BRPI0608847A2 - derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE DIAZA-ESPIRO-[4,4]-NONANO SUBSTITUìDOS E SEU USO COMO ANTAGONISTAS DE NEUROCININA. A presente invenção refere-se a derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano tendo atividade antagonística de neurocinina, em particular atividade antagonística de NK~ 1~, sua preparação, composições compreendendo os mesmos e seu uso como um medicamento, em particular para o tratamento e/ou profilaxia de esquizofrenia, êmese, ansiedade e depressão, síndrome de intestino irritável (IBS), distúrbios de ritmo circadiano, pré-eclâmpsia, nocicepção, dor, em particular dor visceral e neuropática, pancreatite, inflamação neurogênica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e distúrbios de micção como incontinência urinária. Os compostos de acordo com a invenção podem ser representados pela fórmula geral (1) e compreende também sais de adição ácida ou básica farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, formas estereoquimicamente isoméricas das mesmas, forma de N-óxido da mesma e pró-fármacos dos mesmos, em que todos os substituintes são definidos como na reivindicação 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE DIAZA-ESPIRO-[4,4]-NONANO SUBSTITUÍDOS E SEU USO COMOANTAGONISTAS DE NEUROCININA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados de diaza-espiro[4,4]-nonano substituídos tendo atividade antagonística de neurocinina, em parti-cular atividade antagonística de NKi, sua preparação, composições compre-endendo os mesmos e seu uso como um medicamento, em particular para otratamento e/ou profilaxia de esquizofrenia, êmese, ansiedade e depressão,síndrome de intestino irritável (IBS), distúrbios de ritmo circadiano, pré-eclâmpsia, nocicepção, dor, em particular dor visceral e neuropática, pan-creatite, inflamação neurogênica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD) e distúrbios de micção tal como incontinência urinaria.
Antecedentes da Invenção
Taquicininas pertencem a uma família de peptídeos curtos quesão amplamente distribuídos no sistema nervoso periférico e central de ma-míferos (Bertrand e Geppetti, Trends Pharmacol. Sei. 17:255-259 (1996);Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen.Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)).Elas compartilham a seqüência terminal-C comum Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Taquicininas liberadas de terminações de nervo sensorial periférico sãoacreditadas estarem envolvidas em inflamação neurogênica. No sistemanervoso central/medula espinhal, taquicininas podem desempenhar um pa-pel em transmissão/percepção de dor e em alguns reflexos autonômicos ecomportamentos. As três principais taquicininas são Substância P (SP), Neu-rocinina A (NKA) e Neurocinina B (NKB) com afinidade preferencial para trêsdistintos subtipos de receptores neurocinina, chamados NKi, NK2, e NK3)respectivamente. Entretanto, estudos funcionais sobre receptores clonadossugerem forte interação cruzada funcional entre as 3 taquicininas e seus cor-respondentes receptores de neurocinina (Maggi and Schwartz, TrendsPharmacol. Sei. 18:351 -355 (1997)).
Diferenças em espécies em estrutura de receptores NK1 sãoresponsáveis por diferenças em potência relacionadas com espécies de an-tagonistas de NKt (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al.,Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)). O receptor NKi humano assemelha-se de perto ao receptor NKi de porquinhos-da-índia e gerbilos, mas difereacentuadamente do receptor NKi de roedores. O desenvolvimento de anta-gonistas de neurocinina conduziu atualmente a uma série de compostospeptídeos dos quais pode ser antecipado que são metabolicamente muitoinstáveis para serem empregados como substâncias farmaceuticamente ati-vas (Longmore J. et al., 0/V«&P8(1):5-23 (1995)).
As taquicininas estão envolvidas em esquizofrenia, depressão,estados de ansiedade (relacionados com tensão), êmese, respostas inflama-tórias, contração de músculo liso e percepção de dor. Antagonistas de neu-rocinina estão em desenvolvimento para indicações tais como êmese, ansi-edade e depressão, síndrome de intestino irritável (IBS), distúrbios de ritmocircadiano, dor visceral, inflamação neurogênica, asma, distúrbios de mic-ção, e nocicepção. Em particular, antagonistas de NKi têm um alto potencialterapêutico em êmese e depressão e antagonistas de NK2 têm um alto po-tencial terapêutico em tratamentos de asma. Antagonistas de NK3 parecemdesempenhar um papel no tratamento de dor/inflamação (Giardina, G. et al.Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):939-960 (2000)) e esquizofrenia.
Esquizofrenia
O antagonista de NK3 SR142801 (Sanofi) foi recentemente mos-trado ter atividade antipsicótica em pacientes esquizofrênicos sem afetarsintomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, Dezembro de 2001). Ativação de receptores NK^ causa ansiedade, eventos de tensão evocam eleva-dos níveis de substância P (SP) em plasma e antagonistas de NK1 são re-portados serem ansiolíticos em vários modelos animais. O antagonista deNK1 de Merck, MK-869 mostra efeitos antidepressivos em depressão maior,mas dados não foram conclusivos devido a uma alta taxa de resposta deplacebo. Além disso, o antagonista de Nh^ de Glaxo-Welcome (S)-GR205.171 foi mostrado aperfeiçoar liberação de dopamina no córtex frontalmas não no striatum (Lejeune et al. Soe. Neurosci., November 2001). Porisso é feita hipótese de que antagonismo de NK3 em combinação com anta-gonismo de NK;i pode ser benéfico contra ambos sintomas positivos e nega-tivos de esquizofrenia.
Ansiedade e Depressão
Depressão é um dos distúrbios afetivos mais comuns de socie-dade moderna com uma alta e ainda crescente predominância, particular-mente nos membros mais jovens da população. As taxas de predominânciade tempo de vida de depressão Maior (MDD, DSM-IV) são atualmente esti-madas serem 10-25% para mulheres e 5-12% para homens, pelo que emcerca de 25% de pacientes, a MDD em tempo de vida é recorrente, sem in-teira recuperação inter-episódio e superposta no distúrbio distímico. Existeuma alta co-morbidez de depressão com outros distúrbios mentais e, particu-larmente em população mais jovem, alta associação com abuso de fármacoe álcool. Em vista do fato de que a depressão afeta principalmente a popula-ção entre 18-44 anos de idade, por exemplo, a população mais produtiva, éóbvio que ela impõe uma alta carga sobre indivíduos, famílias e a sociedadeinteira.
Entre todas as possibilidades terapêuticas, a terapia com antide-pressivos é incontestavelmente a mais efetiva. Um grande número de anti-depressivos foi desenvolvido e introduzido no mercado no curso dos últimos40 anos. Não obstante, nenhum dos atuais antidepressivos satisfaz todos oscritérios de um fármaco ideal (alta eficácia terapêutica e profilática, rápidoinício de ação, segurança de curto e longo prazo completamente satisfatória,farmacocinéticas simples e favoráveis) ou está sem efeitos colaterais que deuma ou outra maneira limita seu uso em todos os grupos e subgrupos depacientes deprimidos.
Uma vez que nenhum tratamento da causa de depressão existeno presente, nem parece iminente, e nenhum antidepressivo é eficaz emmais que 60-70% de pacientes; o desenvolvimento de um novo antidepres-sivo que possa superar quaisquer das desvantagens dos fármacos disponí-veis é justificado.
Várias constatações indicam o envolvimento de SP em estadosde ansiedade relacionados com tensão. Injeção central de SP induz umaresposta cardiovascular parecendo à clássica reação "combate ou fuga" ca-racterizada fisiologicamente por dilatação vascular em músculos de esquele-to e diminuição de fluxo de sangue renal e mesentérico. Esta reação cardio-vascular é acompanhada por uma resposta comportamental observada emroedores após estímulos nocivos ou tensão (Culman e Unger, Can. J. Physi-ol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). Em camundongos, agonistas e antago-nistas de administrados centralmente são ansiogênicos e ansiolíticos,respectivamente (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). A habi-lidade de antagonistas de NKi inibirem soluços induzidos por SP (ou atravésde choque elétrico; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sei. 17:255-259 (2001))pode corresponder a esta atividade antidepressiva/ansiolítica, uma vez queem gerbilos soluço desempenha um papel como um alerta ou sinal de avisopara os da mesma espécie.
O receptor NKi está amplamente distribuído por todo o sistemalímbico e vias de processamento de medo do cérebro, incluindo a amídala,hipocampo, septo, hipotálamo, e cinza periaquedutal. Adicionalmente, subs-tância P é liberada centralmente em resposta a estímulos traumáticos ounocivos e neurotransmissão associada com substância P pode contribuirpara ou estar envolvida em ansiedade, medo, e os distúrbios emocionaisque acompanham distúrbios afetivos como depressão e ansiedade. Em su-porte a esta visão, mudanças em teor de substância P em discretas regiõesdo cérebro podem ser observadas em resposta a estímulos de tensão (Bro-din et al., Neuropeptides 26:253-260 (1994)).
Injeção central de miméticos (agonistas) da substância P induz afaixa de alterações cardiovasculares e comportamentais defensivas incluindocondicionada aversão de local (Elliott, Exp. Brain. Res. 73:354-356 (1988)),resposta de susto acústico potencializada (Krase et al., Behav. Brain. Res.63:81-88 (1994)), vocalizações de sofrimento, comportamento de fuga (Kra-mer et al., Science 281:1640-1645 (1998)) e ansiedade sobre labirinto maiselevado (Aguiar e Brandão, Physiol. Behav. 60:1183-1186 (1996)). Estescompostos não modificam o desempenho motor e coordenação sobre a apa-relhagem rotarod ou movimento em uma gaiola de atividade. Regulaçãodescendente de biossíntese da substância P ocorre em resposta à adminis-tração de conhecidos fármacos ansiolíticos e antidepressivos (Brodin et al.,Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama et al., Brain. Res. 739:70-78(1996)). Similarmente, uma resposta de vocalização induzida por agonistade NK-i administrado centralmente em porquinhos-da-índia pode ser antago-nizada por antidepressivos como imipramina e fluoxetina assim como L-733060, um antagonista de NKi. Estes estudos proporcionam evidência su-gerindo que bloqueio de receptores NKi centrais pode inibir tensão psicoló-gica em uma maneira parecendo antidepressivos e ansiolíticos (Rupniak eKramer, Trends Pharmacol. Sei. 20:1-12 (1999)), mas sem os efeitos colate-rais das presentes medicações.
Êmese
Náusea e vômito estão entre os efeitos colaterais que causammais sofrimento em quimioterapia de câncer. Estes reduzem a qualidade devida e podem fazer com que pacientes retardem ou recusem fármacos po-tencialmente curadoras (Kris et al., J. Clin. Oncol., 3:1379-1384 (1985)). Aincidência, intensidade e padrão de êmese são determinados por diferentesfatores, como o agente quimioterapêutico, dosagem e rota de administração.
Tipicamente, êmese inicial ou aguda inicia-se dentro das primeiras 4 h apósadministração de quimioterapia, atingindo um pico entre 4 h e 10 h, e diminuipor 12 a 24 h. Êmese retardada (desenvolvimento após 24 h e continuandoaté 3-5 dias pós-quimioterapia) é observada com a maioria de fármacos qui-mioterapêuticos 'alta-emetogênica' (nível 4 a 5 de acordo com Hesketh et al.,J. Clin. Oncol. 15:103 (1997)). Em seres humanos, estes tratamentos anti-câncer 'alta-emetogênica', incluindo cisplatinum, induzem êmese aguda em>98% e êmese retardada em 60-90% de pacientes de câncer.
Modelos animais de quimioterapia tal como êmese induzida porcisplatina em furões (Rudd e Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608(1994); Naylor e Rudd, Câncer. Surv. 21:117-135 (1996)) previram com su-cesso a eficácia clínica dos antagonistas de receptor de 5-HT3. Embora estadescoberta tenha conduzido a uma terapia bem-sucedida para o tratamentode doença induzida por quimioterapia e radiação em pacientes de câncer,antagonistas de 5-HT3 como ondansetron e granisetron (associados ou nãocom dexametasona) são efetivos no controle da fase emética aguda (as pri-meiras 24 h), mas somente podem reduzir o desenvolvimento de êmese re-tardada (>24 h) com pobre eficácia (De Mulder et al., Annuals of InternaiMedicine 113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). À des-peito destes tratamentos atualmente mais efetivos para a prevenção de am-bas, êmese aguda e retardada, ainda 50% de pacientes sofrem de vômitoretardado e/ou náusea (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811-819(1998)).
