BRPI0607547A2 - uso de compostos, compostos, composição farmacêutica, e, método de preparar a mesma - Google Patents
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Abstract
USO DE COMPOSTOS, COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODOS DE PREPARAR A MESMA. A presente invenção refere-se a derivados de 5-imino-5H-[1,2,4]-ditiazol-3-il-amina e [1,2,4]-ditiazolidina-3 , 5-diilidenodiamina como indutores de glutationa- S-transferase(GST) e NADPH quinona oxidorredutase (NQO), a métodos para a preparação destes compostos e a novos intermediários usados para a síntese de ditos derivados de [1,2,4]-ditiazoli(di)na. A invenção também refere-se ao uso de um composto descrito aqui para manufatura de um medicamento útil na profilaxia e tratamento de condições adversas, associadas com citotoxicidade em geral e apoptose em particular. A invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I): em que os simbolos têm o significados dados no relatório.
Description
"USO DE COMPOSTOS, COMPOSTOS, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, MÉTODO DE PREPARAR A MESMA"
A presente invenção refere-se a derivados de 5-imino-5H-[l,2,4]-ditiazol-3-il-amina e [l,2,4]-ditiazolidina-3,5-diilidenodiamina comoindutores de glutationa-S-transferase(GST) e NADPH quinona oxidorredutase(NQO), a métodos para a preparação destes compostos e a novosintermediários usados para a síntese de ditos derivados de [1,2,4]-ditiazoli(di)na. A invenção também refere-se ao uso de um composto descritopara manufatura de um medicamento fornecendo um efeito benéfico. Umefeito benéfico é descrito ou evidente para uma pessoa hábil na técnica, pelorelatório e conhecimento geral da técnica. A invenção também refere-se aouso de um composto da invenção para manufatura de um medicamento paratratamento ou prevenção de uma doença ou condição. Mais particularmente, ainvenção refere-se a um novo uso para o tratamento de uma doença oucondição aqui exposta ou evidente para uma pessoa hábil na técnica, pelorelatório e conhecimento geral da técnica. Nas formas de realização dainvenção, os compostos específicos descritos aqui são usados para amanufatura de um medicamento útil para profilaxia e tratamento de condiçõesadversas, associadas com citotoxicidade em geral e apoptose em particular.
A apoptose é estritamente envolvida nas morfogênese ehistogênese do processo de desenvolvimento, manutenção da homeostase ebio-defesa, e sua morte celular tendo um importante papel na manutenção dasvidas dos indivíduos. Quando o processo de morte regulado por genes écongenitamente ou pós-natalmente impedido, a apoptose é excessivamenteinduzida ou inibida de causar distúrbios funcionais em vários órgãos e assimdoenças. Os medicamentos apresentando uma atividade inibitória da apoptosepodem ser usados como agentes para a profilaxia e tratamento de doenças quese imagina serem mediadas por promoção da apoptose.
A meta da presente invenção era desenvolver compostos anti-apoptóticos, com mecanismos de ação diferentes de quaisquer daquelesconhecidos na técnica.
Surpreendentemente, foi constatado que os derivados de[l,2,4]-ditiazoli(di)na são indutores da glutationa-S-transferase(GST),NADPH quinona oxidorredutase (NQO) e outras enzimas sob controle do"elemento responsivo antioxidante" (ARE). A regulação positiva da atividadedestas enzimas pode ter efeitos benéficos no tratamento das doençasneurodegenerativas e outras doenças em que a degeneração celular e/ou mortecelular mediadas por radical livre representam um papel decisivo.
A invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
as linhas pontilhadas entre o átomo de carbono número 5 eseus átomos de nitrogênio vizinhos representam ligações simples ou duplas,com a condição de que uma das duas ligações seja uma ligação simples e aoutra seja uma ligação dupla, e com a condição que, quando a ligação duplafor entre o átomo de carbono número 5 e o átomo de nitrogênio número 4, R4não exista e, quando a ligação dupla for entre o átomo de carbono número 5 eo exo-átomo de nitrogênio, R2 não exista,
RI, R2, R3 e R4 representam independentemente um grupoalquila(Ci.4) ramificado ou não ramificado, opcionalmente contendo átomosde enxofre ou grupos sulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona, eopcionalmente substituídos por halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci.4)amino, trifluorometila, (CM)alcóxi ou hidroxila, ou
RI e R2, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados,formam um sistema de anéis de 4 a 8 membros, em que outros (substituídos)heteroátomos escolhidos de N, O e S podem estar presentes, e cujo sistema deanéis pode ser opcionalmente substituído por alquila(Ci^) halogênio, ciano,mono- ou dialquil(Ci_4)amino, trifluorometila, (Ci^)alcóxi ou hidroxilaramificados ou não ramificados, ou cujo sistema de anéis contenha funções amida, cetona, tiocetona, sulfona ou sulfóxido,
R3 representa hidrogênio, um grupo alquila(Ci_4) ramificadoou não ramificado, opcionalmente contendo átomos de enxofre ou grupossulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona, e opcionalmente substituídospor halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci^)amino, trifluorometila,(C].4)alcóxi, S-alquila(Ci.4), SH ou hidroxila, ou
R3 representa um grupo arila, opcionalmente substituído porgrupos alquila(Ci_4), arila, alquila(CM)arila, SH, S-alquila(Ci.4), halogênio,ciano, mono- ou dialquil(Ci_4)amino, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou (Ci_4)alcóxi ramificados ou não ramificados, e tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos deles, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos esolvatos de ditos compostos de fórmula (I) e seus tautômeros, estereoisômerose N-óxidos.
Estes compostos são novos e são indutores de glutationa-S-transferase(GST), NADPH quinona oxidorredutase (NQO).
A invenção refere-se a racematos, misturas de diastereômeros,assim como de estereoisômeros individuais dos compostos tendo fórmula (I).Na descrição dos substituintes a abreviação de calquila(Ci_4)' significa'metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila ou 2-metil-n-propila'. 'arila' significa furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, fenila, indazolila, indolila,indolizinila, isoindolila, benzi[b]furanila, benzo[b]tiofenila, benzimidazolila,benztiazolila, purinila, quinolinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila,quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, naftila ou azulenila,preferivelmente fenila, piridila ou naftila. 'Opcionalmente substituído'significa que um grupo pode ou não ser ainda substituído por um ou maisgrupos como indicado.
