BRPI0607844A2 - uso do egf e ghrp-6 - Google Patents
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Abstract
USO DO EGF E GHRP-6. A presente invenção é dirigida a estimular a neuroregeneração do sistema nervoso central em função do dano autoimune. Mm particular a combinação farmacêutica que compreende concentrações terapeuticamente efetivas do Fator de Crescimento Epidérmico e do Hexapeptídio Secretagogo do hormónio de Crescimento Humano é administrada em um sujeito que sofre dos sintomas de Esclerose Múltipla e Neuromielite óptica e corrige a desmielização causada por células autoreativas no Sistema Nervoso Central.
Description
"USO DO EGF E GHRP-6"
Campo da técnica.
A presente invenção se relaciona com a medicina e maisespecificamente com a neurologia e é dirigida a estimular a neuroregeneraçãodo sistema nervoso central devido ao dano autoimune, particularmente a tratare prevenir as recaídas em pacientes com Esclerose Múltipla e NeuromieliteÓptica administrando composições que contêm Fator de CrescimentoEpidérmico e um Hexapeptídio Secretagogo do Hormônio de CrescimentoHumano.
Estado da técnica Anterior
A Esclerose Múltipla (EM) e a Neuromielite Óptica (NO) sãodoenças autoimunes e desmielinizantes que afetam adultos jovens,fundamentalmente do sexo feminino, produzindo incapacidade e invalidezque progridem no tempo. A incidência da mesma corresponde comparâmetros avançados de industrialização-desenvolvimento em países deprimeiro mundo.
O sistema nervoso central (SNC) é um lugarimunologicamente privilegiado no qual é pouco freqüente a ocorrência dereações de natureza autoimune. Isto ocorre quando por determinadas causas,falham mecanismos regulatórios celulares e/ou humorais, o qual determinaque as células autoreativas contra antígenos da mielina, geradas em periferia(se for um fato freqüente), em sua condição de linfócitos ativados, atravessema barreira hematoencefálica (BHE) e encontrem seus alvos no parênquima doSNC. A seguir sucedem uma série de eventos em cascata, os quais produzemdesmielinização, astrócitose reativa, e morte celular de neurônios eoligodendrócitos.
A reação autoimune no parênquima do SNC está dirigidacontra os antígenos da mielina, porque o dano se circunscreve às bainhas demielina que recobrem os axônios dos neurônios principais, ao oligodendrócitocuja função é a de produzir a mielina e a outro grupo de neurônios que sãoafetam de maneira inespecífica pelo alcance da resposta autoimune.
A desmielinização e a morte neuronal por necrose e/ouapoptose resultantes produzem perda de funções motoras e/ou sensitivas queafetam de maneira aleatória determinadas zonas do corpo humano.
O processo de remielinização em EM e NO é geralmentelimitado e transitório. O processo de remielinização ainda que possível,depende do equilíbrio que se estabelece entre os astrócitos autorreativos e osoligodendrócitos (John G. R., Shankar S. L., Shafit-Zagardo B., Massimi A.,Lee S.C., Raine CS. et al. (2002) Multiple sclerosis: re-expression of adevelopmental pathway that restricts oligodendrocyte maturation NatureMedicine 8(10): 1115-1121).
Entre as estratégias de regeneração neural, o tratamento comfatores de crescimento como o Fator de Crescimento Epidérmico (em inglês"Epidermal Growth Fator" abreviado EGF) e o fator de crescimento defibroblastos bovino (em inglês "basic Fibroblast Growth Fator", abreviadobFGF) foram propostas muito promissoras ao demonstrar que estirpescelulares indiferenciada mas multipotentes, isoladas da crosta cerebralrespondem a ditos fatores de crescimento diferenciando-se para diferentestipos celulares como astrócitos I e II, oligodendrócitos mielinizantes ediferentes tipos de neurônios (Mehler M. F., Gokhan S. (1999) Postnatalcerebral cortical multipotent progenitors: regulatory mechanisms andpotential role in the development of novato neural regenerative strategies.Brain Pathol; 9(3):515-526).