Em contraste aos antagonistas de 5-HT3, antagonistas de NKicomo CP-99, 994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273(1993)) e aprepitante (também conhecido como MK-869 ou L-754 030; Kra-mer et al., Science 281:1640-1645 (1998); Rupniak and Kramer, TrendsPharmacol. Sei. 20:1-12 (1999)) agora mostraram inibição não somente defase aguda, mas também a fase retardada de êmese induzida por cisplatinaem animais (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1996); Tattersall etal., Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). Antagonistas de Nhd foramdemonstrados reduzirem êmese 'retardada' no homem na ausência de tera-pia concomitante (Cocquyt et al., Eur. J. Câncer 37:835-842 (2001); Navariet al., N. Engl. L. Med. 340:190-195 (1999)). Quando administrados juntocom dexametasona e antagonistas de 5-HT3, além disso, antagonistas deNKt (como MK-869 e CJ-11, 974, também conhecido como Ezlopitant) forammostrados produzirem adicionais efeitos na prevenção de êmese aguda(Campos et al., J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001); Hesketh et al., Clin. On-col. 17:338-343(1999)).
Receptores NKi de neurocinina central desempenham um papelprincipal na regulação de êmese. Antagonistas de NKi são ativos contrauma ampla variedade de estímulos eméticos (Watson et al., Br. J. Pharma-col. 115:84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35:1121-1129(1996); Megens et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302:696-709 (2002)). Oscompostos são sugeridos atuarem através de bloqueio de receptores NKicentrais no núcleo do trato solitário. À parte de antagonismo NKi, penetra-ção CNS é assim um pré-requisito para a atividade antiemética destes com-postos. Êmese induzida por Loperamida em furões pode ser usada como ummodelo de seleção rápido e confiável para a atividade antiemética de anta-gonistas de NKl Ainda avaliação de seu valor terapêutico no tratamento deambas, as fases aguda e retardada de êmese induzida - cisplatina foi de-monstrada no modelo de furão estabelecido (Rudd et al., Br. J. Pharmacol.119:931-936 (1994)). Este modelo estuda ambas êmeses, 'aguda' e 'retar-dada' após cisplatina ter sido validada em termos de sua sensitividade paraantagonistas de receptor 5-HT3, glicocorticóides (Sam et al., Eur. J. Pharma-col. 417:231-237 (2001)) e outros desafios farmacológicos. É improvável quequalquer futuro antiemético possa encontrar aceitação clínica a menos quetrate com sucesso tanto a fase 'aguda' com a 'retardada' da êmese.
Dor Visceral e Síndrome de Intestino Irritável (IBS)
Sensação visceral refere-se a toda informação sensorial que seorigina nas vísceras (coração, pulmão, trato Gl, trato hepatobiliar e trato uro-genital), e é transmitida para o sistema nervoso central resultando em per-cepção consciente. Ambos, o nervo vago via o gânglio nodoso e os nervosaferentes simpáticos primários via gânglios de raiz dorsal (DRG) e neurôniosde segunda ordem no chifre dorsal servem como as vias iniciais ao longodas quais informação sensorial visceral é transportada para o tronco cerebrale para o córtex viscero-somático. Dor visceral pode ser causada por proces-sos neoplásicos (por exemplo, câncer de pâncreas), inflamação (por exem-plo, colecistite, peritonite), isquemia e obstrução mecânica (por exemplo,pedra de uretra).
O suporte principal de tratamento médico para dor visceral liga-da a distúrbios orgânicos (no caso câncer das vísceras) ainda é focalizadoem opiáceos.
Recente evidência sugere que distúrbios viscerais não-orgânicoscomo síndrome de intestino irritável (IBS), dor de tórax não-cardíaca (NCCP)e dor pélvica crônica podem se originar de um estado de "hiperalgia visce-ral". A última é definida como uma condição na qual estímulos viscerais não-dolorosos, fisiológicos (por exemplo, distensão de intestino) conduz a per-cepção consciente de dor devido a um diminuído limite para dor. Hiperalgiavisceral pode refletir um estado de reajuste pós-inflamatório, permanente dolimite para despolarização de membrana em sinapses neuronais dentro decaminhos sensoriais viscerais. A inflamação inicial pode ocorrer na periferia(por exemplo, gastroenterite infecciosa) ou no sítio de integração de infor-mação sensorial visceral (inflamação neurogênica no chifre dorsal). Ambas,SP e peptídeo relacionado - gene de calcitonina (CGRP) foram mostradosatuarem como neuropeptídeos pró-inflamatórios em inflamação neurogênica.
Hiperalgia visceral é correntemente considerada como um dosalvos principais para desenvolvimento de fármaco com alvo no tratamentode doenças funcionais do intestino, que ocorrem em 15 a 25% da populaçãoocidental. Elas constituem um enorme problema socioeconômico em termosde custos de cuidados médicos, custos de prescrição e absenteísmo. Op-ções de tratamentos atuais incluem antiespasmódicos (IBS e NCCP), agen-tes pró-motilidade (por exemplo, tegasorod em constipação-IBS), laxantes(constipação-IBS), e loperamida (diarréia-IBS), entre outros. Nenhuma des-tas abordagens foi mostrada ser muito efetiva, particularmente no tratamentode dor. Antidepressivos tricíclicos em baixa dose e SSRIs são usados paratratamento de hiperalgesia visceral em IBS em dor-IBS predominante, masambas classes de compostos podem ter consideráveis efeitos sobre trânsitocolônico. Pesquisa em andamento neste campo identificou um considerávelnúmero de alvos moleculares que podem servir para desenvolvimento defármaco em hiperalgesia visceral. Estes incluem receptores NK, o receptorCGRP, receptores 5-HT3, receptores glutamato, e o receptor opióide kappa.Idealmente, um "composto analgésico visceral" deve bloquear transferênciasensorial aumentada a partir das vísceras para o CNS sem afetar a homeos-tase fisiológica normal do trato Gl com relação a atividade motora propulso-ra, absorção e secreção, e sensação.
Há evidência compelindo à ligação de taquicinina à sinalizaçãonociceptiva visceral. Um número de publicações pré-clínicas sobre o papelde receptores NK1( NK2 e NK3 em dor visceral e hiperalgesia visceral indi-cam uma discrepância entre a implicação de receptores NK^ NK2 e NK3 nosdiferentes modelos de roedor de hipersensitividade de inflamação. Recen-temente, Kamp et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 299:105-113 (2001) sugeri-ram que um antagonista de receptor de neurocinina combinado pode sermais ativo que um antagonista de receptor neurocinina seletivo. SubstânciaP e receptores NK-1, NK2 e NK3 são elevados em estados de dor clínicos,incluindo estados de dor visceral (Lee et al., Gastroenterol. 118:A846(2000)). Dadas as recentes falhas de antagonistas de receptor NK1 como umanalgésico em experimentos de dor humana (Goldstein et al., Clin. Pharm.Ther. 67:419-426 (2000)), combinações de antagonistas podem ser neces-sárias para se ter um significante efeito clínico. Antagonistas de receptor NK3são anti-hiperalgésicos (Julia et al., Gastroenterol. 116:1124-1131 (1999)); J.Pharmacol. Exp. Ther. 299:105-113 (2001)). Recentemente, o envolvimentode receptores NK, e NK3, mas não receptores NK2 no nível espinhal, foi de-monstrado em hipersensibilidade visceral mediada por entradas aferentesnociceptivas e não-nociceptivas (Gaudreau & Ploudre, Neurosci. Lett.351:59-62 (2003). Combinação de atividade antagonística de NK^ podepor isso representar um interessante alvo terapêutico para o desenvolvimen-to de novos tratamentos para hiperalgesia visceral.
Um razoável número de publicações pré-clínicas sobre o papelde receptores NKt em dor visceral foi publicado. Usando camundongos no-caute receptor NK1 e antagonista de NK1 em modelos animais, diferentesgrupos demonstraram o importante papel desempenhado pelo receptor NK1em hiperalgesia e dor visceral. A distribuição de receptores MK1 e substânciaP favorecem um maior papel em dor visceral que em dor somática. Real-mente, mais que 80% de aferente primário visceral contêm a substância Pem comparação com somente 25% de aferentes de pele. Receptores NKrtambém estão envolvidos em motilidade gastrointestinal (Tonini et al., Gas-troenterol. 120:938-945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.298:559-564 (2001)). Devido seu papel dual em ambas, motilidade gastroin-testinal e em nocicepção, antagonistas de NK1 são considerados tendo po-tencial para melhorar sintomas em pacientes com IBS.Incontinência Urinaria
Incontinência urinaria premente é causada por hiper-reflexia dedetrusor ou bexiga urinaria ("bexiga irritável"). Esta hiper-reflexia relaciona àhiperexcitabilidade de fibras-C aferentes sensoriais de bexiga projetando-separa a medula espinhal. A origem de hiperexcitabilidade de fibra-C é multifa-torial, mas ocorre, por exemplo, após infecção de bexiga e distensão crônicada parede de bexiga (por exemplo, hipertrofia benigna de próstata, BPH).Portanto, tratamento deve ter como alvo a diminuição de hiperexcitabilidadeneuronal. Instilação intravesícula de vanilóides (por exemplo, capsaicina)resulta em um efeito benéfico de longo prazo sobre a hiper-reflexia de detru-sor retrataria ao convencional tratamento com fármacos anticolinérgicos.Análogos a estudos em animais, o efeito de vanilóides é mediado através deum efeito neurotóxico sobre terminais do nervo sensorial. Em bexiga huma-na, nervos sensoriais subendoteliais contêm taquicininas, que acionam ahiperexcitabilidade de detrusor. Os receptores NK envolvidos neste efeitosão receptores NK2 periféricos e em uma menor extensão, também recepto-res NKl Os últimos são reivindicados para desempenharem um papel emhiper-reflexia de bexiga no nível da medula espinhal. Como uma conseqüên-cia, um antagonista de NK2 atuando perifericamente/NK! atuando central-mente é preferido para o tratamento de hiperexcitabilidade de detrusor. Inte-ressantemente, ativação de receptores NK2 aumenta atividade aromataseem células Sertoli. Antagonistas de receptor NK2 reduzem níveis de testoste-rona em soro em camundongos, e isto pode ser de importância terapêuticaem BPH.
Antecedentes da Técnica
Compostos contendo uma porção de piperidinila, substituídacom uma porção de piperidinila ou pirrolidinila foram publicados emW097/24324 (10 de julho de 1997), WO 97/24350 (10 de julho de 1997), eW097/24356 (10 de julho de 1997), todas por Janssen Pharmaceutica N.V.para uso como antagonistas de substância P (neurocinina). Compostoscompreendendo uma porção diaza-espiro[4.5]decanila substituída foram pu-blicados em WO 01/94346 (13 de dezembro de 2001) por F. Hoffmann-LaRoche AG para uso como antagonistas de receptor de neurocinina.
