BRPI0602371B1 - processo de obtenção de compostos a base de antimônio em estado dissociado para tratamento de leishmaniose e outras doenças e composições farmacêuticas - Google Patents
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Abstract
compostos a base de antimônio em estado dissociado para tratamento de leishmaniose e outras doenças, seus processos de obtenção e composições farmacêuticas. a presente patente de invenção se refere a processos de preparação de compostos a base de antimônio em estado dissociado, a composições farmacêuticas contendo esses compostos e ao uso dessas composições farmacêuticas para o tratamento por via oral das leishmanioses e de outras doenças, incluindo câncer, infecções, deficiência imune e hepatites b e c.
Description
“PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS A BASE DE ANTIMÔNIO EM ESTADO DISSOCIADO PARA TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE E OUTRAS DOENÇASE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS”.
O presente pedido de patente de invenção se refere ao processo de obtenção de compostos a base de antimônio em estado dissociado, a, a composições farmacêuticas contendo esses compostos e ao uso dessas composições farmacêuticas para o tratamento por via oral das leishmanioses e de outras doenças, tais como câncer, infecções, deficiência imune e hepatites B e C, não limitante.
No estado da técnica, além das formulações injetáveis de compostos a base de antimônio utilizadas como medicamentos de primeira escolha das leishmanioses, encontram-se também novas formulações baseadas no uso de lipossomas e de ciclodextrinas [US4186183A; EP72234A;
WO9604890-A1; US4594241; BR0304952]. A associação de compostos a base de antimônio a ciclodextrinas foi proposta como meio para tornar os compostos ativos pela via oral [BR0304952].
Há várias décadas que derivados de antimônio são utilizados no tratamento das leishmanioses em seres humanos e em cães [Berman JD. 1988 Chemotherapy for leishmaniasis: biochemical mechanisms, clinical efficacy, and future strategies. Rev Infect Dis 10, 560-586].
As leishmanioses são doenças parasitárias, que segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), atingem cerca de 12 milhões de pessoas no mundo. No Brasil, dados recentes relatam a ocorrência de cerca de 30.000 novos casos anuais da doença. As leishmanioses são causadas por várias espécies de protozoários flagelados pertencentes a ordem Kinetoplastidae e ao gênero Leishmania. São zoonoses típicas de zonas rurais nas regiões tropicais e subtropicais do mundo, embora tenha prevalência em subúrbios de algumas grandes cidades. As leishmanioses
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2/19 são transmitidas aos hospedeiros vertebrados pela picada de um inseto que regurgita o parasito na forma promastigota. Esses parasitos são fagocitados por macrófagos, no interior dos quais estes se transformam em amastigotos. Os amastigotos se multiplicam livremente no compartimento 5 ácido dos fagolisossomos e escapam dos sistemas de defesa do hospedeiro. A Leishmania corresponde a um complexo de várias espécies diferentes que causam vários tipos de manifestações clínicas que incluem formas cutânea, mucocutânea e visceral (Tabela 1).
Tabela 1. Manifestações clínicas resultantes da infecção por 10 Leishmania e distribuição da doença no mundo.
| Espécie | Manifestações Clínicas | Distribuição da Doença |
| L. donovani | ||
| infantun | Visceral | Região Mediterrânea |
| donovani | África e Ásia | |
| chagasi | América do Sul e Central | |
| L. tropica | Cutânea | Europa, Ásia, Norte da África |
| L. major | Cutânea | Ásia e África |
| L. aethiopica | Cutânea | Etiópia e Kênia |
| L. mexicana | ||
| mexicana | Cutânea | América do Sul e Central |
| amazonensis | ||
| pifanoi | ||
| L. braziliensis | ||
| braziliensis | Muco-cutânea | América do Sul |
| guyanensis | Cutânea | América do Sul |
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| panamensis | Cutânea | América do Sul e Central |
| L. peruviana | Cutânea | América do Sul |
No Brasil, ocorrem as leishmanioses tegumentares que são causadas pelos protozóarios dos complexos Leishmania braziliensis e mexicana, e a leishmaniose visceral que recebe várias denominações, entre elas calazar, Kala-azar (febre-negra), esplenomegalia tropical, anemia esplenomegálica e calazar americano, que é causado por uma única espécie Leishmania (Leishmania) chagasi pertencente ao complexo Leishmania donovani. A forma PKDL (“Post Kala azar dermal leishmaniasis”) é uma manifestação clínica que se desenvolve em 56% dos pacientes com Kala-azar. O cão aparece como hospedeiro vertebrado nas formas cutânea e visceral e particularmente no caso da leishmaniose visceral, tem papel importante como reservatório e fonte de infecção da doença em área endêmica. A leishmaniose visceral apresenta índice de letalidade de 100% nos casos não tratados clinicamente.
