BRPI0516515B1 - Composição compreendendo lipase, protease e amilase e uso da mesma - Google Patents

Composição compreendendo lipase, protease e amilase e uso da mesma Download PDF

Info

Publication number
BRPI0516515B1
BRPI0516515B1 BRPI0516515-6A BRPI0516515A BRPI0516515B1 BR PI0516515 B1 BRPI0516515 B1 BR PI0516515B1 BR PI0516515 A BRPI0516515 A BR PI0516515A BR PI0516515 B1 BRPI0516515 B1 BR PI0516515B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
lipase
fact
protease
amylase
composition according
Prior art date
Application number
BRPI0516515-6A
Other languages
English (en)
Inventor
L. Margolin Alexey
C. Shenoy Bhami
T. Murray Frederick
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of BRPI0516515A publication Critical patent/BRPI0516515A/pt
Publication of BRPI0516515B1 publication Critical patent/BRPI0516515B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

composições contendo lipase, protease e amilase para o tratamento da insuficiência pancreática. a presente invenção refere-se às composições para o tratamento de condições, incluindo a insuficiência pancreática. as composições da presente invenção compreendem lipase, protease e amilase em uma relação particular que fornece resultados benéficos em pacientes, tais como aqueles afligidos com insuficiência pancreática. esta invenção refere-se aos métodos que utilizam tais composições para o tratamento de insuficiência pancreática.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO LIPASE, PROTEASE E AMILASE E USO DA MESMA (51) Int.CI.: A61K 38/54; A61K 38/46; A61K 38/47; A61K 38/48; C12N 9/96; A61P 1/18 (30) Prioridade Unionista: 14/10/2004 US 60/618,764 (73) Titular(es): ELI LILLY AND COMPANY (72) Inventor(es): ALEXEY L. MARGOLIN; BHAMI C. SHENOY; FREDERICK T. MURRAY
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO LIPASE, PROTEASE E AMILASE E USO DA MESMA.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS 5 Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) do pedido de patente provisória dos Estados Unidos n- 60/618.764, depositado em 14 de outubro de 2004, cuja divulgação é aqui incorporada por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se às composições para o tratamento de condições, incluindo a insuficiência pancreática. As composições da presente invenção compreendem lipase, protease e amilase em uma relação particular que fornece resultados benéficos nos pacientes, tais como aqueles sofridos de insuficiência pancreática. Esta também refere-se aos métodos usando tais composições para o tratamento de insuficiência pancreática. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Digestão constitui o processo fisiológico pelo qual o alimento ingerido é quebrado em componentes de nutriente facilmente absorvidos. Seguinte a ingestão, o alimento passa através de vários segmentos do trato gastrointestinal e a digestão é realizada, principalmente por enzimas digestivas. Três grupos de enzimas digestivas essenciais a este processo incluem lipases (para a digestão de gordura), proteases (para a digestão de proteína) e amilases (para a digestão de carboidrato).
A digestão de alimento e absorção de nutriente ocorre no intesti25 no delgado. Ali, o alimento ingerido é quebrado pelas enzimas digestivas para preparar a absorção. A maioria das enzimas digestivas é secretada pelo pâncreas e chega no intestino delgado através do duto pancreático.
O pâncreas efetua uma variedade de ações exócrinas e endócrinas requeridas para a digestão, nutrição e metabolismo apropriados. As atividades exócrinas pancreáticas incluem a secreção de proteínas que funcionam como enzimas no intestino delgado para catalisar a hidrólise de gordura em glicerol e ácidos graxos, proteína em peptídeos e aminoácidos e
Figure BRPI0516515B1_D0001
carboidratos em dextrinas, dissacarídeos e monossacarídeos, tais como glicose. A insuficiência pancreática exócrina (em seguida insuficiência pancreática) resulta de uma redução na função pancreática e pode ser causada por vários distúrbios clínicos. Por exemplo, a insuficiência pancreática é associada com a fibrose cística, pancreatite crônica, pancreatite aguda, câncer pancreático e Síndrome Shwachmann-Diamond [E.P. DiMagno et al., in The Pancreas: Biology, Pathobiology and Disease, 2d Ed., V. Liang et al., eds., pp. 665-701 (1993)].
Em pacientes sofridos de insuficiência pancreática, o pâncreas deixa de produzir e/ou secretar quantidades suficientes de enzimas digestivas para sustentar os processos digestivos normais, incluindo a digestão de gorduras, proteínas e carboidratos. Como um resultado, estes pacientes sofrem de mal absorção de nutrientes. As manifestações clínicas de insuficiência pancreática incluem cólicas abdominais, inchaço, diarréia, esteatorréia, náusea e perda de peso.
A insuficiência pancreática está presente em 89% de pacientes que sofrem de fibrose cística [D. Borowitz et al., Use of Fecal Elastase-1 to Identify Misclassification of Functional Pancreatic Status in Patients with Cystic Fibrosis, J. Pediatr., 145, pp. 322-326 (2004)]. A fibrose cística é um distúrbio genético recessivo autossômico que principalmente afeta os sistemas gastrointestinal e respiratório [S.M. Rowe et al., Mechanísms of Disease: Cystic Fibrosis, N. Engl. J. Méd., 352, pp. 1992-2001 (1995)]. Quantidades anormais e viscosidade de muco produzidos em pacientes com fibrose cística impedem a secreção de quantidades suficientes de enzimas pancreáticas. O volume diminuído de secreções pancreáticas leva a inspissação dentro dos dutos pancreáticos, impedindo a saída de enzimas e bicarbonato no duodeno. Como um resultado, os pacientes com fibrose cística com insuficiência pancreática sofrem de digestão prejudicada e experimentam mal absorção significativa de gordura e proteína. Por exemplo, tais pacientes tipicamente absorvem menos do que 60% de gordura da dieta [M. Kraisinger et al., “Clinicai Pharmacology of Pancreatic Enzymes in Patients with Cystic Fibrosis and in vitro Performance of Microencapsulated Formulations, J.
Clin. Pharmacol., 34, pp. 158-166 (1994)]. Se deixado não tratado, a mádigestão e a má-absorção em pacientes com fibrose cística levam a mánutrição, incapacidade de ganhar ou manter o peso e crescimento diminuído, assim como piora da doença pulmonar supurativa crônica [K. Gaskin et al., Improved Respiratory Prognosis in CF Patients with Normal Fat Absortion, J. Pediatr., 100, pp. 857-862 (1982); J.M. Littlewood et al., Control of Malabsorption in Cystic Fibrosis, Paediatr. Drugs, 2, pp. 205-222 (2000)].
Até esta data, a terapia padrão para insuficiência pancreática é principalmente baseada em pancrelipase de suíno oralmente administrada, contendo uma mistura de lipases, tripsina, quimotripsina, elastase e amílases. Embora os suplementos de enzima pancreática de suíno contenham quantidades substanciais de amilase, foi relatado que os pacientes com fibrose cística possuem níveis de amilase normais [P.L. Townes et al., Amylase Polymorphism: Studies of Sera and Duodenal Aspirates in Normal Individuais and in Cystic Fibrosis, Am. J. Hum. Genet., 28, pp. 378-389 (1976)]. Conseqüentemente, acredita-se que a amilase não cumpre nenhuma função no aumento da digestão de polissacarídeo [E. Lebenthal et al., Enzyme Therapy for Pancreatic Insuffíciency: Present Status and Future Needs, Pancreas, 9, pp. 1-12 (1994)]. Os componentes de lipase, protease e amilase de suplementos pancreáticos de suíno estão tipicamente presentes em uma relação de 1:3,5:3,5.