O Hexapeptídio Secretagogo do Hormônio de CrescimentoHumano (em inglês "Growth Hormone Releasing Peptide-6" abreviadoGHRP-6) incrementa a expressão do fator de crescimento similar à insulina 1(em inglês "Insulin-like Growth factor 1", abreviado IGF-1) no SNC (FragoL.M., Paneda C, Dickson S.L, Hewson A.K., Argente J., Chowen J.A. (2002)Growth hormone (GH) and GH-releasing peptide-6 increase brain insulin-likegrowth factor-1 expression and activate intracellular signaling pathwaysinvolved in neuroprotection. Endocrinology 143(10):4113-4122). O IGF-Iintervém em determinados processos como é incrementar os eventosrelacionados com maturação dos oligodendrócitos (Wilson H. C, Onischke C,Raine CS. (2003) Human oligodendrocyte precursor cells in vitro: phenotypicanalysis and differential response to growth factors. Glia 44(2): 153-165),bloquear as vias de apoptose dependentes do Fator de necrose tumoral (eminglês "Tumor Necrose Fator", abreviado TNF-α) pelo qual protege do danoque induz o TNF-α em EM e NO (Ye P, D'Ercole A.J. (1999) Insulin-likegrowth factor I protects oligodendrocytes from tumor necrosis factor-alpha-induced injury. Endocrinology 140(7):3063-3072), e além disso reduz aexpressão da molécula de classe I do complexo principal dehistocompatibilidade (em inglês "Major Histocompatibility complex-1",abreviado MHC-I) (Ito T, Ito N, Bettermann A, Tokura E, Takigawa M, PausR. (2004) Collapse and restoration of MHC class-I-dependent immuneprivilege: exploiting the human hair follicle as a model. Am. J. Pathol164(2):623- 634). Em modelo experimental de encefalite autoimune o IGF-Ireduz a lesão do endotélio vascular da BHE, o número e o tamanho das placasde escleroses, lesão patognomônica de Esclerose Múltipla (Li W, Quigley L,Yao D.L, Hudson LD, Brenner Ml Zhang B. J et ai. (1998) Chronic relapsingexperimental autoimmune encephalomyelitis: effects of insulin-like growthfactor-1 treatment on clinicai deficits, lesion severity, glial responses, andblood brain barrier defects. JNeuropathol Exp Neurol 57(5):426-438).
De maneira sistêmica o GHRP-6 incrementa os níveisendógenos do hormônio adrenocorticotropina (ACTH) (Martins M. R, PintoA.C, Brunner E, Silva M.R, Lengyel A.m. (2003) GH-releasing peptide(GHRP-6)-induced ACTH release in patients with addison's disease: effect ofglucocorticoid withdrawal. J Endoerinol Invest 26(2): 143-147). A ACTHcomo fator liberador de esteróides endógenos, têm um efeito benéfico emcontrarrestar as desordens autorreativas e por muito tempo foi a terapiatradicional para EM (Oishi C, Sakuta M. (2003) Steroid therapy for multiplesclerosis. Nippon Rinsho 61(8): 1361-1366).
O EGF é sintetizado localmente no SNC por microglias,macrófagos derivados de sangue e também por alguns neurônios, além dissochega através da corrente sangüínea por ser permeável à BHE e às membranasque recobrem os ventrículos. De modo que esta molécula tem uma série defunções fisiológicas como influir sobre o desenvolvimento do SNC,diferenciação e manutenção das células do parênquima nervoso, ações estasmuito relacionadas com os processos de regeneração neural e os mecanismosde sobrevivência que segue a uma variedade de insultos (Plata-Salaman CR.(1991) Epidermal growth factor and the nervous system. Peptides 12(3):653-663).
O EGF estimula proliferação e sobrevivência celular no SNC(Thorne R. G, Hrabetova S, Nicholson C. (2004) Diffusion of EpidermalGrowth factor in Rat Brain Extracellular Space Measured by IntegrativeOptical Imaging. J Neurophysiol 92(6):3471-3481). Os oligodendrócitosestimulados com EGF ganham quanto a potencial remielinizante. O EGFcontribui aos processos de proliferação dos oligodendrócitos, facilitando ocomeço da divisão celular e a posterior diferenciação em célula especializadascomo oligodendrócitos maduros, astrócitos e células de Schwann.
O EGF promove eventos de nova geração de neurônios ouneurogênese (Crang AJ. , Gilson J. M., Li W.W., Blakemore W.F. (2004) Theremyelinating potential and in vitro differentiation of MOG-expressingoligodendrocyte precursors isolated from the adult rat CNS. Eur J Neurosci20(6): 1445-1460; Raineteau Ou., Rietschin L., Gradwohl G., Guillemot F.,Gahwiler Β. H. (2004) Neurogenesis in hippocampal slice cultures. Mol CellNeurosci 26(2):241-250). Estes eventos são mais evidentes depois que osoligodendrócitos tiverem experimentado algum dano ou lesão, sugerindo queos efeitos do EGF sobre os processos de regeneração são conseqüências dasinterações entre o EGF e um sistema de transducção de sinais, que se ativaespecificamente nos oligodendrócitos lesados, sugerem além disso que amodulação deste sistema de transducção de sinais pudesse prover mecanismosque por sua vez promovam a remielinização (Wang K., Wang J. Jl Wang E.,Tenho Q.H., Wang X., Wang X.M. (2004) Infusion of epidermal growthfactor and basic fibroblast growth factor into the striatum of parkinsonian ratsleads to in vitro proliferation and differentiation of adult neural progenitorcells. Neurosci Lett 364(3): 154-158; Knapp P. E., Adams M.H. (2004)Epidermal growth factor promotes oligodendrocyte process formation andregrowth after injury. Exp CeIIRes 296(2): 135-144).
