2H, <2,40 (quint, 3J 7,5 Hz, 4H), 3, 65 fcH 7.5 Hz, 4H), 4, 25 (t, 21 7,5 Hz, 4H), 7,20-7, 25, 7,60 - 7,65, 7,75-7,80 (3 x m, 8 H), 9,05, 9,25 (2 x d,3 J 4, 2 Hz, « H), 10, 25 (s, 2H).
COMPOSTO 12
Dicloreto de 5, 15-bis [3-(3-trimetilamônio-propilóx.i) íenilj- porfirina
Figure img0028
Uma solução do Composto 11 (400 mg, 0,543 mrnol) em DMF (50 ml) é transferida a uma autoclave de 100 ml. Após a adição de trimetil amina (6, 3 g). a mistura é agitada a 50°C durante 8 horas. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo obtido é dissolvido em metano! (5 ml) e a solução é filtrada através de um chumaço de sílica gel (profundidade 2 cm) suportado sobre uma frita de aço (diâmetro 3, 5 cm). Após a lavagem do chumaço com metanol (cerca de I I), a eluição com ácido acético: metanol: água (3:2:1, em vol.) fornece frações que, após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, fornece um resíduo sólido. Este é dissolvido em metanol (5 ml) e purificado através de cromatografia em uma coluna (2,5 x 40 cm) de Sephadex LH- 20, eluindo com n-butanol: água: ácido acético (4:5:1, em vol., fase superior). Duas frações sâo eluídas a partir da coluna, a primeira das quais é o produto desejado. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5ml). A solução é passada através de uma coluna curta (3,5 x 20 cm) de resina de troca aniônica (Amberlite IRA 400, forma cloreto), o solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto é tratado com metanol: éter dietílico para fornecer um sólido violeta, que é secado sob alto vácuo. RMN 'H: ' H (300 MHZ, CD3O.[:)): 2,,30 --235 (in, 4H,), 3, 14' ('s, 18 H), 3,95 4, 05 ('m, 4H), 4¥ 2() -' 4, 25 ('m, 4H'), 7,4(k 'Z45, 7,65- 7,jÕ#, 20 7,80 --' 7,85 (3 x m, 8H'), Q,(,)Ô -• 9,05, 9,40 - 9., 45 (2 x 11), 8H), 10, 4() (IIL 2H)-
COMPOSTO 13
5,1 5-bis44j4idróxi-fenil)- j Q,20-bis (4-urídeci]óxi-fel]il)- porfirina
Figure img0029
A terceira fração eluída a partir da coluna durante a separação croí''Í íca de <.«. - para a síntese do < tm posto 3 é imuctcn/uda como 5,15-bis (4-hidróxi-fenil)-l 0, 20-bis-(4-undecilóxi-feníl)-porfírina. RMN ‘II: "H (300 MHz, CDC1S): -2. 88 (2H, s), 0, 85 (t, '.I 7, 5 5 Hz. 6J1). 1,20- 1, 40 (m, 28 H), 1, 55 (br m, 4H), 1, 80 (quint, 'J 7,5 Hz, - 4H), 4, 15 (t, 3J 7, 5 Hz,l 411), 6.65, 7,15 (d, »J 8, 1 Hz, 8 H), 7,80, 8,00 (d,’J • 8,1 Hz. 8 H), 8,75 - 8,80 (m, 8H).
A gemr.Nria de trans- Regioisômero é atribuída por 'H- nC- 2D- RMN ein ácido d-acético.
COMPOSTO 14
5, 10- bis-(4-Hidrôxi-icnil )-15. 20-bi<(4-undcdlóxi-fcm')- porfirina
Figure img0030
A quarta fração eluída a partir da coluna durante a separação • ma ;,ifka descnia para a síntese do Composto 2 é caraciruzudã em 5, 15 10-bis-(4-hidroxifenil)-15, 20- bis-(4-iindc€!h'mi-!eniI)- porfirina. RMN 0T <;H (300 MHz. CDCbJ: -2.80 (2H. s). 0, 90 (t, 'J 7.5 Hz. 6H. 6 H), I, 20 - 1. 60 (m, 28 H). 1, 65 (quint, 3 J 7. 5 Hz, 4H). 2.00 (.quint, 3J 7,5 Hz, 4H), 4,22 (t,3 J 7, 5 Hz, 4H), 7,15 (d, 3J 8,1 Hz, 4H), 7,25 (d, ’J U Hz, 4H6 8. 10 (d. ’J 8.2 Hz, 411). 8. 15 (d. » J 82 Hz. 411), 8.80 - 20 g,90 (m. 8H), (\ geometria dc eis- RegkmAwn- e Liinhmda por 'H- ,3C-2D- : MN • ui , ,7.- ti ..célico.
COMPOSTO 15
5, 10, 15-tris-[4- (3-Bromo-propitoxiHHui]~2Oq4-mKkπi0xi- fenil)-porfirina
Figure img0031
Suh hu-.’ mrutkem u arehnio o ConipMo 2 (200 mg, 0.24 mmol) c dissoKido cm DM1 i-H! nil) na pn. - ;><i .j k CO; (500 5 mg) e 1,3-dibromopropano (1.02 ml, 10 mmol). A mistura é aquecida durante a noite a 80”C. () processamento é ckncido rasno no procedimento toπmcido » para o Composto 2 acima descrito. O produto é purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (Merck 60) eluindo com hexano: acetato de ctila (5:1, em vol). 10 RM.N Ok * R (300 MHz, CDClf): -2, 75 (2H, s), 0,85 (t, 3J 7, 5 Hz,311). 1.20 -1.45(m, 14H). I, 50 (quint. H 7, 5 í Iz. 2H). 1,90 (quint3 J 7, 5 Hz, 2H). 2..40 (quipL3 J 7,4 Hz, 6 H)> 3,65 Ú 3 J 7,4 Hz, 6H), 4, Í6 (t, 7, 5 Hz, 2T-I), 4, 25 (L .1 7.5 Hz. 6H). 7,18-7,20 (m, 8H). 8,00-8.05 (m, 8H). < 75 -8.85(m.8H).
COMPOSTO 16
Triclorelo de 5, 10. 15-íris-[4-( 1 'íü.jd.íZ.iónio-propilóxi)- feni'l]-20-(4-undecilóxi-fenil)-porfirina
Figure img0032
O Composto 15 (200 mg, 0, 17 mmol) é dissolvido em DMF absoluto (40 ml) com trielilamina (5 ml, 34, 5 mmol, 208 eq.). A mistura é aquecida a 50°C durante 48 horas. Após a remoção de DMF sob vácuo, o resíduo obtido é dissolvido em metanol e purificado através de cromatografia de coluna usando sílica gel (Merck, 60) eluindo com metanol: água: ácido acético (2: 1. 3, em vd ) e então ácido acético: piridina (1:1, em vol.). A remoção do solvente a partir de frações apropriadas sob vácuo fornece o produto bruto, que é dissolvido em metanol: NaCl aquoso (1 M) (5 ml, 1:1, em vol.). A mistoi 5 ia durante 30 minutos e filtrada através de um chumaço de silica gel (profundidade 2 cm) suportado sobre uma frita de aço (diâmetro 3, 5 cm). Após a lavagem do chumaço com metanol (200 ml), ela é eluída cora metanol: água: ácido acético (2: 1: 3, em vol.) Após a evaporação do solvente a partir das frações combinadas apropriadas, o resíduo obtido ê d^sulvido em meimmí <2 mi) e diclorometano (5 ml) é adicionado, em gotas. O gel branco piecipitado c «afetado .'s de fiFm. to e o solvente 4 removido sob alto vácuo. RMN *H: Ml (300 MHz. CD.OD): 0. 90 (t, 7, 5 II/, 311), 1, 20 - i, 45 (m, 43 II). I, 45 1.65 (bs. 21b, 2, 25 - 2. 40 (bs, 611), 3, 35 - 3, 45 t bs, 24 11). 3. 50 - 3. 60 (bs. 6 H), 4. 25 í l. U 7. 5 1 k. 2H), 4.40 - 4,45 (bs. 6H), 7,25 - 7, 40, 8J0 - 8,20 (m, 6H), 8,80 - 9,10 (bs, 8 H).