Os suplementos de enzima pancreática são normalmente administrados oralmente com as refeições. Quando estes suplementos passam através do ambiente com pH baixo do estômago, sua atividade de enzima diminui rapidamente. Como um resultado, grandes quantidades de concentrado de enzima (às vezes tantas quantas 15 cápsulas ou comprimidos por refeição) foram requeridas para garantir que enzima ativa suficiente está presente no intestino proximal para abrandar a insuficiência pancreática.
Visto que a protease e lipase podem se tomar irreversiveimente inativadas no ambiente acídico do estômago, tecnologias de revestimento entérico têm sido aplicadas aos produtos de pancrelipase, para incluir enzimas em microglóbulos ou de outra maneira tratá-las com revestimento enté4 rico protetor. Embora tais revestimentos entéricos melhoraram o perfil do produto, grandes quantidades de suplementos foram ainda requeridos para produzir o benefício terapêutico [J.H. Meyer, in Pancreatic Enzymes ín Health and Disease, P.G. Lankisch, ed., pp. 71-88 (1991)]. Uma linha de produto de pancrelipase de alta intensidade (Ultrase®) foi introduzida, com o objetivo de reduzir as quantidades de comprimidos ou cápsulas necessárias para tratar a insuficiência pancreática. No entanto, em 1991 a United States Cystic Fibrosis Foundation, em conjunto com a FDA, relatou múltiplos casos de colonopatia formadora de fibrose em crianças com fibrose cística que tomam tais produtos de alta intensidade [S.C. Fitzsimmons et al., High-Dose Pancreatic-Enzyme Supplements and Fibrosing Colonopathy in Children with Cystic Fibrosis, N. Engl. J. Med., 336, pp. 1283-1289 (1997)]. Nestes pacientes, a fibrose colônica causou estenoses que frequentemente exigia cirurgia e, em alguns casos, colectomia.
Como um meio a respeito da redução de doses diárias de enzimas pancreáticas, a FDA removeu os produtos de alta intensidade (definidos como maiores do que 2.500 unidades USP por Kg de peso corporal) do mercado [D.S. Borowitz et al., Use of Pancreatic Enzyme Supplements for Patients with Cystic Fibrosis in the Context of Fibrosing Colonopathy, J. Pedia20 tr., 127, pp. 681-684 (1995)]. Além disso, a United States Cystic Fibrosis Foundation, juntamente com a FDA, recomendou um exame detalhado da natureza complexa dos extratos de enzima de suíno [ld.]. O Painel de Consenso também recomendou a investigação de lipases estáveis a ácido alternativas.
Quer sim quer não um dado suplemento de enzima pancreática é entericamente revestido, a biodisponibilidade de tais suplementos varia amplamente, devido aos diferenciais na acidificação do intestino entre os pacientes. Como um resultado, muitos pacientes tomam medicamentos que alteram o pH, tais como bloqueadores do receptor de histamina-2 (H2) e ini30 bidores da bomba de próton (PPI), para melhorar a eficácia clínica dos suplementos de enzima [P.G. Lankish, Enzyme Treatment of Exocrine Pancreatic Insufficíency in Chronic Pancreatitis', Digestion, 54 (Supp. 2), pp. 21-29
Μ (1993); D.Y. Graham, Pancreatic Enzyme Replacement: the Effect of Antacids or Cimetidine, Dig. Pis. Sei., 27, pp. 485-490 (1982); J.H. Saunders et al., Inhibition of Gastric Secretion in Treatment of Pancreatic Insufficiency, Br. Med. J., 1, pp. 418-419 (1977); H.G. Heijerman et al., Omeprazole E5 nhances the Efficacy of Pancreatin (Pancrease) in Cystic Fibrosis, Ann. Inter. Med., 114, pp. 200-201 (1991); M.J. Bruno et al., Comparative Effects of Adjuvant Cimetidine and Omprazole during Pancreatic Enzyme Replacement Therapy, Dig. Pis. Sei., 39, pp. 988-992 (1994)].
A variabilidade em termos de potência e propriedades farmacêu10 ticas e falta de estabilidade foram também identificadas como fatores importantes que contribuem para uma resposta fraca de alguns pacientes aos suplementos de enzima pancreática convencionais [CL. Chase et al., Enzyme Content and Acid Stability of Enteric-Coated Pancreatic Enzyme Products in vitro, Pancreas, 30, pp. 180-183 (2005); D.S. Borowitz et al., J. Pediatr.,
127, supra; CJ. Powell et al., Colonic Toxicity from Pancreatine: a Contemporary Safety Issue, Lancet, 353, pp. 911-915 (1999); E. Lebenthal et al., Enzyme Therapy for Pancreatic Insufficiency: Present Status and Future Needs, Pancreas, 9, pp. 1-12 (1994); P. Regan et al., Comparative Effects of Antacids, Cimetidine and Enteric Coating on the Therapeutic Response to
Oral Enzymes in Severe Pancreatic Insufficiency, N. Eng. J. Med., 297, pp. 854-858 (1977)]. Estes incluem variação de batelada a batelada na atividade da enzima, suscetibilidade à perda de atividade durante um tempo pela exposição à luz solar, calor ou umidade e um perfil fracamente definido de reações adversas [D.S. Borowitz et al., J. Pediatr., 127, supra]. Outros fatores que complicam a terapia de insuficiência pancreática incluem a destruição das enzimas substitutas pelo suco gástrico e/ou proteases intraluminais, assincronismo gástrico que se esvazia do suplemento de enzima e nutrientes da refeição, e liberação retardada da enzima das preparações revestidas entéricas [P.G. Lankish, Digestion, 54 supra; P. Regan et al., N. Eng. J.
Med., 297, supra].
Devido aos problemas de potência, a estabilidade e biodisponibilidade que caracterizam os suplementos de enzima pancreática convencio34
Figure BRPI0516515B1_D0002
do que 90% pura por SEC HPLC com detecção em 280 nm. Este 90% não é responsável pela presença de gelatina ou dextrina como excipientes; nenhum excipiente tinha uma absorvência significativa em 280 nm. Após serem purificadas e processadas, a lipase, protease e amilase foram formuladas entre si como cápsulas. Mais particularmente, as enzimas secadas foram misturadas secas (com excipientes) e carregadas em cápsulas de gelatina. As composições foram referidas como TheraCLEC®.
Exemplo 2-0 Estudo de Fase 2
Doses de Tratamento
As composições usadas no estudo de Fase 2 compreendiam ingredientes ativos de cristais de lipase de Burkholderia cepacia reticulados, cristais de protease de Aspergillus melleus e amilase de Aspergillus oryzae solúvel; e os seguintes ingredientes inativos: celulose microcristalina, Maltrina, Crospovidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e talco. Elas continham lipase, protease e amilase em uma relação de 1:1:0,15 unidades USP de atividade de enzima.