As pró-drogas dos compostos mencionados acima seencontram dentro do escopo da presente invenção. As pró-drogas são agentesterapêuticos que são inativos por si, mas são transformados em um ou maismetabólitos ativos. As pró-drogas são derivadas bio-reversíveis de moléculasde medicamentos usadas para superar algumas barreiras para a utilidade damolécula de medicamento precursora. Estes obstáculos incluem mas não sãolimitados a solubilidade, permeabilidade, estabilidade, metabolismo pré-sistêmico e limitações de alvejamento (Medicinal Chemistry: Principies andPractice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella,"Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280,2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and invéstigationalprodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). As pró-drogas, isto é,compostos que, quando administrados a humanos por qualquer rotaconhecida, são metabolizados em compostos tendo fórmula (1), pertencem àinvenção. Em particular, isto se refere a compostos com grupos aminos ouhidróxis primários ou secundários. Tais compostos podem ser reagidos comácidos orgânicos para produzir compostos tendo formula (1), em que umgrupo adicional está presente que é facilmente removido após administração,por exemplo mas não limitado a derivados de amidina, enamina, uma baseMannich, um hidroxil-metileno, um derivado de 0-(aciloximetilenocarbamato), carbamato, éster, amida ou enaminona.
Os N-óxidos dos compostos mencionados acima se encontramdentro do escopo da presente invenção. Aminas terciárias podem ou não darorigem a metabólitos de N-óxidos. A extensão em que a oxidação-N ocorrevaria de quantidades traço para uma conversão quase quantitativa. Os N-óxidos podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentesou menos ativos. Enquanto os N-óxidos são facilmente reduzidos a suasaminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humano istoacontece em graus variados. Alguns N-óxidos sofrem conversão redutivaquase quantitativa nas correspondentes aminas terciárias, em outros casos aconversão é uma mera reação traço ou mesmo completamente ausente. (M.H.Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", PharmacologicalReviews, 21(4), 325-355, 1969).
A invenção particularmente refere-se a compostos da fórmulageral (Ia):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
RI e R2 representam independentemente um grupo alquila(Cm) ramificado ou não ramificado, contendo opcionalmente átomos deenxofre ou grupos sulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona eopcionalmente substituídos com halogênios, ciano, mono- ou dialquil(Ci_4)amino, trifluorometila, (Ci.4)alcóxi ou hidroxila, ou
RI e R2, juntos com o átomo de nitrogênio a que estãoligados, formam um sistema de anéis de 4 a 8 membros, em que outrosheteroátomos (substituídos) escolhidos de N, O e S podem estar presentes, ecujo sistema de anéis pode ser opcionalmente substituído por alquila(Ci_4)halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci.4)amino, trifluorometila, (Ci_4)alcóxiou hidroxila ramificados ou não ramificados, ou cujo sistema de anéis contémfunções amida, cetona, tiocetona, sulfona ou sulfóxido,
R3 representa hidrogênio, um grupo alquila(Ci.4) ramificadoou não ramificado, opcionalmente contendo átomos de enxofre ou grupossulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona, e opcionalmente substituídoscom halogênio, ciano, mono- ou dialquil(CM)amino, trifluorometila,(Ci_4)alcóxi, S-alquila(Ci.4), SH ou hidroxila, ou
R3 representa um grupo arila, opcionalmente substituído porgrupos alquila(CM), arila, alquil(Ci.4)arila, SH, S-alquila(Ci_4), halogênio,ciano, mono- ou dialquil(Ci^)amino, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou(Ci_4)alcóxi ramificados ou não ramificados.
Mais em particular, a invenção refere-se a compostos dafórmula geral (Ia) em que:
RI e R2 independentemente representam um grupo alquila(Ci.4) ramificado ou não ramificado, ou RI e R2 juntos com o átomo denitrogênio a que estão ligados, formam um sistema de anéis de 5 a 6membros, em que um átomo de oxigênio pode estar presente, e cujo sistemade anéis pode ser opcionalmente substituído por alquila(Ci_4) ramificada ounão ramificada, R3 representa um grupo arila, opcionalmente substituído porgrupos alquila(CM), arila, alquil(Ci.4)arila, SH, S-alquila(Ci_4), halogênio,ciano, mono- ou dialquil(Ci_4)amino, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou(Ci_4)alcóxi ramificados ou não ramificados.
Ainda mais particular a invenção refere-se a compostos dafórmula geral (Ia) em que:
RI e R2 independentemente representam um grupo metila, ouRI e R2 juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam umsistema de anéis de 5 a 6 membros, em que um átomo de oxigênio pode estarpresente, e cujo sistema de anéis pode ser opcionalmente substituído por umgrupo metila, R3 representa um grupo fenila ou piridila, opcionalmente25 substituído por grupos alquila(CM), benzila, SH, SCH3, halogênio, ciano,CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou metóxi ramificados ou não ramificados.
Também em particular a invenção refere-se a compostos dafórmula geral (lb)<formula>formula see original document page 8</formula>em que
RI, R3 e R4 independentemente representam um grupoalquila(Ci^) ramificado ou não ramificado, opcionalmente contendo átomosde enxofre ou grupos sulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona, eopcionalmente substituídos com halogenio, ciano, mono- ou dialquil(Ci_4)amino, trifluorometila, (Ci_4)alcóxi ou hidroxila, ou
um grupo arila, opcionalmente substituído por gruposalquila(Ci_4), arila, alquil(Ci^)arila, SH, S-alquila(Ci_4), halogenio, ciano,mono- ou dialquil(Ci.4)amino, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou (Ci.4)alcóxi ramificados ou não ramificados.
