BRPI0608160A2 - anticorpo isolado, célula hospedeira, método de inibir o crescimento de células psma+, e, uso de um anticorpo anti-psma defucosilado - Google Patents

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Abstract

ANTICORPO ISOLADO, CéLULA HOSPEDEIRA, MéTODO DE INIBIR O CRESCIMENTO DE CéLULAS PSMA, E, USO DE UM ANTICORPO ANTI-PSMA DEFUCOSILADO A invenção refere-se aos anticorpos anti-PSMA que são faltantes de resíduos fucosila. Os anticorpos da invenção exibem atividade de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) em comparação com a forma fucosilada dos anticorpos. A invenção também proporciona células hospedeiras que expressam os anticorpos anti-PSMA que são faltantes de resíduos fucosila, na qual as células hospedeiras são deficientes de uma fucosil-transferase. Também são proporcionados métodos de uso dos anticorpos para inibir o crescimento de células PSMA+, tais como as células de tumor.

Description

"ANTICORPO ISOLADO, CÉLULA HOSPEDEIRA, MÉTODO DEINIBIR O CRESCIMENTO DE CÉLULAS PSMA+, E, USO DE UMANTICORPO ANTI-PSMA DEFUCOSILADO"
Campo da Invenção
Câncer de próstata é uma causa líder de morbidez e demortalidade entre homens. Tratamentos para câncer de próstata incluemcirurgia, hormônios, radiação, e quimioterapia. Há tratamento pouco efetivopara doença de próstata metastática. Portanto, é crítica a identificação degenes e/ou de produtos de gene que representam marcadores de diagnóstico ede prognóstico, bem como alvos para terapia. Antígeno específico de próstata(PSA) é um tal marcador de câncer que é útil no diagnóstico clínico eestadiamento de câncer de próstata. Contudo, PSA não pode diferenciarhiperplasia prostática benigna (BPH) de prostatite ou câncer de próstata nafaixa de 4-10 ng/ml, assim, necessitando de uma avaliação citológica e/ouhistológica para confirmar o diagnóstico apropriado (Barren, R.J. et al. (1998)Prostate 36:181-188).
Antígeno de membrana específica de próstata (PSMA) é umaglicoproteína de transmembrana de tipo II, de 750 aminoácidos deaproximadamente 110 kD que possui 54% de homologia com o receptortransferrina. PSMA possui 3 domínios estruturais, incluindo um domíniointracelular de 19 aminoácidos, um domínio de transmembrana de 24aminoácidos, e um domínio extracelular de 707 aminoácidos. A proteínadesempenha uma atividade de neurocarbóxipeptidase e folato hidrolase e érelatado que está envolvido na regulação neuroendócrina de diferenciação ecrescimento de próstata (Heston, W.D. (1996) Urologe-Ausgabe A. 35:400-407). PSM' é uma forma alternativamente editorada de PSMA que estálocalizada no citoplasma.
PSMA é predominantemente expressado por células epiteliaisprostáticas. A expressão de PSMA é aumentada em câncer de próstata,durante o seu desenvolvimento onde as Trk's são críticas para a manutenção esobrevivência destas células. Um papel pós embrionário para o eixoTrk/neurotrofma (ou caminho), entretanto, permanece em questão. Existemrelatos mostrando que as Trk's desempenham um papel importante tanto nodesenvolvimento quanto na função do sistema nervoso (Patapoutian, A. et alCurrent Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Na década passada, um número considerável dedocumentações de literatura ligando a sinalização de Trk com o câncer foipublicado. Por exemplo, embora as Trk's sejam expressadas em níveis baixosfora do sistema nervoso no adulto, a expressão de Trk é aumentada noscânceres da próstata de estágio final. Tanto o tecido da próstata normal quantoos tumores prostáticos dependentes de andrógeno expressam níveis baixos deTrk A e níveis indetectáveis de Trk B e C. Entretanto, todas as isoformas dereceptores de Trk assim como seus ligandos cognatos são supra-regulados nocâncer prostático independentes de andrógeno, de estágio final. Existeevidência adicional de que estas células de câncer prostático de estágio finaltornam-se dependentes no eixo Trk/neurotrofina para a sua sobrevivência.
Portanto, os inibidores de Trk podem produzir uma classe de agentesindutores da apoptose específicos para o câncer prostático independente deandrógeno (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45,140-148).
Além disso, a literatura muito recente também mostra que asuper-expressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trk's estão associadascom o carcinoma de mama secretor (Câncer Cell, 2002, 2, 367-376), câncercolo-retal (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) e câncer ovariano(Davidson, B. et al Clinicai Câncer Research, 2003, 9, 2248-2259).
Existe uns poucos relatos de inibidores da tirosina cinase Trkseletivos. A Cephalon descreveu CEP-751, CEP-701 (George, D. et al CâncerResearch, 1999, 59, 2395-2341) e outros análogos de indolocarbazol(WOOl 14380) como inibidores de Trk. Foi mostrado que CEP-701 e/ouCEP751, quando combinados com a remoção de andrógeno cirúrgica ouquimicamente induzida, ofereceu melhor eficácia comparada com amono-terapia sozinha. GlaxoSmithKline divulgou certos compostos deoxindol como inibidores da Trk A na W00220479 e W00220513.
Recentemente, a Japan Tobacco relatou compostos cíclicos condensados depirazolila como inibidores de Trk (JP2003231687A).
Além do exposto acima, a Vertex Pharmaceuticals descreveucompostos de pirazol como inibidores de GSK3, Aurora, etc. na W00250065,W00262789, W003027111 e W0200437814; e a AstraZeneca relatoucompostos de pirazol como inibidores contra a cinase receptora de IGF-I(W00348133).
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, os requerentes por meiodesta descobriram novos compostos de pirazol, ou sais destesfarmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividade inibidora da Trk cinase esão conseqüentemente úteis quanto a sua atividade anti-proliferação e/ou próapoptótica (tal como anticâncer) e em métodos de tratamento do corpo humanoou animal. A invenção também diz respeito a processos para a fabricação dosditos compostos de pirazol, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, àscomposições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação demedicamentos para o uso na produção de um efeito de anti-proliferação e/oupró apoptótico em animais de sangue quente tais como o ser humano.
Também de acordo com a presente invenção os requerentesfornecem métodos de usar tais compostos de pirazol, ou sais destesfarmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de câncer.
Espera-se que as propriedades dos compostos reivindicados nestainvenção sejam de valor no tratamento de estados de doença associados com aproliferação celular tais como cânceres (tumores sólidos e leucemia), distúrbiosfibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma deKapose, hemangioma, nefropatias agudas e nefropatias crônicas, ateroma,aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda ecrônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vaso retinal.
Além disso, espera-se que os compostos, ou sais destesfarmaceuticamente aceitáveis, da invenção sejam de valor no tratamento ouprofilaxia de cânceres selecionados de fibrossarcoma congênito, nefromamesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemialinfocítica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, câncer esofágico, mieloma,câncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewings,neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer ovariano, câncer de mamaincluindo câncer de mama secretor, câncer colo-retal, câncer da próstataincluindo câncer da próstata refratária a hormônio, câncer da bexiga,melanoma, câncer pulmonar - câncer pulmonar de célula não pequena(NSCLC), e câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer gástrico,câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma, câncer da tireóideincluindo câncer da tireóide, mesotelioma e leucemia; particularmente câncerovariano, câncer mamário, câncer colo-retal, câncer prostático e câncerpulmonar - NSCLC e SCLC; mais particularmente câncer prostático; e maisparticularmente câncer prostático refratário a hormônio.
Descrição detalhada da invenção
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um compostoda fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>em que:
R1 e Rz são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla,mercapto, sulfamoíla, alquila Ci-6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, alcóxi Ci.6,alcanoíla C\.s, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6)amino, N,N-(alquila C1.6)2amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Cj.6)2carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é de O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila,N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquila C1-6sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que Ri e Rzindependentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R ;
X5XeX são independentemente =N- ou =CR -;
são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla,mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, alcóxi Ci_6,alcanoíla C 1.6, alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila C^amino, N,N-(alquila Ci.6)2amino, alcanoíla Ci.6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.20 6)2carbamoíla, alquila C1.6 S(O)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila,N-(alquila Ci_6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquila C1.6sulfonilamino, carbociclil-R - ou heterociclil-R -; em que
independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R13;
R4 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla,mercapto, sulfamoíla, alquila C\.e, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcóxi C1-6,alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci.6)amino, N,N-(alquila Ci.6)2amino, alcanoíla Ci-6 amino, N-(alquila C].6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é de O a 2, alcóxi Q.6 carbonila,N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquila Ci.6sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R4 e R5independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R14; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R15;
A é uma ligação direta ou alquileno C1.2; em que o ditoalquileno C1-2 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R16;
0 anel C é carbociclila ou heterociclila; em que se o ditoheterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R ;
R6 metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C\.e,alquenila C2-6, alquinila C2.6, alcóxi Ci.6, alcanoíla C 1.6, alcanoilóxi C 1.6,N-(alquila C^amino, N,N-(alquila Ci_6)2amino, alcanoíla C].6 amino,N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)aem que a é de 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6)sulfamoíla,N,N-(alquila Ci_6)2sulfamoíla, alquila Ci.6 sulfonilamino, carbociclila ouheterociclila; em que R6 pode ser opcionalmente substituído no carbono porum ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode R19;
η é 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R6 podem ser os mesmosou diferentes;
R7, R12, R14, R16 e R18 e são independentemente selecionadosde halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla,mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcóxi C]_6,alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci.6)amino, N,N-(alquila Ci-6)2amino, alcanoíla Ci.6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquila Q.6 S(O)a em que a é de O a 2, alcóxi Q.6 carbonila,N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquila Ci_6sulfonilamino, carbociclil-R20- ou heterociclil-R21-; em que R7, R125 R145 R16 eR independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R ;
R85 R13, R15, R17, R19 e R23 são independentementeselecionados de alquila Ci.e, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci.6carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em queR8, R13, R15, R17j R19 e R23 independentemente um do outro podem seropcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R24;
R22 e R24 são independentemente selecionados de halo, nitro,ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci.6» alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila examino, N,N-(alquila Ci.6)2amino, alcanoílaCi.6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquilaCi_6 S(O)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Ci.6 carbonila, N-(alquila Cj.6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquila Ci.6 sulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R e R" independentemente um dooutro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais Rij;
e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio podeser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
R10, R11, R20 e R21 são independentemente selecionados deuma ligação direta, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -N(R28)C(O)-, -C(0)N(R29)-,-S(O)s-, -SO2N(R3g)- ou -N(R31)SO2-; em que R27, R28, R295 R30 e R31 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cis e s é de O a 2;
R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino,dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino,N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metil-sulfinila,etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etóxi-carbonila,N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla,Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; e
R26 é selecionado de alquila C 1.6, alcanoíla Ci.6, alquila Ci.6sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci-6)carbamoíla,N,N-(alquila Ci.6)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla efenilsulfonila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os valores particulares dos grupos variáveis contidos nafórmula (I) são como seguem. Tais valores podem ser usados, ondeapropriados, com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas derealização mais acima definido ou a seguir.