Os compostos da presente invenção diferem estruturalmentedos compostos da técnica anterior em que todos os compostos da presenteinvenção compreendem uma porção piperidinila substituída com uma porçãodiaza-espiro[4.4]nonila assim como em sua aperfeiçoada habilidade comoantagonistas de neurocinina ativos oralmente e centralmente, potentes, comvalor terapêutico, especialmente para o tratamento e/ou profilaxia de esqui-zofrenia, êmese, ansiedade e depressão, síndrome de intestino irritável(IBS), distúrbios de ritmo circadiano, pré-eclâmpsia, nocicepção, dor, emparticular dor visceral e neuropática, pancreatite, inflamação neurogênica,asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e distúrbios de micçãocomo incontinência urinaria.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de diaza-espiro-[5.5]-undecano substituídos de acordo com a fórmula geral (I)
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os seus sais de adição ácida ou básica farmaceuticamente aceitáveis, suasformas estereoquimicamente isoméricas, suas formas de N-óxido e suaspró-fármacos, onde:
R2 é Ar2, Ar2-alquila, dKAr2) alquila, Het1 ou Het1-alquila;
X é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula-O-, -S-, ou -NR3-;
Q é O ou NR3;
cada R3 independentemente um do outro, é hidrogênio ou alqui-la;
R1 é selecionado do grupo de Ar1, Ar1-alquila e di(Ar1)-alquila;n é um número inteiro, igual a 0, 1 ou 2;
m é um número inteiro, igual a 1 ou 2, contanto que se m é 2,então n é 1;Z é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula -CH2- ou >C(=0);
j, k, p, q são números inteiros, independentemente uns dos ou-tros, iguais a zero, 1, 2 ou 3; contanto que cada um de (j+k) e (p+q) seja i-gual a 3;
T é =0 em uma posição alfa em relação ao átomo N e t é umnúmero inteiro igual a O ou 1;
cada Alk representa, independentemente uns dos outros, umaligação covalente; um radical hidrocarboneto bivalente reto ou ramificado,saturado ou insaturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou um radicalhidrocarboneto cíclico saturado ou insaturado tendo de 3 a 6 átomos de car-bono; cada radical opcionalmente substituído sobre um ou mais átomos decarbono com um ou mais radicais fenila, halo, ciano, hidróxi, formila e amina;
Y é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula
-C(=0)-, -S02-, >C=CH-R ou >C=N-R, onde R é H, CN ou nitro;
L é selecionado do grupo de hidrogênio, alquila, alquenila, alqui-lóxi, alquilóxi alquiloxi, alquil carbonilóxi, alquilóxi carbonila, mono- edi(alquil) amino, mono e di(alquilóxi carbonil) amino, mono- e di(alquil carbo-nil) amino, mono- e di(Ar3) amino, mono e di(Ar3 alquil) amino, mono edi(Het2) amino, mono- e di(Het2 alquil) amino, alquil sulfonila, norbornila, a-damantila, triciclo undecila, Ar3, Ar3-oxi, Ar3 carbonila, Het2, Het-óxi, Het2carbonila e mono e di(Het2 carbonil) amino;
Ar1 é fenila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituin-tes, cada um independentemente do outro, selecionado do grupo de halo,alquila, ciano, amino carbonila e alquilóxi;
Ar2 é naftalenila ou fenila, cada um opcionalmente substituídocom 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente do outro, selecio-nado do grupo de halo, nitro, amina, mono e di(alquil) amino, ciano, alquila,hidróxi, alquilóxi, carboxila, alquilóxi carbonila, amino carbonila, e mono edi(alquil) amino carbonila;
Ar3 é naftalenila ou fenila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou3 substituintes, cada um independentemente um do outro, selecionado dogrupo de alquilóxi, alquil carbonil amino, metano sulfonila, Ar1 carbonilóxialquila, Ar1 alquilóxi carbonila, Ar1 alquilóxi alquila , alquila, halo, hidróxi, piri-dinila, morfolinila, pirrolila, pirrolidinila, imidazo[1,2-a] piridinila, morfolinil car-bonila, pirrolidinil carbonila, amina e ciano;
Het1 é um radical heterocíclico monocíclico selecionado do gru-po de pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um radi-cal heterocíclico bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, quinoxalinila,indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, ben-zisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, indanila e cromenila; onde cadaradical mono e bicíclico heterocíclico opcionalmente pode estar substituídosobre qualquer átomo com um ou mais radicais, cada um independentemen-te do outro, selecionado do grupo de halo, oxo e alquila;
Het2 é um radical heterocíclico monocíclico selecionado do gru-po de pirrolidinila, diidro-2H-piranila, piranila, dioxolila, imidazolidinila, tetrai-dropiridinila, tetraidropirimidinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, ditiani-la, tiomorfoliniia, piperazinila, imidazolidinila, tetraidrofuranila, 2H-pirrolila,pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila,furanila, tienila, oxazolila, dioxazolila, oxazolidinila, isoxazolila, tiazolila, tiadi-azolila, isotiazolila, piridinila, 1H-piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila,triazinila e tetrazolila;
ou um radical heterocíclico bicíclico selecionado do grupo de 2,3-diidrobenzo[1,4] dioxina, octaidrobenzo[1,4]-dioxina, octa biciclo heptila,benzopiperidinila, quinolinila, quinoxalinila, indolila, isoindolila, cromanila,benzimidazolila, imidazo[1,2-a] piridinila, benzoxazolila, benzodioxolila, ben-zisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila,diidroisobenzofuranila, ou benzotienila; onde cada radical heterocíclico mo-no- e bicíclico opcionalmente pode estar substituído sobre qualquer átomocom um ou mais radicais selecionados do grupo de Ar1, Ar1 alquila, Ar1 alqui-lóxi alquila, halo, hidróxi, alquila, piperidinila, pirrolila, tienila, oxo, alquilóxi,alquil carbonila, Ar1 carbonila, mono- e di-(alquil) amino alquila, alquilóxi al-quila, e alquilóxi carbonila;alquila é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico ten-do de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical hidrocarboneto opcionalmentesubstituído sobre um ou mais átomos de carbono com um ou mais radicaisselecionados do grupo de fenila, halo, tri-halo metila, amino carbonila, metila,etila, propila, isopropila, t-butila, ciano, oxo, hidróxi, formila e amina; e
alquenila é um radical hidrocarboneto insaturado linear ou rami-ficado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e tendo 1 ou mais ligações insatu-radas; ou um radical hidrocarboneto insaturado cíclico tendo de 3 a 6 átomosde carbono e tendo 1 ou mais ligações insaturadas; cada radical hidrocarbo-neto opcionalmente substituído sobre um ou mais átomos de carbono comum ou mais radicais selecionados do grupo de fenila, halo, ciano, oxo, hidró-xi, formila e amina.
A invenção ainda refere-se a um composto de acordo com afórmula geral (I), os seus sais de adição ácida ou básica farmaceuticamenteaceitáveis, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas de N-óxido e seus pró-fármacos, como um medicamento.
A invenção ainda refere-se a composições compreendendo umcomposto de acordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida oubásica farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamenteisoméricas, a sua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, assim como aprocessos para a preparação dos ditos compostos e ditas composições deacordo com a invenção.
A invenção ainda refere-se ao uso de um composto de acordocom a fórmula geral (I), os seus sais de adição ácida ou básica farmaceuti-camente aceitáveis, o isômero estereoquímico para a fabricação de um me-dicamento para tratamento de condições mediadas por taquicinina, em parti-cular para o tratamento e/ou profilaxia de esquizofrenia, êmese, ansiedade edepressão, síndrome de intestino irritável (IBS), distúrbios de ritmo circadia-no, pré-eclâmpsia, nocicepção, dor, em particular dor visceral e neuropática,pancreatite, inflamação neurogênica, asma, doença pulmonar obstrutiva crô-nica (COPD) e distúrbios de micção como incontinência urinaria.Descrição Detalhada da Invenção
Em particular, a invenção refere-se a um composto de acordocom a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farmaceutica-mente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, a suaforma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde a porção espiro tem uma dasseguintes estruturas químicas de acordo com qualquer uma das fórmulas(f1) e (f8), onde todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e "a"representa a porção piperidinila de Fórmula (I) e "b" representa a porção Alk-Y-Alk-L- de Fórmula (I).
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Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a Fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde a porção espiro tem afórmula (f6) ou (f8), onde as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e"a" representa a porção piperidinila de Fórmula (I) e "b" representa a porçãoAlk-Y-Alk-L- de Fórmula (I).
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Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde R1 é benzila e ligado àposição-2 ou R1 é fenila e ligado à posição 3, como exemplificado em qual-quer das seguintes fórmulas para compostos de acordo com Fórmula (I) on-de m e n são iguais a 1.
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Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde a porção R2-X-C(=Q)- é3,5-di(triflúor metil)fenil carbonila.
Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde m e n são ambos iguais a1.
Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde Z é uma ligação covalen-te.
Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde Y é uma ligação covalen-te ou -C(=0)-.
Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde cada Alk independente-mente um do outro é uma ligação covalente ou -CH2-.Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde L é selecionado do grupode hidrogênio, t-butila, isopropila, tetraidrofuranila, furanila, tienila, tiadiazoli-la, fenila e pirazinila, preferivelmente, L é tetraidro furanila ou tiadiazolila,
Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde:
R2 é fenila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituirtes halo alquila;
X é uma ligação covalente;
Q é O;
R1 é fenila ou benzila;
n é um número inteiro, igual a 1;
m é um número inteiro, igual a 1;
Z é uma ligação covalente;
j, k, p, q são números inteiros, independentemente uns dos ou-tros, iguais a zero, 1, 2 ou 3; contanto que cada um de (j+k) e (p+q) seja i-gual a 3;
t é um número inteiro, igual a 0;
cada Alk representa, independentemente uns dos outros, umaligação covalente ou um radical hidrocarboneto bivalente, linear, saturado,tendo de 1 a 2 átomos de carbono;
Y é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula-C(=0)-;
L é selecionado do grupo de hidrogênio, alquila, Ar3 e Het2;Ar3 é fenila;
Het2 é um radical heterocíclico monocíclico selecionado do gru-po de tetraidrofuranila, furanila, tienila, tiadiazolila, e pirazinila; onde cadaradical heterocíclico monocíclico pode estar opcionalmente substituído sobrequalquer átomo com um ou mais radicais alquila; e
alquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificadotendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico satu-rado tendo de 3 a 6 átomos de carbono.
Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto deacordo com a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farma-ceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco, onde o composto é um com-posto com número composto 2-5 e 2-8, como descrito neste pedido de pa-tente, em particular em qualquer uma das tabelas, em particular em qualqueruma das Tabelas 1-2.
Na estrutura deste pedido de patente, alquila é definido comoum radical hidrocarboneto saturado, ramificado ou reto, monovalente tendode 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metilpropila, 1,1-dimetil etila, pentila, hexila; alquila ainda define um radical hidro-carboneto saturado cíclico monovalente tendo de 3 a 6 átomos de carbono,por exemplo, ciclopropila, metil ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloe-xila. A definição de alquila, também compreende um radical alquila que estáopcionalmente substituído sobre um ou mais átomos de carbono com um oumais radicais fenila, halo, ciano, oxo, hidróxi, formila, e amina, por exemplo,hidróxi alquila, em particular hidróxi metila e hidróxi etila e polihalo alquila,em particular diflúor metila e triflúor metila.
Na estrutura deste pedido de patente, halo é genérico para flúor,cloro, bromo e iodo.
Na estrutura deste pedido de patente, com "compostos de acor-do com a invenção" é pretendido um composto da fórmula geral (I), seussais de adição ácida ou básica farmaceuticamente aceitáveis, as suas for-mas estereoquimicamente isoméricas, a sua forma de N-óxido e um seu pró-fármaco.
Na estrutura deste pedido de patente, especialmente na porçãoAlka-Y-Alkb em Fórmula (I), quando dois ou mais elementos consecutivos dadita porção representam uma ligação covalente, então uma ligação covalen-te simples é representada. Por exemplo, quando Alka e Y representam am-bos uma ligação covalente e Alkb é -CH2-, então a porção Alka-Y-Alkb repre-senta -CH2-. Similarmente, se Alka, Y e Alkb cada um representa uma ligaçãocovalente e L representa H, então á porção Alka-Y-Alkb-L representa -H.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos para com-preenderem as formas de sais de adição ácida atóxicas terapeuticamenteativas que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes de for-mar. Os ditos sais podem ser obtidos através de tratamento de uma formabase dos compostos de acordo com fórmula (I) com apropriados ácidos, porexemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroálico, em particularácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfó-rico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, áci-do propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico,ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-amino salicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo prótonsácidos também podem ser convertidos em suas formas de sais de adição deamina ou metal atóxicas terapeuticamente ativas através de tratamento comapropriadas bases orgânicas e inorgânicas. Apropriadas formas de sais debase compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alca-linos e alcalino-terrosos, em particular sais de lítio, sódio, potássio, magnésioe cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina elisina.
Ao contrário, as ditas formas de sais podem ser convertidas nasformas livres através de tratamento com uma base ou ácido apropriado.
O termo sal de adição como usado na estrutura deste pedido depatente também compreende os solvatos que os compostos de acordo coma fórmula (I) assim como os seus sais, são capazes de formar. Tais solvatossão, por exemplo, hidratos e alcoolatos.As formas de N-óxido dos compostos de acordo com a Fórmula(I) são pretendidas compreenderem aqueles compostos de Fórmula (I) ondeum ou vários átomos de nitrogênio são oxidados ao assim chamado N-óxido,particularmente aqueles N-óxidos onde um ou mais nitrogênios terciários(por exemplo, o radical piperazinila ou pirrolidinila) são N-oxidados. Tais N-óxidos podem ser facilmente obtidos por aqueles versados na técnica semqualquer conhecimento inventivo e elas são alternativas óbvias para oscompostos de acordo com a Fórmula (I) uma vez que estes compostos sãometabólitos, que são formados por oxidação no corpo humano com tomada.Como é genericamente conhecido, oxidação é normalmente a primeira etapaenvolvida em metabolismo de fármaco (Textbook of Oganic Medicinal andPharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Também como é generi-camente conhecida, a forma metabólito de um composto também pode seradministrada a um ser humano ao invés do composto per se, com possivel-mente os mesmos efeitos.