E mais em particular a invenção refere-se a compostos defórmula geral (lb) em que:
RI, R3 e R4 independentemente representam o grupoalquila(Ci.4) ramificado ou não ramificado, ou um grupo arila, opcionalmentesubstituído por grupos alquila(Ci_4), arila, alquil(Ci_4)arila, halogenio, CF3,OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou metóxi ramificados ou não ramificados.
E mais em particular a invenção refere-se a compostos dafórmula geral (lb) em que:
RI, R3 e R4 representam independentemente um grupo metila ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por grupos alquila(C]_4),halogenio, CF3, OCF3, hidróxi ou metóxi ramificados ou não ramificados.
ASPECTOS GERAIS DAS SÍNTESES
Os compostos com as fórmulas gerais (Ia) e (lb) podem serobtidos de acordo com três métodos (esquemas A.l, B.l e Cl):<formula>formula see original document page 9</formula>
Esquema Cl
A seleção dos procedimentos sintéticos particulares dependede fatores conhecidos daqueles hábeis na técnica, tais como a compatibilidadede grupos funcionais com os reagentes usados, a possibilidade de usar gruposde proteção, catalisadores, reagentes de ativação e acoplamento e os aspectosestruturais finais presentes no composto final sendo preparado.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidosutilizando-se procedimentos padrões bem conhecidos da técnica, porexemplo, misturando-se um composto da presente invenção com um ácidoadequado, por exemplo, um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, oucom um ácido orgânico.
Os compostos da presente invenção da fórmula geral (I), assimcomo os seus sais, são indutores de glutationa-S-transferase (GST), NADPHquinona oxidorredutase (NQO), e outras enzimas sob controle do "elementoresponsivo antioxidante" (ARE). A regulação positiva da atividade destasenzimas pode ter efeitos benéficos no tratamento das doençasneurodegenerativas e outras doenças em que a degeneração celular e/ou mortecelular (apoptose) mediada por radical livre representa um papel decisivo. Oscompostos da invenção são ativos em doses na faixa de 0,1-100 mg/kg apósadministração oral, e são úteis na profilaxia e tratamento de condiçõesadversas associadas com apoptose. Ditas condições são, por exemplo:doenças neurodegenerativas, tais como por exemplo, acidente vascularcerebral isquêmico, lesão traumática cerebral, encefalomielite disseminadaaguda, esclerose lateral amiotrófica (ALS), retinite pigmentosa, deterioraçãocognitiva branda, mal de Alzheimer, doença de Pick, demência senil, paralisiasupranuclear progressiva, demências subcorticais, doença de Wilson, doençade múltiplos enfartes, demência arteriosclerótica, demência associada a AIDS,degeneração cerebelar, síndromes de degeneração espinocerebelar, ataxia de Friedreichs, ataxia telangiectasia, dano cerebral relacionado a epilepsia, lesãodo cordão espinhal, síndrome das pernas inquietas, doença de Hunstington emal de Parkinson, degeneração estriadonitral, vasculite cerebral, miopatiasencéfalo mitocondriais, lipofúscinose ceróide neuronal, atrofias muscularesespinhais, distúrbios de armazenagem lisossomal com envolvimento dosistema nervoso central, leucodistrofias, distúrbios de defeito do ciclo dauréia, encefalopatias hepáticas, encefalopatias renais, encefalopatiasmetabólicas, porfiria, meningoencefalite e meningite viral ou bacteriana,doenças do priônio, envenenamento com compostos neurotóxicos, síndromede Guilain Barre, neuropatias inflamatórias crônicas, polimiosite,dermatomiosite, avaria cerebral induzida por radiação; doença do intestinoirritável e doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn e coliteulcerativa, doença celíaca, gastrite do piloro por Helicobacteria e outrasgastrites infecciosas, enterocolite necrotizante, enterocolitepseudomembranosa, enterocolite induzida por radiação, gastrite linfocítica,doença enxerto-versus-hospedeiro, pancreatite aguda e crônica; doençashepáticas, tais como por exemplo hepatite alcoólica, hepatite viral, hepatitemetabólica, hepatite autoimune, hepatite induzida por radiação, cirrose dofígado, síndrome urêmica hemolítica, glomerulonefrite; nefrite de lúpus,doenças virais, tais como hepatite fulminante: doenças das juntas, tais comotrauma e osteoartrite; imunossupressão ou imunodeficiência, em particulardoenças auto-imunes como miopatia inflamatória idiopática, neutropeniacrônica, púrpura trombocitopênica, artrite reumatóide, púrpuratrombocitopênica idiopática, síndromes hemolíticas, síndromes de anticorpoantifosfolipídeo, miocardite, esclerose múltipla e suas subclassificaçõesdiagnosticas, esclerose múltipla recorrente e remitente, esclerose múltiplaprogressiva secundária, esclerose múltipla progressiva primária, esclerosemúltipla recorrente progressiva, esclerose múltipla aguda, esclerose múltiplarecorrente benigna ou esclerose múltipla assintomática, neuromielite óptica(síndrome de Devic), hipófise linfocítica, doença de Grave, doença deAddison, hipoparatiroidismo, diabete tipo 1, lúpus eritematódio sistêmico,pênfígo vulgar, penfigóide bolhoso, artrite psoriática, endometriose, orquiteauto-imune, disfunção eréctil auto-imune, sarcoidose, granulomatose deWegener, surdez auto-imune, doença de Sjõgren, uveoretinite autoimune,cistite intersticial, síndrome de Goodpasture e fibromialgia; mielodisplasias,tal como anemia aplástica; doenças dermatológicas incluindo pênfigosvulgares, dermatomiosite, dermatite atópica, púrpura de Henoch-Schonlein,acne, esclerose sistêmica, ceratose seborréica, mastocitose cutânea, dermatiteproliferativa crônica, disceratose, escleroderma, dermatite granulomatosaintersticial, psoríase, infecções bacterianas de pele, dermatomicoses, lepra,leishmaniase cutânea, vitiligo, necrólise epidérmica tóxica, síndrome deSteven Jonhson, adenoma sebáceo, alopecia, fotoavaria da pele, líquenescleroso, ferimentos cutâneos agudos, incontinência pigmentar, avariatérmica da pele, pustulose exantematosa, dermatose liquenóide, vasculitecutânea alérgica, dermatite citotóxica; doenças do ouvido interno, tais comomorte de células ciliadas auditivas trauma-induzidas acústicas e perda deaudição, morte de células ciliadas auditivas induzidas por aminoglicosídeo eperda de audição, perda de audição induzida por medicamento ototóxico,fístula perilinfática, colesteatoma, isquemia coclear ou vestibular, doença deMeniere, perda de audição induzida por radiação, perda de audição induzidapor infecções bacterianas ou virais e perda de audição idiopática;transplante: doença de enxerto-versus-hospedeiro, rejeição aguda e crônicade coração, pulmão, rins, pele, córnea, medula óssea ou transplantes defígado; cura de ferimentos e rejeição de tecidos.
PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da invenção podem ser trazidos a formasadequadas para administração por meio de processos usuais utilizando-sesubstâncias auxiliares, tais como material veículo sólido ou líquido. Ascomposições farmacêuticas da invenção podem ser administradas entérica,oral, parenteral (intramuscular ou intravenosamente), retal ou localmente(topicamente). Elas podem ser administradas na forma de soluções, pós,tabletes, cápsulas (incluindo micro-cápsulas), ungüento (cremes ou gel) ousupositórios. Excipientes adequados para tais formulações são as cargas edilatadores, solventes, emulsificantes, lubrificantes, aromatizantes, corantese/ou substâncias tampão, líquidos ou sólidos farmaceuticamente comuns. Assubstâncias auxiliares freqüentemente usadas, que podem ser mencionadas,são: carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outrosaçúcares ou açúcares de álcoois, talco, lactoproteína, gelatina, amido, celulosee seus derivados, óleos animais e vegetais, tais como óleo de fígado de peixe,óleo de girassol, amendoim ou gergelim, polietileno glicol e solventes, taiscomo, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos, tais comoglicerol.
Os compostos da presente invenção são geralmenteadministrados como composições farmacêuticas que são formas de realizaçãoimportantes e novas da invenção por causa da presença dos compostos, maisparticularmente compostos específicos aqui descritos. Os tipos decomposições farmacêuticas que podem ser usadas incluem, mas não sãolimitadas a tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas, soluções, soluçõesparenterais, supositórios, suspensões e outros tipos descritos aqui ou evidentespara uma pessoa hábil na técnica pelo relatório e conhecimento geral datécnica. Em formas de realização da invenção, um pacote ou kit é fornecidocompreendendo um ou mais contêineres carga com um ou mais dosingredientes de uma composição farmacêutica da invenção. Associado comtais recipiente(s) podem ser vários materiais escritos, tais como instruçõespara uso, ou um aviso da forma prescrita por uma agência governamentalregulando a manufatura, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo avisoreflete a aprovação pela agência da manufatura, uso ou venda paraadministração humana ou veterinária.
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Determinação espectrofotométrica da indução EC 2.5.1.18 (GST)
As células PC-12 de rato são incubadas por 24 horas com umcomposto de teste. A atividade GST é medida utilizando-se l-cloro-2,4-dinitrobenzeno (CDNB) e glutatina (GSH) como substratos. A enzima catalisaa reação de conversão destes substratos em S-(2,4-dinitrofenil)glutationa,produto este sendo medido espectrofotometricamente a 340 nm. O efeito docomposto teste é expresso como pEC50: o logaritmo negativo da concentraçãomolar do composto que causa 50 % de indução de atividade de enzima. Aporcentagem máxima de indução da enzima também é determinada, (videDrukarch et al. "Anethole dithiolethione prevents oxidative damage ingluthathione-depleted astrocytes", Eur. J. Pharmacol., 329, 259-262, 1997).
Determinação espectrofotométrica de indução de EC 1.6.99.2 (NQO)
As células de rato PC-12 são incubadas por 24 horas com umcomposto de teste. NAD(P)H: A atividade de oxidorredutase (NQO, EC1.6.99.2) é medida usando-se menadiona como substrato e MTT comocomposto de leitura. A formação de formazan a partir de MTT é medidaespectrofotometricamente a 540 nm. A porcentagem de estimulação (PS), relativa ao efeito máximo do composto de referência D3T, é calculada. Aporcentagem de estimulação máxima, com a concentração que induziu aporcentagem máxima como condição e o valor pEAóo (o logaritmo negativoda concentração molar do composto que causou quase a mesma indução semimáxima da atividade enzimática como o composto de referência D3T) são
registrados (vide Murphy et al., "Enhanced NAD(P)H:Quinone reductaseactivty defences in neuronal cells prevents free radical-mediated damage ", J.Neurochem., 71 69-77, 1998 e Prochaska et al., Analvtical Biochemistry, 169,328-336 1988).
DOSE
A potência dos compostos da invenção como indutores deglutationa-S-transferase (GST), NADPH quinona oxidorredutase (NQO), foideterminada como descrito acima. Pela potência medida para um compostofornecido de fórmula (I), pode-se estimar uma dose eficaz teórica mais baixa.
Em uma concentração do composto igual a duas vezes a medida EC50 aatividade enzimática é provavelmente o dobro. Convertendo-se aquelaconcentração em mg de composto por kg de paciente produz-se uma doseeficaz teórica mais baixa, admitindo-se biodisponibilidade ideal. Afarmacocinética, farmacodinâmica e outras considerações podem alterar adose atualmente administrada a um valor maior ou menor. A dosagemconvenientemente administrada é 0,001 - 1000 mg/Kg, preferivelmente 0,1 -
100 mg/Kg de peso corporal do paciente.