Nos últimos anos se propôs a realização de intervençõesterapêuticas complexas como Terapia Combinada ou Terapia de Sistema quelonge de parecer redundantes conferem uma fortaleza e integridade àaproximação terapêutica, permitindo a abordagem de problemasfisiopatológicos complexos nos nódulos ou pontos chaves que decidem ocurso da doença em questão. Uma terapia combinada entre vários fatores decrescimentos, ou a combinação de um destes com outras moléculas comtropismo positivo para o SNC não existe até o momento. Em todos os casos,uma terapia ideal reduziria os sintomas associados com o ataque inicial ereduziria ao mínimo a freqüência de repetições posteriores. Por tanto, daí ointeresse em desenvolver um método, mais eficaz para ser usado notratamento e a prevenção das recaídas em diferentes formas clínicas deEsclerose Múltipla e a Neuromielite Óptica.
A administração da combinação que compreendeconcentrações terapeuticamente efetivas do Fator de Crescimento Epidérmicoe do Hexapeptídio Secretagogo do Hormônio de Crescimento Humano foisugerida com anterioridade para a profilaxia e o tratamento do dano tissulardevido a falta de irrigação sangüínea arterial (No. de Solicitação InternacionalWO 02/053167).
Explicação da Invenção
A presente invenção está baseada em um método em que a co-administração de EGF e GHRP-6 representa um tratamento melhorado paradesordens autoimunes do Sistema Nervoso Central. Esta combinação protegee reverte o dano ocasionado pela resposta autoimune em lesões crônicas doSNC, particularmente em Esclerose Múltipla e Neuromielite Óptica.Comparado à administração de um ou do outro princípio ativo sozinho, acombinação produz a eficácia mais duradoura e uma redução substancial dasrecaídas, isto é, produz eventos neuro-regenerativos, de uma maneira maiseficiente. Como é usado aqui, o termo "a eficácia mais duradoura" quer dizerdo que os princípios ativos produzem o alívio de sintomas associados comEM e NO durante um período de tempo mais longo, inclusive confereproteção para evitar episódios de recaídas. Isto garantirá a restauração dasfunções neurológicas afetadas em conseqüência da desmielinização e da perdaneuronal por eventos de apoptose/necrose derivados do dano autoimune. Poroutra lado, os princípios ativos contidos na combinação farmacêutica sãoproteínas e peptídio de natureza autóloga, para os quais existem células TRegulatórias naturais, que serão estimuladas a proliferar posterior àadministração exógena destes peptídios e poderão contrarrestar a respostaautoimune, pois o papel destas células T regulatórias é o de mediarfenômenos de tolerância imunológica, de forma constitutiva (Jõrn G.,Benedikt B., Bruno K. (2004) Medullary epithelial cells of the human thymusexpress a highly diverse selection of tissue-specific genes colocalized inchromosomal clusters. J. Exp. Med. 199(2): 155-166; Diane M., Christophe B.(2004) Back to central tolerance. Immunity 20:509-516; Mark S.A., EmilyS.V., Ludger K., Zhibin C, Stuart P. B., et al. (2002) Projection of animmunological self shadow within the thymus by the ar protein. Science298:1395-1400; Shimon S. (2004) Naturally arising CD4+ regulatory T cellsfor immunologic self-tolerance and negative control of immune responses.Annual Review of Immunology 22:531-562).
Em função do efeito sinérgico entre EGF e GHRP-6 comrelação a eventos neuro-tróficos/ neuro-regenerativos, esta combinação é útilem acelerar os processos de neurogênese, o qual facilita a recuperação defunções nervosas motoras e sensoriais perdidas em conseqüência de dano oulesão de natureza autoimune.
A combinação dos produtos EGF/GHRP-6, osquais exercem uma marcada ação neuro-regeneradora e neuro-protetora pelaestimulação de diferentes mecanismos que são desencadeados depois daadministração de doses terapêuticas. A combinação poderá ser associada comqualquer terapia antioxidante.
