ES2350647T3 - Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1). - Google Patents

Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1). Download PDF

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Sophie J. & J. Pharmaceutical Res. & Dev. COUPA
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I) **(Ver fórmula)** una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, o una forma de N-óxido del mismo, en donde: R2 es Ar2, Ar2-alquilo, di(Ar2)alquilo, Het1 o Het1-alquilo; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR3-; Q es O o NR3; cada R3 independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo; R1 se selecciona de Ar1, Ar1-alquilo y di(Ar1)alquilo; m y n son ambos iguales a 1; Z es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH2- o >C(=O); el resto espiro tiene la Fórmula (f6) o (f8) **(Ver fórmula)** en donde "a" denota el resto piperidinilo y "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L-; T es =O en posición alfa con relación al átomo N y t es un número entero, igual a 0 ó 1; cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar3)amino, mono- y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2)amino, mono- y di(Het2-alquil)amino, alquilsulfonilo, norbornilo, adamantilo, tricicloundecilo, Ar3, Ar3-oxi, Ar3-carbonilo, Het2, Het-oxi, Het2-carbonilo y mono- y di(Het2carbonil)amino; Ar1 es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar2 es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, Ar1carboniloxialquilo, Ar1alquiloxicarbonilo, Ar1alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, oxo y alquilo; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, dioxolilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, octabicicloheptilo, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, o benzotienilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1alquilo, Ar1-alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amilo; y alquenilo es un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.

Description

Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (NK_{1}).
Campo de la invención
Esta invención concierne a derivados sustituidos de diaza-espiro-[4.4]-nonano que tienen actividad antagonista de neuroquininas, en particular actividad antagonista NK_{1}, su preparación, y composiciones que los comprenden. Se contempla su uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria.
Antecedentes de la invención
Las taquiquininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en sistema nervioso central y periférico de los mamíferos (Bertrand y Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Las mismas comparten la secuencia común C-terminal Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}. Se cree que las taquiquininas liberadas por las terminaciones sensoriales nerviosas periféricas están involucradas en la inflamación neurogénica. En el conjunto médula espinal/sistema nervioso central, las taquiquininas pueden jugar un papel en la transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y comportamientos autónomos. Las tres taquiquininas principales son Sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB), con afinidad preferencial para tres subtipos distintos de receptores de neuroquininas, denominados NK1, NK2 y NK3, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales de receptores clonados sugieren una fuerte interacción funcional cruzada entre las tres taquiquininas y sus receptores de neuroquinina correspondientes (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:351-355 (1997)).
Diferencias de especies en la estructura de los receptores NK_{1} son responsables de las diferencias de potencia de los antagonistas NK_{1} relacionadas con la especie (Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (4): 551-599 (1994)). El receptor humano NK_{1} se semeja estrechamente al receptor NK_{1} de los cobayos y los jerbos, pero difiere acusadamente del receptor NK_{1} de los roedores. El desarrollo de antagonistas Neuroquinina ha conducido hasta la fecha a una serie de compuestos peptídicos, de los cuales podría anticiparse que son metabólicamente demasiado lábiles para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. et al., DN & P 8(1): 5-23 (1995)).
Las taquiquininas están implicadas en esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción de la musculatura lisa y percepción del dolor. Los antagonistas Neuroquinina se encuentran en desarrollo para indicaciones tales como emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos de la micción, y nocicepción. En particular, los antagonistas NK_{1} tienen un alto potencial terapéutico en la emesis y la depresión, y los antagonistas NK_{2} tienen un alto potencial terapéutico en los tratamientos del asma. Los antagonistas NK_{3} parecen jugar un papel en el tratamiento de dolor/inflamación (Giardina, G. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6): 939-960 (2000)) y la esquizofrenia.
Esquizofrenia
Se ha demostrado recientemente que el antagonista NK_{3} (SR142801) (Sanofi) tiene actividad antipsicótica en los pacientes esquizofrénicos sin afectar síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre de 2001). La activación de los receptores NK_{1} causa ansiedad, y los sucesos estresantes suscitan niveles elevados de sustancia P(SP) en, habiéndose comunicado que los antagonistas NK_{1} son ansiolíticos en varios modelos animales. El antagonista NK_{1} de Merck, MK-869 exhibe efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no eran concluyentes debido a una alta respuesta al placebo. Además, se demostró que el antagonista NK_{1} de Glaxo-Welcome (S)-GR205,171 aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal, aunque no en el cuerpo estriado (Lejeune et al. Soc. Neurosci., noviembre 2001). Por consiguiente se supone que el antagonismo NK_{3} en combinación con antagonismo NK_{1} podría ser beneficioso contra los síntomas de la esquizofrenia, tanto positivos como negativos.
Ansiedad y depresión
La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna, con una prevalencia alta y todavía creciente, particularmente en los miembros más jóvenes de la población. Se estima actualmente que las tasas de prevalencia durante la vida de la Depresión Mayor (MDD, DSM-IV) son 10-25% para mujeres y 5-12% para hombres, siendo aproximadamente en el 25% de los pacientes la MDD recurrente a lo largo de la vida, sin recuperación plena entre episodios y superpuesta a trastorno distímico. Existe una alta co-morbilidad de la depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en la población más joven, una asociación alta con el abuso de drogas y alcohol. Teniendo en cuenta el hecho de que la depresión afecta fundamentalmente a la población entre 18 y 44 años, v.g. la población más productiva, es obvio que la misma impone una carga elevada sobre los individuos, las familias y la sociedad entera.
Entre todas las posibilidades terapéuticas, la terapia con antidepresivos es incontestablemente la más eficaz. Un gran número de antidepresivos han sido desarrollados e introducidos en el mercado en el curso de los últimos 40 años. Sin embargo, ninguno de los antidepresivos actuales satisface todos los criterios de un fármaco ideal (altas eficacias terapéutica y profiláctica, comienzo de acción rápido, seguridad totalmente satisfactoria a corto y largo plazo, farmacocinética sencilla y favorable) o carece de efectos secundarios que de uno u otro modo limitan su uso en todos los grupos y subgrupos de los pacientes deprimidos.
Dado que en la actualidad no existe ningún tratamiento de la causa de la depresión, ni parece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más del 60-70% de los pacientes, está justificado el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda soslayar cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles.
Varios descubrimientos indican la implicación de la SP en los estados de ansiedad relacionados con estrés. La inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular que se asemeja a la clásica reacción de "lucha o huida" caracterizada fisiológicamente por dilatación vascular en los músculos esqueléticos y reducción del flujo sanguíneo mesentérico y renal. Esta reacción cardiovascular va acompañada por una respuesta conductual observada en los roedores después de estímulos nocivos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885-891 (1995)). En los ratones, los agonistas y antagonistas NK_{1} administrados centralmente son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311: 7-14 (1996)). La facultad de los antagonistas NK_{1} de inhibir el choque inducido por SP (o por electrochoque; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (2001)) podría corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, dado que en los jerbos el choque juega un papel como señal de alerta o alarma a los individuos de la misma especie.
El receptor NK_{1} está ampliamente distribuido en todo el sistema límbico y los caminos de procesamiento del temor en el cerebro, con inclusión de la amígdala, el hipocampo, el septo, el hipotálamo, y la sustancia gris periacueductal. Adicionalmente, la sustancia P se libera centralmente en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos, y la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir a o estar implicada en la ansiedad, el temor, y las alteraciones emocionales que acompañan a trastornos afectivos tales como depresión y ansiedad. En respaldo de esta idea, pueden observarse cambios en el contenido de sustancia P en regiones discretas del cerebro en respuesta a estímulos estresantes (Brodin et al., Neuropeptides 26: 253-260 (1994)).
