BRPI0608122A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso da mesma - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DA MESMA A presente invenção refere-se aos derivados de piridina de fórmula geral (1) ao seu uso como abridores dos canais de íon potássio dfamília KCNQ para o tratamento de distúrbios do CNS.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DA MESMA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos, que sãoabridores dos canais de íon potássio da família KCNQ. Os compostos sãoúteis no tratamento de distúrbios e doenças sendo responsivos à abertura decanais de íon potássio da família KCNQ, uma tal doença é epilepsia.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Canais de íon são proteínas celulares que regulam o fluxo deíons, incluindo potássio, cálcio, cloreto e sódio para dentro e para fora dascélulas. Tais canais estão presentes em todas as células de animal e dehumano e afetam uma variedade de processos incluindo transmissão neuronal,contração muscular, e secreção celular.
Humanos possuem mais de 70 genes codificadores de subtiposde canal de potássio (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30)com uma diversidade grande com relação a ambas a estrutura e a função.Canais de potássio neuronais, que são encontrados no cérebro, sãoprimariamente responsáveis pela manutenção de um potencial de membranade repouso negativo, bem como pelo controle de repolarização de membranaapós um potencial de ação.
Um subconjunto de genes de canal de potássio é a famíliaKCNQ. Tem sido mostrado que mutações em quatro dos cinco genes KCNQestá por traz de doenças incluindo arritmias cardíacas, surdez e epilepsia(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000,1, 21-30).
E considerado que o gene KCNQ4 codifica o correlatomolecular de um canal de potássio encontrado em células pilosas da cóclea eem células pilosas de Tipo I do aparato ventricular, mutações podem acarretaruma forma de surdez hereditária.
KCNQl (KvLQTl) é co-montado com o produto do geneKCNEl (proteína de cal de potássio K(+) mínima) no coração para formaruma corrente de K(+) semelhante à retificadora retardada cardíaca. Mutaçõesneste canal podem causar uma forma de síndrome QT longo de tipo 1(LQT1), bem como estando associadas com uma forma de surdez (RobbinsPharmacol Ther 2001, 90, 1-19).
Os genes KCNQ2 e KCNQ3 foram descobertos em 1988 eparecem estar mutados em uma forma hereditária de epilepsia conhecidacomo convulsões neonatais familiares benignas (Rogawski Trends inNeurosciences 2000, 23, 393-398). As proteínas codificadas pelas proteínasKCNQ2 e KCNQ3 estão localizadas nos neurônios piramidais do córtex e dohipocampo de humano, regiões do cérebro associadas com geração epropagação de convulsão (Cooper et al. Proeeedings National Aeademy ofScience USA 2000, 97, 4914-4919).
KCNQ2 e KCNQ3 são duas subunidades de canal de potássioque formam "correntes-M" quando expressadas in vitro. A corrente-M é umacorrente de potássio não-inativadora encontrada em muitos tipos de célulaneuronal.
Em cada tipo de célula, é dominante no controle de excitabilidadede membrana ao ser a única corrente sustentada na faixa de inativação depotencial de ação (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504).Modulação da corrente-M tem efeitos dramáticos sobre excitabilidadeneuronal, por exemplo ativação da corrente reduzirá a excitabilidadeneuronal. Abridores destes canais de KCNQ, ou ativadores da corrente-M,reduzirão atividade neuronal excessiva e assim podem ser usados notratamento de convulsões e de outras doenças ou distúrbios caracterizados poratividade neuronal excessiva, tal como hiperexcitabilidade neuronal incluindodistúrbios convulsivos, epilepsia e dor neuropática.
Retigabina (D-23129; etil-éster de ácido N-(2-amino-4-(4-fluoro-benzil-amino)-fenil) carbâmico) e seus análogos são descritos emEP554543. Retigabina é um composto anticonvulsivo com um amplo espectroe propriedades anticonvulsionantes potentes, tanto in vitro quanto in vivo. Eativa após administração oral e intraperitoneal em ratos e camundongos emuma variedade de testes anticonvulsionantes incluindo: convulsõeseletricamente induzidas, convulsões quimicamente induzidas porpentilenotetrazol, picrotoxina e N-metil-D-aspartato (NMDA) e em ummodelo animal genético, o camundongo DBA/2 (Rostock et al. EpilepsyResearch 1996, 23, 211-223). Em adição, retigabina é ativa no modeloexcitação de amígdala de convulsões parciais complexas, indicandoadicionalmente que este composto possui potencial para terapiaanticonvulsiva. Em testes clínicos, retigabina tem mostrado recentementeefetividade na redução de incidência de convulsões em pacientes epilépticos(Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).
Tem sido mostrado que retigabina ativa uma corrente de K(+)em células neuronais e a farmacologia desta corrente induzida exibeconcordância com a farmacologia publicada do canal-M, que recentementeestava correlacionada com o heteromultímero de canal de K(+) KCNQ2/3.Isto sugere que ativação de canais KCNQ2/3 pode ser responsável por algumaatividade anticonvulsante deste agente (Wickenden et al. MolecularPharmacology 2000, 58, 591-600) - e que outros agentes funcionando pelomesmo mecanismo podem ter usos similares.
Também tem sido relatado que canais KCNQ 2 e 3 são supra-regulados em modelos de dor neuropática (Wickenden et al. Society forNeuroscience Abstracts 2002, 454.7), e tem sido considerado como hipóteseque moduladores de canal de potássio são ativos em ambas dor neuropática eepilepsia (Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898).
Também tem sido mostrado que retigabina é benéfica emmodelos animais de dor neuropática (Blackburn-Munro e Jensen EuropeanJournal of Pharmaeology 2003, 460, 109-116), e assim é sugerido queabridores de canais KCNQ serão usados em tratamento de distúrbios de dorincluindo dor neuropática.A localização de mRNA para canal KCNQ é relatada nocérebro e em outras áreas do sistema nervoso central associadas com dor(Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstraets 2003, 53.8).
Em adição a um papel em dor neuropática, a expressão demRNA para KCNQ 2-5 em gânglios de raízes dorsal e trigeminal e em núcleocaudal trigeminal implica que estes canais também podem afetar oprocessamento sensorial de dor de enxaqueca (Goldstein et al. Society forNeuroscienee Abstraets 2003, 53.8).
Relatórios recentes demonstram que mRNA para KCNQ 3 e 5,em adição àquele para KCNQ2, é expressado em astrócitos e células gliais.
Assim os canais KCNQ 2, 3 e 5 podem auxiliar a modular atividade sinápticano CNS e contribuir para os efeitos neuroprotetores de abridores de canalKCNQ (Noda et al., Soeiety for Neuroscience Abstraets 2003, 53.9).
Retigabina e outros moduladores de KCNQ podem assimexibir proteção contra os aspectos neurodegenerativos de epilepsia, porquetem sido mostrado que retigabina previne neurodegeneração límbica e aexpressão de marcadores de apoptose após estado epiléptico induzido porácido caínico em rato (Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). Istopode ter relevância para prevenir a progressão de epilepsia em pacientes, istoé ser anti-epileptogênico. Também tem sido mostrado que retigabina retarda aprogressão de excitação hipocampal em rato, um outro modelo dedesenvolvimento de epilepsia (Tober et al. European Journal OfPharmaeology 1996, 303, 163-169).
Assim é sugerido que estas propriedades de retigabina e outrosmoduladores de KCNQ podem prevenir dano neuronal induzido por ativaçãoneuronal excessiva, e tais compostos podem ser usados no tratamento dedoenças neurodegenerativas, e serem modificadores de doença (ouantiepileptogênicos) em pacientes com epilepsia.
Dado que compostos anticonvulsantes tais comobenzodiazepinas e clormetiazol são usados clinicamente no tratamento dasíndrome de abstinência de etanol e que outros compostos anticonvulsantes,por exemplo gabapentina, são muito efetivos em modelos animais destasíndrome (Watson et ai. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), assim éesperado que outros compostos anticonvulsantes tais como abridores deKCNQ sejam efetivos nesta condição.
mRNA para subunidades KCNQ 2 e 3 é encontrado emregiões do cérebro associadas com ansiedade e comportamentos emocionaistal como distúrbio bipolar por exemplo hipocampo e amígdala (Saganich et al.Journal of Neuroscienee 2001, 21, 4609-4624), e retigabina é relatadamenteativa em alguns modelos animais de comportamento semelhante à ansiedade(Hartz et al. Journal of Psyehopharmaeology 2003, 17 suppl 3, A28,B16), eoutros compostos anticonvulsantes clinicamente usados são usados notratamento de distúrbio bipolar. Assim, abridores de KCNQ podem ser úteispara o tratamento de distúrbios de ansiedade e distúrbio bipolar.
WO 200196540 descreve o uso de moduladores de corrente-Mformada por expressão de genes KCNQ2 e KCNQ3 para insônia, enquantoque WO 2001092526 descreve que moduladores para KCNQ5 podem serutilizados para o tratamento de distúrbios de sono.
WOO1/022953 descreve o uso de retigabina para profilaxia etratamento de dor neuropática tal como alodínia, dor hiperalgésica, dorfantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética e dorneuropática associada com enxaqueca.
W002/049628 descreve o uso de retigabina para o tratamentode distúrbios de ansiedade tais como ansiedade, distúrbio de ansiedadegeneralizada, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, fobiasocial, ansiedade de desempenho, distúrbio de estresse pós-traumático, reaçãode estresse agudo, distúrbios de ajustamento, distúrbios hipocondríacos,distúrbio de ansiedade de separação, agorafobia e fobias específicas.W097/15300 descreve o uso de retigabina para o tratamentode distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer; coréia deHuntington; esclerose tal como esclerose múltipla e esclerose lateralamiotrófica, doença de Creutzfeld-Jakob; mal de Parkinson; encefalopatiasinduzidas por AIDS ou infecção por vírus da rubéola, vírus do herpes, borréliae patógenos desconhecidos; neurodegenerações induzidas por trauma; estadosde hiperexcitação neuronal tal como abstinência ou intoxicação demedicamento; e doenças neurodegenerativas do sistema nervoso periféricotais como polineuropatias e polineurites.
Também tem sido verificado que abridores de canal KCNQsão efetivos no tratamento de derrame cerebral (Schroder et al., PflugersArch., 2003; 446(5): 607-16; Cooper e Jan, Arch Neurol., 2003, 60(4):496-500; Jensen, CNS Drug Rev., 2002, 8(4):353-60).
Também tem sido mostrado que canais KCNQ sãoexpressados em circuitos dopaminérgicos e colinérgicos no cérebro que estãoassociados com o sistema de recompensa cerebral, particularmente a áreategmental ventral (Cooper et al., J Neurosci, 2001, 21, 9529-9540). Portanto,é esperado que abridores de canal KCNQ sejam efetivos em distúrbios dehiperexcitabilidade que envolvem o sistema de recompensa cerebral tal comoabuso de cocaína, abstinência de nicotina e abstinência de álcool.
Canais de potássio compreendidos das subunidades KCNQ4são expressados no ouvido interno (Kubisch et al., Cell., 1999 Feb5;96(3):437-46) e portanto é esperado que a abertura destes canais trate tinido.
Como conseqüência, há um grande desejo de compostos novosque sejam abridores potentes da família KCNQ de canais de potássio.
Também são desejados compostos novos com propriedadesmelhoradas em relação com os compostos conhecidos, que sejam abridores decanais de potássio da família KCNQ, tal como retigabina. Melhoria de um oumais dos seguintes parâmetros é desejada: meia-vida, depuração, seletividade,interações com outras medicações, biodisponibilidade, potência,formulabilidade, estabilidade química, estabilidade metabólica,permeabilidade de membrana, solubilidade e índice terapêutico. A melhoriade tais parâmetros pode acarretar melhorias tais como:
* um regime de dosagem melhorado por redução do númerode doses requeridas por dia;
* facilidade de administração a pacientes sob múltiplasmedicações;
* efeitos colaterais reduzidos,
* índice terapêutico aumentado,
* tolerabilidade melhorada ou
* complacência melhorada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objetivo da invenção é a provisão de compostos, que sãoabridores potentes de canais de potássio da família KCNQ.
