ES2276409T3 - Composicion medica que contiene tcf-ii. - Google Patents

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ES2276409T3 ES97100939T ES97100939T ES2276409T3 ES 2276409 T3 ES2276409 T3 ES 2276409T3 ES 97100939 T ES97100939 T ES 97100939T ES 97100939 T ES97100939 T ES 97100939T ES 2276409 T3 ES2276409 T3 ES 2276409T3
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Hiroaki Masunaga
Nobuaki Fujise
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Abstract

LAS COMPOSICIONES MEDICINALES QUE INCLUYEN TCF ADO DE CELULAS DE FIBROBLASTOS HUMANOS RESULTAN PARTICULARMENTE EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HEPATICAS, PARA LA ESTIMULACION DE LA SINTESIS DE PROTEINAS Y PARA LA CURACION DE HERIDAS.

Description

Composición médica que contiene TCF-II.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a composiciones medicinales que contienen una cantidad eficaz de TCF-II para el tratamiento de enfermedades del hígado.
Descripción de la técnica anterior
Las sustancias biológicamente activas producidas por células fibroblásticas derivadas de humanos, por ejemplo el interferón-\beta como factor citotóxico, son bien conocidas.
Se conocen sustancias biológicamente activas producidas por las células fibroblásticas distintas del interferón-\beta tales como las glicoproteínas citotóxicas tumorales denominadas CBF de la Publicación de la Patente Japonesa No Examinada Núm. 146293 (1983), un inhibidor de la proliferación de las células tumorales (INF) que tiene un peso molecular de 35.000-45.000 de la Publicación de la Patente Japonesa No Examinada Núm. 33120 (1986), un factor de proliferación tumoral (FNF) de la Publicación de la Patente Japonesa No Examinada Núm. 1872 (1986), una sustancia fisiológicamente activa que tiene un peso molecular de 40.000-60.000 y un punto isoeléctrico de pH 5,0\pm0,5 de la Publicación de la Patente Japonesa No examinada Núm. 103021 (1987), y un factor citotóxico tumoral que tiene un peso molecular de 36.000 \pm 1.000 y una secuencia de aminoácidos específica a un punto isoeléctrico de pH 10,5 o superior de la Publicación de la Patente Japonesa No Examinada Núm. 10998 (1989). Los autores de la invención han investigado sustancias antitumorales derivadas de células fibroblásticas humanas y han encontrado una nueva sustancia proteinacea anti-tumoral. Además, los autores de la invención clonaron con éxito un ADNc que codifica la proteína y determinaron su secuencia de aminoácidos. Asimismo se confirmó la utilidad de la proteína. La nueva proteína anti-tumoral y su gen fueron descritos en la Publicación de la Patente Internacional de los autores de la invención Núm. 10651 (1990). La nueva proteína antitumoral fue denominada TCF-II.
El TCF-II tiene tanto una actividad antitumoral como una actividad estimuladora de la proliferación potentes para las células normales y es miembro del grupo HGF (factor de crecimiento de hepatocitos). La determinación del peso molecular del TCF-II con electroforesis en SDS mostró 78.000 \pm 2.000 o 74.000 \pm 2.000. Los productos de la reducción de TCF-II mostraron una banda común (cadena A) en 52.000 \pm 2.000, y dos bandas (cadenas B y C) a 30.000 \pm 2.000 y 26.000 \pm 2.000, respectivamente.
El TCF-II puede ser aplicado para la regeneración del hígado después de una hepatoctomía debido a su efecto proliferativo para los hepatocitos. Esto se encuentra ahora en investigación pero no se conocen experimentos con animales que confirmen el efecto o indiquen su uso para el tratamiento de las enfermedades del hígado.
Compendio de la invención
Los autores de la invención observaron la actividad biológica del TCF-II y han estado investigando el uso del TCF-II como agente anti-tumoral y marcador de diagnóstico de las enfermedades.