La inyección central de miméticos de la sustancia P (agonistas) induce una serie de alteraciones defensivas de comportamiento y cardiovasculares que incluyen aversión a lugares acondicionados (Elliott, Exp. Brain. Res. 73: 354-356 (1988)), respuesta potenciada al sobresalto acústico (Krase et al., Behav. Brain. Res. 63: 81-88 (1994)), vocalizaciones de angustia, comportamiento de huida (Kramer et al., Science, 281: 1640-1645 (1998)) y ansiedad en el laberinto elevado en cruz (Aguiar y Brandao, Physiol. Behav. 60: 1183-1186 (1996)). Estos compuestos no modificaban el comportamiento motor y la coordinación en el aparato de varilla rotatoria o la ambulación en una jaula de actividad. Se produce una regulación descendente de la biosíntesis de la sustancia P en respuesta a la administración de fármacos ansiolíticos y antidepresivos conocidos (Brodin et al., Neuropeptides 26: 253-260 (1994); Shirayama et al., Brain. Res. 739: 70-78 (1996)). Análogamente, una respuesta de vocalización inducida por agonistas NK_{1} administrados centralmente en los cobayos puede ser antagonizada por antidepresivos tales como imipramina y fluoxetina, así como por L-733.060, un antagonista NK_{1}. Estos estudios proporcionan pruebas que sugieren que el bloqueo de los receptores NK_{1} centrales puede inhibir el estrés psicológico de una manera que se asemeja a los antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), pero sin los efectos secundarios de las medicaciones actuales.
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Emesis
La náusea y el vómito se encuentran entre los efectos secundarios más angustiosos de la quimioterapia del cáncer. Éstos reducen la calidad de vida y pueden ser causa de que los pacientes retarden o rechacen fármacos potencialmente curativos (Kris et al., J Clin. Oncol., 3: 1379-1384 (1985)). La incidencia, la intensidad y el patrón de la emesis están determinados por diferentes factores, tales como el agente quimioterapéutico, la dosis y la vía de administración. Típicamente, la emesis temprana o aguda comienza dentro de las 4 primeras horas después de la administración de la quimioterapia, alcanzando un pico entre las 4 horas y las 10 horas, y disminuye durante las 12 a 24 horas. La emesis retardada (que se desarrolla después de 24 h y continúa hasta 3-5 días después de la quimioterapia) se observa con la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos "de alta emetogenicidad" (niveles 4 y 5 de acuerdo con Hesketh et al., J. Clin. Oncol. 15: 103 (1997)). En los humanos, estos tratamientos anticáncer "de alta emetogenicidad", que incluyen cis-platino, inducen emesis aguda en > 98% y emesis retardada en 60-90% de los pacientes de
cáncer.
Modelos animales de quimioterapia tales como la emesis inducida por cisplatino en los hurones (Rudd y Naylor, Neuropharmacology 33: 1607-1608 (1994); Naylor y Rudd, Cancer. Surv. 21: 117-135 (1996)) ha predicho con éxito la eficacia clínica de los antagonistas del receptor 5-HT_{3}. Aunque este descubrimiento condujo a una terapia exitosa para el tratamiento de la enfermedad inducida por quimioterapia y radiación en pacientes de cáncer, los antagonistas 5-HT_{3} tales como ondansetrón y granisetrón (estén o no asociados con dexametasona) son eficaces en el control de la fase emética aguda (las primeras 24 h) pero pueden reducir únicamente el desarrollo de la emesis retardada (> 24 h) con escasa eficacia (De Mulder et al., Annuals of Internal Medicine 113:834-840 (1990), Roila Oncology 50: 163-167 (1993)). A pesar de estos tratamientos que son actualmente los más eficaces para la prevención de la emesis tanto aguda como retardada, todavía el 50% de los pacientes sufren vómitos y/o náusea retardados (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9: 811-819 (1998)).
En contraste con los antagonistas 5-H3, se ha demostrado ahora que los antagonistas NK_{1} tales como CP-99.994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266-270-273 (1993)) y Aprepitant (conocido también como MK-869 o L-754.030; Kramer et al., Science 381: 1640-1645 (1998); Rupniak y Kramer, Trends. Pharmacol. Sci. 20: 1-12 (1999)) inhiben no sólo la fase aguda sino también la fase retardada de la emesis inducida por el cisplatino en los animales (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119: 931-936 (1996); Tattersall et al., Neuropharmacology 39: 652-663 (2000)). Se ha demostrado también que los antagonistas NK_{1} reducen la emesis "retardada" en el hombre en ausencia de terapia concomitante (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer 37: 835-842 (2001); Navari et al., M. Engl. L. Med. 340: 190-195 (1999)). Cuando se administran junto con dexametasona y antagonistas 5-HT_{3}, además, se ha demostrado que los antagonistas NK_{1} (tales como MK-869 y CJ-11.974, conocido también como Ezlopitant) producen efectos adicionales en la prevención de la emesis aguda (Campos et al., J. Clin. Oncol. 19: 1759-1767 (2001); Hesketh et al., Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
Los receptores centrales de neuroquinina NK_{1} juegan un papel importante en la regulación de la emesis. Los antagonistas NK_{1} son activos contra una gran diversidad de estímulos eméticos (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115: 84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35: 1121-1129 (1996); Megens, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302: 696-709 (2002)). Se sugiere que los compuestos actúan por bloqueo de los receptores centrales NK_{1} en el núcleo del tractus solitarius. Aparte del antagonismo NK_{1}, la penetración en el CNS es por tanto un requisito previo para la actividad antiemética de estos compuestos. La emesis inducida por loperamida en los hurones puede utilizarse como un modelo de cribado rápido y fiable para la actividad antiemética de los antagonistas NK_{1}. La evaluación ulterior de su valor terapéutico en el tratamiento tanto de la fase aguda como de la retardada de la emesis inducida por cisplatino ha sido demostrada en el modelo establecido del hurón (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119: 931-936 (1994)). Este modelo estudia la emesis tanto "aguda" como "retardada" después del cisplatino y ha sido validado en términos de su sensibilidad a los antagonistas de los receptores 5-HT_{3}, glucocorticoides (Sam et al., Eur. J. Pharmacol. 417: 231-237 (2001)) y otros riesgos farmacológicos. Es improbable que cualquier anti-emético futuro logre aceptación clínica a no ser que trate con éxito ambas fases "aguda" y "retardada" de la emesis.
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Dolor visceral y síndrome de intestino irritable (IBS)
La sensación visceral se refiere a toda inflamación sensorial que se origine en las vísceras (corazón, pulmones, tracto GI, tracto hepatobiliar y tracto urogenital), y se trasmite al sistema nervioso central dando como resultado una percepción consciente. Tanto el nervio vago por la vía del ganglio nudoso como los nervios aferentes simpáticos primarios por la vía de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) y neuronas de segundo orden en el asta dorsal sirven como caminos iniciales a lo largo de los cuales la información sensorial visceral se transmite al tallo cerebral y a la corteza viscero-somática. El dolor visceral puede estar causado por procesos neoplásticos (v.g. cáncer de páncreas), inflamación (v.g. colecistitis, peritonitis), isquemia y obstrucción mecánica, (v.g. cálculos en los uréteres).
El pilar fundamental del tratamiento médico para el dolor visceral ligado a trastornos orgánicos (en el caso del cáncer de las vísceras) está enfocado todavía en los opiáceos.
