ES2244625T3

ES2244625T3 - Uso de derivados de biguanida para la fabricacion de un medicamento con efecto cicatrizante.

Info

Publication number: ES2244625T3
Application number: ES01938318T
Authority: ES
Inventors: Pierre Jean-Paul Potier; Nobumichi-Andre Sasaki; Maria Conception Achab; Gisele Franck; Claude Thal; Joanna Bakala
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2021-05-23
Also published as: BRPI0111142B1; SK287249B6; NO20025635D0; BG107304A; BR0111142A; CA2410025A1; FR2809310A1; HU229205B1; WO2001091696A3; KR20030029050A; CN1635880A; JP2003534359A; HUP0302038A3; HUP0302038A2; AU6401101A; PL359063A1; FR2809310B1; US7199159B2; BRPI0111142C1; WO2001091696A8

Abstract

Uso de un derivado de biguanida de fórmula general I siguiente: en la que: los grupos R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C1- C7; un grupo cicloalquilo de C3-C7; un heterociclo que comprende de 3 a 7 átomos, siendo uno o varios de ellos un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, y siendo los demás átomos de carbono; un grupo alquenilo de C2- C7; un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C7, un grupo alquenilo de C2-C7 o un halógeno; un grupo fenilalquilo cuyo grupo alquilo es de C1-C7, y el grupo fenilo está eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C7, un grupo alquenilo de C2-C7 o un halógeno; un grupo feniloxialquilo cuyo grupo alquilo es de C1-C7, y el grupo fenilo está eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C7, un grupo alquenilo de C2-C7 o un halógeno; un grupo furilo, isoxazilo, piridilo o pirimidilo; o R1 y R2 tomados conjuntamente representan un alquileno de C2-C7 quepuede contener uno o varios heteroátomos; y el grupo R3 representa una amina primaria o terciaria, o una amina de fórmula: o de su sal farmacéuticamente aceptable, tal como el único agente activo cicatrizante, para la fabricación de un medicamento destinado a la cicatrización, estando dicho medicamento en forma farmacéutica para uso tópico.

Description

Uso de derivados de biguanida para la fabricación de un medicamento con efecto cicatrizante.

La presente invención se refiere a la cicatrización de heridas. Se refiere particularmente al uso de derivados de biguanida o de sus sales farmacéuticamente aceptables, ventajosamente la metformina, para la fabricación de un medicamento con efecto cicatrizante.

La cicatrización de heridas o de daños relacionados con distintos tipos de tejido depende generalmente de la proliferación de nuevos tejidos epiteliales, endoteliales y conjuntivos. Utiliza por lo tanto una serie de sucesos coordinados, celulares y moleculares. Se puede retrasar o modificar mediante perturbaciones metabólicas que acompañan a algunas enfermedades de larga duración, tales como la insuficiencia venosa, artritis, diabetes, e incluso mediante algunas terapias.

El mercado farmacéutico ofrece actualmente numerosas preparaciones tópicas recomendadas para la cicatrización de heridas. En efecto, su acción resulta de la complementariedad de los distintos productos de los cuales estén compuestos, y que les confieren, en cierto modo, su propiedad cicatrizante. Protegen a las heridas del medioambiente mediante un apósito antiséptico. Estimulan el desarrollo de la vascularización y regulan la epidermización. Estas formas tópicas están constituidas principalmente por una mezcla lipídica (lanolina, vaselina, glicerina, etc.) en la que se añaden ácidos (salicílico, benzoico, málico), minerales (óxido de cinc, de titano) o halogenuros (yoduro de almidón). Algunas contienen igualmente colágeno, fibrinógeno, proteolisado enzimático de suero (aporte de aminoácidos), o también vitaminas (vitamina A), u hormonas (acetato de 4-clorotestosterona). Existe igualmente una pomada (Madecasol® tulgras de los Laboratorios SYNTEX) cuya acción cicatrizante es aportada por la adición de una mezcla de tres triterpenos extraídos de raíces de la planta Centella asiatica (TCEA). Estos compuestos ejercen su propiedad estimulando la biosíntesis del colágeno y de glicoaminoglicanos. Sin embargo, estos extractos pueden provocar igualmente, en los pacientes, alergias de contacto.

Se sabe que una de las complicaciones de la diabetes reside en la aparición de afecciones cutáneas, tales como las úlceras (incluso angiodermitis necróticas ulcerosas), o de dermatosis perforantes que los medicamentos clásicos utilizados durante los tratamientos de la diabetes no consiguen ni controlar ni curar.