As composições foram liberadas na forma de cápsulas de duas intensidades diferentes. A formulação de intensidade mais elevada, referida como 'ΊΌΤ20, foi carregada em cápsulas de gelatina sólidas opacas brancas de Tamanho 2 em uma intensidade de 20.000 Unidades USP de lipase, 20.000 unidades USP de protease, e 3.000 Unidades USP de amilase. A formulação de intensidade mais baixa, referida como TCT5, foi carregada em cápsulas de gelatina sólidas opacas brancas de Tamanho 5 em uma intensidade de 5.000 Unidades USP de lipase, 5.000 unidades USP de protease, e 750 Unidades USP de amilase. A relação de ingredientes ativos para inativos em uma base de p/p foi 3:4 par TCT20 e 2:5 para TCT5.
Cápsulas de placebo Tamanho 3 e Tamanho 5 foram usadas no estudo de Fase 2 para confundir a dose de TheraCLEC®. As cápsulas de placebo continham os mesmos ingredientes inativos como as cápsulas de TheraCLEC® e eram da mesma aparência como as cápsulas de TheraCLEC®, de modo que a identidade da cápsula (ativa versus placebo) era desconhecida. O número e tipo apropriados de cápsulas de TheraCLEC® e cápsulas de placebo foram dados para obter o nível de dose confundido a qual o indivíduo foi escolhido a esmo.
Durante o estudo de fase 2, no meio aproximado de cada refeição ou lanche durante o Período de Tratamento de 28 dias, os indivíduos ‘5 tomariam um total de seis cápsulas, que eram uma combinação de cápsulas de TheraCLEC® e placebo, uma foi uma cápsula de tamanho 5 e cinco foram cápsulas de tamanho 2, como descrito abaixo:
Tabela 1. Distribuição de tratamento de estudo vs. Placebo por Arm de Tratamento
Número de cápsulas por refeição/lanche
Arm de estudo Cápsulas de tamanho 5 Cápsulas de tamanho 2
Arm 1 1 TCT5 5 Placebo
Arm 2 1 TCT5 1 TCT20 4 Placebo
Arm 3 1 Placebo 5 TCT 20
Seleção e Regulação de doses
A dose fixa mais elevada do estudo de Fase 2 de 100.000 Unidades USP de lipase/refeição era equivalente a 1.250 Unidades USP de lipase por kg para um indivíduo de 80 kg e 2.500 Unidades USP de lipase por kg para um indivíduo de 40 kg.
Tabela 2. Dose de Estudo do medicamento-TheraCLEC®
Unidades USP/refeição ou lanche
TheraCLEC®
Componente ativo Arm 1 Arm 2 Arm 3
Lipase 5.000 25.000 100.000
Protease 5.000 25.000 100.000
Amilase 750 3.750 15.000
Outros Parâmetros do Estudo de Fase 2
O estudo de Fase 2 foi uma experiência de dose variável escolhida a esmo, duplo-cego e paralela. O estudo envolveu um total de 129 indivíduos machos e fêmeas de aproximadamente 26 locais dos US em três ní/55 veis de dose de TheraCLEC® (aproximadamente 42 indivíduos por arm). O estudo foi separado em quatro períodos distintos de observação e avaliação: Exame, Linha de base, Tratamento e Acompanhamento.
A População de Estudo de Fase 2
As composições preparadas como descrito acima foram testadas em três populações de indivíduo. A população Intent-To-Treat (mlTT) incluiu todos os indivíduos elegíveis que passariam pelas medições do Período de Linha de Base (sem enzima), recebeu pelo menos uma dose escolhida a esmo, tinha avaliações do Período de Tratamento para segurança, e tinha uma coleta de fezes de marcador-para-marcador. Outras populações de indivíduo foram testadas e os resultados eram consistentes com aqueles da população mlTT.
Período de Triagem (Dia S1-Linha de base)
No dia um da visita de triagem (Dia S1), os indivíduos foram en15 trevistados para determinar sua elegibilidade com relação ao envolvimento no estudo. Os indivíduos também passariam por um exame físico completo.
Os indivíduos foram convidados para comer uma dieta rica em gordura em todo o período de estudo. Os indivíduos foram permitidos de tomar as medicações requeridas para o tratamento e controle de sua fibrose cística subjacente e enfermidades relacionadas. Os indivíduos não receberam produtos de suplementação de enzima ou auxiliares dietéticos que posί sam ter sido interpretados como suplementação de enzima durante os períodos de Linha de base (Dias B1-B3) e de Tratamento (Dias T1-T28) do paciente internado.
Os indivíduos foram escolhidos a esmo para uma de três doses disfarçadas de TheraCLEC®.
Período de Linha de Base (Dias B1-B3)
Dentro de 10 a 14 dias da Visita de Triagem, os indivíduos escolhidos a esmo foram requeridos de entrar em uma flexibilidade de paciente internado em um estado de jejum e antes da primeira refeição do dia (desjejum). O Período de Linha de Base começaria com a primeira refeição do dia (desjejum) no Dia B1. Antes do desjejum, o peso corporal foi obtido. O indi37 víduo depois começaria um período de dieta controlado de 72 horas sem suplementação de enzima pancreática. Um marcador de fezes (500 mg FD&C Dye Blue #2) foi tomado no começo da primeira refeição no Dia B1. A entrada de gordura e proteína foi registrada com base no consumo real. A coleta de fezes para avaliações de gordura e nitrogênio fecais começaria após o primeiro marcador ter passado (as fezes contendo o primeiro marcador foram descartadas) e terminaria quando o segundo marcador fosse primeiro observado nas fezes (as fezes contendo o segundo marcador foram coletadas).
Em cada dia do Período de Linha de Base, os indivíduos foram avaliados com relação aos eventos adversos e medicações concomitantes, os sinais vitais foram registrados, e um exame físico resumido foi executado. Período de Tratamento (Dias T1-T28)
A primeira dose do medicamento de estudo foi fornecida a cada indivíduo no dia um do período de tratamento (T1) na metade aproximada da primeira refeição após a conclusão dos procedimentos de pré-dose e Starch Challenge Test no Dia T1 (almoço). Os indivíduos foram depois observados durante pelo menos 30 minutos após a administração da primeira dose. Se o medicamento foi bem tolerado, os indivíduos depois tomariam a mesma do20 se do medicamento de estudo na metade aproximada de cada uma das 3 refeições e dois lanches no dia T1 até 28 do período de tratamento. Neste estudo, a metade de uma refeição foi definida como o tempo em que os indivíduos tinham consumido aproximadamente um meio da refeição ou lanche.
No Dia T29, os indivíduos interromperam o uso do medicamento de estudo. Durante a visita oficial do Dia T29/ET, um exame físico completo foi executado. Os indivíduos foram também avaliados com relação aos eventos adversos.
Período de Acompanhamento (Dia F7 + 2)
Durante o Período de Acompanhamento, os indivíduos foram mantidos em uma dieta rica em gordura e enzimas de proteção usuais como prescritas por seu médico. O término da visita oficial do Período de Acompanhamento (Dia 7 ± 2) foi planejado para ocorrer 7 ± 2 dias após a conclusão
76/ da visita do Período de Tratamento (Dia T29). Nesta visita, os indivíduos passariam por um exame físico resumido e foram avaliados com relação aos eventos adversos e medicações concomitantes.
Análise de Fezes com Relação a Gordura e Nitrogênio
As fezes para um teste de elastase fecal de mancha foram coletadas durante a Visita de Triagem para avaliar a elegibilidade para o estudo. Cada indivíduo teve as fezes testadas em vários momentos durante o estudo com relação a presença de sangue e leucócitos ocultos.