Pruebas recientes sugieren que trastornos viscerales no orgánicos tales como el síndrome de intestino irritable (IBS), el dolor torácico no cardiaco (NCCP) y el dolor pélvico crónico pueden proceder de un estado de "hiperalgia visceral". La última se define como una condición en la cual los estímulos fisiológicos viscerales no dolorosos (v.g. distensión del intestino) conducen a percepción consciente de dolor debida a un umbral reducido para el dolor. La hiperalgesia visceral puede reflejar un estado de reajuste post-inflamatorio permanente del umbral de despolarización de membrana en las sinapsis neuronales dentro de caminos sensoriales viscerales. La inflamación inicial puede ocurrir en la periferia (v.g. gastroenteritis infecciosa) o en el sitio de integración de la información sensorial visceral (inflamación neurogénica en el asta dorsal). Se ha demostrado que tanto SP como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) actúan como neuropéptidos pro-inflamatorios en la inflamación
neurogénica.
La hiperalgesia visceral está considerada actualmente como una de las dianas principales para el desarrollo de fármacos orientado al tratamiento de enfermedades intestinales funcionales, que ocurren en el 15 a 25% de la población occidental. Las mismas constituyen un problema socioeconómico enorme en términos de costes de atención médica, costes de prescripción y absentismo. Las opciones de tratamiento actuales incluyen anti-espasmódicos (IBS y NCCP), agentes promotilidad (v.g. tegasorod en estreñimiento-IBS), laxantes (estreñimiento-IBS), y loperamida (diarrea-IBS), entre otros. No se ha demostrado que ninguno de estos enfoques sea muy eficaz, particularmente en el tratamiento del dolor. Se utilizan antidepresivos tricíclicos en dosis baja y SSRIs para tratar la hiperalgesia visceral en el IBS con predominio de dolor, pero ambas clases de compuestos pueden tener efectos considerables sobre el tránsito del colon. La investigación en curso en este campo ha identificado un número considerable de dianas moleculares que podrían servir para el desarrollo de fármacos en la hiperalgesia visceral. Éstas incluyen receptores NK, el receptor CGRP, receptores 5-HT_{3}, receptores de glutamato, y el receptor kappa de opioides. Idealmente, un "compuesto analgésico visceral" debería bloquear la transferencia sensorial acrecentada de las vísceras al CNS sin afectar a la homeostasis fisiológica normal del tracto GI en lo que respecta a la actividad propulsora motora, absorción y secreción, así como la sensación. Existen evidencias convincentes que relacionan la taquiquinina con la señalización nociceptiva visceral. Cierto número de publicaciones preclínicas acerca del papel de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} en el dolor visceral y la hiperalgesia visceral indican una discrepancia entre la implicación de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} en los diferentes modelos de hipersensibilidad a la inflamación de los roedores. Recientemente, Camp et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 105-113 (2001) han sugerido que un antagonista combinado de los receptores de neuroquinina podría ser más activo que un antagonista de un receptor de neuroquinina selectivo. La sustancia P y los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} aumentan en los estados de dolor clínico, incluyendo estados de dolor visceral (Lee et al., Gastroenterol. 118: A846 (2000)). Dados los recientes fallos de los antagonistas de los receptores NK_{1} como analgésico en pruebas de dolor humano (Goldstein et al., Clin. Pharm. Ther. 67: 419-426 (2000)), pueden ser necesarias combinaciones de antagonistas para obtener un efecto clínico significativo. Los antagonistas de los receptores NK_{3} son anti-hiperalgésicos (Julia et al., Gastroenterol. 116: 1124-1131 (1999)); J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 105-113 (2001)). Recientemente, se ha demostrado la implicación de los receptores NK_{1} y NK_{3}, pero no de los receptores NK_{2}, al nivel vertebral (en la hipersensibilidad visceral mediada por aportes aferentes nociceptivos y no nociceptivos (Gaudreau & Ploudre, Neurosci. Lett. 151: 59-62 (2003). La combinación de la actividad antagonista NK_{1-2-3} podría representar por tanto una diana terapéutica interesante para el desarrollo de nuevos tratamientos para la hiperalgesia
visceral.
Se han hecho públicas un número razonable de publicaciones pre-clínicas acerca del papel de los receptores NK_{1} en el dolor visceral. Utilizando ratones bloqueados en el receptor NK_{1} y antagonistas NK_{1} en modelos animales, distintos grupos han demostrado el papel importante jugado por el receptor NK_{1} en la hiperalgesia y el dolor visceral. La distribución de los receptores NK_{1} y la sustancia P favorece un papel importante en el dolor visceral más bien que en el dolor somático. De hecho más de 80% de los aferentes viscerales primarios contienen sustancia P comparados con sólo 25% de aferentes de piel. Los receptores NK_{1} están implicados también en la motilidad gastrointestinal (Tonini et al., Gastroenterol. 120: 938-945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298: 559-564 (2001)). Debido a este papel dual a la vez en la motilidad gastrointestinal y en la nocicepción, se considera que los antagonistas NK_{1} tienen potencial para mejorar los síntomas en los pacientes de IBS.
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Incontinencia urinaria
La incontinencia urinaria apremiante está causada por la hiperreflexia de la vejiga urinaria o del detrusor ("vejiga irritable"). Esta hiperreflexia se refiere a la hiperexcitabilidad de las fibras C aferentes sensoriales de la vejiga que se proyectan a la médula espinal. El origen de la hiperexcitabilidad de las fibras C es multifactorial, pero ocurre por ejemplo después de infección de vejiga y distensión crónica de la pared de la vejiga (v.g. hipertrofia prostática benigna, BPH). Por tanto, el tratamiento debería enfocarse a la disminución de la hiperexcitabilidad neuronal. La instilación intravesical de vainilloides (v.g. capsaicina) da como resultado un efecto beneficioso a largo plazo sobre la hiperreflexia del detrusor refractaria al tratamiento convencional con fármacos anticolinérgicos. Análogamente a los estudios con animales, el efecto de los vainilloides está mediado por un efecto neurotóxico sobre los terminales sensoriales de los nervios. En la vejiga humana, los nervios sensoriales subendoteliales contienen taquiquininas, que impulsan la hiperexcitabilidad del detrusor. Los receptores NK implicados en este efecto son receptores NK_{2} periféricos, y en menor proporción, también receptores NK_{1}. Se ha do que los últimos juegan un papel en la hiperreflexia de la vejiga a nivel de la médula espinal. Como consecuencia, se prefiere un antagonista NK_{1} de acción central/NK_{2} de acción periférica para el tratamiento de la hiperexcitabilidad del detrusor. Es interesante que la activación de los receptores NK_{2} aumenta la actividad de aromatasas en las células de sertoli. Los antagonistas de los receptores NK_{2} reducen los niveles de testosterona en suero en los ratones, y esto puede ser de importancia terapéutica en la
BPH.
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Antecedentes y Técnica anterior
Compuestos que contienen un receptor piperidinilo, sustituidos con un resto piperidinilo o pirrolidinilo se publicaron en WO 97/24324 (10 de julio de 1997), WO 97/24350 (10 de julio de 1997) y WO 97/24356 (10 de julio de 1997), todos ellos por Janssen Pharmaceutical N.V. para uso como antagonistas de la sustancia P (neuroquinina). Compuestos que comprenden un resto diaza-espiro[4.5]decanilo fueron publicados en WO 01/94346 (13 de diciembre de 2001) por F. Hoffmann-La Roche AG para uso como antagonistas de los receptores de neuroquinina.
Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior en que los compuestos de la presente invención comprenden todos ellos un resto piperidinilo sustituido con un resto diaza-espiro[4.4]nonilo así como en su capacidad mejorada como antagonistas de neuroquinina potentes, activos por vías oral y central, con valor terapéutico, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria.