Os compostos de acordo com a invenção possuem pelo menos2 nitrogênios oxidáveis (porções amina terciária). Por isso é altamente pro-vável que N-óxidos sejam formados no metabolismo humano.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas corres-pondentes formas N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na técnicapara conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma N-óxido. A dita re-ação de N-oxidação pode ser genericamente realizada através de reação dematerial de partida de fórmula (I) com um apropriado peróxido orgânico ouinorgânico. Apropriados peroxidos inorgânicos compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peroxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos,por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; apropriados peroxidosorgânicos podem compreender peroxiácidos tais como, por exemplo, ácidobenzeno carboperoxóico ou benzeno carboperoxóico substituído, por exem-plo, ácido 3-cloro benzeno carboperoxóico, ácidos peroxo alcanoicos, porexemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquila, por exemplo, hi-droperóxido de t-butila. Apropriados solventes são, por exemplo, água, alca-nóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exem-pio, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogena-dos, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usadasanteriormente define todas as formas isoméricas possíveis que os compos-tos de fórmula (I) podem possuir. A menos que de outro modo mencionadoou indicado, a designação química de compostos representa a mistura detodas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis tendo tal desig-nação, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômerosda estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicospodem ter a configuração R ou S; substituintes sobre radicais saturados(parcialmente) cíclicos bivalentes podem ter a configuração eis ou trans.Compostos abrangendo ligações duplas podem ter uma estereoquímica Eou Z na dita ligação dupla. Formas estereoquimicamente isoméricas doscompostos de fórmula (I) são obviamente pretendidas serem abrangidas noescopo desta invenção.
Seguindo convenções de nomenclatura CAS, quando dois cen-tros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes emuma molécula, um descritor R ou S é assinalado (baseado na regra de se-qüência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de menor numeração, ocentro referência. R* e S* cada um indica centros estereogênicos oticamentepuros com configuração absoluta indeterminada. Se "a" e "8" são usados: aposição do substituinte de prioridade mais alta sobre o átomo de carbonoassimétrico no sistema de anel tendo o número de anel mais baixo, está ar-bitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sis-tema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais alta sobre o outroátomo de carbono assimétrico no sistema de anel (átomo de hidrogênio emcompostos de acordo com a Fórmula (I)) em relação à posição do substituin-te de prioridade mais alta sobre o átomo de referência é denominada "a", seestá sobre o mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel,ou "6", se está sobre o outro lado do plano médio determinado pelo sistemade anel.
Compostos de acordo com a Fórmula (I) e alguns dos compôs-tos intermediários têm pelo menos dois centros estereogênicos em sua es-trutura.
A invenção também compreende compostos derivados (usual-mente chamados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente ativosde acordo com a invenção, que são degradados in vivo para renderem oscompostos de acordo com a invenção. Pró-fármacos são usualmente (masnem sempre) de menor potência no receptor alvo que os compostos aosquais eles são degradados. Pró-fármacos são particularmente úteis quandoo desejado composto tem propriedades químicas ou físicas que tornam suaadministração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o desejado composto podeser somente pobremente solúvel, ele pode ser pobremente transportado a-través de epitélio de mucosa, ou pode ter uma meia - vida em plasma inde-sejavelmente curta. Ainda discussão sobre pró-fármacos pode ser encontra-da em Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp.112-176, e Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Formas pró-fármaco dos compostos farmacologicamente ativosde acordo com a invenção genericamente serão compostos de acordo com afórmula (I), seus sais de adição ácida ou básica farmaceuticamente aceitá-veis, suas formas estereoquimicamente isoméricas e sua forma N-óxido,tendo um grupo ácido que é esterificado ou amidado. Incluídos em tais gru-pos ácidos esterificados estão grupos da fórmula -COORx, onde Rx é umd-e alquila, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:
Grupos amidados incluem grupos da fórmula -CONRyRz, ondeRy é H, C^e alquila, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, Ci-6 alquila, fenila oubenzila. Compostos de acordo com a invenção tendo um grupo amina po-dem ser derivados com uma cetona ou um aldeido como formaldeido paraformar uma base Mannich. Esta base hidrolisará com cinéticas de primeiraordem em solução aquosa.
Os compostos de Fórmula (I) como preparados nos processosdescritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas deenantiômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedi-mentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos deFórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sal dias-tereoméricas através de reação com um apropriado ácido quiral. As ditasformas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por e-xemplo, através de cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômerossão liberados das mesmas através de álcali. Uma maneira alternativa deseparação de formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolvecromatografia líquida usando uma fase estacionaria quiral. As ditas formasestereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas dascorrespondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos apro-priados materiais de partida, contanto que a reação ocorra estereoespecifi-camente. Preferivelmente se um específico estereoisômero é desejado, odito composto pode ser sintetizado através de processos estereoespecíficosde preparação. Estes processos vantajosamente empregarão materiais departida enantiomericamente puros.
Farmacologia
Substância P e outras taquicininas estão envolvidas em umavariedade de ações biológicas tais como transmissão de dor (nocicepção),inflamação neurogênica, contração de músculo liso, extravasamento de pro-teína de plasma, vasodilatação, secreção, desgranulação de mastócito, etambém em ativação do sistema imune. Acredita-se que várias doenças sãogeradas pela ativação de receptores de neurocinina, em particular o receptorNKl através de excessiva liberação de substância P e outras neurocininasem células particulares tais como células nos plexos neuronais do trato gas-trointestinal, neurônios aferentes sensoriais primários desmielinados, neurô-nios simpáticos e parassimpáticos e tipos de células não-neuronais (DN&P8(1):5-23 (1995) e Longmore J. et al. "Neurokinin Receptors" Pharmacologi-cal Reviews 46(4):551 -599 (1994)).
Os compostos da presente invenção são potentes inibidores deefeitos mediados por neurocinina, em particular aqueles mediados via o re-ceptor NK1( e por isso podem ser descritos como antagonistas de neurocini-na, especialmente como antagonistas de substância P, como pode ser indi-cado in vitro pelo antagonismo de relaxamento induzido por substância P deartéria coronária de porco. A afinidade de ligação dos presentes compostospara os receptores de neurocinina humanos, porquinho-da-índia e gerbilotambém pode ser determinada in vitro em um teste de ligação de receptorusando 3H-substância P como radioligante. Os compostos objetos tambémmostram atividade antagonística de substância P in vivo como pode ser evi-denciado através de, por exemplo, o antagonismo de extravasamento deplasma induzido por substância P em porquinhos-da-índia, ou o antagonis-mo de êmese induzida por fármaco em furões (Watson et al., Br. J. Pharmarcol. 115:84-94(1995)).
Em vista de sua capacidade para antagonizar as ações de taqui-cininas através de bloqueio de receptores neurocinina, e em particular atra-vés de bloqueio de receptor NKU os compostos de acordo com a invençãosão úteis como um medicamento, em particular no tratamento profilático eterapêutico de condições mediadas por taquicinina. Em particular os com-postos de acordo com a invenção são úteis como medicamentos oralmenteativos, de penetração central, no tratamento profilático e terapêutico de con-dições mediadas por taquicinina.
A invenção por isso refere-se a um composto de acordo com afórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farmaceuticamenteaceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, a sua forma N-óxido, e seus pró-fármacos, para uso como um medicamento.
A invenção também refere-se ao uso de um composto de acordocom a fórmula geral (I), seus sais de adição ácida ou básica farmaceutica-mente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, a suaforma N-óxido, e seus pró-fármacos para a fabricação de um medicamentopara tratamento, tanto profilático como terapêutico ou ambos, de condiçõesmediadas por taquicinina.
Os compostos de acordo com a invenção são úteis no tratamen-to de distúrbios de SNC, em particular distúrbios esquizoafetivos; depressão;distúrbios de ansiedade; distúrbios relacionados a tensão; distúrbios de so-no; distúrbios cognitivos; distúrbios de personalidade; distúrbios de alimenta-ção; doenças neurodegenerativas; distúrbios de vícios; distúrbios de humor;distúrbios sexuais; dor visceral e outras condições relacionadas com SNC;inflamação; distúrbios alérgicos; êmese; distúrbios gastrointestinais, em par-ticular síndrome de intestino irritável (IBS); distúrbios de pele; doenças vaso-espásticas; doenças de colágeno e de fibrose; distúrbios relacionados a a-perfeiçoamento ou supressão imune; doenças reumáticas; e controle de pe-so de corpo.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção são úteisno tratamento ou prevenção de distúrbios esquizoafetivos resultantes de vá-rias causas, incluindo distúrbios esquizoafetivos do tipo maníaco, do tipodepressivo e do tipo misto; esquizofrenia paranóide, desorganizada, catatô-nica, não-diferenciada e residual; distúrbio esquizofreniforme; distúrbio deli-rante; distúrbio psicótico breve; distúrbio psicótico compartilhado; distúrbiopsicótico induzido por substância; e distúrbio psicótico de outro modo nãoespecificado.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção são úteisno tratamento ou prevenção de depressão incluindo, mas sem limitação, dis-túrbios depressivos maiores incluindo depressão bipolar; depressão unipolar;episódios depressivos maiores simples ou recorrentes com ou sem caracte-rísticas psicóticas, características catatônicas, características melancólicas,características atípicas ou início de pós-parto, e, no caso de episódios recor-rentes, com ou sem padrão sazonal. Outros distúrbios de humor abrangidosno termo "distúrbio depressivo maior" incluem distúrbio distímico com iníciocedo ou tardio e com ou sem características atípicas; distúrbio bipolar I; dis-túrbio bipolar II; distúrbio ciclotímico; distúrbio depressivo breve recorrente;distúrbio afetivo misto; depressão neurótica; distúrbio de tensão pós-traumática e fobia social; demência do tipo Alzheimer com início cedo outardio ou com humor deprimido; demência vascular com humor deprimido;distúrbios de humor induzidos por substância como distúrbios de humor in-duzidos por álcool, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides,fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias; distúrbioesquizoafetivo do tipo deprimido; e distúrbio de ajuste com humor deprimido.Distúrbios depressivos maiores também podem resultar de uma condiçãomédica geral incluindo, mas não limitado a, infarto do miocárdio, diabetes,abortamento ou aborto etc.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção são úteisno tratamento ou prevenção de distúrbios de ansiedade, incluindo, mas semlimitação, ataque de pânico; agorafobia; distúrbio de pânico sem agorafobia;agorafobia sem histórico de distúrbio de pânico; fobia específica; fobia soci-al, distúrbio obsessivo - compulsivo; distúrbio de tensão pós-traumática; dis-túrbio de tensão aguda; distúrbio de ansiedade generalizada; distúrbio deansiedade devido a uma condição médica geral; distúrbio de ansiedade in-duzido por substância; e distúrbio de ansiedade de outro modo não especifi-cado.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção são úteisno tratamento ou prevenção de distúrbios relacionados com tensão associa-dos com depressão e/ou ansiedade, incluindo, mas sem limitação, a reaçãode tensão aguda; distúrbios de ajuste, como reação depressiva breve e rea-ção depressiva prolongada; reação depressiva e ansiedade mista; distúrbiode ajuste com perturbação predominante de outras emoções; distúrbio deajuste com perturbação predominante de conduta; distúrbio de ajuste comperturbação mista de emoções e conduta; distúrbios de ajuste com outrossintomas predominantes especificados; e outras reações à tensão severa.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção são úteisno tratamento ou prevenção de distúrbios de sono, incluindo, mas sem limi-tação, a disômnia e/ou parassônia como distúrbios de sono primários; insô-nia; apnéia de sono; narcolepsia; distúrbios de ritmo circadiano; distúrbios desono relacionados a um outro distúrbio mental; distúrbio de sono devido auma condição médica geral; e distúrbio de sono induzido por substância.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção são úteisno tratamento ou prevenção de distúrbios cognitivos, incluindo, mas semlimitação, demência; distúrbios amnésicos e distúrbios cognitivos de outromodo não especificados, especialmente demência causada por distúrbiosdegenerativos, lesões, trauma, infecções, distúrbios vasculares, toxinas, a-noxia, deficiência de vitamina ou distúrbios endocrínicos; demência do tipoAlzheimer, com início cedo ou tardio ou com humor deprimido; demênciaassociada com AIDS ou distúrbios amnésicos causados por álcool ou outrascausas de deficiência de tiamina, dano de lóbulo temporal bilateral devido aencefalite de Herpes simplex e outras encefalites límbicas, perda neuronalsecundária à anoxia/hipoglicemia/convulsões severas e cirurgia, distúrbiosdegenerativos, distúrbios vasculares ou patologia ao redor de ventrículo III.Além disso, os compostos de acordo com a invenção também são úteis co-mo intensificadores de memória e/ou cognição em seres humanos saudáveissem déficit cognitivo e/ou memória.