COMPOSTO 17
5-[4-(3-Hidróxi-fenil)]-15-(3-undecilóxi-fenil)-porfiiina
Figure img0033
5-15-bis-(3‘Hidróxi-fenil)-porflrina (Wiehe, A., Simonenko, B. I, Senge, M. O. e Roeder, B. Journal of Porphyrins and Phthalocyanines X 758 - 761 (001)) (86 mg, 0, 17 mmol) é dissolvido e K,C(X (250 mg, 7.1 mmol) é suspenso em DMF (40 ml). A uma mistura vigotosamente agitada, é adicionada uma sikiçra de Mraranovodccaπo 01,04 ml. 0, 17 mmol) em DMF (5 ml), em gotas, a 50°C durante 30 minutos e a mistura é aquecida naquela tempei mira durante 1 hora. Após a remoção através de filtração dc k-CG-„ DMF é removido sob alto vácuo. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna usando silica gel (Merck 60 ) eluindo corn n-hexano: acetato de etíla (10:1. em vol.). A segm-Mt iração ê coletada e secada sob alto vácuo para fornecer o produto. RMN 31: 8H(300 MHZ,Coch): -3,15 (2H, s), 0,75 (t, W 7, 5 Hz, 3H), 1,10 - MO (m, 14 H). 1, 35 (m, 2H), 1, S0 (quint?5 .1 7.5 Hz, 2Hk 4,05 (t,3 J 7,5 Hz, 2HX 6,85 - 6,90, 7,20- 7,25, 7'M-7M 7,50 - 7,65, 7,75 - X80 (5 X m, 811), 8,85, 8,95, 9,10,(4 x d, 3J 4,9 Hz, 4 x 2 » 10, 15 (>, 2H).
COMPOSTO 18
5, 10, 15-trís~( 3-1 lidi óxi-TenH )-20- (3-dodceilóxi-feniI)- porfirina 3-Hidroxibenzaldeído^ (1,8 g, 14, 8 mmol, 3 equiv.) e 3- dodedtoxibsaaHefclo (1,35 g, 4,9 mmol, I eqv.) são dissolvidos em uma misturíi de ácido acéto (145 mi) e nitoUmzeno (98 ml, 960 mmol) &aquecidos a 120°C. Pirro! (1,35 ml, 19,6 mmol, 4 eqv.) é adicionado em uma porção e a mistura é agitada a 120nC durante 1 hora. Após o resfriamento à tempwata Iaαbi ‘Me. os sob. πnes r. »mvidos úi vacm n Mfp . y produto β isolado ali.ncs de cromatogπdc; cm mr.: cokma (5(iπ gj dc silica usando tolueπo como o ekiente. O produto desejado é obtido como a quinta fração a partir da coluna é novamente cromatografada usando uma coluna de sílica menor (200 g), eluída com tolueno. O produto é obtido como um sólido * mko após a evaporação do solvente. RMN 'H: ”H (300 MHz. CDCh): 0.64 (t, 31L 0 6,8 Hz), 0, 94 - 1,15 (m, 16 H), 1,25 (bs. 2H), 1, 62 (bs, 211), 3, 90 (bs, 2H). 6,33 - 6.95 (ms 8H), 7.08 - 7,60 (m, 8H), 8,20 ~ 8,47 (m, 4H), 8,51 - 8,70 (m, 4H).
COMPOSTO 19
J -vii: immv-tOh-ammnpropHoxi|-1 5-(3- undecilóxi-fenil)-porfirina
Figure img0034
O composto 17 Mi mg. (UKO rn.mii) é dissolvido com N,N, N\ N’-tetra tild e n rtriamina (l ml, 30 mmol) em THF (10 ml) e a mistura é agitada, em tempt mira ambiente, durante 4 dias. Após a cv;m < çào do solvente, o resíduo é dis-mHido em éter dietílico (20 ml) e a solução é lavada com água (5 x 30 ml). 2. iMe orgâmci e v.-. uda (KJAOJ e conceafeada sob alto vacuo. A mistura é purificada através de commiogn^S® de coluna (sílica gel, Merck 60) eluindo com n-hexano: ncciato de eiila (52. em vol. j seguido por n-liexano: .metam de etiki: trietil amina( 10: 10:1, em vol.J. Após a coleta das frações apropriadas e a remoção do solvente sob pressão reduzida. o 20 produto puro é obtido através do tratamento do resíduo com éter dietílico: metanoL RMN 'H; ' I! (300 Ml I/. CDCI ) ú. ’ J 7.5 1lz, 311). 03 U, Âl 7.5 Hz, 12 H). 1.20- 1, 40 (m. 14 Hi.. 1.45 (quint, ’J 7. 5 Hz. 2Hj. 1, 80 (quint, 3J 7.5 Hz, 2H). 1,95 (quint.. \I 7.5 Hz, 211). 2, 40 - 2, 60 (M, 16 H). 2, 25 65 (t, 3J 7. 5 Hz. 2H). 4. 10 (tM J 7,5 Hz, 2H), 4, 20 (t 3J 7,5 Hz, 2H)? 7,30 - 7,40,7,55 - 7,65, 7,75 - 7,80 (3 x m, 8H), 9,10 - 9,15, 9,20 - 9,25 (2 x m, 2 x 4H), 10,15 (s,2H),
COMPOSTO 20
5-[4-(3-Bromo-propilóxi)-feniI]-15-(4-dodecilóxi-fenil)- Porfirina
Figure img0035
5 A uma solução agitada de dipirrol metano (0,31 g, 2,1 mmol), 4-(3-bromu7H'-nd ; rCn/:ik:vú!o (0,27 g, 1,1 mmol) e 4- Xr.jbenzaldeído (0.32 g. 1,1 mmoh cm Aiov.U'jfo A>v.iseificado (500 mi). TFA (0,035 ml, 1,5 mmol) é adicionado, em gotas. A solução é miada em tempemlum m bieme u> cs».nix>. dtraMe ;7 horns., sob mgônio. 10 Após a adição de DDQ (1,38 g, 6 mmol), a mistura é agitada, em temperatura ambiente, durante mais uma hora. A purificação través de cromatografia de coluna usando sílica gel (Merck 60, 400 g) com tolueno como eluente fornece o produto (segunda fração) junto com o composto 7 (terceira fração). RMN ‘H: δH (300 MHz, CDCI-j: -3.15 (2PL s), 0, 90 (t. \J g 5 IS BtB 1J0- h 40 (m. 16H), ly 55 (quint, H 7,5 Hzs 2H> 1,90 (quint., sJ 7.5 1 lz. 2H). 2, 40 (quint.. •' .1 7.5 Hz, 2H), 3.75 (t.3 J 7,5 Hz. 2H). 4. .20 (1,3J 7,5 117, 2H), 4,35 (L 3 J 7. 5 Hz, 2H), 7.20- 730, 8,10 - 8.15 (2 x m. 8H), 9.10 -•9,15, 9.25 - 9.30 (2 x m. 2 x 511 r 10, 20 (s. 2Hg
COMPOSTO 21
5. 10. 15. 20-ietraquis-(5 ; PmôxAvnh urina MiidnwíKmzuldeido (0,910 g, 7,45 mmol) é dissolvido em ácido propiônico (50 ml) e aquecido a 140°C. Pirrol (0,52 ml, 7,45 mmol) é adicionado, em uma porção, e a mistura é aquecida em refluxo durante 2 horas. A agitação é continuada por um período adicional de 12 horas, em 25 temperatura ambiente. O ácido propiônico é removido in vacuoe 0 resíduo é dissolvido em acetona e purificado através de cromatografia em uma coluna (250 g) de silica, que é aluída com tolueno contendo uma proporção continua menu* crescente de acetato de etila. O produto é eluído com tolueno: acetato de etila (6:1 em vol.'). O solvente é removido in vacuopara fornecer o produto corno um solido violeta. RMN ’H: 8 H (300 MHz, dó-acetona): 7,18 (d, 4H, TJ = 8s2-5 Hz), 7. 49 (t 4H, \1 - 8.25 I Iz), 7,56 - 7,62 (m. SH), 8.81 (M. 811).