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Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de diaza-espiro[5.5]undecano sustituidos de acuerdo con la Fórmula general (I)
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1 
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las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde:
R^{2}
es Ar^{2}, Ar^{2}-alquilo, di(Ar^{2})alquilo, Het^{1} o Het^{1}-alquilo;
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR^{3}-;
Q
es O o NR^{3};
cada R^{3} independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo;
R^{1}
se selecciona de Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo y di(Ar^{1})alquilo;
m y n son ambos iguales a 1;
Z
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH_{2}- o >C(=O);
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el resto espiro tiene la Fórmula (f6) o (f8)
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2 
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en donde "a" denota el resto piperidinilo y "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L-;
T
es =O en posición alfa con relación al átomo N y t es un número entero, igual a 0 ó 1;
cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o in saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO_{2}-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro;
L
se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, mono- y di(Ar^{3}alquil)amino, mono- y di(Het^{2})amino, mono- y di(Het^{2}-alquil)amino, alquilsulfonilo, norbornilo, adamantilo, tricicloundecilo, Ar^{3}, Ar^{3}-oxi, Ar^{3}-carbonilo, Het^{2}, Het-oxi, Het^{2}-carbonilo y mono- y di(Het^{2}carbonil)-amino;
Ar^{1}
es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi;
Ar^{2}
es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarboni- lo;
Ar^{3}
es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, Ar^{1}carboniloxialqui- lo, Ar^{1}alquiloxicarbonilo, Ar^{1}alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano;
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, oxo y alquilo;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, dioxolilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, octabicicloheptilo, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, o benzotienilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}alquilo, Ar^{1}-alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar^{1}carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxi- carbonilo;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amilo; y
alquenilo es un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.
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La invención se refiere adicionalmente a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, como medicamento.
La invención se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, y un profármaco del mismo, así como a procesos para la preparación de dichos compuestos y dichas composiciones de acuerdo con la invención.
La invención se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, el isómero estereoquímico para la fabricación de un medicamento para tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria.
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Descripción detallada de la invención
En particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde el resto espiro tiene la Fórmula (f6) o (f8), en donde las variables se definen como en la Fórmula (I) y "a" denota el resto piperidinilo de Fórmula (I) y "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L- de Fórmula (I):
3
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde R^{1} es bencilo y está unido a la posición 2, o R^{1} es fenilo y está unido a la posición 3, como se ilustra en cualquiera de las fórmulas siguientes para compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en donde m y n son iguales a 1:
4
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde el resto R^{2}-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)-fenilcarbonilo.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde Z es un enlace covalente.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde Y es un enlace covalente o -C(=O)-.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde cada Alk, independientemente uno de otro, es un enlace covalente o -CH_{2}-.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde L se selecciona del grupo de hidrógeno, t-butilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo, fenilo y pirazinilo. Preferiblemente, L es tetrahidrofuranilo o tiadiazolilo.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde:
R^{2}
es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes haloalquilo;
X
es un enlace covalente;
Q
es O;
R^{1}
es fenilo o bencilo;
m y n son ambos iguales a 1;
Z
es un enlace covalente;
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el resto espiro tiene la Fórmula (f6) o (f8)
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en donde "a" denota el resto piperidinilo y "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L-;
t
es un número entero, igual a 0;
cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente o un radical hidrocarbonado bivalente, lineal y saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-;
L
se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar^{3} y Het^{2};
Ar^{3}
es fenilo;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo, y pirazinilo; en donde cada radical heterocíclico monocíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales alquilo; y
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
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De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, en donde el compuesto es un compuesto con número de compuesto 1.4, como se describe en esta solicitud, en particular en una cualquiera de las tablas, en particular en una cualquiera de las Tablas 1-2.
En el contexto de esta solicitud, alquilo se define como un radical hidrocarbonado saturado monovalente lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alquilo define adicionalmente un radical hidrocarbonado saturado cíclico monovalente que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La definición de alquilo comprende también un radical alquilo que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo.
En el contexto de esta solicitud, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.
En el contexto de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo con la invención" se entiende un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo.
En el contexto de esta solicitud, especialmente en el resto Alk^{a}-Y-Alk^{b} en la Fórmula (I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicho resto denotan un enlace covalente, entonces se denota un solo enlace covalente. Por ejemplo, cuando Alk^{a} e Y denotan ambos un enlace covalente y Alk^{b} es -CH_{2}-, entonces el resto Alk^{a}-Y-Alk^{b} denota -CH_{2}-. Análogamente, si Alk^{a}, Y y Alk^{b} denotan cada uno un enlace covalente y L denota H, entonces el resto Alk-Y-Alk^{b}-L denota -H.
Las sales farmacéuticamente aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir también en sus formas de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con una base o un ácido apropiados.
El término sal de adición, como se utiliza en el contexto de esta solicitud, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), así como las sales del mismo. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más nitrógenos terciarios (v.g. del radical piperazinilo o pirrolidinilo) están oxidados en N. Tales N-óxidos pueden ser obtenidos fácilmente por una persona experta sin habilidad alguna de inventiva, y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I),dado que estos compuestos son metabolitos que se forman por oxidación en el cuerpo humano después de su ingestión. Como es conocido generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso implicado en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como se conoce también generalmente, la forma de metabolito de un compuesto puede administrarse también a un humano en lugar del compuesto per se, posiblemente con los mismos efectos.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen al menos dos nitrógenos oxidables (restos de aminas terciarias). Por consiguiente, es sumamente probable que se formen N-óxidos en el metabolismo humano.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halosustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
El término "formas estereoquímicamente isómeras" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que tienen dicha designación, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de Fórmula (I) deben entenderse obviamente abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. R* y S* indican cada uno centros estereogénicos ópticamente puros con configuración absoluta indeterminada. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de máxima prioridad en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos (el átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "\alpha" si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura.
Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) como se preparan en los procesos descritos más adelante pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas diastereoméricas de sal se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. De modo preferible, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
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Farmacología
La sustancia P y otras taquiquininas están implicadas en una diversidad de acciones biológicas tales como transmisión del dolor (nocicepción), inflamación neurogénica, contracción de la musculatura lisa, extravasación de proteínas del plasma, vasodilatación, secreción, desgranulación de los mastocitos, así como en la activación del sistema inmunitario. Se considera que cierto número de enfermedades están causadas por activación de receptores de neuroquininas, en particular el receptor NK_{1}, por liberación excesiva de sustancia P y otras neuroquininas en células particulares tales como las células de los plexos neuronales del tracto gastrointestinal, neuronas aferentes sensoriales primarias no mielinadas, neuronas simpáticas y parasimpáticas y tipos de células no neuronales (DN&P 8(1):5-23 (1995) y Longmore J. et al., "Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46(4):551-599 (1994)).
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de los efectos derivados por las neuroquininas, en particular los mediados por el receptor NK_{1}, y pueden describirse por tanto como antagonistas de neuroquininas, especialmente como antagonistas de la sustancia P, como puede indicarse in vitro por el antagonismo de la relajación inducida por la sustancia P de las arterias coronarias del cerdo. La afinidad de fijación de los presentes compuestos para los receptores de neuroquininas humanos, del cobayo y del jerbo puede determinarse también in vitro en un test de fijación de receptores utilizando ^{3}H-sustancia-P como radioligando. Los presentes compuestos exhiben también actividad antagonista de la sustancia P in vivo como puede evidenciarse, por ejemplo, por el antagonismo de la extravasación de plasma inducida por la sustancia P en los cobayos, o por el antagonismo de la emesis inducida por fármacos en los hurones (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115: 84-94 (1995)).