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção são úteisno tratamento ou prevenção de distúrbios de personalidade, incluindo, massem limitação, distúrbio de personalidade paranóide; distúrbio de personali-dade esquizóide; distúrbio de personalidade esquizotípica; distúrbio de per-sonalidade anti-social; distúrbio de personalidade fronteiriça; distúrbio depersonalidade histriônica; distúrbio de personalidade narcisística; distúrbiode personalidade esquiva; distúrbio de personalidade dependente; distúrbiode personalidade obsessiva - compulsiva e distúrbio de personalidade deoutro modo não especificado.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbos de alimentação, incluindoanorexia nervosa; anorexia nervosa atípica; bulimia nervosa; bulimia nervosaatípica; superalimentação associada com outros distúrbios psicológicos; vô-mito associado com outros distúrbios psicológicos; e distúrbios de alimenta-ção não especificados.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas, in-cluindo, mas não limitado, mal de Alzheimer; coréia de Huntington; mal deCreutzfeld-Jacob; mal de Pick; distúrbios desmielinantes, como esclerosemúltipla e ALS; outras neuropatias e neuralgia; esclerose múltipla; escleroselateral amiotrófica; acidente vascular cerebral e trauma de cabeça.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios de vícios, incluindo, masnão sem limitação, dependência ou abuso de substância com ou sem de-pendência fisiológica, particularmente onde a substância é álcool, anfetami-nas, substâncias similares a anfetamina, cafeína, cocaína, alucinógenos,inalantes, nicotina, opióides (como canabis, heroína e morfina), fenciclidina,compostos similares a fenciclidina, sedativo - hipnóticos, benzodiazepinas,e/ou outras substâncias, particularmente úteis para tratamento de retiradadas substâncias acima e delírio de retirada de álcool.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios de humor particularmen-te induzidos por álcool, anfetaminas, cafeína, canabis, cocaína, alucinóge-nos, inalantes, nicotina, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíti-cos e outras substâncias.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de disfunção sexual, incluindo, massem limitação, distúrbios de desejo sexual; distúrbios de despertar sexual;distúrbios orgásmicos; distúrbios de dor sexual; disfunção sexual devido auma condição médica geral; disfunção sexual induzida por substância e dis-função sexual de outro modo não especificada.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de dor, incluindo, mas sem limitação,dor traumática como dor pós-operação; dor de avulsão como plexo braquial;dor crônica como dor artrítica como ocorrendo em artrite psoriática ou osteo-reumatóide; dor neuropática tal como neuralgia pós-herpética, neuralgia tri-geminal, neuralgia segmentai ou intercostal, fibromialgia, causalgia, neuro-patia periférica, neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia,neuropatia relacionada com AIDS, neuralgia occipital, neuralgia geniculata,neuralgia glossofaríngeo, distrofia simpática de reflexo, e dor de membrofantasma; várias formas de dor de cabeça como enxaqueca, dor de cabeçade tensão aguda ou crônica, dor temporomandibular, dor de seio maxilar edor de cabeça em salvas; odontalgia; dor de câncer; dor visceral; dor gastro-intestinal; dor de indução de nervo; dor de lesão de esporte; dismenorréia;dor menstrual; meningite; aracnoidite; dor do músculo esquelético; dor dascostas baixas como estenose espinhal, disco caído, ciática, angina, espondi-lite ancilosante; gota; queimaduras; dor de cicatriz; coceira; e dor talâmica talcomo dor talâmica de pós-acidente vascular cerebral.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção das seguintes outras condições rela-cionadas ao SNC: acinesia, síndromes acinéticas - rígidas, discinesia e Par-kinsonismo induzido por medicação, síndrome de Gilles de Ia Tourette eseus sintomas, tremor, coréia, mioclonia, tiques e distonia, distúrbio de hipe-ratividade/déficit de atenção(ADHD), mal de Parkinson, Parkinsonismo indu-zido por fármaco, Parkinsonismo pós-encefalítico, paralisia supranuclearprogressiva, atrofia múltipla de sistema, degeneração corticobasal, complexode demência ALS-parkinsonismo e calcificação de gânglios basais, distúr-bios comportamentais e distúrbios de conduta em demência e o mentalmen-te retardado, incluindo inquietação e agitação, distúrbios de movimento ex-trapiramidal, síndrome de Down e acatisia.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de inflamação, incluindo, mas semlimitação, condições inflamatórias em asma, influenza, bronquite crônica, eartrite reumatóide; condições inflamatórias no trato gastrointestinal tais co-mo, mas sem limitação, mal de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatóriado intestino e dano induzido por fármaco antiinflamatório não esteroidal;condições inflamatórias da pele como herpes e eczema; condições inflama-tórias da bexiga como cistite e incontinência de anseio; inflamação do olho edentária e pancreatite, em particular pancreatite crônica e aguda.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios alérgicos, incluindo, massem limitação, distúrbios alérgicos da pele tais como, mas em limitação, urti-cária; e distúrbios alérgicos das vias aéreas tal como, mas sem limitação,rinite.Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de êmese, isto é, náusea, esforço pa-ra vomitar e vômito, incluindo, mas sem limitação, êmese aguda, êmese re-tardada, e êmese antecipatória; êmese induzida por fármacos tais como a-gentes quimioterapêuticos de câncer como agentes alquilantes, por exem-plo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucila; antibióticos citotó-xicos, por exemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C e bleomicina;antimetabólitos, por exemplo, citarabina, metotrexato e 5-fluoruracila; alca-lóides da vinca, por exemplo, etoposídeo, vimblastina e vincristina; e outrosfármacos como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiuréia; e com-binações dos mesmos; doença de radiação; terapia de radiação, tal como notratamento de câncer; venenos; toxinas como toxinas causadas por distúr-bios metabólicos ou por infecção, tal como gastrite, liberadas durante infec-ção bacteriana ou viral gastrointestinal; gravidez; distúrbios vestibulares,como doença de movimento, vertigem, tontura e doença de Meniere; doençapós-operatória; obstrução gastrointestinal; reduzida motilidade gastrointesti-nal, dor visceral, tal como infarto do miocárdio ou peritonite; enxaqueca; au-mentada pressão intracraniana; diminuída pressão intracraniana (tal comodoença de altitude); analgésicos opióides, como morfina; doença de refluxogastroesofágico; indigestão ácida; super-indulgência de alimento ou bebida;estômago ácido; estômago rançoso; azia/regurgitação; azia, tal como aziaepisódica, azia noturna e azia induzida por alimento; e dispepsia.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção tambémsão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios gastrointestinais, incluin-do mas não limitado a síndrome de intestino irritável (IBS), distúrbios de pelecomo psoríase, prurido e queimadura solar; doenças vasoespasticas comoangina, dor de cabeça vascular e doença de Reynaud, isquemia cerebralcomo vasoespasmo cerebral seguindo hemorragia subaracnoide; doençasde coláoeno e fibrose como escleroderma e fascioliase eosinofílica; distúr-bios relacionados a aumento ou supressão imunológica, como lúpus erite-matoso sistêmico e doenças reumáticas como fibrosite; tosse; e controle dopeso do corpo, incluindo obesidade.Mais particularmente, o composto de acordo com a invenção éútil para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxiade esquizofrenia, êmese, ansiedade e depressão, síndrome de intestino irri-tável (IBS), distúrbios de ritmo cireadiano, pré-eclâmpsia, nocicepção, dor,em particular dor visceral e neuropática, pancreatite, inflamação neurogêni-ca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e distúrbios de mic-ção como incontinência urinaria.
A presente invenção também refere-se a um processo para otratamento e/ou profilaxia de esquizofrenia, êmese, ansiedade e depressão,síndrome de intestino irritável (IBS), distúrbios de ritmo cireadiano, pré-eclâmpsia, nocicepção, dor, em particular dor visceral e neuropática, pan-creatite, inflamação neurogênica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD) e distúrbios de micção como incontinência urinaria compreendendoadministração a um humano em necessidade de tal administração de umaquantidade efetiva de um composto de acordo com a invenção, em particularde acordo com a Fórmula (I), seus sais de adição ácida ou básica farmaceu-ticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, asua forma N-óxido, assim como seus pró-fármacos.
A invenção também refere-se a uma composição farmacêuticacompreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredien-te ativo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acor-do com a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I),seus sais de adição ácida ou básica farmaceuticamente aceitáveis, as suasformas estereoquimicamente isoméricas, a sua forma N-óxido, assim comoseus pró-fármacos.
Os compostos de acordo com a invenção, em particular os com-postos de acordo com a Fórmula (I), seus sais de adição ácida ou básicafarmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isomé-ricas, a sua forma N-óxido, assim como seus pró-fármacos, ou qualquer seusubgrupo ou combinação podem ser formulados em várias formas farmacêu-ticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas po-dem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para admi-nistração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuti-cas desta invenção, uma efetiva quantidade do particular composto, opcio-nalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo, é combinadaem mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículopode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de pre-paração desejada para administração. Estas composições farmacêuticassão desejáveis em forma de dosagem unitária apropriada, em particular, pa-ra administração oralmente, retalmente, percutaneamente, através de inje-ção parenteral ou através de inalação. Por exemplo, na preparação de com-posições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticosusuais pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, ál-coois e similares no caso de preparações líquidas orais como suspensões,xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos como amidos,açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradorese similares no caso de pulverizados, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devidoà sua facilidade em administração, comprimidos e cápsulas representam asformas mais vantajosas de dosagem unitária oral em cujo caso veículos far-macêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições paren-terais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, pelo menos em par-te, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxílio em solubilidade,possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser prepara-das, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ouuma mistura de solução salina e solução de glicose. Suspensões injetáveistambém podem ser preparadas, em cujo caso, apropriados veículos líquidos,agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Também sãoincluídas preparações em forma sólida que são pretendidas serem converti-das, imediatamente antes do uso, em preparações de forma líquida. Nascomposições apropriadas para administração percutânea, o veículo opcio-nalmente compreende um agente de aperfeiçoamento de penetração e/ouum apropriado agente molhante, opcionalmente combinado com apropriadosaditivos de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos nãointroduzem um significante efeito prejudicial sobre a pele. Os ditos aditivospodem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparaçãode desejadas composições. Estas composições podem ser administradasem várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, comospot-on, como um ungüento.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas mencionadas acima em forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Dosagem unitária como aqui u-sada refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagensunitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingre-diente ativo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico em associ-ação com o requerido veículo farmacêutico. Exemplos de tais formas de do-sagem unitária são comprimidos (incluindo entalhados ou comprimidos re-vestidos), cápsulas, pílulas, embalagens de pulverizado, wafers, supositó-rios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segre-gados.
Uma vez que os compostos de acordo com a invenção são po-tentes oralmente, composições farmacêuticas, antagonistas de NK princi-palmente centralmente ativos compreendendo os ditos compostos para ad-ministração oral são especialmente vantajosas.Síntese
Os compostos de acordo com a invenção genericamente podemser representados através de uma sucessão de etapas, cada uma das quaisé conhecida por aqueles versados na técnica.
Os compostos finais de Fórmula (Ia) são convenientemente pre-parados através N-alquilação redutora de um composto intermediário deFórmula (II) com um composto intermediário de Fórmula (III). A dita N-alquilação redutora pode ser realizada em um solvente inerte na reação talcomo, por exemplo, diclorometano, etanol ou tolueno ou uma sua mistura, ena presença de um apropriado agente redutor tal como, por exemplo, umboroidreto, por exemplo, boroidreto de sódio, ciano boroidreto de sódio, outriacetóxi boroidreto. No caso de um boroidreto ser usado como um agenteredutor pode ser conveniente usar um agente formador de complexo tal co-mo, por exemplo, isopropilato de titânio (IV) como descrito em J. Org.Chem., 1990, 55, 2552-2554. Uso do dito agente de formação de complexotambém pode resultar em aperfeiçoada razão cis/trans em favor do isômerotrans. Também pode ser conveniente usar hidrogênio como um agente redu-tor em combinação com um apropriado catalisador tal como, por exemplo,paládio-sobre-carvão ou platina-sobre-carvão. No caso de hidrogênio serusado como agente redutor, pode ser vantajoso adicionar um agente desi-dratante à mistura de reação tal como, por exemplo, t-butóxido de alumínio.De modo a prevenir a indesejada subseqüente hidrogenação de certos gru-pos funcionais nos reagentes e os produtos de reação, também pode servantajoso adicionar um apropriado veneno de catalisador à mistura de rea-ção, por exemplo, tiofeno ou quinolina - enxofre. Agitação e opcionalmentetemperaturas elevadas e/ou pressão podem aperfeiçoar a taxa da reação.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Nesta e nas preparações seguintes, os produtos de reação po-dem ser isolados do meio de reação e, se necessário, ainda purificados deacordo com metodologias genericamente conhecidas na técnica tais como,por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia.