Los autores de la invención encontraron que el TCF-II proporciona no solamente la proliferación de los hepatocitos sino también efectos terapéuticos sobre diversas enfermedades del hígado. Hasta ahora, el efecto terapéutico del TCF-II sobre diversas enfermedades del hígado no había sido confirmado.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente de tratamiento para las enfermedades del hígado que comprende un ingrediente eficaz de TCF-II.
De este modo, la presente invención hace referencia a un agente de tratamiento para las enfermedades del hígado novedoso que comprende un componente eficaz de TCF-II; el agente proporcionado por la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades del hígado incluyendo las enfermedades del hígado colestático.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los resultados de un Trombotest en ratas patológicas con el hígado extirpado.
La Fig. 2 muestra el nivel de fibrinógeno en suero en ratas patológicas con el hígado extirpado.
La Fig. 3 muestra la concentración de triglicéridos en suero en ratas patológicas con el hígado extirpado.
La Fig. 4 muestra el contenido de proteína en suero total en ratas patológicas con el hígado extirpado.
La Fig. 5 muestra el peso del hígado en ratas patológicas con el hígado extirpado.
La Fig. 6 muestra el contenido de proteína en el hígado en ratas patológicas con el hígado extirpado.
La Fig. 7 muestra el contenido de ADN en el hígado en ratas patológicas con el hígado extirpado.
La Fig. 8 muestra la concentración de proteína en suero total en ratas con el hígado extirpado y a las que se administra intermitentemente o continuamente TCF-II.
La Fig. 9 muestra la concentración de albúmina en suero en ratas con el hígado extirpado y a las que se administra intermitentemente o continuamente TCF-II.
La Fig. 10 muestra la concentración de HDL-colesterol en suero en ratas con el hígado extirpado y a las que se administra intermitentemente o continuamente TCF-II.
La Fig. 11 muestra la concentración de triglicéridos en suero en ratas con el hígado extirpado y a las que se administra intermitentemente o continuamente TCF-II.
La Fig. 12 muestra la tasa de regeneración de ratas con el hígado extirpado y a las que se administra intermitentemente o continuamente TCF-II.
La Fig. 13 muestra el valor del Trombotest en ratas con el hígado extirpado y a las que se administra intermitentemente o continuamente TCF-II.
La Fig. 14 muestra el incremento de la proteína en suero total en ratas normales a las que se administra el agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 15 muestra el incremento de seralbúmina en suero en ratas normales a las que se administra el agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 16 muestra el incremento de fibrinógeno en plasma total en ratas con hipoproteinemia después de una extirpación del 70% del hígado seguida de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 17 muestra el incremento de proteína en suero total en ratas con hipoproteinemia después de una extirpación del 70% del hígado seguida de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 18 muestra el acortamiento del tiempo de protrombina en ratas con hipoproteinemia después de una extirpación del 70% del hígado seguida de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 19 muestra el incremento de fibrinógeno en plasma en ratas con hipoproteinemia debida a DIC seguido de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 20 muestra el incremento de antitrombina III en ratas con hipoproteinemia causada por DIC seguido de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 21 muestra el incremento de proteína en total en suero en ratas con hipoproteinemia causada por DIC seguido de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 22 muestra el incremento de proteína total en suero causado por insuficiencia renal crónica seguido de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 23 muestra el acortamiento del tiempo de protrombina en ratas con hipoproteinemia causado por desnutrición seguido de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 24 muestra el incremento de actividad antitrombina III en ratas con hipoproteinemia causado por desnutrición seguido de la administración del agente de tratamiento de la presente invención.
En las Figs., * indica P<0,05 y ** indica P<0,01.
Explicación detallada de las realizaciones preferidas
El ingrediente eficaz de la presente invención es una glicoproteína conocida (TCF-II) derivada de células fibroblásticas humanas como se ha descrito previamente.
El TCH-II mostraba un peso molecular de 78.000 \pm 2.000 o 74.000 \pm 2.000 en el estado no reducido, y una banda común A de 52.000 \pm 2.000 y dos bandas B de 30.000 \pm 2.000 y C de 26.000 \pm 2.000 en el estado reducido mediante electroforesis en SDS. El TCF-II también mostraba un punto isoeléctrico a pH 7,4-8,6 y se determinó que era una glicoproteína que tenía una secuencia de 723 aminoácidos.
