BRPI0606364A2 - processo para formar lactose adequada para uso em uma formulaÇço farmacÊutica - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA FORMAR LACTOSE ADEQUADA PARA USO EM UMA FORMULAÇçO FARMACÊUTICA. Um processo para formar lactose adequada para uso em uma formulação farmacêutica, compreendendo fornecer uma pluralidade de partículas de lactose contendo não mais do que 10% p/p de partículas de lactose, tendo um tamanho médio de partícula volumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos; moer a pluralidade de partículas de lactose para produzir uma pluralidade de partículas de lactose moídas, com um tamanho médio de partícula, (D5 0), variando de cerca de 50 mícrons a cerca de 100 mícrons; e classificar a pluralidade de partículas de lactose moidas em pelo menos duas frações, compreendendo uma fração fina e uma fração grosseira, em que a fração fina tem um tamanho médio de partícula, (D5 0), variando de cerca de 3 mícrons a cerca de 50 mícrons e a fração grosseira tem um tamanho médio de partícula, (D50), variando de cerca de 40 mícrons a cerca de 250 mícrons.
Description
"PROCESSO PARA FORMAR LACTOSE ADEQUADA PARA USO EMUMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA"CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção geralmente refere-se a processos para produzirlactose e formulações farmacêuticas formadas por ela.FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
No campo de terapia de inalação, é geralmente desejávelempregarem-se moléculas terapêuticas tendo um tamanho de partícula (isto é,diâmetro) na faixa de 1 a 10 um. As moléculas ou excipientes veículo, taiscomo lactose, para preparações terapêuticas inaladas, também incluempartículas de diâmetros significativamente maiores (por exemplo, 100 a 150fim), que tipicamente não penetram dentro do trato respiratório superior nomesmo grau que o ingrediente ativo. Em geral, é preferível utilizar-se umtamanho de partícula menor para a lactose ou uma mistura de lactose tendouma relação definida de lactose grosseira e fina.
O tamanho e a distribuição das partículas de lactose tambéminfluenciará, em muitos exemplos, as propriedades farmacêuticas ebiológicas, tais como, por exemplo, a biodisponibilidade. Por exemplo, é bemsabido que a lactose grosseira em forma cristalina tem uma razoávelvelocidade de fluxo e boa estabilidade física, enquanto que o pó de lactosefino, tal como aquele produzido por trituração ou moagem fina convencionalgeralmente não tem boas propriedades de fluxo. A lactose preparada porsecagem por pulverização não tem as desejadas propriedades de fluxo oucontém demasiados cristais de lactose com grande dimensão.
É bem sabido que uma desvantagem particular, associada comos meios convencionais de produzir lactose de grau farmacêutico, refere-se àsindesejáveis variações de tamanho, morfologia e distribuição de partícula.Tais métodos de produção são particularmente problemáticos pelo fato de queeles com freqüência resultam em excessivas e indesejáveis variações da massade partículas finas ("FPMassa") das formulações farmacêuticas empregandotal lactose. A FPMassa é o peso do medicamento dentro de uma dada doseque alcança o desejado tamanho das vias aéreas para ser eficaz.
Por exemplo, um desejado tamanho pode ser definido como aproximadamente 1 micro ou10 mícrons, conforme medido por técnicas de dispersão de leiser.
A morfologia da lactose acredita-se ser outro importanteparâmetro para controlar e acredita-se que o grau de aspereza da superfíciepode influenciar a interação entre a partícula de lactose e o excipiente e, comotal, é agora com freqüência medido como parte dos critérios de seleção da lactose. Vide, por exemplo, Pharmaceutical Technology Europe, abril de2004, pág. 23.
É possível que duas partículas de lactose possam ser medidascomo tendo o mesmo tamanho de partícula, porém se uma for lisa, porexemplo, lactose cristalina não polida, e a outra for um cristal polido de superfície mais áspera, estas poderiam associar-se em um diferente grau como ativo e, assim, impactar o desempenho da FPMassa inicial ou o desempenhoda estabilidade do produto através da vida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção tenta tratar os problemas acima associados com processos convencionais de produzir lactose e fornece umprocesso de produzir lactose, possuindo níveis reduzidos de variação paratanto distribuição de tamanho de partícula como morfologia de partícula.
Em um aspecto, a invenção fornece um processo para formarlactose adequada para uso em uma formulação farmacêutica e tendo uma predeterminada distribuição de tamanho de partícula. O processo compreendefornecer uma pluralidade de partículas de lactose, contendo não mais do que10% p/p de partículas de lactose, tendo um tamanho médio de partículavolumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos; polir a pluralidade departículas de lactose para produzir uma pluralidade de partículas de lactosepolidas com um tamanho médio de partícula, (D50), variando de cerca de 50mícrons a cerca de 100 mícrons; e em seguida classificar a pluralidade departículas de lactose polidas em pelo menos duas frações compreendendo umafração fina e uma fração grosseira, em que a fração fina tem um tamanhomédio de partícula, (D50), variando de cerca de 3 mícrons a cerca de 50mícrons, e a fração grosseira tem um tamanho médio de partícula, (D50),variando de cerca de 40 mícrons a cerca de 250 mícrons. Em uma forma derealização, quantidades apropriadas de frações grosseiras e finas podem sercombinadas com pelo menos um medicamento, para formar uma formulaçãofarmacêutica.
Estes e outros aspectos são abrangidos pela presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Fig. 1 ilustra um perfil de tamanho de partícula para lactoseformada de acordo com o Exemplo 1.
A Fig. 2 ilustra um perfil de tamanho de partícula para lactoseformada de acordo com o Exemplo 2.
A Fig. 3 ilustra um perfil de tamanho de partícula para lactoseformada de acordo com o Exemplo 3.
A Fig. 4 ilustra uma comparação de um perfil de tamanho departícula para lactose formada de acordo com o Exemplo 2, com duasbateladas de produção convencionais.
A Fig. 5 ilustra a distribuição de tamanho de partícula dalactose de alimentação cristalina A inicial, usada nos Exemplos 1, 2 e 3. Estamostra as quantidades variáveis de lactose na região menor do que 60mícrons.
A Fig. 6 ilustra a distribuição de tamanho de partícula dalactose de alimentação cristalina A, após ter sido classificada comoremovendo a maior parte das menores partículas de lactose cristalina.
A Fig. 7 ilustra a correlação entre D10 e o vão das Bateladasde Lactose de Alimentação.
A Fig. 8 ilustra a distribuição de tamanho de partícula para afração grosseira de lactose pré-classificada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção será agora descrita com respeito às formas derealização expostas aqui. Deve ser apreciado que estas formas de realizaçãosão dadas para ilustrar a invenção e que a invenção não é limitada a estasformas de realização.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aquicitados, quer acima ou abaixo, são por este meio incorporados aqui porreferência em sua totalidade, no mesmo grau como se cada publicação,patente ou pedido de patente fosse especifica e individualmente indicadocomo sendo incorporado por referência.
Deve ser citado que, como usado na especificação ereivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" podemincluir referências plurais, a menos que o conteúdo claramente dite de outromodo.
Como aqui usado, o termo "D50" é definido como o tamanhoem mícrons acima ou abaixo do qual 50 por cento das partículas residem em uma base volumétrica.
O processo para formar lactose, de acordo com a presenteinvenção, pode abranger várias formas de realização. Por exemplo, em umaforma de realização, a etapa de moer a pluralidade das partículas de lactose,para produzir uma pluralidade de partículas de lactose, pode abranger aobtenção daquelas partículas com um tamanho médio de partícula (D50)variando de cerca de 50, 55, 60, 65, 70 ou 75 mícrons a cerca de 70, 75, 80,85, 90, 95 o 100 mícrons. Em uma forma de realização, por exemplo, a etapade classificar a pluralidade de partículas de lactose moídas em pelo menosduas frações pode resultar em uma fina fração, tendo um tamanho médio departícula (D50) variando de cerca de 3, 10, 15, 20, 25, 30 ou 35 mícrons acerca de 30, 35, 40, 45 ou 50 mícrons, bem como uma fração grosseira tendoum tamanho médio de partícula (D50) variando de cerca de 40, 75, 100, 125ou 150 mícrons a cerca de 100, 125, 150, 175, 200, 225 ou 250 mícrons,conforme medido por dimensionamento de partícula Malvern.
De acordo com a presente invenção, o termo "lactose" comoaqui usado é para ser largamente interpretado. Como um exemplo, lactose édestinada a abranger formas físicas, cristalinas, amorfas e polimórficas delactose, incluindo mas não limitado aos estereoisômeros de monoidrato de ot-lactose e lactose (3-anidra, bem como lactose oc-anidra. Podem ser usadascombinações das acima.
A lactose (isto é, açúcar do leite) é preferivelmente obtida dosoro do queijo e pode ser manufaturada de diferentes formas, dependendo doprocesso empregado. Como aqui usado o termo "partícula" é para serlargamente interpretado como englobando aquelas de vários formatos,tamanhos e/ou texturas, que podem incluir aquelas que podem ter variáveisgraus de irregularidades, desuniformidades etc. ou que podem possuirpropriedades regulares e/ou uniformes.
A pluralidade de partículas de lactose usadas no processo dapresente invenção pode ser adquirida de várias maneiras. Em uma forma derealização, a pluralidade de partículas de lactose está presente na forma delactose cristalina ou não polida. Em uma forma de realização, a etapa inicialde prover partículas de lactose contendo não mais do que 10% p/p departículas de lactose tendo um tamanho médio de partícula volumétrico decerca de 70 mícrons ou menos, compreende obter a pluralidade de partículasde lactose por um processo de cristalização. Um exemplo de um processo decristalização adequado que pode ser empregado é dado no Pedido U.S.copendente intitulado "Process for Crystallizing Lactose Particles for use inPharmaceutical Formulations", No. de Série 60/651.754, depositadoconcomitantemente com este. Deve ser entendido que outros processos podemtambém ser empregados.