Os compostos finais de Fórmula (Ib) são convenientemente pre-parados através de N-alquilação redutora de um composto intermediário deFórmula (IV) com um composto intermediário de Fórmula (III). A dita N-alquilação redutora pode ser realizada em um solvente inerte na reação talcomo, por exemplo, diclorometano, etanol ou tolueno ou mistura dos mes-mos, e na presença de um apropriado agente redutor tal como, por exemplo,um boroidreto, por exemplo, boroidreto de sódio, ciano boroidreto de sódioou triacetóxi boroidreto. No caso de um boroidreto ser usado como um agen-te redutor pode ser conveniente usar um agente formador de complexo talcomo, por exemplo, isopropilato de titânio (IV) como descrito em J. Org.Chem., 1990, 55, 2552-2554. Também pode ser conveniente usar hidrogêniocomo um agente redutor em combinação com um apropriado catalisador talcomo, por exemplo, paládio-sobre-carvão ou platina sobre carvão. No casode hidrogênio ser usado como agente redutor, pode ser vantajoso adicionarum agente desidratante à mistura de reação tal como, por exemplo, t-butóxido de alumínio. De modo a prevenir a indesejada ainda hidrogenaçãode certos grupos funcionais nos reagentes e os produtos de reação tambémpode ser vantajoso adicionar um apropriado veneno de catalisador à misturade reação, por exemplo, tiofeno ou quinolina - enxofre. Agitação e opcio-nalmente temperaturas elevadas e/ou pressão podem aperfeiçoar a taxa dareação.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os compostos finais de Fórmula (Ic) são convenientemente pre-parados através de reação de um composto ácido carboxílico de Fórmula (V)com um composto intermediário de Fórmula (III). A reação pode ser realiza-da em um solvente inerte na reação tal como, por exemplo, um hidrocarbo-neto clorado, por exemplo, diclorometano, na presença de uma apropriadabase tal como, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogênio carbonato desódio ou trietilamina e na presença de um ativador, tal como, por exemplo,DCC (dicicloexil carbodiimida), CDI (carbonil diimidazol) e EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida.HCI). Agitação pode aperfeiçoar ataxa da reação. A reação pode ser convenientemente realizada em umatemperatura variando entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Especialmente vantajosa é a preparação de um composto finalde acordo com qualquer uma das fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic) e de acordo comos esquemas de reação mencionados previamente onde um composto deacordo com a Fórmula (II), (IV) ou (V) é reagido com um composto de acor-do com a Fórmula (III) onde a porção Alk-Y-Alk-L é benzila (Fórmula (XI)),assim originando um composto onde a porção Alk-Y-Alk-L é benzila. O ditoproduto final é farmacologicamente ativo e pode ser convertido em um com-posto final de acordo com a Fórmula (I1) onde a porção Alk-Y-Alk-L é hidro-gênio através de hidrogenação redutora usando, por exemplo, hidrogêniocomo um agente redutor em combinação com um apropriado catalisador talcomo, por exemplo, paládio sobre carvão, ou platina sobre carvão. O resul-tante composto final de acordo com a invenção então pode ser convertidoem outros compostos de acordo com a Fórmula (I) através de transforma-ções conhecidas na técnica, por exemplo, acilação e alquilação.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em particular, os compostos finais de Fórmula (Id) podem serpreparados através de reação de um composto final de Fórmula (I1) com umcomposto intermediário de Fórmula (VI) onde W1 é um apropriado grupo desaída tal como, por exemplo, um halogênio, por exemplo, cloro ou bromo, ouum grupo de saída sulfonilóxi, por exemplo, metano sulfohilóxi ou benzenosulfonilóxi. A reação pode ser realizada em um solvente inerte na reação talcomo, por exemplo, um hidrocarboneto clorado, por exemplo, diciorometanoou uma cetona, por exemplo, metil isobutil cetona, e na presença de umabase apropriada tal como, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogênio car-bonato carbonato de sódio, ou trietilamina. Agitação pode aperfeiçoar a taxada reação. A reação pode ser convenientemente realizada em uma tempera-tura variando entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Alternativamente, os compostos finais de Fórmula (Id) tambémpodem ser preparados através de reação de um composto final de Fórmula(I') com um ácido carboxílico de Fórmula (VII). A reação pode ser realizadaem um solvente inerte na reação tal como, por exemplo, um hidrocarbonetoclorado, por exemplo, diciorometano, na presença de uma base apropriadatal como, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de sódioou trietilamina e na presença de um ativador, tal como, por exemplo, DCC(dicicloexil carbodiimida), CDI (carbonil diimidazol) e EDCI (1-(3-dimetil ami-no propil)-3-etil-carbodiimida.HCI). Agitação pode aperfeiçoar a taxa da rea-ção. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperaturavariando entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Os compostos finais de Fórmula (le) podem ser preparados poralquilação de um composto final de Fórmula (I') com um composto de Fór-mula (VIII) onde W2 na Fórmula (VIII) é um grupo de saída apropriado talcomo, por exemplo, um halogênio, por exemplo, cloro ou bromo, ou um gru-po de saída sulfonilóxi, por exemplo, metano sulfonilóxi ou benzeno sulfoni-lóxi. A reação pode ser realizada em um solvente inerte na reação tal como,por exemplo, um hidrocarboneto clorado, por exemplo, diclorometano, umálcool, por exemplo, etanol, ou uma cetona, por exemplo, metil isobutil ceto-na, e na presença de uma apropriada base tal como, por exemplo, carbonatode sódio, hidrogênio carbonato de sódio ou trietilamina. Agitação pode aper-feiçoar a taxa da reação. A reação pode ser convenientemente realizada emuma temperatura variando entre temperatura ambiente e temperatura derefluxo.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Os produtos finais de Fórmula (If) podem ser preparados atravésde N-alquilação redutora de um composto intermediário de Fórmula (I1) comum composto intermediário de Fórmula (IX). A dita N-alquilação redutorapode ser realizada em um solvente inerte na reação tal como, por exemplo,diclorometano, etanol ou tolueno ou uma mistura dos mesmos, e na presen-ça de um apropriado agente redutor tal como, por exemplo, um boroidreto,por exemplo, boroidreto de sódio, ciano boroidreto de sódio, ou triacetóxiboroidreto. No caso de um boroidreto ser usado como um agente redutor,pode ser conveniente usar um agente formador de complexo tal como, porexemplo, isopropilato de titânio (IV) como descrito em J. Org. Chem., 1990,55, 2552-2554. Também pode ser conveniente usar hidrogênio como umagente redutor em combinação com um apropriado catalisador tal como, porexemplo, paládio-sobre-carvão ou platina-sobre-carvão. No caso de hidro-gênio ser usado como agente redutor, pode ser vantajoso adicionar um a-gente desidratante à mistura de reação tal como, por exemplo, t-butóxido dealumínio. De modo a prevenir a indesejada ainda hidrogenação de certosgrupos funcionais nos reagentes e os produtos de reação, também pode servantajoso adicionar um apropriado veneno de catalisador à mistura de rea-ção, por exemplo, tiofeno ou quinolina - enxofre. Agitação e opcionalmentetemperaturas elevadas e/ou pressão podem aperfeiçoar a taxa da reação.
Os compostos finais de fórmula (Ig) são convenientemente pre-parados através de uma reação Mannich Borônica como descrito em Tetra-hedron, 1997, 53, 16463-16470; J.Am. Chem. Soe. 1998, 120, 11798-11799ou Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5965-5968 com um composto intermediá-rio de Fórmula (I1) e compostos intermediários (X) e (XI) onde Y na fórmula(X) é um radical bivalente de fórmula -CH2- ou >C(=0) e W3 na Fórmula (XI)é hidrogênio ou uma cadeia alquila. A dita reação Mannich Borônica podeser reagida na maneira de uma reação de um-pote com um carboidrato ouseu dímero de Fórmula (X) e um ácido aril boronico ou éster aril boronico deFórmula (XI) em um solvente inerte na reação tal como, por exemplo, diclo-rometano, etanol, ou 2,2,2-triflúor etanol ou uma mistura dos mesmos. Agita-ção pode aperfeiçoar a taxa da reação. A reação pode ser convenientemen-te realizada em uma temperatura variando entre temperatura ambiente etemperatura de refluxo.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os exemplos que se seguem são pretendidos ilustrarem, semlimitação do escopo da presente invenção.
Parte Experimental
Daqui por diante, "HOBT" significa hidróxi benzotriazol, "EDCI"significa cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil amino-propil)carbodiimida e "PLDCC"significa polímero dicicloexil carbodiimida.
Preparação dos compostos intermediários
Exemplo A1
a. Preparação de composto intermediário 1
<formula>formula see original document page 40</formula>
Et3N (0,55 mol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 7-(fenil metil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,5 mol) em tolueno (1500ml_). Cloreto de 3,5-bis(triflúor metil) benzoíla (0,5 mol) foi adicionado duran-te um período de 1 hora (reação exotérmica). A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente por 2 horas, então deixada em repouso pelo fim de se-mana e lavada três vezes com água (500 ml_, 2x250 ml_). A camada orgâni-ca foi separada, secada, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento:245 g (100%). Cristalização de 2 gramas desta porção a partir de éter depetróleo rendeu 1 g de composto intermediário 1. (50%).
b. Preparação de composto intermediário 2
<formula>formula see original document page 40</formula>
HCI cp (300 ml_) foi adicionado a uma mistura de composto in-termediário 1 (0,5 mol) em etanol (300 ml_) e H20 (300 ml_). A mistura dereação foi agitada a 60°C por 20 horas. O precipitado foi filtrado, triturado,agitado em H2O, filtrado, lavado com éter de petróleo e secado. Rendimento:192 g de composto intermediário 2 ((±)-1-[3,5-bis-(triflúor metil)-benzoil]-2-(fenil metil)-4-piperidinona) (89,4%) (mistura de enantiômeros R e S).
c. Preparação de composto intermediário 3 e composto intermediário 4
<formula>formula see original document page 41</formula>
Composto intermediário 2 foi separado em seus isômeros óticosatravés de cromatografia de coluna quiral sobre Chiralpak (CHIRALPAK AS1000 angstrons 20 mm (DAICEL); eluente: hexano/2-propanol 70/30) . Duasporções produtos foram coletadas e cada solvente foi evaporado. Rendimen-to de porção 1: 32,6 g de composto intermediário 3(R), e Porção 2: 30,4 g decomposto intermediário 4 (S).
Exemplo A2
a. Preparação de composto intermediário 5
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma mistura de éster etílico do ácido [1-(fenil metil)-3-pirrolidinilideno]acético (0,071 mol) (preparado de acordo com os ensina-mentos da patente EP 550025 A1 da qual o conteúdo é aqui incluído),CH3NO2 (170 ml_) e N,N,N',N'-tetrametil guanidina (3 ml_) foi agitada e reflu-xada por 18 horas. H20 foi adicionado. A mistura foi extraída, lavada comCH2CI2 e concentrada, rendendo 15 g. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de eluente: CH2CI2/MeOH a partirde 100/0 a 99/1; 15-40 u.m). As porções puras foram coletadas e o solventefoi evaporado. Rendimento: 4,7 g de composto intermediário 5 (21%).
b. Preparação de composto intermediário 6
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma mistura de composto intermediário 5 (preparado de acordocom A2.a) (0,027 mol) e RaNi (8 g) em MeOH/NH3 (80 ml_) foi hidrogenadaem temperatura ambiente sob uma pressão de 300 kPa (3 bar) por 18 horas.A mistura foi filtrada em Celite, lavada com MeOH/CH2CI2 e concentrada. Oresíduo foi cristalizado em EtOAc rendendo 2,4 g (38%) de porção 1. A ca-mada mãe foi evaporada. O resíduo (5,3 g) foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 98/2; 20-45 |itm). As porçõespuras foram coletadas rendendo 1,3 g de porção 2. Porção 1 e porção 2 fo-ram colocadas juntas rendendo 3,7 g de composto intermediário 6 (59%).
c. Preparação de composto intermediário 7
Composto intermediário 6 (0,016 mol) foi adicionado em porçõesa 5°C a uma solução de LiAIH4 (0,032 mol) em THF (75 ml_). A mistura foiagitada em temperatura ambiente por 18 horas. H20 foi adicionada lenta-mente a 5°C. A mistura foi filtrada em Celite, lavada com EtOAc e CH2CI2,secada sobre MgS04, filtrada, secada e concentrada. Rendimento: 3,3 g decomposto intermediário 7 (95%).
