BRPI0607416B1 - Composição farmacêutica para administração intracameral compreendendo uma combinação de agentes parasimpatolítico, simpatomimético e anestésico local, e uso da mesma na preparação de medicamento - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UMA COMBINAÇÃO DE AGENTES PARASIMPATOLÍTICO, SIMPATOMIMÉTICO E ANESTÉSICO LOCAL, E USO DA MESMA NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTO. A invenção se refere a uma composição farmacêutica caracterizada em que contém uma combinação de um agente parasimpatolítico, um agente simpatomimético, e um anestésico local. Tal composição pode ser injetada na câmara anterior do olho antes de uma operação de catarata, ou instilada no olho antes do tratamento com laser.

Description

[0001] A presente invenção refere-se ao campo terapêutico e, mais particularmente, ao campo oftalmológico.

[0002] A invenção particularmente trata de novas composições farmacêuticas para o tratamento de dor e/ou lesões do olho durante operações cirúrgicas ou físicas, ou antes de uma operação no olho.

[0003] O objetivo da presente invenção é, mais precisamente, composições baseadas em um agente parasimpatolítico, uma substância adrenérgica e, vantajosamente, um anestésico local, no contexto de tratamento pré-operatório do olho para uma operação cirúrgica em cataratas ou tratamento com laser da retina. Estes ingredientes ativos devem ser administrados simultaneamente no olho.

[0004] De acordo com uma particularidade da invenção, o agente parasimpatolítico é um agente midriático e, preferivelmente, um derivado de ácido trópico tal como um éster do ácido trópico ou uma amida do ácido trópico, ou ciclohexil ou ácido ciclopentilacético amida.

[0005] Entre estes agentes parasimpatolítico, nós mencionamos notavelmente ciclodrina, eucatropina, homatropina, bem como atropina (éster benzílico de ácido trópico), N-metil hioscina e, especialmente, tropicamida (N-etil 2-fenil N-4 piridil metil hidracrilamida ou piridil metil benzeno acetamida).

[0006] Entre os anestésicos locais, nós devemos mais particularmente mencionar butocaína, prilocaína, procaína, novocaína, tetracaína, ambucaína, amilocaína, bupivacaína, carticaína, butoxicaína, formocaína, mepivacaína, etidocaína, prilocaína, ortocaína, oxibuprocaína ou benoxinato, e, principalmente, lidocaína ou dieilamino 2,6-dimetil acetanilida, ou um de seus sais.

[0007] Entre as substâncias adrenérgicas nós devemos particularmente mencionar noradrenalina, fenilefrina, isoprenalina, dipivefrina, dimetrofina, norfenefrina, foledrina ou octedrina.

[0008] Combinações deste tipo já foram descritas na literatura.

[0009] Notavelmente, a publicação por Behndig A e outros (Acta Ophthalmological Scandinavica (2004) 82(2) 144-147), descreve o uso de uma composição contendo 0,1% de ciclopentolato, 1,5% de fenilefrina e 1% de lidocaína, designada para administração intracameral no contexto de uma operação cirúrgica por facoemulsificação.

[0010] Nesta publicação, os resultados obtidos por injeção intracameral de midriáticos foram comparados com aqueles obtidos por aplicação tópica. Os efeitos, e especialmente os efeitos colaterais, não são diferentes. Parece ser importante com esta técnica evitar os efeitos gerais relacionados a administração de epinefrina, ou a administração intracameral de lidocaína.

[0011] Outra publicação (L. Apt e outros., Am J. Ophthalmology 89(4) (1980) 553-559), descreve o uso de composições oftalmológicas contendo tropicamida (0,5% ou 1%) ou ciclopentolato (0,5%) combinados com fenilefrina a 2,5% em instilação no olho, uma gota em cada olho. Em certos casos, a instilação da combinação de dois agentes midriáticos é precedida por aplicação tópica de uma gota do anestésico propacaína a 0,5%. A combinação de três ingredientes ativos não é considerada, contudo.

[0012] Além disso, S. A. Miller e W. F. Mieler demonstraram (Canad. J. Ophtal 13 (1978) 291-293) os efeitos sistêmicos resultantes da injeção subconjuntiva de uma combinação de fenilefrina em uma concentração muito alta (3,3%), cocaína (anestésico local a 1,3%) e atropina (0,3%), notavelmente conduzindo a um aumento na pressão sangüínea. Este aumento foi seguido por hipotensão, edema pulmonar e isquemia endocardial. Os autores concluíram por insistir nos efeitos perigosos na pressão sangüínea de fenilefrina aplicada ao olho.