Os compostos da invenção são derivados de piridinasubstituída de fórmula I abaixo como a base livre ou um seu sal
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual
R1, R2 , R3 e q são como definidos abaixo.
A invenção proporciona um composto de fórmula I para usocomo um medicamento.
A invenção proporciona uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula I e um seu diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.A invenção proporciona o uso de um composto de fórmula Ipara a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios deconvulsão, distúrbios de ansiedade, distúrbios de dor neuropática e de dor deenxaqueca ou distúrbios neurodegenerativos.
A invenção adicionalmente refere-se ao uso de um compostode fórmula I em um método de tratamento de distúrbios de convulsão,distúrbios de ansiedade, distúrbios de dor neuropática e de dor de enxaquecaou distúrbios neurodegenerativos.
DEFINIÇÃO DOS SUBSTITUINTES
O termo "heteroátomo" refere-se a um átomo de nitrogênio,oxigênio ou enxofre.
"Halogênio" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Halo"significa halogênio.
"Ciano" designa C=N que é ligado no restante da molécula viao átomo de carbono.
A expressão "Ci_6-alqu(en/in)ila" significa Ci_6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila.
O termo "Ci.6-alquila" refere-se a um grupo alquila nãoramificado ou ramificado possuindo de um a seis átomos de carbono,incluindo mas não limitado a metila, etila, prop-l-ila, prop-2-ila, 2-metil-prop-l-ila, 2-metil-prop-2-ila, 2,2-dimetil-prop-l-ila, but-l-ila, but-2-ila, 3-metil-but-l-ila, 3-metil-but-2-ila, pent-l-ila, pent-2-ila, pent-3-ila, hex-l-ila,hex-2-ila e hex-3-ila.
O termo "C2-6-alquenila" refere-se a um grupo alquenilaramificado ou não ramificado possuindo de dois a seis átomos de carbono euma ligação dupla, incluindo mas não limitado a etenila, propenila, e butenila.
O termo "C2^alquinila" refere-se a um grupo alquinilaramificado ou não ramificado possuindo de dois a seis átomos de carbono euma ligação tripla, incluindo mas não limitado a etinila, propinila e butinila.A expressão "Ci_8-alqu(en/in)ila" significa Ci.3-alquila, C2-8-alquenila ou C2-8-alquinila.
O termo "Ci.s-alquila" refere-se a um grupo alquila nãoramificado ou ramificado possuindo de um a oito átomos de carbono,incluindo mas não limitado a metila, etila, prop-l-ila, prop-2-ila, 2-metil-prop-l-ila, 2-metil-prop-2-ila, 2,2-dimetil-prop-l-ila, but-l-ila, but-2-ila, 3-metil-but-l-ila, 3-metil-but-2-ila, pent-l-ila, pent-2-ila, pent-3-ila, hex-l-ila,hex-2-ila, hex-3-ila, 2-metil-4,4-dimetil-pent-l-ila e hept-l-ila.
O termo "C2-8-alquenila" refere-se a um grupo alquenilaramificado ou não ramificado de dois a oito átomos de carbono e uma ligaçãodupla, incluindo mas não limitado a etenila, propenila, e butenila.
O termo "C2-8-alquinila" refere-se a um grupo alquinilaramificado ou não ramificado possuindo dois a oito átomos de carbono e umaligação tripla, incluindo mas não limitado a etinila, propinila e butinila.
A expressão "C3.8-ciclo-alqu(en)il" significa C3_8-ciclo-alquilaou C3_8-ciclo-alquenila.
O termo "C3_8-ciclo-alquila" designa um carbociclomonocíclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de carbono, incluindomas não limitado a ciclo-propila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, biciclo-heptila talcomo 2-biciclo-[2.2.1]heptila.
O termo "C3_8-ciclo-alquenila" designa um carbociclomonocíclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de carbono e umaligação dupla, incluindo mas não limitado a ciclo-pentenila e ciclo-hexenila.
O termo "C3_8-heterociclo-alqu(en)ila" significa C3.8-heterociclo-alquila ou C3.8-heterociclo-alquenila.
O termo "C3_8-heterociclo-alquila" designa um sistema de anelmonocíclico ou bicíclico no qual o anel é formado por 3 a 8 átomosselecionados de 2-7 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomosindependentemente selecionados de átomos de nitrogênio, de oxigênio e deenxofre. Exemplos de C3.8-heterociclo-alquilas são pirrolidina, azepano,morfolina, piperidina, piperazina e tetra-hidro-furano.
O termo "C3_8-heterociclo-alquenila" designa um sistema deanel monocíclico ou bicíclico com uma ligação dupla, no qual o anel éformado por 3 a 8 átomos selecionados de 2-7 átomos de carbono e 1 ou 2heteroátomos independentemente selecionados de átomos de nitrogênio, deoxigênio e de enxofre. Exemplos de C3_8-heterociclo-alquenilas são di-hidro-pirrol, di-hidro-furano e di-hidro-tiofeno.
Quando C3.8-heterociclo-alqu(en)ila compreende nitrogênioentão C3.8-heterociclo-alqu(en)ila está ligado no restante da molécula via umátomo de carbono ou átomo de nitrogênio do anel heterocíclico.
Quando C3_8-heterociclo-alqu(en)ila não compreendenitrogênio então C3_8-heterociclo-alqu(en)ila está ligado no restante damolécula via um átomo de carbono do anel heterocíclico.
O termo "halo-Ci.6-alqu(en/in)ila" designa Ci_6-alqu(en/in)ilaestando substituída com halogênio, incluindo mas não limitado atrifluorometila.
Similarmente, "halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila" designa C3.8-CÍCI0-alqu(en)ila estando substituída com halogênio, incluindo mas não limitado acloro-ciclo-propano e cloro-ciclo-hexano. Similarmente, "halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila" designa halo-C3_8-ciclo-alqu(en)ila estandoligada no restante da molécula via Ci_6-alqu(en/in)ila.
O termo "Ci.6-alqu(en/in)il-óxi" designa Ci_6-alqu(en/in)ilaestando ligada no restante da molécula via um átomo de oxigênio.
Similarmente, "C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi" designa C3.8-ciclo-alqu(en)ila estando ligada no restante da molécula via um átomo de oxigênio.
Nas expressões "C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila"," Aril-C i.6-alqu(en/in)ila", "Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila", "Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila", "C3.8-heterociclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila", " C ι _6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila", "Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila", "Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila", "Heteroaríl-C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila", "NR4R5-Ci.6-alqu(en/in)ila", "NR4R5C3.8-ciclo-alqu(en)ila", "NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila", " C3.8-ciclo-alqu(en)ilC ι .6-alqu(en/in)il-óxi", " C ι .6-alqu(en/in)il-óxi-C ι _6-alqu(en/in)ila", " C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxiC ι .6-alqu(en/in)ila" e "C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila" os termos "Ci_6-alqu(en/in)ila", "C3.8-ciclo-alqu(en)ila","Arila", "C3.8-heterociclo-alqu(en)ila", "Heteroarila", "Ci.6-alqu(en/in)il-óxi" e"C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi" são como definidos acima.
O termo "Heteroarila" refere-se aos sistemas heteroaromáticosmonocíclicos ou bicíclicos sendo selecionados do grupo consistindo depiridina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, imidazol,tiazol, benzo furano, benzotiofeno e indol.
O termo Arila designa sistemas aromáticos monocíclicos oubicíclicos sendo selecionados do grupo consistindo de fenila e naftila.
O termo " Aril-Ci_6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída"designa Axil-C i_6-alqu(en/in)ila na qual o grupo Arila está opcionalmentesubstituído, tal como com 1, 2 ou 3 substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, Ci_6-alqu(en/in)il,C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il, halo-Ci.6-alqu(en/in)il, haloC3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il, Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)il-il-óxi.
Similarmente, "Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmentesubstituída" designa Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila na qual o grupo Arila estáopcionalmente substituído, tal como com 1, 2 ou 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano,C ι .6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.g-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, C ι .6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.s-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi. Similarmente," Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C i_6-alqu(en/in)ila" designa Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila na qual o grupo Arila está opcionalmentesubstituído, tal como com 1, 2 ou 3 substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, C1-6-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-C ι „6-alqu(en/in)ila, halo-C ι _6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-CÍCI0-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos derivados de piridinasubstituída que são abridores de canais de potássio KCNQ.
A presente invenção refere-se a um composto representadopela fórmula geral I:
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual
q é O ou 1;
cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, C1-6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C 1 _6-alqu(en/in)ila, haloC 1 _6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, C1-6-alqu(en/in)il-óxi, C3-8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il-óxi; e
R3 é selecionado do grupo consistindo de Ci_8-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.g-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3.8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)ilC3_8-heterociclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C ι .6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.s-ciclo-alqu(en)ila e halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; nas quais:
cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou sais da mesma.
Em uma modalidade do composto de fórmula I, q é 0;Em outra modalidade do composto de fórmula I, q é 1.
Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I cadaum de R e R é independentemente selecionado do grupo consistindo dehalogênio, ciano, halo-Ci_6-alqu(en/in)ila, haloC3.g-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C 1.6-alqu(en/in)ila, C1.6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-CÍCI0-alqu(en)il-óxi e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il-óxi; Em outramodalidade cada um de R e R é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila,C3.g-ciclo-alqu(en)ilC 1 _6-alqu(en/in)ila, C1 _6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)il-óxi;
Em outra modalidade cada um de R e R é independentementeselecionado do grupo consistindo de halogênio, ciano e Ci.6-alqu(en/in)ila eC1.6-alqu(en/in)il-óxi;Em outra modalidade cada um de R e R é independentementeselecionado do grupo consistindo de Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ilae C3.8-ciclo-alqu(en)ilCi_6-alqu(en/in)ila;
Em outra modalidade R1 é Ci_6-alqu(en/in)ila, tal como metila;
Em outra modalidade R é Ci_6-alqu(en/in)ila, tal como metila;
Em outra modalidade R1 é Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, tal comometóxi e R é halogênio;
Em outra modalidade R é halogênio e R é Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, tal como metóxi. Tipicamente, ambos ReR são Ci_6-alqu(en/in)ila, talcomo metila.
Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I, R éselecionado do grupo consistindo de Ci_6-alqu(en/in)il-C3_8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.g-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila,C ι _6-alqu(en/in)il-C3_8-heterociclo-alqu(en)ilC ι _6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C ι _6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)il-óxi-C ι _6-alqu(en/in)ila, halo-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila e haloC3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila;
Em outra modalidade R é selecionado do grupo consistindode Ci_8-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila,Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-Ci_6-alqu(en/in)ila,8-ciclo-alqu(en)ila e NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6alqu(en/in)ila;
Em outra modalidade R é selecionado do grupo consistindode Ci.3-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila,Heteroaril-C i.6-alqu(en/in)ila e NR4R5C i_6-alqu(en/in)ila;
Em outra modalidade R é selecionado do grupo consistindode C1 .8-alqu(en/in)ila, C3„8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)ilae Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila.
Tipicamente, R3 é selecionado do grupo consistindo de Ci_8-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila opcionalmentesubstituída, Aril-Ci_6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila e Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila.
Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção, umamodalidade de R3 é Ci_8-alqu(en/in)ila;
Outra modalidade de R é C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila;
Outra modalidade de R é Aril-C ].6-alqu(en/in)ilaopcionalmente substituída;
Outra modalidade de R é Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída;
Outra modalidade de R é Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila.
Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I, cadaum de R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C3.8-ciclo-alqu(en)ila e C3_8-ciclo-alqu(en)ilCi_6-alqu(en/in)ila;
Em outra modalidade cada um de R4 e R5 é independentementeselecionado do grupo consistindo de Ci.6-alqu(en/in)ila e hidrogênio;
Em outra modalidade ambos R4 e R5 são Ci.6-alqu(en/in)ila;
Em outra modalidade ambos R4 e R5 são hidrogênio.
Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I,qualquer Heteroarila, que é mencionada quer sozinha quer como uma parte deum substituinte maior é selecionada do grupo consistindo de piridina, furano,pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, imidazol, tiazol, benzofurano,benzotiofeno e indol; em outra modalidade qualquer Heteroarila, que émencionada quer sozinha quer como uma parte de um substituinte maior étiofeno.
Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I,qualquer Arila, que é mencionada quer sozinha quer como parte de umsubstituinte maior é fenila; em outra modalidade qualquer Arila, que émencionada quer sozinha quer como uma parte de um substituinte maior énaftila.
Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I,qualquer Arila opcionalmente substituída, que é mencionada quer sozinhaquer como uma parte de um substituinte maior, pode estar substituída com 1ou 2 substituintes.
Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção umamodalidade refere-se a tais compostos de fórmula I, na qual qualquer Arilaopcionalmente substituída que é mencionada quer sozinha quer como umaparte de um substituinte maior está não substituída;
em outra modalidade qualquer Arila opcionalmente substituídaque é mencionada quer sozinha quer como uma parte de um substituintemaior está substituída com 1 substituinte;
em outra modalidade qualquer Arila opcionalmente substituídaque é mencionada quer sozinha quer como uma parte de um substituintemaior está substituída com 2 substituintes.
Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I,qualquer Arila opcionalmente substituída, que é mencionada quer sozinhaquer como uma parte de um substituinte maior, pode estar substituída comsubstituintes selecionados do grupo consistindo de ciano, C3.8-CÍCI0-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8.ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi;
Em outra modalidade qualquer Arila opcionalmentesubstituída que é mencionada quer sozinha quer como uma parte de umsubstituinte maior pode estar substituída com substituintes selecionados dogrupo consistindo de halogênio, Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-Ci_6-alqu(en/in)ila eCi.6-alqu(en/in)il-óxi.
Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção umamodalidade refere-se a tais compostos de fórmula I, na qual qualquer Arilaopcionalmente substituída que é mencionada quer sozinha quer como umaparte de um substituinte maior está substituída com halogênio;
Em outra modalidade qualquer Arila opcionalmentesubstituída que é mencionada quer sozinha quer como uma parte de umsubstituinte maior está substituída com Ci_6-alqu(en/in)ila;
Em outra modalidade qualquer Arila opcionalmentesubstituída que é mencionada quer sozinha quer como uma parte de umsubstituinte maior está substituída com halo-Ci.6-alqu(en/in)ila;
Em outra modalidade qualquer Arila opcionalmentesubstituída que é mencionada quer sozinha quer como uma parte de umsubstituinte maior está substituída com Ci_6-alqu(en/in)il-óxi.
Uma modalidade adicional refere-se a um composto defórmula I como a base livre ou um seu sal, o citado composto é selecionadodos compostos do seguinte esquema:
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
Cada um destes compostos é considerado uma modalidadeespecífica e pode ser submetido às reivindicações individuais.
A presente invenção também compreende sais dos compostosda invenção, tipicamente, sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais dainvenção incluem sais de adição de ácido, sais de metal, sais de amônio e deamônio alquilado.
Os sais da invenção são preferivelmente sais de adição deácido. Os sais de adição de ácido da invenção são preferivelmente saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção formados comácidos não-tóxicos. Sais de adição de ácido incluem sais de ácidosinorgânicos bem como de ácidos orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicosadequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico,sulfurico, sulfamico, nítrico e semelhantes. Exemplos de ácidos orgânicosadequados incluem ácidos fórmico, tricloroacético, trifluoroacético,propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, itacônico, lático,metano-sulfônico, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico,pirúvico, salicílico, succínico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, tartárico,ascórbico, pamóico, bismetileno-salicílico, etano-dissulfônico, glicônico,citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno-sulfônico, p-tolueno-sulfônico, ácido teofilina-acético, bem como as 8-halo-teofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina esemelhantes. Outros exemplos de sais de adição de ácido orgânico ouinorgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamenteaceitáveis listados em J. Pharm. Sei. 1977, 66, 2, que é aqui incorporadocomo referência.
Também como sais de adição de ácido são os hidratos, que ospresentes compostos, são capazes de formar.Exemplos de sais de metal incluem sais de lítio, sódio,potássio, magnésio e semelhantes.
Exemplos de sais de amônio e de amônio alquilado incluemsais de amônio, metil-, dimetil, trimetil-, etil-, hidróxi-etil, dietil, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametil-amônio e semelhantes.
Em adição, os compostos desta invenção podem existir nasformas não solvatadas bem como solvatadas com solventesfarmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. Em geral,as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadaspara os propósitos desta invenção.
Os compostos da invenção podem possuir um ou mais centrosassimétricos e é intencionado que quaisquer isômeros ópticos (isto éenanciômeros ou diastereômeros), como isômeros ópticos separados, puros ouparcialmente purificados e quaisquer misturas dos mesmos incluindo misturasracêmicas, isto é uma mistura de estereoisômeros, estão incluídos dentro doescopo da invenção.
Formas racêmicas podem ser resolvidas em antípodas ópticospor métodos conhecidos, por exemplo, por separação de sais diastereoméricoscom um ácido opticamente ativo, e liberação do composto aminadoopticamente ativo por tratamento com uma base. Outro método para resolverracematos nos antípodas ópticos é baseado em cromatografia em uma matrizopticamente ativa. Compostos racêmicos da presente invenção tambémpodem ser resolvidos em seus antípodas ópticos, por exemplo porcristalização fracionada. Os compostos da presente invenção também podemser resolvidos pela formação de derivados diastereoméricos. Métodosadicionais para a resolução de isômeros ópticos, conhecidos por aquelaspessoas experientes na técnica, podem ser usados. Tais métodos incluemaqueles discutidos por J. Jaques, A. Collet e S. Wilen em "Enantiomers,Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, New York (1981).Compostos opticamente ativos também podem ser preparados a partir demateriais iniciais opticamente ativos, ou por síntese estereosseletiva.
Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de aneltotalmente ou parcialmente saturado estiver presente na molécula, isômerosgeométricos poderão ser formados. E intencionado que quaisquer isômerosgeométricos, como isômeros geométricos separados, puros ou parcialmentepurificados ou suas misturas estão incluídos dentro do escopo da invenção.Igualmente, moléculas possuindo uma ligação com rotação restringida podemformar isômeros geométricos. Estas também são intencionadas para seremincluídas no escopo da presente invenção.
Ainda mais, alguns dos compostos da presente invençãopodem existir em formas tautoméricas diferentes e é intencionado quequaisquer formas tautoméricas que os compostos são capazes de formaremestejam incluídas dentro do escopo da presente invenção.
A invenção também inclui pró-drogas dos presentescompostos, que sob administração sofrem conversão química se tornandosubstâncias farmacologicamente ativas. Em geral, tais pró-drogas serãoderivados funcionais dos compostos de fórmula geral I, que são prontamenteconversíveis in vivo no composto de fórmula I requerido. Procedimentosconvencionais para a seleção e a preparação de derivados de pró-drogaadequados são descritos, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard,Elsevier, 1985.
A invenção também inclui metabólitos ativos dos presentescompostos.
Os compostos de acordo com a invenção possuem afinidadepelo subtipo de receptor de KCNQ2 com uma EC5O menor do que 15.000 nMtal como menor do que 10.000 nM conforme medida pelo teste "Efluxorelativo através do canal KCNQ2" que é descrito abaixo. Uma modalidaderefere-se a tais compostos de fórmula I possuindo afinidade para o subtipo dereceptor de KCNQ2 com uma EC5O menor do que 2.000 nM tal como menordo que 1.500 nM conforme medida pelo teste "Efluxo relativo através docanal KCNQ2" que é descrito abaixo. Para adicionalmente ilustrar sem limitara invenção uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula I possuindoafinidade para o subtipo de receptor de KCNQ2 com uma EC5O menor do que200 nM tal como menor do que 150 nM conforme medida pelo teste "Efluxorelativo através do canal KCNQ2" que é descrito abaixo.
Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo uma ED50 menor do que 15 mg/kg no teste "Eletrochoque máximo"que é descrito abaixo. Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção,uma modalidade refere-se a tais compostos possuindo uma ED50 menor doque 5 mg/kg no teste "Eletrochoque máximo" que é descrito abaixo.
Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo uma ED50 menor do que 5 mg/kg no "Teste de limite - deconvulsão elétrica" e "Teste de limite - de convulsão química" que é descritoabaixo.
Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo poucos efeitos colaterais ou efeitos colaterais clinicamenteinsignificantes. Alguns dos compostos de acordo com a invenção são portantotestados em modelos de ações sedativas, hipotérmicas e atáxicas indesejadas.
Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo um índice terapêutico alto entre eficácia anticonvulsante e efeitoscolaterais tais como enfraquecimento de atividade locomotora ou efeitosatáxicos conforme medidos pelo desempenho sobre rotarod. Será esperadoque tais compostos sejam bem tolerados em pacientes permitindo que dosesaltas sejam usadas antes de serem vistos efeitos colaterais. Deste modocomplacência com a terapia será esperadamente boa e administração de dosesaltas pode ser permitida tornando o tratamento mais eficaz em pacientes quede outro modo teriam efeitos colaterais com outras medicações.Como já mencionado, os compostos de acordo com a invençãopossuem efeito sobre canais de potássio da família KCNQ, em particular asubunidade KCNQ2, e são assim considerados úteis para aumentar o fluxo deíons em um canal de potássio dependente de voltagem em um mamífero talcomo um humano. Os compostos da invenção são considerados aplicáveis notratamento de um distúrbio ou de uma doença sendo responsivo(a) a um fluxode íon aumentado em um canal de potássio tal como os canais de potássio defamília KCNQ. Tal distúrbio ou doença é preferivelmente um distúrbio ouuma doença do sistema nervoso central.
Em um aspecto, os compostos da invenção podem seradministrados como o único composto terapeuticamente efetivo.
Em outro aspecto os compostos da invenção podem seradministrados como uma parte de uma terapia de combinação, isto é oscompostos da invenção podem ser administrados em combinação com outroscompostos terapeuticamente efetivos possuindo por exemplo propriedadesanticonvulsivas. Os efeitos de tais outros compostos possuindo propriedadesanticonvulsivas podem incluir mas não são limitados às atividades sobre:
* canais de íon tais como canais de sódio, potássio, oucálcio;
* os sistemas de aminoácido excitatórios por exemplobloqueio ou modulação de receptores de NMDA;
* os sistemas neurotransmissores inibitórios por exemplointensificação de liberação de GABA, ou bloqueio de captação de GABA, ou
* efeitos de estabilização de membrana.
Medicações anticonvulsivas correntes incluem, mas não sãolimitadas a, tigabina, carbamazepina, valproato de sódio, lamotrigina,gabapentina, pregabalina, etosuximida, levetiracetam, fenitoína, topiramato,zonisamida bem como membros das classes de benzodiazepina e barbiturato.
Um aspecto da invenção proporciona uma base livre decomposto de fórmula I ou um sal da mesma para uso como um medicamento.
Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere ao usode um composto de fórmula I livre de base ou um sal do mesmo em ummétodo de tratamento.
Uma modalidade da invenção proporciona uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma base livre de composto de fórmula I ou umsal da mesma e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Acomposição pode compreender qualquer uma das modalidades de fórmula Icomo descritas acima.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou de umdistúrbio no qual um abridor de canal de potássio KCNQ tal como abridor decanal de potássio KCNQ2 é benéfico. Tipicamente, tal distúrbio ou doença éselecionado do grupo consistindo de distúrbios de convulsão, distúrbios deansiedade, distúrbios de dor neuropática ou de dor de enxaqueca, distúrbiosneurodegenerativos, derrame cerebral, abuso de cocaína, abstinência denicotina, abstinência de álcool e tinido.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios deconvulsão.
Tipicamente, os distúrbios de convulsão a serem tratados sãoselecionados do grupo consistindo de crises convulsivas agudas, convulsões,estado epiléptico e epilepsia tais como síndromes epilépticas e convulsõesepilépticas.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios deansiedade.
Tipicamente, os distúrbios de ansiedade a serem tratados sãoselecionados do grupo consistindo de ansiedade e distúrbios e doençasrelacionados com ataque de pânico, agorafobia, distúrbio de pânico comagorafobia, distúrbio de pânico sem agorafobia, agorafobia sem história dedistúrbio de pânico, fobia específica, fobia social e outras fobias específicas,distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático,distúrbios de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio deansiedade de separação, distúrbios de ajuste, ansiedade de desempenho,distúrbios hipocondríacos, distúrbio de ansiedade devido à condição médicageral e distúrbio de ansiedade induzida por substância e distúrbio deansiedade não diferentemente especificada.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de dorneuropática e de dor de enxaqueca.