TRATAMENTO
O termo "tratamento" como usado aqui se refere a qualquertratamento de uma doença ou condição de um mamífero, preferivelmentehumano, e inclui: (1) evitar que a doença ou condição ocorra um indivíduoque pode estar predisposto à doença, mas ainda não foi diagnosticado comotendo a doença, (2) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seudesenvolvimento, (3) abrandar a doença ou condição, isto é, causar regressãoda condição, ou (4) abrandar as condições causadas pela doença, isto é, pararos sintomas da doença.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Materiais e métodos
Todas as reações envolvendo compostos sensíveis à umidadeforam realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio seca. Todas as outrassubstâncias químicas disponíveis comercialmente foram usadas sem maispurificação. As reações foram monitoradas usando-se cromatografia decamada fina (TLC) em lâminas plásticas revestidas de sílica (Merck sílicagel 60 F254) com o eluente indicado. Os compostos foram visualizados porluz UV (254 nm) ou I2. Cromatografia flash refere-se à purificação usando-se o eluente indicado e através de gel de sílica (0,030 - 0,075 mm). Osespectros de ressonância magnética nuclear ('H RMN) foram determinadosno solvente indicado. As constantes de acoplamento J são dadas em Hz.Formatos de pico do espectro RMN são indicados com os símbolos 'q'(quarteto), 'dq' (duplo quarteto), 'f (tripleto), 'dt' (duplo tripleto), 'd'(dupleto), 'dd' (duplo dupleto), 's' (singleto), 'bs' (amplo singleto) e 'm'(multipleto).
Exemplo 2: Síntese de compostos específicos
Rota de Síntese A:Os tiocarbamoilcloretos usados estão comercialmentedisponíveis ou acessíveis via métodos descritos em Gõrdeler et al., Chem.Ber., 103(1970)3393 e von Braun et al., Berichte Deutsche Chem. Ges.,36(1903)2274
Composto A2:
Procedimento A (esquema A.l) etapas i + ii:
12,3 gramas (99 mmol) de cloreto de N,N-dimetiltiocarbamoil foram dissolvidos em 60 ml de acetonitrila. Duranteagitação, uma solução de 9,9 gramas (99 mmol) de isotiocianato depotássio (KSCN) em 180 ml de acetonitrila foi adicionada à mistura dereação. Em seguida a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo, após oque o refluxo foi continuado por três minutos. Subseqüentemente a misturade reação foi adicionada a uma solução agitada de 13,5 gramas (90 mmol)4-n-butil-anilina em 100 ml de acetonitrila. A última mistura foi agitadapor um curto tempo, após o que o solvente foi removido in vácuo. Água foiadicionada, após o que o óleo residual transformou-se em um sólido. Amistura sólido/água foi produzida em uma suspensão, após o que foifiltrada. O resíduo foi lavado com água, subseqüentemente com um poucode isopropanol, após o que foi permitido secar. Produção do produto bruto:24,4 gramas (92 %). Recristalização de isopropanol (ca. 200 ml) produziu16,7 gramas (63 %) do ditiobiureto correspondente, p.f: 89,5-91°C. !HRMN (90 MHz, d6-DMSO) 5 (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,15 - 2,05 (m, 4H), 2,61(t, 3H), 3,35 (s, 6H), 7,18 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,79 (s, 2H).
Procedimento Al (esquema Al) etapas iii + iv:
11,8 gramas (40 mmol) de ditiobiureto previamentepreparado foram dissolvidos em 300 ml de álcool. Durante agitação, umasolução contendo 13,5 gramas de iodo (53,2 mmol) e 16,7 gramas de iodetode potássio (100 mmol) em 20 ml de água foi adicionada até a cor do iodonão desaparecer mais. A solução foi permitida repousar, após o que oscristais formaram-se. A mistura foi filtrada, o resíduo lavado com álcool,isopropanol e benzina, produzindo 13,4 gramas (80 %) do sal iodeto monohidrogenado. Etapa iv\ 10,5 gramas do último foram suspensos em água(250 ml) e, durante agitação, 14 ml de KOH 2N foram adicionados. Após1,5 horas a suspensão foi filtrada, o resíduo lavado com água, um pouco deisopropanol e benzina, produzindo 6,5 gramas. A última quantidade foirecristalizada com 100 ml de ligroína, produzindo 3,3 gramas (45 %) deproduto puro A2 como uma base livre. P.f.: 81-82,5 °C. !H RMN (90 MHz,CDC13) ô (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 3,35 (s, 6H), 6,94 e 7,16 (dd,4H).
Composto A19:
Procedimento A (esquema A.l) etapas i a iv:
2 gramas (16,3 mmol) de dimetiltiocarbamoilcloreto e 1,58gramas de KNCS (16,3 mmol) foram suspensos em acetonitrila e aquecidosao refluxo por 2 minutos usando-se uma pistola de calor. À mistura quenteresultante foram adicionados 1,97 gramas (16,3 mmol) de (2,6)-dimetilanilina em 10 ml de acetonitrila. Após 1 hora a mistura foi filtrada eo filtrado foi concentrado. O óleo resultante, contendo o ditiobiureto, foidissolvido em 40 ml de etanol e uma solução de 6,7 gramas de iodo e 8,4gramas de iodeto de potássio em 20 ml de água foi adicionada até a soluçãonão mudar de cor. A agitação foi continuada por 1 hora, após o que amistura de reação foi filtrada, o resíduo lavado com água, KOH 2M e águanovamente. Subseqüentemente o resíduo foi lavado com éter dietila epermitido secar, produzindo 2,2 gramas (49 %) da base livre Al9 como umsólido amarelado. P.f.: 236.3-239.2 °C (DSC). 'H RMN (200 MHz, d6-DMSO) ô (ppm): 2,28 (s, 6H), 2,57 (s, 6H), 7,16 - 7,45 (m, 4H). Massa(Cl): (M++l): 266.
De acordo com as sínteses fornecidas acima, os compostosA1-A22 (tabela A), todos com a fórmula geral (Ia), foram preparados:<table>table see original document page 18</column></row><table>
(em todos os casos os compostos foram preparados como bases livres, exceto por Al quefoi preparado como iodeto mono hidrogenado. As abreviações usadas são: Me = metila; Ph= fenila; Et = etila; But = butila; i-Pr = isopropila;)
Rota de Síntese B:
Composto B4:
Procedimento B (esquema B. 1) etapa i + ii:
10 gramas (56 mmol) de tiocarbonildiimidazol foramdissolvidos em THF (400 ml). 4,78 gramas (56 mmol) de piperidina foramadicionados e agitados a 50 °C por 3 horas. A mistura foi parcialmenteconcentrada e subseqüentemente misturada com 500 ml de NH3 7N emmetanol, após o que foi colocada imediatamente em um vaso selado a 45 °Cdurante a noite. A mistura de reação foi parcialmente concentrada àtemperatura ambiente, após o que foi esfriada. O precipitado contendoderivado de tiouréia foi coletado e secado para fornecer 1,3 gramas (16 %)como um sólido cinza.