A principal medida de controle de todas as formas de leishmanioses no homem continua sendo a quimioterapia [Berman JD. 1997 Human leishmaniasis: clinical, diagnostic, and chemotherapeutic developments in the last 10 years. Clin Infect Dis 24, 684-703]. Os fármacos mais utilizados são: os derivados do antimônio que, apesar de ser potencialmente tóxicos, têm sido utilizados por mais de 50 anos no tratamento das leishmanioses humanas; a pentamidina e a anfotericina B, que constituem alternativas terapêuticas, mas que também apresentam toxicidade.
Entre os derivados de antimônio, destacam-se os antimoniais pentavalentes, notadamente o antimoniato de meglumina (Glucantime, Rhodia) e o estibogluconato de sódio (Pentostan, Welcome) que são os
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4/19 medicamentos de primeira escolha no tratamento das leishmanioses: antimoniato de meglumina (figura 1) e estibogluconato de sódio (figura 2).
Devido a sua baixa absorção oral, esses compostos devem ser administrados por via parenteral (injeção intravenosa ou intramuscular), num período de 20-40 dias. Porém, as doses diárias de 20 mg Sb Kg-1 às vezes precisam ser administradas por mais de quatro meses, por serem cada vez mais freqüentes os casos de resistência aos antimoniais. Tal conduta vem sendo preconizada no tratamento do Kala-azar e da forma PKDL em áreas endêmicas, onde a resistência pode ocorrer entre 5 à 70% das pessoas tratadas com antimoniais.
A toxicidade dos antimoniais pentavalentes é um problema importante no seu uso na terapêutica das leishmanioses. Apesar de sua rápida excreção pelos rins, o que evitaria à princípio seu acúmulo no organismo, efeitos colaterais são freqüentes. Esses aparecem principalmente ao final do tratamento e incluem náuseas, vômitos, diarréia, atralgias, mialgias, anorexia, elevação dos níveis de enzimas hepáticas, anomalias eletrocardiográficas, convulsões, pancreatite química e nefrotoxicidade [Marsden PD. 1985 Pentavalent antimonials: old drug for new diseases. Rev Soc Bras Med Trop 18, 187-198; Rodrigues MLO, Costa RS, Souza CS, Foss NT, Roselino AMF. 1999 Nephrotoxicity attributed to meglumine antimoniate (Glucantime) in the treatment of generalized cutaneous leishmaniasis. Rev Inst Med trop S. Paulo 41, 33-37]. Reclamações de pacientes com sensação de dor no local e no momento da aplicação desses medicamentos são também comuns. No Brasil, o Ministério da Saúde registrou 14 mortes causadas pelo uso de antimoniais em 2000 e o número aumentou para 17 em 2001 [FAPEMIG, Minas Faz Ciências. Belo Horizonte: FAPEMIG, no. 9, p. 12-13, dez 2001 a fev 2002]. Nesse contexto, a Organização Mundial da Saúde não recomenda o tratamento sistêmico da leishmaniose tegumentar, exceto para pacientes
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5/19 com lesões sobre a face e com lesões causadas por L. (V.) braziliensis para reduzir o risco de doença muco-cutânea.
Um outro fator limitante na terapêutica das leishmanioses no Brasil é a grande ocorrência desta doença em zonas rurais, o que dificulta a assistência aos pacientes que têm que se deslocar até um centro de saúde (e muitas vezes, permanecer) para receber o tratamento sob controle médico. Nesse contexto, os casos de interrupção de tratamento se tornam freqüentes, o que tende a aumentar os reservatórios e o aparecimento de resistência.
Em face dessas limitações, a OMS recomenda, com incentivo inclusive a outras entidades afins, como a Tropical Diseases Research, a pesquisa de novas drogas e formulações, bem como de vias de administração mais simples e seguras, como as vias oral e tópica, tanto para o tratamento das leishmanioses [Leishmaniasis. In: UNDP/World Bank/WHO Special Programme For Research And Training In Tropical Diseases (TDR). Tropical Disease Research Programme Report, 11; progress 1991-92. Geneva: World Health Organization, 1993. p. 77].
Dentre as abordagens mais promissoras para a terapêutica das leishmanioses, encontradas no estado da técnica, podemos citar aquelas obtidas com formulações a base de lipossomas e de ciclodextrinas, substâncias lipofílicas ativas por via oral e em aplicação tópica, formulações para terapia local e combinações sinérgicas de medicamentos.