Tipicamente, os distúrbios de dor neuropática e de dor deenxaqueca são selecionados do grupo consistindo de alodínia, dorhiperalgésica, dor fantasma, dor neuropática relacionada com neuropatiadiabética, dor neuropática relacionada com neuralgia trigeminal e dorneuropática relacionada com enxaqueca.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbiosneurodegenerativos.
Tipicamente os distúrbios neurodegenerativos a serem tratadossão selecionados do grupo consistindo de mal de Alzheimer; coréia deHuntington; esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença deCreutzfeld-Jakob; mal de Parkinson; encefalopatias induzidas por AIDS ouinfecção por vírus da rubéola, vírus do herpes, borrélia e patógenosdesconhecidos; neurodegenerações induzidas por trauma; estados dehiperexcitação neuronal tal como abstinência ou intoxicação de medicamentoe doenças neurodegenerativas do sistema nervoso periférico tais comopolineuropatias e polineurites.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios bipolares.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de sono; talcomo insônia.
O termo "tratamento" como aqui usado em conexão com umadoença ou distúrbios também inclui prevenção, inibição e melhoria conformefor o caso.
A invenção proporciona compostos mostrando efeito em pelomenos um dos seguintes testes:
* "Efluxo relativo através do canal KCNQ2"
Que é uma medição da potência do composto no canal alvo.
* "Eletrochoque máximo"
Que é uma medição de convulsões induzidas por umaestimulação não específica do CNS por meio elétrico.
* "Convulsões induzidas por pilocarpina"
Convulsões induzidas por pilocarpina são muitas vezes difíceisde tratar com muitas das medicações anticonvulsão existentes e assimrefletem um modelo de "convulsões resistentes à droga".
* "Testes de limite de convulsão elétrica" e "Testes de limitede convulsão química"
Estes modelos medem o limite no qual as convulsões sãoiniciadas, sendo assim modelos que detectam se os compostos poderiamretardar a iniciação da convulsão.
* "Excitação de amígdala"
Que é usado como uma medição de progressão da doença,porque em animais normais as convulsões neste modelo são mais severas àmedida que o animal recebe estimulações adicionais.
* "Registros eletrofisiológicos de patch-clamp em célulasCVHO" e "Registros eletrofisiológicos de canais KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3ou KCNQ5 em oócitos
Nestes testes correntes de KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ouKCNQ5 ativadas por voltagem são registradas.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
A presente invenção também se refere a uma composiçãofarmacêutica. Os compostos da invenção como a base livre ou sais da mesmapodem ser administrados sozinhos ou em combinação com diluentes ouveículos farmaceuticamente aceitáveis, em doses quer únicas quer múltiplas.As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem serformuladas com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis bemcomo com quaisquer outros adjuvantes e excipientes de acordo com técnicasconvencionais tais como aquelas descritas em Remington: The Science andPractice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co.,Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem ser especificamenteformuladas para administração por qualquer rota adequada tal como rota oral,retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdermal,intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), a rota oral sendopreferida. Será reconhecido que a rota preferida dependerá da condição gerale da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza do distúrbio ou da doença aser tratado(a) e do ingrediente ativo escolhido.
As composições farmacêuticas formadas pela combinação decomposto da invenção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são entãoprontamente administradas em uma variedade de formas de dosagemadequadas para as rotas de administração descritas. As formulações podemser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária pormétodos conhecidos na técnica da farmácia.
Os compostos desta invenção são geralmente utilizados comoa base livre ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Um exemplo éum sal de adição de ácido de um composto possuindo a utilidade de uma baselivre. Quando um composto da invenção contém uma base livre tais sais sãopreparados em uma maneira convencional pelo tratamento de uma solução oususpensão de uma base livre da invenção com um equivalente químico de umácido farmaceuticamente aceitável. Exemplos representativos sãomencionados acima.
Composições farmacêuticas para administração oral podem sersólidas ou líquidas. Formas de dosagem sólidas para administração oralincluem por exemplo cápsulas, tabletes, drágeas, pílulas, losangos, pós,grânulos e tablete por exemplo adicionados dentro de uma cápsula de gelatinadura na forma de pó ou de pelota ou por exemplo na forma de um losango oupastilha. Onde apropriado, composições farmacêuticas para administraçãooral podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentosentéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberaçãocontrolada do ingrediente ativo tal como liberação prolongada ou demoradade acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Formas de dosagemlíquidas para administração oral incluem, por exemplo soluções, emulsões,suspensões, xaropes e elixires.
Formulações da presente invenção adequadas paraadministração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais comocápsulas ou tabletes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada doingrediente ativo, e que podem incluir um excipiente adequado. Além disso,as formulações oralmente disponíveis podem estar na forma de um pó ou degrânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ouem uma emulsão de óleo-em-água ou de água-em-óleo.
Veículos farmacêuticos adequados incluem cargas ou diluentessólidos, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. Exemplos deveículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina,ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico, alquil-éteresinferiores de celulose, amido de milho, amido de batata, gomas e semelhantes.Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite de oliva,fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietileno e água.
O veículo ou diluente pode incluir qualquer material deliberação prolongada conhecido na técnica, tal como monoestearato deglicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera.
Quaisquer adjuvantes ou aditivos normalmente usados paratais propósitos tais como colorantes, aromatizantes, conservantes etc. podemser usados desde quer sejam compatíveis com os ingredientes ativos.
A quantidade de veículo sólido pode variar mas normalmenteserá de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido for usado, apreparação poderá estar na forma de um xarope, uma emulsão, uma cápsulade gelatina mole ou um líquido estéril injetável tal como uma solução oususpensão líquida aquosa ou não-aquosa.
Tabletes podem ser preparados por misturação do ingredienteativo com diluentes ou adjuvantes ordinários e por compressão subseqüenteda mistura em uma máquina adequada de preparação de tabletes.
Composições farmacêuticas para administração parenteralincluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis injetáveisaquosas e não-aquosas bem como pós estéreis a serem reconstituídos emdispersões ou soluções injetáveis estéreis antes do uso. Formulações injetáveisde deposição também são contempladas como estando dentro do escopo dapresente invenção.
Para administração parenteral, soluções do composto dainvenção em solução aquosa estéril, propileno-glicol aquoso, vitamina Eaquosa ou óleo de amendoim ou de gergelim podem ser empregados. Taissoluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e odiluente líquido é primeiro tornado isotônico com glicose ou solução salinasuficiente. As soluções aquosas são particularmente adequadas paraadministração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Osmeios aquosos estéreis empregados estão todos disponíveis por técnicaspadrão conhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica.
Soluções para injeções podem ser preparadas por dissoluçãodo ingrediente ativo e aditivos possíveis em uma parte do solvente parainjeção, preferivelmente água estéril, ajuste da solução para o volumedesejado, esterilização da solução e enchimento de frascos ou ampolasadequados com a mesma. Qualquer aditivo adequado convencionalmenteusado na técnica pode ser adicionado, tal como agentes de tonicidade,conservantes, antioxidantes, etc.
Outras formas de administração adequadas incluemsupositórios, borrifos, pomadas, cremes, geles, inalantes, emplastos dermais,implantes etc.
Uma dosagem oral típica está dentro da faixa de cerca de0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente de cercade 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, e com maiorpreferência de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por diaadministrada em uma ou mais dosagens tais como 1 a 3 dosagens. A dosagemexata dependerá da freqüência e do modo de administração, do sexo, da idade,do peso e da condição geral do indivíduo tratado, da natureza e da severidadedo distúrbio ou da doença tratado(a) e de quaisquer doenças concomitantes aserem tratadas e de outros fatores evidentes por aquelas pessoas experientesna técnica.
As formulações podem ser convenientemente apresentadas emforma de dosagem unitária por métodos conhecidos por aquelas pessoasexperientes na técnica. Uma forma de dosagem unitária típica paraadministração oral uma ou mais vezes por dia tal como 1 a 3 vezes por diapode conter de 0,01 a cerca de 1.000 mg, tal como cerca de 0,01 a 100 mg,preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 500 mg, e com maior preferênciade cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg.
Para rotas parenterais tais como intravenosa, intratecal,intramuscular e administração similar, tipicamente as doses são de qualquerordem de cerca da metade da dose empregada para administração oral.
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invençãosão os seguintes:
1) Tabletes contendo 5,0 mg de um composto da invençãocalculado como a base livre:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
2) Tabletes contendo 0,5 mg de um composto da invençãocalculado como a base livre:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
3) Xarope contendo por mililitro:<table>table see original document page 33</column></row><table>
4) Solução para injeção contendo por mililitro:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Pela expressão um composto da invenção quer-se dar osignificado de qualquer uma das modalidades de fórmula I como aquidescritas.
Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a ummétodo de preparação de um composto da invenção como descrito a seguir.
Preparação dos compostos da invenção
A presente invenção refere-se a um composto representadopela fórmula geral I:
<formula>formula see original document page 33</formula>
na qual
q é 0 ou 1;
cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, halo C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi; e
R é selecionado do grupo consistindo de Ci.8-alqu(en/in)ila,C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, Aril-C ιalqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3.8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)ilC3_8-heterociclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C ι .6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-Cu6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila e halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; nas quais cada um de R4 e R5 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila;como a base livre ou sais da mesma.
Os compostos da invenção de fórmula geral I, na qual R , R ,Req são como definidos acima podem ser preparados pelos métodos comorepresentados nos esquemas e como descritos abaixo.
Nos compostos de fórmulas geraiscomo definidos na fórmula I.
Compostos de fórmulas gerais II, VII, VIII, IX, Χ, XI e XIIsão quer obtidos de fontes comerciais, quer preparados por métodos padrãoconhecidos por químicos experientes na técnica.
Esquema 1.<formula>formula see original document page 35</formula>
Os compostos de fórmula geral III (esquema 1) podem serpreparados por reação de compostos de fórmula geral II com bis-(2-halo-etil)-éteres, com ou sem a adição de bases, tais como trialquil-aminas, carbonatode potássio ou alcoolatos de lítio, de sódio ou de potássio, com ou sem aadição de catalisadores tal como iodeto de sódio, em um solvente adequado,tal como dimetil-sulfóxido, Ν,Ν-dimetil-formamida ou etanol, em umatemperatura adequada, tal como temperatura ambiente ou temperatura derefluxo.
Compostos de fórmula geral IV (esquema 1) podem serpreparado a partir de compostos de fórmula geral III por reações de nitraçãoconhecidos por reações de nitração conhecidas por químicos experientes natécnica, tais como reações com ácido nítrico concentrado, nitrito de sódio ounitrato de sódio, em um solvente adequado, tal como ácido acético glacial,anidrido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfurico concentrado ou suasmisturas, em temperaturas apropriadas, por exemplo como descrito por P.B.D.de Ia Mare e J.H. Rid, "Preparative methods of nitration" em Aromaticsubstitutions, pp. 48-56, Butterworths Scientific Publications, London, 1959.
Esquema 2.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Compostos de fórmula geral V (esquema2) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral II por reações de nitraçãoconhecidas por químicos experientes na técnica como descritas sob o esquema1 para a preparação de compostos de fórmula geral IV.
Compostos de fórmula geral IV (esquema2) podem serpreparados pela reação de compostos de fórmula geral V com bis-(2-halo-etil)-éteres adequadamente substituídos como descrito no esquema 1 para apreparação de compostos de fórmula geral III.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema 3.
Compostos de fórmula geral VI (esquema 3) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral IV, por redução do gruponitro a um grupo amino, com agentes redutores adequados tais como pó dezinco ou de ferro na presença de ácido tal como ácido acético ou ácidoclorídrico aquoso, ou por gás hidrogênio ou formiato de amônio na presençade um catalisador de hidrogenação adequado tal como paládio sobre carbonoativado em solventes adequados tais como metanol, etanol, acetato de etila outetra-hidro-furano, em temperaturas adequadas ou sob irradiação ultra-sônica.Alternativamente, cloreto de estanho (II) ou ditionito de sódio podem serusados como agentes redutores sob condições bem conhecidas pelos químicosexperientes na técnica.