R1 é selecionado de alquila C 1.6, alcóxi Ci.6 ou carbociclila.
R1 é selecionado de metila, t-butila, isopropóxi ou ciclopropila.
R2 é hidrogênio.
são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C 1.6, alcóxi Cj.s ou carbociclila.
ReR são independentemente selecionados de hidrogênio,metila, t-butila, isopropóxi ou ciclopropila.
Xj é =N-; e X e X" são independentemente =CR -.
X1, X2 e X3 são independentemente =CR9-.X1 é =CR9-; e X2 e X3 são =N-.
X2 é =CR9-; e X1 e X3 são =N-.
R3 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, hidróxi e alquila Ci.6.
R e R são independentemente selecionados de hidrogênio,flúor, cloro, hidróxi e metila.
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio oualquila C 1.6; em que R4 e R5 independentemente um do outro podem seropcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; em que R14 éhidróxi.
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio oumetila; em que R4 e R5 independentemente um do outro podem seropcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; em que R14 éhidróxi.
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,metila ou hidroximetila.
A é uma ligação direta.
A é alquileno C\.2; em que o dito alquileno C 1.2 pode seropcionalmente substituído por um ou mais R16.
O anel C é heterociclila; em que se o dito heterociclila contémuma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um
grupo selecionado de R
O anel C é carbociclila.
O anel C é fenila.
O anel C é fenila, piridila, pirimidinila, 1,3-benzodioxolila oulH-indolila.
O anel C é fenila, pirid-2-ila, pirimidin-2-ila, 1,3-benzodioxol-5-ila ou lH-indol-3-ila.
0 anel C é piridila.O anel C é pirid-2-ila.O anel C é pirimidinila.O anel C é pirimidin-2-ila.R6 é halo.R6 é flúor,η é 0 ou 1.η é 1.
0 anel C, R6 e η juntos formam 4-fluorofenila, 5-fluoropirid-2-ila ou 5-fluoropirimidin-2-ila.
0 anel C, R6 e η juntos formam 4-fluorofenila.O anel C, R6 e η juntos formam 5-fluoropirid-2-ila.0 anel C, R6 e η juntos formam 5-fluoropirimidin-2-ila.Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado aqui acima) em que:
R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C]_6, alcóxi Ci_6 ou carbociclila;
X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-;R3 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, hidróxi e alquila Ci-6;
R4eR5 são independentemente selecionados de hidrogênio oualquila Ci.6; em que R4 e R3 independentemente um do outro podem seropcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14;A é uma ligação direta;O anel C é carbociclila;R6 é halo;η é 1; eR14 é hidróxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado aqui acima) em que:
R1 é selecionado de metila, t-butila, isopropóxi ouciclopropila;
R2 é hidrogênio;
X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-;
R3 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio,flúor, cloro, hidróxi e metila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,metila ou hidroximetila;
A é uma ligação direta;
O anel C é fenila;
R6 é flúor; e
η é 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos dainvenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) selecionados de Exemplos 6, 11, 14, 15, 16, 24, 26, 27, 28 ou 30ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso como um medicamento.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso nainibição da atividade de Trk.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso notratamento ou profilaxia de câncer.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso notratamento de câncer em um animal de sangue quente tal como ser humano.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso notratamento ou profilaxia de cânceres (tumores sólidos e leucemia), distúrbiosfíbroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma deKaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose,restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doençasósseas e doenças oculares com proliferação de vaso retinal em um animal desangue quente tal como ser humano.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso naprodução de um efeito antiproliferativo.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um método de inibição da atividade de Trk que compreendeadministrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um método para o tratamento de câncer que compreende administrara um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um método para o tratamento ou profilaxia de câncer que compreendeadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um método para o tratamento ou profilaxia de cânceres (tumoressólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase,artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas ecrônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes,inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares comproliferação de vaso retinal em um animal de sangue quente tal como serhumano que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um método para produzir um efeito antiproliferativo em um animal desangue quente, tal como ser humano, em necessidade de tal tratamento qualcompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelomenos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelomenos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável parao uso na inibição da atividade de Trk.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelomenos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável parao uso no tratamento de câncer.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelomenos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável parao uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelomenos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável parao uso no tratamento ou profilaxia de cânceres (tumores sólidos e leucemia),distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide,sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma,aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda ecrônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vaso retinal.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelomenos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável parao uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sanguequente tal como ser humano.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso na inibição da atividade de Trk.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso no tratamento de câncer em um animal de sanguequente tal como ser humano.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso no tratamento ou profilaxia de cânceres (tumoressólidos e leucemia), distúrbios fíbroproliferativos e diferenciativos, psoríase,artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas ecrônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes,inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares comproliferação de vaso retinal em um animal de sangue quente tal como serhumano.
Em uma forma de realização adicional a presente invençãofornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para o uso na produção de um efeito antiproliferativo.
Em uma forma de realização onde a inibição da atividade deTrk é aludida particularmente esta se refere à inibição da atividade de Trk A.
Em uma outro forma de realização onde a inibição daatividade de Trk é aludida particularmente esta se refere à inibição daatividade de Trk B.
Onde o tratamento (ou profilaxia) de câncer é aludida,particularmente este se refere ao tratamento (ou profilaxia) de fibrossarcomacongênito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblásticaaguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, cânceresofágico, mieloma, câncer hepatocelular, pancreático e cervical, sarcoma deEwings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer ovariano, câncer de mamaincluindo câncer de mama secretor, câncer colo-retal, câncer da próstataincluindo câncer da próstata refratário a hormônio, câncer da bexiga,melanoma, câncer de pulmão - câncer de pulmão que não de célula pequena(NSCLC), e câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), câncer gástrico,câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma, câncer de tireóideincluindo câncer papilar de tireóide, mesotelioma, leucemia, tumores dosistema nervoso central e periférico, melanoma, fibrossarcoma incluindofibrossarcoma congênito e osteossarcoma congênito. Mais particularmenteeste se refere ao câncer da próstata. Além disso, mais particularmente este serefere a SCLC, NSCLC, câncer colo-retal, câncer ovariano e / ou câncer demama. Em um outro aspecto este se refere a câncer da próstata refratário ahormônio.
processo para preparação de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo processo este que (em que gruposvariáveis são, a menos que de outro modo especificado, como definidos nafórmula (I)) compreende de:
Processo a) reação de um composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Pg é um grupo de proteção de nitrogênio; com um composto da
Em um outro aspecto da presente invenção fornece um fórmula (III):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que L é um grupo deslocável;
Processo b) para os compostos da fórmula (I) em que R4 éhidroximetila e R3 é hidrogênio; reação de um composto da fórmula (II) comum epóxido da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 18</formula>
Processo c) para os compostos da fórmula (I) em que X1 é=CR9-; reagindo-se um composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 18</formula>
com um composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 18</formula>
Processo d) para os compostos da fórmula (I) em que X1 é =N-reagindo-se um composto da fórmula (V) com solução aquosa de NaNO2;
Processo e) reagindo-se um composto da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 18</formula>em que L é um grupo deslocável; com uma amina da fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Pg é um grupo de proteção de nitrogênio;
Processo f) reagindo-se um composto da fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 19</formula>
com um composto da fórmula (X):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que L é um grupo deslocável;e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
L é um grupo deslocável, os valores adequados para L são porexemplo, um grupo halo ou sulfonilóxi, por exemplo um cloro, bromo,metanossulfonilóxi ou grupo tolueno-4-sulfonilóxi.
Pg é um grupo de proteção de nitrogênio. Os valoresadequados para Pg são descritos aqui abaixo.As condições de reação específicas para as reações acima sãocomo seguem.
Processo a) Os compostos da fórmula (II) e (III) podem serreagidos juntos sob reações de adição nucleofílica padrão por exemplo napresença de uma base adequada tal como carbonato de potássio e um solventeadequado tal como DMF e a uma temperatura na faixa de 25 a IOO0C.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordocom o Esquema 1:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que L é um grupo deslocável como definido aqui acima.
Os compostos da fórmula (III) e (IIa) são compostoscomercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles sãopreparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.
Processo b) Os compostos da fórmula (II) e (IV) podem serreagidos juntos sob condições de reação de abertura do anel de epóxido porexemplo na presença de um catalisador adequado tal como L1CIO4, NaClO^Mg(C104)2 e um solvente adequado tal como CH3CN e a uma temperatura nafaixa de 25 a 80°C.
Os compostos da fórmula (IV) são compostos comercialmentedisponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles são preparados pelosprocessos padrão conhecidos na técnica.
Processo c) Os compostos da fórmula (V) e os compostos dafórmula (VI) podem ser reagidos juntos em um solvente adequado tal comoetanol na temperatura de refluxo.
Os compostos (V) podem ser preparados de acordo com oEsquema 2:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que L é um grupo deslocável e Pg é um grupo de proteção de nitrogêniocomo definidos aqui acima.
Os compostos das fórmulas (Va), (Vc) e (VI) são compostoscomercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles sãopreparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.
Processo d) Os compostos da fórmula (V) e uma soluçãoaquosa NaN02 podem ser reagidos juntos em ácido acético aquoso.
Processo e) Os compostos das fórmulas (VII) e (VIII) podemser reagidos juntos sob as condições listadas no Processo a).Os compostos da fórmula (VII) em que X1 é selecionado de=CR9- podem ser preparados de acordo com o Esquema 3:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que L é um grupo deslocável como definido aqui acima.
Os compostos da fórmula (VII) em que X1 é selecionado de=CR9- e R9 é hidróxi podem ser preparados de acordo com o Esquema 4:
Esquema 4
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que L é um grupo deslocável como definido aqui acima.
Os compostos da fórmula (VII) em que X1 é selecionado de=N- podem ser preparados de acordo com o Esquema 5:Esquema 5
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que L é um grupo deslocável como definido aqui acima.
Os compostos da fórmula (VIII) são compostoscomercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles sãopreparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.
Processo f) Os compostos da fórmula (IX) e (X) podem serreagidos juntos sob as condições listadas no Processo a).
Os compostos da fórmula (IX) podem ser preparados deacordo com o Esquema 6:
Esquema 6
<formula>formula see original document page 23</formula>em que L é um grupo deslocável como definido aqui acima.
Os compostos da fórmula (IXa) e (X) são compostoscomercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles sãopreparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.
Certos intermediários aqui divulgados são novos como talcomo são fornecidos como uma outra característica da invenção.