Ya se conocen igualmente composiciones farmacéuticas a base de biguadinas. Sin embargo, sólo se utilizan en el tratamiento de algunas formas de diabetes, y principalmente de la diabetes del tipo II no insulino-dependiente, como agentes antihiperglicemiantes que favorecen la vuelta al equilibrio glicémico. La metformina es el derivado de biguanida más utilizado en este tipo de tratamiento.

La posología diaria está comprendida entre 500 mg y 3 g, según el porcentaje de la glicemia del diabético. La metformina tiene un intervalo terapéutico elevado en el ser humano, y se le considera un medicamento bien tolerado. El efecto antihiperglicémico de la metformina se debería, por una parte, al aumento de la actividad de la insulina endógena, y, por otra parte, a la acción de la metformina a través de los mecanismos independientes de la insulina. En efecto, la acción de la metformina se traduce en la disminución de la absorción intestinal de la glucosa, en el aumento de la absorción celular de la glucosa sanguínea, y en la disminución de la producción de la glucosa por el hígado (supresión de la neoglucogénesis) así como de la cantidad de insulina necesaria para normalizar la glicemia. Estos efectos resultan, en parte, del poder de la metformina para amplificar la acción de la insulina existente, mediante un aumento de la actividad de la enzima tirosina quinasa del receptor de la insulina, lo que activa la cascada de señalización "post-receptor".

La solicitud de patente FR 2.213.778 describe nuevas composiciones destinadas al tratamiento de las enfermedades cutáneas proliferantes, y que pueden contener un derivado biguanida: la fenformina. Las enfermedades cutáneas proliferantes son enfermedades benignas y malignas de la piel que se caracterizan por una proliferación excesiva crónica de las células de la epidermis, de la dermis o de sus inclusiones. Las composiciones descritas en esta solicitud de patente reducen esta proliferación excesiva y, por lo tanto, no tienen ninguna acción cicatrizante, es decir, de aceleración del crecimiento tisular.

La patente US A 4.163.800 describe una composición tópica que contiene una mezcla de compuestos peroxidados y de derivados de guanidina o de la biguanida, para el tratamiento de lesiones cutáneas tales como las quemaduras o las úlceras cutáneas. Sin embargo, el peróxido de benzoilo se utiliza en este documento como agente queratolítico y antibacteriano. Es, por lo tanto, el peróxido de benzoilo el que cura las lesiones cutáneas por su acción queratolítica.

La solicitud de patente WO 01/21159, que se cita en el sentido del artículo 54(3) del CPE, describe composiciones que comprenden la administración de manera simultánea, o separada en el tiempo, de la nateglinida o de la repaglinida y (entre otros) de la metformina, para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la diabetes. Sin embargo, se trata realmente de una coadministración puesto que los dos ingredientes activos tienen un efecto sinérgico, y puesto que la presencia de la nateglinida o de la repaglinida es necesaria para obtener el efecto indicado.

Ahora bien, en la presente invención se ha puesto en evidencia, de manera sorprendente, que derivados de biguanida, y en particular de la metformina, poseen igualmente fuertes propiedades cicatrizantes, es decir, una actividad estimulante frente a un fenómeno fisiológico complejo caracterizado, entre otros, por un crecimiento celular amplificado a nivel de la herida. Esta proliferación transitoria se produce en respuesta a la pérdida de la integridad cutánea, y asegura la reparación de tejido profundo y la reconstitución de la epidermis a nivel de las heridas.

Así, la aplicación tópica de este compuesto en forma de pomada induce una curación rápida y de larga duración de úlceras de piernas en sujetos diabéticos, y la repetición de la aplicación tópica del principio activo refuerza este efecto. Además, la metformina acelera igualmente la cicatrización de las heridas átonas en sujetos no diabéticos.

Teniendo en cuenta las dificultades encontradas para controlar la calidad de los productos naturales cicatrizantes y del número de etapas engorrosas necesarias para aislar estos compuesto, los derivados de biguanida, cuya síntesis es simple, total y rápida, se presentan como principios activos muy interesantes.

La presente invención se refiere por lo tanto al uso de derivados de biguanida de fórmula general I siguiente:

1

en la que:

: los grupos R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo cicloalquilo, un heterociclo, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo ariloxialquilo o un grupo heteroarilo,

: o R1 y R2, juntos, representan un alquileno de C_{2}-C_{7}, que puede contener uno o varios heteroátomos,

: y el grupo R3 representa una amina primaria o terciaria,

o de sus sales farmacéuticamente aceptables como único principio activo cicatrizante, para fabricar un medicamento destinado a la cicatrización, estando dicho medicamento en forma farmacéutica para uso tópico. Ventajosamente, este medicamento se destina para la aplicación sobre la piel.