Preparação dos compostos finais
Exemplo B1
a. Preparação de composto final 1 -2
Uma mistura de composto intermediário 3 (preparado de acordocom A1.c) (0,028 mol), 1-(fenil metil)-1,7-diaza-espiro[4,4] nonano (0,028mol), Pd/C (1 g) e isopropilato de titânio (IV) (0,033 mol) em tiofeno (1 ml_) eCH3OH (120 ml_) foi hidrogenada a 50°C por 18 horas, então filtrada em Ce-lite. Celite foi lavada com CH3OH. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi dis-solvido em CH2CI2. K2C0310% foi adicionado. A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente por 30 minutos, então filtrada em Celite. Celite foi lavadacom CH2CI2. O filtrado foi extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi sepa-rada, secada (MgS04), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente de eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2 para 97/3/0,2; 20-45 um). As porções purasforam coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 4,9 g de porção 1 e2,7 g de porção 2. Rendimento: 0,113 g de composto final 1 -2.
b. Preparação de composto final 1-1
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma mistura de composto final 1-2 (0,004 mol) e Pd/C (1 g) emCH3OH (15 ml_) foi hidrogenada a 50°C por 18 horas sob uma pressão de300 kPa (3 bar), então filtrada em Celite. Celite foi lavada comCH2CI2/CH3OH. O filtrado foi evaporado. Rendimento: 2,3 g de compostofinal 1-1 (100%).
Exemplo B2
Preparação de composto final 1 -3
<formula>formula see original document page 43</formula>
EDCI (0,001 mol) foi adicionado em temperatura ambiente auma solução de composto final 1-1 (preparado de acordo com B1.b) (0,001mol), ácido ciclo propano carboxílico (0,001 mol), HOBt (0,001 mol) e Et3N(0,001 mol) em CH2CI2 (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambien-te por 18 horas. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10%, secada(MgSCXi), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,5 g) foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente de eluente:CH2CI2/CH3OH a partir de 99/1 para 80/20; 5 um). As porções puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,22 g de composto final1-3.
Exemplo B3
a. Preparação de composto final 2-1
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura de composto intermediário 3 (preparado de acordocom A1.c) (0,015 mol), composto intermediário 7 (preparado de acordo comA2.c) (0,015 mol), isopropilato de titânio (IV) (0,023 mol), tiofeno (0,6 ml_) ePd/C (0,6 g) em MeOH (60 ml_) foi hidrogenada a 50°C sob uma pressão de300 kPa (3 bar) por 18 horas. A mistura foi filtrada em Celite, lavada comMeOH e concentrada à secura. O resíduo foi solubilizado em CH2CI2, K2C0310% foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30minutos, filtrada em Celite, lavada com CH2CI2. O filtrado foi extraído comCH2CI2, secado sobre MgS04, filtrado e concentrado. O resíduo (8,7 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente eluente:CH2CI2/MeOH/NH4OH a partir de 98/2/0,2 a 95/5/0,2; 15-40 |im). Rendimen-to: 0,9 g de composto final 2-1.
b. Preparação de composto final 2-2
Uma mistura de composto final 2-1 (preparado de acordo comB3.a) (0,001 mol) e Pd/C (0,1 g) em MeOH (10 ml_) foi hidrogenada sob umapressão de 300 kPa (3 bar) por 18 horas em temperatura ambiente. A mistu-ra foi filtrada em Celite, lavada com CH2CI2/MeOH e concentrada. Rendi-mento: 0,8 g de composto final 2-2 (100%).Exemplo B4
Preparação de composto final 2-4
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma mistura de composto final 2-2 (preparada de acordo comB3.b) ácido ciclopropano carboxílico (1,2 equivalente) e cicloexil carbodiimi-da suportada em polímero (1,2 equivalentes) suportada em Ch2Cl2 foi agita-da em temperatura ambiente por 18 horas. Rendimento: 45% de compostofinal 2-4.
Os seguintes compostos foram fabricados de acordo com os e-xemplos acima.
Tabela 1
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>
cb: ligação covalente
C. Dados Analíticos
Para um número de compostos, dados LCMS e dados RMN fo-ram anotados.
C.1. Condições de LCMS
Procedimento Genérico
O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Alliance HT2795 (Waters) consistindo em uma bomba quaternária com desgaseificador,um auto-amostrador, e detector DAD. Fluxo da coluna foi dividido para o de-tetor EM. Detectores EM foram configurados com uma fonte de ionização deeletrospray. A voltagem de agulha capilar foi 3 kV e a temperatura de fontefoi mantida em 100°C. Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. Aquisi-ção de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-MicromassMassLynx-Openlynx.
Processo 1:
Além do procedimento genérico: HPLC de fase reversa foi reali-zada sobre uma coluna Kromasil C18 (5 |im, 4,6x150 mm) com uma taxa defluxo de 1 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: acetato de amônio6,5 mM 100% + ácido fórmico 0,2%; fase móvel B: acetonitrila 100%) foramempregadas para correr uma condição de gradiente de 60% A e 40% B por1 minuto para 100% B em 4 minutos, 100% B por 5 minutos para 60% A e40% B em 3 minutos, e re-equilíbrio com 60% A e 40% B por 3 minutos. Umvolume de injeção de 5 (xL foi usado. Voltagem de cone foi 20 V para modode ionização positivo. Espectros de massa foram adquiridos através de ex-ploração a partir de 100 a 900 em 1 segundo usando um tempo de residên-cia de 0,1 segundo.
Processo 2:
Além do procedimento genérico: HPLC de fase reversa foi rea-lizada sobre uma coluna Xterra-RP C18 (5 iim, 3,9x150 mm) com uma taxade fluxo de 1,0 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: acetato deamônio 7 mM 100%; fase móvel B: acetonitrila 100%; foram empregadospara correr uma condição de gradiente de 85% A, 15% B (retida por 3 minu-tos) para 20% A, 80% B em 5 minutos, mantida em 20% A e 80% B por 6minutos e re-equilíbrio com condições iniciais por 3 minutos. Um volume deinjeção de 20 uL foi usado. Voltagem de cone foi 20 V para modo de ioniza-ção positiva. Espectros de massa foram adquiridos através de exploração apartir de 100 a 900 em 0,8 segundos usando um retardo inter-explo ração de0,08 segundo.
Tabela 3: Pico parente LCMS e tempo de retenção para compostos selecio-nados
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
C.2. Condições de RMN
Espectros de RMN de próton foram anotados sobre espectrôme-tros Bruker Avance 400 (400 MHz) usando fecho de deutério interno. Desvi-os químicos são reportados para DMSO interno (ô 2,54) em ppm e constan-tes de acoplamento (J) em Hz.
Comp. N91-1: RMN 1H (DMSO-d6) ô 1,2-2,05 (11H, m), 2,5-3,05(8H, m), 3,2-5,1 (4H,m), 6,8-8,2 (8H, m).
D. Exemplo Farmacológico
Exemplo D.1: Experimento de ligação para receptores h-NK1, h-NK2 e h-NK3
Os compostos de acordo com a invenção foram investigadospara interação com vários receptores de neurotransmissores, canais de íonse sítios de ligação de transportador usando a técnica de ligação de radioli-gante. Membranas de homogeneizados tecido ou de células, expressando oreceptor ou transportador de interesse, foram incubados com uma substân-cia marcada radioativamente (ligante [3H]- ou [125l] para marcar um particularreceptor. Específica ligação de receptor do radioligante foi distinguida a partirda marcação de membrana não-específica através de inibição seletiva demarcação de receptor com um fármaco não marcado (o branco), conhecidacompetidor com o radioligante para ligação aos sítios receptores. Seguindoincubação, membranas marcadas foram colhidas e enxaguadas com exces-so de tampão frio para remoção de radioatividade não-ligada através de rá-pida filtração sob sucção. Radioatividade ligada a membrana foi contada emum contador de cintilação e resultados foram expressos em contagens porminuto (cpm).
Os compostos foram dissolvidos em DMSO e testados em 10concentrações variando de 10"10 a 10"5 M.Foi avaliada a capacidade dos compostos de acordo com a in-venção para deslocar [3H]-Substância P a partir de receptores h-NKi huma-nos clonados expressos em células CHO, para deslocar [3H]-SR-48968 apartir de receptores h-NK2 humanos clonados expressos em células Sf9, epara deslocar [3H]-SR-142801 de receptores h-N«3 humanos clonados emcélulas CHO.
Os valores de ligação de receptor (plC50) para o h-NKi variampara todos os compostos de acordo com a invenção entre 10 e 6.Exemplo D.2: Transducão de Sinal (ST)
Este teste avalia atividade antagonística NKi funcional in vitro.Para as medições de concentrações de Ca++ intracelulares as células foramcrescidas sobre placas de 96 cavidades (fundo transparente/parede negra)de Costar por 2 dias até elas atingirem confluência. As células foram carre-gadas com Fluo3 2 (xM em DMEM contendo BSA 0,1% e probenecida 2,5mM por 1 h a 37°C. Elas foram lavadas 3x com um tampão Krebs (NaC1140mM, MgCI2 x 6H20 1 mM, KCI 5 mM, glicose 10 mM, HEPES 5 mM; CaCI21,25 mM; pH 7,4) contendo probenecida 2,5 mM e BSA 0,1% (tampão-Ca++).As células foram pré-incubadas com uma faixa de concentração de antago-nistas por 20 minutos em temperatura ambiente e sinais de Ca"1"1" após adi-ção dos agonistas foram medidos em um Fluorescence Image Plate Reader(FLIPR de Molecular Devices, Crawley, England). O pico do transiente deCa++ foi considerado como o sinal relevante e os valores médios de cavida-des correspondentes foram analisados como descrito abaixo.
As curvas de resposta de dose sigmoidais foram analisadas poradaptações de curva computadorizadas, usando o programa GraphPad. Ovalor EC5o de um composto é a dose efetiva mostrando 50% de efeito máxi-mo. Para curvas médias a resposta para o agonista com a potência mais altafoi normalizada para 100%. Para respostas de antagonista o valor IC50 foicalculado usando regressão não-linear.
Os dados plC5o para os testes de transducão de sinal para umaseleção representativa de compostos são apresentados na Tabela 4. A últi-ma coluna indica - sem limitação - para quais usos os compostos podemser mais apropriados.
Tabela 4: Dados farmacológicos para a transdução de sinal para compostos
<table>table see original document page 51</column></row><table>
E. Exemplos de Composições
"Ingrediente Ativo" (Al.) como usado por todos estes exemplosrefere-se a um composto de Fórmula (I), seus sais de adição ácida ou básicafarmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isomé-ricas, a sua forma N-óxido e seus pró-fármacos.
Exemplo E.1: Gotas Orais
500 gramas do A.l. foram dissolvidos em 0,5 L de ácido 2-hidroxipropanóico e 1,5 L do polietileno glicol em 60~80°C. Após resfriamen-to para 30~40°C foram adicionados 35 L de polietileno glicol e a mistura foibem agitada. Então foi adicionada uma solução de 1750 gramas de sacarinasódica em 2,5 L de água purificada e enquanto agitando foram adicionados2,5 L de aroma de cacau e polietileno glicol q.s. para um volume de 50 L,proporcionando uma solução de gota oral compreendendo 10 mg/mL de A.l.A solução resultante foi enchida em apropriados recipientes.
Exemplo E.2: Solução Oral
9 gramas de 4-hidroxibenzoato de metila e 1 grama de 4-hidroxibenzoato de propila foram dissolvidos em 4 L de água purificada emebulição. Em 3 L desta solução foram dissolvidos primeiro 10 gramas de á-cido 2,3-diidroxibutanodióico e a seguir 20 gramas do A.l. A última soluçãofoi combinada com a parte restante da solução anterior e 12 L de 1,2,3-propanotriol e 3 L de solução 70% de sorbitol foram adicionados. 40 gramasde sacarina sódica foram dissolvidos em 0,5 L de água e 2 ml_ de essênciade framboesa e 2 ml_ de groselha foram adicionados. A última solução foicombinada com a anterior, água foi adicionada q.s. para um volume de 20 Lprovendo uma solução oral compreendendo 5 mg do ingrediente ativo porcolher de chá (5 ml_). A solução resultante foi enchida em apropriados reci-pientes.