COMPOSTO 22 '
10, 15-tris-[4- G-Bromo-propilóxi)-fenil|-20- (4- dodecilóxi- feni 1)- porfirina
Figure img0036
A uma solução agitada de pirrol (0,7 ml, 10 mmol), 4- (3- bromopn»j.irn\! <bemaideído (1,8 g, 7.5 imaoi) e 4- (n-dodecílóxi)- benzaldeído (0,725 g, 2,5 mmol) em doJoromclmio devm-cJkmdo (lí) é adicivn.um TF A (0,085 ml. 10 nimdi, em gotas. A suirç.to da reação í agitada sob argônio. cm temperatura ambiente, no escuro, durante 17 horas. \|ms a adição de L)I)Q (6.6 g, 30 mmol). a mistura da rc u >é agitada, cm temperatura m m -me por um peitodo adicional de 1 hora, Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi novamente dissolvido em tolueno. A purificação cromatográfica em uma coluna (3, 5 x 30 cm) de silica gel (Merck 60) usando tolueno 4hexano (1:4 cm vol.) como eluente fornece o produto bruiv. Mne c purificado ator- és dc ir.utammiie m>m metanol: didorometano. fornecendo um sólido violeta. RMN *H: HI(300 MHz, CDCf): 0N0 (t,3 J, 7,5 Hz, 3H), 1,20 ---1,45 (m, 16 H), 1, 60 (quint, 3J 7,5 Hz, 2H), 1,90 (quint,3J 7,5 Hz, 2H), 2, 50 (quint ".I 7.4 Hz, 6H), 3, 75 (t, 3 J 7,4 Hz, 6H), 4, 20 (t, 3 J 7,5 Hz, 2H), 4,35 (t, 3 J 7,5 Hz, 6H), 7,25 - 7, 30 (m, 81 h. 8,15 --<30 (m, 8H), OO - 8,85M (m, 8H).
COMPOSTO 23 .
5 Cloreto de 5-{4-[3-Dimetil-(3-dimetilaminopropil)-amônio- p rop i lox i 1 fen i 11 -15-( 4-dt idee 11 ox. i-m π i 1) porfi ri na
Figure img0037
O compvM>óójing, ojHF πav’i) é dissolvido com N.N. NW-tetrametil-1 .3-propanodiamina (156 mg, 1,2 mmol) em II IF: DMF (1:1 em vol., 20 ml) e agitado a 50°C durante 18 horas. Após a e\ do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em diclorometano e purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel Merck 60) eluindo com ácido acéõco mctamà água (3: 2: 1, em vol ). Após a combinação de a - ju-opriadas c a remoção do soh ente sob rec-s/tda, o resíduo é submetido a tratamento com diclorometano: hexano para fornecer o produto 15 como um sólido violeta. RMM TI: òII (300 Mik, CDCh - 1% de ácido acético t: 0.85 ím, 3H), I, 20 - 1, 40 (m. 18 FIO. L 55 - 1, 60 (ni. 211), 1 , 60-J65 (m. 4H). 2.10 - 2,20 (bs. MIL 3, 15 - 3,25 (m. 8H), 3. 75 )(bs. 2H), 4, 20 (bs. 2H). 4,35 (bs. 2H). 7.15 - 7.20, 8,10 - 8,15 (2 x m? 8H). 8,95 A00. 9.10 -9,15. 9.25 - 20 9,30 0 x bs, 8HB W»J0 fe 2H).
COMPOSTO 24
5, l 5-bis-(:3-\4etóxi-fer1i|)- l O-undecii-porfirina
Figure img0038
Em um frasco de 50 ml contendo lítio (500 mg, 71 mmol) é adicionado éter dietílico recém destilado (15 mb vA uma mmosfera de argônio. A suspensão é refluída durante 1 hora, resfriada a 15°C e tratada com uma solução de brometo de n-undecila (6.58g, 71 mmol) em éter (6 ml) adicionado em gotas através de seringa. A mistura é resfriada a de 7- 10°C. após 5 minutos, quando a suspensão se torna ligeiramente turva e manchas vivas aparecem sobre o metal lítio, o restante da solução de brmv.cto de » undecila sendo adicionado em uma taxa uniforme durante ura período de 30 minutos, enquanto a temperatura interna é mantida abaixo de 10cC. Quando a adição é completada, a mistura é ainda agitada durante um período adicional de 1 hora a 10°C. A suspensão é filtrada sob argônio para remover brometo de iiilo v lítio em excesso. 5, 15» bis- (3-Mc)ó\;-ténil mu (100 mg, 0, 10 mmol} é di-.M)h ído cm π n 'JOMH I ml) a - sob uma atmosfera de mgônio. Q reagente organolítio acima descrito (5 ml) é adicionado, em gotas, à mistura. Após 5 minutos, o banho de resfriamento é removido e a mistura é aquecida à temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos, a reação é subitamente resfriada através de adição lenta de água (2 ml). Após 15 minutos, a mistura é oxidada através da adição de DDQ (4 ml, 0>4 mmol. 0,1 M em THF) e agitada durante um periodo adicional de 15 minutos. A mistura é filtrada atrave: de J imnn o ctra grau Brockaran #>β purificada através de cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com hexano: diclorometano (41, em vol.). A primeira fração é coletada e tratada com metanol: diclorometano para fornecer um produto sólido. RMN ‘H: •'H (300 MHz, CDCI,): - 3.05 (bs, 2H, s), 0,80 (t, «J 7, 5 Hz, 3H). 1, 10 - 1, 20 (m, 12H), I , 25 (m, 2H), 1, 70 (quint, 3J 7, 5 Hz, 2H), 2, 40 (quint, 3 J 7,5 Hz, 2H), 3, 85 (s, 6H), 4, 95 (t, 3 J 7, 5 Hz. 2 H), 7,20 - 7.21 7,50- 7.0, 7, 65- 7, 75 (3x m, 8 H), 8,85 - 8>:\ 11 - 9,15. 9359,40 (3 xm, 8 H), 9,95 (s. 1H)
COM POSTO 25
Tricloreto de 3-[({3-[(3- f4~[ 15- (4-dodecilóxi-fenil)-porfirin- 5-il]-fenóxi}- propil)- dimetil- amónio]- propilb dimetil- amónio)- propil] trímetil-amônio
Figure img0039
O compθsto 23 (20 nig, 0,022 mmol) e brometo de (1- bromopropil)-trimetil-amônio (26 mg. 0,1 mmol) são dissolvidos em DMF (15 ml) e agitados durante a noite a 50°C. Após a evaporação do solventes sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em metanol (5 ml) e aplicado a um chumaço (.3 cm de profundidade) de sílica gel, que é lavado com metanol (.500 ml), seguido por ácido acético: metanol: água (3: 2:1 em vol.). Após a evaporação do solvente, o resíduo é purificado através de cromatografía de coluna (sílica gel Merck 60) usando primeiramente ácido acético: metanol: água (3: 2:1 em vol.) e então piridina: ácido acético (1:1 em vol.). A segunda fração eluída é coletada e secada sob vácuo. O resíduo é dissolvido em metanol (2 ml) e purificado através de cromatografia em uma coluna (2,5 x 40 cm) de Sephadex LH- 20, que é eluído com n-butanol: ácido acético: água (5: 1: 4 em vo], fase superior). Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é secado sob vácuo a 80°C. A espectroscopia por RMN indica que o produto é contaminado com uma pequena proporção de produtos de eliminação.