Procedimento B (esquema B.l) etapa iii + iv:
1 grama (6,85 mmol) do derivado de uréia da etapa anterior foidissolvido em 40 ml de acetonitrila, após o que 500 mg de KOH pulverizadoforam adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperaturaambiente. Subseqüentemente 1,02 gramas (6,85 mmol) de 2-metilfenilisotiocianato foram adicionados e a mistura de reação foi agitadapor 2 horas. A mistura foi filtrada e o concentrado foi filtrado. O óleoresultante foi dissolvido em etanol (40 ml) e uma solução, de 6,7 gramas deiodo e 8,4 gramas de iodeto de potássio em 20 ml de água foi adicionada até asolução não mudar de cor. A agitação foi continuada por 1 hora, após o que amistura de reação foi filtrada, o resíduo lavado com água, KOH 2M e águanovamente. Subseqüentemente o resíduo foi lavado com dietil éter epermitido secar, produzindo 781 miligramas (39 %) da base livre B4 comoum sólido não totalmente branco. P.f.: 104,3-112,2 °C (DSC). 'H-RMN (200Mz, d6-DMSO) ô (ppm): 1,77 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,78 (amplo, 4H), 6,95 -7,40 (m, 4H). Massa (C1):(M + 1): 292.
De acordo com a síntese fornecida acima, os compostos Bl-B16 (tabela B), todos com a fórmula geral (Ia) foram preparados:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
(em todos os casos os compostos foram preparados como bases livres)Rota de Síntese C:
Composto CIO:
Procedimento C (esquema Cl) etapa i:
Enquanto agitando, 3,4 gramas (32,6 mmol) foram dissolvidosem 100 ml de acetonitrila, após o que 1,3 gramas (32,6 mmol) de NaOHpulverizados foram adicionados. A agitação foi continuada por 3 horas. Emseguida 5 gramas (32,6 mmol) de 4-fluorofenilisotiocianato foramadicionados, após o que a mistura foi permitida reagir durante a noite. Água eterc-butil metil éter (TBME) foram adicionados, assim como 5 ml de ácidoclorídrico concentrado. Após agitar a mistura bifásica, a camada orgânica foiseparada e concentrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em tolueno efiltrado. Uma substância oleaginosa foi separada e removida do filtrado. Ofiltrado foi concentrado in vácuo, o resíduo absorvido em TBME e NaOH1M. A camada aquosa foi lavada com TBME três vezes. Subseqüentemente, acamada aquosa foi acidificada com HC1 concentrado, após o que ocorreuextração com TBME (3 X). As frações orgânicas combinadas foramconcentradas in vácuo para produzir 2,5 gramas (30 %) do derivado deditiobiureto como um sólido amarelo.
Procedimento Cl (esquema Cl) etapa ii:
2,5 gramas (9,7 mmol) do ditiobiureto preparados na etapa i,foram dissolvidos em 80 ml de diclorometano, em que uma solução de 0,5 ml(9,8 mmol, d=3,119 g/ml) de bromo em 20 ml de diclorometano foiadicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e oprecipitado formado foi filtrado. O resíduo foi lavado com diclorometano eTBME e então permitido secar in vácuo, o que produziu 1,8 gramas de umsólido laranja. Esta quantidade foi suspensa em diclorometano e tratada com4,21 ml (30 mmol, 3 eq, d= 0,72 g/ml) de trietilamina, o conjunto sendoagitado por 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com água (3x), após oque a camada orgânica foi concentrada in vácuo. O resíduo foi recristalizadoduas vezes com etanol, produzindo 275 mg (11 %) de produto amarelo CIO.P.f.: 81,2 - 84,4 °C (DSC). 'H-RMN (200 MHz, CDC13) 5 (ppm): 3,26 (s,3H), 3,57 (s, 3H), 6,95 - 7,20 (m, 4H).
De acordo com as sínteses fornecidas acima, os compostosCl-Cll, todos com a fórmula geral (lb), (tabela A) foram preparados._
<table>table see original document page 21</column></row><table>
(em todos os casos os compostos foram preparados como bases livres)
Os compostos específicos, cuja síntese é descrita acima, sãodestinados a ainda ilustrar a invenção mais detalhadamente e, portanto, nãosão julgados restringirem o escopo da invenção de maneira alguma. Outrasformas de realização da invenção serão evidentes para aqueles hábeis natécnica, pela consideração do relatório e prática da invenção aqui descritos.Pretende-se assim que o relatório e os exemplos sejam considerados comoapenas exemplares, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção sendoindicados pelas reivindicações.
Exemplo 3: Formulação do composto A10
Para administração oral (p.o.): na desejada quantidade (0,5-5 mg) do composto sólido A10 em um tubo de vidro, algumas contas de vidroforam adicionadas e o sólido foi moído por vorticidade por 2 minutos. Apósadição de 1 ml da solução de 1 % de metilcelulose em água e 2 % (v/v) dePoloxamer 188 (Lutrol F68), o composto foi suspenso por vorticidade por 10minutos. O pH foi ajustado a 7 com algumas gotas de NaOH aquoso (0,1 N).
As partículas restantes da suspensão foram ainda suspensas usando-se umbanho ultrassônico.Para administração intraperitoneal (i.p.): na desejadaquantidade (0,5-15 mg) do composto sólido A10 em um tubo de vidro,algumas contas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído porvorticidade por 2 minutos. Após a adição de 1 ml de uma solução de 1 % demetilcelulose e 5 % de manitol em água, o composto foi suspenso porvorticidade por 10 minutos. Finalmente o pH foi ajustado a 7.