Em outra forma de realização, a etapa inicial de prover umapluralidade de partículas de lactose contendo não mais do que 10% p/p departículas de lactose, tendo um tamanho médio de partícula volumétrico decerca de 70 mícrons ou menos, compreende obter a pluralidade de partículasde lactose peneirando-se uma fonte de lactose para produzir a pluralidade departículas de lactose. Exemplos típicos de aparelho de peneirarcomercialmente disponíveis encontram-se em Russell Finex of Charlotte, North Carolina e Apine Sieves of Augsburg, Alemanha.
Em outra forma de realização, a pluralidade de partículas delactose, não contendo mais do que 10% p/p de partículas de lactose tendo umtamanho médio de partícula volumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos,pode ser obtida classificando-se uma fonte de lactose em duas fraçõescompreendendo a pluralidade de partículas de lactose não contendo mais doque 10 % p/p de partículas de lactose tendo um tamanho médio de partículavolumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos e uma fina fraçãoremanescente. Um exemplo de um classificador comercialmente preferido,tornado comercialmente disponível por Hosakawa of Cheshire, Reino Unido.
A remanescente fina fração de lactose é lactose que não é polida, oucristalina. Opcionalmente, antes da classificação, as partículas podem sersubmetidas a peneiramento.
A Fig. 5 ilustra o inteiro perfil de tamanho de partícula dasbateladas de alimentação iniciais, antes de os menores cristais terem sidoremovidos por classificação. A Fig. 6 ilustra o inteiro perfil de tamanho departícula, após os menores cristais terem sido removidos via um processo declassificação. Isto resulta em um material de alimentação muito maisuniforme sendo apresentado ao moinho.
O Vão é com freqüência um parâmetro usado para descrever aestreiteza / largueza de uma distribuição de partículas. O Vão é dado pelaseguinte formulação:
(D90-D10)/D50 = VãoO termo "D90" é definido como o tamanho em mícrons abaixodo qual 90 por cento das partículas situam-se em uma base volumétrica.
O termo "D 10" é definido como o tamanho em mícrons,abaixo do qual 10 por cento das partículas situam-se em uma basevolumétrica.
Embora não desejando ficarmos presos a teoria, para partículascom D50's similares quanto menor o Vão mais estreita é a distribuição departículas. Em geral, bateladas de lactose de alimentação, com pequenos valoresde Vão, seriam melhores materiais de consumo para o moinho, visto que istoindicaria um mais estreita distribuição de tamanho de partícula. Pode ser visto pelaFig. 7 que quanto mais elevados os valores D10 forem para as bateladas de lactosede Alimentação cristalina A típicas, menor os valores de Vão. As seguintes Tabela1-2 ilustram que mais estreitas distribuições de tamanho de partícula são obtidasapós a classificação da lactose de Alimentação cristalina A e, em conseqüência,produzem um consumo preferido dentro do moinho.
Tabela 1
<table>table see original document page 8</column></row><table>A etapa de moagem da pluralidade de partículas de lactose,para produzir uma pluralidade de partículas de lactose moídas, pode serrealizada empregando-se técnicas conhecidas. Como exemplo, em uma formade realização, a moagem pode ser realizada usando-se um moinho de impacto(por exemplo, um moinho classificador pneumático, (ACM)), por meio doqual a redução do tamanho da lactose de grau farmacêutico é umacombinação de moagem e classificação. Em uma forma de realização, amoagem é conduzida usando-se um moinho classificador pneumático padrão,equipado com rotor de moinho e pinos de moagem, roda classificadora eesteira de moagem. Um exemplo de um moinho comercialmente disponível éo MikroPul ACM tornado comercialmente disponível por Hosakawa.
O processo aqui descrito é adequado para fornecer lactose parauso em uma larga faixa de aplicações de inalação, abrangendo aquelas querequerem lactose muito fina àquelas requerendo lactose muito mais grosseira.
De modo que, em uma forma de realização, a fração grosseira sozinha podeser adequada para aplicações farmacêuticas e no outro extremo a fração finasozinha pode ser adequada para aplicações farmacêuticas. O desempenhorequerido da FPMassa pelos dispositivos de inalação, incluindo, em umaforma de realização e sem limitação Advair, pode ser atingido pelacombinação de apropriadas quantidades das frações grosseiras e finas. Istopode cobrir a completa faixa de 100 por cento de fração grosseira + 0 porcento de fração fina a 100 por cento de fração fina + 0 por cento de fraçãogrosseira. As exatas proporções que são necessárias dependerão do perfil detamanho de partícula de cada uma das próprias frações grosseira e fina.
Como um exemplo, a etapa de combinar acima pode serconseguida por mistura, embora outros procedimentos possam serempregados. Um misturador típico usado seria do tipo de parafuso orbital, talcomo o Vrieco-Nauta Conical Blender, tornado comercialmente disponívelpor Hosakawa.Em outro aspecto, a invenção pode abranger formulaçõesfarmacêuticas formadas de acordo com vários processos aqui expostos.
Os medicamentos, para fins da invenção, incluem umavariedade de ingredientes farmaceuticamente ativos, tais como, por exemplo,aqueles que são utilizáveis em terapia de inalação. Em geral, o termo"medicamento" é para ser largamente interpretado e inclui, sem limitação,ativos, medicamentos e agentes bioativos, bem como biofarmacêuticos.Várias formas de realização podem incluir medicamento presente em formamicronizada. Medicamentos apropriados podem, assim, ser selecionados de,por exemplo, analgésicos (por exemplo, codeína, diidromorfma, ergotamina,fentanila ou morfina); preparações anginais (por exemplo, diltiazem);antialérgicos, por exemplo, cromoglicato, cetotifeno ou nedocromila);antiinfecciosos (por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina,sulfonamidas, tetraciclinas e pentamidina); antiistaminas (por exemplo,metapirileno); antiinflamatórios (por exemplo, dipropionato debeclometasona, propionato de fluticasona, flunisolida, budesonida,rofleponida, furoato de mometasona, ciclesonida, triancinolona acetonida,éster S-(2-oxo-tetraídro-furan-3-ila) do ácido 6a,9a-difluoro-l lp-hidróxi-16a-metil-3 -oxo-17a-propionilóxi -androsta-1,4-dieno-17(3-carbotióico,(6a,l l(3,16a,17(3)-6,9-difluoro-17{[(fluorometil)tio]carbonil}-l l-hidróxi-16-metil-3-oxoandrosta-l,4-dien-17-il 2-furoato e (6a,l l|3,16a,17a)-6,9-difluoro-17 {[(fluorometil)tio]carbonil} -11 -hidróxi-16-metil-3-oxoandrosta-l,4-dien-17-il 4-metil-l,3-tiazol5-carboxilato); antitussígenos, por exemplo,noscapina); broncodilatadores, por exemplo, albuterol (por exemplo, comosulfato), salmeterol (por exemplo, como xinafoato), efedrina, adrenalina,fenoterol (por exemplo, como bromidreto), formoterol (por exemplo, comofumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina,pirbuterol (por exemplo, como acetato), reproterol (por exemplo, comocloridreto), rimiterol, terbutalina (por exemplo, como sulfato), isoetarina,tulobuterol, 4-hidróxi-7-[2[[2-[[3-(2-heniletóxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil-2(3H)-benzotiazolona), 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]óxi}butil) benzenossulfonamida, 3-(hidroximetil) feniljetil} amino)hexil]óxi}butil) benzenossulfonamida, 3-(3- {[7-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-
(hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]óxi}propil) benzenossulfonamida,4{(lR)-2-[(2,6-diclorobenzil)óxi] etóxi}hexil) amino]-l-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, 2-hidróxi-5-((lR)-l-hidroxi -2-{[2-(4-{[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]amino}fenil)etil]amino}etil) fenilformamida, 8-hidróxi-5-{(lR)-l-hidróxi-2-[(2-{4-[(6-metóxi-l,r-bifenil-3-il)amino]fenil}etil)amino]etil}quinolin-2(lH)-ona, 5-[(R)-2-(l-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-feilaniino]-fenil}-etilamino)-2-Mdróxi-eti]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona; diuréticos (por exemplo, amilorida; anticolinérgicos, porexemplo, ipatrópio (por exemplo, como brometo), tiotrópio, atropina ou oxitrópio); hormônios (por exemplo, cortisona, hidrocortisona ouprednisolona); xantinas (por exemplo, aminofilina, teofilinato de colina,teofilinato de lisina ou teofilina); proteínas e peptídeos terapêuticos (porexemplo, insulina). Será óbvio para uma pessoa hábil na técnica que, ondeapropriado, os medicamentos podem ser usados na forma de sais (por exemplo, como sais de metal alcalino ou amina ou como sais de adição deácido) ou como ésteres (por exemplo, ésteres de alquila inferior) ou comosolvatos (por exemplo, hidratos), para otimizar a atividade e/ou estabilidadedo medicamento. Será mais óbvio para uma pessoa hábil na técnica que, ondeapropriado, os medicamentos podem ser usados na forma de um isômero puro, por exemplo, R-salbutamol ou RR-formoterol.
Medicamentos particulares para administração empregando-seformulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem anti-alérgicos, broncodilatadores, beta agonistas (por exemplo, beta agonistas delonga ação) e esteróides antiinflamação, de uso no tratamento de condiçõesrespiratórias, como definido aqui, por terapia de inalação, por exemplo,cromoglicato (por exemplo,, como o sal de sódio), salbutamol (por exemplo,como a base livre ou o sal de sulfato), salmeterol (por exemplo, como o salxinafoato), bitolterol, formoterol (por exemplo, como o sal fumarato),terbutalina (por exemplo, como o sal sulfato, reproterol (por exemplo, como osal cloridreto), um éster de beclometasona (por exemplo, diropionato), uméster de fluticasona (por exemplo, o propionato), um éster de mometasona(por exemplo, o furoato), budenosida, dexametasona, flunisolida,triancinolona, tripredana, (22R)-6a,9a-difluoro-11 P,21 -diidróxi-16a, 17a-propilmetilenodióxi-4-pregnen-3,20-diona. Medicamentos úteis emtratamento da disfunção erétil (por exemplo, inibidores de PDE-V, tais comocloridreto de vardenafil, juntamente com alprostadil e citrato de sildenafil)podem também ser empregados. Deve ser entendido que os medicamentosque podem ser usados em conjunto com o inalador não são limitados àquelesdescritos aqui.