COMPOSTO 26
5, 10, 15-tris [4-(3-Dietilamino-propilóxÍ)-feníl]-20-(4- dodecilÓxifenil)-porfirina
Figure img0040
O composto 22 (50 mg, 0.06 mmol) e dietilamina recém destilada (5 ml) são dissolvidos em DMF absoluto (30 ml) sob argônio. A mistura da reação éagitudu. cm temperatura ambiente, durante 20 hora&B 5 despejada em acetato de etila (50 ml). A mistura élavada com água (4 x 50 ml) e, após a secagem das fases CHgânicas combinada.- (Na^SOA, a evaporação do solvente fornece um resíduo, que é purificado através de cromatografia em uma coluna (2,5 x 30 cm) de sílica (Merck 60), que é eluída - com acetato de etila: n- hexano: trietil amina (10; 10: 1, em vol.). As frações 10 são combinadas como apropriado, o solvente é evaporado sob pressão reduzida, s o resídw é secsd» seb alto vácuo. O tratamento orna diclorometano: n-hexano fornece o produto puro. RMN 41: 'H (300 Ml iz, CDCIfr: 0.85 (t. 3 .! 7,5 Hz, 3H). 1,05 (m, 18 H). 1. 20 - 1.45 ím. 18 H). L 55 (qüinu \1 7.5 Hz. 2H). 2, 15 (quint.3 15 J 7,5 Hz, 6 H), 2.75 (quint., \1 7,4 Hz. 6 H), 3, 15 - 3. 25 (m. 12 H). 4.15 (t.3J 7,5 1 iz. 2H1. 4.25 (t, 1 7, 5 Hz, 6H), 7.15 - 7,20 (m, 8 H). 8,00 - 8.05 (m, SIU 7,95-8,05 (m,8H).
COMPOSTO 27
5,15-bis (3-Hidróxi-fenil)-l 0-undecil-porfirina
Figure img0041
A uma solução do Composto 24 (95 mg, 0,14 mmol) em diclorometano anidro (80 ml), sob uma atmosfera de argônío, é adicionado BBij (6 ml, 1 M em diclorometano) é adicionado, em gotas, a - 70°C. e a mistura é agitada durante 1 hora. A mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada durrme uma hora e então resfriada a -10°C e então hidrolisada pela adição de 2 ml de água durante 1 hora. NaHCO3 (3 g) é adicionado diretamente à neutralização. A mistura é agitada durante um período adicional de 12 horas. Após a remoção de NaHCCh através de filtração e de diclororr.ciu.nosob vácuo, o resíduo obiido e pmtficmhí .dravm de cromalografia de coluna usando sílica gel, eluindo com diclorometano. Após a remoção de solvente a partir das frações combinadas apropriadas e de secagem sob vácuo, o produto é obtido como um sólido violeta. RMN ‘H: SH (300 MHz, CDCh): -3.05 íbs. 211, s). 0,85 Çt, «J 7.5 Hz. 3H), 1, 20- 1,40 (m, 12H). 1. 50 (m, 2H), 1, 80 (quint., 3J 7,5 Hz, 2H), z 55 (qutab, 3J 7J Hz, 2>^ ,5^0<3J 7? 5 Hz, 2H), 7,15 - 7,25,7, 50- • 7jM)s 7,80 - 7, 90 (3 x m, 8 H), 8,95 - 9,00, 9,20 - 9,25, 9,50 - 9,60 (3 x m, 8 H), 10,15 (s, 1H),
COMPOSTO 28
Dicloreto de 5, 15 -bis [3- (3- trimetilamônio- propilóxi)- fenilj- 10- undecil- porfirina
Figure img0042
 adicionados e a mistura é agitada a 50°C durante 18 horas. Após a remoção do solvente sob alto vácuo, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e filtrado através de um chumaço de sílica gel (profundidade 2 cm) suportado em uma frita de aço (diâmetro 3. 5 cm). .Apos a lavagem do chumaço com metanol (500 ml), ele é eluído com ácido acético: metanol: água (3: 2: 1, v: V). Após a secarem das frações combinadas apropi iudas sob alto vácuo, o resíduo é dumdudo em metanol e purificado através de cromatograJfia de coluna em Sephadex LH- 20, ebaimio com n-butanol: ácido acético: água (5: l: 4, em vol., fase supcriml. Após a e\ >p*»‘açio do solvi-me. <• m-mhi.. ubmA a partir da primeira fração é eluído em metanol e pm do através de uma coluna curta de resina de troca aniônica (Amberlite IRA 400, forma cloreto) para foinecci após a cv. i»omção do MJHente, o produto puro. RMN ‘H: Ml (300 MHz. CDCiM 0, 85 (t, H 7,5 Hz, 3H), L 20- 1, 40 (m, 12 H), l, 50 (m. 214), 1, 80 {M, 214), 2. 40 (bs, 4H), 2. 55 (ng 211), 3. 20 (bs. 18 Hp 3, 65 (bs, 4H), 4.35 (b.s, 4H). 5, 10 (m, 214). 7,50 - 7,55, 7.70 - 7.85 (2 -x m. 8 H), 8.95 • 9,00, 9,25 - 9,24,9,50 - 9,70 (3 x bs, 8 H)f 10,15 (bs, 1H).
COMPOSTO 29
Dicloreto de 5,10-bis-[4-(3~trimetilamônio-propilóxi)-fenil]- 15, 20- bh( 4-un.decilóxi- fenil )- porfjrina
Figure img0043
Composto 14 (50 mg, 0.05 mrnoi) é dissolvido e KfrCtfr (150 mg, I, 1 mmol) é suspenso em DMF (30 ml). À mistura vigorosamente agitada, é adicionada uma solução de brometo de (1-bromoprop.il)- trimetilamônio (0,3 g, 16,6 mmol) em DMF (10 ml) é adicionado, em gotas, a 50°C e- a mistura é aquecida durante 18 horas. Após a remoção de DMF sob alto vácuo, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e filtrado através de um chumaço de sílica gel (profundidade 2 cm) suportado sobre uma frita I de aço (diâmetro 3. 5 cm). Após a knugem du chumaço com nu l;md uerca de 500 ml) e eluído com ácido acético: metanol: águe í ':2:1, em vol). Após a evapci.mao do soí. -m- a partir das frações combinadas upropifedas, o resíduo obtido é puri iscado mr.vcs de cromatografia em uma coluna (2, 5 x 40 cm) de Sephadex LH- 20, eluindo com n-butanol: água: ácido acético (5: 4:1, 10 em vol., fase superior) para a separação adicional de sal de amónio em excevm e ouh<m mbpmdutm.. ^pós a remoção do solvente sob pres'.-π reduzida, o resíduo obtido é dissolvido em metanol e passado através de uma coluna curta (3, 5 x 20 cm) de resina de troca aniônica (Amberlite IRA 40o. forma cloreto). Após a tnap^r.H.ào de solvente sob pressão reduzida, o 15 produto é secado >ob Am V.HJJO. RMN 4-1: Ml (300 MHz, CD3OD): 0,80 (t. 4 7,5 Hz. 611). 1.15 -1,35 (m, 2® H), 1, 35 - 1, 45 (te, 1..70 - h» (W «), 2J0 - 2, 40 (te, 4HX 3,15 - 3, M (bs, 18 H), 3, 65-3,75 (te, 4H), 4,00 - 4,05 (m, 4H), 4, 30 - 4. 40 (bs. 411). 7.00 - 7,15, 7,20 - 7,30, 7,80-95, 7, 95- 8,15 (4 x m, 20 4x411). 8,60- 0,00 t bs. 8 11).