A administração terapêutica da combinação orientada a neuro-regeneração e/ou neuro-proteção requer de administrações repetidas. Deacordo com descrito na presente invenção, o princípio ativo referido comoEGF prove de qualquer espécie, incluindo bovino, ovino, suíno e humano, emsua seqüência nativa ou variantes desta e de qualquer fonte que seja natural,sintético ou recombinante. O preferido neste caso é o EGF de seqüêncianativa humana e mas preferencialmente o EGF humano recombinante. Oprincípio ativo referido como o peptídio secretagogo do hormônio deCrescimento Humano é o hexapeptídio que tem a seguinte seqüência deaminoácidos: His-D-Trp-Asa-Trp-D-Phe-Lys- NH.sub.2 e obtido por síntesequímica.
Em uma realização particular as doses terapêuticasadministradas durante as crises de EM e NO compreendem uma classe entre5-200 μg/kg/dia para o EGF e entre 0.5-350 μg/kg/dia para o peptídio GHRP-6 por espaço de 20 até 30 dias.
Em outra realização da invenção as doses administradas nosestados intercrises, para prevenir as recaídas ou exacerbações em EscleroseMúltipla, compreendem uma classe entre 0.5-50 μg/kg/dia para cada um doscomponentes em um espaço de até 130 dias.
A combinação deverá ser administrada como "bolus". As viasde administração serão parenterais em veia superficial, intramuscular ou intra-peritonal. Os veículos usados na administração incluem: solução salinanormal, solução de Ringer lactato, plasma humano, solução de albuminahumana, dextrose 5%, solução de gelatina, ou mistura de algumas delas.
Com o propósito de garantir a maior eficácia terapêutica emEsclerose Múltipla, nas formas clínicas exacerbação-remessão ou secundáriaprogressiva, a primeira administração deverá realizar-se coincidindo com ospródromos da doença (personalizados). Nas fases de remessão se propõemesquemas terapêuticos sustentados com a dose anteriormente referida comopreventivas das recaídas. Em outras formas clínicas de Esclerose Múltipla sepropõem esquemas sustentados de tratamento mas com doses terapêuticas.
De acordo com a outra materialização da presente invenção, acombinação EGF/GHRP-6 induz proliferação de células T regulatóriasnaturais e adaptativas que protegem do desenvolvimento de formas clínicasseveras de EAE em experimentos de transferência adotiva.
A combinação EGF/GHRP-6 pode ser empregada dentro deuma mesma composição farmacêutica ou misturada a partir dos componentesindependentes no momento de ser usada. A combinação dos princípios ativospode ser administrada usando aditamentos que garantam libertação lenta. Se aforma de apresentação da combinação é liofilizada, a mesma deverá serressuspensa imediatamente antes de usar.
Exposição detalhada de modos de realização/ Exemplos
Exemplo 1. Efeito terapêutico da combinação farmacêutica EGF/GHRP-6 emum biomodelo de Encefalite Autoimune Experimental (EAE).
Para avaliar o efeito terapêutico da combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 testou-se em um biomodelo de Encefalite AutoimuneExperimental (EAE), o qual é o modelo animal da doença Esclerose Múltipla.
Ratas Lewis fêmeas, 13Og de peso corporal médio, foramimunizadas por via subcutânea com 5mg de homogeneizado de medulaespinhal de curiel em PBS (50%) e adjuvante completo de Freund (50%), nosdias 0 e 6. Dez dias posteriores à primeira imunização começou o esquematerapêutico com a combinação EGF/GHRP-6 (200μg/kg/dia-740μg/kg/dia), osprincípios ativos independentes EGF (200μg/kg/dia) e GHRP-6(740μg/kg/dia) e placebo (PBS). Este esquema terapêutico seguiu por espaçode 10 dias, usando a via de administração intraperitoneal. As medições daclínica da doença se fizeram baseando-se no seguinte índice clínico: 0; nãoalterações, 1; paralisia completa da fila, 2; paralisia de um dos membrosinferiores, 3; paralisia completa do trem posterior, 4; paralisia completa dotrem posterior e paralisia do trem anterior, 5; morte. A perda de peso e aincontinência vesical ou do esfíncter retal, que também são signos clínicos dadoença no animal foram valorados adicionando 0.5 ao índice clínicomencionado anteriormente. Aos 40 dias posteriores à primeira imunização osanimais foram anestesiados e sacrificados, o encéfalo e a medula espinhal decada animal foi processado (fixação em 10% de formalina, tingimento com H& E e Luxol Blue) para a análise histopatológico. Os critérioshistopatológicos considerados foram, o número e o tamanho de infiltradosinflamatórios perivasculares, lesões desmielinizantes, apoptose de neurôniosou células da glia e reatividade dos astrócitos. Todo o estudo microscópico foirealizado às cegas.