Teniendo en cuenta su capacidad para antagonizar las acciones de las taquiquininas por bloqueo de los receptores de neuroquinina, y en particular por el bloqueo del receptor NK_{1}, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles como medicamento, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por taquiquininas. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles como medicamentos activos por vía oral con penetración central en el tratamiento profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por taquiquininas.
La invención se refiere por tanto a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, para uso como medicamento.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento, profiláctico o terapéutico o ambos, de afecciones mediadas por taquiquininas.
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del CNS, en particular trastornos esquizoafectivos; depresión; trastornos de ansiedad; trastornos relacionados con el estrés; trastornos del sueño; trastornos cognitivos; trastornos de la personalidad; trastornos de la comida; enfermedades neurodegenerativas; trastornos de adicción; trastornos del estado de ánimo; disfunción sexual; dolor visceral y otras afecciones relacionadas con el CNS; inflamación; trastornos alérgicos; emesis; trastornos gastrointestinales, en particular síndrome de intestino irritable (IBS); trastornos de la piel; enfermedades vasoespásticas; enfermedades fibrosantes y del colágeno; trastornos relacionados con el aumento o la supresión de la inmunidad; enfermedades reumáticas, y control del peso corporal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, con inclusión de trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo y de tipo mixto; esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico inducido por sustancias; y trastorno psicótico no especificado de otro modo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la depresión, con inclusión, pero sin carácter limitante, de trastornos depresivos mayores que incluyen depresión bipolar; depresión unipolar; episodios depresivos mayores aislados o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de aparición posterior al parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional. Otros trastornos del estado de ánimo abarcados dentro del término "trastorno depresivo mayor" incluyen trastorno distímico con aparición precoz o tardía y con o sin características atípicas; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; trastorno ciclotímico; trastorno depresivo breve recurrente; trastorno afectivo mixto; depresión neurótica; trastorno de estrés post-traumático y fobia social; demencia del tipo Alzheimer con aparición temprana o tardía o con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias tales como trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo deprimido; y trastorno de ajuste con estado de ánimo deprimido. Los trastornos depresivos mayores pueden ser también resultado de una afección médica general con inclusión, pero sin carácter limitante, de infarto de miocardio, diabetes, parto malogrado o aborto, etc.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de ansiedad, con inclusión pero sin carácter limitante de ataques de pánico; agorafobia; trastorno de pánico sin agorafobia; agorafobia sin historia de trastorno de pánico; fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general; trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad que incluyen, pero sin carácter limitante, reacción aguda de estrés; trastornos de ajuste, tales como reacción depresiva breve y reacción depresiva prolongada; reacción mixta de ansiedad y depresión; trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones; trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta; trastorno de ajuste con alteración mixta de emociones y conducta; trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados; y otras reacciones al estrés severo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de los trastornos del sueño, con inclusión, pero sin carácter limitante, de disomnias y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño; insomnios; apnea del sueño; narcolepsia; trastornos de los ritmos circadianos; trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental; trastorno del sueño debido a una afección médica general; y trastorno del sueño inducido por sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos, con inclusión, pero sin carácter limitante, de demencia; trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos; demencia del tipo Alzheimer, con aparición temprana o tardía o con estado de ánimo deprimido; demencia asociada al SIDA o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, deterioro bilateral del lóbulo temporal debido a encefalitis por Herpes símplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología situada alrededor del ventrículo III. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también como mejoradores de la memoria y/o la cognición en humanos sanos sin déficit alguno cognitivo y/o de la memoria.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de personalidad, que incluyen, pero sin carácter limitante, trastorno de personalidad paranoide; trastorno de personalidad esquizoide; trastorno de personalidad esquizotípico; trastorno de personalidad antisocial; trastorno de personalidad límite; trastorno de personalidad histriónico; trastorno de personalidad narcisista; trastorno de personalidad de evitación; trastorno de personalidad dependiente; trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado de otro modo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos de la comida, con inclusión de anorexia nerviosa; anorexia nerviosa atípica; bulimia nerviosa; bulimia nerviosa atípica; excesos en la comida asociados con otras perturbaciones psicológicas; vómitos asociados con otras perturbaciones psicológicas; y trastornos de la comida no especificados.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, que incluyen pero sin carácter limitante enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; enfermedad de Creutzfeld-Jacob; enfermedad de Pick; trastornos desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y ALS; otras neuropatías y neuralgias; esclerosis múltiple; esclerosis amiotrófica lateral; derrame cerebral y traumatismo de cráneo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos de adicción, que incluyen, pero sin carácter limitante, dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente en los casos en que la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias afines a anfetaminas, cafeína, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides (tales como cannabis, heroína y morfina), fenciclidina, compuestos afines a fenciclidina, sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para tratamiento de la abstinencia de las sustancias arriba mencionadas y delirio por abstinencia de alcohol.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual, con inclusión pero sin carácter limitante de trastornos del deseo sexual; trastornos del despertar sexual; trastornos orgásmicos; trastornos de dolor sexual; disfunción sexual debida a una afección médica general; disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención del dolor, con inclusión pero sin carácter limitante de dolor traumático, tal como dolor post-operatorio; dolor por avulsión traumática tal como del plexo braquial; dolor crónico tal como dolor artrítico como el existente en la artritis osteo-reumatoide o psoriásica; dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia refleja simpática y dolor de miembro fantasma; diversas formas de dolor de cabeza tales como migraña, dolor de cabeza agudo o crónico por tensión, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar y dolor de cabeza en racimo; odontalgia; dolor de cáncer; dolor visceral, dolor gastrointestinal; dolor por pinzamiento de nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor en la parte baja de la espalda tal como estenosis espinal, disco prolapsado, ciática, angina, espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor por escaras; prurito; y dolor talámico tal como dolor talámico consecutivo a derrame cerebral.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de las siguientes otras afecciones relacionadas con el CNS: acinesia, síndromes acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclono, tics y distonía; trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva; atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales, perturbaciones del comportamiento y trastornos de la conducta en la demencia y el retraso mental, con inclusión de inquietud y agitación, trastornos extra-piramidales del movimiento, síndrome de Down y acatisia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de inflamación, con inclusión pero sin carácter limitante de afecciones inflamatorias en asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; afecciones inflamatorias del tracto gastrointestinal tales como, pero sin carácter limitante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria y deterioro inducido por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; afecciones inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; afecciones inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia apremiante; inflamación oftálmica y dental y pancreatitis, en particular pancreatitis crónica y aguda.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos alérgicos, con inclusión pero sin carácter limitante de trastornos alérgicos de la piel tales como, pero sin carácter limitante, urticaria; y trastornos alérgicos de las vías aéreas tales como, pero sin carácter limitante,
rinitis.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de la emesis, es decir náusea, arcadas y vómito, con inclusión pero sin carácter limitante de emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria; emesis inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos del cáncer tales como los agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo etoposido, vinblastina y vincristina; y otros fármacos tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones del mismo; mal de radiación; terapia de radiación, por ejemplo en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, tales como gastritis, o liberadas durante infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, tales como enfermedad por desplazamientos, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere; enfermedad post-operatoria; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, tal como infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intracraneal incrementada; presión intracraneal reducida (tal como el mal de altura); analgésicos opioides, tales como morfina; enfermedad de reflujo gastro-esofágico; indigestión ácida; tolerancia excesiva en comida o bebida; acidez de estómago; estómago agrio; pirosis/regurgitación; ardor, tal como ardor episódico, ardor nocturno y ardor inducido por comida; y dispepsia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos gastrointestinales, con inclusión pero sin carácter limitante del síndrome de intestino irritable (IBS), trastornos de la piel tales como psoriasis, pruritis y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales como angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud, isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral subsiguiente a hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con aumento o supresión del sistema inmunitario tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; tos; y control del peso corporal, con inclusión de la
obesidad.