COMPOSTO 30
5,10, 15-tris-(3-Hidróxi-ferii 1 )-20- (3-tmdeci lóx i-fen.il)- porf trina
Figure img0044
Pirrol (1,31 g, 19,6 mmol) é adicionado em uma porção a uma * 66 Ms mistura de 3-hidroxÍbenzaldeído (1,8 g, 14,8 mmol) e 3- undeciloxibenzaldeido (1,36 -g, 4,9 mmol) em ácido acético (145 ml) e nitrobenzeno (118 g, 9'60 mmol) previamente aquecida a 130°C e a mistura é agitada, durante 1 hora, a 120°C, A mistura é resfriada e o solvente c , 5 removido sob vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (5 mi) e purificado através de cromatografia de coluna suando sílica gel (Merck 60) eluindo com hexa.no: tolueno (4:1. em vol.). O produto é obtido após a remoção de solvente a partir do eluado, sob pressão reduzida, e secagem do resíduo obtido sob vácuo. 10 R MN Tl:"H (300 MI íz. CDChp 0. 75 - 0.80 (m, 3H), 1.05 - 1,35 (m, 14 H), 1, 40- 1, 50 (m, 2H), 1, 75 - 1, 85 (m? 2H), 3. 90 - 4, 10 (m, 2H), 6,90 - 7,70 (m, 16 Hk 8J5 - 8.80 (m, 8 H).
COMPOSTO 31
Dicloreto de 5-; 4- [3-dimeti)-(3-trimetilamônio-propil)- 15 amônio-propilóxi]-fenil}-15-(4-dodecilóxi-fenil) – porfirina
Figure img0045
O composto 23 (50 mg, 0,055 mmol) é dissolvido com iodeio de metila (5 ml, 80 mmol) em DMF absoluto (30 ml) e a mistura é agitada a 40pC durante 3 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e filtrado através de um chumaço de sílica gel 20 'do sobre uma frita de .nn-J. h
Após a lavagem do chumaço com metanol (cerca de 1 1), ele é eluído com diclorometano: metanol (2:3, em vol., 500 ml) e então ácido acético: água: metanol (3: 1: 2, em vol.). Após a remoção do solvente a partir das frações em msen.uório p o resíduo é dissolvido em ácido acético e purificado através de cromatografia de coluna em Sephadex LI I- 20, eluindo com ácido acético. Após a evaporação do solvente a partir das frações eoktoidm cm remnatório aprgprMas e totoin. r. imirix ? omMe cob alto vácuo, o resíduo é dissolvido em metanol, e passado através de uma pequena coluna (3,5 x 20 cm) de resina de troca amo; uca (Amberlite ’RA 4o0, forma cloreto). Após a c- apor sç M de >oh vnle a partir «.In dumb o produto' é secado 5 sob alto visua.
COMPOSTO 32
Dicloreto'de 5-|4-(3-dimetildecj'l-amôniopropiloxjpk:nil]-1 5- {4- [3-dimetíl-(3-dimetilaminopropil)- amôniopropilóxi]- fenil}-porfirina
Figure img0046
O composto 23 (50 mg, 0,068 mmol) é dissolvido com N,N, 10 N’SN’- tetrainetíMJ- propanodiamina (354 mg, 1, 36 mmol) e N,N- dimetildecilamina (1 g. 2, 72 mmol) em DMF: THF (30 ml. 1:1, em vol.) e a mmt ‘iaé agítááa em temperatura ambiente, a 50°C, durante a noite. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em metam»! í ’ 0 mq < rihitolo ÍHMASde um clmm-g». de Mku gel íç/crundidade 15 2 cm) suportado sobre uma trila dc aço itoãmm.*, A 5 cm). Após a lavagem do chumaço com metanol (cerca de 500 ml), ele é eluído com ácido acético: mccmol: água (3.2:1, em vol.). As primeiras duas IUKVCSeluídas são combinadas, e após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo obtido . di mto.h» vm rnctom! c c» tomado atras és de eromatogiaíiu em urna 20 coluna (2.5 x 40 cm) de Sephadex LH- 20, eluindo com u buimiol água toi(D itoxn (4 5. } cm vol ) \nib- j to-mçim -t-btio. job u-mm reduzida a partir da segunda fração eluída, o resíduo é distofrido em metanol {5 m! i e p ib. j\m, de uma coluna cm.t ( k 5 x 20 cm) de resina de troca aniônica (Amberlite IRA 400, forma cloreto). O eluado é evaporado até a secura e o resíduo obtido é secado, sob vácuo, para fornecer o produto. RMN 'H: ’H (.300 MHz. CD;()Di: 0.80 (m, 31 b. 1. 05 -1,25 (in. lOH), 1, 25- M0 (bs, 21-1). 1,80- 1.90 (bs, 4H), 2. IS - 2t 30 (bs, 2H), X 5 80-3. 60 (m. 20 H). 3. 80- 3, 95 (bs. 41-11 7.05 7.15. 7,85 - 8,00 (2xm, 2 x 4 H), 8,75 - 8,90, 9,20 - 9,35 (2 x bs, 2 x 4H), 10, 15 (bs, 2H).
COMPOSTO 33
Tricloreto de 5, 10, 15-tris |3-(3-trimctil-amôniopropilóxi)- fenil]-20-(3-undc lóxi-fenil) firina
Figure img0047
O composto 30 (100 mg, 0,12 mmol) c dissolvido e K2CO3 (230 mg, 1, 7 oiiwl) è s • !><o em DMI (30 mi). A mistura vigorosamc te agitada, é adicionada uma solução de brometo de (1-bromopropil)- t ri meti! amónio (0,3 g, 16,6 mmol) em DMF (10 ml), em gotas, a 50°C, dmmia. ^0 minutos, e a mistura é aquecida durante iXhnrm \põs 1 15 de DMI . • du ida, 0 resíduo obtido é dfes&ivick MBmcuciol (5 mh e fitoado através de um chumaço de sílica t?J í 2 cm) mportado ubre um. n/t. »k- illm.m, 3,5 cm). Após a lavagem do unoem c->m mcumoi mna A? 509 nd), ele é eluido com ácido acético: metanol água (3: 2: 1. em \ol.). Após a ev; ] ,ào do .mktmíe a parti; das 20 ftm combinadas < ; - idas sob pressão reduzida, o resíduo é j > :;A . o-- mun. cs de cromau .. - tfia em uma c> luna (2, 5 x 40 cm) de ;, íex LH- 20,1 eluindo wm n-butanol agua: ácidc a J(5: 4: 1, em vol, fase sup ria *
Após a remoção do solvente sob pressão reduzida a partir do eluado, o resíduo obtido é dissolvido em metanol e a solução é passada através de uma coluna curta (3,5 x 20 cm) de resina de troca aniônica (Amberlite IRA 400, forma cloreto). A evaporação do solvente a partir do eluado fornece o produto, que é secado sob alto vácuo. RMN *H: SH (300 MHz, CD3OD); 0, 75- 0,80 (m, 3H), 1, 00 - 1,40 (m, 18 H), I» 60 - 1.80 (Ns. NI), 2, 25 - 2. 40 (bs, "H). 3, 29 (Bs. 27 H). 3,3,60 (m, 6H), 3, 90 - 4,00 (m, 2H L 4, 05 - 4, 25 (m. 6111, 7.10 - 7.20, 7.25- 7. 40. 7,6© - 7.80. 7.80- 7.90 <4 x m. 16 H). 8,70 - 9.00 (bs. 8 11).