Durante período de linha de base de paciente internado e o período de tratamento de paciente internado, um marcador indicador (500 mg de FD & C Blue #2) foi dado no começo da primeira refeição da dieta controlada (desjejum), que consiste em aproximadamente 100 gramas de gordura e um mínimo de aproximadamente 2 gramas de proteína por quilograma de peso corporal por dia. A entrada de gordura e proteína real deveria ser registrada com base na quantidade de alimento consumido.
Após 72 horas da dieta controlada, um segundo marcador indicador azul foi dado aos indivíduos em jejum com a refeição de testa para o Start Challenged Test. A coleta de fezes para as avaliações de gordura e nitrogênio fecal começaria após o primeiro marcador azul ter passado e seria completada quando o segundo marcador azul tivesse passado. As fezes coletadas foram medidas quanto ao peso das fezes e análise do teor de gordura e nitrogênio. Seligson, D (edj,~Standard Methods of Clinicai Chemistry, Volume II, Fatty Acids in Stool, 1985, Academic Press, pp 34-39; Veldee MS, Nutritional Assessment, Therapy, and Monitoring in Burtis CA, Ashwood ER (eds). Tíetz Textbook of Clinicai Chemistry, 3rd Ed., 1999, W.B. Sanders Co, pp 1385-86.
O coeficiente de absorção de gordura (% CFA) foi calculado manualmente pelo site usando dois pontos de dados:
(1) consumo de gordura em g/24 horas como fornecido pelo nutricionista de pesquisa central, e (2) excreção de gordura em g/24 horas como fornecido pelo Mayo Clinicai Laboratory Services.
oral, sintomas gastrointestinais e o número e peso das fezes. O TheraCLEC® fixou as proporções de lipase, amilase e protease. Coortes de dosagem se basearam na dose de lipase por kg de refeição, como mostrado na Tabela 8.
Tabela 8: Coortes de dosagem
Componente ativo Unidades USP/kg/refeição
Corte 1 Corte 2 Corte 3 Corte 4 Corte 5
Lipase 500 1.000 2.500 5.000 100
Protease 500 1.000 2.500 5.000 100
Amilase 75 150 375 750 15
Fornecidos como cápsulas com as seguintes enzimas em proporções fixas: lipase 20.000 unidades USP + protease 20.000 unidades USP + amilase 3.000 unidades USP por cápsula).
Os indivíduos com fibrose cística encaminhados para um dos onze centros aprovados como CF Foundation foram recrutados para este estudo. Todos os indivíduos assinaram uma forma de consentimento aprovada pela Institutional Review Board local, e no caso de pacientes pediátricos, consentimento foi também dado. Os indivíduos foram incluídos se eies estivessem entre > 13 a ^ 45 anos de idade, tivessem um diagnóstico de fibrose cística com base nos critérios padrão [B.J. Rosenstein et al., The Diagnosis of Cystic Fibrosis: A Consensus Statement, J. Pediatr., 132, pp. 589-595 (1998)], estivessem com insuficiência pancreática com base na elestase fecal <100 mg/g medida na triagem de paciente de ambulatório usando o ensaio ELISA monoclonal ScheBo (BioTech USA) e tivessem um coeficiente de absorção de gordura < 80% medido na triagem de paciente internado, tivessem volume expiratório forçado em um segundo (FEV-ι) > 30% prognosticado, tivesse um índice de Massa Corporal >10 percentil, estivessem clinicamente estável sem evidência de infecção do trato respiratório superior ou inferior. Os indivíduos foram excluídos se eles estivessem em gravidez ou amamentando, tivessem episódio de síndrome de obstrução intestinal distai requerendo intervenção na sala de emergência ou hospital nos seis meses anteriores, estivessem tomando medicações que alteram o pH gástrico (por exemplo, antagonistas do receptor de histamina-2, inibidores da bomba de próton ou antiácidos) na semana anterior e estivessem incapazes de descontinuar estas medicações durante o estudo, tivessem uma história de colonopatia fibrosante, aspergilose broncopulmonar alérgica, ou doença hepática definida pelos seguintes critérios: alanina aminotransferase (AST) duplamente normal, aspartato amintransferase (ALT), ou fosfase alcalina; história de hemorragia varicosa; evidência de cirrose ou doenças hepática significativa na biópsia do fígado; transplante de fígado; o indivíduo tomou ácido ursodeoxicólico no ano anterior. Os indivíduos incapazes de descontinuar as alimentações em tubo entérico durante as partes de paciente internado do protocolo de estudo, aqueles com hipersensíbilidde de aditivo alimentar conhecida, ou aqueles que têm participado de qualquer outro estudo investigacional de um medicamento, biológico ou dispositivo não correntemente aprovado no mês anterior foram também excluídos.
Se os indivíduos alcançaram os critérios na visita de triagem inicial, eles foram admitidos em um centro de pesquisa clínica. A terapia de enzima prescrita do indivíduo foi descontinuada, um marcador de pigmento indicador (FD & C Blue #2 500 mg) foi dado oralmente, e o indivíduo foi colocado em uma dieta especial consistindo em 100 gramas de gordura e um mínimo de 2 gramas de proteína por quilograma de peso corporal por dia dividido em três refeições e dois lanches. A entrada de gordura e proteína real foi registrada com base na quantidade de alimento consumido. Após 72 horas da dieta especial, a dieta foi descontinuada e um segundo marcador indicador foi dado. Os pacientes retomaram sua terapia de enzima normal neste momento. A coleta de fezes para as avaliações de gordura e nitrogênio fecal começaria após as primeira fezes em que o marcador azul foi visto, e foi terminariam quando o segundo marcador passasse, com estas fezes incluídas na coleta. A CFA foi calculada, e se ela foi < 80%, o indivíduo era elegível para a fase de tratamento do estudo.
Os indivíduos foram novamente admitidos em um centro de pesquisa clínica e a suplementação de enzima pancreática rotineira foi descontinuada. O marcador de pigmento e dieta especial foram fornecidos, e os
777 indivíduos tomariam a medicação de estudo com cada uma das três refeições e dois lanches durante as seguintes 72 horas, com doses por corte como anteriormente descrito. Os indivíduos foram instruídos de tomar a medicação de estudo antes de cada refeição. Após 72 horas, a dieta especial foi descontinuada e um segundo marcador indicador foi dado. Os indivíduos retomaram sua terapia de enzima normal neste momento. O procedimento para a coleta de fezes foi a mesma como descrito acima. Um telefone freqüente foi produzido dentro de três dias de alta do centro de pesquisa clínica e uma visita freqüente ocorreu de três a sete dias após a alta.
O monitoramento de segurança incluiu a incidência de eventos adversos, como determinado pelo questionamento aberto de conclusão de indivíduos de estudo durante as visitas de paciente de ambulatório e cuidado de paciente interno e durante o telefone de horário fixo, freqüência de testes de laboratório anormal incluindo perfis hematológicos, de química do soro e coagulação rotineiras, urinálise, excreção de ácido úrico urinário e heme das fezes e ensaio de leucócitos. Também monitorado foi a freqüência de sintomas gastrointestinais como medido por um Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ) modificado específico do Gl [A. Quittner et al., CFQ Cystic Fibrosis Questionnaire, a Health Related Quality of Life Measure”, English Version 1.0. (2000)].