De modo más particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y las formas de N-óxido del mismo, o cualquier subgrupo o combinación del mismo pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración por vías oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas NK potentes por vía oral, principalmente de acción central, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración por vía oral son especialmente ventajosas.
Síntesis
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por las personas expertas.
Los compuestos finales de Fórmula (Ia) se preparan convenientemente por alquilación reductora en N de un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III). Dicha alquilación reductora en N puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno o una mezcla del mismo, y en presencia de un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro. En el caso de que se utilice un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente utilizar un agente formador de complejos tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como se describe en J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. La utilización de dicho agente de formación de complejos puede dar también como resultado una relación cis/trans mejorada en favor del isómero trans. Puede ser también conveniente utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. En el caso de que se utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir a la mezcla de reacción un agente deshidratante tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con objeto de impedir la hidrogenación ulterior no deseada de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de la reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mezcla de reacción, v.g. tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción:
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En esta preparación y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Los compuestos finales de Fórmula (Ib) se preparan convenientemente por alquilación reductora en N de un compuesto intermedio de Fórmula (IV) con un compuesto intermedio de Fórmula (III). Dicha alquilación reductora en N puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno o una mezcla del mismo, y en presencia de un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro. En el caso de que se utilice un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente utilizar un agente formador de complejos tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como se describe en J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Puede ser también conveniente utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. En el caso de que se utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir a la mezcla de reacción un agente deshidratante tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con objeto de impedir la hidrogenación ulterior no deseada de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de la reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mezcla de reacción, v.g. tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción:
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Los compuestos finales de Fórmula (Ic) se preparan convenientemente por reacción de un compuesto ácido carboxílico de Fórmula (V) con un compuesto intermedio de Fórmula (III). La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, v.g. diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina y en presencia de un activador, tal como v.g. DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDI (carbonildiimidazol) y EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl). La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo:
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Es especialmente ventajosa la preparación de un compuesto final de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) y de acuerdo con los esquemas de reacción mencionados previamente, en donde un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II), (IV) o (V) se hace reaccionar con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) en la cual el resto Alk-Y-Alk-L- es bencilo (Fórmula (XI), dando así lugar a un compuesto en el que el resto Alk-Y-Alk-L- es bencilo. Dicho compuesto final es farmacológicamente activo y puede convertirse en un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I') en la cual el resto Alk-Y-Alk-L- es hidrógeno por hidrogenación reductora utilizando v.g. hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. El compuesto final resultante de acuerdo con la invención puede convertirse luego en otros compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) por transformaciones conocidas en la técnica, v.g. acilación y alquilación:
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En particular, los productos finales de Fórmula (Id) pueden prepararse por reacción del compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto intermedio de Fórmula (VI) en donde W^{1} es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, v.g. diclorometano o una cetona, v.g. metil-isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo:
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Alternativamente, los compuestos finales de Fórmula (Id) pueden prepararse también por reacción de un compuesto final de Fórmula (I') con un ácido carboxílico de Fórmula (VII). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, v.g. diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina en presencia de un activador, tal como v.g. DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDI (carbonildiimidazol) y EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl). La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo:
11
Los compuestos finales de Fórmula (Ie) se pueden preparar por alquilación de un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto de Fórmula (VIII) en donde W^{2} en la Fórmula (VIII) es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, v.g. diclorometano, un alcohol, v.g. etanol, o una cetona, v.g. metil-isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo:
12
Los compuestos finales de Fórmula (If) se pueden preparar por alquilación reductora en N de un compuesto intermedio de Fórmula (I') con un compuesto intermedio de Fórmula (IX). Dicha alquilación reductora en N puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno o una mezcla del mismo, y en presencia de un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro. En el caso de que se utilice un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente utilizar un agente formador de complejos tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como se describe en J. Org. Chem. 1990, 55, 2572-2554. Puede ser conveniente también utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. En el caso de que se utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con objeto de impedir la hidrogenación ulterior indeseable de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mezcla de reacción, v.g., tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y temperaturas y/o presión opcionalmente elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción:
13
Los compuestos finales de Fórmula (Ig) se preparan convenientemente por una reacción Borónica de Mannich como se describe en Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11798-11799 o Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5965-5968 con un compuesto intermedio de Fórmula (I') y compuestos intermedios (X) y (XI) en donde Y en la Fórmula (X) es un radical divalente de fórmula -CH_{2}- o >C(=O) y W^{3} en la Fórmula (XI) es hidrógeno o una cadena alquilo. Dicha reacción Borónica de Mannich puede llevarse a cabo a la manera de una reacción en una sola vasija con un carbohidrato o su dímero de Fórmula (X) y un ácido arilborónico o éster arilborónico de Fórmula (XI) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, o 2,2,2-trifluoroetanol o una mezcla del mismo. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo:
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Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención.
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Parte experimental
En lo sucesivo "HOBT" significa hidroxibenzotriazol, "EDCI" significa hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida y "PLDCC" significa diciclohexilcarbodiimida polímera.
Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a. Preparación del compuesto intermedio 1 
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Se añadió Et_{3}N (0,55 moles) a una mezcla en agitación de 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0,5 moles) en tolueno (1500 ml). Se añadió cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo (0,5 moles) a lo largo de un periodo de una hora (reacción exotérmica). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se dejó luego en reposo durante el fin de semana y se lavó 3 veces con agua (500 ml, 2 x 250 ml). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 245 g (100%). La cristalización de 2 gramos de esta fracción en éter de petróleo proporcionó 1 g de compuesto intermedio 1 (50%).
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b. Preparación del compuesto intermedio 2 
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Se añadió HCl cp (300 ml) a una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,5 moles) en etanol (300 ml) y agua (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 20 horas. El precipitado se separó por filtración, se trituró, se agitó en agua, se separó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó. Rendimiento: 192 g de compuesto intermedio 2 (\pm)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona) (89,4%) (mezcla de enantiómeros R y S).
c. Preparación del compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 4
17
El compuesto intermedio 2 se separó de sus isómeros ópticos por cromatografía quiral en columna sobre Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000A 20 mm (DAICEL); eluyente: hexano/2-propanol 70/30). Se recogieron dos fracciones de producto y se evaporó cada disolvente. Rendimiento de la Fracción 1: 32,6 g de compuesto intermedio 3 (R), y Fracción 2: 30,4 g de compuesto intermedio 4 (S).
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Ejemplo A2
a. Preparación del compuesto intermedio 5
18
Una mezcla de éster etílico del ácido [1-(fenilmetil)-3-pirrolidinilideno]-acético (0,071 moles) (preparado de acuerdo con la doctrina de la Patente Europea EP 550025 A1 cuyo contenido se incluye en esta memoria), CH_{3}NO_{2} (170 ml) y N,N,N',N'-tetrametilguanidina (13 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 18 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró, obteniéndose 15 g. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH desde 100/0 a 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,7 g de compuesto intermedio 5 (21%).
b. Preparación del compuesto intermedio 6
19
Una mezcla de compuesto intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.a) (0,027 moles) y RaNi (8 g) en MeOH/NH_{3} (80 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente bajo una presión de 3 bares durante 18 horas. La mezcla se filtró sobre Celita, se lavó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se concentró. El residuo se cristalizó en EtOAc, obteniéndose 2,4 g (38%) de Fracción 1. Se evaporaron las aguas madres. El residuo (5,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras, obteniéndose 1,3 g de Fracción 2. La Fracción 1 y la Fracción 2 se reunieron, obteniéndose 3,7 g del compuesto intermedio 6 (59%).
c. Preparación del compuesto intermedio 7
20
El compuesto intermedio 6 (0,016 moles) se añadió poco a poco a 5ºC a una solución de LiAlH_{4} (0,032 moles) en THF (75 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió lentamente agua a 5ºC. La mezcla se filtró sobre Celita, se lavó con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se secó y se concentró. Rendimiento: 3,3 g de compuesto intermedio 7 (95%).