Como se mostra na Tabela 1, a combinação EGF/GHRP-6protege os animais experimentalmente induzidos a desenvolver EAE, só 50%destes animais desenvolve a forma mais leve da doença, o resto não adoece.Não ocorre assim no resto dos grupos onde a incidência da doença é de 100%(grupos tratados com os princípios ativos independentes e placebo). O índiceclínico médio do grupo tratado com a combinação EGF/GHRP-6 é de 0.37 ±0.47, o dos grupos tratados com os princípios ativos independente é 1.37 ± 1.7para o EGF e 1.5 ± 1.6 para o GHRP-6 e o do grupo tratado com o placebo é1.7 ± 1.4. Usaram-se um total de 8 ratas por grupo. A comparação estatísticaentre os grupos foi p<0.001. Usou-se o "teste" de comparação múltipla deNewman Keuls.
Tabela 1. Resumo Clínico do efeito terapêutico em ratasinduzidas a desenvolver EAE.
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Como se mostra na tabela 2, os resultados do estudo poranatomia patológica dos encéfalos e medulas dos animais dos diferentesgrupos demonstra que embora existindo a mesma situação em termos deastrócitos reativos, o número (p=0.028 T teste não pareado) e tamanho dasinfiltrados inflamatórias perivasculares é menor no grupo tratadoterapeuticamente com a combinação farmacêutica do que no que recebeplacebo.
Tabela 2. Infiltrados inflamatórios perivasculares em cérebro emedula dos animais<table>table see original document page 12</column></row><table>
Este experimento demonstra que a combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 protege os animais de desenvolver a doença em sua formaclínica mais severa. Os mecanismos que explicam este efeito protetor são oaumento na produção de mielina por oligodendrócitos e a conseqüente re-mielinização das terminações nervosas afetadas, outros mecanismos estãorelacionados com a manutenção da integridade da Barreira Hematoencefálica(BHE) impedindo o passo de células autoreativas para o parênquima cerebral.
Exemplo 2. Efeito protetor da combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 numa modalidade preventiva no biomodelo de EncefaliteAutoimune Experimental (EAE)
Para avaliar o efeito protetor da combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 em uma modalidade preventiva, testou-se no biomodelo deEncefalite Autoimune Experimental (EAE), modelo animal da doençaEsclerose Múltipla.
Ratas Lewis fêmeas, 13 Og de peso corporal médio, foramtratadas com o esquema profilático do EGF/GHRP-6 dez dias antes daprimeira imunização com homogenado de medula de curiel. A imunização foipraticada por via subcutânea com 5 mg de homogenado de medula espinhal decuriel em PBS (50%) e adjuvante completo de Freund (50%), nos dias 0 e 6.
Os grupos de tratamento profiláctico foram:EGF/GHRP-6 (100μ^^(ίία-370μ^§/(ϋα).
EGF (100μ^§/άΐα)
GHRP-6 (370μ^^ίϋα) Placebo PBS.
O tratamento com o esquema profilático seguiu por um espaçode 10 dias (-10 até -1), usando a via de administração intraperitonal.
As medições da clínica forma feitas se baseando no seguinteíndice clínico: 0; nenhuma alteração, 1; paralisia completa do rabo, 2;paralisia de um dos membros inferiores, 3; paralisia completa do tremposterior, 4; paralisia completa do trem posterior e paralisia do trem anterior,5; morte. A perda de peso e a incontinência vesical ou do esfíncter retal, quetambém são signos clínicos da doença no animal foram valoradas adicionando0.5 ao índice clínico mencionado anteriormente. Aos 40 dias posteriores àprimeira imunização, os animais foram anestesiados e sacrificados. Oencéfalo e a medula espinhal de cada foi processado (fixação em 10% deformalina, tingimento com H & E e Luxol Blue) para a análisehistopatológica. Os critérios histopatológicos considerados foram, número e otamanho de infiltrados inflamatórios perivasculares, lesões desmielinizantes,apoptose de neurônios ou células da glia e reatividade dos astrócitos. Todo oestudo microscópico foi realizado a cega.