Compostos de fórmula geral I (esquema 3) podem serpreparados pela reação de compostos de fórmula geral VI com reagenteseletrofílicos adequados, tais como, mas não limitados a, fluoretos de ácidocarboxilico adequadamente substituídos, cloretos de ácido carboxílico,brometos de ácido carboxílico, iodetos de ácido carboxílico, anidridos deácido carboxílico, ésteres ativados, cloro-formiatos, e com ou sem a adição debases, tais como piridina, trialquil-aminas, carbonato de potássio, óxido demagnésio ou alcoolatos de lítio, de sódio, ou de potássio, em um solventeadequado, tal como acetato de etila, dioxano, tetra-hidro-furano, acetonitrilaou dietil-éter, em temperaturas adequadas, tal como temperatura ambiente outemperatura de refluxo. Ésteres ativados e anidridos de ácido carboxílicopodem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos adequadamentesubstituídos sob condições conhecidas pelos químicos experientes na técnica,por exemplo como descrito por F. Albericio e L.A. Carpino, "Couplingreagents and activation" em Methods in enzymology: Solid phase peptidesynthesis, pp. 104-126, Academic Press, New York, 1997. Haletos de ácidocarboxílico podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicosadequadamente substituídos por ativação com reagentes tais como, mas nãolimitados a, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, tribrometo de fósforo outrioodeto de fósforo sob condições bem conhecidas pelos químicosexperientes na técnica.
Esquema 4.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Compostos de fórmula geral II (esquema 4) podem serpreparados pela reação de compostos de fórmula geral VII com amida desódio em um solvente adequado, tal como xileno em uma temperaturaadequada tal como temperatura de refluxo por exemplo como descrito por ILecocq, Bull.Soc.Chim.Fr., 1950, 188.
Esquema 5.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Compostos de fórmula geral VII, na qual Rz é F, Cl, Br ou I(esquema 5), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geralVIII, por meio de metalação e reação subseqüente com um eletrófiloadequado conhecidos por químico experientes na técnica, usando basesapropriadas tais como butil-lítio ou di-t-butil-(2,2,6,6tetrametil-piperidino)-zincato de lítio com adição subseqüentemente de um eletrófilo adequado talcomo flúor, cloro, bromo, iodo, tetrabrometo de carbono ou hexacloroetanoem um solvente adequado tal como heptano ou tetra-hidro-furano, emtempetaturas adequadas, tal como —78°C ou temperatura ambiente porexemplo como descrito por F. Mongin e G. Queguiner, Tetrahedron, 2001,57, 4059.
Compostos de fórmula geral VII, na qual R1 é F, Cl, Br ou I(esquema 5), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geralIX, por meio de metalação e subseqüente substituição aromática eletrofílicacomo descrito acima.
Esquema 6.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos de fórmula geral VII, na qual R é Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila,halo-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral X, por meio de reações de copulação cruzadaconhecidas por químicos experientes na técnica, tais como copulação deNegishi (E.-I. Negishi, A.O. King e N. Okukado, J. Org. Chem., 1977, 42,1821), copulação de Sonogashira (K. Sonogashira, Y. Tohda e N. Hagihara,Tet.Lett., 1975, 16, 4467), ou outras reações de copulação catalisadas pormetal de transição tais como reações catalisadas por cobre (W. Dohle, D.M.Lindsay e P. Knochel, Org. Lett., 2001, 3, 2871).
Adicionalmente, compostos de fórmula geral VII, na qual R éciano (esquema 6), podem ser preparados a partir de compostos de fórmulageral X, por meio de reações de cianação catalisadas por níquel conhecidaspor químicos experientes na técnica por exemplo como descrito por L. Cassar,J. Organomet. Chem., 1973, 54, C57-C58.Compostos de fórmula geral VII, na qual R1 é ciano (esquema6), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XI, por meiode reações de cianação catalisadas por níquel como descrito acima.
Compostos de fórmula geral VII, na qual R1 = R2 (esquema 6),podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral X, na qual R1=R2 = Br, por meio de reações de copulação cruzada ou reações de cianaçãocomo descrito acima.
Esquema 7.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em adição, compostos de fórmula geral XIII (esquema 7), naqual R1 e R2 são halogênio, podem ser preparados a partir de 2,4,6-tri-halo-piridinas de fórmula geral XII, na qual ReR são halogênio, por reações denitração conhecidas por químicos experientes na técnica como descrito sobesquema 1 para a preparação de compostos de fórmula geral IV.
Compostos de fórmula geral XIV (esquema 7), na qual R1 e R2são halogênio, podem ser preparados a partir de compostos de tipo geral XII,no qual R1 e R2 são halogênio, por reação com morfolina em um solventeadequado tal como dimetil-sulfóxido ou jV-metil-pirrolidona, e com ou sem aadição de bases, tais como piridina, trialquil-aminas, carbonato de potássio,óxido de magnésio, em temperaturas adequadas, tais como temperaturaambiente ou temperatura de refluxo.
Compostos de tipo geral XV podem ser preparados a partir decompostos de tipo geral XIII por reação com morfolina em um solventeadequado tal como dimetil-sulfóxido ou N-metil-pirrolidona, e com ou sem aadição de bases, tais como piridina, trialquil-aminas, carbonato de potássio,óxido de magnésio, em temperaturas adequadas, tais como temperaturaambiente ou temperatura de refluxo. Adicionalmente, compostos de tipo geralXV podem ser preparados a partir de compostos de tipo geral XIV porreações de nitração conhecidas por químicos experientes na técnica comodescrito sob esquema 1 para a preparação de compostos de fórmula geral IV.
Em adição, compostos de fórmula geral IV, na qual R1 ou R2ou ambos ReR é/são ciano (esquema 7), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XV, usando reações de cianação como descritoacima. Compostos de fórmula geral III, na qual R1 ou R2 ou ambos R1 e R2é/são ciano, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geralXIV, usando reações de cianação como descrito acima.
Compostos de fórmula geral III, na qual R1 é C1-6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila,halo-C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XIV, por meio de reações de copulação cruzadacomo descrito acima (esquema 6).
Compostos de fórmula geral III, na qual R é C1-6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila,halo-Ci_6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XIV, por meio de reações de copulação cruzadacomo descrito acima (esquema 6).
Compostos de fórmula geral IV, na qual R1 é Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila,halo-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XV, por meio de reações de copulação cruzadacomo descrito acima (esquema 6).
Compostos de fórmula geral IV, na qual R é Ci_6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila,halo-Ci_6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XV, por meio de reações de copulação cruzadacomo descrito acima (esquema 6).
Compostos de fórmula geral IV, na qual R ou Rz ou ambos Re R2 é/são C1-6-alqu(en/in)il-óxi, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi ou C3.g-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, podem ser preparados a partir de compostosde fórmula geral XV pela reação com os apropriados alcoóis ou alcoolatos delítio, de sódio, ou de potássio na presença de base tais como hidróxido delítio, de sódio, ou de potássio, hidreto de lítio, de sódio, ou de potássio, e comou sem a adição de um catalisador tal como sulfato de cobre, em um solventeadequado tal como dioxano, em temperaturas adequadas, tais comotemperatura ambiente ou temperatura de refluxo.
Compostos de fórmula geral III, na qual R1 ou R2 ou ambos R1e R2 é C1-6-alqu(en/in)il-óxi, C3-8-ciclo-alqu(en)il-óxi ou C3.8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il-óxi, podem ser preparados a partir de compostos de fórmulageral XIV pela reação com os apropriados alcoóis ou alcoolatos de lítio, desódio, ou de potássio na presença de base tais como hidróxido de lítio, desódio, ou de potássio, hidreto de lítio, de sódio, ou de potássio, e com ou sema adição de um catalisador tal como sulfato de cobre, em um solventeadequado tal como dioxano, em temperaturas adequadas, tais comotemperatura ambiente ou temperatura de refluxo.
Adicionalmente, para outra variaçãode R1 e R2, compostos
contendo um grupo metóxi, podem ser desmetilados por métodos conhecidospor químicos experientes na técnica, tais como tratamento com tribrometo deboro em um solvente adequado, tal como dicloro-metano, em temperaturasadequadas, tais como 0 0C ou temperatura ambiente. Os fenóis resultantespodem ser então alquilados por métodos conhecidos por químicos experientesna técnica.Tais métodos incluem: (a) a reação com eletrófilos, tais comocloretos de alquila, brometos de alquila, iodetos de alquila, cloretos de ácidocarbônico, brometos de ácido carbônico, ou anidridos de ácido carbônico napresença de bases adequadas, tais como carbonato de potássio, em umsolvente adequado, tal como tetra-hidro-furano, Ν,Ν-dimetil-formamida, ou1,2-dicloro-etano, em temperaturas adequadas, tais como temperaturaambiente ou temperatura de refluxo; (b) a reação com alquil-alcoóis sobcondições conhecidas como a reação de Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis1981,1).
Compostos contendo grupos funcionais, tais como gruposhidroxila, não compatíveis com as condições de reação sugeridas, podem serprotegidos e desprotegidos por métodos conhecidos por químicos experientesna técnica, por exemplo como descrito por T.W. Greene e P.G.M. Wuts,Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley Interscience, 1991.
Em particular, grupos hidroxila, podem ser protegidos como, mas nãolimitados a, metil-, terc-butil-, trialquil-silil-, triaril-silil-, alil- ou tritil-éteres.
Alquinos preparados pelas reações de Sonogashira podem serreduzidos a alquenos ou alcanos por redução com gás hidrogênio ou formiatode amônio na presença de um catalisador de hidrogenação adequado tal comopaládio sobre carbono ativado ou platina sobre carbono ativado em solventesadequados tais como metanol, etanol ou tetra-hidro-furano, em temperaturasadequadas por exemplo como descrito por S. Siegel, "Heterogeneous catalytichydrogenation of C=C and alkynes" em Comprehensive Organic Synthesis, v.8, pp. 417-442, Pergamon Press, 1991.
Preparação de compostos da invençãoExemplos
Dados analíticos de LC-MS foram obtidos em um instrumentoPE Sciex API 150EX equipado com fotoionização em pressão ambiente e umsistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Coluna: coluna Waters SymmetryCl8 de 30 mm X 4,6 mm com tamanho de partícula de 3,5 μιη e; Sistema desolvente: A = água / ácido trifluoroacético (100:0,05) e B = água / acetonitrila/ ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: Eluição em gradiente linear com90% A para 100% B em 4 minutos e com uma vazão de 2 mL/minuto. Purezafoi determinada por integração do traçado de ELSD e UV (254 nm). Ostempos de retenção (tR) são expressados em minutos.
Purificação por LC Preparativa - MS foi realizada no mesmoinstrumento com ionização química na pressão atmosférica. Coluna: YMCODS-A de 50 mm X 20 mm com tamanho de partícula de 5 μιη; Método:Eluição em gradiente linear com 80% A para 100% B em 7 minutos e comuma vazão de 22,7 mL/minuto. A coleta de fração foi realizada pelo métodoMS de fluxo-dividido.
Dados analíticos de LC-MS-TOF (TOF = tempo de vôo) foramobtidos em um micromass LCT 4-ways MUX equipado com um sistema dedetector Waters 2488/Sedex 754. Coluna: coluna Waters Symmetry Cl8 de30 mm X 4,6 mm com tamanho de partícula de 3,5 μιη; Sistema de solvente:A = água / ácido trifluoroacético (100:0,05) e B = água / acetonitrila / ácidotrifluoroacético (5:95:0,03); Método: Eluição em gradiente linear de 90% Apara 100% B em 4 minutos e com uma vazão de 2 mL/minuto. Pureza foideterminada por integração de traçado de ELSD e UV (254 nm). Os temposde retenção (tR) são expressados em minutos.
Dados de GC-MS foram obtidos em um cromatógrafo a gásVarian CP 3800 equipado com uma coluna Phenomenex (Zebron ZB-5,comprimento: 15 metros, diâmetro interno: 0,25 mm) acoplada em umespectrômetro de massa de captura de íonsVarian Saturn 2000. Método:Duração de 15 minutos, fluxo na coluna de 1,4 mL/minuto (gás de arraste foihélio), gradiente no forno: 0-1 minuto, 60°C; 1-13 minutos, 60-300°C; 13-15minutos, 300°C.