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Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
a. Preparación del compuesto final 1-2 
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Una mezcla de compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A1.c) (0,028 moles), 1-(fenilmetil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonano (0,028 moles), Pd/C (1 g) e isopropilato de titanio (IV) (0,033 moles) en tiofeno (1 ml) y CH_{3}OH (120 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas, y se filtró luego sobre Celita. La Celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se filtró luego sobre Celita. La Celita se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se filtró luego sobre Celita. La Celita se lavó con CH_{2}Cl_{2}. EL filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,2 a 97/3/0,2; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,9 g de Fracción 1 y 2,7 g de Fracción 2. Rendimiento: 0,113 g de compuesto final 1-2.
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b. Preparación del compuesto final 1-1 
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Una mezcla de compuesto final 1-2 (0,004 moles) y Pd/C (1 g) en CH_{3}OH (15 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas a una presión de 3 bar, y se vertió luego sobre Celita. La Celita se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 2,3 g de compuesto final 1-1 (100%).
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Ejemplo B2
Preparación del compuesto final 1-3
23
Se añadió EDCI (0,001 mol) a la temperatura ambiente a una solución de compuesto final 1-1 (preparada de acuerdo con B1.b) (0,001 mol), ácido ciclopropanocarboxílico (0,001 mol), HOBt (0,001 mol) y Et_{3}N (0,001 mol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 99/1 a 80/20; 5 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,22 g de compuesto final 1-3.
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Ejemplo B3
a. Preparación del compuesto final 2-1
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Una mezcla de compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A1.c) (0,015 moles), compuesto intermedio 7 (preparado de acuerdo con A2.c) (0,015 moles), isopropilato de titanio (IV) (0,023 moles), tiofeno (0,6 ml) y Pd/C (0,6 g) en MeOH (60 ml) se hidrogenó a 50ºC bajo una presión de 3 bares durante 18 horas. La mezcla se filtró sobre Celita, se lavó con MeOH y se concentró hasta sequedad. El residuo se solubilizó en CH_{2}Cl_{2}, se añadió K_{2}CO_{3} al 10% y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró sobre Celita, y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo (8,7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH desde 98/2/0,2 a 95/5/0,2; 15-40 \mum). Rendimiento: 0,9 g del compuesto final 2-1.
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b. Preparación del compuesto final 2-2
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Una mezcla del compuesto final 2-1 (preparado de acuerdo con B3.a) (0,001 mol) y Pd/C (0,1 g) en MeOH (10 ml) se hidrogenó a una presión de 3 bares durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre Celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se concentró. Rendimiento: 0,8 g del compuesto final 2-2 (100%).
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Ejemplo B4
Preparación del compuesto final 2-4
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Una mezcla de compuesto final 2-2 (preparado de acuerdo con B3.b), ácido ciclopropanocarboxílico (1,2 equivalentes), y ciclohexil-carbodiimida soportada por polímero (1,2 equivalentes) soportada en CH_{2}Cl_{2} se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Rendimiento: 45% del compuesto final 2-4.
Los compuestos siguientes se obtuvieron de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
TABLA 1
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28 
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TABLA 2
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C. Datos analíticos
Para varios compuestos, se registraron los datos LCMS y NMR.
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C.1. Condiciones de LCMS Procedimiento general
El gradiente de HPLC fue suministrado por un sistema Alliance HT 2795 (Waters) constituido por una bomba cuaternaria con desgasificador, un tomamuestras automático, y un detector DAD. El flujo de la columna se dividió al detector MS. Los detectores MS se configuraron con una fuente de ionización con pulverización electrónica. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100ºC. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-
Openlynx.
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Método 1
Como adición al procedimiento general: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Kromasil C-18 (5 \mum, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 6,5 mM + 0,2% ácido fórmico; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde 60% A y 40% B durante 1 min hasta 100% B en 4 min, 100% B durante 5 min hasta 60% A y 40% B en 3 min., y re-equilibración con 60% A y 40% B durante 3 min. Se utilizó un volumen de inyección de 5 \mul. El voltaje del cono era 20 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 900 en 1 segundo utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundos.
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Método 2
Como adición al procedimiento general: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra-RP C18 (5 \mum, 3,9 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde 85% A, 15% B (mantenimiento durante 3 minutos) hasta 20% A, 80% B en 5 min., mantenimiento a 20% A y 80% B durante 6 minutos, y re-equilibración con las condiciones iniciales durante 3 min. Se utilizó un volumen de inyección de 20 \mul. El voltaje del cono era 20 V para modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 900 en 0,8 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,08 segundos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 Pico parental LCMS y tiempo de retención para compuestos seleccionados
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C.2. Condiciones NMR
Los espectros NMR del protón se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 (400 MHz) utilizando bucle interno de deuterio. Los desplazamientos químicos se consignan referidos a DMSO (\delta 2,54) en ppm y las constantes de acoplamiento (J) en Hz.
Comp. No. 1-1: ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 1,2-2,05 (11H, m), 2,5-3,05 (8H, m), 3,2-5,1 (4H, m), 6,8-8,2 (8H, m).
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D. Ejemplo farmacológico
Ejemplo D.1
Experimento de fijación para los receptores h-NK_{1}, h-NK_{2} y h-NK_{3}
Los compuestos de acuerdo con la invención se investigaron en cuanto a interacción con diversos receptores de neurotransmisores, canales iónicos y sitios de fijación de transportadores utilizando la técnica de fijación de radioligandos. Membranas de homogeneizados de tejido o de células, que expresaban el receptor o transportador de interés, se incubaron con una sustancia marcada radiactivamente (ligando [^{3}H] o [^{125}I]) para marcar un receptor particular. La fijación de receptores específicos del radioligando se distinguió de la marcación de membrana inespecífica por inhibición selectiva de la marcación del receptor con un fármaco sin marcar (la muestra en blanco), que se sabe compite con el radioligando para fijación a los sitios receptores. Después de la incubación, se cosecharon las membranas marcadas y se lavaron con un exceso de tampón frio para eliminar la radiactividad no fijada por filtración rápida con succión. La radiactividad fijada a la membrana se contó en un contador de centelleo y los resultados se expresaron en recuentos por minuto (cpm).
Los compuestos se disolvieron en DMSO y se testaron a 10 concentraciones comprendidas entre 10^{-10} y 10^{-5}M.
Se evaluó la capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para desplazar [^{3}H]-sustancia P de los receptores h-NK_{1} humanos clonados expresados en células CHO, para desplazar [^{3}H]-SR-48968 de los receptores h-NK_{2} humanos clonados expresados en células Sf9, y para desplazar [^{3}H]-SR-142801 de los receptores h-NK_{3} humanos clonados expresados en células CHO.
Los valores de fijación de receptores (pCI_{50}) para el h-NK_{1} están comprendidos para todos los compuestos de acuerdo con la invención entre 10 y 6.