O CF Foundation’s Therapeutics Deveiopment NetWork Data Safety and Monitoring Board (DSMB) forneceu inadvertência para esta experiência. Os dados de segurança monitorada DSMB de coortes de dose em escala através da experiência e avaliação formal de segurança foram requeridos antes dos indivíduos puderem ser inscritos na corte de 5.000 unidades/kg/refeição de lipase, visto que isto excede as recomendações de dosagem correntes. O DSMB foi também carregado com interrupção a experiência em qualquer momento para assuntos de segurança do indivíduo.
2. A Composição de Fase 1
Os três componentes enzimáticos de TheraCLEC®, lipase, protease e amifase, foram fabricados independentemente. A lipase era derivada da fermentação da bactéria Burkholderia cepacia (anteriormente conhecida como Pseudomonas cepacia), e foi depois processada para formar cristais de lipase que foram subsequentemente reticulados, criando uma forma de enzima estável ao ácido e proteases sem revestimento entérico (referidas como lipase TheraCLEC®). Cada bateiada foi especificamente cultivada com relação a contaminação microbiológica com Burkholderia cepacia e deve ser negativa quanto a Burkholderia cepacia para liberação da bateiada para uso clínico. O componente de protease era derivada de Aspergi/lus melleus; o componente de amilase era derivado da fermentação de Aspergillus oryzae. Similarmente, estes produtos passariam por etapas de múltiplas purificações diretas após as quais eles foram cultivados com relação a mofo e levedura totais. f Os três componentes de enzima compreendendo TheraCLEC® foram formulados como uma cápsula contendo pó. Estudos de eficácia préclínica demonstraram que a lipase e protease foram eficazes na dose de > 500 unidades/kg/refeição de lipase e > 1000 unidades/kg/refeição de pratea15 se no modelo de cachorro com insuficiência pancreática. A análise in vítro da amilase derivada de Aspergillus em TheraCLEC® foi executada usando metodologia tanto USP quanto FCC (Food Chemical Codex) (que é equivalente à metodologia USP usada para os medicamentos de teste). A amilase fúngica possui um perfil de pH diferente do que a amilase derivada de suíno. A amilase fúngica é vinte vezes mais ativa no pH 4,8 do que a amilase de suíno. Assim, uma dose de amilase vinte vezes mais baixa do que deve ser observado em relação à lipase em uma cápsula de pancreltpase padrão foi escolhida para TheraCLEC®.
3. Análise de Dados no Estudo de Fase 1
O coeficiente de absorção de gordura foi calculado como se segue:
(gramas de gordura consumida - gramas de gordura excretada) -x 100 gramas de gordura consumida
A mesma equação usando o número de gramas de nitrogênio foi usada para calcular o coeficiente de absorção de nitrogênio (CNA).
Foi planejado resumir as características demográficas e prognosticas incluindo idade, gênero, raça, genótipo, função pulmonar, e elasta54 intestinal, com 14 indivíduos que relataram um total de 23 eventos adversos no pré-tratamento. Os eventos adversos gastrointestinais de pré-tratamento mais comuns foram desconforto abdominal (4 indivíduos que relatam 5 eventos), dor abdominal superior (4 indivíduos que relatam 4 eventos), e flatulên5 cia (4 indivíduos que relatam 4 eventos). O segundo sistema corporal mais comumente afetado foi o sistema respiratório, com 5 indivíduos que relatam 8 eventos adversos de pré-tratamento. O evento adverso respiratório de prétratamento mais comum foi tosse (4 indivíduos que relatam 4 eventos).
Os eventos adversos emergentes do tratamento começaram a10 pós o dia 2 e ocorreram em 18 (78,3%) dos 23 indivíduos. Não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa entre as coortes ria incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (p = 0,6196). Existiram 11 (47,8%) indivíduos com eventos adversos relacionados (definidos como eventos classificados pelo Investigador como possível ou provavelmente rela15 cionados à medicação do estudo).
Seis indivíduos experimentaram aumentos na alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) durante o estudo. Quatro indivíduos tinham níveis de enzima elevados os quais começariam o tratamento com o medicamento do estudo em seguida. Um indivíduo (Corte
1) tinha um nível de ALT elevado no final da visita de estudo e um indivíduo (Corte 5) tinha AST elevada na avaliação freqüente e na visita frequente.
6. Eficácia
Como resumido na Tabela 10 e figuras 6 e 7, os dados de atividade clínica preliminares em Coortes de 1 a 4 demonstram que o tratamento com TheraCLEC® aumentou a CFA e a CNA quando comparado com o período sem suplementação de enzima pancreática completa. Para todos os indivíduos em Coortes de 1 a 4, o aumento médio na CFA foi de 20,6 ± 23,5% e a CNA média aumentou 19,7 ± 12,2%. O peso das fezes foi também diminuído seguinte ao tratamento com TheraCLEC® para estas coortes com uma diminuição média de 425 ± 422 gramas. As CFA e CNA foram minimamente aumentadas sobre os níveis sem enzima no nível de dose de TheraCLEC® mais baixo (Corte 5:100 unidades USP de lipase/kg/refeição,
77?
100 unidades USP de protease/kg/refeição, e 15 unidades USP de amrlase/ kg/refeição).
Tabela 10: Atividade Clínica de TheraCLEC®: Mudança de Período de Triagem para Período de Tratamento
Mudança da Corte Corte Corte Corte Corte Total
linha de base 1 (N=5) 2 (N=4) 3 (N=5) 4(N=4) 5(N=5) (N=23)
Média de CFA1 22,7% 17,7% 18,9% 17,2% 1,2% 15,4%
(SD) (19,4) (25,9) (11,9) (42,3) (20,3) (23,8)
Média de CNA2 20,3% 14,4% 15,8% 20,6% 0,1% 14,0%
(SD) (14,2) (18,0) (5,7) (16,5) (4,1) (13,7)
Número médio -1,2 -0,8 -2,6 -2,8 0,2 -1,4
de fezes (SD) (1.5) (1.7) (1.7) (2,6) (3.3) (2.4)
Peso das fezes Peso médio (g) das fezes (SD) -311,4 (371,7) -308,8 (367,5) -613,2 (423,3) -836,0 (284,7) -116,8 ¢373,2) -425,5 (422,2)
SD = desvio padrão.
1 Coeficiente de absorção de gordura = 100 * (número de gramas de gordura consumida - número de gramas de gordura obtida)/(número de gramas de gordura consumida).
2 Coeficiente de absorção de nitrogênio = 100 * (número de gramas de ni10 trogênio consumido - número de gramas de nitrogênio obtido)/( número de gramas de nitrogênio consumido).
Resultados do Estudo de Fase 1
TheraCLEC® pareceu ser seguro e bem tolerado neste estudo de exposição de três dias. Não existiu nenhuma relação com a dose nos e15 ventos adversos emergentes do tratamento. Reclamações gastrointestinais foram freqüentes durante este estudo, quer os indivíduos estivessem sob cuidados habituais, sem enzimas, quer sob TheraCLEC®, embora elas ocorressem com frequência mais baixa durante o período de paciente de ambulatório quando os indivíduos estavam sob cuidado habitual. Durante as par20 celas de paciente internado do estudo, os indivíduos foram interrogados a cerca das reclamações Gl em uma base regular, e o estudo foi não cego, assim criando tendências. As elevações de enzima no fígado e a presença
7#0 em pacientes com fibrose cística [B. Fredrikzon et al., Lingual Lipase: an Important Lipase in the Digestion of Dietary Lipids in Cystic Fibrosis?*', Pediatr. Res., 14, pp. 1387-1390 (1980)].