Mediante la expresión "grupo alquilo de C_{1}-C_{7}" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, lineal o ramificado, sustituido o no, como por ejemplo los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, así como sus isómeros.

Mediante la expresión "grupo cicloalquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo el grupo ciclohexanilo.

Mediante el término "heterociclo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier ciclo que contiene de 3 a 7 átomos, siendo uno o varios de ellos el átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, siendo los demás átomos de carbono.

Mediante la expresión "grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}, lineal o ramificado, sustituido o no, tal como los grupos vinilo o alilo.

Mediante la expresión "grupo arilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, el grupo fenilo, que puede contener uno o varios sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, tal como se define aquí arriba, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}, tal como se define aquí arriba, o un halógeno.

Mediante la expresión "grupo aralquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo arilo, tal como se define aquí arriba, enlazado mediante un alquilo, tal como se define aquí arriba. Ventajosamente, en el caso en el que el grupo alquilo represente CH_{2}, el grupo arilo es un grupo fenilo, este grupo fenilo está sustituido de la manera definida aquí arriba; y en el caso en el que el grupo alquilo no represente CH_{2}, el grupo arilo es tal como se define aquí arriba.

Mediante la expresión "grupo ariloxialquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo arilo, tal como se define aquí arriba, enlazado mediante un grupo oxialquilo del cual el resto alquilo es tal como se define aquí arriba.

Mediante la expresión "grupo heteroarilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo furilo, isoxazilo, piridilo, pirimidilo, y que puede tener uno o varios sustituyentes, como por ejemplo un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, tal como se define aquí arriba, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}, tal como se define aquí arriba, o un halógeno.

Mediante la expresión "grupo alquileno de C_{2}-C_{7}" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo alquileno de C_{2}-C_{7}, tales como por ejemplo los grupos etileno, trimetileno, tetrametileno o pentametileno.

Mediante la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier sal preparada a partir de cualquier ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, incluyendo los ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, palmoico, pantoténico, fosfórico, succínico, tartárico y paratoluenosulfónico. Ventajosamente, se utiliza el ácido clorhídrico.

Mediante la expresión "forma farmacéutica para uso tópico" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier forma farmacéutica destinada a ser aplicada sobre la superficie de la herida, en particular sobre la piel o las mucosas externas o internas, y que actúa localmente. En particular, el medicamento se puede presentar en una forma de tipo aceite, crema, espuma, linimento, loción, pomada, líquido, gel, leche, polvo o pulverización. Las formas pueden estar, con vehículo monofásico, constituidas por un gel neutro de hidroxipropilcelulosa, o por un gel cargado, formado de carboximetilcelulosa sódica. Se pueden igualmente preparar cremas, formas con vehículo bifásico, que comprenden una fase hidrófila dispersa en una fase lipófila. Ventajosamente, el medicamento se presenta en forma de un gel o de una pomada. De manera ventajosa, el medicamento se puede presentar en forma de un apósito activo, estando dicho apósito constituido por un soporte sobre el cual se impregna o soporta el o los derivados de biguanida, ventajosamente en forma de un gel o de una pomada. En particular, el apósito activo está constituido por la asociación de un apósito hidrocoloidal y de uno o varios derivados de biguanida.

En un modo de realización particular de la invención, los grupos R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo cicloalquilo, un heterociclo, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}, un grupo ariloxialquilo o un grupo heteroarilo.

En un modo de realización particular de la invención, el grupo R3 representa la amina secundaria de fórmula siguiente:

2

Ventajosamente, el derivado de biguanida utilizado es la metformina, de manera aún más ventajosa en forma de un hidrocloruro.

En un ejemplo particular, el medicamento contiene de 0,02 a 2% en peso del derivado de biguanida de fórmula general I, o de su sal farmacéuticamente aceptable, y un excipiente apropiado. Estos excipientes se pueden elegir entre compuestos que presentan una buena compatibilidad con estos principios activos. Se trata por ejemplo de los polímeros hidrosolubles de tipo polímero natural, tales como los polisacáridos (goma xantana, goma de algarroba, peptina, etc.) o polipéptidos, derivados celulósicos de tipo metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o también polímeros sintéticos, polaxámeros, carbómeros, PVA o PVP.