[0013] Estas combinações triplas, notavelmente o uso de ciclopentolato como um agente parasimpatolítico, nas concentrações indicadas, são excluídas desta invenção.

[0014] Estas referências, consideradas como as mais similares na técnica anterior, mostram a necessidade de combinar efetivamente ação farmacológica forte e ausência quase total de efeitos gerais resultantes da reabsorção no olho de drogas tendo efeitos sistêmicos.

[0015] As composições, de acordo com a invenção, são de maior interesse, notavelmente em injeção intracameral, para preparação do olho antes de uma operação cirúrgica, ou durante a operação cirúrgica, notavelmente no tratamento cirúrgico de cataratas. A medida que o volume da câmara intracameral não excede 300 μl no homem, o volume da composição injetada deve preferivelmente ser menor do que ou igual a 200 μl, notavelmente entre 50 e 200 μl.

[0016] As composições, de acordo com a invenção, podem também serem administradas em um colírio antecipadamente, ou durante uma intervenção de laser na retina. Tipicamente, 1 a 5 gotas (geralmente a um volume entre 20 e 40 μl) são instiladas, que também representa um volume menor do que ou igual a 200 μl.

[0017] É importante apontar que as composições, de acordo com a invenção, são capazes de proporcionar anestesia muito rápida, bem como dilatação quase instantânea, relativamente grande e sustentável da pupila para suportar um exame da pupila e a operação cirúrgica mais rapidamente possível. Deve também ser apontado que a anestesia é de longa duração, de modo que os indivíduos sofram pouco da operação a que são submetidos. Tal combinação tem a vantagem de reforçar o efeito midriático do derivado parasimpatolítico, mas sem manifestar o efeito excessivamente longo que conduz a um aumento na visão essencialmente caracterizada por midríase prolongada. Os efeitos de midríase se traduzem principalmente nos distúrbios de visão e equilíbrio.

[0018] Parece, portanto, que as razões de ingredientes ativos devem ter que ser determinadas com precisão.

[0019] As composições, de acordo com a invenção, podem ser distinguidas daquelas descritas na técnica anterior por uma concentração de um agente simpatomimético, por exemplo, fenilefrina, que é aguçadamente reduzida. Vantajosamente, a concentração do agente parasimpatolítico é também reduzida.

[0020] Uma combinação de apenas dois agentes midriáticos é, desse modo, distinguida das soluções do estado da técnica por concentrações baixas de agentes simpatomiméticos, ou ainda agentes parasimpatolíticos.

[0021] Vantajosamente, uma composição, de acordo com a invenção, também contém um agente anestésico local.

[0022] As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, contêm entre 0,001 e 0,6% de agente parasimpatolítico, entre 0,04% e 0,5% de agente simpatomimético, e, possivelmente, entre 0,2 e 3% de agente anestésico.

[0023] Uma composição preferida contém entre 0,01 e 0,5% de agente parasimpatolítico definido acima, entre 0,5 e 1,5% de anestésico local, e entre 0,1 e 0,4% de agente simpatomimético.

[0024] Uma composição oftalmológica, de acordo com a invenção, altamente preferida, contém entre 0,015 e 0,025% de agente parasimpatolítico, vantajosamente tropicamida, entre 0,75% e 1,25% de lidocaína, e entre 0,2 e 0,4% de fenilefrina em uma preparação simples. Tal formulação é particularmente bem adequada para injeção na câmara anterior do olho antes do tratamento cirúrgico de cataratas. Para isso, uma incisão é feita na hora da operação na câmara anterior do olho, e a composição é injetada na mesma. Esta preparação do olho causa simultaneamente midríase e anestesia local, permitindo a extração posterior da lente sob condições favoráveis. Neste caso preciso, uma injeção única de um volume da preparação entre 0,05 e 0,2 ml proporciona o efeito desejado.