Salmeterol, especialmente xinafoato de salmeterol, salbutamol,propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona e seus sais esolvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser empregados.
Será observado por aqueles hábeis na técnica que asformulações de acordo com a presente invenção pode, se desejado, conteruma combinação de dois ou mais medicamentos. As formulações contendodois ingredientes ativos são conhecidas para o tratamento e/ou profilaxia dedistúrbios respiratórios, tais como asma e COPD e podem incluir, porexemplo, formoterol (por exemplo, como o fumarato) e budesonida,salmeterol (por exemplo, como o sal de xinafoato) e fluticasona (por exemplo,como o éster de propionato), salbutamol (por exemplo, como base livre ou salde sulfato) e beclometasona (como o éster de dipropionato).
Em uma forma de realização, uma combinação particular quepode ser empregada é uma combinação de um agonista beta (por exemplo, umagonista beta de longa ação) e um esteróide antiinflamatório. Uma forma derealização abrange uma combinação de propionato de fluticasona e salmeterolou um seu sal (particularmente o sal de xinafoato). A relação de salmeterolpara propionato de fluticasona nas formulações de acordo com a presenteinvenção está preferivelmente dentro da faixa de 4:1 a 1:20. Os doismedicamentos podem ser administrados de várias maneiras, simultânea,seqüencial ou separadamente, nas mesmas ou diferentes relações. Em váriasformas de realização, cada dose medida ou acionamento do inaladortipicamente conterá de 25 fig a 100 ug de salmeterol e de 25 ug a 500 ug depropionato de fluticasona. A formulação farmacêutica pode ser administradacomo uma formulação de acordo com várias ocorrências por dia. Em umaforma de realização, a formulação farmacêutica é administrada duas vezesdiariamente.
Formas de realização de combinações de medicamentoespecíficas, que podem ser usadas em várias formulações farmacêuticas, sãocomo seguem:
1) propionato de fluticasona 100 u.g/ xinafoato de salmeterol72,5 ug (equivalente a base de salmeterol 50 ug)
2) propionato de fluticasona 250 ug/ xinafoato de salmeterol 72,5 ug (equivalente a base de salmeterol 50 ju.g)
3) propionato de fluticasona 500 ug/ xinafoato de salmeterol72,5 ug (equivalente a base de salmeterol 50 ug)
Em várias formas de realização, as formulações farmacêuticaspodem estar presentes na forma de várias formulações inaláveis. Em umaforma de realização, a formulação farmacêutica está presente na forma deuma formulação em pó seca, tal formulação podendo ser preparada de acordocom técnicas conhecidas. A invenção também abrange dispositivos deinalação incluindo formulações inaláveis. As formulações em pó secas parasuprimento tópico ao pulmão por inalação pode, por exemplo, estar presenteem cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou bolhas de, por exemplo,folha de alumínio laminada, para uso em um inalador ou insuflador. Asformulações de mistura em pó geralmente contêm uma mistura de pó parainalação do composto da invenção e uma base em pó adequada, que incluilactose e, opcionalmente, pelo menos um excipiente adicional (por exemplo,veículo, diluente etc). Em várias formas de realização, cada cápsula oucartucho pode geralmente conter entre 20 ug e 10 mg do pelo menos ummedicamento. Em uma forma de realização, a formulação pode ser formadaem partículas compreendendo pelo menos um medicamento e material(ais)excipiente(s), tal como por co-precipitação ou revestimento. Quandoempregada como um pó seco, a embalagem da formulação pode ser adequadapara suprimento de dose unitária ou multi-doses. No caso de suprimento demulti-doses, a formulação pode ser pré-dosada (por exemplo, como emDiskus(R), vide GB 2242134/Patentes U.S. Nos. 6.032.666, 5.860.419,5.873.360, 5.590.645, 6.378.519 e 6.536.427 ou Diskhaler, vide GB 2178965,2129691 e 2169265, Patentes U.S. Nos. 4.778.054, 4.811,731, 5.035.237) oudosada em uso (por exemplo, como em Turbuhaler, vide EP 69715 ou nosdispositivos descritos na Patente U.S. No. 6.321.747). Um exemplo de umdispositivo de dose unitária é Rotahaler (vide GB 2064336). Em uma formade realização, o dispositivo de inalação Diskus(R) compreende uma tiraalongada, formada de uma folha de base, tendo uma pluralidade de rebaixosafastados ao longo de seu comprimento e uma folha tampa hermética masdescascavelmente selada neles, para definir uma pluralidade de recipientes,cada recipiente tendo nele uma formulação inalável, contendo o pelo menosum medicamento, a lactose, opcionalmente com outros excipientes.Preferivelmente, a tira é suficientemente flexível para ser enrolada em umrolo. A folha de tampa e a folha de base preferivelmente terão partes deextremidade inicial que não são seladas entre si e pelo menos uma das partesde extremidade inicial é construída para ser ligada a um dispositivo deenrolar. Também, preferivelmente, a selagem hermética entre as folhas debase e de tampa estende-se sobre sua inteira largura. A folha de tampa podepreferivelmente ser descascada da folha de base em uma direção longitudinalde uma primeira extremidade da folha de base.
Em uma forma de realização, as formulações podem serempregadas em ou como suspensões ou como aerossóis supridos pelospacotes pressurizados, com o uso de um propelente adequado, por exemplo,diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano,1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, bióxido de carbono ou outro gás adequado. Tais formulações podem ser supridas via uminalador pressurizado, por exemplo, um Inalador de Dose Medida (MDI).MDIs exemplificativos tipicamente incluem latas adequadas para suprir asformulações farmacêuticas. As latas geralmente compreendem um recipientecapaz de suportar a pressão de vapor do propelente usado, tal como um frascode plástico ou de vidro revestido com plástico ou, preferivelmente, uma latade metal, por exemplo, uma lata de alumínio, que pode opcionalmente seranodizada, revestida com verniz e/ou revestida com plástico, recipiente estesendo fechado com uma válvula dosadora. As latas de alumínio que têm suassuperfícies internas revestidas com um polímero de fluorocarboneto são particularmente preferidas. Tais polímeros podem ser feitos de múltiplas dasseguintes unidades monoméricas: tetrafluoroetileno (PTFE), etileno propilenofluorado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno(EFTE), vinildienofluoreto (PVDF) e etileno tetrafluoroetileno clorado.
Formas de realização de revestimentos usados em todas ou parte dassuperfícies internas de um MDI são expostas nas Patentes U.S. Nos.6.143.177; 6.511.653; 6 253.762; 6.532.955; e 6.546.928.
Os MDIs podem também incluir válvulas dosadoras e sãoprojetados para suprir um quantidade medida da formulação por acionamentoe incorporam uma gaxeta para evitar vazamento do propelente através daválvula. A gaxeta pode compreender qualquer material elastoméricoadequado, tal como, por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutila,borrachas de butadieno-acrilonitrila pretas e brancas, borracha butílica eneopreno. Válvulas adequadas são comercialmente disponíveis em fabricantesbem conhecidos na indústria de aerossol, por exemplo, na Valois, França (porexemplo, DF 10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (por exemplo, BK300,BK356) e 3M-Neotechnic Ltd, UK (por exemplo, Spraymiser™). As formasde realização das válvulas dosadoras são expostas nas Patentes U.S. Nos.6.170.717; 6.315.173; e 6.318.603.
Em várias formas de realização, os MDIs podem também serusados em conjunto com outras estruturas, tais como, sem limitação,embalagens de embrulhar para armazenar e conter os MDIs, incluindo aquelasdescritas na Patente U.S. No. 6.390.291, bem como unidades contadoras dedose, tais como mas não limitado àquelas descritas nas Patentes U.S. Nos.6.360.739 e 6.431.168.
Além do acima, as formulações farmacêuticas podem serempregadas em cápsulas, sachês, bucais de tabletes, pastilhas, papéis ou outrorecipiente. Além disso, as formulações podem ser na forma de tabletes,pílulas, pós, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas (taiscomo, por exemplo, cápsulas de gelatina macia e dura), supositórios, soluçõesinjetáveis estéreis e pós embalados estéreis. Excipientes, veículos, diluentes esimilares podem ser opcionalmente empregados.
A formulação farmacêutica formada pelos processos dainvenção pode ser usada no tratamento de numerosos distúrbios respiratórios,que abrangem, por exemplo, tratamento de manutenção e/ou profilaxia. Taiscondições respiratórias incluem, sem limitação, doenças e condiçõesassociadas com obstrução das vias aéreas reversível, tais como asma, doençaspulmonares obstrutivas crônicas (COPD) (por exemplo, bronquite crônica eofegante, enfisema), infecção do trato respiratório e doença do tratorespiratório superior (por exemplo, rinite, tal como alérgica, e rinite sazonal).Tal tratamento é realizado suprindo-se medicamento a um mamífero. Destamaneira e em vista do acima, em outro aspecto, a invenção fornece ummétodo para o tratamento de um distúrbio respiratório, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umaformulação farmacêutica a um mamífero, tal como, por exemplo, um humano.Para fins da invenção, a expressão "quantidade farmaceuticamente eficaz" épara ser largamente interpretada e abrange o tratamento do distúrbio. Em umaforma de realização, a administração é realizada via um dispositivo de inalação aqui descrito. Em uma forma de realização, a administração érealizada por inalação nasal ou oral.
A invenção oferece vantagens potenciais relativas à técnicaanterior. Como um exemplo, a invenção permite controle melhorado dadistribuição de tamanho de partícula da lactose formada por este processo, isto é, uma distribuição de tamanho de partícula mais consistente e/ou umamorfologia de superfície mais consistente da lactose é capaz de serconseguida pelas alimentações de lactose, independentes da distribuição detamanho de partícula da alimentação de lactose. Em particular, a lactoseformada pelo processo da invenção é capaz de exibir uma distribuição detamanho de partícula mais contínua, isto é, muito pouco ou nenhum vão nadistribuição de tamanho de partícula, ao contrário da distribuição exposta emX. M. Zeng et al., International Journal of Pharmaceutics, 176 (1998) 99 -110.
