ES2318468T3 - Derivados de diazaespiro (5.5) undecano sustituidos, y su uso como antagonistas de la neurocinina. - Google Patents

Derivados de diazaespiro (5.5) undecano sustituidos, y su uso como antagonistas de la neurocinina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto según la fórmula general (I) ** ver fórmula** las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que: R 2 es Ar 2 , Ar 2 -alquilo, di(Ar 2 )alquilo, Het 1 o Het 1 -alquilo; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR 3 -; Q es O o NR 3 ; cada R 3 es, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo; R 1 se selecciona del grupo de Ar 1 , Ar 1 -alquilo y di(Ar 1 )-alquilo; n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2; m es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2, entonces n es 1; Z es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH2- o >C(=O); j, k, p, q son números enteros, independientemente entre sí, iguales a 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cada uno de (j+k) y (p+q) sea igual a 4; T es =O en una posición alfa con relación al átomo de N, y t es un número entero, igual a 0 ó 1; cada Alk representa, independientemente del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado bivalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO 2-, >C=CH-R o >C=N-R, en las que R es H, CN o nitro; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar 3 )amino, mono- y di(Ar 3 alquil)amino, mono- y di(Het 2 )amino, mono- y di(Het 2 alquil)amino, alquilsulfanilo, norbornilo, adamantilo, tricicloundecilo, Ar 3 , Ar 3 -oxi, Ar 3 carbonilo, Het 2 , Het-oxi, Het 2 carbonilo y mono- y di(Het 2 carbonil)amino; Ar 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar 2 es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar 3 es naftalenilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, Ar 1 carboniloxialquilo, Ar 1 alquiloxicarbonilo, Ar 1 alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het 1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, oxo y alquilo; Het 2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, dioxolilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, octabicicloheptilo, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, o benzotienilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar 1 , Ar 1 alquilo, Ar 1 alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar 1 carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado saturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino; y alquenilo es un radical hidrocarbonado insaturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que tiene 1 o más enlaces insaturados; o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 o más enlaces insaturados; estando cada radical hidrocarbonado opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.

Description

Derivados de diazaespiro[5.5]undecano sustituidos, y su uso como antagonistas de la neurocinina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados de diazaespiro[5.5]undecano sustituidos que tienen actividad antagonista de neurocininas, en particular actividad antagonista de NK_{1}, una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{2} combinada, una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{3} combinada, y una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} combinada, a composiciones que los comprenden y a su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de la esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, preeclampsia, nocirrecepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurógena, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y trastornos de la micción, tales como incontinencia
urinaria.
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Antecedentes de la invención
Las taquicininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico de mamíferos (Bertrand y Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Comparten la secuencia C-terminal común Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}. Se cree que las taquicininas liberadas de las terminaciones nerviosas sensitivas periféricas están implicadas en la inflamación neurógena. En la médula espinal/sistema nervioso central, las taquicininas pueden desempeñar un papel en la transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y comportamientos autónomos. Las tres taquicininas principales son la sustancia P (SP), la neurocinina A (NKA) y la neurocinina B (NKB), con afinidad preferente por tres subtipos de receptores de neurocinina distintos, denominados NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, respectivamente. Sin embargo, los estudios funcionales en receptores clonados sugieren una fuerte interacción cruzada funcional entre las 3 taquicininas y sus receptores correspondientes (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: 351-355 (1997)).
Las diferencias entre especies en la estructura de los receptores NK_{1} son responsables de las diferencias de potencia relacionadas con la especie de los antagonistas de NK_{1} (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)). El receptor NK_{1} humano se asemeja mucho al receptor NK_{1} de cobayas y de jerbos, pero difiere notablemente del receptor NK_{1} de roedores. El desarrollo de los antagonistas de neurocininas ha conducido hasta la fecha a una serie de compuestos peptídicos de los cuales podría preverse que son metabólicamente demasiado lábiles para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. et al., DN&P 8(1):5-23 (1995)).
Las taquicininas están implicadas en la esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción del músculo liso y percepción del dolor. Están en desarrollo antagonistas de neurocininas para indicaciones tales como emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción y nocirrecepción. En particular, los antagonistas de NK_{1} tienen un elevado potencial terapéutico en la emesis y la depresión, y los antagonistas de NK_{2} tienen un elevado potencial terapéutico en tratamientos del asma. Los antagonistas de NK_{3} parecen desempeñar un papel en el tratamiento del dolor/inflamación (Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6): 939-960 (2000)) y la esquizofrenia.