Espectros de 1H RMN foram registrados a 500,13 MHz em uminstrumento Bruker Avance DRX500. Dimetil-sulfóxido deuterado (99,8%D)foi usado como solvente. Tetrametil-silano foi usado como padrão interno dereferência. Valores de deslocamento químico são expressados em valores deppm em relação ao tetrametil-silano. As seguintes abreviações são usadaspara multiplicidade de sinais de RMN: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q= quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, d = dubleto duplo, dd = dubleto duploduplo, dt = triblete duplo, dq = quarteto duplo, tt = tripleto de tripletos, m =multipleto e b - singleto largo.
Preparação de intermediários4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-morfolina.
2-Amino-4,6-dimetil-piridina (50 g), bis(2-cloro-etil)-éter(57,5 mL), iodeto de sódio (6,13 g) e trietil-amina (137 mL) foram misturadosem Ν,Ν-dimetil-formamida seca (1 L) sob argônio e aquecidos a 150°C por16 horas. Agua / salmoura / bicarbonato de sódio aquoso saturado (2:1:1, 750mL) foram adicionados na mistura reacional esfriada e ela foi extraída comacetato de etila (5x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foramconcentradas em vácuo para aproximadamente 500 mL. Agua (500 mL) eácido clorídrico aquoso concentrado (35 mL) foram adicionados, as fasesforam separadas e a fase aquosa foi lavada com acetato de etila (200 mL). Afase aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso concentrado(50 mL) e extraída com acetato de isopropila (5x 200 mL). As fases orgânicasforam secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para dar 44,0g (rendimento de 56%) de composto do título como um óleo preto. O produtobruto foi usado sem purificação adicional. GC-MS (m/z) 192 (M+); tR = 5,60.1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 2,08 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,68(m, 4Η), 6,05 (s, 1Η), 6,44 (s, 1Η).
4-(4,6-Dimetil-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina.
Em 4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-morfolina (9,4 g) dissolvida emácido trifluoro-acético (250 mL) esfriado para 0 0C foi adicionado nitrito desódio (3,54 g) durante 15 minutes e a mistura reacional foi então agitada 15minutes a O0C. A mistura reacional foi concentrada em vácuo paraaproximadamente 100 mL e o pH foi ajustado para 11 hidróxido de sódioaquoso concentrado (150 mL). Salmoura (200 mL) foi adicionada e a misturafoi extraída com dietil-éter (4x 150 mL), a fase orgânica foi seca sobre sulfatode magnésio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi submetido àcromatografia por vaporização instantânea (S1O2, heptano/acetato de etila 4:1)para dar 2,01 g (rendimento de 17%) de composto do título como um sólidoamarelo. GC-MS (m/z) 237 (M+); tR = 7,69. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6):2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 6,72 (s, 1H).
2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il-amina.
Ácido acético glacial (25 mL) foi adicionado lentamente emuma mistura de poeira de zinco (2,76 g) e 4-(4,6-dimetil-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (2,01 g) em tetra-hidro-furano (100 mL) esfriado para 0°C. Amistura reacional foi então agitada por 16 horas a 25°C, filtrada através decelite, tornada básica com 25% amônia aquosa e extraída com tetra-hidro-furano (3x 75 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfatode magnésio e concentradas em vácuo para dar 1,76 g (100%) de composto dotítulo como um sólido vermelho escuro. GC-MS (m/z) 207 (M+); tR = 7,27. 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6): 2,07 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 3,67(m, 4H), 4,10 (b, 2H), 6,38 (s, 1H).
4-(4,6-Dicloro-piridin-2-il)-morfolina.
Morfolina (5,0 g) foi adicionada em uma suspensão de 2,4,6-tricloro-piridina (10,0 g) e carbonato de sódio (5,9 g) em acetonitrila (100mL). A mistura reacional foi então agitada a 70°C por 16 horas, esfriada paraa temperatura ambiente, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. Oproduto bruto foi submetido à cromatografia por vaporização instantânea(S1O2, heptano/acetato de etila 4:1) para dar 3,90 g (rendimento de 30%) decomposto do título como um sólido quase branco. LC-MS (m/z) 323,8 (M+);
tR = 3,10, (UV, ELSD) 98,5%, 98,9%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3,50 (m,4H), 3,80 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 6,67 (s, 1H).
4-(4, 6-Dicloro-5 -nitro-piridin-2-il)-morfolina.
Em uma solução de 4-(4,6-dicloro-piridin-2-il)-morfolina(3,90 g) em ácido sulfurico concentrado (40 mL) foi adicionado nitrato desódio ( 1,80 g) durante 10 minutes. A mistura reacional foi agitada por 16horas na temperatura ambiente e então derramada em gelo triturado (500 g).
A mistura reacional foi tornada alcalina com hidróxido de sódio concentradoe extraída com acetato de etila (2x100 mL). As fases orgânicas combinadasforam secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O produtobruto foi submetido à cromatografia por vaporização instantânea (S1O2,heptano/acetato de etila 3:1) para dar 2,26 g (rendimento de 49%) decomposto do título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z) 278,0 (M+); tR =3,10, (UV, ELSD) 96,5%, 98,8%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3,62 (m, 4H),3,80 (m, 4H), 6,50 (s, 1H).
4-(4-Cloro-6-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina e 4-(6-Cloro-4-metóxi-5nitro-piridin-2-il)-morfolina.
Em uma solução de 4-(4,6-dicloro-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (2,02 g) em metanol (15 mL) foi adicionado metóxido de sódio(0,98 g) e a mistura foi aquecidas por 16 horas a 65°C. Após esfriamento paraa temperatura ambiente a mistura reacional foi concentrada em vácuo. Oproduto bruto foi submetido à cromatografia por vaporização instantânea(S1O2, heptano/acetato de etila 3:1) para dar 0,89 g (rendimento de 45%) de 4-(4-cloro-6-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (banda de eluição rápida) e0,38 g (19%) de 4-(6-cloro-4-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (banda deeluiçãó tardia), ambas como sólidos amarelos.
4-(4-cloro-6-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina: LC-MS(m/z) 273 (Mt); tR =2,77, (UV, ELSD) 95%, 97 %. 1HRMN (500 MHz,CDCl3): 3,60 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,96 (s, 1H), 6,17 (s, 1H).
4-(6-cloro-4-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina: LC-MS(m/z) 273 (M+); tR = 2,39, (UV, ELSD) 93%, 95%. 1H RMN (500 MHz,CDCl3): 3,57 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 5,95 (s, 1H).
4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-ilpiridin-3 -il-amina
Em uma solução de 4-(4-cloro-6-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (0,82 g) em ácido clorídrico concentrado (50 mL) foi adicionadauma solução de dicloreto estanoso (3,38 g) em ácido clorídrico concentrado(80 mL). A mistura reacional foi aquecida a 75°C por 1 hora e entãoderramada em gelo triturado (400 g) e extraída com acetato de etila (2x100mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio econcentradas em vácuo, para dar 0,45 g (rendimento de 61%) de composto dotítulo como um sólido quase branco. LC-MS (m/z) 244 (M+); tR = 1,48, (UV,ELSD) 89%, 94%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3,30 (m, 4H), 3,65 (br s,2H), 3,85 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 6,20 (s, 1H).
2-Cloro-4-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il-amina
Em uma solução de 4-(6-cloro-4-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (0,38 g) em ácido clorídrico concentrado (20 mL) foi adicionadauma solução de dicloreto estanoso (1,57 g) em ácido clorídrico concentrado(60 mL). A mistura reacional foi aquecida a 75°C por 5 minutes e entãoderramada em gelo triturado (100 g) e extraída com acetato de etila (2x20mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio econcentradas em vácuo, para dar 0,28 g (rendimento de 83%) de composto dotítulo como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3,35 (m,4H), 3,65 (br s, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 6,10 (s, 1H).
Compostos da invençãoSais de adição de ácido dos compostos da invenção podem serfacilmente formados por métodos conhecidos pela pessoa experiente natécnica.
Exemplo 1
Iaa Benzil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 il)-carbâmico.
Cloro-formiato de benzila (18 mg) foi adicionado em umasolução de 2,4-dimetil-6morfolin-4-il-piridin-3-il-amina 0,085 M e N5N-diisopropil-etil-amina 0,17 M em 1,2-dicloro-etano (1 mL). O frasco foiagitado por 16 horas sob argônio e concentrado em vácuo. Hidróxido de sódioaquoso (1 Μ, 1 mL) foi adicionado e a mistura bruta foi extraída com acetatode isopropila / tetra-hidro-furano (4:1, 2x 1 mL). A fase orgânica foi lavadacom (1 mL), concentrada em vácuo e redissolvida em 1-propanol /dimetil-sulfóxido (1:1, 0,4 mL) do qual 0,2 mL foi submetido à purificação por LCpreparativa - MS para dar 4,5 mg (rendimento de 31%) de composto do títulocomo um óleo. LC-MS (m/z) 342 (M+); tR = 1,58, (UV, ELSD) 99%, 99%.
Os seguintes compostos foram preparados analogamente:
Iab 2-Cloro-benzila ester de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3 íl)-carbâmico
Rendimento: 18%. LC-MS (m/z) 376 (MH+); tR = 1,78, (UV,ELSD) 99%, 100%.
Iac 2-(4-Cloro- fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3 il)-acetamida.
Rendimento: 4%. LC-MS (m/z) 360 (MH+); tR = 1,59, (UV,ELSD) 96%, 100%.
Iad (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridÍn-3-Íl)-amida de ácido 2-fenil-ciclo-propano-carboxílico.
Rendimento: 24%. LC-MS (m/z) 352 (MH+); tR = 1,64, (UV,ELSD) 96%, 100%.
Iae N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3 il)-2-tiofen-2 il-acetamida.
Rendimento: 16%. LC-MS (m/z) 332 (MH+); tR = 1,20, (UV,ELSD) 93%, 99%.
Iaf 3-Ciclo-hexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-pirÍdin-3-il) propionamida.
Rendimento: 15%. LC-MS (m/z) 346 (MH+); tR = 1,81, (UV,ELSD) 91%, 100%.
Iag Isobutil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3-il)-carbâmico.
Rendimento: 29%. LC-MS (m/z) 308 (MHf); tR = 1,44, (UV,ELSD) 97%, 99%.
Iah 3-(3-Cloro- fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4il-piridin-3-il)-propionamida.
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-propiônico (20 mg) foi agitado a 25°Cpor 2 horas sob argônio em cloreto de oxalila (2 M em dicloro-metano, 1 mL).
O solvente foi removido em vácuo e uma solução de 2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina 0,085 M e iV,A/-diisopropil-etil-amina 0,17 M em 1,2-dicloro-etano (1 mL) foi adicionada na mistura reacional. O frasco foi agitadopor 16 horas sob argônio e concentrado em vácuo. Hidróxido de sódio aquoso(1 Μ, 1 mL) foi adicionado e a mistura bruta foi extraída com acetato deisopropila / tetra-hidro-furano (4:1, 2x 1 mL). A fase orgânica foi lavada com(1 mL), concentrada em vácuo e redissolvida em 1-propanol/dimetil-sulfóxido(1:1, 0,4 mL) do qual 0,2 mL foi submetido à purificação por LC preparativa -MS para dar 2,3 mg (rendimento de 14%) de composto do título como umóleo. LC-MS (m/z) 374 (MH); tR = 1,71, (UV, ELSD) 99%, 99%.
Os seguintes compostos foram preparados analogamente:Iai N-(2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3, 5-dimetil-fenil)-acetamida.
Rendimento: 19%. LC-MS (m/z) 354 (MH+); tR = 1,69, (UV,ELSD) 99%, 99%.
Iaj N-(2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3 p-tolil-propionamida.
Rendimento: 20%. LC-MS (m/z) 354 (MHf); tR = 1,64, (UV,ELSD) 99%, 100%.
Iak 2-(3 -Cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.