O uso de lipossomas como veículos de fármacos tem sido uma tendência na indústria farmacêutica e vem abrindo perspectivas para o desenvolvimento de novas drogas leishmanicidas. Essas vesículas esféricas, constituídas de uma ou várias bicamadas concêntricas de lipídeos, podem armazenar em seu compartimento aquoso interno princípios ativos hidrossolúveis ou terem princípios ativos lipofílicos ou anfifílicos incorporados em suas membranas. Assim, o medicamento é
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6/19 liberado lentamente, evitando, por consequência, sua rápida eliminação pelo organismo. O resultado é um aumento da biodisponibilidade do medicamento, com potencialização da ação e redução da toxicidade. No caso da leishmaniose visceral, as vesículas, por serem rapidamente capturadas pelos macrófagos, conduzem a droga para os sítios de infecção, o que disponibiliza uma maior quantidade da droga para interagir com o parasito. Nesse contexto, foi desenvolvida uma preparação de anfotericina B encapsulada em lipossomas (AmBisome®) [WO9640060-A1] que foi usada com sucesso no tratamento de pacientes não responsivos às drogas antimoniais, o mesmo ocorrendo no tratamento de pacientes com a forma PKDL, sem relato de efeitos colaterais. A eficácia na faixa de 100% em pacientes imunocompetentes rendeu-lhe a aprovação pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) como a primeira apresentação à base de lipossomas a ser reconhecida para tratamento do Kala-azar [Meyerhoff A. 1999 U.S. Food and Drug Administration approval of AmBisome (liposomal amphotericin) for treatment of visceral leishmaniasis. Clin Infect Dis 28, 4248]. No caso dos antimoniais, formas encapsuladas em lipossomas foram também desenvolvidas [US4186183A; EP72234A; WO9604890-A1;
US4594241]. Em modelo experimental de Kala-azar, essas preparações se revelaram pelo menos 200 vezes mais eficaz que o antimonial não encapsulado. Entretanto, a baixa estabilidade dessas formulações e relatos de toxicidade têm limitados o desenvolvimento dessas formulações [Frézard F, Michalick MS, Soares CF, Demicheli C. 2000 Novel methods for the encapsulation of meglumine antimoniate into liposomes. Braz J Med Biol Res 33, 841-846], Um outro fator limitante para o uso das formulações a base de lipossomas no Brasil é seu custo elevado quando comparado ao tratamento convencional.
O estado da técnica relata também a associação de complexos de antimônio com ciclodextrinas para a obtenção de formulações
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7/19 farmacêuticas, visando o tratamento oral das leishmanioses [BR0304952; Demicheli C, Ochoa R, da Silva JBB, de Melo AL, Falcão CAM, RossiBergmann B, Sinisterra RD, Frézard F. 2004 Oral delivery of meglumine antimoniate-beta-cyclodextrin complex for treatment of leishmaniasis. Antimicrob Agents Chemother 48, 100-103]. Entretanto, o uso de ciclodextrina aumenta o custo da formulação final e pode resultar em efeitos colaterais em altas doses da formulação por causa, por exemplo, do efeito hemolítico das ciclodextrinas [Shiotani K, Uehata K, Irie T, Uekama K. 1995 Differential effects of sulfate and sulfobutyl ether of beta-cyclodextrin ob erythrocyte membranes in vitro. Pharm Res 12, 78-84].
Princípios ativos de caráter lipofílico apresentam ainda a possibilidade de serem administrados oralmente e/ou em aplicação tópica. É o caso de derivados de fosfolipídeos contendo enxofre na sua composição [WO9402153-A1], de derivados da fosfoetanolamina [EP534445-A1] e de derivados da fosfocolina [WO90937289-A1; EP507337-A2; DE19835611-A1]. Um dos derivados da fosfocolina, o hexadecilfosfocolina (ou miltefosina), que foi avaliado inicialmente para o tratamento do câncer, se encontra agora em fase de ensaios clínicos na Índia para o tratamento oral do Kala-azar [Sundar S, Jha TK, Thakur CP, Engel J, Sendermann H, Fischer C, Junke K, Bryceson A, Berman J. 2002 Oral miltefosine for Indian Visceral leishmaniasis. N Engl J Med 347, 17391746]. Os resultados preliminares desses estudos mostram uma elevada eficácia desse medicamento por via oral, mas, ao mesmo tempo, efeitos tóxicos indesejáveis foram relatados.
Dentre as formulações tópicas testadas, a preparação contendo paromomicina (ou aminosidina) vem sendo as mais efetivas no tratamento de leishmaniose cutânea [Gamier T, Croft SL. 2002 Topical treatment for cutaneous leishmaniasis. Curr Opin Investig Drugs 3, 538-544]. Vale ressaltar que formulações tópicas do antimonial pentostam não mostraram
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8/19 ação terapêutica satisfatória [Costa JM, Barrios LA, Netto EM, Marsden PD. 1986 Topical pentostam in an attempt to produce more rapid healing of skin ulcers due to Leishmania braziliensis braziliensis. Rev Soc Bras Med Trop 19, 199-200]. Por outro lado, a eficácia do antimoniato de meglumina intralesional [Alkhawajah AM, Larbi E, al-Gindan Y, Abahussein A, Jain S. 1997 Treatment of cutaneous leishmaniasis with antimony: intramuscular versus intralesional administration. Ann Trop Med Parasitol 91, 899-905] sugere que terapia local é uma via promissora para os antimoniais no tratamento das leishmanioses tegumentares.