Será avaliado que certos dos vários substituintes de anel noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações desubstituição aromática padrão ou gerados por modificações de grupofuncional convencionais antes ou imediatamente seguindo os processosmencionados acima, e como tais são incluídos no aspecto de processo dainvenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução deum substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, reação desubstituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Osreagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidosna técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituiçãoaromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítricoconcentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haletode acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições deFriedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquilae ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de FriedelCrafts; e a introdução de um grupo halogênio. Os exemplos particulares demodificações incluem a reação de um grupo nitro para um grupo amino porexemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel outratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento;oxidação de alquiltio para alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Será também avaliado que em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/desejado para proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Em casos onde proteção é necessário ou desejável emétodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles de habilidadena técnica. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordocom prática padrão (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley e Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluemgrupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger ogrupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoílatal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteçãoacima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim,por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonilaou um grupo aroíla podem ser removidos por exemplo, pela hidrólise comuma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplolítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo acila tal como umgrupo t-butoxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamentocom um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfórico ou fosfóríco ouácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupobenziloxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação emum catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com umácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo deproteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo,um grupo ftaloíla que podem ser removidos pelo tratamento com umaalquilamina, por exemplo dimetilamino-propilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acimanecessariamente variará com a escolha do grupo de proteção. Assim, porexemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou aroíla podem serremovidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como umhidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio.
Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode serremovido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tais comopaládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umetila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base talcomo hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode serremovido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo umácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupobenzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em umcatalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidasna técnica química.
Definições
Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui gruposalquila tanto de cadeia reta quanto ramificada mas referências aos gruposalquila individuais tais como "propila" são específicos apenas para a versãode cadeia reta. Por exemplo, "alquila CiV' e "alquila C 1.4" incluem metila,etila, propila, isopropila e t-butila. Entretanto, referência aos grupos alquilaindividuais tais como 'propila' são específicos para a versão de cadeia retaapenas e referência à cadeia ramificada individual grupos alquila tais como'isopropila' são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Umaconvenção similar aplica-se a outros radicais. O termo "halo" refere-se aflúor, cloro, bromo e iodo.
Onde substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais"grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes quesão escolhidos a partir de um dos grupos especificados ou os substituintes quesão escolhidos a partir de dois ou mais dos grupos especificados.
Uma "heterociclila" é um anel saturado, parcialmente saturadoou não saturado, mono ou bicíclico contendo de 4 a 12 átomos dos quais pelomenos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, amenos que de outro modo especificado, ser ligado ao carbono ou nitrogênio,em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)-, eum átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar osS-óxidos. Os exemplos e valores adequados do termo "heterociclila" sãomorfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, isotiazolila, indolila,quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila,pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5-dioxa-piperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila,isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona,4-tiazolidona, piridino-N-óxido e quinolino-N-óxido. Outros exemplos evalores adequados do termo "heterociclila" são morfolino, piperazinila epirrolidinila. Em um aspecto da invenção uma "heterociclila" é um anelsaturado, parcialmente saturado ou não saturado, mono ou bicíclico contendo5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio,enxofre ou oxigênio, pode, a menos que de outro modo especificado, serligado ao carbono ou nitrogênio, um grupo -CH2- pode ser opcionalmentesubstituído por um -C(0)-e um átomo de enxofre do anel podem seropcionalmente oxidados para formar os S-óxidos.
Uma "carbociclila" é um anel de carbono saturado,parcialmente saturado ou não saturado, mono ou bicíclico que contém de 3 a12 átomos; em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído porum -C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo 5ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valoresadequados para "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila,1-oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila,fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila.
Os termos "Cm.n" ou "grupo Cm_n" usados sozinhos ou comoum prefixo, refere-se a qualquer grupo tendo de m a η átomos de carbono.
O termo "opcionalmente substituído" refere-se a grupos,estruturas, ou moléculas que são substituído e aqueles que não sãosubstituídos.
Um exemplo de "alcanoilóxi CiV' é acetóxi. Os exemplos de"alcóxi carbonila C1V' incluem alcóxi C 1.4 carbonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, n- e t-butoxicarbonila. Os exemplos de "alcóxi CiV' incluemalcóxi Ci-4, alcóxi Ci_3, metóxi, etóxi e propóxi. Os exemplos de "alcóxi Ci_6imino" incluem alcóxi Cm imino, alcóxi C1.3 imino, metoxiimino, etoxiiminoe propoxiimino. Os exemplos de "alcanoíla Ci_6 amino" incluem formamida,acetamida e propionilamina. Os exemplos de "alquila Q.6 S(O)a em que a éde O a 2" incluem alquila Cm sulfonila, metiltio, etiltio, metilsulfmila,etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de "alquila C^6 tio" incluemmetiltio e etiltio. Os exemplos de "alquila Ci„6 sulfonilamino" incluemmetilsulfonilamino e etilsulfonilamina. Os exemplos de "alcanoíla CiV'incluem alcanoíla Ci.4, propionila e acetila. Os exemplos de "N-(alquila C]_6)amino" incluem metilamino e etilamina. Os exemplos de "N,N-(alquila Cj.6)2amino" incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metil-amina.
Os exemplos de "alquenila C2V são vinila, alila e 1-propenila. Os exemplosde "alquinila C2V são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Os exemplos de"N-(alquila ci-ô) sulfamoíla" são N-(metil)sulfamoíla e N-(etil)sulfamoíla. Osexemplos de "N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla" são N,N-(dimetil)sulfamoíla eN-(metil)-N-(etil)sulfamoíla. Os exemplos de "N-(alquila C ^) carbamoíla"são N-(alquila C1-4) carbamoíla, metil-aminocarbonila e etilaminocarbonila.Os exemplos de "N,N-(alquila Ci^carbamoíla" são N,N-(alquila Cl-4)2carbamoíla, dimetilamino-carbonila e metiletilaminocarbonila.
"RT" ou "rt" significam temperatura ambiente.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de umcomposto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de umcomposto da invenção que seja suficientemente básico, por exemplo, um salde adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, porexemplo ácido clorídrico, hidrobromídrico, sulfurico, fosfórico,trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamenteaceitável adequado de um composto da invenção que seja suficientementeácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio,um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio,um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátionfisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina,dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina outris-(2-hidroxietil)amina.
Deve ser mencionado que os compostos reivindicados nestainvenção são capazes de existir em diferentes estruturas remanescentes eassim os compostos aqui reivindicados incluem todas as estruturasremanescentes possíveis, por exemplo isômeros ópticos, diastereoisômeros eisômeros geométricos e todas as formas tautoméricas dos compostos dafórmula (I).
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula(I) podem existir nas formas solvatadas bem como não solvatadas tais como,por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrangetodas de tais formas solvatadas.
Formulações
Os compostos da presente invenção podem ser administradosoralmente, parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, sublingual,intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica,intravenosa, epidural, intratecal, intra-cerebroventricularmente e pela injeçãonas juntas.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidadeda doença, idade e peso do paciente e outros fatores normalmenteconsiderados pelo médico atendente, quando da determinação do regimeindividual e nível de dosagem como os mais apropriados para um pacienteparticular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãopara o uso na terapia de câncer é uma quantidade suficiente para aliviarsintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um serhumano os sintomas de câncer, para diminuir a progressão de câncer, ou parareduzir em pacientes com sintomas de câncer o risco de piorar.
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos destainvenção, carreadores inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem sersólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, tabletes,granulados dispersáveis, cápsulas, comprimidos, e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, quepodem também atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores,lubrificantes, agentes de suspensão, ligadores, ou agentes desintegrantes detablete; este também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que estáem uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em tabletes, ocomponente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades deligação necessárias em proporções adequadas e compactados na forma etamanho desejados.
Para preparar composições de supositório, uma cera de baixafusão tais como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga decacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é nela dispersado, por exemplo,agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes detamanho conveniente e deixada esfriar e solidificar.
Carreadores adequados incluem carbonato de magnésio,estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amida,tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, uma cera de baixafusão, manteiga de cacau, e outros.
Alguns dos compostos da presente invenção são capazes deformar sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos e tais saistambém estão dentro do escopo desta invenção. Os exemplos de tais sais deadição de ácido incluem acetato de, adipato, ascorbato, benzoato,benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato,canforsulfonato, colina, citrato, ciclo-hexil sulfamato, dietilenodiamina,etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidroxietil-sulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridreto, bromidreto, iodidreto,hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina,2-nafialenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato de,fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato,succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, rosilato(p-toluenossulfonato), trifluoroacetato de, e undecanoato. Os sais de baseincluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio epotássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de alumínio, cálcio emagnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina,N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, li sina,ornitina, e assim por diante. Também, grupos contendo nitrogênio básicopodem ser quaternizados com agentes tais como: haletos de alquila inferior,tais como metila, etila, propila, e haletos de butila; sulfatos de dialquila comosulfatos de dimetila, dietila, dibutila; diamila; haletos de cadeia decomprimento tais como decila, laurila, miristila e haletos de estearila; haletosde alquila como brometo de benzila e outros. Sais não tóxicosfisiologicamente aceitáveis são preferidos, embora outros sais também sejamúteis, tais como em isolação ou purificação do produto.
Os sais podem ser formados por meios convencionais, taiscomo reagindo-se a forma de base livre do produto com um ou mais dosácidos apropriadamente equivalentes em um solvente ou meio em que o salseja insolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removido a vácuo oupela secagem por congelamento ou pela troca dos ânions de um sal existentepor um outro ânion uma resina de troca iônica adequada.
De modo a usar um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento terapêutico(incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, énormalmente formulado de acordo com prática farmacêutica padrão comouma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, a composiçãofarmacêutica desta invenção também pode conter, ou ser co-administrada(simultânea ou seqüencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos devalor no tratamento de um ou mais condições de doença aqui aludidas.
O termo composição é intencionado a incluir a formulação docomponente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreadorfarmaceuticamente aceitável. Por exemplo esta invenção pode ser formuladapor meio conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, tabletes, cápsulas,soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis,pulverizações nasais, supositórios, pó finamente dividido ou aerossóis ounebulizadores para inalação, e para uso parenteral (incluindo intravenoso,intramuscular ou infusão) soluções aquosas ou oleosas estéreis ou suspensõesou emulsões estéreis.
As composições na forma líquida incluem soluções,suspensões, e emulsões. Agua estéril ou soluções de água-propileno glicol doscompostos ativos podem ser mencionados como um exemplo de preparaçõeslíquidas adequadas para administração parenteral. As composições líquidastambém podem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietilenoglicol. Soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas peladissolução do componente ativo em água e adição adequada de corantes,agentes flavorizantes, estabilizadores, e agentes espessantes como desejado.As suspensões aquosas para o uso oral podem ser fabricadas pela dissoluçãodo componente ativo finamente dividido em água junto com um materialviscoso tal como gomos sintéticas naturais, resinas, metil celulose,carboximetil celulose sódica, e outros agentes de suspensão conhecidos natécnica da formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma dedosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitáriascontendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagemunitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidadesseparadas das preparações, por exemplo, tabletes, cápsulas e pós empacotadosem frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser umacápsula, comprimido, ou o próprio tablete, ou pode ser o número apropriadode qualquer uma destas formas empacotadas.