Um pigmento alimentício azul foi usado para marcar a coleta de fezes. Em forma de anedota, as enfermeiras do centro de pesquisa clínica relataram que marcadores de carmim vermelho ou carvão vegetal podem ser difíceis de identificar nas fezes. FD&C Blue # 2 em uma dose de 500 mg oralmente é facilmente visível quando passado nas fezes e claramente demarca o início e o final da coleta de fezes. Uma coleta abreviada de fezes resultará em menos gordura na coleta de fezes total, levando a uma CFA falsamente elevada. Os estudos anteriores podem ter CFAs falsamente mais elevadas por causa da dificuldade em identificar o início e o final da coleta. Visto que a coleta de fezes é detestável, existe uma tendência humana, em terminar a coleta logo que possível.
Embora a invenção precedente tenha sido descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para propósitos de clareza e compreensão, ficará facilmente evidente para aqueles versados na técnica na luz dos ensinamentos desta invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas sem divergir do espírito ou escopo desta invenção, incluindo as reivindicações anexas.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    I. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende lipase, protease e amilase, na qual a relação de lipase, protease e amilase é de 1:1:0,15 unidades USP, e sendo que a dita amilase é amilase de Aspergillus oryzae.
    5 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a lipase está na forma de cristais de lipase reticulados.
    3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os cristais de lipase são reticulados com um reticulador multifuncional.
    4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo 10 fato de que o reticulador multifuncional é suberato de bis(sulfossuccinimidila).
    5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a protease está na forma de cristais de protease.
    6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a amilase está na forma de amilase amorfa.
    15 7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a lipase é uma lipase microbiana, a protease é uma protease microbiana e a amilase é uma amilase microbiana.
    8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a lipase microbiana é uma lipase bacteriana.
    20 9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a lipase bacteriana é uma lipase de Pseudomonas.
    10. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a lipase bacteriana é uma lipase de Burkholderia.
    II. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo
    25 fato de que a protease microbiana é uma protease fúngica.
    12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a protease fúngica é uma protease de Aspergillus.
    13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a protease de Aspergillus é protease de Aspergillus melleus.
    30 14. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a lipase é selecionada do grupo consistindo em cristais de lipase de Pseudomonas reticulados e cristais de lipase de Burkholderia reticulados, nos quais
    Petição 870170074746, de 03/10/2017, pág. 10/14 os ditos cristais são reticulados com suberato de bis(sulfossuccinimidila).
    15. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a lipase está na forma de cristais de lipase reticulados selecionados do grupo consistindo em cristais de lipase de Pseudomonas reticulados e cristais de
    5 lipase de Burholderia reticulados, a protease está na forma de cristais de protease de Aspergillus melleus e a amilase está na forma de amilase de Aspergillus oryzae amorfa.
    16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    10 17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está em uma forma de dosagem oral selecionada do grupo consistindo em comprimidos, cápsulas, pastas fluidas, sachês, suspensões e drágeas.
    18. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um
    15 medicamento para o tratamento da má-absorção.
    19. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de insuficiência pancreática.
    20. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das 20 reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para aumentar o coeficiente de absorção de gordura e o coeficiente de absorção de nitrogênio.
    21. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um me25 dicamento para aumentar a absorção de carboidrato.
    22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado de maneira a fornecer a um mamífero ao qual o referido medicamento for administrado, uma quantidade terapeuticamente eficaz da dita composição de 25.000 a 100.000 unidades USP de
    30 lipase, 25.000 a 100.000 unidades USP de protease e 3.750 a 15.000 unidades USP de amilase.
    Petição 870170074746, de 03/10/2017, pág. 11/14
    1/7 g § 8 8
    Linha de base de CFA
    VdO θΡ eóuepn|/\| /£6
  2. 2/7
    VdO θΡ eóuepny\|
BRPI0516515-6A 2004-10-14 2005-10-14 Composição compreendendo lipase, protease e amilase e uso da mesma BRPI0516515B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61876404P 2004-10-14 2004-10-14
US60/618,764 2004-10-14
PCT/US2005/036802 WO2006044529A1 (en) 2004-10-14 2005-10-14 Compositions containing lipase; protease and amylase for treating pancreatic insufficiency

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0516515A BRPI0516515A (pt) 2008-09-16
BRPI0516515B1 true BRPI0516515B1 (pt) 2018-05-29

Family

ID=35840531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0516515-6A BRPI0516515B1 (pt) 2004-10-14 2005-10-14 Composição compreendendo lipase, protease e amilase e uso da mesma

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7718169B2 (pt)
EP (2) EP2198880B1 (pt)
JP (1) JP4908420B2 (pt)
KR (1) KR101333664B1 (pt)
CN (1) CN101068565B (pt)
AT (1) ATE474592T1 (pt)
AU (1) AU2005295754B2 (pt)
BR (1) BRPI0516515B1 (pt)
CA (1) CA2584069C (pt)
CY (2) CY1110838T1 (pt)
DE (1) DE602005022471D1 (pt)
DK (2) DK1809320T3 (pt)
ES (2) ES2614157T3 (pt)
HR (1) HRP20161684T1 (pt)
HU (1) HUE031245T2 (pt)
LT (1) LT2198880T (pt)
MX (1) MX2007004534A (pt)
PL (2) PL1809320T3 (pt)
PT (2) PT1809320E (pt)
RU (1) RU2385736C2 (pt)
SI (2) SI2198880T1 (pt)
UA (1) UA91521C2 (pt)
WO (1) WO2006044529A1 (pt)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US20010046493A1 (en) * 2000-02-24 2001-11-29 Alex Margolin Lipase-containing composition and methods of use thereof
US20070053895A1 (en) 2000-08-14 2007-03-08 Fallon Joan M Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
US8030002B2 (en) 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
CA2560613C (en) 2004-03-22 2015-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants
EP1771194A2 (en) * 2004-07-07 2007-04-11 Biodevelops Pharma Entwicklung GmbH Use of a deubiquitinating compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface
US20060198838A1 (en) * 2004-09-28 2006-09-07 Fallon Joan M Combination enzyme for cystic fibrosis
KR101555058B1 (ko) 2005-07-29 2015-09-22 애보트 래버러토리즈 게엠베하 살균된 판크레아틴 분말의 제조방법
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
US20070116695A1 (en) * 2005-09-21 2007-05-24 Fallon Joan M Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders
WO2007053619A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Bio-Cat, Inc. A composition with a fungal (yeast) lipase and method for treating lipid malabsorption in cystic fibrous as well as people suffering from pancreatic lipase insufficiency
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
RU2009128067A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Новозимс А/С (Dk) Варианты липаз для их применения в фармацевтике
US20080199448A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Ross Mairi R Enzyme composition for improving food digestion