Exemplo 4: Resultados do teste farmacológico
Alguns dados obtidos de enzimas de indução de acordo com osprotocolos fornecidos acima, são mostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Claims (13)
1. Uso de compostos que induzem a glutationa-S-transferase(GST) e/ou NADPH quinona oxidorredutase (NQO), caracterizado pelo fatode ser para a preparação de composições farmacêuticas para profilaxia e tratamento de condições adversas associadas com apoptose.
2. Compostos, caracterizados pelo fato de ser da fórmula geral <formula>formula see original document page 23</formula>em queas linhas pontilhadas entre o átomo de carbono número 5 e seus átomos de nitrogênio vizinhos representam ligações simples ou duplas,com a condição de que uma das duas ligações seja uma ligação simples e aoutra seja uma ligação dupla, e com a condição de que, quando a duplaligação for entre o átomo de carbono número 5 e o átomo de nitrogênionúmero 4, R4 não exista e, quando a dupla ligação for entre o átomo decarbono número 5 e o exo-átomo de nitrogênio, R2 não exista,RI, R2, R3 e R4 independentemente representam um grupoalquila(Ci_4) ramificado ou não ramificado, opcionalmente contendo átomosde enxofre ou grupos sulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona, eopcionalmente substituído por halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci-4)amino, trifluorometila, (Ci.4)alcóxi ou hidroxila, ouRI e R2, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados,forma um sistema de anéis de 4 a 8 membros, em que outros heteroátomos(substituídos) escolhidos de N, O e S podem estar presentes, e cujo sistema deanéis pode ser opcionalmente substituído por alquila(Ci„4), halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci_4)amino, trifluorometila, (Ci_4)alcóxi ou hidroxilaramificados ou não ramificados, ou cujo sistema de anéis contém funções amida, cetona, tiocetona, sulfona ou sulfóxido,R3 representa hidrogênio, um grupo alquila(Ci^) ramificado ou não ramificado, opcionalmente contendo átomos de enxofre ou grupos sulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona, e opcionalmente substituídos por halogênio, ciano, mono- ou dialquil(CM)amino, trifluorometila, (Ci.4)alcóxi, S-alquila(Ci_4), SH ou hidroxila, ouR3 representa um grupo arila, opcionalmente substituído por grupos alquila(Ci_4), arila, alquila(C1^)arila, SH, S-alquila(Ci.4), halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci^)amino, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou (Ci.4)alcóxi ramificados ou não ramificados, e tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos deles, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos de ditos compostos de fórmula (I) e seus tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de ser da fórmula geral (Ia):<formula>formula see original document page 24</formula>em que:RI e R2 representam independentemente um grupo alquila (Cm) ramificado ou não ramificado, contendo opcionalmente átomos de enxofre ou grupos sulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona e opcionalmente substituídos com halogênios, ciano, mono- ou dialquil (Ci.4)amino, trifluorometila, (Ci_4)alcóxi ou hidroxila, ouRI e R2 juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um sistema de anéis de 4 a 8 membros, em que outros heteroátomos (substituídos) escolhidos de N, O e S podem estar presentes, e cujo sistema deanéis pode ser opcionalmente substituído por alquila(Ci_4) halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci^)amino, trifluorometila, (Ci.4)alcóxi ou hidroxila ramificados ou não ramificados, ou cujo sistema de anéis contém funções amida, cetona, tiocetona, sulfona ou sulfóxido, R3 representa hidrogênio, um grupo alquila(Ci_4) ramificado ou não ramificado, opcionalmente contendo átomos de enxofre ou grupos sulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona, e opcionalmente substituídos com halogênio, ciano, mono- ou dialquil(CM)amino, trifluorometila, (Ci.4)alcóxi, S-alquila(Ci_4), SH ou hidroxila, ouR3 representa um grupo arila, opcionalmente substituído por grupos alquila(Ci.4), arila, alquil(Ci.4)arila, SH, S-alquila(Ci.4), halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci.4)amino, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou (C].4)alcóxi ramificados ou não ramificados.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de: RI e R2 independentemente representarem um grupo alquila (Ci.4) ramificado ou não ramificado, ou RI e R2, juntos com o átomo de nitrogênio a qual estão ligados, formam um sistema de anéis de 5 a 6 membros, em que um átomo de oxigênio pode estar presente, e cujo sistema de anéis pode ser opcionalmente substituído por alquila(Ci.4) ramificada ou não ramificada, R3 representa um grupo arila, opcionalmente substituído por grupos alquila(Ci.4), arila, alquil(C].4)arila, SH, S-alquila(CM), halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci_4)amino, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou (Ci.4)alcóxi ramificados ou não ramificados.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de: RI e R2 independentemente representarem um grupo metila, ou RI e R2 juntos com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formarem um sistema de anéis de 5 a 6 membros, em que um átomo de oxigênio pode estar presente, e cujo sistema de anéis pode ser opcionalmente substituído por um grupo metila, R3 representar um grupo fenila ou piridila, opcionalmentesubstituído por grupos alquila(Ci^t), benzila, SH, SCH3, halogênio, ciano, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou metóxi ramificados ou não ramificados.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de serem da fórmula geral (lb):<formula>formula see original document page 26</formula>em que:RI, R3 e R4 independentemente representam um grupo alquila(Ci.4) ramificado ou não ramificado, opcionalmente contendo átomos de enxofre ou grupos sulfóxido, amida, cetona, tiocetona ou sulfona, e opcionalmente substituídos com halogênio, ciano, mono- ou dialquil (Ci.4)amino, trifluorometila, (Ci_4)alcóxi ou hidroxila, ou um grupo arila, opcionalmente substituído por grupos alquila(Ci.4), arila, alquil(Ci.4)arila, SH, S-alquila(CM), halogênio, ciano, mono- ou dialquil(Ci.4)amino, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou (Ci_4)alcóxi ramificados ou não ramificados.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de: RI, R3 e R4 independentemente representarem o grupo alquila(Ci.4) ramificado ou não ramificado, ou um grupo arila, opcionalmente substituído por grupos alquila(Ci.4), arila, alquil(Ci_4)arila, halogênio, CF3, OCF3, SCF3, nitro, hidróxi ou metóxi ramificados ou não ramificados.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de: RI, R3 E R4 independentemente representarem um grupo metila ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por grupos alquila(Ci.4), halogênio, CF3, OCF3, hidróxi ou metóxi ramificados ou não ramificados.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender, além de um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelomenos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidade farmacologicamente ativa de pelo menos um composto como definido em uma das reivindicações de 2-8 ou seu sal, como um ingrediente ativo.