Como se mostra na Tabela 3, a combinação farmacêutica,EGF/GHRP-6 protege de maneira preventiva os animais experimentalmenteinduzidos a desenvolver EAE. 100% destes animais tratados com acombinação farmacêutica desenvolve a forma mais leve da doença (0.5-1índice clínico). Não ocorre assim no resto dos grupos onde 75% dos animaistratados preventivamente com cada um dos princípios ativos independentedesenvolve formas severas da doença (3-4 do índice clínico). O índice clínicomédio do grupo tratado com a combinação farmacêutica EGF/GHRP-6 é 0.68± 0.25, o dos grupos tratados com os princípios ativos independente é 2.8 ±0.99 para o grupo tratado com o EGF e 2.7 ± 1.03 para o grupo tratado com oGHRP-6. O do grupo tratado com o placebo é 3 ± 1.4. Usaram-se um total de8 ratas por grupo. Para a comparação estatística entre os grupos usando oEnsaio ou "Teste" de Mann Whitney para a comparação entre o grupo tratadocom a combinação farmacêutica e o placebo se obteve um valor de P=O.0011,e os grupos tratados com os princípios ativos independentes obtiveram valoresde P=O.0003 entre a comparação da combinação farmacêutica e GHRP-6 ecombinação farmacêutica e EGF indistintamente.
Tabela 3. Resumo Clínico do efeito profilático em ratasinduzidas a desenvolver EAE.
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Como se mostra na tabela 4, os resultados do estudo poranatomia patológica dos encéfalos e medulas dos animais dos gruposdemonstra que embora existindo a mesma situação em termos de astrócitosreativos, o número (p=0.025 T teste não pareado) e tamanho dos infiltradosinflamatórios perivasculares é menor no grupo tratado preventivamente com acombinação farmacêutica do que no que recebe placebo.
Tabela 4. Infiltrados inflamatórios perivasculares em cérebro emedula dos animais tratados de maneira preventiva.<table>table see original document page 15</column></row><table>
Este experimento demonstra que a combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 usada de modo preventivo protege os animais de desenvolver adoença em sua forma clínica mais severa, existindo uma correlação entre aclínica e os achados histopatológicos. Os mecanismos que explicam o efeitoprotetor estão relacionados com a indução à diferenciação de precursoresneuronais em oligodendrócitos os quais estarão pré-condicionados e ativospara a produção de mielina. Também a manutenção da integridade da BarreiraHemato Encefálica a qual vai impedir o passo de células autoreativas para oparênquima cerebral, é outro dos eventos que explica o papel protetor dacombinação farmacêutica usada de maneira preventiva.
Exemplo 3. Estudo de dose, sinergismo-potenciação entre osprincípios ativos da combinação farmacêutica.
Na busca de uma classe de dose entre os princípios ativos dacombinação farmacêutica, que resultasse eficiente aos efeitos terapêuticos,testou-se no biomodelo de EAE anteriormente referido.
Ratas Lewis fêmeas, 130g de peso corporal médio, foramimunizadas por via subcutânea com 5 mg de homogenado de medula espinhalde curiel em PBS (50%) e adjuvante completo de Freund (50%), nos dias 0 e6. Dez dias depois da primeira imunização começou o esquema terapêuticocom o EGF/GHRP-6 com diferentes doses. Este esquema terapêutico seguiupor espaço de 10 dias, usando a via de administração intraperitonal. Asmedições da clínica da doença foram feitas baseando-se no seguinte índiceclínico: 0; nenhuma alteração, 1 ; paralisia completa do rabo, 2; paralisia deum dos membros inferiores, 3; paralisia completa do trem posterior, 4;paralisia completa do trem posterior e paralisia do trem anterior, 5; morte. Aperda de importância e a incontinência vesical ou do esfíncter retal, quetambém são signos clínicos da doença no animal são valorados adicionando0.5 ao índice clínico mencionado anteriormente. Aos 40 dias posteriores àprimeira imunização, os animais foram anestesiados e sacrificados, o encéfaloe a medula espinhal de cada foi processado (fixação em 10% de formalina,tingimento com H & E e Luxol Blue) para a análise histopatológica. Oscritérios histopatológicos considerados foram, número e o tamanho deinfiltrados inflamatórios perivasculares, lesões desmielinizantes, apoptose deneurônios ou células da glia e reatividade dos astrócitos. Todo o estudomicroscópico foi realizado às cegas.