Várias combinações de medicamentos leishmanicidas se mostraram sinérgicas. A associação da gentamicina à paromomicina aumentou a eficácia da paromomicina em aplicação tópica [WO9406439-A1]. A combinação de aminosidina com estibogluconato de sódio, por sua vez, mostrou ser uma medida efetiva no tratamento da forma visceral não responsiva ao tratamento convencional. De forma semelhante, a associação desse antimonial com outra droga em avaliação clínica, o alopurinol, se mostrou eficaz até em casos de resistência à antimoniais [Martinez S, Gonzalez M, Vernaza ME. 1997 Treatment of cutaneous leishmaniasis with allopurinol and stibogluconate: Clin Infect Dis 24, 165169; Leishmaniasis. In: UNDP/World Bank/WHO Special Programme For Research & Training In Tropical Diseases (TDR). Tropical Disease Research Programme Report, 13; progress 1995-96. Geneva: World Health Organization, 1997. cap. 8, p. 100-111]. A imuno-quimioterapia, que associa substâncias imunomoduladores aos antimoniais pentavalentes, se revelou ser uma forma de reduzir a dose aplicada de antimonial, mantendo eficácia do tratamento [Murray HW, Berman JD, Wright SD. 1988 Immunochemotherapy for intracellular Leishmania donovani infection: gamma interferon plus pentavalent antimony. J Infect Dis 157, 973-978; Machado-Pinto J, Pinto J, da Costa CA, Genaro O, Marques MJ, Modabber
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F, Mayrink W. 2002 Immunochemotherapy for cutaneous leishmaniasis: a controlled trial using killed Leishmania (Leishmania) amazonensis vaccine plus antimonial. Int J Dermatol 41, 73-78].
Foram também encontrados, no estado da técnica, estudos mostrando que o antimonial estibogluconato de sódio inibe a atividade de proteína tirosina fosfatases (PTPases1) e potencializa a resposta de certos tipos celulares a citocinas [Pathak MK, Yi T. 2001 Sodium stibogluconate is a potent inhibitor of protein tyrosine phosphatases and augments cytokine responses in hemopoietic cell lines1. J Immunol 167, 3391-3397; Yi T, Pathak MK, Lindner DJ, Ketterer ME, Farver C, Borden EC. 2002 Anticancer activity of sodium stibogluconate in synergy with IFNs. J Immunol 169, 5978-5985]. A partir desses resultados, foi reivindicado o uso de composições farmacêuticas dos compostos a base de antimônio para o tratamento de doenças associadas às enzimas de tipo proteína tirosina fosfatases, deficiência imune, câncer, infecções, hepatite B e C [WO03070158; US2003072738; US2003161893; WO03063788;
WO02096412; US2003092670].
Em resumo, o estado da técnica mostra que os compostos a base de antimônio têm importante aplicação no tratamento das leishmanioses e têm potencial para o tratamento de outras doenças tais como câncer, deficiência imune, outras infecções, hepatite B e C. Entretanto, vale ressaltar que a terapia antimonial atual sofre várias limitações, as mais sérias sendo a necessidade de administração parenteral, seus efeitos tóxicos indesejáveis e o aparecimento de resistência. Por outro lado, alternativas terapêuticas estão sendo exploradas no tratamento das leishmanioses. Entretanto, o desenvolvimento desses novos produtos foi limitado até hoje, seja pelo seu elevado custo, sua baixa eficácia ou seus efeitos tóxicos indesejáveis.
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O estado da técnica relata que os dois complexos de antimônio pentavalente atualmente em uso clínico, o estibogluconato de sódio e o antimoniato de meglumina, se apresentam sob a forma polimerizada em solução aquosa [Berman JD, Grogl M. 1988 Leishmania mexicana: chemistry and biochemistry of sodium stibogluconate (Pentostam). Exp Parasitol 67, 96-103; Roberts WL, McMurray WJ, Rainey PM. 1998
Characterization of the Antimonial Antileishmanial Agent Meglumine Antimonate (Glucantime). Antimicrob Agents Chemother 42, 1076-1082;
Demicheli C, Ochoa R, Lula IS, Gozzo FC, Eberlin M, Frézard, F. 2003 Pentavalent organoantimonial derivatives: two simple and efficient synthetic methods for meglumine antimonate. Applied Organomet Chem 17, 226231]. Estudos por espectrometria de massa (ESI-MS) do antimoniato de meglumina mostraram que este composto consiste de uma mistura de estruturas poliméricas de formula geral, (meglumina-Sb)n-meglumina e (meglumina-Sb)n. Foi também mostrado que soluções aquosas do antimoniato de meglumina, obtidas por diluição em água da formulação injetável comercializada, apresentam uma osmolaridade que aumenta lentamente em função do tempo, indicando a ocorrência de um fenômeno de despolimerização e/ou dissociação dos complexos de antimônio presentes no antimoniato de meglumina [Roberts WL, McMurray WJ, Rainey PM. 1998 Characterization of the Antimonial Antileishmanial Agent Meglumine Antimonate (Glucantime). Antimicrob Agents Chemother 42, 1076-1082].