10. Método de preparar composição farmacêutica como definidas na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de um composto como definido nas reivindicações de 2-8 ser trazido para uma forma adequada para administração.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2-8, ou um seu sal, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 2-8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica, para profilaxia e tratamento de condições adversas associadas com apoptose.
13. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 12, caracterizado pelo fato de que ditas condições adversas associadas com apoptose serem distúrbios neurodegenerativos, tais como acidente vascular cerebral isquêmico, lesão traumática cerebral, encefalomielite disseminada aguda, esclerose lateral amiotrófica (ALS), retinite pigmentosa, deterioração cognitiva branda, mal de Alzheimer, doença de Pick, demência senil, paralisia supranuclear progressiva, demências subcorticais, doença de Wilson, doença de múltiplos enfartes, demência arteriosclerótica, demência associada a AIDS, degeneração cerebelar, síndromes de degeneração espinocerebelar, ataxia de Friedreichs, ataxia, telangiectasia, dano cerebral relacionado a epilepsia, lesão do cordão espinhal, síndrome das pernas inquietas, doença de Hunstington e mal de Parkinson, degeneração estriadonidral, vasculite cerebral, miopatias encéfalo mitocondrial, lipofuscinose ceróide neuronal, atrofias musculares espinhais, distúrbios de armazenagem lisossomal com envolvimento do sistema nervoso central, leucodistrofias, distúrbios de defeito do ciclo dauréia, encefalopatias hepáticas, encefalopatias renais, encefalopatias metabólicas, porfiria, meningoencefalite e meningite viral ou bacteriana, doenças do priônio, envenenamento com compostos neurotóxicos, síndrome de Guilain Barre, neuropatias inflamatórias crônicas, polimiosite, dermatomiosite, avaria cerebral induzida por radiação; doença do intestino irritável e doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn e colite ulcerativa, doença celíaca, gastrite do piloro por Helicobacteria e outras gastrites infecciosas, enterocolite necrotizante, enterocolite pseudomembranosa, enterocolite induzida por radiação, gastrite linfocítica, doença enxerto-versus-hospedeiro, pancreatite aguda e crônica; doenças hepáticas, tais como hepatite alcoólica, hepatite viral, hepatite metabólica, hepatite autoimune, hepatite induzida por radiação, cirrose do fígado, síndrome urêmica hemolítica, glomerulonefrite; nefrite por lúpus, doenças virais, tais como hepatite fulminante: doenças de juntas, tais como trauma e osteoartrite; imunossupressão ou imunodeficiência, em particular doenças auto-imunes como miopatia inflamatória idiopática, neutropênia crônica, trombocitopênica púrpura, artrite reumatóide, púrpura trombocitopênica idiopática, síndromes hemolíticas, síndromes do anticorpo antifosfolipídica, miocardite, esclerose múltipla e suas subclassificações diagnosticas, esclerose múltipla recorrente e remitente, esclerose múltipla progressiva secundária, esclerose múltipla progressiva primária, esclerose múltipla recorrente progressiva, esclerose múltipla aguda, esclerose múltipla recorrente benigna ou esclerose múltipla assintomática, neuromielite óptica (síndrome de Devic), hipófise linfocítica, doença de Grave, doença de Addison, hipoparatiroidismo, diabete tipo 1, lúpus eritematódeo sistêmico, pênfigo vulgar, penfigóide bolhoso, artrite psoriática, endometriose, orquite auto-imune, disfunção eréctil auto-imune, sarcoidose, granulomatose de Wegener, surdez auto-imune, doença de Sjõgren, uveoretinite autoimune, cistite intersticial, síndrome de Goodpasture e fibromialgia; mielodisplasias, tal como anemia aplástica;doenças dermatológicas incluindo pênfigos vulgares, dermatomiosite, dermatite atópica, púrpura de Henoch-Schonlein, acne, esclerose sistêmica, ceratose seborréica, mastocitose cutânea, dermatite proliferativa crônica, disceratose, escleroderma, dermatite granulomatosa intersticial, psoríase, infecções bacterianas de pele, dermatomicoses, lepra, leishmaníase cutânea, vitiligo, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Steven Jonhson, adenoma sebáceo, alopecia, fotoavaria da pele, líquen escleroso, ferimentos cutâneos agudos, incontinência pigmentar, avaria térmica da pele, pustulose exantematosa, dermatose liquenóide, vasculite cutânea alérgica, dermatite citotóxica; doenças do ouvido interno, tais como morte de células ciliadas auditivas trauma-induzidas acústicas e perda de audição, morte de células ciliadas auditivas induzidas por aminoglicosídeo e perda de audição, perda de audição induzida por medicamento ototóxico, fístula perilinfática, colesteatoma, isquemia coclear ou vestibular, doença de Meniere, perda de audição induzida por radiação, perda de audição induzida por infecções bacterianas ou virais e perda de audição idiopática; transplante: doença de enxerto-versus-hospedeiro, rejeição aguda e crônica de coração, pulmão, rins, pele, córnea, medula óssea ou transplantes vivos; cura de ferimento e rejeição de tecidos.
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|---|---|---|---|
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Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO EM SUA FORMA AUTENTICADA; OU SEGUNDO MEMO/INPI/PROC/NO 074/93, DEVE CONSTAR UMA DECLARACAO DE VERACIDADE, A QUAL DEVE SER ASSINADA POR UMA PESSOA DEVIDAMENTE AUTORIZADA A REPRESENTAR O INTERESSADO, DEVENDO A MESMA CONSTAR NO INSTRUMENTO DE PROCURACAO, OU NO SEU SUBSTABELECIMENTO. |
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