A presente invenção é altamente vantajosa. Em uma forma de realização, por exemplo, o ponto de corte de classificação pode ser escolhidode modo que a fração grosseira seja adequada para uso em uma formulaçãofarmacêutica sem a fração fina. Em uma forma de realização, pelo menos umaparte da fração fina (variando de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ou 45 a 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 por cento em peso) pode ser combinada(por exemplo, misturada) com pelo menos uma parte da fração grosseira(variando de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ou 45 a 55, 60, 65, 70, 75,80, 85,90, 95 ou 100 por cento em peso), de modo que a composição de lactoseresultante seja adequada pra uso em uma formulação farmacêutica. Em umaforma de realização, a fração fina pode ser usada em uma formulaçãofarmacêutica sem qualquer fração grosseira. Com respeito às formas derealização acima, prefere-se que a lactose seja empregada com suficientematerial fino, a fim de ser capaz de atender às exigências das FPMassa,tipicamente 20 por cento a 30 por cento (base em peso) do teor de medicamento conseguido utilizando-se lactose que compreende 2 por cento a10 por cento (base volumétrica) de partículas menores do que 4,5 mícrons,conforme medido por Sympatec.
Em vista do acima, em uma forma de realização, a invençãopode ainda compreender combinar pelo menos um medicamento com uma composição de lactose, para formar uma formulação farmacêutica. Acomposição de lactose em tal forma de realização pode compreender de 0, 5,10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ou 45 a 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 porcento em peso da fração grosseira e de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ou 45 a55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 por cento em peso da fração fina.
Além disso, em uma forma de realização, a invenção pode ainda compreendercombinar pelo menos uma parte da fração grosseira com pelo menos umaparte da fração fina, para formar uma composição de lactose; e em seguidacombinar a composição de lactose com pelo menos um medicamento, paraformar uma formulação farmacêutica. Alternativamente, em uma forma derealização, a invenção pode abranger simultaneamente combinar: (i) de 0, 5,10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ou 45 a 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 porcento em peso de fração grosseira, (ii) de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ou 45a 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 por cento em peso da fração e (iii)pelo menos um medicamento para formar uma composição farmacêutica.Como a grande maioria das pequenas partículas foramproduzidas por moagem, todas elas tipicamente possuem uma aspereza desuperfície similar. Por comparação, se as bateladas de lactose foremintroduzidas dentro do moinho que contém partículas menores do que umtamanho médio volumétrico de 70 mícrons, então estas partículasessencialmente passarão através do moinho sem necessidade de seremreduzidas de tamanho pela ação do moinho. Como conseqüência, estaspartículas ainda exibirão uma superfície cristalina mais lisa, em comparaçãocom as partículas de lactose moídas que, por sua vez, resultam em interaçõesdiferentes com as moléculas ativas.
Assim, reduzindo-se substancialmente ou eliminando-se estaspequenas partículas cristalinas da alimentação ao moinho, não somente podeo tamanho de partícula moída ser controlado, como as partículas tambémexibirão uma morfologia de superfície muito mais uniforme.
Metodologia Malvern
As medições Malvern, como expostas aqui, são determinadasde acordo com o seguinte:
Equipamento
Malvern Mastersizer, analisador de tamanho de partícula pordifração de leiser, equipado com uma lente de comprimento focai de 300 mm.
Célula de medição de fluxo atravessante de ácido inoxidávelMS 15, 2,2 mm de largura de trajeto (Malvern)
Unidade de apresentação de pequeno volume MSX1(Malvern).
Tubulação Viton: diâmetro interno de 4,8 mm, espessura deparede de 1,6 mm (Watson-Marlow).
Tubulação Viton ou Neoprene: aproximadamente 15 mm dediâmetro interno, 2 mm de espessura de parede (Watson-Marlow).
Equipamento de pressão positiva ou equipamento de filtragema vácuo, com filtros de membrana de abertura máxima de 0,22 um tipo GV(Sartorius/Millipore).
Balança analítica (Mettler, electronic), capacidade de pesagemmínima de 30 g com uma precisão de 4 decimais.
Espátulas para transferência de amostra.
Solvente: HPLC grau iso-octanaMétodo de Teste
Esta seção resume o procedimento para a medição de umabatelada de lactose. Para cada batelada, prefere-se que três amostrasrepresentativas sejam medidas em duplicata.
Preparação do dispersante líquido
Para a preparação de 2 litros de dispersante líquido, dissolvercom ultrassonicação 0,7 g de lelcitina NF em 10 cm3 de iso-octana, paraproduzir um concentrado dispersante.
Filtrar suficiente iso-octana empregando-se a unidade defiltragem a vácuo e um disco de filtro de 0,22 um. Durante esta filtragem,adicionar o concentrado dispersante ao solvente, de modo que ele tambémseja filtrado e misturado. Armazenar em um recipiente de solventeWinchester pré-limpado (dispersante líquido).
O dispersante líquido filtrado deve ser armazenado em umarmário de solvente, quando não em uso.
O dispersante líquido pode ser reciclado refiltrando-o apósanálise como acima e completando até o volume com iso-octana.
Preparação do Malvern Mastersizer
Estabelecer os seguintes parâmetros de medição no Malvern
Mastersizer para a amostra de teste:<table>table see original document page 21</column></row><table>
Ajustar a unidade de apresentação de pequeno volume MSX1,assegurando que o comprimento total da tubulação Viton da unidade deapresentação para a célula de fluxo atravessante não exceda 30 cm. Fixar umaextremidade de tubulação de Viton ou Neoprene (tubulação de refugo)adequadamente dimensionada (diâm. interno ap. 15 mm) à drenagem derefugo e colocar a outra extremidade dentro de um recipiente de solvente derefugo não-clorado vermelho, colocado no piso.
Jatear através da unidade de apresentação e célula com odispersante líquido e drenar.
Recarregar com o dispersante de iso-octana/lectina e alinhar ofeixe de leiser, empregando uma velocidade de agitador de 11 o'clock (1500±100 rpm). A intensidade do leiser deve ser na região "boa".
Uma vez o leiser seja alinhado, é preferido que a velocidadedo agitador não deva ser alterada.Medição da Amostra
Adicionar a amostra de pó a uma unidade de apresentação,empregando-se uma espátula para obter-se um valor de obscurecimentodentro da faixa de 0,18 a 0,22.
Permitir 60 segundos para que a dispersão se equilibre e ovalor de obscurecimento se estabilize.Medir a distribuição de tamanho de partícula. Repetir amedição como julgado apropriado.
Metodologia Sympatec
Os seguintes ensinamentos podem ser empregados parachegar-se às medições Sympatec aqui descritas:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
O Sympatec Helos é provido com a unidade de dispersão de póseco RODOS e o alimentador vibratório VIBRI.
Nestas medições, o software é usado em conjunto com oequipamento de medição.
Para o sistema de dispersão RODOS, a pressão primária doinjetor deve ser ajustada utilizando-se o dial de controle de pressão. A pressãoprimária deve ser dentro da faixa de 1,3 - 1,7 bar, embora uma pressão de 1,5bar deva ser objetivada para cada ajuste. A depressão do injetor deve serotimizada usando-se o anel de ajuste. A direção em que o anel ajustador égirado (direção do relógio ou contrária ao relógio) não tem efeito adversosobre a depressão obtida. Em instrumentos com um sistema dispersanteRODOS/M, a pressão primária pode ser ajustada utilizando-se um algoritmode software. A depressão do injetor deve ser maximizada clicando-se o botão"Auto-adjust depr". O instrumento não deve ser usado se a depressão doinjetor for menor do que 55 mbar a 1,3 - 1,7 bar.
Análise da Amostra
Homogeneizar a amostra girando o pote lentamenteextremidade-sobre-extremidade pelo menos dez vezes em uma direção e dezvezes na outra direção antes da análise. Isto é somente necessário na primeiravez que uma amostra é retirada de um pote.
Transferir 2 ± 1 g da amostra de lactose para dentro do funilfixado ao VIBRI, utilizando-se uma espátula para fins gerais Kartell"spoon/flat" (colher/plana) (catálogo Fisher no. SMJ-410-091M, volume deaproximadamente 1,8 cm3).
Uma colherada bem cheia de lactose em pó foi demonstradaestar presente na faixa de 2,0 - 3,0 g.
A invenção será agora descrita com respeito aos seguintesexemplos. Deve ser observado que os exemplos são dados para finsilustrativos somente e não limitar o escopo da invenção, como definido pelasreivindicações.
Exemplo 1
Processamento da Lactose
Duas bateladas de lactose cristalina grosseira A foramselecionadas. Estas diferiram entre si, visto que elas exibiam diferentes D50's.
A batelada 1 tinha um D50 entre 110 - 130 mícrons e a Batelada 2 tinha umD50 entre 160 - 180 mícrons, conforme medido pelas técnicas dedimensionamento de partículas leiser Malvern.
Cada uma destas bateladas foram então separadas em fraçõesfina e grosseira, utilizando-se um classificador pneumático. O ponto de cortefoi nominalmente de cerca de 80 mícrons.
Em cada caso, a fração fina foi descartada e as fraçõesgrosseiras foram moídas em um moinho classificador pneumático (ACM), demodo que o D50 do produto moído fosse nominalmente de 60 - 70 mícrons.
As bateladas de lactose moída foram então classificadas emum ponto de corte nominalmente de 25 mícrons, para formar uma fração finae uma fração grosseira.
Proporções adequadas das frações grosseira e fina de cadabatelada moída foram misturadas entre si, de modo que a percentagem delactose < 4,5 mícrons fosse:
(i) 6,7% ± 0,3%; da batelada 1
(ii) 5,0% ± 0,3%; da batelada 1
(iii) 3,3% ± 0,3%; da batelada 1
(iv) 6,7% + 0,3%; da batelada 2(v) 5,0% ± 0,3%; da batelada 2
(vi) 3,3% ± 0,3%; da batelada 2
Os ensinamentos acima são exemplificados pelo seguinteprotocolo:
A finalidade do seguinte protocolo de desenvolvimento émanufaturar bateladas de lactose tendo a mesma distribuição de tamanho departícula total de diferentes bateladas de lactose cristalina A.