A presente invenção compreende novos processos de preparação de compostos a base de antimônio em estado dissociado, que promovem a transformação de complexos de antimônio de elevado peso molecular a espécies de menor peso molecular. Para se obter uma solução aquosa do antimoniato de meglumina em estado dissociado, propomos a utilização de uma solução aquosa do antimoniato de meglumina de concentração menor
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11/19 do que aquela da formulação comercial do antimoniato de meglumina (Glucantime®), obtida seja por diluição em água da formulação comercializada ou pela dissolução do antimoniato de meglumina em solução aquosa. O processo, objeto da presente invenção, consiste no aquecimento da solução aquosa do composto a base de antimônio em temperatura superior a temperatura ambiente, de forma a obter um aumento rápido de sua osmolaridade, o que significa um aumento da proporção de espécies de baixo peso molecular, tais como o complexo Sbligante de estequiometria 1:1. Para se obter o composto dissociado no estado sólido, a solução aquecida é desidratada por qualquer método de secagem, sendo que, industrialmente, os mais viáveis são liofilização ou pulverização. Antes da desidratação, pode ser acrescentado à solução do antimonial um composto contendo grupos hidroxilas com finalidade de manter por tempo prolongado o estado dissociado do composto antimonial. Os grupos hidroxilas contém glicose e também outros açúcares, poliaçúcares, álcoois alifáticos, ácidos e aminas derivadas de açúcares e de álcoois, não limitante.
Quando comparado ao processo proposto por Roberts e Col. (1998), que envolve a diluição em água de uma solução concentrada do antimonial a temperatura ambiente, o processo ora apresentado permite obter o antimonial em estado dissociado em menor tempo (o valor de osmolaridade estabiliza-se dentro de uma hora a 55°C) e permite alcançar níveis maiores de dissociação. Uma outra vantagem do presente processo é que este permite a obtenção de soluções mais concentradas do antimonial em estado dissociado. Além disso, ao contrário de Roberts e Col. (1998), os processos propostos são utilizados para se obter o composto antimonial dissociado tanto no estado sólido quanto líquido.
A presente invenção refere-se também às preparações obtidas a partir desses processos, que diferem significativamente das preparações
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12/19 comercializadas, pelo fato de apresentarem o antimoniato de meglumina em estado dissociado, ou seja, com uma proporção aumentada dos complexos de antimônio de menor peso molecular, tais como o complexo antimônio-ligante de estequiometria 1:1, e pelo impacto dessa propriedade físico-química na sua biodisponibilidade por via oral.
Uma outra característica da presente invenção é a obtenção de composições farmacêuticas compreendidas pelo composto antimonial dissociado proposto no presente pedido e por um diluente ou excipiente de uso farmacêutico. Vale ressaltar que o antimoniato de meglumina é comercializado na forma de solução aquosa concentrada (80 g/L de antimônio), na qual o composto encontra-se em estado polimerizado8 Roberts WL, McMurray WJ, Rainey PM. 1998 Characterization of the Antimonial Antileishmanial Agent Meglumine Antimonate (Glucantime). Antimicrob Agents Chemother 42, 1076-1082].
Entre os compostos à base de antimônio que podem ser obtidos no estado dissociado, encontram-se o antimoniato de meglumina e o estibogluconato de sódio. Preferencialmente, esses compostos deverão ser obtidos predominantemente na forma de complexos Sb-ligante 1:1.
Foi demonstrado, de acordo com a presente invenção, que a dissociação do composto antimonial, ou seja, a transformação de complexos de antimônio de elevado peso molecular a espécies de menor peso molecular, resulta no aumento da absorção oral de antimônio em camundongos. Esse aumento de biodisponibilidade do antimônio caracteriza as preparações e as composições farmacêuticas da presente invenção como medicamentos para serem usados preferencialmente por via oral. Podemos ressaltar que os níveis de antimônio alcançados no soro dos animais após administração oral do antimonial dissociado são comparáveis àqueles obtidos com o composto de associação antimonial/beta-ciclodextrina que se mostrou ativa por via oral em modelo
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13/19 de leishmaniose cutânea [Demicheli C, Ochoa R, da Silva JBB, de Melo AL, Falcão CAM, Rossi-Bergmann B, Sinisterra RD, Frézard F. 2004 Oral delivery of meglumine antimoniate-beta-cyclodextrin complex for treatment of leishmaniasis. Antimicrob Agents Chemother 48, 100-103]. Portanto, é esperado para as composições farmacêuticas da presente invenção uma eficácia por via oral semelhante ao potencial da composição antimoniato de meglumina/beta-ciclodextrina. As vantagens adicionais dos compostos a base de antimônio em estado dissociado seriam: i) o seu menor custo, por causa da ausência de ciclodextrina e/ou do uso de excipientes mais baratos na formulação; ii) o seu processo de obtenção mais simples, porque não envolve necessariamente o uso da liofilização; iii) seus efeitos colaterais reduzidos, porque evita possíveis efeitos colaterais decorrentes da administração de elevadas doses de ciclodextrina.