Combinações
O tratamento anticâncer aqui definido pode ser aplicado comouma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgiaconvencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluiruma ou mais das seguintes categorias de agentes anti-tumor:
(i) medicamentos antiproliferativos/antineoplásicos ecombinações destes, como usado na oncologia médica, tal como agentesalquilantes (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostardanitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan e nitrosouréias);antimetabólitos (por exemplo antifoliatos tais como fluoropirimidinas como5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida ehidroxiuréia); antibióticos anti-tumor (por exemplo antraciclinas comoadriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina,idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentesantimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina,vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidorestopoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida,ansacrina, topotecan e camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tais como anti-estrogênios (porexemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infrareguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrant),antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetatode ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplogoserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato demegestrol), inibidores da aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol,vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tais como finasterida;
(iii) Agentes que inibem a invasão de célula cancerosa (porexemplo inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores dafunção receptora do ativador de plasminogênio da urocinase);
(iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplotais inibidores incluem anticorpos da fator de crescimento, anticorpos doreceptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]),inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina cinase e inibidores daserina/treonina cinase, por exemplo inibidores da família do fator decrescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina cinase da famíliaEGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZDl 839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e6-acrilamido-N-(3 -cloro-4-fluorofenil)-7-(3 -morfolino-propóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo inibidores da família dofator de crescimento derivado de plaqueta e por exemplo inibidores da famíliado fator de crescimento de hepatócito;
(v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem osefeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpodo fator de crescimento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab[Avastin®], compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de PatenteInternacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) ecompostos que atuam por outros mecanismos (por exemplo linomida,inibidores da função de integrina ανβ3 e angiostatina);
(vi) agentes que danificam os vasos sangüíneos tais comoCombretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de PatenteInternacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224,WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) Terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que sãodirecionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-sentidoanti-ras;
(viii) os métodos de terapia de gene, incluindo por exemplométodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAlou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró medicamento deenzima direcionada a gene) tais como aqueles usando citosina desaminase,timidina cinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos paraaumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como aterapia de gene de resistência a medicamento múltiplo;
(ix) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodosex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células de tumor dopaciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2,interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago,métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunestransfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina,métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina emétodos usando anticorpos anti-idiotípicos; e
(x) outros regimes de tratamento incluindo: dexametasona,inibidores de proteasoma (incluindo bortezomib), isotretinoin (ácido 13-eisretinóico), talidomida, revemid, Rituxamab, ALIMTA, inibidores da cinase daCephalon CEP-701 e CEP-2563, anticorpos monoclonais anti-Trk ou anti-NGF, terapia de radiação alvejada com 13,I-metaiodobenzil-guanidina (131I-MIBG), terapia de anticorpo monoclonal anti-G(D2) com ou sem fatorestimulador de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF) a seguir daquimioterapia.
Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da dosagemsimultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais dotratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos destainvenção, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, dentro da faixa dedosagem mais acima descrita e o outro agente farmaceuticamente ativo dentroda sua faixa de dosagem aprovada.
Síntese
Os compostos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, dapresente invenção podem ser preparados de vários modos bem conhecidos poruma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Os compostos, ou saisdestes farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem sersintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntos com métodossintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variaçõesnesta como avaliado por aqueles de habilidade na técnica. Tais métodosincluem, mas não são limitados àqueles descritos abaixo. Todas as referênciasaqui citadas são por meio deste incorporadas em sua totalidade por referência.
Os novos compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveisdestes, desta invenção podem ser preparados usando as reações e técnicasaqui descritas. As reações são realizadas em solventes apropriados para osreagentes e materiais utilizados e são adequados para as transformações quesão efetuadas. Também, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo,deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo aescolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração doexperimento e procedimentos de trabalho, são escolhidos para ser ascondições padrão para esta reação, que deve ser facilmente reconhecida poruma pessoa de habilidade na técnica. E entendido por uma pessoa habilitadana técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em váriasporções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reaçõespropostas. Tais restrições aos substituintes, que são compatíveis com ascondições de reação, estarão facilmente evidentes a uma pessoa habilitada natécnica e métodos alternativos devem ser depois usados.
Exemplos
A invenção será agora descrita ainda com referência aosseguintes exemplos ilustrativos em que, a menos que de outro modoestabelecido:
(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (0C); asoperações são realizadas na temperatura do recinto ou temperatura ambiente,isto é, em uma faixa de 18 a 25°C;
(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato demagnésio anidro; a evaporação do solvente orgânico foi realizada usando umevaporador rotativo sob pressão reduzida (4,5 a 30 mmHg) com umatemperatura de banho de até 60°C;
(iii) cromatografia significa cromatografia cintilante em gel desílica; a cromatografia de camada cintilante (TLC) foi realizada em placas degel de sílica;
(iv) no geral, o curso das reações foi seguido pela TLC oucromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS) e tempos de reaçãosão dados apenas para ilustração;
(v) os produtos finais têm espectros de ressonância magnéticanuclear de próton satisfatórios (RMN) e/ou dados de espectros de massa;
(vi) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não sãonecessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento deprocesso diligente; as preparações foram repetidas se mais material foirequerido;
(vii) quando dados, os dados de RMN estão ná forma devalores delta para os prótons de diagnóstico principais, dados em parte pormilhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno,determinado a 300 MHz em DMSOd6 a menos que de outro modoestabelecido;
(viii) os símbolos químicos têm os seus significados usuais;
(ix) a relação de solvente foi dada em termos de volume:volume (v/v).
(x) as seguintes abreviações foram usadas:
EtOAc acetato de etila;EtOH etanol;THF tetraidrofurano;DIEA diisopropiletilaminaDPPA fosforazidato de difenila;MeOH metanol; eDCM diclorometano.
Exemplo 1
(2RV2- (2- [(5 -Ciclopropil-1 H-pirazol-3 -iDaminol -9H-purm-9-il 1 -2-(4-fluorofeniDetanol
A um frasco de fundo redondo de 25 ml foi adicionadospaládio em carbono ativado (10%, 104 mg, 0,098 mmol) e barra de agitação.O frasco foi selado, evacuado e reenchido com hidrogênio usando balão. Umasolução de (2R)-2-({2-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-nitropirimidin-4-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 1, 196 mg, 0,49mmol) em EtOH/EtOAc (6 ml/l ml) por intermédio de seringa. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 19 horas e foi filtrada atravésde papel. O filtrado foi concentrado para dar um sólido rosa. O sólido foidepois dissolvido em EtOH (4 ml) e à mistura foi adicionado acetato deformamidina (100 mg, 0,96 mmol). A mistura de reação foi aquecida embloco de aquecimento (70°C) por 4 horas. A remoção do solvente seguida pelacromatografia cintilante em gel de sílica (10 al5% MeOH em EtOAc) deu oproduto desejado como um sólido (114 mg, 61% para duas etapas). RMN:0,63 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,34(m, 1H), 5,70 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,45 (s, 1H),8,73 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 11,85 (br s, 1H).
Exemplos 2 a 5
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 1, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de uma pirimidina adequada pela reaçãoda mesma seqüencialmente com H2 e acetato de formamidina.
<table>table see original document page 39</column></row><table>Exemplo 6
(SVN-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-in-3-(l-(4-fluorofeninetin-3H-imidazor4,5-b]piridin-5-amina
Uma mistura de (S)-N6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(l-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,3,6-triamina (Método 9; 0,260 g, 0,74mmol) e acetato de formamidina (0,123 g, 1,18 mmol) em EtOH (5 ml)foi aquecida ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar a 25°C, soluçãosaturada NaHCOs (10 ml) e EtOAc (30 ml) foram adicionados à misturade reação. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml),secada em Na2SO^ concentrada, e purificado pela cromatografia emcoluna (EtOAc: MeOH = 40: 1) para dar o composto do título como umsólido branco amarelado (0,135 g, 50%). RMN (400 MHz) 11,78 (s, 1H),9,23 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (m,2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,84 (m, 1H), 1,95 (d, J = 7,2Hz, 3H), 1,86 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Calculado.: 362;Encontrado: [M + H]+ 363.
Exemplo 7
CS V5-( 5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3 -ilamino)-3 -(1 -(4-fluorofenil)etilV 1H-imidazo("415-b]piridin-2f3H)-ona
Uma mistura de (S)-N6-(5-ciclopropil-l H-pirazol-3-il)-N2-(l-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,3,6-triamina bruto (Método 9; 0,100 g,0,28 mmol) e carbodiimidazol (0,092 g, 0,57 mmol) em THF (5 ml) foiagitada a 25°C por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna (EtOAc) para dar ocomposto do título como um sólido branco (0,083 g, 77%). RMN (400MHz) 11,68 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,14 (m,3H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,63 (m, 1H), 1,94 (d, J = 7,2Hz, 3H), 1,80 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,56 (m, 2H). MS: Calculado.: 378;Encontrado: [M + H]+ 379.Exemplo 8
(S)N-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilV3-q-(4-fluorofeninetin-2-metil-3H-imidazo [4,5 -b] piridin-5 -amina
Uma mistura de (S)-N6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(l-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,3,6-triamina bruto (Método 9; 0,120 g, 0,34mmol) e cloridreto de acetamidina (0,052 g, 0,55 rnmol) em EtOH (5 ml) foiaquecida ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar a 25°C, soluçãosaturada NaHCOs (10 ml) e EtOAc (30 ml) foram adicionados à mistura dereação. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), secadaem Na2SO4, concentrada, e purificado pela cromatografia (EtOAc: MeOH =100: 1) para dar o composto do título como um sólido branco amarelado(0,055 g, 43%). RMN (400 MHz, d6-Acetona) 11,14 ( (br s, 1H), 8,44 (br s,1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,00 (br s, 1H),6,00 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,11 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m,2H). MS: Calculado.: 376; Encontrado: [M + H]+ 377.
Exemplo 9 a 13
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 6 (ouExemplo 8 - Exemplo 10), os seguintes compostos foram sintetizados a partirde uma piridina adequada pela reação da mesma com acetato de formamidina(ou cloridreto de acetamidina no Exemplo 10).
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Exemplo 14
(SV6-Cloro-N-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3-(l-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo [4,5 -bl piridin- 5-amina
Uma mistura de (S)-5-cloro-N6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(l-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,3,6-triamina (Método 27; 0,300 g, 0,77mmol) e acetato de formamidina (0,129 g, 1,24 mmol) em EtOH (5 ml) foiaquecida ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar a 25°C, a mistura dereação foi tratada com NaHCOs saturado (10 ml) e EtOAc (30 ml). A camadaorgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), e secada em Na2SO^ Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia em coluna (EtOAc: MeOH = 20: 1) para dar o composto dotítulo como um sólido branco amarelado (0,145 g, 47%). RMN (400 MHz)11,96 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,16(m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,87 (br s, 1H), 1,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H),0,95 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). MS: Calculado.: 396; Encontrado: [M + H]+ 397.
Exemplo 15 a!8
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 14, osseguintes compostos foram sintetizados a partir de uma aminopiridinaadequada pela reação da mesma com acetato de formamidina.