COMPOSTO 34
5, 15-bÍs (3-HÍdróxj- fenil) – porfirina
Figure img0048
Este é ptcparado por Wiehe, A.. Áimrmvnt-.m i ! . x,?npe. M„ O. e Roeder. B. NipAn s and Phthalo.: mcs 5, 758 - 761 (2001).
COMPOSTO 35
5, 10, l5-uis(4-Hidróxi-fenil)-20- (4-kur.utocíló\i-!enil)- porfirina
Figure img0049
5, 10, 15, 20-tetraquis-(4-Hidróxi-fenil)-porfirina (170 mg, 0, mmol) é dissolvido e K3CO3 (0, 65 g, mmol) é suspenso em DMF (30 ml), À mistura da reação vigorosamente agitada, é adicionada uma solução de 1- bromotetradecaπo (0, 1 ml, 0,45 mmol) em DMF (10 mi), em gotas, a 50°C, durante 30 minutos, e a mistura é aquecida durante 1.5 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo é dissolvido em tolueno: etanoi (1:1) em volume, cerca de 5 ml) c purfcfeada através de croπrairammk* usando uma coluna (5 x 25 cm) de sílica eel (Merck 60). que é laxada com tolueno. Após a eluiçào das primeiras 3 frações, a eluiçào é continuada usando tolueno: acetato de etila (2:1 em vol.). O quinto composto eluído é coletado, o solvente é evaporado, e o resíduo secado sob alto vácuo para fornecer o produto como um sólido violeta. RMN 'H: sH (300 MHz. dó-acetona): 0.85 (t, Al 7,5 Hz, 5H)„ 1,15- 1,55 Φ1’ 20 HX U 45 (quim. 3J 7, 5 Hz, 2H), ls75 (quint, 3 J 7,5 Hz, 2H), 4, 10 (t,âJ 7, 5 Hz, 2H), 7.20 (d, 8J 8,5 Hz, 2H), (d,. ’ J 8,5 Hz. 6 H). 8.00 8.1.5 (m, 8H). 8,80 - 0.10 (m, 8 H).
COMPOSTOS 36
Tricloreto de 5, 10, 15- tris-p-iS-trimcUUmiOiπm'mqvk'mi)- Nnil]-2ü-(4-telradc<ilóxi- fenil)- porfirina
Figure img0050
O análogo n-tetradecilóxi do Composto 2, preparado de modo similar ao acima descrito para o Composto 2, mas usando l-bromoteta&cano em lugar de 1 -bromoundecano (50 mg, 0,057 mmol) e brometo de (1- bromopropil Mrimetilamônio (210 mg. 0,8 mmol) são dissolvidos e KC(). (230 mg, 1, 7 mmol) é suspenso em DM1 (20 ml). A mistura viraro.Minento agtófa >, <.- - :: ,)fa durante 18 horas. Após a remoção de DMF sob pressão reduzida, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e filtrado através de um chumaço de sílica gel (profundidade 2 cm) suportado em uma frita de aço (diâmetro 3, 5 cm). Após a lavagem do chumaço com metanol (cerca de 500 ml), ele é eluido com ácido acético: metanol: água (3: 2:“ 1. em vei.i. Ar-os a evorvO do scheme a partir das frações apropriadamente combinadas, o resíduo obtido é purificado, através de cromatografia, em uma coluna (2,5 x 40 cm) de Sephadex LH-20, eluindo com n-butíii ol: ig ta: Rido icctico (4: 5: L em vol., fase superior) para a separação a partir do excesso de sal de amónio e outros materiais contaminantes. Após a eluiçao e a remoção do solvente e das frações apropriadas, o resíduo obtido é dissolvido em metanol (5 ml) e passado através de uma coluna curta (3,5 x 20 cm) de resina de troca aniônica (Amberlite IRA 400. forma cloreto). O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido é secado sob alto vácuo para fornecer o produto como um sólido violeta. RMN Tl: s I I (300 MHz, CIZOD): 0. 75 (t, JJ 7. 5 Hz, 3H), 0,95 - 1, 25 (nr 2211), 1,50- L 65 (bs, 2H), 2, 20 - 2, 40 (bs, 6H), 3, 05- 3. 15 (bs, 27 H), 3,45 - 3, 60 (bs, 6 H), 3, 60 - 3, 80 (bs, 2H)a 4,05 - 4,25 (bs, 6H), 6,80 - 7,25. 7,65 - 8,05, (2 X m, 16 H), 8,45 - 8,95 (bs, 8 H).
COMPOSTO 37
5-(4-{3-[2,4,6-tris-(Dimetilaminometil)-fenílóxí]-propilóxi}- fenil)-15-(4-dodeci lóxi-feni 1 )-porfirina
Figure img0051
O composto 20 (50 mg, 0,063 mmol) é dissolvido em DMF (20 ml), na presença de 2, 4,6-iris- (dimetilaminometil)-fenol (1 ml, 3,7 mmol), e agitado a 50°C durante a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo é solidificado pelo tratamento do resíduo com diclorometano: metanol para remover o excesso de amina. Após a filtração, as porlírinas são novamentc dissoiv:s em d <-nctano e purificadas através de cromatografia em uma coluna de sílica gel (Merck 60), que é lavada com dichaomcumo. A evaporação do solvente sob prosào reduzida e o tratomento do resíduo com diclorometano: metanol fornece o produto como um sólido violeta. RMN ’H: M 1(300 MHz. CDCfi): - 3.15 (211. s). 0.85 (t H 4. 5 Hz. 3H), 1.20 - 1, 40 (m, 18 Hfi 1. 55 (quint.. V 4,5 Hz, 2Hfi 1,90 (quint.. M 4.5 i 1/. 2H), 2. 20 (s. 18 Hfi 2, 55 (t, 5 J 5. 2 Hz. 211). 3. 45 (s. 6H). 4. 15 (t, U 5.5 Hz, 2H).4, 20 (t,* J 5,5 Hz, 2H). 4. 35 (t,3 J 7.5 Hz, 2Hfi 6,85 (2 x 2H), 7,20 - 7. 30. 8.10- 8,15 (2 x m, 8 11), 9.00 - 9.05.. 9.25 - 9.30 (2 x m.3 2x4 H), 10, 20 (s, 2Hfi
COMPOSTO 38
5, 10. I5-Tris- (4- Hidróxi-feni!)-20- (4-decilóxi-fenil)- porfirina
Figure img0052
5, 10, 15, 20-tetraquis-(4-Hidróxi-íenil)-porfirina (100 mg, 0, 15 mmol) é dissolvido c K«CO-. (230 mg) é suspenso em DMI7 (30 ml) À mistura vigorosamente agitada, é adicionada uma solução de 1 -bromodecano (0,016 ml, 0, 11 mmol) em DMF (10 ml), em gotos., a 7(FC, durante 30 mnrab.w, e :> .mraiia c agitada durante 1.5 horas \pos a c'apuração do solvente, o resíduo é dissolvido em tolueno: etanol (1: 1 em vol., cerca de 3 ml) c purificado aura Je cromalografia cm uma coluna (150 g) de sílica gel (Merck 60) usando tolueno como eluente. Após a eluiçào das primeiras 3 frações, a coluna c eluída com tolueno: acetato de Ada (2:1 em vol.) e a quinta fração eluída e <da, o solvente é remmido, e o resíduo é secado sob alto vácuo para fornecer o produto como um sólido violeta. RMN’ ’1I: ' 11 (.300 MHz, dô-acetona): 0, 95 (t ’ 7.5 Hz. 3H), 1,25-1,55 (m, 12 H), 1, 55 (quint.. ’ J 7,5 Hz, .2H)» h 85 (quint., 3J 7,5 Hz, 2H), 4, 15 (t,3 J 7,5 Hz, 2H), 7.20 (d,3 J 8,5 Hz, 2H), 7S 25 (d, 3J 8,5 Hz, 6 H), 8,00 -8,15 (m, 8 H)s8,8'0 -9,10 (m, 8 H).