Vale a pena salientar que não foi encontrada, no estado da técnica, nenhuma invenção que relata preparações e formulações de compostos a base de antimônio dissociados com finalidade terapêutica. A presente invenção, ao contrário de várias alternativas terapêuticas relatadas no estado da técnica, não propõe o desenvolvimento de um novo fármaco, mas sim a modificação de um princípio ativo (o antimônio) já em uso clínico há várias décadas, o que representa uma vantagem em termos de uso. Outra vantagem com relação à outras alternativas terapêuticas relatadas no estado da técnica, é que os antimoniais têm reconhecida e elevada eficácia no tratamento de todas as formas de leishmanioses. Uma terceira vantagem da presente invenção é que associa o uso dessa família de princípio ativo com a possibilidade do uso da via de administração oral.
Vale ressaltar ainda as vantagens esperadas de um tratamento oral, quando comparado ao tratamento convencional com injeções intramusculares: i) ausência de dores locais; ii) não há necessidade de internação. Portanto, espera-se que o tratamento com as formulações da
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14/19 presente invenção seja mais simples, de menor custo e menos tóxico do que o tratamento convencional. Outros efeitos benéficos esperados são a redução do número de casos de desistência do tratamento e a redução do risco de aumento do número de casos de resistência. O relato recente é que os antimoniais pentavalentes apresentam atividade contra o câncer, as hepatites B e C e a AIDS [Yan S, Jin L, Sun H, 2005. Antimony in Medicine. In: Gielen M, Tiekink ER (Ed.), Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine, Vol. 10, John Wiley & Sons, pp. 441-461] abre perspectivas para o uso das composições farmacêuticas da presente invenção para o tratamento dessas doenças.
A presente invenção pode ser melhor entendida pelos seguintes exemplos que não são limitantes.
Exemplo 1 - Processo de preparação de solução aquosa do antimoniato de meglumina em estado dissociado
Prepara-se uma solução do antimoniato de meglumina em água na concentração de antimônio de 0,1 mol/L, pela diluição de uma solução aquosa concentrada do antimoniato de meglumina (0,7 mol/L de Sb) sintetizado segundo processo descrito por Demicheli e Col. (2003). Imediatamente após diluição, a amostra é divida em 3 grupos de 3 amostras. O primeiro grupo é deixado em temperatura ambiente (25 ± 4 °C); o segundo grupo é incubado a 37°C; o terceiro grupo é incubado a 55°C. A osmolaridade das diferentes amostras é determinada usando um osmômetro de pressão de vapor (Vapro5520 - Wescor®, Utah, USA). Os resultados obtidos são mostrados na Tabela I abaixo.
Tabela I. Valores de osmolaridade de soluções do antimoniato de meglumina em água após incubação em diferentes temperaturas* Tempo (horas) Temperatura 37°C 55°C ambiente
52,0 ± 6,9 67,0 ± 8,2 57,0 ± 5,7
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| 1 | 57,0 ± 6,5 | 84,2 ± 7,6 | 100,5 ± 6,8 |
| 3 | 60,8 ± 4,0 | 87,6 ± 6,2 | 103,4 ± 8,9 |
| 6 | 61,2 ± 5,0 | 87,8 ± 8,3 | 101,5 ± 7,1 |
| 24 | 61,2 ± 4,8 | 92,2 ± 5,8 | 105,4 ± 8,2 |
| 48 | 62,8 ± 4,5 | 95,2 ± 6,8 | 110,4 ± 6,3 |
*Os valores são mostrados como as medias ± desvio padrão (n = 3).
A osmolaridade inicial das soluções foi igual a 0,069 osmole/L, indicando cerca de 1,45 átomos de Sb por partículas em solução. Aumentos de osmolaridade de 10%, 62% e 85% foram observados em 25oC, 37oC e 55oC, respectivamente. O valor final de osmolaridade alcançado em 55oC foi de 0,110 ± 0,007 osmole/L, o que corresponde a um átomo de Sb por partículas em solução e comprova a dissociação, no antimoniato de meglumina, de complexos de elevado peso molecular para espécies de menor peso molecular, tais como o complexo Sb-meglumina de estequiometria 1:1.