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Ejemplo D.2
Transducción de señales (ST)
Este test evalúa la actividad antagonista NK_{1} funcional in vitro. Para las medidas de las concentraciones intracelulares de Ca^{++}, las células se cultivaron en placas de 96 pocillos (pared negra/fondo transparente) de Costar durante 2 días hasta que se alcanzó la confluencia. Las células se cargaron con Fluo3 2 \muM en DMEM que contenía 0,1% de BSA y Probenecid 2,5 mM durante 1 hora a 37ºC. Se lavaron luego 3x con un tampón Krebs (NaCl 140 mM, MgCl_{2} x 6H_{2}O 1 mM, KCl 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES 5 mM; CaCl_{2} 1,25 mM; pH 7,4) que contenía Probenecid 2,5 mM y 0,1% de BSA (tampón Ca^{2++}). Las células se preincubaron con una gama de concentración de antagonistas durante 20 min a TA y las señales de Ca^{++} después de la adición de los agonistas se midieron en un Lector de Placas de Imagen por Fluorescencia (FLIPR de Molecular Devices, Crawley, Inglaterra). El pico del Ca^{++} transitorio se consideró como la señal relevante y los valores medios de los pocillos correspondientes se analizaron como se describe a
continuación.
Las curvas sigmoidales de respuesta a la dosis se analizaron por ajuste de curvas computerizado, utilizando el programa GraphPad. El valor CE_{50} de un compuesto es la dosis eficaz que exhibe el 50% del efecto máximo. Para las curvas medias, la respuesta al agonista con la potencia máxima se normalizó a 100%. Para las respuestas de los antagonistas, se calculó el valor CI_{50} utilizando regresión no lineal.
Los datos pCI_{50} para el testado de transducción de señales para una selección representativa de compuestos se representan en la Tabla 4. La última columnas indica - sin carácter limitante - para qué uso podrían ser más adecuados los compuestos. Por supuesto, dado que para algunos receptores de neuroquininas no se determinó ningún dato, es evidente que estos compuestos podrían ser asignados a otro uso adecuado.
TABLA 4 Datos farmacológicos para la transducción de señales para compuestos seleccionados (n.d. = no determinado)
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E. Ejemplos de composición
"Ingrediente activo" (I.A.) como se usa a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, las formas de N-óxido del mismo.
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Ejemplo E.1
Gotas orales
Se disolvieron 500 gramos del I.A. en 0,5 l de ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l de polietilen-glicol a 60-80ºC. Después de enfriar a 30~40ºC, se añadieron 35 l de polietilenglicol y la mezcla se agitó bien. Se añadió luego una solución de 1750 gramos de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y, mientras se agitaba, se añadieron 2,5 l de saborizante de cacao y polietilenglicol en cant. suf. hasta un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas orales que contenía 10 mg/ml de I.A. La solución resultante se envasó en recipientes adecuados.
Ejemplo E.2
Solución oral
Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada a ebullición. En 3 l de esta solución se disolvieron primeramente 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y a continuación 20 gramos del I.A. La solución final se combinó con la parte restante de la primera solución y se añadieron a ello 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua y se añadieron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Se combinó la última solución con la primera, y se añadió agua en cant. suf. hasta un volumen de 20 l, proporcionando una solución oral que contenía 5 mg del ingrediente activo por cucharada de té (5 ml). La solución resultante se envasó en recipientes adecuados.
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Ejemplo E.3
Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mezcla de 100 gramos del I.A., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón se mezcló bien y se humidificó después con una solución de 5 gramos de dodecilsulfato de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Se añadieron luego 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien el todo y se comprimió en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contenía 10 mg del ingrediente activo.
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Recubrimiento
A una solución de 10 gramos de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añadió una solución de 5 gramos de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añadieron luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 gramos de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Se añadió la última solución a la primera y se añadieron luego 2,5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneizó el todo. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.
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Ejemplo E.4
Solución inyectable
Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC se añadieron, mientras se agitaba, 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del I.A. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se complementó con agua para inyección en cant. suf. hasta 1 l, obteniéndose una solución que contenía 4 mg/ml de I.A. La solución se esterilizó por filtración y se envasó en recipientes estériles.

Claims (17)

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I)
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34 
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una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, o una forma de N-óxido del mismo, en donde:
R^{2} es Ar^{2}, Ar^{2}-alquilo, di(Ar^{2})alquilo, Het^{1} o Het^{1}-alquilo;
X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR^{3}-;
Q es O o NR^{3};
cada R^{3} independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo;
R^{1} se selecciona de Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo y di(Ar^{1})alquilo;
m y n son ambos iguales a 1;
Z es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH_{2}- o >C(=O);
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el resto espiro tiene la Fórmula (f6) o (f8)
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en donde "a" denota el resto piperidinilo y "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L-;
T es =O en posición alfa con relación al átomo N y t es un número entero, igual a 0 ó 1;
cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino;
Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO_{2}-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro;
L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, mono- y di(Ar^{3}alquil)amino, mono- y di(Het^{2})amino, mono- y di(Het^{2}-alquil)amino, alquilsulfonilo, norbornilo, adamantilo, tricicloundecilo, Ar^{3}, Ar^{3}-oxi, Ar^{3}-carbonilo, Het^{2}, Het-oxi, Het^{2}-carbonilo y mono- y di(Het^{2}carbonil)amino;
Ar^{1} es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi;
Ar^{2} es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo;
Ar^{3} es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, Ar^{1}carboniloxialquilo, Ar^{1}alquiloxicarbonilo, Ar^{1}alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano;
Het^{1} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, oxo y alquilo;
Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, dioxolilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, octabicicloheptilo, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, o benzotienilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}alquilo, Ar^{1}-alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar^{1}carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amilo; y
alquenilo es un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} es bencilo unido a la posición 2 o R^{1} es fenilo, unido a la posición 3.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el resto R^{2}-X-C(=Q) es 3,5-di-(trifluorometil)-fenilcarbonilo.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Z es un enlace covalente.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Y es un enlace covalente o -C(=O)-.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada Alk, independientemente uno de otro, es un enlace covalente o -CH_{2}-.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque L se selecciona del grupo de hidrógeno, t-butilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo, fenilo y pirazinilo.
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8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:
R^{2} es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes haloalquilo;
X es un enlace covalente;
Q es O;
R^{1} es fenilo o bencilo;
Z es un enlace covalente;
t es un número entero, igual a 0;
cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente o un radical hidrocarbonado bivalente, lineal y saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono;
Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-;
L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar^{3} y Het^{2};
Ar^{3} es fenilo;
Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo, pirazinilo; en donde cada radical heterocíclico monocíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales alquilo; y
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
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9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo de compuestos
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10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como un medicamento oralmente activo, de penetración central.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable, alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria.
14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
16. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) caracterizado por, o bien
a)
alquilar en N en condiciones reductoras un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ia), en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de un agente reductor apropiado; o
37
b)
alquilar en N en condiciones reductoras un compuesto intermedio de Fórmula (IV) con un compuesto intermedio de Fórmula (III) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ib), en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de un agente reductor apropiado; o
38
c)
hacer reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (III) con un compuesto ácido carboxílico de Fórmula (V) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ic), en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada; y
39
d)
si se desea, convertir los compuestos de Fórmula (I), en particular de la Fórmula (Ia), (Ib) y (Ic) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y ulteriormente, en caso deseado, convertir los compuestos de Fórmula (I) en una sal de adición de ácido no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, N-óxidos de las mismas y sales de amonio cuaternario de las mismas.
17. Proceso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el resto Alk-Y-Alk-L en los compuestos de fórmulas (III), (Ia), (Ib), y (Ic) es bencilo.
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