A alimentação, moagem, classificação e mistura de lactosepodem ser realizadas utilizando-se o seguinte:
1) um misturador de escala piloto, capaz de misturar 100 kgde material ("misturador de escala piloto")
2) Um classificador de escala total, por exemplo, umclassificador que pode ser empregado como um dispositivo independente,adequado para produção de escala total ("classificador de escala completa")
O seguinte método experimental pode ser empregado:
1. Selecionar 2 bateladas de lactose cristalina A, que sejamdiferentes entre si em sua percentagem de lactose, que seja menor do que 80mícrons.A Lactose Cristalina A é empregada como lactose dealimentação e é tornada comercialmente disponível por Borculo DomoIngredients of Borculo, Países Baixos.
Estas são definidas como batelada 1, que tem um D50 entre 120 - 130 microns e batelada 2, que tem um D50 de 170 - 180 microns. Abatelada 1 deve ter a percentagem menor do que 15 microns maior do que3%, enquanto que a batelada 2 deve ter a percentagem de lactose menor doque 15 microns como menor do que 1,5%.
2. Empregar o classificador de escala completa, separar cadabatelada completa tão limpamente quanto possível em duas frações, umasendo < 80 microns e a outra sendo > 80 microns. Os mesmos ajustes devemser empregados para ambas as bateladas e é desejável que nenhuma mudançaseja feita nos ajustes durante a classificação.
3. Moer somente a fração de lactose que for > 80 microns de ambas as bateladas 1 e 2. Ajustar o moinho nominalmente da mesma formaque usado para o suprimento comercial, reduzindo, entretanto, a taxa deprodução da lactose, de modo que a moagem o classificador embutido possamatuar mais eficientemente. Uma vez ajustado, descartar quaisquer moagens deteste e então moer cada batelada de lactose > 80 microns com os mesmosajustes.
4. Utilizar o classificador de escala completa, separar cadabatelada moída tão limpamente quanto possível em duas frações, uma sendonominalmente < 25 microns e a outra sendo nominalmente > 25 microns. Osmesmos ajustes devem ser empregados para ambas as bateladas e é desejável que não sejam feitas mudanças nos ajustes durante a classificação.
5. Recombinação por mistura: Empregar alíquotasapropriadas de cada batelada das frações classificadas, recombinar a lactoseno misturador de escala piloto para fornecer:
a - 100 kg do produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 6,7% ± 0,3% - Da batelada de alimentação 1
b - 100 kg de produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 5,0% ± 0,3% - Da batelada de alimentação 1
c - 100 kg do produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 3,3% ± 0,3% - Da batelada de alimentação 1
Isto pode ser repetido empregando-se lactose da segundabatelada de alimentação, (d) deve ser tão similar a (a) quanto possível.
d - 100 kg do produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 6,7% ± 0,3% - Da batelada de alimentação 2
e - 100 kg do produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 5,0 % ± 0,3% - Da batelada de alimentação 2
f - 100 kg do produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 3,3% ± 0,3% - Da batelada de alimentação 2
6. Administrar lactose do misturador dentro de sacos depolietileno selados amarrados, selados termicamente dentro de um saco delaminado metálico e embalar dentro de uma caixa de papelão. Acondicionarpelo menos 5 caixas de cada batelada.
Exemplo 2
Processamento de Lactose
Duas bateladas de lactose cristalina grosseira foramselecionadas. Estas diferiam entre si, visto que elas exibiam diferentes D50's.A batelada 1 tinha um D50 entre 110 - 130 mícrons e a Batelada 2 tinha umD50 entre 160 - 180 mícrons, conforme medido pelas técnicas dedimensionamento de partícula a leiser Malvern.
Cada uma destas bateladas foram então separadas em fraçõesfina e grosseira, utilizando-se um classificador pneumático. O ponto de cortefoi nominalmente de cerca de 80 mícrons.
Em cada caso, a fração fina foi descartada e as fraçõesgrosseiras foram moídas em um moinho classificador pneumático (ACM), demodo que o D50 do produto moído fosse nominalmente de 60 - 70 mícrons.
As bateladas de lactose moída foram então classificadas emum ponto de corte nominalmente de 25 mícrons, para formar uma fração finae uma fração grosseira.
Proporções adequadas das frações grosseira e fina de cadabatelada moída foram misturadas entre si, de modo que a percentagem delactose < 4,5 mícrons fosse:
(i) 6,7% ± 0,3%; da batelada 1
(ii) 5,0% ± 0,3%; da batelada 1
(iii) 3,3% ± 0,3%; da batelada 1
(i) 6,7% ± 0,3%; da batelada 2
(ii) 5,0% ± 0,3%; da batelada 2
(iii) 3,3% ± 0,3% da batelada 2
A operação unitária deste protocolo pertence ao processo declassificação de alimentação, moagem, classificação, peneiramento e misturade lactose.
O seguinte equipamento pode ser usado:misturador de escala pilotoclassificador de escala completa
A finalidade deste exemplo é manufaturar bateladas de lactosecom a mesma distribuição de tamanho de partícula total de diferentesbateladas. Este trabalho utilizará o Classificador de Escala Completa.
Os ensinamentos acima são exemplificados pelo seguinteprotocolo:
1. Selecionar 2 bateladas de lactose cristalina A, batelada 1que tem um D50 de 120 - 130 mícrons e a lactose percentual menor do que15 mícrons é maior do que 3% e a batelada 2 com um D50 de 170 - 180mícrons e a lactose percentual menor do que 15 mícrons é menor do que1,5%. Por razões deste protocolo, entretanto, a faixa D50 foi alterada, demodo que a batelada 1 D50 era de 110 - 130 mícrons e a batelada 2 D50 erade 160 - 180 mícrons.
Tratar cada um destes grandes sacos em um modo idêntico,como descrito nos estágios 2 a 5.
2. Empregar o classificador de escala completa, separar abatelada completa tão limpamente quanto possível em duas frações, umasendo < 80 mícrons e a outra sendo > 80 mícrons. Os mesmos ajustes devemser empregados como aqueles usados no Exemplo 1 e é desejável quenenhuma mudança seja feita nos ajustes durante a classificação.
3. Moer a fração de lactose obtida de 2. Ajustar o moinhonominalmente da mesma forma que usado para moagem de lactose típica.Uma vez o moinho seja ajustado, descartar quaisquer moagens de teste eentão moer as frações grosseiras da batelada com os mesmos ajustes.
4. Peneirar o material moído através de uma peneira de 150 mícrons.
5. Utilizar o classificador de escala total, separar cadabatelada moída peneirada tão limpamente quanto possível em duas frações,uma sendo nominalmente < 25 mícrons e a outra sendo nominalmente > 25mícrons. Estes ajustes devem permanecer constantes durante a classificação da batelada.
6. Recombinação por mistura: Empregando-se apropriadasalíquotas grosseiras e finas das bateladas 1 e 2 no final do estágio 5,recombinar a lactose no misturador de escala piloto para fornecer:
a - 100 kg do produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 6,7% ± 0,3% - (batelada 1, Alimentação Fina)
b - 100 kg de produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 6,7%± 0,3% - (batelada 2, Alimentação grosseira)
Não são fornecidos alvos para o D50 para estasrecombinações, 60 - 90 mícrons seriam ideais.7. Administrar lactose do misturador dentro de sacos depoliteno selados amarrados, selados termicamente dentro de um saco delaminado metálico e embalar dentro de uma caixa de papelão. Acondicionarpelo menos 5 caixas de cada batelada.
Exemplo 3
Processamento de Lactose
Duas bateladas de lactose cristalina A grosseira foramselecionadas. Estas diferiram entre si, visto que elas exibiram diferentesD50's. A batelada 1 tinha um D50 entre 110 - 130 mícrons e a Batelada 2tinha um D50 entre 160 - 180 mícrons, conforme medido por técnicas dedimensionamento de partículas a leiser Malvern.
Cada uma destas bateladas foram então separadas em fraçõesfina e grosseira, utilizando-se um classificador pneumático. O ponto de cortefoi nominalmente de cerca de 80 mícrons.
Em cada caso, a fração fina foi descartada e as fraçõesgrosseiras foram moídas em um moinho classificador pneumático (ACM), demodo que o D50 do produto moído fosse nominalmente de 60 - 70 mícrons.
As bateladas de lactose moída foram então classificadas emum ponto de corte nominalmente de 25 mícrons, para formar uma fração finae uma fração grosseira.
Proporções adequadas das frações grosseira e fina de cadabatelada moída foram misturadas entre si, de modo que a percentagem delactose < 4,5 mícrons fosse:
(i) 6,3% ± 0,3%; da batelada 1
(ii) 6,0% ± 0,3%; da batelada 1
(iii) 5,5% ± 0,3%; da batelada 1
(i) 6,3% ±0,3%; da batelada 2
(ii) 6,0% ± 0,3%; da batelada 2
(iii) 5,5 ± 0,3% da batelada 2Os ensinamentos acima são exemplificados pelo seguinteprotocolo:
A operação unitária deste protocolo pertence ao processo declassificação de alimentação, moagem, classificação, peneiramento e misturade lactose.
A finalidade do protocolo dado abaixo neste exemplo émanufaturar bateladas de lactose com a mesma distribuição de tamanho departícula total de diferentes bateladas. Este trabalho utilizará o Classificadorde Escala Completa.
O protocolo é como segue:
1. Selecionar 2 bateladas de lactose cristalina A, batelada 1 que tem um D50 de 120 - 130 mícrons e a lactose percentual menor do que15 mícrons é maior do que 3% e a batelada 2 com um D50 de 170 - 180mícrons e a lactose percentual menor do que 15 mícrons é menor do que1,5%. Para fins deste protocolo, entretanto, a faixa D50 foi alterada, de modoque a batelada 1 D50 fosse de 110 - 130 mícrons e a batelada 2 D50 fosse de160- 180 mícrons.