El TCF-II mencionado antes se puede obtener mediante evaporación de una solución de cultivo celular de fibroblastos humanos, adsorción en una resina de intercambio iónico y cromatografía de afinidad del producto eluido (WO90/10651) o mediante un método de ingeniería genética (WO92/01053).
El TCF-II se puede obtener a partir de células fibroblásticas humanas cultivadas mediante el método descrito en WO90/10651. Además, se puede utilizar TCF-II producido mediante mecanismos de recombinación genética utilizando microorganismos u otras células por medio de la secuencia génica descrita en la publicación de patente mencionada antes. La producción de TCF-II mediante el método de ingeniería genética se puede llevar a cabo mediante el método inventado por los autores de la presente invención y descrito en WO92/01053. Además, también se pueden utilizar análogos de TCF-II que tienen diferentes cadenas de azúcar o sin radicales azúcar producidos por diferentes células huésped o microorganismos. No obstante, es preferible la presencia de radicales azúcar debido a su participación en la tasa metabólica in vivo.
El TCF-II se puede concentrar y purificar mediante métodos de aislamiento y purificación convencionales, por ejemplo, precipitación con un disolvente orgánico, precipitación por adición de sal, cromatografía de precipitación en gel, cromatografía de afinidad utilizando un anticuerpo monoclonal y electroforesis. Se puede aplicar la purificación mediante cromatografía de afinidad utilizando un anticuerpo monoclonal descrito la Solicitud de Patente Japonesa Núm. 177236 (1991) por los autores de la presente invención.
El TCF-II purificado resultante se puede mantener mediante liofilización o ultra-congelación.
El agente de tratamiento de las enfermedades del hígado de la presente invención puede ser administrado intravenosamente, intraarterialmente, intramuscularmente o subcutáneamente en forma de preparaciones inyectables. Los fármacos utilizados para el tratamiento de las enfermedades del hígado tales como aminoácidos, vitaminas, fosfolípidos, malotilato, prednisolona y glicirrizina pueden ser utilizados simultáneamente.
Además, el compuesto de la presente invención puede ser administrado en forma de preparaciones inyectables y se puede seleccionar cualquier ruta tales como inyecciones intravenosas, intraarteriales, intramusculares, y subcutáneas.
Las preparaciones inyectables de TCF-II pueden ser utilizadas individualmente o combinadas con medicamentos y coadyuvantes tales como seralbúmina humana, agentes tensioactivos, aminoácidos y azúcares.
Las dosis de TCF-II incluidas en los agentes para el tratamiento de las enfermedades del hígado pueden ser determinadas según los síntomas, las condiciones y la edad de los pacientes, pero generalmente se administran preparaciones que contienen 100-30.000 \mug, preferiblemente 500-3.000 \mug de CTF-II 1-7 veces por semana. La administración crónica puede ser apropiada según los síntomas y condiciones de los pacientes.
La presente invención se explicará con más detalle por medio de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Purificación de TCF-II
Se obtuvo TCF-II purificado mediante cultivo celular según el método descrito en WO90/10651 o Higashio, K. y col., (B.B.R.C., 170, 397-404, 1990).
Se inocularon células fibroblásticas humanas IMR-90 (ATCC CCL 186), 3 x 10^{6} células en 100 ml de medio DMEM que contenía seralbúmina bovina al 5% en una botella para cultivo celular rotatorio y se cultivaron a rotaciones de 0,5-2/minuto durante siete días. El cultivo continuó hasta 1 x 10^{7} células en total, las células que habían proliferado se separaron mediante tratamiento con tripsina y se recogieron del fondo de la botella. En la botella, se pusieron 100 g de cerámica de malla 5-9 esterilizada (Toshiba Ceramic Co., Ltd.) y se cultivaron durante 24 horas en reposo. Después, se añadieron 500 ml del medio de cultivo mostrado antes a la botella y se continuó cultivando. El medio de cultivo total se recuperaba cada 7-10 días y se proporcionaba medio de cultivo de nueva aportación para un cultivo adicional. De este modo, el cultivo continuó durante dos meses y se recuperaron cuatro litros/botella de la solución de cultivo.