<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
Exemplo 19
(SVS-fS-Ciclopropil-lH-pirazol-B-ilaminoVó-fluoro-S-fl-^-fluoro-feninetilVlH-imidazo[4,5-blpiridin-2(3HVona
Uma mistura de ácido (S)-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)etilarmno)nicotínico (Método 40; 0,03 g,0,08 mmol), trietilamina (0,02 g, 0,22 mmol), e DPPA (0,04 g, 0,15 mmol) em t-BuOH (2 ml) foi aquecida a 83°C por 5 horas. A reação foi esfriada,concentrada, e depois dissolvida em DCM (30 ml). A camada orgânica foilavada com água (50 χ 2 ml), secada, filtrada, e concentrada. O sólido resultantefoi purificado pela cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 15: 1) para dar ocomposto do títulos (0,0lg, 30%). RMN (400 MHz, CD3OD) 7,48 - 7,44 (m,2H), 7,24 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 5,93 (br s, 1H), 5,76 - 5,71(m, 1H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,90 -1,84 (m, 1H), 0,96 - 0,94 (m, 2H), 0,64 -0,63 (m, 2H). MS: Calculado.: 396; Encontrado: [M + H]+ 397.
Exemplo 20
f S VN-(5 -Ciclopropil-1 H-pirazol-3 -il)-3 -(1 -(4-fluorofeniPetil V3H-[l,2,31triazoir4,5-b1piridin-5-amina
A uma solução de (S)-N -(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-N -(l-(4-fluorofenil)etil)piridino-2,3,6-triamina (Método 9; 0,08 g, 0,2 mmol),em ácido acético aquoso (5%, 3 ml) foi adicionado lentamente o soluçãoaquoso NaNO2 (0,0 lg, 0,2 mmol, 1 ml H2O) a 25°C. A reação foi deixadaagitar por um adicional de 5 minutos, depois extinta com água (10 ml), eextraída com DCM (3 χ 25 ml). O orgânico combinado foi lavado comNaHC03 saturado (50 ml), secado, filtrado, e concentrado. O sólido resultantefoi purificado pela cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 40: 1) para daro composto do título (0,037 g, 50%). RMN (400 MHz, CD3OD) 8,02 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz,1H), 6,23 - 6,19 (m, 2H), 2,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95 -1,91 (m, 1H), 1,02 -1,00 (m, 2H), 0,75 - 0,72 (m, 2H). MS: Calculado.: 363; Encontrado: [M +H]+ 364.
Exemplo 21
(S)-N-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-in-6-fluoro-3-(l-(4-fluorofeninetin-3H-benzo [dl imidazol-5-amina
Uma mistura de (S)-6-bromo-5-fluoro-l-(l-(4-fluorofenil)-etil)-1 Η-benzo [d] imidazol (Método 44; 0,200 g, 0,59 mmol), éster terc-butílico do ácido 5-amino-3-ciclopropil-lH-pirazol-l-carboxílico (0,166 g,0,741 mmol), Pd2dba3 (0,011 g, 0,012 mmol), Xantfos (0,021 g, 0,036 mmol),e Cs2CO3 (0,483 g, 1,48 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida ao refluxo por18 horas. A este foram adicionados 10 ml de EtOAc e solução saturadaNH4Cl (10 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10ml), secada em Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi dissolvido na mistura de DCM: TFA (3: 1 v/v, 4 ml), agitada a25°C por 2 horas, concentrada, e tratada cuidadosamente com soluçãosaturada NaHCO3 (5 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 ml),secada em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida, e purificado pelacromatografia em coluna (EtOAc) para dar o composto do título como umsólido branco (0,135 g, 60%). RMN (400 MHz) 11,71 (br, 1H), 8,30 (s, 1H),8,04 (rb, 1Η), 7,91 (s, 1Η), 7,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (m,2H), 5,67 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 1,93 (br, 3H), 1,84 (m, 1H), 0,92 (m, 2H),0,65 (m, 2H). MS: Calculado.: 379; Encontrado: [M + H]+ 380.
Exemplos 22 a 23
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 21, osseguintes compostos foram sintetizados a partir de um benzimidazol e umaminopirazol adequados.
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Exemplo 24
('S)-6-fluoro-3-Cl-(,4-fluorofenil')etil)-N-('5-metil-lH-pirazol-3-ilV3H-imidazor4,5-blpiridin-5-amina
A uma solução de (S)-3-fluoro-Nó-(l-(4-fluorofenil)etil)-N2-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridino-2,6-diamina (Método 47, 0,6 g, 1,6mmol) em uma mistura de MeOH-THF (1:1, 40 ml) sob nitrogênio foiadicionado pó de zinco (0,52 g, 8,0 mmoles). Uma solução aquosa saturada deNH4CI (4,0 ml) foi depois adicionada lentamente a partir de um funil deadição em 20 minutos. Na conclusão da adição, a reação foi deixada agitarpor um adicional de 30 minutos, ponto no qual uma solução aquosa saturadade NH4OAc (5,0 ml) foi adicionada, e a reação foi agitada por 30 minutos.EtOAc (15 ml) foi depois adicionado, e a reação foi vigorosamente agitada.
Os sólidos remanescentes foram depois filtrados através de celite, e a fraçãoorgânica foi separada do filtrado remanescente, secada em Na2SO4, filtrada econcentrada para dar para dar (S)-5-fluoro-N2-(l-(4-fluorofenil)etil)-N6-(5-metil-lH-pirazol-3-il)piridino-2,3,6-triamina bruta (0,50 g, 90%) que foiusado sem purificação adicional. A amina acima foi imediatamente colocadaem EtOH (30 ml) e acetato de formamidina (0,36 g, 3,4 mmoles) foiadicionado. A reação foi fluxada com nitrogênio e aquecida a 95 0C por 12horas. A reação foi esfriada na temperatura ambiente, e uma solução saturadaaquosa NaHCO3 (5 ml) foi adicionada, junto com EtOAc (15 ml). A misturaresultante foi vigorosamente agitada por 10 minutos. As camadas foramdepois deixadas separar, e a fração orgânica foi isolada, lavada com salmoura(15 ml), secada em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo escuroresultante foi purificado pela cromatografia em coluna (hexanos-EtOAc = 1:30) para dar o composto do título (0,30 g, 48%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 7,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,04 -7,00 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,15 - 5,10 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,0Hz, 3H). MS: Calculado.: 354; Encontrado: [M + H]+ 355.
Exemplos 25 a 29
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 24, osseguintes compostos foram sintetizados a partir de uma nitropiridinaadequada.
<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>
Exemplo 30
(SV6-Cloro-3-a-r4-fluorofenil)etilVN-r5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-5-amina
(S)-5-Cloro-N2-(l-(4-fluorofenil)etil)piridino-N6-(5-iso-propóxi-lH-pirazol-3-il)-2,3,6-triamina (Método 57, 0,31 g, 0,77 mmol) eacetato de formamidina (0,16 g, 1,5 mmol) em EtOH (5 ml) foi aquecido aorefluxo durante a noite. A solução de bicarbonato de sódio saturado (10 ml) eEtOAc (30 ml) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavadacom salmoura (10 ml), e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia (EtOAc-MeOH = 40: 1) para dar o composto do título como um sólido brancoamarelado (0,065 g, 20%). 1HRMN (400 MHz) δ 11,03 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,03 (m, 1H), 5,73 (s,1H), 4,66 (m, 1H), 1,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28 (m, 6H). MS: Calculado.:414; Encontrado: [M + H]+ 415.
Exemplo 31
ÍS)-3-('l-(4-Fluorofenil)etil)-N-('5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo [4,5 -blpiridin-5 -amina
(S)-N2-( 1 -(4-Fluorofenil) etil)piridino-N6-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-2,3,6-triamina (Método 60, 0,27 g, 0,73 mmol) e acetato deformamidina (0,15 g, 1,5 mmol) em EtOH (5 ml) foram aquecidos ao refluxodurante a noite. A solução de bicarbonato de sódio saturado (10 ml) e EtOAc(30 ml) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura (10 ml), e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia (EtOAc-MeOH= 40: 1) para dar o composto do título como um sólido branco amarelado(0,058 g, 21%). 1H RMN (400 MHz) δ 11,21 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 8,37 (s,1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,70 (br s, 1H),6,17 (br s, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (m,6H). MS: Calculado.: 371; Encontrado: [M + H]+ 381.
Exemplo 32
(R)-2-f 4-FluorofenilV 2-f 5 -(5 -metil-1 H-pirazol-3 -ilamino)-3 H-imidazo- f 4,5-10 b~[piridin-3-il)etanol
(R)-2-(3-Amino-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 62, 0,28 g, 0,82 mmol) e acetato deformamidina (0,17 g, 1,6 mmol) em EtOH (5 ml) foram aquecidos ao refluxodurante a noite. A solução de bicarbonato de sódio saturado (10 ml) e EtOAc(30 ml) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura (10 ml) e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia (EtOAc-MeOH= 40: 1) para dar o composto do título como sólido branco amarelado (0,021g, 73%). 1H RMN (400 MHz) δ 11,72 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,27(s, 1H), 5,71 (br s, 1H), 5,32 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,12 (m, 1H),4,03 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). MS: Calculado.: 352; Encontrado: [M + H]+ 353.
Preparação de materiais de partida
Método 1
(2R)-2-( {2- [(5 -Ciclopropil-1 H-pirazol-3 -il)amino]-5 -nitropirimidin-4-il I amino)-2-(4-fluorofenil)etanol
A uma solução de (2R)-2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 6; 300 mg, 0,96 mmol) em EtOH(4 ml) foi adicionada uma solução de 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (118mg, 0,96 mmol) em EtOH (2 ml) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol). Amistura de reação foi agitada a 45°C por 18 horas. O solvente foi removido eo resíduo foi dissolvido em EtOAc e foi lavado com água. A camada orgânicafoi concentrada. Cromatografia cintilante em gel de sílica (EtOAc) deu oproduto desejado como um sólido amarelado (196 mg, 51%). RMN 0,64 (m,2H), 0,92 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 5,93 (m, 1H),7,12 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 10,54 (br s, 1H), 12,11(br s, 1H).
Métodos 2 a 5
Seguindo um procedimento similar ao Método 1, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de um nitrocloro-pirimidina pela reaçãoda mesma com uma amina.
<table>table see original document page 49</column></row><table>Método 6
C2RV2- r(2-Cloro-5 -nitropirimidin-4-il)aminol -2-(4-fluorofenil)etanol
A uma solução de 2,4-Dicloro-5-nitropirimidina (1,5 g, 7,73mmoles) em EtOH (25 ml) a O0C foi adicionada trietilamina (1,6 ml, 11,6mmoles) e uma solução de (2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (preparadosde acordo com um procedimento em J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001, 1,2g, 7,73 mmoles). A mistura de reação foi agitada a O0C por 3 horas. Osolvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e foi lavado comágua. A camada orgânica foi concentrada. Cromatografia cintilante em gel desílica (20 - 50% EtOAc em Hexanos) deu o composto do título como umsólido (703 mg, 29%). RMN (CDCl3) 4,00 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,07 (m,2H), 7,38 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 9,10 (br s, 1H).
Métodos 7 a 8
Seguindo um procedimento similar ao Método 6, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de uma 2,4-Dicloro-5-nitropirimidinapela reação da mesma com uma amina.