Finalmente, está al alcance de cualquier experto en la técnica añadir en estos medicamentos diversos excipientes, por ejemplo codisolventes como el etanol, el glicerol, el alcohol bencílico, agentes humectantes (glicerol), agentes que facilitan la difusión (transcurol, urea), o también conservantes antibacterianos (p-hidroxibenzoato de metilo al 0,15%). En un modo de realización particular de la invención, los derivados de biguanida o sus sales farmacéuticamente aceptables se combinan con al menos otro principio activo. Este último puede ser, por ejemplo, de tipo agente antibiótico, antifúngico o antivírico, lo que permite acelerar la cicatrización de los tejidos dañados e infectados, simultáneamente o en coordinación con el tratamiento de la infección subyacente.

Los derivados de biguanida de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular la metformina, ventajosamente en forma de clorhidrato, pueden por lo tanto mejorar la cicatrización de cualquier tipo de heridas o lesiones. Estas heridas o lesiones pueden ser de tipo incisiones quirúrgicas, quemaduras térmicas, químicas o provocadas mediante irradiación, abrasiones, laceraciones, amputaciones, úlceras isquémicas o de decúbito, lesiones o úlceras de la boca o lesiones de la cornea, y en particular las ocasionadas por una intervención quirúrgica realizada en sujetos debilitados, ancianos, tratados mediante radio- o quimioterapia, o diabéticos. Lo mismo ocurre con el conjunto de las dermatosis observadas en los enfermos cuya circulación cutánea es deficiente (lesiones eritematosas, vascularizadas), y con el conjunto de las heridas observadas en sujetos diabéticos. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos según la invención parecen beneficiosos igualmente en la terapia de las necrosis tisulares, post-trombóticas, por ejemplo.

Los ejemplos siguientes de composiciones según la invención se dan a título ilustrativo.

Ejemplos

Se prepararon varias formas farmacéuticas sin agente conservante. Los porcentajes se expresan en peso.

Ejemplo de formulación 1

Metformina: 1% en peso con relación al peso de gel.

Gel neutro de hidroxipropilcelulosa (Klucel de Aqualon tipo 99 MF EP) al 2,9%: resto hasta 100%.

Ejemplo de formulación 2

Metformina: 1% en peso con relación al peso de gel.

Gel cargado de carboximetilcelulosa de sodio (Aqualon) al 4,5%: resto hasta 100%.

Ejemplo de formulación 3

Metformina: 1% en peso con relación a la fase lipófila.

Emulsión de hidrocerina (excipiente graso de Roc® que contiene vaselina, aceite de parafina, triglicéridos, éteres de polioxietileno, y cerisina) al 33% (H/L: fase hidrófila dispersa en una fase lipófila): resto hasta 100%.

La preparación de esta emulsión se efectúa a 73ºC vertiendo agua en la que la metformina se ha solubilizado en la fase grasa, y agitando hasta enfriamiento.

Otros objetos y ventajas de la invención aparecerán para el experto en la técnica a partir de la descripción detallada siguiente, y mediante referencia a los dibujos ilustrativos siguientes.

La figura 1 representa el efecto de una pomada según el ejemplo de formulación 3, que comprende metformina al 1% en peso con relación a la fase lipófila, sobre la cicatrización cutánea.

La figura 2 representa el estudio "dosis-respuesta" de una pomada según el ejemplo de formulación 3, que comprende metformina en distintas concentraciones, sobre la cicatrización cutánea.

La figura 3 representa la superficie relativa ocupada por los conjuntos de colágeno en el tejido de granulación, en el día D4, según el porcentaje de metformina presente en la pomada según el ejemplo de formulación 3.

Se ensayó la eficacia de la metformina in vivo sobre heridas cutáneas reproduciendo una ulceración. La seudoúlcera se produjo en ratas Zucker fa/fa de 14 semanas mediante pérdida de materia de forma circular, de 8 mm de diámetro, realizada mediante "punción" hasta el nivel muscular. El tratamiento diario de la herida con metformina contenida en una pomada según el ejemplo de formulación 3, con distintas concentraciones de metformina, condujo sistemáticamente a una mejora significativa de la cicatrización. La velocidad de cicatrización se evaluó determinando la superficie de las heridas mediante una video-cámara acoplada a un ordenador equipado con un programa de análisis de imágenes.

El tratamiento de las heridas durante 10 días (D0-D10) con la pomada según el ejemplo de formulación 3, que comprende metformina con una concentración de 1% en peso con relación a la fase lipófila, permitió mostrar sobre el plano macroscópico una disminución importante de la superficie de las heridas tratadas con relación a las heridas del control (Fig. 1). La evaluación de la cicatrización sobre el plano microscópico en el D5 y D10 indica un aumento de la calidad del tejido cicatricial en las heridas tratadas con la pomada según el ejemplo de formulación 3, que comprende metformina (tejido de granulación mejor desarrollado, reepidermización más avanzada). Además, la metformina con una concentración de 1% en peso con relación a la fase lipófila parece igualmente ejercer un efecto sobre la neovascularización. Este efecto se manifiesta en el D5 a través de una densidad de capilares sanguíneos más importante sobre los bordes de la herida de las ratas tratadas, con relación a las ratas testigo.