La solución de cultivo combinada mostraba una actividad específica de 32 \mu/ml.
La ultrafiltración de 750 litros de la solución cultivada se realizó utilizando un filtro de membrana (Amicon Corp., corte PM 6.000) y el producto filtrado se sometió a cromatografía en cinco etapas utilizando CM Sephadex C-50 (Farmacia Biosystems Corp.), ConA Sepharose (Farmacia Biosystems Corp.), columna MonoS (Farmacia Biosystems Corp.) y heparin-Sepharose (Farmacia Biosystems Corp.) para dar TCF-II purificado que tenía una actividad específica de 5.248.000 U/mg.
Ejemplo 2 Producción del gen recombinante TCF-II
Las células recombinantes con el gen TCF-II se cultivaron según el método descrito en WO92/01053 y se obtuvo TCF-II purificado. Se cultivaron células Namalwa transformadas y se obtuvieron 20 litros de solución de cultivo. La solución de cultivo se trató sucesivamente con HPLC utilizando una columna cromato. CM-Sephadex C-50, una columna cromato., Con-A Sepharose CL-6B y una columna MonoS para dar aproximadamente 11 mg de TCF-II activo.
Ejemplo 3 Producción de composiciones farmacéuticas de TCF-II
En los presentes ejemplos, se utilizó el TCF-II recombinante obtenido mediante el Ejemplo 2 para la producción de preparaciones inyectables intravenosas, subcutáneas e intramusculares.
(1) TCF-II 40 \mug
Seralbúmina humana 1 mg
La composición anterior se disolvió en PBS 0,01 M a pH 7,0 y se ajustó a 20 ml en total. La solución se esterilizó, se dividió en viales (2 ml cada uno), se liofilizó y se selló.
(2) TCF-II 40 \mug
Tween 80 1 mg
Seralbúmina humana 100 mg
Esta composición se disolvió en solución saina para inyectables y se ajustó a 20 ml en total. La solución se esterilizó, se dividió en viales (2 ml cada uno), se liofilizó y se selló.
(3) TCF-II 20 \mug
Tween 80 2 mg
Sorbitol 4 g
Esta composición se disolvió en PBS 0,01 M a pH 7,0 y se ajustó a 20 ml en total. La solución se esterilizó, se dividió en viales (2 ml cada uno), se liofilizó y se selló.
(4) TCF-II 40 \mug
Tween 80 2 mg
Glicina 2 g
Esta composición se disolvió en solución salina para inyectables y se ajustó a 20 ml en total. La solución se esterilizó, se dividió en viales (2 ml cada uno), se liofilizó y se selló.
(5) TCF-II 40 \mug
Tween 80 1 mg
Sorbitol 2 g
Glicina 1 g
Esta composición se disolvió en solución salina para inyectables y se ajustó a 20 ml en total. La solución se esterilizó, se dividió en viales (2 ml cada uno), se liofilizó y se selló.
(6) TCF-II 20 \mug
Sorbitol 4 g
Seralbúmina humana 50 mg
Esta composición se disolvió en PBS 0,01 M a pH 7,0 y se ajustó a 20 ml en total. La solución se esterilizó, se dividió en viales (2 ml cada uno), se liofilizó y se selló.
(7) TCF-II 40 \mug
Glicina 2 g
Seralbúmina humana 50 mg
Esta composición se disolvió en solución salina para inyectables y se ajustó a 20 ml en total. La solución se esterilizó, se dividió en viales (2 ml cada uno), se liofilizó y se selló.
(8) TCF-II 10 mg
Seralbúmina humana 100 mg 
\newpage
Esta composición se disolvió PBS 0,01 M a pH 7,0 y se ajustó a 20 ml en total. La solución se esterilizó, se dividió en viales (2 ml cada uno), se liofilizó y se selló.
Estas preparaciones farmacéuticas se pueden utilizar como agentes de tratamiento para las enfermedades del hígado según la dosificación y el régimen mencionados antes.