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Método 9
("S)-N6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(l-(4-fluoro fenil)etil)piridino-2,3,6-triamina
A uma suspensão de (S)-N -(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N -(l-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridino-2,6-diamina (Método 14; 0,40 g, 1,05mmol) e pó de zinco (0,342 g, 5,23 mmoles) em MeOH: THF (1: 1, 16 ml) foiadicionada lentamente uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio (2,5ml). A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora, depois tratada com soluçãosaturada de acetato de amônio (4 ml). A mistura resultante foi agitada pormais 30 minutos. O pó de Zn foi removido pela filtração e a torta foi lavadacom EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura(10 ml), secada em Na2SO4, e concentrada. O produto bruto foi usadodiretamente na etapa seguinte sem purificação. MS: Calculado.: 352;
Encontrado: [M + H]+ 353.
Métodos 10 a 13
Seguindo um procedimento similar ao Método 9, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de uma nitropiridina pela reação damesma com pó de zinco.
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Método 14
(SVN6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-('l-(4-fluorofenil)etilV3-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de (S)-6-cloro-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 19; 1,74 g, 5,88 mmoles), 5-ciclopropil-lH-pirazol-3-amina (0,91 g, 7,36 mmoles), e DIEA (1,28 ml, 7,36 mmoles) em n-BuOH (10 ml) foi aquecida em um tubo selado a 160°C por 60 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia (hexano: EtOAc = 1:1) para dar o composto do título como umsólido amarelo (1,35 g, 60%). RMN (400 MHz) 12,15 (s, 1H), 10,43 (br, 1H),9,19 (br, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,25 (br,1H), 6,14 (br, 1H), 5,45 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95(m, 2Η), 0,65' (m, 2Η). MS: Calculado.: 382; Encontrado: [M + H]+ 383.
Métodos 15 a 18
Seguindo um procedimento similar ao Método 14, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de uma cloronitro-piridina pela reaçãoda mesma com uma amina.
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Método 19
(S)-6-Cloro-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
A uma mistura de 2,6-Dicloro-3-nitropiridina (2,26 g, 10,8mmoles) e carbonato de potássio (1,29 g, 9,34 mmoles) em CH3CN anidro(20 ml), foi adicionado (S)-l-(4-fluoro-fenil)-etilamina (1,00 g, 7,19 mmoles)às gotas a O0C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 17 horas. O sólidofoi removido pela filtração e a torta resultante foi lavada com EtOAc (20 ml).
O filtrado combinado foi concentrado e purificado pela cromatografia emcoluna (hexano: EtOAc = 10: 1) para dar o composto do título como umsólido amarelo (1,74 g, 82%). RMN (400 MHz) 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,43(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,37(m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz5 3H).
Métodos 20 a 23
Seguindo um procedimento similar ao Método 19, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de um 2,6-Dicloro-3-nitropiridina pelareação da mesma com uma amina.
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Método 24
2-Amino-2-(4-fluorofenil)propano-1,3-diol
Uma suspensão de 2-(4-fluorofenil)-2-nitropropano-l,3-diol(Método 25; 4,5 g, 20,9 mmoles) e níquel de Raney (0,45 g, 5,23 mmoles) emMeOH (50 ml) foi desgaseificada e agitada sob H2 (48 psi (331 kPa)) por 2horas. O catalisador foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado erecristalizado a partir de hexano: EtOAc (1: 1) para dar o composto do título(2,35 g, 61%) como um sólido branco. RMN (400 MHz) 7,55 (m, 2H), 7,07(m, 2H), 4,65 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,49 (m, 4H), 1,76 (s, 2H).
Método 25
2-(4-Fluorofenil)-2-nitropropano-1,3-diol
A uma solução de 1 -fluoro-4-(nitrometil)benzeno (Método 26;10,0 g, 80% pura; 52 mmoles) e TEA (15,1 ml, 108,3 mmoles) em dioxano(50 ml) foi adicionado formaldeído (8,6 ml, 116 mmoles) às gotas a O0C.
Depois da adição, a reação foi lentamente aquecida até 25°C durante a noite.
0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia em coluna (hexano: EtOAc = 10: 1) para dar o composto dotítulo como um sólido branco (4,5 g, 41%). RMN (400 MHz) 7,41 (m, 2H),7,22 (m, 2H), 5,39 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,22 (m, 4H).
Método 26
1-fluoro-4-(nitrometiP)benzeno
Uma mistura de l-(bromometil)-4-fluorobenzeno (11,52 g, 61mmoles) e AgN02 (11,3 g, 73 mmoles) em benzeno (200 ml) foivigorosamente agitada a 25°C por 25 horas. O sólido foi removido pelafiltração e lavado com éter dietílico (500 ml). O orgânico combinado foiconcentrado para dar o composto do título (10,0 g, 80% pura; 85%) que foiusado sem purificação adicional. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,44 (m, 2H), 7,18(m, 2H), 5,42 (s, 2H).
Método 27
(S)-5-Cloro-N6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-('l-(4-fluorofenil)etilVpiridino-2,3,6-triamina
A uma suspensão de (S)-3-cíoro-N -(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(l-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2,6-diamina (Método 32; 0,57 g,1,37 mmol) e pó de zinco (0,447 g, 6,84 mmoles) em MeOH: THF (1: 1, 24ml) foi adicionada lentamente solução saturada de cloreto de amônio (3,5 ml).
A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas, seguida pela adição desolução saturada de acetato de amônio (5 ml). A mistura resultante foi agitadapor mais 30 minutos. O pó de Zn foi removido pela filtração e lavado comEtOAc (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10ml), e secada em Na2SO^ Depois da remoção do solvente, o produto bruto foiusado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS:Calculado.: 386; Encontrado: [M + H]+ 387.
Métodos 28-31
Seguindo um procedimento similar ao Método 27, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de uma nitropiridina pela reação damesma com pó de zinco.
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Método 32
(S)-3-Cloro-N2-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilVN6-(l-(4-fluorofeninetin-S-nitropiridin-2,6-diamina
Uma mistura de (S)-5,6-cloro-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 37; 0,61 g, 79% pura, 1,46 mmol), 5-ciclopropil-lH-pirazol-3-amina (0,27 g, 2,19 mmoles), e DIEA (0,38 ml, 2,19mmoles) em n-BuOH (5 ml) foi aquecida em um tubo selado a 1OO0C por 48horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopela cromatografia em coluna (hexano: EtOAc = 2:1) para dar o composto dotítulo como um sólido amarelo (0,57 g, 94%). RMN (400 MHz) 2,34 (s, 1H),9,34 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (m,2H), 6,01 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96(m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Calculado.: 416; Encontrado: [M + H]+ 417.
Métodos 33 a 36
Seguindo um procedimento similar ao Método 32, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de uma cloronitro-piridina pela reaçãoda mesma com uma amina.
<table>table see original document page 56</column></row><table>Método 37
(S)-5,6-Cloro-N-íl-f4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
A uma mistura de 2,3,6-Tricloro-5-nitropiridina (1,00 g, 4,40mmoles) e carbonato de potássio (0,79 g, 5,7 mmoles) em acetonitrila anidra(10 ml) foi adicionado (S)-l-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,64 g, 4,62 mmoles)às gotas a O0C. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada a 25°C por17 horas. O sólido foi removido pela filtração e lavado com EtOAc (20 ml).Depois da evaporação do solvente, o resíduo resultante foi purificado pelacromatografia em coluna (hexano: EtOAc = 10: 1) para dar o composto dotítulo como um sólido amarelo (0,61 g, 79% pura, 33%). RMN (400 MHz,CDCl3) 8,46 (br s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,40 (m, 1H), 1,63 (d, J =6,8 Hz, 3H).
Métodos 38 a 39
Seguindo um procedimento similar ao Método 37, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de um 2,3,6-Tricloro-5-nitropiridinapela reação da mesma com uma amina.
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Método 40
Ácido_(S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)etilamino)nicotínico
(S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinamida (Método 41; 1,0 g, 2,5 mmoles) foidissolvido em uma solução aquosa a 10% de EtOH (10 ml) a 25°C, seguidapela adição de KOH sólido (2,8 g, 50,0 mmoles). A solução da reação foiaquecida a 95°C por 4 dias, esfriada a 25°C, e extraída com DCM (2 χ 50 ml).A camada aquosa foi depois acidificada ao pH 3. O sólido resultante (0,55 g),foi coletado pela filtração e secado sob vácuo. MS: Calculado.: 399;
Encontrado: [M + H]+ 400.
Método 41
(S)-6-C5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-n-('4-fluoro-fenil)etilamino)nicotinamida
A uma solução de (S)-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(l-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrila (Método 42; 0,5 g, 1,3mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionada solução de KOH (25%, 2 ml),seguida pela adição de H2O2 (30%, 0,1 ml). A solução vermelha escuraresultante foi aquecida a 65°C por 1 hora, esfriada, e concentrada. O resíduoresultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (30 ml), secado,filtrado, e concentrado. O sólido resultante foi purificado pela cromatografiaem coluna (DCM: MeOH = 30: 1) para dar o composto do título (0,30 g,60%). MS: Calculado.: 398; Encontrado: [M + H]+ 399.
Método 42
(SV6-(5 -Ciclopropil-1 H-pirazol-3 -ilamino)-5 -fluoro-2-( 1 -(4-fluoro-fenil)etilamino)nicotinonitrila
Uma mistura de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-l H-pirazol-3 -ilamino)-5-fluoronicotinonitrila (Método 43; 0,8 g, 2,8 mmoles), (S)-I-(4-fluorofenil)etanamina (0,8 g, 5,6 mmoles), e DIEA (0,5 g, 3,7 mmoles) em n-BuOH (4 ml) foi aquecida em um tubo selado a 140°C por 48 horas. Amistura de reação foi concentrada e purificado pela cromatografia em coluna(DCM: MeOH = 50: 1) para dar o composto do título (0,55 g, 50%). MS:
Calculado.: 380; Encontrado: [M + H]+ 381.
Método 43
2-Cloro-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrila
Uma solução de 5-ciclopropil-lH-pirazol-3-amina (1,9 g, 16,0mmoles) em CH3CN (20 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2,6-Dicloro-5-fluoronicotinonitrila (3,0 g, 16,0 mmoles) e trietilamina (2,1 g, 20,0mmoles) em CH3CN (80 ml) a 25°C. A solução resultante foi aquecida a 82°Cpor 18 horas, e depois esfriada a 25°C. O precipitado resultante foi coletadopela filtração e lavado com CH3CN (100 ml) para dar o composto do título(3,2 g, 73%). MS: Calculado.: 277; Encontrado: [M + H]+ 278.
Método 44
(S V6-Bromo-5 -fluoro-1 1 -f 4-fluorofenil)etil V1 Η-benzo [d] imidazol
Uma mistura de (S)-5-bromo-4-fluoro-N1-(l-(4-fluorofenil)-etil)benzeno-l,2-diamina (Método 45; 0,62 g, 1,90 mmoles) e acetato deformamidina (0,316 g, 3,03 mmoles) em EtOH (5 ml) foi aquecida ao refluxopor 5 horas. Depois de esfriar a 25°C, a mistura de reação foi tratada comsolução de bicarbonato de sódio saturado (10 ml) e EtOAc (30 ml). A camadaorgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), secada em Na2SO^concentrada, e purificada pela cromatografia em coluna (hexano: EtOAc = 1:5) para dar o composto do título como um sólido branco (0,522 g, 82%).RMN (400 MHz, CDCl3) 8,06 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J =5,6 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,54 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J =6,8 Hz, 3H). MS: Calculado.: 336; Encontrado: [M + H]+ 337.