Los resultados de un estudio comparativo "dosis-respuesta", realizado con una pomada según el ejemplo de formulación 3 que comprende metformina con concentraciones de 0,02%, 0,1%, 1% y 2% en peso con relación a la fase lipófila, revelan un efecto cicatrizante para todas las concentraciones ensayadas. Para las cuatro concentraciones de metformina utilizadas, el cierre de las heridas tratadas es más rápido frente a las heridas testigo no tratadas (Fig. 2). Los resultados del análisis microscópico de los cortes histológicos de las heridas se reúnen en la tabla 1 siguiente.

TABLA 1

\begin{minipage}[t]{150mm} Efecto de distintas concentraciones de metformina en peso con relación a la fase lipófila, en una pomada según el ejemplo de formulación 3, sobre la formación de la epidermis (biopsia tomada en la tercera parte de la herida) \end{minipage}
Testigo	D4	D6	D8	D10
1	-	-	\pm	+
2	-	-	+	+
3	-	-	+	+
4	-	\pm	+	+
5	-	+	+	+
6	-	+	+	+
Media relativa	0%	50%	100%	100%

\vskip1.000000\baselineskip

Pomada que comprende 0,02% de metformina	D4	D6	D8	D10
1	\pm	+	+	+
2	-	+	+	+
3	+	+	+	+
4	-	+	+	+
Media relativa	50%	100%	100%	100%

\vskip1.000000\baselineskip

Pomada que comprende 0,1% de metformina	D4	D6	D8	D10
1	-	+	+	+
2	-	\pm	+	+
3	-	+	+	+
4	-	+	+	+
Media relativa	0%	100%	100%	100%

\vskip1.000000\baselineskip

Pomada que comprende 1% de metformina	D4	D6	D8	D10
1	-	+	+	+
2	-	\pm	+	+
3	\pm	\pm	+	+
4	-	+	+	+
Media relativa	25%	100%	100%	100%

Pomada que comprende 2% de metformina	D4	D6	D8	D10
1	-	+	+	+
2	-	-	-	+
3	-	+	+	+
4	\pm	\pm	\pm	+
Media relativa	25%	75%	75%	100%
-: ausencia de epidermis
+: presencia de epidermis
\pm: presencia de epidermis sobre una parte de la biopsia.

Estos resultados indican claramente una aceleración de la epidermización en los animales tratados mediante metformina con distintas concentraciones, con relación a los animales testigo no tratados.

Por otra parte, el tratamiento de las heridas con la metformina aumenta significativamente la velocidad de maduración del tejido de granulación, lo que se traduce, entre otros, en un aumento de la densidad de

\hbox{colágeno (Fig. 3).}

Claims

1. Uso de un derivado de biguanida de fórmula general I siguiente:

1

en la que:

: los grupos R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}; un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; un heterociclo que comprende de 3 a 7 átomos, siendo uno o varios de ellos un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, y siendo los demás átomos de carbono; un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}; un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7} o un halógeno; un grupo fenilalquilo cuyo grupo alquilo es de C_{1}-C_{7}, y el grupo fenilo está eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7} o un halógeno; un grupo feniloxialquilo cuyo grupo alquilo es de C_{1}-C_{7}, y el grupo fenilo está eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7} o un halógeno; un grupo furilo, isoxazilo, piridilo o pirimidilo;

o R1 y R2 tomados conjuntamente representan un alquileno de C_{2}-C_{7} que puede contener uno o varios heteroátomos;

y el grupo R3 representa una amina primaria o terciaria, o una amina de fórmula:

2

o de su sal farmacéuticamente aceptable, tal como el único agente activo cicatrizante, para la fabricación de un medicamento destinado a la cicatrización, estando dicho medicamento en forma farmacéutica para uso tópico.

2. Uso según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado a la cicatrización, en forma farmacéutica para uso tópico destinado a ser aplicado sobre la piel, ventajosamente en forma de pomada, eventualmente soportada o impregnada sobre un apósito a fin de constituir un apósito activo.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la fabricación de un medicamento destinado a la cicatrización de las heridas de los sujetos diabéticos.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado de biguanida usado es metformina, ventajosamente en forma de un hidrocloruro.