Los agentes de tratamiento de las enfermedades del hígado que contienen TCF-II como ingrediente eficaz son proporcionados por la presente invención. Más adelante, se mostrarán experimentos de ensayo con agentes de tratamiento preparados según la presente invención para confirmar los efectos terapéuticos y explicar la presente invención.
Experimento 1
Efecto sobre el hígado graso (1) Método
Se administraron intraperitonealmente a lo largo de cuatro días de manera sucesiva 250 mg/kg de DL-etionina a ratas Wistar macho de siete semanas de edad. Se administró intravenosamente TCF-II a estas ratas a dosis de 50 y 500 \mug/kg cada 12 horas y se determinaron el tiempo de protrombina (pT), la actividad antitrombina III (AT III), el nitrógeno ureico en sangre (BUN), el colesterol total (T-CHO), los fosfolípidos (PL), el colesterol HDL (HDL) y el índice mitotóxico para 1.000 hepatocitos al cabo de 48 horas, y la proteína total en suero (TP), las transaminasas (GOT) y la ácido láctico-deshidrogenasa (LDH) al cabo de 72 horas.
(2) Resultados
Los valores medios y sus errores estándar se muestran en la Tabla 1. La dosis de CTF-II mejoraba de una manera dependiente de la dosis los síntomas de las ratas con hígado ácido graso inducido por etionina a dosis de 50 \mug/kg o superiores.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Parámetros hepáticos de administración de CTF-II en ratas con hígado graso inducido por etionina
1 
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Experimento 2
Efecto sobre la lesión de hígado colestático (1) Método
Se administraron oralmente 50 mg/kg de isotiocianato de \alpha-naftilo a ratas Wistar macho de siete semanas de edad. Se administró intravenosamente dos veces TCF-II a estas ratas inmediatamente después de la administración del isotiocianato de \alpha-naftilo y al cabo de 12 horas. Se recogió sangre 12 horas después de la administración del TCF-II y se midieron las transaminasas en suero (GOT, GPT), la fosfatasa alcalina (ALP), la \gamma-glutamil-transpeptidasa (\gamma-GTP), la bilirrubina total (T-BIL), la bilirrubina directa (D-BIL) y la excreción de sustancias foráneas por el hígado (ensayo BSP).
(2) Resultados
Los valores medios y los errores estándar se muestran en la Tabla 2. El TCF-II mejoraba de una manera dependiente de la dosis todos los parámetros a dosis de 500 \mug/kg.
TABLA 2 Parámetros hepáticos con administración de TCF-II en ratas con hígado dañado colestático
2
Experimento 3
Efecto terapéutico según el tipo de administración (1) Método
Se utilizaron ratas Wistar macho de siete semanas de edad, peso corporal 200 g, para el experimento y se preparó un grupo de ratas con el hígado normal mediante extirpación del 70% del hígado. La administración de TCF-II se inició inmediatamente después de la extirpación intravenosamente e intermitentemente a intervalos de 12 horas (n=6) o mediante infusión continua (n=12) y se compararon las respuestas. Se administraron las mismas dosis de un mg/kg/día a ambos grupos. Se determinaron la proteína total en suero, la albúmina, los triglicéridos, el HDL-colesterol y el valor del Trombotest 48 horas después de la extirpación y se determinó el peso del hígado para estimar la tasa de regeneración del hígado.
(2) Resultados
Los cambios de los parámetros mediante la administración de TCF-II a ratas con el hígado extirpado en un 70% se muestran en la proteína total en suero (Fig. 8), la albúmina (Fig. 9), el colesterol-HDL (Fig. 10), los triglicéridos (Fig. 11), la tasa de regeneración (Fig. 12) y el valor del Trombotest (Fig. 13). Todos los parámetros mostraban una mejora en el grupo de infusión con goteo continuo.
Los resultados de los experimentos anteriores muestran un excelente efecto del agente de la presente invención contra enfermedades del hígado hasta ahora intratables.

Claims (2)

1. El uso de TCF-II en la preparación de un medicamento para el tratamiento del hígado graso o las enfermedades del hígado colestático.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento está en forma de inyectable.
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