Método 45
(S)-5-Bromo-4-fluoro-N1-f 1 -(4-fluorofenil)etil)benzeno-l ,2-diamina
A uma suspensão de (S)-5-bromo-4-fluoro-N-(l-(4-fluoro-fenil)etil)-2-nitrobenzenamina (Método 46; 0,63 g, 1,76 mmol) e pó de zinco(0,554 g, 8,47 mmoles) em MeOH: THF (1: I5 24 ml) foi adicionadalentamente a solução saturada de cloreto de amônio (4 ml). A mistura dereação foi agitada a 25°C por 2 horas seguida pela adição de solução saturadade acetato de amônio (5 ml). A mistura resultante foi agitada por mais 30minutos. O pó de Zn foi removido pela filtração e lavado com EtOAc (20 ml).
A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), secada emNa2SO^ e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto o qualfoi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS:Calculado.: 326; Encontrado: [M + H]+ 327.
Método 46
(S)-5-Bromo-4-fluoro-N-(l-(4-fluorofenil)etilV2-nitrobenzenamina
Uma solução de l-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno(0,464 g, 1,95 mmol), (S)-l-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,298 g, 2,14mmoles), e DIEA (0,41 ml, 2,34 mmoles) em n-BuOH (5 ml) foi aquecidaa 80°C por 17 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado pela cromatografia em coluna (hexano: EtOAc = 5:1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,63 g, 96%).
RMN (400 MHz, CDCl3) 8,23 (br, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (m,2H), 7,08 (m, 2H), 6,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8Hz, 3H).
Método 47
(S)-3-fluoro-N6-(l-('4-fluorofenil)etil)-N2-(,5-metil-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridino-2,6-diamina
A uma solução de (S)-5,6-difluoro-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 53, 0,70 g, 2,3 mmoles)em THF (12 ml) foi adicionado DIEA (0,39 g, 3,0 mmoles) e 5-metil-lH-pirazol-3-amina (0,45 g, 4,7 mmoles). A reação foi aquecida a 55 0C por24 horas, esfriada na temperatura ambiente, e extinta com água. A reaçãofoi extraída com DCM (2 χ 75 ml), e as frações orgânicas combinadasforam secadas em Na2S04, filtradas, e concentradas. O óleo resultante foipurificado pela cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100: 1) para daro composto do título (0,60 g, 68%). MS: Calculado.: 374; Encontrado: [M+ H]+ 375.
Método 48 a 52
Seguindo um procedimento similar ao Método 47, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de uma nitropiridina pela reação damesma com um pirazol amina.
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Método 53
(S)-5,6-Difluoro-N-( 1 -(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
Uma solução de 2,3,6-trifluoro-5-nitropiridina (Método 56, 2,0g, 11,2 mmoles) em THF (50 ml) foi esfriada a 0oC5 à qual foi adicionado (S)-l-(4-fluorofenil)etanamina (1,56 g, 11,2 mmoles). A reação foi agitada a O0Cpor 30 minutos, depois extinta com água (50 ml) e extraída com DCM (2 χ 75ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, edepois concentradas. O óleo resultante foi purificado pela cromatografia emcoluna (hexanos-DCM =1:1) para dar o composto do título (2,3 g, 70%).
Método 54 a 55
Seguindo um procedimento similar ao Método 53, os seguintescompostos foram sintetizados a partir de 2,356-trifluoro-5-nitropiridina pelareação da mesma com uma amina.
<table>table see original document page </column></row><table>
Método 56
2,3,6-Trifluoro-5-nitropiridina
A 2,3,6-trifluoropiridina pura (12,0 g, 90 mmoles) foiadicionado lentamente HNO3 fumegante (142 g, 2254 mmoles) e H2SO4 (133g, 1353 mmoles) lento o bastante para manter a temperatura interna abaixo de40°C. Na conclusão da adição, a solução resultante foi aquecida a 60°C por 30minutos, e depois esfriada a O0C. Agua gelada (2 L) foi depois adicionada, e amistura de reação foi extraída com hexanos (2 χ 300 ml) e depois DCM (1 χ300 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4,filtradas, e concentrada para dar o composto do título (8,1 g, 50%), que foiusado sem purificação adicional.
Método 57
fS)-5-Cloro-N2-(l-(4-fluorofenil)etil)piridino-N6-(5 -isopropóxi-1 H-pirazol-3 -il)-2,3,6-tri amina
Uma solução de cloreto de amônio saturado (3 ml) foiadicionada lentamente a uma suspensão de (S)-3-cloro-N6-(l-(4-fluorofenil)etil)-N -(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridino-2,6-diamina (Método 58, 0,32 g, 0,74 mmol) e pó de zinco (0,24 g, 3,7 mmoles)em MeOH-THF (1: 1, 20 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora. Asolução saturada de acetato de amônio (5 ml) foi adicionada e a mistura foiagitada por mais 30 minutos. O pó de Zn foi removido pela filtração e a tortafoi lavada com EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura (10 ml), e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção dosolvente, o composto do título foi obtido que foi usado diretamente na etapaseguinte sem purificação. MS: Calculado.: 404; Encontrado: [M + H]+ 405.
Método 58
(S)-3-Cloro-N6-ri-(4-fluorofeniDetil)-N2-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridino-2,6-diamina
Uma mistura de 3,6-Dicloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2-amina (Método 59, 0,25 g, 0,75 mmol), (S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,13 g, 0,90 mmol) e DIEA (0,16 ml, 0,94 mmol) em n-BuOH (3 ml) foi aquecida em um tubo selado a 145°C por 2 horas. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia em coluna (hexano-EtOAc =1: 1) para dar o composto dotítulo como um sólido amarelo (0,32 g, 98%). 1H RMN (400 MHz) δ 12,22 &11,40 (s, 1H), 9,74 & 9,37 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 & 8,27 (s,1H), 7,34 & 7,27 (m, 2H), 7,12 & 7,05 (m, 2H), 5,75 & 5,62 (s, 1H), 5,35 &5,25 (m, 1H), 4,66 & 4,03 (m, 1H), 1,55 (d, J - 6,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,0Hz, 6H). MS: Calculado.: 434; Encontrado: [M + H]+ 435.
Método 59
3.6-Dicloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2-amina
A uma mistura de 2,3,6-Tricloro-5-nitropiridina (2,61 g, 11,4mmoles) e DIEA (1,90 ml, 11,4 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado 5-isopropóxi-lH-pirazol-3-amina (1,20 g, 8,50 mmoles) a O0C. Depois daadição, a mistura de reação foi agitada a 25°C por 5 dias. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pelacromatografia em coluna (hexano-EtOAc =1:1) para dar o composto dotítulo como um sólido amarelo (0,51 g, 18%). 1H RMN (400 MHz) δ 12,22 &11,35 (s, 1H), 10,12 & 9,80 (s, 1H), 8,64 & 8,54 (s, 1H), 5,95 & 5,84 (s, 1H),4,70 & 4,46 (m, 1H), 1,27 -1,32 (m, 6H). MS: Calculado.: 331; Encontrado:[M + H]+ 332.
Método 60
(S VN2-( 1 -(4-Fluorofenil) etinpiridino-N6-(5 -isopropóxi-lH-pirazol-3-ilV2,3,6-triamina
Uma solução de cloreto de amônio saturado (3 ml) foiadicionado lentamente a uma suspensão de (S)-N2-(l-(4-fluorofenil)etil)-N6-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-3-nitropiridino-2,6-diamina (Método 61, 0,28g, 0,70 mmol) e pó de zinco (0,23 g, 3,5 mmoles) na mistura de MeOH-THF(1: 1, 20 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora. A solução saturada deacetato de amônio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30minutos. O pó de Zn foi removido pela filtração e a torta foi lavada comEtOAc (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10ml), e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, ocomposto do título foi obtido que foi usado diretamente na etapa seguinte sempurificação. MS: Calculado.: 370; Encontrado: [M + H]+ 371.
Método 61
( SVN2-C1 -f4-Fluorofenil)etil)-N6-(5-isopropóxi-1 H-pirazol-3-il>3 -nitro-piridino-2,6-diamina
Uma mistura de (S)-6-cloro-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 19, 1,08 g, 3,7 mmoles), 5-isopropóxi-lH-pirazol-3-amina (0,57 g, 4,0 mmoles), e DIEA (0,80 ml, 4,6 mmoles) em n-BuOH (10 ml) foi aquecida em um tubo selado a 115°C por 72 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia (hexano-EtOAc = 3:1) para dar o composto do título como umsólido amarelo (0,32 g, 22%). MS: Calculado.: 400; Encontrado: [M + H]+ 401.
Método 62
(RV2-(3-Amino-6-f5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-('4-fluorofenil)etanol
Uma solução de cloreto de amônio saturado (3 ml) foiadicionado lentamente a uma suspensão de (R)-2-(4-fluorofenil)-2-(6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-3-nitropiridin-2-ilamino)etanol (Método 63, 0,29g, 0,78 mmol) e pó de zinco (0,25 g, 3,9 mmoles) em uma mistura de MeOH-THF (1: 1, 20 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora. A soluçãosaturada de acetato de amônio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitadapor mais 30 minutos. O pó de Zn foi removido pela filtração e a torta foilavada com EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura (10 ml) e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção dosolvente, o composto do título foi obtido que foi usado diretamente na etapaseguinte sem purificação. MS: Calculado.: 342; Encontrado: [M + H]+ 343.
Método 63
(R)-2-(4-Fluorofenil)-2-(6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-3-nitropiridin-2-ilamino)etanol
Uma mistura de (2R)-2-(6-cloro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil) etanol (Método 21, 0,36 g, 1,2 mmol), 5-metil-lH-pirazol-3-amina (0,14 g, 1,4 mmol), e DIEA (0,25 ml, 1,4 mmol) em n-BuOH (5 ml) foiaquecida em um tubo selado a 90°C por 6 dias. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna(EtOAc) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,31 g,73%). 1H RMN (400 MHz) δ 12,06 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 9,58 (br s, 1H),8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,20 (br s, 1H), 6,02 (s,1H), 5,29 (br, 1H), 5,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,20(s, 3H). MS: Calculado.: 372; Encontrado: [M + H]+ 373.Utilidade
Os compostos da presente invenção têm utilidade para otratamento de câncer pela inibição da tirosina cinase, particularmente as Trkse mais particularmente Trk AeB. Os métodos de tratamento alvejam aatividade de tirosina cinase, particularmente a da atividade de Trk e maisparticularmente a atividade de Trk AeB, que está envolvida em umavariedade de processos relacionados com o câncer. Assim, os inibidores detirosina cinase, particularmente espera-se que as Trks e mais particularmenteTrk AeB, sejam ativos contra doença neoplásica tal como carcinoma damama, ovário, pulmão, cólon, próstata ou outros tecidos, assim comoleucemias e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico, eoutros tipos de tumor tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma.Inibidores da tirosina cinase, particularmente os inibidores de Trk e maisparticularmente espera-se também que os inibidores da Trk AeB sejam úteispara o tratamento de outras doenças proliferativas incluindo mas não limitadaàs doenças autoimune, inflamatória, neurológica, e cardiovascular.