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Esquizofrenia
Se mostró recientemente que el antagonista de NK_{3} SR142801 (Sanofi) tiene actividad antipsicótica en pacientes esquizofrénicos, sin producir síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre de 2001). La activación de los receptores NK_{1} provoca ansiedad, los acontecimientos estresantes suscitan niveles plasmáticos elevados de sustancia P (SP), y se da a conocer que los antagonistas de NK_{1} son ansiolíticos en varios modelos animales. El antagonista de NK_{1} de Merck, MK-869, muestra efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no son concluyentes debido a una elevada tasa de respuesta a placebo. Además, se mostró que el antagonista de NK_{1} de Glaxo-Welcome, (S)-GR205.171, potencia la liberación de dopamina en la corteza frontal pero no en el cuerpo estriado (Lejeune et al., Soc. Neurosci., noviembre de 2001). Por tanto, se plantea la hipótesis de que el antagonismo de NK_{3} en combinación con el antagonismo de NK_{1} podría ser beneficioso frente a síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia.
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Ansiedad y depresión
La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna, con una prevalencia alta y todavía en aumento, particularmente en los miembros más jóvenes de la población. Se estima actualmente que las tasas de prevalencia durante la vida de la depresión mayor (DM, DSM-IV) son del 10-25% para las mujeres y del 5-12% para los hombres, por lo cual en aproximadamente el 25% de los pacientes la DM durante la vida es recurrente, sin recuperación completa entre los episodios, y superpuesta al trastorno distímico. Existe una elevada comorbilidad de depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en la población más joven, una elevada asociación con la drogadicción y el alcoholismo. En vista del hecho de que la depresión afecta principalmente a la población de entre 18 y 44 años de edad por ejemplo, la población más productiva, es obvio que se impone una elevada carga a los individuos, familias y a toda la sociedad.
Entre todas las posibilidades terapéuticas, la terapia con antidepresivos es incontestablemente la más eficaz. Se ha desarrollado e introducido en el mercado un gran número de antidepresivos en el transcurso de los últimos 40 años. No obstante, ninguno de los antidepresivos actuales cumple todos los criterios de un fármaco ideal (elevada eficacia terapéutica y profiláctica, comienzo rápido de la acción, seguridad a corto y largo plazo completamente satisfactoria, farmacocinética sencilla y favorable) o carece de efectos secundarios que de una u otra forma limiten su uso en todos los grupos y subgrupos de los pacientes deprimidos.
Dado que no existe actualmente tratamiento de la causa de la depresión, ni parece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más del 60-70% de los pacientes, está justificado el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda evitar cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles.
Varios hallazgos indican una implicación de la SP en los estados de ansiedad relacionados con estrés. La inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular que se asemeja a la reacción de "lucha o huida" clásica caracterizada fisiológicamente por dilatación vascular en los músculos esqueléticos y disminución de los flujos sanguíneos mesentérico y renal. Esta reacción cardiovascular está acompañada por una respuesta conductual observada en roedores tras estímulos nocivos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). En ratones, los agonistas y antagonistas de NK_{1}, administrados de manera central, son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). La capacidad de los antagonistas de NK_{1} para inhibir los hipidos inducidos por la SP (o mediante choque eléctrico; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (2001)) podría corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, ya que en los jerbos los hipidos desempeñan un papel como señal de alerta o aviso frente a sus congéneres.
El receptor NK_{1} está ampliamente distribuido en todo el sistema límbico y rutas de procesamiento del miedo del cerebro, incluyendo el núcleo amigdalino, hipocampo, tabique, hipotálamo y sustancia gris periacueductal. Adicionalmente, se libera sustancia P de manera central en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos, y la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir o estar implicada en la ansiedad, miedo y alteraciones emocionales que acompañan a trastornos afectivos tales como depresión y ansiedad. En apoyo de esta opinión, pueden observarse cambios en el contenido de sustancia P en regiones diferenciadas del cerebro en respuesta a estímulos estresantes (Brodin et al., Neuropeptides 26:253-260 (1994)).