RU2445952C2 (ru) * 2007-02-20 2012-03-27 Юранд Фармасьютикалз Лимитед Стабильные композиции пищеварительных ферментов
JP5966202B2 (ja) 2007-02-20 2016-08-10 アラガン ファーマシューティカルズ インターナショナル リミテッド 安定な消化酵素組成物
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
US20090324730A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-31 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of complex regional pain syndrome
PL2318035T3 (pl) * 2008-07-01 2019-10-31 Curemark Llc Sposoby i kompozycje do leczenia objawów zaburzeń neurologicznych i zaburzeń zdrowia psychicznego
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
EP2328609A1 (en) * 2008-08-26 2011-06-08 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
EP2165717A1 (de) 2008-08-27 2010-03-24 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG Verfahren zur Verringerung der viralen und mikrobiellen Belastung feststoffhaltiger biologischer Extrakte
EP2328566A1 (en) * 2008-09-30 2011-06-08 DSM IP Assets B.V. Enzyme composition and application thereof in the treatment of pancreatic insufficiency
US20100092447A1 (en) 2008-10-03 2010-04-15 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases
CN102300989B (zh) * 2009-01-06 2015-12-09 柯尔朗恩有限责任公司 用于治疗或预防金黄色葡萄球菌感染以及用于根除或减少表面上金黄色葡萄球菌的组合物和方法
KR20170005191A (ko) * 2009-01-06 2017-01-11 큐어론 엘엘씨 이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
AU2015252099B2 (en) * 2009-01-06 2017-08-10 Galenagen, Llc Compositions and methods for the treatment or prevention of staphylococcus aureus infections and for the eradication or reduction of staphylococcus aureus on surfaces
ES2488407T3 (es) * 2009-01-29 2014-08-27 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Preparación farmacéutica que contiene lipasa de origen bacteriano
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
WO2010130622A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Dsm Ip Assets B.V. Enzyme composition for the treatment of prancreatic insufficiency
PL2295039T5 (pl) 2009-08-28 2023-02-27 Nordmark Pharma Gmbh Sposób wytwarzania granulek zawierających pankreatynę, w szczególności mikrogranulek zawierających pankreatynę, oraz wytworzone tym sposobem granulki zawierające pankreatynę
AU2016216662B2 (en) * 2009-09-17 2017-09-07 Allergan Therapeutics LLC Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency
US8784884B2 (en) * 2009-09-17 2014-07-22 Stephen Perrett Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency
US9511125B2 (en) 2009-10-21 2016-12-06 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of influenza
WO2011072069A2 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for extended release of polypeptides
RU2429291C1 (ru) * 2009-12-28 2011-09-20 Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (Минобрнауки России) Пищеварительное средство на основе ферментов микробного происхождения
JP2011162491A (ja) * 2010-02-10 2011-08-25 Ezaki Glico Co Ltd 乾燥麹抽出物及びこれを用いた口腔用組成物
SE535296C2 (sv) 2010-09-08 2012-06-19 Anara Ab Mognad av mag-tarmkanalen
ES2657673T3 (es) 2010-10-01 2018-03-06 Aptalis Pharma Limited Formulaciones recubiertas entéricas de pancrelipasa, de baja intensidad
FR2966734B1 (fr) 2010-10-29 2014-07-18 Max Rombi Composition comprenant au moins une enzyme proteolytique pour son utilisation pour empecher la synthese des triglycerides
EP2489349B1 (de) 2011-02-17 2014-05-28 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG Pankreatin-Pellets, insbesondere Pankreatin-Mikropellets, und Verfahren zu deren Herstellung
US8980252B2 (en) 2011-04-21 2015-03-17 Curemark Llc Methods of treatment of schizophrenia
CA2843556A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Aptalis Pharma Ltd. Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes
US8268305B1 (en) 2011-09-23 2012-09-18 Bio-Cat, Inc. Method and compositions to reduce serum levels of triacylglycerides in human beings using a fungal lipase
KR102186932B1 (ko) 2012-02-17 2020-12-07 알크레스타, 인크. 식이 지방산 수요를 공급하기 위한 방법들, 조성물들 및 디바이스들
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
FI3398594T3 (en) 2012-09-19 2024-09-23 Grespo Ab Compositions for improvement of brain function
CA2905159C (en) 2013-03-15 2023-01-03 Aptalis Pharma Ltd. Composition containing digestive enzymes and nutrients suitable for enteral administration
US9861681B2 (en) 2013-04-18 2018-01-09 The United States of America as represented by the Secretary of the Army, on behalf of the United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases Therapeutic compositions for neutralizing type I interferons, and methods of use
US10184121B2 (en) 2013-06-28 2019-01-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
MX2016000794A (es) 2013-07-22 2016-12-02 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Composiciones farmaceuticas de pancreatina de potencia alta.
CA2920844A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
EP3003360B1 (en) * 2013-11-05 2020-10-07 Allergan Pharmaceuticals International Limited High potency pancreatin pharmaceutical compositions
JP2014193909A (ja) * 2014-06-04 2014-10-09 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co Kg 医薬調製物
GB201501081D0 (en) 2015-01-22 2015-03-11 Cilian Ag Use of enzymes with a wide pH activity range as medicaments for promoting digestion
JP6797107B2 (ja) * 2015-03-02 2020-12-09 東レ株式会社 膵臓機能異常の検出方法及び検出用キット
DE102015114859A1 (de) 2015-09-04 2017-03-09 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Verdauungsenzym, bei der künstlichen Ernährung
US10258590B2 (en) 2015-10-14 2019-04-16 Alcresta Therapeutics, Inc. Enteral feeding device and related methods of use
DE102017104472A1 (de) * 2017-03-03 2018-09-06 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Schmelztablette enthaltend Burlulipase und daraus hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung
AU2018250823A1 (en) 2017-04-10 2019-10-17 Curemark, Llc Compositions for treating addiction
US11045396B2 (en) 2017-08-17 2021-06-29 Alcresta Therapeutics, Inc. Devices and methods for the supplementation of a nutritional formula
FR3079146B1 (fr) 2018-03-23 2020-04-17 Karim Ioualalen Formulation gastroprotectrice de complexes d’enzymes permettant de restaurer la fonction digestive.
US11547745B1 (en) 2018-08-23 2023-01-10 Vets Plus, Inc. Compositions and methods for treating pancreatic enzyme deficiencies in mammals
EP4501403A3 (en) 2019-08-30 2025-05-14 Société des Produits Nestlé S.A. Engineered lipase variants
US20230138700A1 (en) * 2020-03-30 2023-05-04 Jai WALL Combined animal-derived and synthetically produced pancreatic enzyme replacement therapy
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses
AU2022356455A1 (en) * 2021-09-30 2024-04-11 Anagram Therapeutics, Inc. Engineered lipase enzymes, manufacture and use thereof
CN121889495A (zh) 2023-09-05 2026-04-17 加利福尼亚大学董事会 氧化β-羟基丁酸盐(BHB)的酶、使用酶的测试试纸条和传感器

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5017559B2 (pt) 1972-09-20 1975-06-21
JPS5428820Y2 (pt) * 1974-06-14 1979-09-14
GB1509866A (en) * 1975-06-10 1978-05-04 Johnson & Johnson Enteric coated digestive enzyme compositions
US4659667A (en) * 1985-02-26 1987-04-21 Miles Laboratories, Inc. Process to recover crystalline enzymes and crystalline enzymes produced thereby
DK154572C (da) * 1985-08-07 1989-04-24 Novo Industri As Enzymatisk detergentadditiv, detergent og fremgangsmaade til vask af tekstiler
JP3079276B2 (ja) * 1988-02-28 2000-08-21 天野製薬株式会社 組換え体ｄｎａ、それを含むシュードモナス属菌及びそれを用いたリパーゼの製造法
DE3808695A1 (de) * 1988-03-16 1989-10-05 Henkel Kgaa Fluessiges waschmittel
ES2059986T3 (es) 1989-03-08 1994-11-16 Simon Lodewijk Scharpe Una composicion para el tratamiento de la insuficiencia exocrina del pancreas, y el uso de dicha composicion.