Tratar cada um destes grandes sacos em um modo idêntico,como descrito nos estágios 2 a 4.
2. Empregar o classificador de escala completa, separar abatelada completa tão limpamente quanto possível em duas frações, umasendo < 80 mícrons e a outra sendo > 80 mícrons. Os mesmos ajustes devemser empregados que aqueles usados no Exemplo 2, estes sendo mostrados naTabela 3 abaixo. É preferível que nenhuma mudança seja feita nos ajustesdurante a classificação.
Tabela 3<table>table see original document page 30</column></row><table>
3. Utilizar o classifícador de escala completa com os ajustesda Tabela 4, separar cada batelada moída tão limpamente quanto possível emduas frações, uma sendo nominalmente < 25 mícrons e a outra sendonominalmente > 25 mícrons.
Tabela 4
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Os ajustes acima são capazes de fornecer bateladas que sãoaproximadamente de 80% p/p de material grosseiro e 20% p/p de materialfino.
4. Recombinação por mistura: Empregando-se apropriadasalíquotas grosseiras e finas das bateladas 1 e 2 no final do estágio 3,recombinar a lactose no misturador de escala piloto para fornecer:
a - 100 kg do produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 6,3% ± 0,3% - a partir da batelada de alimentação 1
b - 100 kg de produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 6,0%± 0,3% - a partir da batelada de alimentação 1
c - 100 kg de produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 5,5% ± 0,3% - a partir da batelada de alimentação 1
Isto deve ser repetido utilizando-se lactose da segundabatelada de alimentação.
d - 100 kg de produto que tem a percentagem de lactose < 4,5 mícrons a 5,3% ± 0,3% - a partir da batelada de alimentação 2
e - 100 kg de produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 6,0% ± 0,3% - a partir da batelada de alimentação 2
f - 100 kg de produto que tem a percentagem de lactose < 4,5mícrons a 5,5% ± 0,3% - a partir da batelada de alimentação 2
- utilizar as mesmas quantidades de finos e grosseiros emcada par das combinaçõesAssegurar que os dados nas folhas de Malvern e Sympatecconcordem com os dados da tabela.
Tabela 5 - Dados de Tamanho de Partícula para Produção de Lactose Típica
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Um importante aspecto dos parâmetros descritos dentro dos
protocolos ilustrados nos Exemplos 1 a 3 é que todos os estágios iniciais sãoos mesmos, independente da quantidade desejada de lactose fina no produtofinal a ser manufaturado. As quantidades variáveis de lactose fina que sãodesejadas são obtidas combinando-se as proporções apropriadas das fraçõesgrosseiras e finas e não moer "mais arduamente" as bateladas de lactose querequerem lactose mais fina no produto final. As Tabela 6 e 7 mostram otamanho das partículas para a Batelada de alimentação cristalina A para tantoMalvern como Sympatec, que foi usada nestes experimentos.
Pode ser visto por estes três exemplos que todos os estágiosiniciais são similares, se não idênticos. O único estágio em que há umamudança é no estágio de mistura, em que lactose mais fina seria adicionadapara se atingir os alvos necessários em % < 4,5 mícrons.
As Tabela 6 e 7 mostram os dados de tamanho de partículapara a lactose de cristal de alimentação tanto grosseira como fina usada nosExemplos 1, 2 e 3 (Malvern e Sympatec).
Tabela 6 - Dados de tamanho de partícula da lactose de alimentaçãoantes da classificação - Malvern
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Tabela 7 - Dados de tamanho de partícula da lactose de alimentaçãoantes da classificação - Sympatec
<table>table see original document page 34</column></row><table>Exame:
Uma faixa de lactose de alimentação foi coberta escolhendo-selactose de alimentação tanto grosseira como fina em cada um destes três exemplos. Eles contêm quantidades variáveis de lactose que passariam atravésdo moinho, essencialmente não-moído, e terminariam no produto embalado.Em cada um dos exemplos 1 - 3, a maior parte destaspequenas partículas é removida por um processo de classificação, de modoque o material de alimentação resultante é muito mais uniforme quandoapresentado ao moinho. Um objetivo era reduzir a quantidade de partículas delactose menores do que 70 mícrons a menos do que 10%. Uma maneiraalternativa de expressar isto é que o D10 da lactose resultante deve ser maiordo que 70 mícrons por Sympatec.
Os resultados dos três exemplos são mostrados na Tabela 8.
Tabela 8 - Fração Grosseira da Lactose de Alimentação Cristalina apósetapa de classificação inicial - Sympatec
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Pode ser visto pela Tabela 8 que havia dois exemplos em que oobjetivo de remover o material fino de menos do que 70 mícrons não foicompletamente alcançado, embora os valores de 66 e 67 mícrons estejampróximos bastante daqueles que se acredita não impactarem o resultado dosexperimentos.
Moagem da Alimentação Classificada
Cada uma das frações grosseiras foi então moída para reduziro D50 a entre 60 - 70 mícrons por Malvern. Os valores do Exemplo 1indicaram que moagem ligeiramente mais severa foi necessária, de modo queesta foi ajustada para os Exemplos 2 e 3.
Os resultados são mostrados na Tabela 9 (Malvern) e Tabela(Sympatec).
Tabela 9 - Fração "Grosseira" moída. Dados Tamanho de Partícula porMalvern
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Classificação da Lactose Moída
A lactose moída foi então separada em uma fração grosseira euma fina, empregando-se o mesmo classificador usado para separar a lactosefina da lactose de alimentação de entrada. Os dados de tamanho de partícularesultantes são mostrados nas Tabela 11, 12, 23 e 14.Tabela 11 - Frações Finas após Moagem e Classificação da Fração deAlimentação Cristalina grosseira por Malvern
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Tabela 12 - Frações Finas após Moagem e Classificação da Fração deAlimentação Cristalina grosseira por Malvern
<table>table see original document page 37</column></row><table>Tabela 14 - Frações Grosseiras após Moagem e Classificação da Fraçãode Alimentação Cristalina Grosseira por Sympatec
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Recombinação por Mistura
Os Exemplos í - 3 então requerem que apropriadas porçõesdas frações finas e grosseiras sejam misturadas entre si, de modo que amistura resultante contenha a necessária quantidade de lactose que seja menordo que 4,5 mícrons. Isto é a fim de obter-se o desejado valor para odesempenho da FPMassa para uma formulação inalável de xinafoato desalmeterol e propionato de fluticasona. Estes valores alvo são listados nos
Exemplos 1 - 3 e os resultados são mostrados nas Tabela 15-17.
Tabela 15 - Dados de Tamanho de Partícula para o produto embaladofinal do Exemplo 1 - Sympatec
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Pode ser visto por estes dados do Exemplo 1 que os alvosSympatec em % < 4,5 mícrons foram satisfeitos em cada caso.Tabela 16 - Dados de Tamanho de Partícula para o produto embaladofinal do Exemplo 2 - Sympatec
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Pode ser visto por estes dados do Exemplo 2 que os alvosSympatec em atingidos em cada caso.
Tabela 17 - Dados de Tamanho de Partícula para o produto embaladofinal do Exemplo 1 - Sympatec
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Pode ser visto por estes dados do Exemplo 3 que os alvos
Sympatec foram satisfeitos para as três bateladas originando-se daalimentação grosseira mas não para aquelas produzidas da alimentação fina.
As médias e valores de desvio padrão relativos para D10, D50,D90 e a %< 15 mícrons para as frações tanto fina como grosseira, paraprodução convencional, foram avaliadas e comparadas com o processo dainvenção. Estes são mostrados na Tabela 17. Todos os valores são dadosMalvern e a produção normal são todas as bateladas do mesmo produto delactose manufaturado durante um período de 18 meses.Tabela 17 - Avaliação da consistência do tamanho de partícula para osdados do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Os resultados da Tabela 17 mostram que o tamanho departícula das frações grosseira e fina são mais consistentes do que aqueleobtido durante produção normal, apesar do fato de que um ajuste foi feito aosajustes de moagem entre o Exemplo 1 e Exemplos 2 e 3. Se os dados doExemplo 1 forem eliminados da avaliação, então a variação de tamanho departícula é mesmo menor, como mostrado na Tabela 18.
Tabela 18 - Avaliação dos dados Exemplo 2 e Exemplo 3 somente-Malvern
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Perfis de Tamanho de Partícula para o Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3Os perfis completos para cada um dos três pares de lactosepreparados nos Exemplos 1 e 3 são mostrados nas Figs. 1-3.
Pode ser visto que estes três pares de curvas são razoavelmentesimilares, apesar de originando-se de uma alimentação "grosseira" e "fina" em cada ocasião. Para uma comparação, A Fig. 4 mostra os dados doExemplo 2 sobrecarregados com duas bateladas de produção normal delactose similar. Estas mostram os extremos dos perfis diferindo que podem serobtidos durante produção normal.
Exemplo 4
Produção de Lactose
O seguinte exemplo demonstra a produção de lactoseadequada para uso em formulações de inalação, que foi produzida por ummétodo que não requer a combinação de qualquer uma da fração fina com afração grosseira.
Os seguinte método experimental pode ser empregado:
1. Classificar 2 tons (1,814 t) de lactose cristalina A, demodo que a maior parte dos cristais finos <70 microns sejam removidos paradentro da fração fina.
A fração grosseira remanescente deve satisfazer os critérios de aceitação mostrados na Tabela 19 abaixo.
Tabela 19
<table>table see original document page 41</column></row><table>
3. Moer somente a fração grosseira de lactose objetivando 60microns ± 3 microns para o D50 do produto moído.
4. Utilizar misturador de escala piloto, separar 300 kg dabatelada moída em uma fração fina e grosseira, empregando-se a velocidademáxima da roda classificadora e parâmetros de fluxo de ar adequados, paraobter-se o ponto de corte de mais baixo micro, que possa ser conseguido. Istodeixará uma fração grosseira que contém tanta lactose fina quanto possível.(Produto A)
5. Repetir 4 em outra alíquota de 300 kg da lactose moída,porém reduzir a velocidade da roda classiflcadora e manter o fluxo de ar nosmesmos ajustes. Isto produzirá uma fração grosseira um tanto mais grossa.(Produto B).