COMPOSTO 39
Tricloreto de 5, 10, 15-tris-[4- (3-trimetilamônio- propilóxi)- feni I ]-2(> -( 4-deci lóxi-fenil)-porfirina
Figure img0053
O composto 38 (50 mg, 0,061 mmol) e brometo de (1- bromopropil)- trimetilamônio (210 mg, 0,8 mmol) sâo dissolvidos e K2CO3 (230 mg, 1,7 mmol) é susporao ra iAi' i.2O ml). A mistura da reação ugorosamente agitada é aquecida a vTC dtmmm JK h.c.r Apus a evaporação do solvente, o produto bruto é dissolvido em metanol e purificado, através de cromatografia, em uma coluna (2. 5 x 40 cnA de Sephadex, eluindo com n-butanol: água: ácido acético (4: 5:1), era vol, fase - u - i . ' vw a renroçA’ solvente, o resíduo é dissokido em metanol e passado através de urna coluna (3, 5 x 20 cm) de Aβbedlte Jí< A- 400 (forma Jmm) Anns a c'..ípmmáo do olventc. o produto é secado wh aim- VJC.IO e fornece um sólido violeta. RMN ’11: ‘"H (300 MHz. CD5OD.I: 0,90 (t. 3J 7,5 Hz. 3H)t 1, 20- 1, 40 (m, 12 H), 1,45- 1,60 (bs, 2H), 1, 80 - 1,90 (bs, 2H), 2, 45- 2, 55 (bs, 6FT), 3.25 - 3,35 (bs, 27 H). 3. 75 - 3, 85 (bs, 611). 4, 05- 4,25 (m. 2Hk 4,35- 4, 40 (bs, 6H). 7,10-7,40» 7,95 - 8,15 (-2 x rn. 16 H), 8,60 - 9,00 (bs, 8 H).
COMPOSTO 40
S, 10, 1 5“triX‘4-Hidróxi-fenil)-20-(4-tndecilóxi-1enih~ Porfirina
Figure img0054
5. 10. i\ J.) bw.iqu - I hi nd?-.,', r ml hporfirma (400 mm 0,59 mmol) e dissoK id*» < K A O, > i, 0 ç ’’4 ir.ra. I é :W|vn-u em DMF (75 ml). À momra da reação \ h oiowmwie umrnda, é adicionada uma solução de l-bromo irideumo (0,1 ml, 0,45 mmol) em DMF í 10 ml) a 50"C. durante 30 minutos, e a mistura é aquecida durante 1.5 horas. A mistura da reação é resfriada é resin.mu à temperatura an hiente e tk spejada em água (150 ml). As porlirinas são extraídas com acetato de etila (100 ml) e o extrato lavado .mm Mm n m ; M0 ml H semmutNaAOp \pus a >ão do solvente, o resíduo é dissolvido em tolueno: etanol (1:1, era vol. cerca de 10 ml) e pmM. ... tk- cmrmm-uMa J arnda uma cohjn.i (200 g) de sílica gel íMrnck 60) com tolueno como o eluente. Após a eknçao dos três primeiros comp (> ,mx üe c iJími. do pm * nkm.Tm accuüo de etila (2: 1, em vol.).
O quinto composto eluído é coletado e secado sob alto vácuo para fornecer o produto como um sólido violeta. RMN 'HlPH (300 MHz, dó-acetona): 0, 85 (l. 3J 7.5 Hz, 3H). 1,20—1,60(111. 18 H), 1,50 (quint. 'J 7.5 1k 2Hk <80 (quint.,3 J 7,5 Hz, 2 H). 4, 14 (VJ 7- 5 Hz, 2H| 7,20 (d,31 83 Hz, 2H), 7,25 «3 J 8,5 Hz. 6H). 8.00 - 8,15 (m. 8 H), <80 -%10 (m, 8H).
COMPOSITO 41
Tricloreto de 5-(4-tridccik5\i4cnil)-10, 15, 20-tris-[4-(3- trimetilamônio-propilóxi)-fenil]-porfírina
Figure img0055
O composto 40 (50 mg, 0,057 mmol) e brometo de (1- bromopropil)-trimetilamônio (210 mg, 0,8 mmol) são dissolvidos e KjCO.i (230 mg. 1,7 mnióli c í.u--.çie^so cm DMF (20 ml), A mistura da reuvào vigorosamente agitada é aquecida a 50°C durante 18 horas. Após a remoção de DMF, o resíduo é dissolvido em metanol (5 ml) e aplicado a um chumaço (2 cm de espo-u m? de :3íca ,el) que é lavado com metanol (cerca de 1000 ml) e então eluído com ácido acético; metanol: água (3: 2: 1. em vol.). Após a evaporação do solvente, o resíduo é dissolvido em metanol e adicionalmente purificado através de cromatografia em uma coluna (2,5 x 40 cm ) de Sephadex LH- 20, que é eluída com n-butanol: água: ácido acético {4:5:1, em vol., fase superior). Após a remoção do solvente, o resíduo é dissolvido era. metanol e passado através de uma coluna curta (3.5 x 20 cm) de resina de troca aniônica (Amberlite IRC 400, forma cloreto). Após a evaporação do

Claims (45)

1. Uso de um composto de fórmula I abaixo caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento na forma de loção, creme, gel, unguento, pó fino, pastilha, inalador de pó seco, spray de aerossol, comprimido, cápsula, óvulo, elixir, suspensão ou uma suspensão micronizada em solução estéril isotônica e com pH ajustado para o tratamento profilático e/ou terapêutico de infecções bacterianas, em que o referido medicamento não é exposto a uma fonte de luz de terapia fotodinâmica ou a uma fonte de ultrassom de terapia sonodinâmica:
Figure img0056
em que: X1, X2, X3 e X4 representam independentemente um átomo de hidrogênio, uma porção lipofílica, um grupo alcarila, um grupo fenila, ou um grupo catiônico da fórmula que se segue:
Figure img0057
em que: R1 representa alquileno inferior; e R2, R3 e R4 representam independentemente alquila inferior, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de NR10R11 e N+R12R13R14; e Z é -CH; Y1, Y2, Y3 e Y4 estão ausentes; e R10, R11, R12, R13 e R14 representam independentemente alquila inferior; em que cada alcarila é um grupo arila substituído por um grupo alquila inferior; em que cada grupo alquila inferior ou alquileno é uma alquila ou alquileno C1-C12 linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, que pode ser interrompido por não mais do que 5 átomos de oxigênio; em que cada arila é um grupo aromático carbocíclico de seis a dez membros; em que a porção lipofílica é um grupo alquila saturado de cadeia linear de fórmula -(CH2)pCH3, em que “p” é um inteiro entre 1 e 22; contanto que pelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é um grupo catiônico como acima definido e pelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é um átomo de hidrogênio.