Rendimento: 14%. LC-MS (m/z) 360 (MH+); tR - 1,58, (UV,ELSD) 97%, 99%.
Ial 2-(3, 4-Dicloro- fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3-il)-acetamida.
Rendimento: 9%. LC-MS (m/z) 395 (MH+); tR = 1,84, (UV,ELSD) 97%, 99%.
Iam N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3-il)-2-tiofen-3-il-acetamida.
Rendimento: 18%. LC-MS (m/z) 332 (MHf); tR = 1,18, (UV,ELSD) 97%, 99%.
Ian N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-pirídin-3-il)-2p-tolil-acetamÍda.
Rendimento: 16%. LC-MS (m/z) 340 (MH+); tR = 1,50, (UV,ELSD) 96%, 99%.
Iao 2-(3-Bromo fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.
Rendimento: 12%. LC-MS (m/z) 405 (MH+); tR - 1,63, (UV,ELSD) 96%, 99%.
Iap N-(2,4-DÍmetil-6-morfolín-4 il-piridin-3-il)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida.
Rendimento: 20%. LC-MS (m/z) 394 (MH+); tR = 1,77, (UV,ELSD) 94%, 99%.
Iag N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2 fenil-acetamida.
Rendimento: 11%. LC-MS (m/z) 326 (MH+); tR = 1,29, (UV,ELSD) 93%, 99%.
lar (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-Íl-pirÍdin-3-il)-amida de ácido 3,5,5-trimetil-hexanóico.
Rendimento: 20%. LC-MS (m/z) 348 (MH+)1 tR =1,97, (UV,ELSD) 93%, 99%.
Ias (2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido octanóico.Rendimento: 44%. LC-MS (m/z) 334 (MHf); tR = 1,92, (UV,ELSD) 92%, 99%.
Iat N-(2,4-DimetÍl-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-naftalen-2-il-acetamida.
Rendimento: 4%. LC-MS (m/z) 376 (MH+); tR = 1,73, (UV,ELSD) 92%, 99%.
Iau (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido heptanóico.
Rendimento: 24%. LC-MS (m/z) 320 (MHf); tR = 1,56, (UV,ELSD) 90%, 99%.
Iay N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetamida.
Rendimento: 26%. LC-MS (m/z) 354 (MH+); tR = 1,65, (UV,ELSD) 77%, 99%.
Iaw 2-Ciclo-hex-l-enil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3-il)-acetamida.
Rendimento: 13%. LC-MS (m/z) 330 (MH+); tR = 1,50, (UV,ELSD) 72%, 99%.
Iax N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il- piridin-3-íl)-2-(4-metòxi-3-metil-fenil)-acetamida.
Rendimento: 16%. LC-MS (m/z) 370 (MH+); tR = 1,56, (UV,ELSD) 94%, 99%.
Iay N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-pirídm-3-il)-2-(4-metòxi-fenil)-acetamida.
Rendimento: 19%. LC-MS (m/z) 356 (MH+); tR = 1,35, (UV,ELSD) 96%, 99%.
Iaz N-(2,4-Dimetil-6-morfol in-4-il-piridin-3-il)-3-(4-metóxi-fenil) -propionam ida.
Rendimento: 15%. LC-MS (m/z) 370 (MH+); tR = 1,48, ((TV,ELSD) 76%, 99%.
Iba N-(2,4-DÍmetil-6-morfolin-4-ü-pÍridin-3-il)-2-m-tolil-acetamida.
Ácido m-tolil-acético (0,33 g), N,N-diisopropil-etil-amina(0,90 mL) e N-óxido de hexafluoro-fosfato de A^-[(dimetil-amino)-lH-l,2,3-triazol-[4,5-b]piridin-l-il-metileno]-N-metil-metanamínio e (1,00 g) forammisturados em Ν,Ν-dimetil-formamida seca (3 mL) e agitados sob argôniopor 2 minutos. 2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina (0,30 g)dissolvida em Ν,Ν-dimetil-formamida seca (2 mL) foi adicionada na misturareacional, que foi agitada a 25°C sob argônio por 16 horas. Acetato de etila(20 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com cloreto de amônioaquoso saturado / água (1:1, 20 mL), água (20 mL), salmoura / água (1:1, 20mL), seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e purificada porcromatografia por vaporização instantânea (S1O2, heptano / acetato de etila3:1) para dar 0,069 g (rendimento de 14%) de composto do título como umsólido branco. LC-MS (m/z) 340 (MH+); tR = 1,42, (UV, ELSD) 96%, 100%.1HRMN (500 MHz, DMSOd6): 2,00 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,37(m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,67 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,15 (m, 2H),7,21 (t, 1H), 9,30 (s, 1H).
Os seguintes compostos foram preparados analogamente:Ibb N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(4 fluoro fenil)-acetamida.
Rendimento: 14%. LC-MS (m/z) 344 (MHf); tR 1,34, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,99 (s, 3H), 2,10 (s,3H), 3,37 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,38(d, 2H), 9,33 (s, 1H).
Ibe N-(2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,3-dimetil-butiramida.
Rendimento: 53%. LC-MS (m/z) 306 (MET); tR 1,26, (UV,ELSD) 99%, 98%. iH RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,05 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).
Ibd N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-Íl)-2-(3 fluoro fenil)-acetamida.
Rendimento: 15%. LC-MS (m/z) 344 (MH+); tR = 1,54, (UV,ELSD) 100%, 100%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 2,00 (s, 3H), 2,11 (s,3Η), 3,37 (m, 4Η), 3,64 (s, 2Η), 3,66 (m, 4Η), 6,52 (s, 1Η), 7,08 (dt, 1Η), 7,18(m, 2Η), 7,38 (m, 1Η), 9,34 (s, 1Η).
Ibe 2-Biciclo[2.2.1]hept-2 Íl-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-Íl)-acetamida.
Rendimento: 62%. LC-MS (m/z) 344 (MHf); tR =1,58, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,14 (m, 4H), 1,42 (m,4H), 1,90 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,21(m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).Ibf 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.
Rendimento: 9%. LC-MS (m/z) 362 (MH); tR = 1,52, (UV,ELSD) 95%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 2,00 (s, 3H), 2,11 (s,3H), 3,37 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 6,52 1H), 7,19 (m, 1H), 7,39(m, 2H), 9,32 (s, 1H).
Ibg (2,4-Dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3il)-amida de ácido 4-metil-pentanóico.
Rendimento: 34%. LC-MS (m/z) 306 (MHf); tR = 1,33, (UV,ELSD) 100%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 0,91 (d, 6H), 1,49 (dt,2H), 1,58 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,67(m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,07 (s, 1H).
Ibh 2-Ciclo^ent-2-eml-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3il)-acetamida.
Rendimento: 13%. LC-MS (m/z) 316 (MH+); tR = 1,25, (UV,ELSD) 97%, 94%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,51 (m, 1H), 2,05 (m,1H), 2,06 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,38(m, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).Ibi 2-Ciclo-hexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.
Rendimento: 12%. LC-MS (m/z) 332 (MH+); tR = 1,50, (UV,ELSD) 99%, 95%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 0,98 (m, 2H), 1,20 (m,3Η), 1,71 (m, 6Η), 2,05 (s, 3Η), 2,15 (d, 2Η), 2,16 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,67(m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Ibj (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-metil-hexanóico.
Rendimento: 40%. LC-MS-TOF (m/z) 320 (MH); tR = 1,51,(UV, ELSD) 97%, 100%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 0,87 (d, 6H), 1,21(m, 2H), 1,60 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 3,37 (m, 4H),3,67 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Ibk 2-Ciclo-pentil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.
2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina (0,22 g) ecloreto de ciclo-pentil-acetila (0,19 mL) foram dissolvidos em acetonitrila (5mL) e aquecidos a 150°C por 10 minutes em um frasco vedado processado emmicroondas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada porcromatografia por vaporização instantânea (S1O2, heptano/acetato de etila 3:1)para dar 0,17 g (rendimento de 49%) de composto do título como um sólidobranco. LC-MS (m/z) 318 (MH+); tR = 1,40, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1HRMN(500 MHz, DMSO-d6): 1,21 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,77 (m,2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,67(m, 4H), 6,53 (s,lH), 9,05 (s, 1H).
Os seguintes compostos foram preparados analogamenteexceto 1 bl e Ibm que foram recristalizados em acetato de etila apóscromatografia por vaporização instantânea:
Ibl 3-Ciclo-pentil-N-(2,4-dimetil-6-morfolín-4-il-piridin-3-il)-propionamida.
Rendimento: 34%. LC-MS (m/z) 332 (MH+); tR = 1,57, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,11 (m, 2H), 1,49 (m,2H), 1,60 (m, 4H), 1,77 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 3,37(m, 4H), 3,67 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
Ibm (2,4-Dimetil-6-morfolin-4 -il- piridin-3- il)-amida de ácido hexanóico.
Rendimento: 51%. LC-MS (m/z) 306 (MHh); tR = 1,39, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 0,88 (t, 3Η), 1,31 (m,4Η), 1,60 (m, 2Η), 2,05 (s, 3Η), 2,16 (s, 3Η), 2,27 (t, 2Η), 3,37 (m, 4Η), 3,67(m, 4Η), 6,53 (s, 1Η), 9,03 (s, 1Η).
Ibn N-(4-Cloro-2-metòxÍ-6-morfolÍn-4-il-piridin-3-il) -2-ciclo-pentil-acetamida.
Rendimento: 53%. LC-MS (m/z) 354 (MHf); tR = 2,68, (UV,ELSD) 98%, 99%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,50-1,65 (m,4H), 1,90 (m, 2H), 2,45 (m, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,90 (s, 3H),6,20 (s, 1H), 6,50 (s, 1H).
Ibo N-(2-Cloro-4-metòxi-6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-2-ciclo-pentil-acetamida.
Rendimento: 69%. LC-MS (m/z) 354 (MH+); tR = 2,39, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1HRMN (500 MHz, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,50-1,70 (m,4H), 1,90 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,85 (s, 3H),6,00 (s, 1H), 6,45 (s, 1H).
Ibp N-(2-Cloro-4-metòxi-6-morfolin-4-il^iridin-3-il)-3,3-dimetil-buíiramida.
Rendimento: 56%. LC-MS (m/z) 342 (MH+); tR = 2,31, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,10 (s, 9H), 2,25 (s, 2H),3,50 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,45 (s, 1H).
Ibq N-(4-Cloro-2-metòxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3, 3-dimetil-butiramida
Rendimento: 68%. LC-MS (m/z) 342 (MH+); tR = 1,39, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,10 (s, 9H), 2,15 (s, 2H),3,45 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).Ibr N-(4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida.
Rendimento: 71%. LC-MS (m/z) 300 (MH+); tR = 0,97,(UV, ELSD) 98%, 98%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,05 (t, 3H), 2,25(q, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
Tabela 1: Reagentes usados para a preparação dos compostos no Exemplo 1.<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Teste in vitro e irt vivo
Os compostos da invenção têm sido testados e mostrado efeitoem pelo menos um dos seguintes modelos:
Efluxo relativo através do canal KCNQ2
Isto exemplifica um protocolo de seleção de KCNQ2 paraavaliar os compostos da presente invenção. O ensaio mede o efluxo relativoatravés do canal KCNQ2, e foi realizado de acordo com um método descritopor Tang et al. (Tang et al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331) para canaisde potássio hERG com as modificações descritas abaixo.
Um número adequado de células CHO estavelmenteexpressando canais KCNQ2 desbloqueados por voltagem foi plaqueado emuma densidade suficiente para dar uma monocamada confluente no dia antesdo experimento. As células foram carregadas com 1 μΟΐ/πιΙ. de [ Rb] durantea noite. No dia dos experimentos as células foram lavadas com um tampãocontendo HBSS (solução salina balanceada de Hanks proporcionada porInvitrogen, no. de cat. 14025-050). As células foram pré-incubadas com drogapor 30 minutos e o efluxo de 86Rb+ foi estimulado por uma concentraçãosubmáxima de 15 mM de cloreto de potássio na presença contínua de drogapor 30 minutos adicionais. Após um período de incubação adequado, osobrenadante foi removido e contado em um contador de cintilação líquida(Tricarb). Células foram Usadas com hidróxido de sódio 2 mM e a quantidadede 86Rb+ foi contada. O efluxo relativo foi calculado ((CPMSUper/(CPMsuper +CPMcé.uia))cmpd/(CPMsuper/(CPMsuper + CPMcélula))KCi 15 mM)* 100-100.