6. Repetir 4 novamente em outra alíquota de 300 kg dalactose moída, porém reduzir mais a velocidade da roda classiflcadora emanter o fluxo de ar nos mesmos ajustes. Isto novamente produzirá umafração grosseira mesmo mais grossa. (Produto C)
7. Não adicionar qualquer uma das frações finas às fraçõesgrosseiras, porém misturar cada uma das frações grosseiras, para assegurarhomogeneidade. Administrar a lactose misturada em 20 kg de sacos depolietileno selados amarrados, que são então selados termicamente em umsaco de laminado fino.
Embalar pelo menos 7 x caixas de 20 kg de cada batelada eregistrar a distribuição de tamanho de partícula por sympatec no produto final.Tabela 20 - Resultados da Lactose Alimentada - Fração Grosseira:
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Pode ser visto pelos dados da Tabela 20 que as leiturasobedecem as especificações detalhadas na Tabela 19.
Os resultados para a distribuição de tamanho de partículacompleta dos produtos finais A, B & C por Sympatec estão na Tabela 21.Tabela 21
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Estes dados podem também ser apresentados graficamentecomo mostrado na Figura 8. Pode ser visto pela Figura 8 que a quantidade delactose presente na região de tamanho alto < 25 mícrons é da mesma ordemque aquela mostrada na Figura 4, que é aquela das bateladas comerciais derotina usadas para a lactose de grau de inalação. Assim, estas fraçõesgrosseiras acredita-se serem capazes de exibir adequado desempenho deMassa de Partícula Fina (FPM), para torná-las úteis como lactose de grau deinalação.
ConclusõesTodos os experimentos, Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3foram avaliados quanto ao desempenho Cl na liberação e no envelhecimentoacelerado a 25 graus Celsius, 75% umidade relativa. A série de Tabela 22A,22B e 22C mostra os dados médios iniciais que foram obtidos durante oestudo de estabilidade para Massa de Partícula Fina (FPMassa), Garganta,Pré-separador e estágio 0 (TPO) e Estágios 3+4.
Tabela 22A i - Dados de Massa de Partícula Fina Médios Iniciais para 75ug xinafoato de salmeterol (equivalente a 50 u.g de base de salmeterol) e100 ug de formulação de propionato de fluticasona, empregando-se umalactose fina convencional
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Tabela 22A ii - Dados TPO Médios Iniciais para 50 ug base desalmeterol/100 |ig de formulação de propionato de fluticasona utilizandose uma lactose fina convencional
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Tabela 22A iii Estágios Médios Iniciais 3+4 Dados para 50 ug base desalmeterol/100 \ig formulação de propionato de fluticasona empregandose lactose fina convencional
<table>table see original document page 45</column></row><table>
NB. Especificações para Advair 50/100 são:
FP FPMassa, 21-30; SX FPMassa, 9-13 FP Estágios 3 + 4, 11 - 19; Estágios SX 3 + 4, 4 - 8 FP TP0, 55 - 80; SX TPO, 28 - 42
Tabela 22B i Dados de Massa de Partícula Fina Médios Iniciais para 50Hg de base salmeterol/250 \ig de formulação de propionato de fluticasona,empregando-se uma lactose de grau médio convencional
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Tabela 22B ii Dados TPO Médios Iniciais para 50 \ig base salmeterol/250jig formulação propionato fluticasona, empregando-se uma lactose degrau médio
<table>table see original document page 45</column></row><table>Tabela 22B iii Dados Estágios Médios Iniciais 3+4 Iniciais para 50 \igbase de salmeterol/250 \ig formulação propionato fluticasona,empregando-se uma lactose de grau médio convencional
<table>table see original document page 46</column></row><table>
NB. Especificações para Advair 50/250 são:
FP FPMassa, 51-75; SX FPMassa, 9-13FP Estágios 3 + 4, 29 - 48; Estágios SX 3 + 4, 5 - 8FP TP0, 140 - 200; SX TPO, 28 - 42Tabela 22C i Dados de Massa de Partícula Fina Médios Iniciais para 50(ig base salmeterol/500 |ng formulação de propionato de fluticasona,empregando-se uma lactose grau grosseiro convencional
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Tabela 22C ii Dados TPO Médios Iniciais para 50 \ig base salmeterol/500 Ug formulação de propionato de fluticasona, empregando-se uma lactosede grau grosseiro convencional <table>table see original document page 46</column></row><table>Tabela 22C iii Dados de Estágios 3+4 Médios Iniciais para 50 \ig basesalmeterol/500 \ig formulação de propionato de fluticasona, empregandose uma lactose de grau grosseiro convencional.
<table>table see original document page 47</column></row><table>
NB. Especificações para Advair 50/500 são:
FP FPMassa, 106 - 150; SX FPMassa, 10 - 14 FP Estágios 3 + 4, 60 - 95; Estágios SX 3 + 4, 5 - 9 FP TP0, 290 - 400; SX TPO, 28 - 42
Considerando-se todos os fatores, os dados sugerem que a pré-classificação do cristal de alimentação, para remover pequenos cristais delactose abaixo de aproximadamente 70 mícrons, não parecesignificativamente alterar o desempenho do dispositivo, quando emcomparação com o método normal de produção de lactose. Adicional evantajosamente, a invenção oferece um processo para formar lactose quefornece controle aperfeiçoado de distribuição de tamanho de partícula emrelação aos processos convencionais.
Exemplo 5
Testes de Estabilidade
Os dados de estabilidade para várias formulações, cada umacontendo 100 fig de propionato de fluticasona e 50 ug de base de salmeteroljuntamente com lactose formada de acordo com a presente invenção, foramavaliados sob condições nuas a 25 °C e 75 por cento de Umidade Relativa.Como mostrado na Tabela 23, tais dados foram avaliados em diferentespontos do tempo. Como mostrado, as formulações produzidas do processo deacordo com a presente invenção exibem boas características de estabilidade.Tabela 23
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplos 6-8
Estudos de Estabilidade
Os Exemplos 6-8 expõem várias formulações farmacêuticaspara as quais a estabilidade foi avaliada. As bateladas 01, 02 e 03 foramprocessadas de acordo com a presente invenção, empregando-se um estágiode pré-classificação antes de prosseguir com manufatura convencional usadapara produzir Advair(R), tornada comercialmente disponível porGlaxoSmithkline of Brentford, Reino Unido. A batelada 04 foi produzidausando-se um processo de manufatura Advair(R). Nas Tabela 24 - 28, osímbolo "T" indica que a distribuição de tamanho de partícula de xinafoato desalmeterol e propionato de fluticasona foi avaliada por Impacto de Cascata, deacordo com o Método STM-195.
As Tabela 29 - 31 ilustram a mudança média do medicamentorecuperada nos estágios 1 a 5 como uma percentagem, normalizando osresultados para levar em consideração a recuperação de medicamento totalpara cada dispositivo. A mudança é determinada entre os pontos de tempoinicial e final, como definido no protocolo, e é calculada de acordo com aseguinte equação:
<formula>formula see original document page 49</formula>
As Tabela 32 - 34 fornecem resumos dos estudos deestabilidade que são expostos nas Tabela 35 a 130. Estas Tabela ilustram osresultados de Impacto em Cascata.
Com referência às Tabela que seguem:
"500/50 ug" refere-se a uma formulação contendo 50 fj,g debase de salmeterol e 500 \xg de propionato de fluticasona em lactose.
"250/50 ug" refere-se a uma formulação contendo 50 fig debase de salmeterol e 250 \ig de propionato de fluticasona em lactose.
"100/50 |-ig" refere-se a uma formulação contendo 50 ng debase de salmeterol e 100 ug de propionato de fluticasona em lactose.
"MDPI" refere-se a um inalador de pó seco de multidoses.
A* refere-se a teste em uso. Os dispositivos a serem removidosde armazenagem a 25 °C/60% RH e sobre-envoltórios a serem removidos. Asamostras a serem retornadas para armazenagem a 25 °C/75 % RH VideTabela 25 e 27.