2. Uso de um composto de fórmula II abaixo caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento na forma de loção, creme, gel, unguento, pó fino, pastilha, inalador de pó seco, spray de aerossol, comprimido, cápsula, óvulo, elixir, suspensão ou uma suspensão micronizada em solução estéril isotônica e com pH ajustado para o tratamento profilático e/ou terapêutico de infecções bacterianas, em que o referido medicamento não é exposto a uma fonte de luz de terapia fotodinâmica ou a uma fonte de ultrassom de terapia sonodinâmica:
Figure img0058
 em que M é um elemento metálico ou um elemento metalóide; e X1, X2, X3 e X4, Y1, Y2, Y3 e Y4 e Z são como definidos na reivindicação 1.
3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto exibe atividade antimicrobiana na ausência de irradiação com uma fonte de luz de terapia fotodinâmica ou uma fonte de ultrassom.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que M é um elemento metálico divalente ou trivalente.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que M é selecionado a partir de Zn (II), Cu (II), La (III), Y (III), In (III), Cd (II), Mg (II), Al (III), Ru, Ni (II), Mn (III), Fe (III) e Pd (II).
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que M é um elemento metalóide, por exemplo silício (Si) ou germânio (Ge).
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ri é um grupo um alquileno inferior não- substituído.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ri é -(CHi)m- e “m” é um inteiro entre 1 e 10.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que “m” é 3.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2, R3 e/ou R4 são grupos alquila inferiores.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2, R3 e/ou R4 são grupos alquila inferiores não substituídos.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R2, R3 e R4 é um grupo alquila que é substituído por um grupo amina primário, secundário ou terciário de fórmula -NR10R11 ou por um grupo amônio quaternário de fórmula -N+Ri2Ri3Ri4.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Ri é -(CHI)3-, R2 e R3 são CH3 e R4 é - (CH2)3-N(CH3)2.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Ri é -(CH2)3-, e R2, R3 e R4 são, cada qual, CH3.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Ri é -(CHI)3-, e R2, R3 e R4 são, cada qual, C2H5.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto compreende dois grupos catiônicos, como definido na reivindicação 1, em lados opostos do anel porfirina, isto é, nas posições do anel 5 e 15 ou nas posições do anel 10 e 20.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que X1 e X3 são um átomo de hidrogênio, uma porção lipofílica, um grupo alcarila ou um grupo fenila e X2 e X4 são grupos catiônicos, como definido na reivindicação 1, ou vice-versa.
18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o composto compreende dois grupos catiônicos, como definido na reivindicação 1, em posições adjacentes do anel porfirina, isto é, nas posições do anel 5 e 10, ou nas posições do anel 10 e 15, ou nas posições do anel 15 e 20 ou nas posições do anel 20 e 5.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são hidrogênio e X3 e X4 são grupos catiônicos, ou X2 e X3 são hidrogênio e X4 e X1 são grupos catiônicos, como definido na reivindicação 1.
20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Xi, X2, X3, e X4 é uma porção lipofílica.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que “p” está entre 1 e 18.
22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que nenhum de Xi, X2, X3, e X4 é uma porção lipofílica.
23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o composto é solúvel em água.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é dicloreto de 5, 15-bis-(4-{3- [(3- dimetilamino- propil)-dimetil- amônio]-propil-óxi}-fenil)-porfirina.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é dicloreto de 5,15-bis-[4-(3-trietilamônio-propilóxi)- fenil] porfirina.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é dicloreto de 5, 15-bis-[3-(3-trimetilamônio- propilóxi)-fenil]-porfirina.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é dicloreto de 5,15-bis-[4-(3-trimetilamônio- propilóxi)-fenil]-porfirina.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é dicloreto de 5-[3,5-bis-(3-trimetilamônio-propilóxi)- fenil]-15-undecil-porfirina.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é cloreto de 5-{4-[3-dimetil-(3-dimetilaminopropil)- amônio-propil-óxi]-fenil}-15- (4-dodecilóxi-fenil)-porfirina.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é dicloreto de 5,15- bis-[3-(3-trimetilamônio- propilóxi)-fenil]-10-undecil-porfirina.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é dicloreto de 5- {4- [3-dimetil- (3- trimetilamônio- propil)-amônio-propilóxi]-fenil}-15- (4-dodecilóxi-fenil)-porfirina.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é dicloreto de 5-[4- (3- dimetildecil- amoniopropilóxi)-fenil]-15-{4-[3-di-metil-(3-dimetilaminopropil)- amôniopropilóxi]-fenil}-porfirina.
33. Uso de um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: tricloreto de 3-[({3-[(3-{4- [15-(4-dodecilóxi-fenil)-porfirin-5- il]-fenóxi}-propil)-dimetil-amônio]-propil} dimetil-amônio)-propil]-trimetil- amônio; uma forma metalatada do mesmo em que o composto compreende um elemento metálico quelado ou elemento metaloide, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento na forma de loção, creme, gel, unguento, pó fino, pastilha, inalador de pó seco, spray de aerossol, comprimido, cápsula, óvulo, elixir, suspensão ou uma suspensão micronizada em solução estéril isotônica e com pH ajustado para o tratamento profilático e/ou terapêutico de infecções bacterianas, em que o referido medicamento não é exposto a uma fonte de luz de terapia fotodinâmica ou a uma fonte de ultrassom de terapia sonodinâmica.
34. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 33, caracterizado pelo fato de que o composto está em uma forma metalada.
35. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o composto é substancialmente não-tóxico para células de mamíferos.
36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o medicamento destina-se à administração oral.
37. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o medicamento destina-se à administração parenteral.
38. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o medicamento destina-se à administração tópica.
39. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que as bactérias são resistentes a um ou mais dos agentes antibióticos convencionais.
40. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que as bactérias estão sobre uma superfície inacessível à luz ou em uma área inacessível à luz.
41. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção sistêmica.
42. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o medicamento se destina à prevenção e/ou tratamento de infecção dermatológica.
43. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o medicamento se destina à prevenção e/ou tratamento de uma infecção pulmonar.
44. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o medicamento se destina à prevenção e/ou tratamento de infecção de ferida e/ou úlceras.
45. Método para exterminar microrganismos in vitro, caracterizado pelo fato de que compreende contatar os microrganismos com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, em que o método não compreende expor o composto a um estímulo que ative a atividade antimicrobiana.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/06/2005, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME MEDIDA CAUTELAR DE 07/04/2021 - ADI 5.529/DF

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/06/2005 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B22E Other requirements [chapter 22.5 patent gazette]

Free format text: EXIGENCIAS DIVERSAS. FORMULADA EXIGENCIA PARA ADEQUACAO OU CUMPRIMENTO DE DISPOSICOES LEGAIS NO PRAZO DE 60 (SESSENTA) DIAS DESTA DATA.

B16B Notification of grant cancelled [chapter 16.2 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 16.3 NA RPI NO 2629 DE 25/05/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: RETIFICACAO REF. RPI 2623, DE 13/04/2021. PRAZO DE VALIDADE: 10 ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/04/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME A ADI 5.529/DF, COM APOSTILAMENTO DO PRAZO DE VALIDADE DA PROTECAO DA MATERIA RELATIVA A PRODUTOS E PROCESSOS FARMACEUTICOS E EQUIPAMENTOS E/OU MATERIAIS DE USO EM SAUDE, PARA APLICACAO EM HUMANOS.