Os compostos da invenção possuem uma EC50 menor do que20.000 nM, na maioria dos casos menor do que 2.000 nM e em muitos casosmenor do que 200 nM. Conseqüentemente, os compostos da invenção sãoconsiderados úteis no tratamento de doenças associadas com os canais depotássio da família KCNQ.
Registros eletrofísiológicos de patch-clamp em células CHO
Correntes de KCNQ2 ativadas por voltagem foram registradasde células CHO de mamífero pelo uso das técnicas de registro de patch-clampconvencionais em configuração de patch-clamp de célula inteira (Hamill OPet.al. Pflügers Areh 1981; 391: 85-100). As células CHO com expressãoestável de canais KCNQ2 ativados por voltagem foram crescidas sobcondições de cultura de células normais em incubadoras com CO2 e usadaspara os registros eletrofísiológicos 1-7 dias após a plaqueação. Os canais depotássio KCNQ2 foram ativados por degraus de voltagem até + 80 mV emincrementos de 5-20 mV (ou com um protocolo de rampa) de um potencialmantenedor de membrana entre -100 mV e - 40 mV (Tatulian L et al. J.Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). Os efeitos eletrofísiológicosinduzidos pelos compostos foram avaliados sobre vários parâmetros dacorrente de KCNQ2 ativada por voltagem. Foram estudados especialmenteefeitos sobre o limite de ativação para a corrente e sobre a corrente induzidamáxima.
Alguns dos compostos da invenção têm sido testados nesteteste. É esperado que um deslocamento para a esquerda do limite de ativaçãoou um aumento na corrente de potássio induzida máxima diminua a atividadeem redes neuronais e assim torne os compostos úteis em doenças comatividade neuronal aumentada - como epilepsia.
Registros eletrofísiológicos de canais KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ouKCNQ5 em oócitos
Correntes de KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ou KCNQ5 ativadaspor voltagem foram registradas de oócitos Xenopus injetados com mRNAcodificador para canais de íon KCNQ2, KCNQ2+KCNQ3 ou KCNQ5 (Wanget al., Science 1998,. 282, 1890-1893; Lerche et al., JBiol Chem 2000, 275,22395-400). Canais de potássio KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ou KCNQ5 foramativados por degraus de voltagem do potencial mantenedor de membrana(entre - 100 mV e - 40 mV) a até + 40 mV em incrementos de 5-20 mV (oupor um protocolo de rampa). Os efeitos eletrofísiológicos induzidos peloscompostos foram avaliados sobre vários parâmetros da correntes de KCNQ2,KCNQ2/KCNQ3 ou KCNQ5 ativadas por voltagem. Foram estudadosespecialmente os efeitos sobre o limite de ativação para a corrente e sobre acorrente induzida máxima.
O efeitos de hiperpolarização de alguns dos compostostambém foram testados diretamente sobre o potencial de membrana durante ocIamp de corrente.
Eletrochoque máximo
O teste foi conduzido em grupos de camundongos machosusando eletrodos corneais e administrando uma corrente de onda quadrada de26 mA por 0,4 segundo com o propósito de induzir uma convulsãocaracterizada por uma extensão tônica de membro traseiro (Wlaz et al.EpilepsyResearch 1998, 30, 219-229).Convulsões induzidas por pilocarpina
Convulsões induzidas por pilocarpina são induzidas porinjeção intraperitoneal de pilocarpina a 250mg/kg em grupos de camundongosmachos e observando a atividade de convulsão resultando em perda depostura dentro de um período de 30 minutos (Starr et al. PharmacologyBiochemistry andBehavior 1993, 45, 321-325).
Teste de limite de convulsão elétrica
Uma modificação do método supra-e-infra (Kimball et al.Radiation Research 1957, 1-12) foi usada para determinar o limite médio parainduzir extensão tônica de membro traseiro em resposta ao eletrochoquecorneal em grupos de camundongos machos. O primeiro camundongo de cadagrupo recebeu um eletrochoque a 14 mA, (0,4 s, 50 Hz) e foi observado paraatividade de convulsão. Se uma convulsão foi observada a corrente foireduzida em 1 mA para o camundongo seguinte, contudo, se nenhumaconvulsão foi observada então a corrente foi aumentada em 1 mA. Esteprocedimento foi repetido para todos os 15 camundongos no grupo detratamento.
Teste de limite de convulsão química
A dose limite de pentilenotetrazol requerida para induzir umaconvulsão clônica foi medida por infusão temporizada de pentilenotetrazol(5mg / mL a 0,5 mL/minuto) em uma veia lateral da cauda de grupos decamundongos machos (Nutt et al. J. Pharmaey and Pharmaeology 1986, 38,697-698).
Excitação de amígdala
Ratos sofreram cirurgia para implantação de eletrodostripolares na amígdala dorsolateral. Após cirurgia os amimais forampermitidos se recuperem antes de os grupos de ratos receberem quer dosesvariadas de composto de teste quer o veículo da droga. Os animais foramestimulados com seu limite de pós-descarga inicial de + 25 μΑ diariamentepor 3-5 semanas e em cada ocasião severidade de convulsão, duração deconvulsão, e duração de pós-descarga elétrica foram observados. (Racine.Electroencephalography and Clinicai Neurophysiology 1972, 32, 281294).
Efeitos colaterais
Efeitos colaterais no sistema nervoso central foram medidospor medição do tempo que os camundongos permaneceriam em aparelhagemrotarod (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177201); oupor medição de sua atividade locomotora por contagem do número de feixesinfravermelhos atravessados em uma gaiola de teste (Watson et al.Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375). Ações hipotérmicas sobre atemperatura de corpo de núcleo dos animais foram medidas quer por sondaretal quer por transmissores de radiotelemetria implantados capazes demedirem a temperatura (Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001, 74,177-184).
Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas dos composto foramdeterminadas via. dosagens i.v. e p.o. de ratos Sprague Dawley, e, depois, porretiradas de amostras de sangue durante 20 horas. Concentrações plásmicasforam determinadas com LC/MS/MS.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de possuir a fórmulageral I:<formula>formula see original document page 62</formula>na qualq é 0 ou 1;cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)il-C 1-6-alqu(en/in)ila, haloC ι _6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8-ciclo-alqü(en)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, C 1-6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il-óxi; eR3 é selecionado do grupo consistindo de Ci_8-alqu(en/in)ila,C3„8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Aril-C1-6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3_8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)ilC3.8-heterociclo-alqu(en)il-C 1-6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C ι .6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C^6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3 .8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi-C 1-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)il-óxi-C ι _6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila e halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila; nas quais:cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou sais da mesma.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que q é 0.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que q é 1.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-3, caracterizado pelo fato de que cada um de R e R é independentementeselecionado do grupo consistindo de Ci_6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila,C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-óxi e halogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que ambos ReR são Ci_6-alqu(en/in)ila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que R é Ci_6-alqu(en/in)ila e R é halogênio, ou no qual R éhalogênio e R é Ci.6-alqu(en/in)ila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-6, caracterizado pelo fato de que R é selecionado do grupo consistindo deC1-8-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C i_6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-Ci_6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila,Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C 1 _6-alqu(en/in)ila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo de Ci_8-alqu(en/in)ila,C3_8-ciclo-alqu(en)il-C 1 _6-alqu(en/in)ila, Aril-C 1 _6-alqu(en/in)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmentesubstituída, e Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que a Arila opcionalmente substituída podeestar substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo de halogênio, ciano, C1-6-alqu(em/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)il-C 1-6-alqu(en/in)ila, halo-C 1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8_ciclo-alqu(en)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)ila, C-6-alqu(en/in)il-óxi, C3-8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il-óxi.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a Arila opcionalmente substituída pode estar substituída comum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio,C1-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci_6-alqu(en/in)ila e Ci.6-alqu(en/in)il-óxi.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:Benzil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbâmico;- 2-Cloro-benzil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbâmico;- 2-(4-Cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-ciclo-propano-carboxílico;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-tiofen-2-il-acetamida;- 3-Ciclo-hexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida;Isobutil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbâmico- 3 -(3-Cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-propionamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetil-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-p-tolil-propionamida;-2-(3-Cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;-2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-tiofen-3-il-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-p-tolil-acetamida;-2-(3 -Bromo-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-2-(3 -trifluorometil-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-fenil-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido-3,5,5-trimetil-hexanóico;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácidooctanóico;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-naflalen-2-il-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácidoheptanóico;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetamida;-2-(Ciclo-hex-l-enil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(4-metóxi-3-metil-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(4-metóxi-fenil)-propionamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -iL)-2-m-tolil-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,3-dimetil-butiramida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-2-(3 -fluoro-fenil)-acetamida;- 2-Biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-acetamida;- 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-- 3-il)-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil-pentanóico;- 2-(Ciclo-pent-2-enil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;- 2-Ciclo-hexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-metil-hexanóico;- 2-Ciclo-pentil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;- 3-Ciclo-pentil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácidohexanóico;N-(4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-ciclo-pentil-acetamida;N-(2-Cloro-4-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-ciclo-pentil-acetamida;N-2-Cloro-4-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,3-dimetil-butiramida;N-(4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,3-dimetil-butiramida;N-(4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida;como a base livre ou sais da mesma.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveise um composto de fórmula geral I: <formula>formula see original document page 67</formula> na qualq é 0 ou 1;cada um de R e R é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila,C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila, haloC ι _6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Ci^-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi; eR3 é selecionado do grupo consistindo de C1-8-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci_6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3.8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)ilC3_8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C i_6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C^6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3 _8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila e halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; nas quais:cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou sais da mesma.
13. Uso da composição farmacêutica como definida nareivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para o aumento do fluxo deíons em um canal de potássio de um mamífero tal como um humano.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de ser para o tratamento de um distúrbio ou de uma doença sendoresponsivo(a) a um fluxo de íons aumentado em um canal de potássio, taldistúrbio ou doença é preferivelmente um distúrbio ou uma doença do sistemanervoso central.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios de convulsão, distúrbios de ansiedade, distúrbios dedor neuropática ou de dor de enxaqueca, distúrbios neurodegenerativos,derrame cerebral, abuso de cocaína, abstinência de nicotina, abstinência deálcool e tinido.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios de convulsão são selecionados do grupo consistindode crises convulsivas agudas, convulsões, estado epiléptico e epilepsia taiscomo síndromes epilépticas e convulsões epilépticas.
17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios de ansiedade são selecionados do grupo consistindode ansiedade e distúrbios e doenças relacionados com ataque de pânico,agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, distúrbio de pânico semagorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia específica,fobia social e outras fobias específicas, distúrbio obsessivo compulsivo,distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de estresse agudo, distúrbio deansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade devido à condição médicageral, distúrbio de ansiedade induzida por substância, distúrbio de ansiedadede separação, distúrbios de ajuste, ansiedade de desempenho, distúrbioshipocondríacos, distúrbio de ansiedade devido à condição médica geral edistúrbio de ansiedade induzida por substância e distúrbio de ansiedade nãodiferentemente especificada.
18. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios de dor neuropática e de dor de enxaqueca sãoselecionados do grupo consistindo de alodínia, dor hiperalgésica, dorfantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética, dorneuropática relacionada com neuralgia trigeminal e dor neuropáticarelacionada com enxaqueca.
19. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios neurodegenerativos a serem tratados sãoselecionados do grupo consistindo de mal de Alzheimer, coréia deHuntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença deCreutzfeld-Jakob, mal de Parkinson, encefalopatias induzidas por AIDS ouinfecção por vírus da rubéola, vírus do herpes, borrélia e patógenosdesconhecidos, neurodegenerações induzidas por trauma, estados dehiperexcitação neuronal tal como abstinência ou intoxicação de medicamentoe doenças neurodegenerativas do sistema nervoso periférico tais comopolineuropatias e polineurites.
20. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios bipolares.
21. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios de sono; tal como insônia.
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