Nas Tabela 32 - 34, as Bateladas A, E e I correspondem àbatelada 01. As bateladas B, F e J correspondem à batelada 02. As BateladasC, G e K correspondem à batelada 03. As bateladas D, H e L correspondem a04.Tabela 24-25: Protocolos de Teste para 100/50 \ig
Tabela 24
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 25
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 26: Protocolo de Teste para 250/50. |ig
<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
<table>table see original document page 51</column></row><table>
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
<table>table see original document page 52</column></row><table>
<table>table see original document page 52</column></row><table>Tabela 33 - Resumo dos Estudos de Estabilidade para MDPI. 250/50. Ug (Exemplo.7)
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Tabela 34 - Resumo dos Estudos de Estabilidade para MDPI. 500/50. Ug (ExemplO 8)
<table>table see original document page 53</column></row><table>Tabela 35 - Dados de estabilidade para Produto de 60 Doses de 100/50 \Lg DISKUS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>Tabela 37 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 \ig DISKTJS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>Tabela 40- Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 \ig DISKUS(R) sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>Tabela 42. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 100/50 Ug sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°/60% com sobre-envoltório por 14 meses
Número da batelada embalada: A
<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>Tabela 44 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 ug DISKUS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>Tabela 47 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 |ig DISKUS(R) sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 66</column></row><table>Tabela 48 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 \ig DISKTJS(R) sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: B
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>Tabela 51. Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 \ig DISKUS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 70</column></row><table>Tabela 52. Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de.100/50. \ig DISKUS(R) com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: C
Condição de armazenagem25°C/60%RH
Teste completo
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>Tabela 55 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 jig DISKUS(R) sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 74</column></row><table>Tabela 56 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 \lg DISKUS(R) sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: C
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>Tabela 59. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 100/50 ug sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: D
Condição de armazenagem25°C/60%RH
Teste completo
<table>table see original document page 78</column></row><table>Tabela 60. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 100/50 \ig sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>Tabela 62 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 \ig DISKUS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>Tabela 64 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 ug DISKUS(R) com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: D
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>Tabela 66. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 100/50 \Lg sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°C/60%RH com sobre-envoltório por 14 meses
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>Tabela 68 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 100/50 ug DISKUS(R) com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: E
Condição de armazenagem25°C/60% RH
Teste completo
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 70 — Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 250/50 \Lg DISKUS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>Tabela 72 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 250/50 ug DISKUS(R) sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: E
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>Tabela 74. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 \Lg sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°C/60%RH com sobre-envoltório por 17 meses
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>Tabela 76 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 250/50 ug DISKUS(R) com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: F
Condição de armazenagem25°C/60% RH
Teste completo
<table>table see original document page 95</column></row><table>Tabela 77 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 250/50 \ig DISKUS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>Tabela 80 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 250/50 ug DISKUS(R) sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: F
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 99</column></row><table>Tabela 81. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 \ig sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°C/60%RH com sobre-envoltório por 17 meses
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>Tabela 84. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 ug com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: G
Condição de armazenagem25°C/60% RH
Teste completo
<table>table see original document page 103</column></row><table>Tabela 85. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 \ig com sobre-envoltório
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>Tabela 87. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 ug sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: G
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 106</column></row><table>Tabela 88. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 \ig com sem-envoltório
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>Tabela 90. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 ug sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°C/60%RH por 17 meses com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: G
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 109</column></row><table>Tabela 91. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 \lg com sobre-envoltório
<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table>Tabela 94. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 ug com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: H
Condição de armazenagem25°C/60% RH
Teste completo
<table>table see original document page 113</column></row><table>Tabela 95. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 \ig sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table>Tabela 98. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 \ig sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°C/60%RH por 17 meses com sobre-envoltório
<table>table see original document page 117</column></row><table>Tabela 99. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 250/50 ug com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: I
Condição de armazenagem25°C/60% RH
Teste completo
<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>Tabela 101. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 \Lg com sobre-envoltório
<table>table see original document page 120</column></row><table>Tabela 102. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 ug com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: 1
Condição de armazenagem25°C/60% RH
Teste completo
<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table>Tabela 105. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 \ig sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25oC/60%RH, por 17 meses com sobre-envoltório
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>Tabela 107. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 \ig com sobre-envoltório
<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>Tabela 109. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 ug com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: J
Condição de armazenagem25°C/60% RH
Teste completo
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>Tabela 111. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 |ig com sobre-envoltório
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>Tabela 113. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 |ig sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°C/ 60%RH com sobre-envoltório por 17 meses
<table>table see original document page 132</column></row><table>Tabela 114- Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 ug DISKUS(R) sem sobre-envoltório
Número da batclada embalada: J
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 133</column></row><table>Tabela 115 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 fig DISKUS(R) sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 134</column></row><table>Tabela 116 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 ]Xg DISKUS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 135</column></row><table>Tabela 117: Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 ug DISKUS(R) com sobre-envoltório_
Condição de
Número da batelada embalada: K armazenagem
25°C/60%RH
Teste completo
<table>table see original document page 136</column></row><table>Tabela 118 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 \ig DISKUS(R) com sobre-envoltório
<table>table see original document page 137</column></row><table>Tabela 119 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 ug DISKUS(R) com sobre-envoltório
Número da batelada embalada: K
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 138</column></row><table>Tabela 120: Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 \Lg DISKUS(R) sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 139</column></row><table>Tabela 121. Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 \ig sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°/60% com sobre-envoltório por 17 meses
<table>table see original document page 140</column></row><table>Tabela 123 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 ug DISKUS(R) sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: L
Condição de armazenagem25°C/60%RH
Teste completo
<table>table see original document page 141</column></row><table>Tabela 124 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 ug DISKUS(R) sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: L
Condição de armazenagem25°C/60%RH
Teste completo
<table>table see original document page 142</column></row><table>Tabela 125 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 \ig DISKUS(R) sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 143</column></row><table>Tabela 126 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 jig DISKUS(R) sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 144</column></row><table>Tabela 127 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 ug DISKUS(R) sem sobre-envoltório
Número da batelada embalada: L
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 145</column></row><table>Tabela 128 - Dados de estabilidade para Produto de 60 doses de 500/50 \ig DISKUS(R) sem sobre-envoltório
<table>table see original document page 146</column></row><table>Tabela 129 - Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 ug sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°/60% com sobre-envoltório por 17 meses
Número da batelada embalada: L
Condição de armazenagem25°C/75%RH
Teste completo
<table>table see original document page 147</column></row><table>Tabela 130 - Dados de estabilidade para Produto 60 Doses DISKUS(R) 500/50 \ig sem sobre-envoltórioAmostras previamente armazenadas a 25°/60% com sobre-envoltório por 17 meses
<table>table see original document page 148</column></row><table>A invenção foi descrita com referência às formas de realizaçãoexpostas acima. Deve ser observado que tais formas de realização sãosomente para fins ilustrativos e não limitam o escopo da invenção comodefinidas pelas reivindicações.
Claims (22)
1. Processo para formar lactose adequada para uso em umaformulação farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender:fornecer uma pluralidade de partículas de lactose contendo nãomais do que 10% p/p de partículas de lactose, tendo um tamanho médio departícula volumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos;moer a pluralidade de partículas de lactose para produzir umapluralidade de partículas de lactose moídas, com um tamanho médio departícula, (D50), variando de cerca de 50 mícrons a cerca de 100 mícrons; eclassificar dita pluralidade de partículas de lactose moídas empelo menos duas frações, compreendendo uma fração fina e uma fraçãogrosseira, em que a fração fina tem um tamanho médio de partícula, (D50),variando de cerca de 3 mícrons a cerca de 50 mícrons e a fração grosseira temum tamanho médio de partícula, (D50), variando de cerca de 40 mícrons acerca de 250 mícrons.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de dita etapa de fornecer uma pluralidade de partículas de lactose,contendo não mais do que 10% p/p de partículas de lactose tendo um tamanhomédio de partícula volumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos,compreender obter a pluralidade de partículas de lactose por um processo decristalização.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de dita etapa de fornecer uma pluralidade de partículas de lactosecontendo não mais do que 10 % p/p de partículas de lactose, tendo umtamanho médio de partícula volumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos,compreender obter dita pluralidade de partículas de lactose por peneiramentode uma fonte de lactose, para produzir a pluralidade de partículas de lactosecontendo não mais do que 10% p/p de partículas de lactose, tendo umtamanho de partícula médio volumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de dita etapa de fornecer uma pluralidade de partículas de lactose,contendo não mais do que 10 % p/p de partículas de lactose, tendo umtamanho médio de partícula volumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos,compreender obter dita pluralidade de partículas de lactose por classificaçãode uma fonte de lactose em duas frações compreendendo uma fração fina edita pluralidade de partículas de lactose compreender não mais do que 10 %p/p de partículas de lactose, tendo um tamanho médio de partículavolumétrico de cerca de 70 mícrons ou menos.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 4, caracterizado pelo fato da lactose ser selecionada do grupo consistindo delactose anidra, monoidrato de lactose e suas combinações.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de compreender ainda combinar pelo menos um medicamento comuma composição de lactose, para formar uma formulação farmacêutica, acomposição de lactose compreendendo de 0 a 100 % em peso da fraçãogrosseira e de 0 a 100 % em peso da fração fina.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de compreender ainda:combinar pelo menos uma parte da fração grosseira com pelomenos uma parte da fração fina, para formar uma composição de lactose; ecombinar a composição de lactose com pelo menos ummedicamento, para formar uma formulação farmacêutica.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de compreender ainda combinar: (i) de 0 a 100 % em peso da fraçãogrosseira, (ii) de 0 a 100 % em peso da fração fina e (iii) pelo menos ummedicamento, para formar uma formulação farmacêutica.
9. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato da formulação farmacêutica ser uma formulação farmacêutica empó, adequada para inalação.
10. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de dito pelo menos um medicamento ser selecionado do grupoconsistindo de analgésicos, preparações anginais, antiinfecciosos, antiistaminas, antiinflamatórios, antitussígenos, broncodilatadores, diuréticos,anticolinérgicos, hormônios, xantinas, proteínas terapêuticas e peptídeos, seussais, seus ésteres, seus solvatos e suas combinações.
11. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de pelo menos um medicamento compreender pelo menos um betaagonista.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de pelo menos um beta agonista ser selecionado do grupoconsistindo de salbutamol, terbutalina, salmeterol, bitolterol, formoterol, seusésteres, seus solvatos, seus sais e suas combinações.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de pelo menos um beta agonista compreender xinafoato desalmeterol.
14. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato do pelo menos um beta agonista compreender sulfato de salbutamol.
15. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato do pelo menos um medicamento compreender pelo menos umesteróide antiinflamatório.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato do pelo menos um esteróide antiinflamatório ser selecionado do grupo consistindo de mometasona, beclometasona, budesonida, fluticasona,dexametasona, flunisolida, triancinolona, seus ésteres, seus solvatos, seus saise suas combinações.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato do pelo menos um esteróide antiinflamatório compreenderpropionato de fluticasona.
18. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato do pelo menos um medicamento compreender pelo menos um betaagonista e pelo menos um esteróide antiinflamatório.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato do pelo menos um beta agonista compreender xinafoato desalmeterol e o pelo menos um esteróide antiinflamatório compreenderpropionato de fluticasona.
20. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do pelo menos um medicamento ser selecionado do grupoconsistindo de beclometasona, fluticasona, flunisolida, budesonida,rofleponida mometasona, triancinolona, noscapina, albuterol, salmeterol,efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol,terbutalina, tiotrópio, ipatrópio, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, isoetarina, tulobuterol, (-)-4-amino-3,5-dicloro-ot-[[[6-[2-(2-piridinil)etóxi]hexil]metil] benzenometanol, seus ésteres, seus solvatos,seus sais e suas combinações.
21. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de pelo menos um medicamento ser selecionado do grupoconsistindo de sulfato de albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato defluticasona, dipropionato de beclometasona e suas combinações.
22. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de dita formulação farmacêutica compreender ainda pelo menos umexcipiente adicional.
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