Este exemplo comprova que uma solução aquosa de composto a base de antimônio em estado dissociado pode ser obtida, de forma simples e rápida, através do aquecimento de uma solução aquosa do antimonial. Quanto mais elevada for a temperatura, maior o nível de dissociação do antimonial e mais rápida a estabilização do valor da osmolaridade. A partir desses dados, podemos observar que a incubação de uma solução do antimonial a 55°C por pelo menos uma hora é adequada para a obtenção do antimonial em estado dissociado.
Exemplo 2 - Processo de preparação do antimoniato de meglumina dissociado no estado sólido.
O antimoniato de meglumina dissociado pode ser obtido também no estado sólido através da desidratação da solução aquosa do antimoniato de meglumina em estado dissociado, preparada como descrito no Exemplo 1.
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Verificamos que a liofilização de uma solução em água do antimoniato de meglumina dissociado, preparada na concentração de antimônio de 0,1 mol/L e submetida a aquecimento por 48 horas a 55oC (como descrito no Exemplo 1), leva a obtenção de um pó que, após reconstituição com o volume inicial de água a temperatura ambiente, mostra uma osmolaridade de 0,1 osmole/L. Este valor de osmolaridade indica que o antimoniato de meglumina encontra-se ainda no estado dissociado, ou seja, que a liofilização preservou o estado dissociado do antimoniato de meglumina com a predominância de complexos Sb-meglumina de menor peso molecular.
Exemplo 3 - Influência do estado dissociado do antimoniato de meglumina na absorção de antimônio por via oral em camundongos
Para avaliar a influência do estado dissociado do antimoniato de meglumina na absorção oral de antimônio, foram utilizados camundongos fêmeas SWISS (pesando 30 ± 3 g) que receberam por via oral três preparações diferentes: uma solução em água do antimoniato de meglumina em estado não-dissociado, preparada em temperatura ambiente a partir do antimoniato de meglumina sintetizado segundo Demicheli e Col. (2003) (AM); uma solução em água do antimoniato de meglumina em estado dissociado, preparada a partir do antimoniato de meglumina liofilizado no estado dissociado como descrito no Exemplo 2 (AMaq); uma solução em água do composto de associação antimoniato de meglumina/p-ciclodextrina, preparado como descrito por Demicheli e Col. (2004) (ΑΜ/β-CD), e utilizado como controle devido a sua capacidade de promover a absorção oral de antimônio. As três preparações foram administradas na mesma dose de antimônio de 100 mg Sb/kg de peso corporal. Três horas após a administração, camundongos foram sacrificados (4 em cada grupo). O sangue foi retirado e o soro foi isolado. A concentração de antimônio no
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17/19 soro foi determinada por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite, segundo método descrito por Demicheli et al. (2004). Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2. Concentrações de antimônio no soro de camundongos (pg/L) três horas após administração por via oral em dose única (100 mg Sb/kg peso de animal) do antimoniato de meglumina não-dissociado (AM) ou dissociado (AMaq) e do seu composto de associação com βciclodextrina (AMβ-CD). Os dados são as médias ± desvio padrão (n = 4).
| Preparação | Concentração plasmática de Sb após 3 horas |
| AM | 360±145 |
| AMaq | 913±149 |
| AM^-CD | 1535±360 |
Comparativamente ao antimoniato de meglumina convencional (nãodissociado) utilizado na clínica, o antimonial dissociado, objeto da presente invenção, promoveu níveis significativamente maiores de antimônio no soro (P < 0,05, segundo one-Way ANOVA com Tukey Post test), indicando que o estado dissociado do antimonial favorece a absorção oral de antimônio. Os níveis de antimônio alcançados com a forma dissociada foram levemente inferiores aqueles obtidos com a associação antimoniato de meglumina/β-ciclodextrina.
Podemos concluir que a administração de composto a base de antimônio em estado dissociado resultou no aumento da biodisponibilidade de antimônio por via oral, mostrando o grande potencial desses compostos para o tratamento das leishmanioses e de outras doenças, por essa via de administração.
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Exemplo 4 - Absorção oral de antimônio em camundongos a partir do antimoniato de meglumina dissociado, preparado no estado sólido na presença de glicose.
Foi obtida uma preparação do antimoniato de meglumina em estado dissociado, usando o processo descrito no Exemplo 2 com a seguinte modificação. Antes da liofilização da solução de antimoniato de meglumina dissociado, foi acrescentando glicose na relação molar glicose/Sb 8/1. Foi obtido assim um pó de antimoniato de meglumina dissociado na presença de glicose.