Os grupos de animais tratados com as diferentes doses dacombinação farmacêutica foram:
EGF/GHRP-6 (400 μg/kg/dia-1480 μg/kg/dia).EGF/GHRP-6 (200 μg/kg/dfa-740 μg/kg/dia).EGF/GHRP-6 (100 μg/kg/dia-340 μg/kg/dia)EGF/GHRP-6 (50 μg/kg/dia-170 μg/kg/dia)EGF/GHRP-6 (25 μg/kg/dia-85 μg/kg/dia)EGF/GHRP-6 (12 μg/kg/dia-40 μg/kg/dia)
No grupo tratado com a combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 com doses de (400 μg/kg/dia-1480 μg/kg/dia), 25% dosanimais não adoeceram, 75% que adoeceu foi com formas clínicas mais levesda doença (0.5-1). O índice clínico médio deste grupo foi de 0.62 ± 0.44.
No grupo tratado com a combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 com doses de (200 μ^^ΐα-740 μ^^ΐα), 25% dos animaisnão adoeceram, 75% que adoeceu foi com as formas clínicas mais leves dadoença (0.5-1). O índice clínico médio deste grupo foi de 0.5 ± 0.37.
No grupo tratado com a combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 com doses de (100 μg/kg/dia-340 μg/kg/dia), 12.5% dosanimais não adoeceram, 87.5% que adoeceu foi com as formas clínicas maisleves da doença (0.5-1). O índice clínico médio deste grupo foi de 0.62 ± 0.35.
No grupo tratado com a combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 com doses de (50 μg/kg/dia-170 μg/kg/dia), 100% dos animaisadoeceram, 12.5% com a forma intermediária da doença (2) e o resto com asformas clínicas mais leves da doença (0.5-1). O índice clínico médio destegrupo foi de 0.93 ± 0.49.
No grupo tratado com a combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 com doses de (25 μg/kg/dia-6 85 μg/kg/dia), 100% dos animaisadoeceram, 37.5% com a forma intermediária da doença (2) e o restante comas formas clínicas leves da doença (0.5-1). O índice clínico médio deste grupofoi de 1.25 ±0.65.
No grupo tratado com a combinação farmacêuticaEGF/GHRP-6 com doses de (12 μg/kg/dia-40 μg/kg/dia), 100% dos animaisadoeceram, 12.5% com as formas severa da doença (3), 37.5% com a formaintermediária da doença (2) e o restante com as formas clínicas leves dadoença (0.5-1). O índice clínico médio deste grupo foi de 1.37 + 0.87.
As tabelas 5 e 6 demonstram os resultados da clínica e doestudo histopatológico. No caso deste último não se apreciam diferençasestatisticamente significativas quanto ao número de infiltrados linfocitáriosperivasculares nos grupos tratados com a combinação farmacêuticaEGF/GHRP- 6 com doses de (400 μg/kg-1480 μg/kg, 200 μg/kg-740 μg/kg,100 μg/kg-340 μg/kg, 50 μg/kg-170 μg/kg e 25 μιg/kg-85 μg/kg). No caso dogrupo tratado com a combinação farmacêutica EGF/GHRP-6 com doses de 12μ§/kg-40 μ§/1<:§ o número de infiltrados perivasculares mostra uma tendênciaa ser superior (p=0.040), mas esta diferença não é estatisticamentesignificativa. Estes resultados demonstram que existe uma classe de doseentre 50-400 μg/kg/dia para o EGF e entre 170 μg/kg/dia-1.4 mg/kg/dia para oGHRP-6, com o qual se pode formular a combinação farmacêutica e esta serútil na proteção contra a indução de EAE. Tudo mencionado anteriormente seresume na seguinte tabela.
Tabela 5. Resumo Clínico do estudo de dose, sinergismo epotenciação entre os princípios ativos da combinação farmacêutica.
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Tabela 6. Infiltrados inflamatórios perivasculares em cérebro emedula dos animais tratados com a combinação farmacêutica com diferentesdoses.<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 4 Avaliação do efeito da combinação farmacêuticana geração de resposta de células T regulatórias naturais.
Vinte Ratas Lewis fêmeas, 130g de peso corporal médio,foram imunizadas por via subcutânea com 5mg de Homogenado de medulaespinhal de curiel em PBS (50%) e adjuvante completo de Freund (50%), nosdias 0 e 6. Dez dias depois da primeira imunização e no espaço de 10 dias,começou-se o esquema terapêutico com o EGF/GHRP-6 (200μg/kg/dia-740μ§/1ί£/^) em 10 das ratas imunizadas (grupo A). Ao restante das ratas foifornecido PBS como placebo (grupo B). Uma semana depois da última doseterapêutica fornecida, os animais de ambos grupos foram anestesiados paraextrair o máximo volume de sangue e purificar por gradiente de ficoll o anelde linfócitos. Os linfócitos provenientes dos animais dos grupos AeB foramsubmetidos respectivamente à separação da população celular CD4. A análisepor FACS da subpopulação CD4+ CD25+ foi 14.67% para os CD4 do GrupoA e 3,8% para o caso do grupo B.