Além disso, os compostos da invenção são esperados ser devalor no tratamento ou profilaxia de cânceres selecionados com supraregulados de Trk cinases constitutiva ativada, incluindo mas não limitado a,rearranjos oncogênicos que levam a fusões ETV6-TrkC, proteínas de fusãoTRP-TrkA, AML-ETO (t8;21), sinalização autócrina ou parácrina levando aníveis séricos elevados de NGF, BDNF, neurotropinas ou tumores com Trkconstitutivamente ativa associada com a agressividade da doença, crescimentode tumor e sinalização de proliferação ou sobrevivência.
Os compostos da presente invenção foram mostrados inibirtirosinas cinases, particularmente as Trks e mais particularmente Trk AeB,como determinados pelo Ensaio Trk A aqui descrito.
Os compostos fornecidos por esta invenção também devem serúteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade de umatirosina cinase inibidora farmaceuticamente potencial, particularmente as Trkse mais particularmente Trk AeB. Estas seriam fornecidas em kits comerciaisque compreendem um composto desta invenção.
Formato de Ensaio de Trk A
A atividade da Trk A cinase foi medida quanto a sua
capacidade para fosforilar resíduos de tirosina sintéticos dentro de umsubstrato de polipeptídeo genérico usando uma tecnologia de Ensaio deProximidade Luminescente Amplificada (Alphascreen) (PerkinElmer, 549Albany Street, Boston, MA).
Para medir a atividade da Trk A cinase, o domínio intracelularde uma Trk A cinase humana alvejada com HIS (aminoácidos de 442 a 796 deTrk A, Acesso a Swiss-Prot Primary Número P04629) foi expressado emcélulas SF9 e purificado usando a cromatografia em coluna de níquel padrão.
Depois da incubação da cinase com um substrato biotinilado e trifosfato deadenosina (ATP) por 20 minutos na temperatura ambiente, a reação de cinasefoi interrompida pela adição de 30 mM de ácido etilenodiaminotetraacético(EDTA). A reação foi realizada em placas de microtítulo de 384 reservatóriose os produtos de reação foram detectados com a adição de Pérolas Doadorasrevestidas com estreptavidina e Pérolas Aceitadoras revestidas com anticorposespecíficos de fosfotirosina usando a Leitora de Placas EnVision Multilabeldepois de uma incubação durante a noite na temperatura ambiente.
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Embora as propriedades farmacológicas dos compostos dafórmula (1) variem com a mudança estrutural, no geral a atividade possuídapelos compostos da fórmula (I) podem ser demonstradas em concentraçõesIC50 (concentrações para se obter 50% de inibição) ou doses na faixa de (0,01pMa 10 μΜ).
Quando testada no ensaio in vitro acima a atividade inibidorade Trk dos seguintes exemplos foi medida nas seguintes IC50S.
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Claims (27)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I):<formula>formula see original document page 69</formula>em que:R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla,mercapto, sulfamoíla, alquila Ci„6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6,alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C^amino, N,N-(alquila Ci.6)2amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Q.6)2carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila,N-(alquila Ci_6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2Sulfamoíla, alquila C[.6sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R1 e Rindependentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R7; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R ;X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-;R3eR9 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla,mercapto, sulfamoíla, alquila Cj.6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, alcóxi C].6,alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila Ci_6)amino, N,N-(alquila Ci.6)2amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Cj.6)2carbamoíla, alquila Q.6 S(O)a em que a é de 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila,N-(alquila C]_6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquila C1-6sulfonilamino, carbociclil-R - ou heterociclil-R em que R3 e R9independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R ;R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla,mercapto, sulfamoíla, alquila Q.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6,alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6amino, N,N-(alquila Ci.6)2amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila C1-6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que a é de 0 a 2, alcóxi C1.6 carbonila,N-(alquila C1-6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquila C1.6sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R4 e R5independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R14; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R15;A é uma ligação direta ou alquileno C 1.2; em que o ditoalquileno C1-2 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R16;O anel C é carbociclila ou heterociclila; em que se o ditoheterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R ;R6 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi,amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6,alquinila C2-6, alcóxi Ci,6, alcanoíla C 1.6, alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila Ci.6)amino, N,N-(alquila C1^amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci^carbamoíla, alquila C1.6 S(O)a em que a é deO a 2, alcóxi Q.6 carbonila, N-(alquila C^sulfamoíla, N,N-(alquila C1.-6)2sulfamoíla, alquila Ci.6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em queR0 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e emque se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19;η é 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R6 podem ser os mesmosou diferentes;R7, R12, R145 R16 e R18 e são independentemente selecionadosde halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla,mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.e, alcóxi Ci-6,alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila C^amino, N,N-(alquila Ci--6)2amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.-6)2carbamoíla, alquila Q.6 S(O)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Ci.6 carbonila,N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoíla, alquila Ci_6sulfonilamino, carbociclil-R20- ou heterociclil-R21-; em que R7, R12, R14, R16 eR independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou maisR ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R ;R8, R13, R15, R17, R19 e R23 são independentementeselecionados de alquila Ci_6, alcanoíla Ci.6, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci_6carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci_-6)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em queR8, R13, R15, R17, R19 e R23 independentementeum do outro podem seropcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R24;são independentemente selecionados de halo, nitro,ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci.-6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C^amino, N,N-(alquila Ci_6)2amino, alcanoílaC1-6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoíla, N,N-(alquila C1-6carbamoíla, alquilaC1-6 S(O)a em que a é de O a 2, alcóxi C1-6 carbonila, N-(alquila C).6)sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2Sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R e R independentemente um dooutro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R25;e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio podeser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;R105 R115 R20 e R21 são independentemente selecionados deuma ligação direta, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -N(R28)C(O)-, -C(0)N(R29)-,-S(O)s-, -SO2N(R3g)- ou -N(R31)SO2-; em que R27, R28, R29, R30 e R31 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C]_6 e s é de O a 2;R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro-metóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino,dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino,N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N5N-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metil-sulflnila,etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etóxi-carbonila,N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla,Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; eR é selecionado de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-6)carbamoíla,N,N-(alquila Q ^carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila.
2. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que R1 é selecionado de alquila Ci.6, alcóxi Cj.s ou carbociclila.
3. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
4. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato de que R3 e R9 são independentemente selecionados dehidrogênio, halo, hidróxi e alquila Ci.6-
5. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que R4 e R3 são independentemente selecionados dehidrogênio ou alquila Ci^; em que R4 e R5 independentemente um do outropodem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; emque R14 é hidróxi.
6. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 5, caracterizado pelo fato de que A é uma ligação direta.
7. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 6, caracterizado pelo fato de que o anel C é fenila.
8. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 7, caracterizado pelo fato de que R6 é halo.
9. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 1 a 8 em que η é 0 ou 1.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I):<formula>formula see original document page 73</formula>em que:R1 é selecionado de metila, t-butila, isopropóxi ouciclopropila;R é hidrogênio;X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-;R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,flúor, cloro, hidróxi e metila;R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,metila ou hidroximetila;A é uma ligação direta;O anel C é fenila;R6 é flúor; eη é 1.
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I):<formula>formula see original document page 74</formula>selecionados de:(S)-N-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3-(l-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;(R)-2-(5-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;(S)-6-cloro-N-(5 -ciclopropil-1 H-pirazol-3 -il)-3 -(1 -(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;(R)-2-(6-cloro-5-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;(R)-2-(6-cloro-5-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;(S)-6-fluoro-3-(l-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;(R)-2-(5-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;(S)-N-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-fluoro-3-(l-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;(S)-6-fluoro-3-(l-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina; e(S)-6-cloro-3-( 1 -(4-fluorofenil)etil)-N-(5-isopropóxi-1H-pirazol-3 -il)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-5 -amina.
12. Processo para preparação de um composto da fórmula (I)ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode que os grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado,como definido na reivindicação 1, compreendendo:Processo a) reação de um composto da fórmula (II):<formula>formula see original document page 75</formula>em que Pg é um grupo de proteção de nitrogênio; com um composto dafórmula (III):<formula>formula see original document page 75</formula>em que L é um grupo deslocável;Processo b) para os compostos da fórmula (I) em que R4 éhidroximetila e R5 é hidrogênio; reação de um composto da fórmula (II) comum epóxido da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 76</formula>Processo c) para os compostos da fórmula (I) em que X é=CR9-; reagindo-se um composto da fórmula (V):<formula>formula see original document page 76</formula>com um composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 76</formula>Processo d) para os compostos da fórmula (I) em que X1 é =N-reagindo-se um composto da fórmula (V) com solução aquosa NaNC^;Processo e) reagindo-se um composto da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 76</formula>em que L é um grupo deslocável; com uma amina da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 77</formula> em que Pg é um grupo de proteção de nitrogênio;Processo f) reagindo-se um composto da fórmula (IX): <formula>formula see original document page 77</formula> com um composto da fórmula (X): <formula>formula see original document page 77</formula> em que L é um grupo deslocável;e depois disso se necessário:i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);ii) remover quaisquer grupos de proteção;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1ali, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
14. Uso de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso na inibição da atividade de Trk.
15. Uso de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
16. Uso de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito antiproliferativo.
17. Método para inibir a atividade de Trk, caracterizado pelofato de que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de taltratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 11.
18. Método para o tratamento ou profilaxia de câncer,caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11.
19. Método para produzir um efeito antiproliferativo em umanimal de sangue quente, tal como ser humano, em necessidade de taltratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 11, junto com pelo menos um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 11, junto com pelo menos um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável para o uso na inibição da atividade de Trk.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 11, junto com pelo menos um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 11, junto com pelo menos um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeitoantiproliferativo em um animal de sangue quente tal como ser humano.
24. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-11, caracterizado pelo fato de que são para o uso na inibição da atividade de Trk.
25. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-11, caracterizado pelo fato de que são para o uso no tratamento ou profilaxiade câncer.
26. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-11, caracterizado pelo fato de que são para o uso na produção de um efeitoantiproliferativo.
27. Método ou uso de acordo com as reivindicações 15, 18, 22ou 25, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado defibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemiamieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiplo,melanoma, câncer esofágico, mieloma, câncer hepatocelular, pancreático ecervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncerovariano, câncer de mama incluindo câncer de mama secretor, câncer colo-retal, câncer da próstata incluindo câncer da próstata refratário a hormônio,câncer da bexiga, melanoma, câncer de pulmão - câncer de pulmão que nãode célula pequena (NSCLC), e câncer de pulmão de célula pequena (SCLC),câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma, câncer detireóide incluindo câncer papilar de tireóide, mesotelioma e leucemia.
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