Para avaliar a absorção oral de antimônio a partir desta preparação, foram utilizados camundongos fêmeas SWISS (pesando 30 ±3 g) que foram divididas em 3 grupos e receberam por via oral as seguintes preparações: uma solução em água do antimoniato de meglumina não-dissociado, preparada em temperatura ambiente a partir do antimoniato de meglumina sintetizado segundo Demicheli e Col. (2003) (AM); uma solução em água do antimoniato de meglumina em estado dissociado na presença de glicose, preparado como descrito acima (AM/glicose); uma solução em água do composto de associação com antimoniato de meglumina/βciclodextrina, preparado como descrito por Demicheli e Col. (2004) (AM/βCD), e utilizado como controle devido a sua capacidade reconhecida de promover a absorção oral de antimônio. As três preparações foram administradas na mesma dose de antimônio de 100 mg Sb/kg de peso corporal. Três horas após a administração, camundongos foram sacrificados (4 em cada grupo). O sangue foi retirado e o soro foi isolado. A concentração de antimônio no soro foi determinada por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3. Concentrações de antimônio no soro de camundongos (pg/L) três horas após administração por via oral em dose única (100 mg Sb/kg
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19/19 peso de animal) do antimoniato de meglumina não-dissociado (AM), do antimoniato de meglumina dissociado na presença de glicose (AM/glicose) ou do seu composto de associação antimoniato de meglumina/βciclodextrina (ΑΜ/β-CD). Os valores são dados como média ± desvio padrão (n = 4).
Preparação Concentração plasmática de Sb após 3 horas
AM 360 ± 145
AM/glicose 1107 ± 518
AM/p-CD 1535 ± 360
Comparativamente ao antimoniato de meglumina convencional (nãodissociado) utilizado na clinica, o antimonial dissociado na presença de glicose, objeto da presente invenção, promoveu níveis significativamente maiores de antimônio no soro dos animais (P < 0,05, segundo one-Way ANOVA, com Tukey Post test), indicando que o estado dissociado do antimonial, mesma na presença de glicose, favorece a absorção oral de antimônio. Vale ressaltar que os níveis de antimônio alcançados com a forma dissociado não foram significativamente diferentes que aqueles obtidos com a associação antimoniato de meglumina/β-ciclodextrina (P>0.05, segundo one-Way ANOVA com Tukey Post test).
Podemos concluir que a administração oral de composto a base de antimônio em estado dissociado na presença de açúcar resultou em concentração sérica de Sb aumentada, em nível equivalente àquele alcançado com o antimonial associado a β-ciclodextrina. Este resultado mostra o grande potencial das composições farmacêuticas contendo composto a base de antimônio dissociado, para o tratamento oral das leishmanioses e de outras doenças.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS A BASE DE ANTIMÔNIO EM ESTADO DISSOCIADO, caracterizado pelas seguintes etapas:a) preparo de uma solução aquosa do composto a base de antimônio na presença de um composto contendo grupos hidroxilas, não pertencente à classe das ciclodextrinas;b) aquecimento da solução aquosa do composto a base de antimônio, preparada na etapa “a” em temperatura superior a temperatura ambiente.
- 2. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS A BASE DEANTIMÔNIO EM ESTADO DISSOCIADO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela a desidratação da solução obtida na etapa “b”.
- 3. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS A BASE DEANTIMÔNIO EM ESTADO DISSOCIADO de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo uso preferencial da liofilização ou da secagem por pulverização, como método de desidratação.
- 4. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS A BASE DEANTIMÔNIO EM ESTADO DISSOCIADO de acordo com a reivindicações 1, caracterizado pelo uso, como composto contendo grupos hidroxilas, de composto selecionado do grupo incluindo, açúcares, poli-açúcares, álcoois alifáticos, ácidos e aminas derivadas de açúcares e de álcoois, não limitante.
- 5. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS A BASE DEANTIMÔNIO EM ESTADO DISSOCIADO de acordo com asPetição 870190076680, de 08/08/2019, pág. 29/312/2 reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo uso preferencial do antimoniato de meglumina e do estibogluconato de sódio, como compostos a base de antimônio.
- 6. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE COMPOSTOS A BASE DE ANTIMÔNIO, caracterizadas por compreender: um composto a base de antimônio em estado dissociado, obtido conforme o processo definido nas reivindicações 1 a 5, e pelo menos um excipiente de uso farmacêutico.
- 7. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE COMPOSTOS A BASE DE ANTIMÔNIO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas pelo uso do antimoniato de meglumina e do estibogluconato de sódio, como compostos a base de antimônio.
- 8. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE COMPOSTOS A BASE DE ANTIMÔNIO, de acordo com as reivindicações 6 e 7, caracterizadas por serem para administrações por via oral.
- 9. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE COMPOSTOS A BASE DE ANTIMÔNIO, de acordo com as reivindicações 6, 7 e 8, caracterizadas por serem sólidas ou líquidas.
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