Exemplo E.3: Comprimidos Revestidos Com Filme
Preparação de núcleo de comprimido
Uma mistura de 100 gramas do A.I., 570 gramas de lactose e200 gramas de amido foi bem misturada e a seguir umedecida com uma so-lução de 5 gramas de dodecilsulfato de sódio e 10 gramas de polivinil pirroli-dona em cerca de 200 ml_ de água. A mistura pulverizada úmida foi peneira-da, secada e novamente peneirada. Então foram adicionados 100 gramas decelulose microcristalina e 15 gramas de óleo vegetal hidrogenado. O todo foibem misturado e prensado em comprimidos, rendendo 10.000 comprimidos,cada um contendo 10 mg do ingrediente ativo.
Revestimento
A uma solução de 10 gramas de metil celulose em 75 ml_ de e-tanol desnaturado foi adicionada uma solução de 5 gramas de etilceluloseem 150 ml_ de diclorometano. Então foram adicionados 75 ml_ de diclorome-tano e 2,5 mL de 1,2,3-propanotriol. 10 gramas de polietileno glicol foramfundidos e dissolvidos em 75 mL de diclorometano. A última solução foi adi-cionada à anterior e então foram adicionados 2,5 gramas de octadecanoatode magnésio, 5 gramas de polivinil pirrolidona e 30 mL de suspensão con-centrada de cor e o todo foi homogeneizado. Os núcleos de comprimidosforam revestidos com a mistura assim obtida em uma aparelhagem de re-vestimento.
Exemplo E.4: Solução Injetável
1,8 gramas de 4-hidróxi benzoato de metila e 0,2 grama de 4-hidroxibenzoato de propila foram dissolvidos em cerca de 0,5 L de água parainjeção em ebulição. Após resfriamento para cerca de 50°C foram adiciona-dos enquanto agitando 4 gramas de ácido lático, 0,05 gramas de propilenoglicol e 4 gramas do A.l. A solução foi resfriada para temperatura ambiente esuplementada com água para injeção q.s. ad 1 L, rendendo uma soluçãocompreendendo 4 mg/mL de A.l. A solução foi esterilizada por filtração eenchida em recipientes estéreis.

Claims (19)

1. Composto de acordo com a fórmula geral (I)R1<formula>formula see original document page 54</formula>os seus sais de adição ácida ou básica farmaceuticamente aceitáveis, suasformas estereoquimicamente isoméricas, suas formas de N-óxido e suaspró-fármacos, em que:R2 é Ar2, Ar^-alquila, dKAr2) alquila, Het1 ou Het1-alquila;X é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula-O-,-S-, ou-NR3-;Q é O ou NR3;cada R3 independentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila;R1 é selecionado do grupo de Ar1, Ar1-alquila e di(Ar1)-alquila;n é um número inteiro, igual a 0,1 ou 2;m é um número inteiro, igual a 1 ou 2, contanto que se m é 2,então n é 1;Z é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula -CH2- ou >C(=0);j, k, p, q são números inteiros, independentemente uns dos ou-tros, iguais a zero, 1, 2 ou 3; contanto que cada um de (j+k) e (p+q) seja i-gual a 3;T é =0 em uma posição alfa em relação ao átomo N e t é umnúmero inteiro, igual a 0 ou 1;cada Alk representa, independentemente uns dos outros, umaligação covalente; um radical hidrocarboneto bivalente linear ou ramificado,saturado ou insaturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou um radicalhidrocarboneto cíclico saturado ou insaturado tendo de 3 a 6 átomos de car-bono; cada radical opcionalmente substituído sobre um ou mais átomos decarbono com um ou mais radicais fenila, halo, hidróxi, formila e amina;Y é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula-C(=0)-, -S02-, >C=CH-R ou >C=N-R, onde R é H, CN ou nitro;L é selecionado do grupo de hidrogênio, alquila, alquenila, alqui-lóxi, alquilóxi alquiloxi, alquil carbonilóxi, alquilóxi carbonila, mono- edi(alquil) amino, mono- e di(alquilóxi carbonil) amino, mono- e di(alquil car-bonil) amino, mono- e di(Ar3) amino, mono- e di(Ar3 alquil) amino, mono- edKHet2) amino, mono- e d^Het2 alquil) amino, alquil sulfonila, norbornila, a-damantila, tricicloundecila, Ar3, Ar3-oxi, Ar3 carbonila, Het2, Het-oxi, Het2 car-bonila e mono- e di^Het2 carbonil) amino;Ar1 é fenila, opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente do outro, selecionado do grupo de halo,alquila, ciano, amino carbonila e alquilóxi;Ar2 é naftalenila ou fenila, cada um opcionalmente substituídocom 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente do outro, selecionado do grupo de halo, nitro, amino, mono- e di-(alquil) amino, ciano, alquila,hidróxi, alquilóxi, carboxila, alquilóxi carbonila, amino carbonila, e mono- e di-(alquil) amino carbonila;Ar3 é naftalenila ou fenila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro, selecionado dogrupo de alquilóxi, alquil carbonil amino, metano sulfonila, Ar1 carbonilóxialquila, Ar1 alquilóxi carbonila, Ar1 alquilóxi alquila , alquila, halo, hidróxi, piri-dinila, morfolinila, pirrolila, pirrolidinila, imidazo[1,2-oc] piridinila, morfolinil car-bonila, pirrolidinil carbonila, amino e ciano;Het1 é um radical heterocíclico monocíclico selecionado do grupo de pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um radi-cal heterocíclico bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, quinoxalinila,indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, ben-zisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, indanila e cromenila; onde cadaradical mono- e bicíclico heterocíclico pode estar opcionalmente substituídosobre qualquer átomo com um ou mais radicais, cada um independente-mente do outro, selecionado do grupo de halo, oxo e alquila;Het2 é um radical heterocíclico monocíclico selecionado do gru-po de pirrolidinila, diidro-2H-piranila, piranila, dioxolila, imidazolidinila, tetrai-dropiridinila, tetraidropirimidinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, ditiani-la, tiomorfolinila, piperazinila, imidazolidinila, tetraidrofuranila, 2H-pirrolila,pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila,furanila, tienila, oxazolila, dioxazolila, oxazolidinila, isoxazolila, tiazolila, tiadi-azolila, isotiazolila, piridinila, 1 H-piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila,triazinila e tetrazolila; ou um radical heterocíclico bicíclico selecionado dogrupo de 2,3-diidro benzo[1,4]dioxina, octaidro-benzo[1,4]dioxina, octabici-cloeptila, benzopiperidinila, quinolinila, quinoxalinila, indolila, isoindolila, cro-manila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, benzoxazolila, benzodioxoli-la, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzo-furanila, diidroisobenzofuranila, ou benzotienila; onde cada radical heterocí-clico mono- e bicíclico pode estar opcionalmente substituído sobre qualquerátomo com um ou mais radicais selecionados do grupo de Ar1, Ar1 alquila,Ar1 alquilóxi alquila, halo, hidróxi, alquila, piperidinila, pirrolila, tienila, oxo,alquilóxi, alquil carbonila, Ar1 carbonila, mono- e di(alquil) amino alquila, al-quilóxi alquila, e alquilóxi carbonila;alquila é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico ten-do de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical hidrocarboneto opcionalmentesubstituído sobre um ou mais átomos de carbono com um ou mais radicaisselecionados do grupo de fenila, halo, trihalo metila, amino carbonila, metila,etila, propila, isopropila, t-butila, ciano, oxo, hidróxi, formila e amina; ealquenila é um radical hidrocarboneto insaturado linear ou rami-ficado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e tendo 1 ou mais ligações insatu-radas; ou um radical hidrocarboneto insaturado cíclico tendo de 3 a 6 átomosde carbono e tendo 1 ou mais ligações insaturadas; cada radical hidrocarbo-neto opcionalmente substituído sobre um ou mais átomos de carbono comum ou mais radicais selecionados do grupo de fenila, halo, ciano, oxo, hidró-xi, formula e amina.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado emque a porção espiro tem a fórmula (f6) ou (f8), em que as variáveis são defi-nidas como na Fórmula (I) e "a" representa a porção piperidinila de Fórmula(I) e "b" representa a porção Alk-Y-Alk-L- de Fórmula (I).<formula>formula see original document page 57</formula>
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 2, caracterizado em que R1 é benzila, ligado à posição 2 ou R1 é fenila,ligado à posição 3.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado em que a porção R2-X-C(=Q)- é 3,5-di(triflúor metil) fenilcarbonila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado em que m e n são ambos iguais 1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado em que Z é uma ligação covalente.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado em que Y é uma ligação covalente ou -C(=0)-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado em que cada Alk independentemente um do outro é umaligação covalente ou -CH2-.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado em que L é selecionado do grupo de hidrogênio, t-butila,isopropila, tetraidrofuranila, furanila, tienila, tiadiazolila, fenila e pirazinila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que:R2 é fenila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes halo alquila;X é uma ligação covalente;Q é O;R1 é fenila ou benzila;n é um número inteiro, igual a 1;m é um número inteiro, igual a 1;Z é uma ligação covalente;j, k, p, q são números inteiros, independentemente uns dos outros, iguais a zero, 1, 2 ou 3; contanto que cada um de (j+k) e (p+q) seja igual a 3;t é um número inteiro, igual a 0;cada Alk representa, independentemente uns dos outros, umaligação covalente ou um radical hidrocarboneto bivalente, linear, saturado,tendo de 1 a 2 átomos de carbono;Y é uma ligação covalente ou um radical bivalente de fórmula - C(=O)-;L é selecionado do grupo de hidrogênio, alquila, Ar3 e Het2;Ar3éfenila;Het2 é um radical heterocíclico monocíclico selecionado do grupode tetraidrofuranila, furanila, tienila, tiadiazolila, e pirazinila; em que cadaradical heterocíclico monocíclico pode estar opcionalmente substituído sobrequalquer átomo com um ou mais radicais alquila; ealquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificadotendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico satu-rado tendo de 3 a 6 átomos de carbono.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado dogrupo de compostos com número de compostos 2-5 e 2-8, como descritoneste pedido de patente, em particular em qualquer uma das tabelas.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11 para uso como um medicamento.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11 para uso como um medicamento de penetração central, oralmente ativo.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11 para a fabricação de um medicamento para tratamentode condições mediadas por taquicinina.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 a 11para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia deesquizofrenia, êmese, ansiedade e depressão, síndrome de intestino irritável(IBS), distúrbios de ritmo circadiano, pré-eclâmpsia, nocicepção, dor, emparticular dor visceral e neuropática, pancreatite, inflamação neurogênica,asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e distúrbios de micçãocomo incontinência urinaria.
16. Composição farmacêutica compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11.
17. Processo para preparação de uma composição farmacêuticacomo definida na reivindicação 16, caracterizado em que um veículo farma-ceuticamente aceitável é intimamente misturado com uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11.
18. Processo para preparação de um composto de acordo com aFórmula (I) caracterizado por oua) N-alquilação redutora de um composto intermediário de Fór-mula (II) com um composto intermediário de Fórmula (III) para obter umcomposto final de acordo com a Fórmula (Ia), em que todas as variáveis sãocomo definidas na reivindicação 1, em um solvente inerte na reação e opcio-nalmente na presença de um agente redutor apropriado; ou<formula>formula see original document page 59</formula>b) N-alquilação redutora de um composto intermediário de Fór-mula (IV) com um composto intermediário de Fórmula (III) para obter umcomposto final de acordo com Fórmula (Ib), em que todas as variáveis sãocomo definidas na reivindicação 1, em um solvente inerte na reação e opcio-nalmente na presença de um apropriado agente redutor; ou<formula>formula see original document page 60</formula>c) reação de um composto intermediário de Fórmula (III) com umcomposto ácido carboxílico de Fórmula (V) para obter um composto final deacordo com a Fórmula (Ic), em que todas as variáveis são como definidas nareivindicação 1, em um solvente inerte na reação e opcionalmente na presença de uma base apropriada; e<formula>formula see original document page 60</formula>d) se desejado, conversão de compostos de Fórmula (I), em par-ticular Fórmula (Ia), (Ib) e (Ic) uns nos outros seguindo transformações co-nhecidas na técnica, e ainda, se desejado, converter os compostos de Fór-mula (I), em um sal de adição ácida atóxico terapeuticamente ativo atravésde tratamento com um ácido, ou em um sal de adição básica atóxico tera-peuticamente ativo através de tratamento com uma base, ou ao contrário,converter a forma de sal de adição ácida na base livre através de tratamentocom álcali, ou converter o sal de adição básica no ácido livre através de tra-tamento com ácido; e, se desejado, preparar formas estereoquimicamenteisoméricas, seus N-óxidos e sais de amônio quaternário do mesmo.
19. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizadoem que a porção Alk-Y-Alk-L- nos compostos de Fórmulas (III), (Ia), (Ib) e(Ic) é benzila.
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