EP0506791B1 (en) 1989-12-21 1993-09-08 Novo Nordisk A/S Enzyme containing preparation and detergent containing such preparation
DK173590D0 (da) 1990-06-06 1990-07-19 Novo Nordisk As Rekombinante terapeutiske lipaser
US5618710A (en) 1990-08-03 1997-04-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Crosslinked enzyme crystals
UA27035C2 (uk) 1990-08-03 2000-02-28 Вертекс Фармас'Ютікалс Інкорпорейтід Кристал білка, зшитого багатофуhкціоhальhим зшивальним агеhтом (варіаhти), пристрій, що містить кристал білка та спосіб отримаhhя аспартаму
US5892013A (en) * 1990-09-13 1999-04-06 Novo Nordisk A/S Lipase variants
ATE175117T1 (de) * 1991-07-01 1999-01-15 Basf Ag Verwendung von lipasen zur herstellung von arzneimitteln
JPH07504561A (ja) * 1991-12-20 1995-05-25 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ リパーゼの製造のための方法
ES2138625T3 (es) * 1992-06-30 2000-01-16 Cortecs Uk Ltd Uso de enzimas especialmente bromelaina, en el tratamiento de diarrea no infecciosa.
DK154292D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Novo Nordisk As Nyt enzym
DK39693D0 (da) * 1993-04-02 1993-04-02 Novo Nordisk As Enzym
GB9403344D0 (en) * 1994-02-22 1994-04-13 Cortecs Ltd Medical application of bromelain
DE4408152A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Immobilisierte Lipasen in hydrophoben Sol-Gel-Materialien
JP3851656B2 (ja) * 1994-05-04 2006-11-29 ジェネンコア インターナショナル インコーポレーテッド 改善された界面活性剤耐性を有するリパーゼ
DE69634248T2 (de) 1995-05-31 2006-01-12 Medzyme N.V. Zusammensetzungen zur verbesserung der verdaulichkeit und ausnutzung von nähestoffen
US5932212A (en) 1996-05-24 1999-08-03 Altus Biologics, Inc. Crosslinked protein crystal formulations and their use as catalysts in organic solvents
US5750104A (en) * 1996-05-29 1998-05-12 Digestive Care Inc. High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith
US6140475A (en) * 1997-04-11 2000-10-31 Altus Biologics Inc. Controlled dissolution crosslinked protein crystals
AU8772498A (en) 1997-09-05 1999-03-29 Altus Biologics Inc. Carbohydrate crosslinked glycoprotein crystals
US6013680A (en) * 1997-10-21 2000-01-11 Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Digestive enzyme-containing medicament
US6541606B2 (en) * 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
US6156552A (en) * 1998-02-18 2000-12-05 Novo Nordisk A/S Lipase variants
EP2311436A1 (en) 1998-04-27 2011-04-20 Altus Pharmaceuticals Inc. Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them
US6042823A (en) * 1998-07-02 2000-03-28 Amano Pharmaceuticals Co., Ltd. Enzyme composition and use thereof
US20010046493A1 (en) * 2000-02-24 2001-11-29 Alex Margolin Lipase-containing composition and methods of use thereof
AR032392A1 (es) * 2001-01-19 2003-11-05 Solvay Pharm Gmbh Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado.

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110838T1 (el) 2015-06-10
CY1118597T1 (el) 2017-07-12
DK1809320T3 (da) 2010-11-15
US7718169B2 (en) 2010-05-18
ES2352086T3 (es) 2011-02-15
RU2007117728A (ru) 2008-11-20
PL2198880T3 (pl) 2017-04-28
CN101068565B (zh) 2010-11-17
CA2584069A1 (en) 2006-04-27
CA2584069C (en) 2017-02-07
BRPI0516515A (pt) 2008-09-16
MX2007004534A (es) 2007-11-08
ES2614157T3 (es) 2017-05-29
EP2198880A1 (en) 2010-06-23
EP1809320A1 (en) 2007-07-25
RU2385736C2 (ru) 2010-04-10
SI2198880T1 (sl) 2017-02-28
ATE474592T1 (de) 2010-08-15
EP1809320B1 (en) 2010-07-21
JP4908420B2 (ja) 2012-04-04
AU2005295754B2 (en) 2010-09-09
DK2198880T3 (en) 2017-01-23
LT2198880T (lt) 2017-02-27
HRP20161684T1 (hr) 2017-02-24
DE602005022471D1 (de) 2010-09-02
PT1809320E (pt) 2010-10-25
US20060121017A1 (en) 2006-06-08
WO2006044529A1 (en) 2006-04-27
KR20070074622A (ko) 2007-07-12
CN101068565A (zh) 2007-11-07
JP2008516965A (ja) 2008-05-22
AU2005295754A2 (en) 2010-09-02
HUE031245T2 (en) 2017-06-28
PL1809320T3 (pl) 2011-11-30
UA91521C2 (ru) 2010-08-10
PT2198880T (pt) 2017-01-04
EP2198880B1 (en) 2016-11-23
KR101333664B1 (ko) 2013-11-28
SI1809320T1 (sl) 2010-11-30
HK1109068A1 (en) 2008-05-30
AU2005295754A1 (en) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0516515B1 (pt) Composição compreendendo lipase, protease e amilase e uso da mesma
Ferrone et al. Pancreatic enzyme pharmacotherapy
US8778335B2 (en) Methods of treating and diagnosing Parkinson&#39;s disease and related dysautonomic disorders
EP0828509B1 (en) Composition to improve digestibility and utilisation of nutrients
Suzuki et al. Effect of bacterial or porcine lipase with low-or high-fat diets on nutrient absorption in pancreatic-insufficient dogs
US10596235B2 (en) Pharmaceutical preparation
Kraisinger et al. Clinical pharmacology of pancreatic enzymes in patients with cystic fibrosis and in vitro performance of microencapsulated formulations
di Sant'Agnese et al. Cystic fibrosis of the pancreas
Keller et al. Pancreatic enzyme supplementation therapy
US6013680A (en) Digestive enzyme-containing medicament
CN101432004A (zh) 用于控制的碳水化合物消化的联合治疗
Rachman Unique features and application of non-animal derived enzymes
Czinn et al. Pancreatic enzymes
Bruno Treatment of exocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis
Toskes Pancreatic Enzyme Therapy: Improving Nutritional Health of Patients With Exocrine Pancreatic Insufficiency and Steatorrhea.
HK1145462B (en) Compositions containing lipase, protease and amylase for treating pancreatic insufficiency
UA142165U (uk) Лікарський засіб для терапії захворювань підшлункової залози
RS55450B1 (sr) Kompozicije koje sadrže lipazu, proteazu i amilazu za lečenje pankreatične insuficijencije
HK1109068B (en) Compositions containing lipase; protease and amylase for treating pancreatic insufficiency

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: CYSTIC FIBROSIS FOUNDATION THERAPEUTICS , INC (US)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: ELI LILLY AND COMPANY (US)

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/05/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2535 DE 06-08-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.