Ratas Lewis fêmeas, 13 Og de peso corporal médio, foramimunizadas por via subcutânea com 5 mg de Homogenado de medula espinhalde curiel em PBS (50%) e adjuvante completo de Freund (50%), nos dias 0 e6. Dez dias depois da primeira imunização um subgrupo (n=8) foi transferidocom um total de 500 000 células CD4+ proveniente do grupo A e outrosubgrupo (n=8) foi transferido com 500 000 células CD4+ proveniente doGrupo B. As medições da clínica da doença foram feitas baseando-se noseguinte índice clínico: 0; nenhuma alteração, 1 ; paralisia completa do rabo,2; paralisia de um dos membros inferiores, 3; paralisia completa do tremposterior, 4; paralisia completa do trem posterior e paralisia do trem anterior,5; morte. A perda de importância e a incontinência vesical ou do esfíncterretal, que também são signos clínicos da doença no animal foram valoradosadicionando 0.5 ao índice clínico mencionado anteriormente. Aos 40 diasdepois da primeira imunização, os animais foram anestesiados e sacrificados,o encéfalo e a medula espinhal de cada foi processado (fixação em 10% deformalina, tingimento com H & E e Luxol Blue) para a análisehistopatológica. Os critérios histopatológicos considerados foram, o número eo tamanho de infiltrados inflamatórios perivasculares, lesõesdesmielinizantes, apoptose de neurônios ou células da glia e reatividade dosastrócitos. Todo o estudo microscópico foi realizado às cegas.
Como se mostra na Tabela 7, a transferência de células CD4+dos animais induzidos a desenvolver EAE e tratados com a combinaçãofarmacêutica protege os animais experimentalmente induzidos a desenvolverEAE. Só 50% destes animais que receberam por transferência adotiva ascélulas CD4+ do grupo A desenvolve a formas mais leve da doença (0.5-1índice clínico), o outro 50% não adoece. Pelo contrário, 100% dos animaisque recebem por transferência adotiva as células CD4+ do grupo B,desenvolve a doença em suas formas clínicas severas um 62.5% (2-4 doíndice clínico) e em formas clínicas leves (0.5-1 do índice clínico) o 37.5%. Oíndice clínico médio do grupo receptor das CD4+- grupo A foi 0.31 + 0.34, odo grupo receptor das CD4+-grupo B foi 2.1 ± 0.99. A comparação estatísticade ambos grupos foi realizada pelo "teste" de Mann Whitney e se obteve umvalor de P =0.0003.
Tabela 7. Efeito protetor da transferência adotiva.
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A análise histológica dos encéfalos e medulas dos animais dosgrupos receptores de células CD4+-grupo A e células CD4+-grupo B,demonstra que embora existindo a mesma situação em termos de astrócitosreativos, o número (p=0.0001) e tamanho dos infiltrados inflamatóriosperivasculares é significativamente menor nos receptores das células CD4+grupo A. Como se vê na tabela 8.
Tabela 8. Infiltrados inflamatórios perivasculares em cérebro emedula dos animais posterior à transferência adotiva.
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Estes resultados demonstram que o tratamento com acombinação farmacêutica é capaz de induzir a proliferação de células Tregulatórias naturais e que estas protegem do desenvolvimento de formasclínicas severas de EAE em experimentos de transferência adotiva.
Claims (8)
1. Uso do EGF e GHRP-6 caracterizado pelo fato de que é nafabricação de um medicamento para tratar ou aliviar transtornos do sistemanervoso central em um paciente que sofre de sintomas ou complicaçõesassociadas à desmielização, degeneração neuronal e morte celular porapoptose ou necrose de natureza autoimune.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o EGF é humano.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que o EGF humano é obtido de fonte natural, por via recombinante ousíntese química.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o transtorno do sistema nervosocentral é:a esclerose múltipla;b. neuromielite óptica.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que combinação de EGF e o GHRP-6é administrada de forma intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou poraditamentos que garantam liberação lenta.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administradoparenteralmente de forma terapêutica no espaço de 20 até 30 dias, em umaclasse de doses entre 5-10 μg de cada componente ativo por quilograma depeso corporal do paciente por dia.
7. Uso de acordo com qualquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administradoparenteralmente nos estágios intercrises no espaço de até 130 dias, em umaclasse de doses de entre 1-5 μg de cada componente ativo por quilograma depeso corporal do paciente por dia.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o medicamento induz à proliferação de células T regulatóriasnaturais e adaptativas.
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