[0025] No caso de uma operação com laser, a concentração das composições farmacêuticas instiladas são vantajosamente adaptadas. Notavelmente, as concentrações do agente parasimpatolítico e dos agentes anestésicos locais serão significantemente mais altas, nos valores mais altos da faixa mais ampla de concentrações. Desse modo, preferivelmente, as concentrações do agente parasimpatolítico será entre 0,1 e 0,25%, e as concentrações do agente anestésico local será entre 2 e 3%. Tais preparações sendo designadas para um único uso, o uso de um preservativo pode não ser necessário. A preparação, de acordo com a invenção, pode não conter quaisquer preservativos. Nesta situação, o método de administração pode também ser diferente, procedendo com a instilação da preparação no olho tratado em duas a quatro vezes em intervalos de um minuto. Desse modo, a sedação da dor é assegurada mais imediatamente, e por um tempo mais longo.

[0026] De acordo com a invenção, os três ingredientes ativos são dissolvidos ou dispersos em um veículo aquoso, vantajosamente estéril. As composições, de acordo com a invenção, podem vir na forma líquida ou sólida, por exemplo, na forma de colírio, recipientes de dose única, preparações instiláveis, forma de pronto uso, ou na forma liofilizada para ser reconstituída com um solvente aquoso quando usada.

[0027] As composições, de acordo com a invenção, podem também virem em uma forma misturada, por exemplo, um dos ingredientes ativos sendo liofilizado para ser reconstituído pela adição de uma solução aquosa contendo os outros ingredientes ativos. É também possível ter um frasco contendo um dos ingredientes ativos sólidos, cobertos por uma membrana frágil, acima da qual pode ser encontrada a solução contendo os outros ingredientes ativos.

[0028] A invenção será agora melhor definida usando-se os exemplos abaixo:

EXEMPLO 1

[0029] Preparação de uso único (dose forte) para injeção intracameral antes de uma operação cirúrgica: Tropicamida 0,00024g Fenilefrina (hidrocloreto) 0,0038g Lidocaína (hidrocloreto) 0,00917g Água para a preparação injetável em quantidade suficiente para frasco de 1 ml para uso único.

[0030] A preparação, de acordo com a invenção, é para ser administrada por injeção na câmara anterior do olho (zona intracameral).

[0031] Referida preparação pode ser apresentada em um acondicionamento único para facilidade de manuseio com segurança total, em seguida administrada ao paciente em uma quantidade de líquido menor do que 1 ml, preferivelmente entre 50 e 200 μl.

EXEMPLO 2

[0032] Preparação de uso único (dose usual) para injeção intracameral antes de uma operação cirúrgica: Tropicamida 0,00016g Fenilefrina (hidrocloreto) 0,00258g Lidocaína (hidrocloreto) 0,00943g Água para a preparação injetável em quantidade suficiente para frasco de 1 ml para uso único.

[0033] A preparação é usada sob as mesmas condições como no exemplo 1.

EXEMPLO 3

[0034] Colírio sem preservativos com tropicamida para uso antes de uma operação cirúrgica: Tropicamida 0,05g Norepinefrina (hidrocloreto) 0,02g Lidocaína (hidrocloreto) 0,12g Água purificada estéril 10 ml

[0035] A referida preparação será apresentada em um acondicionamento de dose única.

EXEMPLO 4

[0036] Colírio sem preservativos para administração do pré- laser: Tropicamida 0,0015g Fenilefrina 0,030g Bupivacaína (hidrocloreto) 0,25g Água purificada estéril em quantidade suficiente para 10 ml

[0037] A referida preparação será apresentada em um acondicionamento de dose única.

[0038] Este colírio é particularmente bem adequado ao tratamento de dor durante tratamento com laser.

[0039] Os colírios, de acordo com a invenção, são para serem instilados no olho, em três vezes uma gota durante o mesmo dia.

Claims (4)

1. Composição farmacêutica para administração intracameral compreendendo uma combinação de um agente parasimpatolítico, um agente simpatomimético e um anestésico local, caracterizada pelo fato de que, na composição: - a concentração de tropicamida como o agente parasimpatolítico é entre 0,015 e 0,025%; - a concentração de lidocaína como o anestésico local é entre 0,75 e 1,25%; e - a concentração de fenilefrina como o agente simpatomimético é entre 0,2 e 0,4%; em que o anestésico local é o cloridrato de lidocaína; e em que o agente simpatomimético é o cloridrato de fenilefrina.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica se apresenta na forma de uma solução ou suspensão aquosa, em uma garrafa de dose única, ou uma preparação liofilizada (freeze-dried) reconstituída ou para ser reconstituída quando usada.

3. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada por injeção intracameral e é para tratar catarata.

4. Uso da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento a ser injetado na câmara anterior do olho para uma operação de catarata.