La inyección central de miméticos de la sustancia P (agonistas) induce una gama de alteraciones cardiovasculares y conductuales defensivas, incluyendo aversión de lugar condicionada (Elliott, Exp. Brain. Res. 73:354-356 (1988)), reflejo de sobresalto acústico potenciado (Krase et al., Behav. Brain. Res. 63:81-88 (1994)), vocalizaciones en situación de malestar, comportamiento de fuga (Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998)) y ansiedad en el laberinto en cruz elevado (Aguiar y Brandao, Physiol. Behav. 60: 1183-1186 (1996)). Estos compuestos no modificaron la acción motora ni la coordinación en el aparato de varilla rotatoria (rotarod) ni la deambulación en una jaula de actividades. Se produce disminución de la biosíntesis de sustancia P en respuesta a la administración de fármacos ansiolíticos y antidepresivos conocidos (Brodin et al., Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama et al., Brain. Res. 739:70-78 (1996)). De manera similar, una respuesta de vocalización inducida por agonistas de NK_{1}, administrados de manera central, puede antagonizarse en cobayas mediante antidepresivos tales como imipramina y fluoxetina así como L-733.060, un antagonista de NK_{1}. Estos estudios proporcionan signos que sugieren que el bloqueo de los receptores NK_{1} centrales puede inhibir el estrés psicológico de una manera que se asemeja a la de los antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), pero sin los efectos secundarios de las presentes
medicaciones.
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Emesis
Las náuseas y los vómitos se encuentran entre los efectos secundarios más molestos de la quimioterapia contra el cáncer. Estos reducen la calidad de vida, y pueden provocar que los pacientes retrasen o rechacen fármacos potencialmente curativos (Kris et al., J. Clin. Oncol., 3:1379-1384 (1985)). La incidencia, intensidad y patrón de la emesis están determinados por diferentes factores, tales como el agente quimioterapéutico, la dosificación y la vía de administración. Normalmente, la emesis temprana o aguda comienza en las primeras 4 h tras la administración de la quimioterapia, alcanzando un pico entre 4 h y 10 h, y disminuye en un plazo de 12 a 24 h. Se observa emesis retardada (que se desarrolla tras 24 h y que continúa hasta 3-5 días tras la quimioterapia) con la mayoría de los fármacos quimioterápicos "altamente emetógenos" (nivel 4 y 5 según Hesketh et al., J. Clin. Oncol. 15:103 (1997)). En seres humanos, estos tratamientos anticancerígenos "altamente emetógenos", incluyendo cis-platino, inducen emesis aguda en > 98% y emesis retardada en el 60-90% de los pacientes con cáncer.
Modelos animales de quimioterapia, tales como emesis inducida por cisplatino en hurones (Rudd y Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor y Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996)), han pronosticado satisfactoriamente la eficacia clínica de los antagonistas del receptor de 5-HT_{3}. Aunque este descubrimiento condujo a una terapia satisfactoria para el tratamiento de las náuseas inducidas por radiación y quimioterapia en pacientes con cáncer, los antagonistas de 5-HT_{3}, tales como ondansetrón y granisetrón (bien asociados o bien no asociados con dexametasona), son eficaces en el control de la fase emética aguda (las primeras 24 h) pero sólo pueden reducir el desarrollo de la emesis retardada (> 24 h) con escasa eficacia (De Mulder et al., Annuals of Internal Medicine 113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). A pesar de estos tratamientos actualmente más eficaces para la prevención tanto de la emesis aguda como retardada, todavía el 50% de los pacientes padecen vómitos y/o náuseas retardados (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811-819 (1998)).
A diferencia de los antagonistas de 5-HT_{3}, se ha mostrado ahora que los antagonistas de NK_{1} tales como CP-99.994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993)) y aprepitant (también conocido como MK-869 o L-754.030; Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998); Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)) inhiben en animales no sólo la emesis aguda sino también la fase retardada de la emesis inducida por cisplatino (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1996); Tattersall et al., Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). También se ha demostrado que los antagonistas de NK_{1} reducen la emesis "retardada" en el hombre, en ausencia de terapia concomitante (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001); Navari et al., N. Engl. L Med. 340:190-195 (1999)). Cuando se administra junto con dexametasona y antagonistas de 5-HT_{3}, además, se ha mostrado que los antagonistas de NK_{1} (tales como MK-869 y CJ-11.974, también conocido como ezlopitant) producen efectos adicionales en la prevención de la emesis aguda (Campos et al., J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001); Hesketh et al., Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
Los receptores NK_{1} centrales de neurocinina desempeñan un papel importante en la regulación de la emesis. Los antagonistas de NK_{1} son activos frente a una variedad de estímulos eméticos (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996); Megens et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302:696- 709 (2002)). Se sugiere que los compuestos actúan bloqueando los receptores NK_{1} centrales en el núcleo del tracto solitario. Aparte del antagonismo de NK_{1}, la penetración en el SNC es de este modo un requisito previo para la actividad antiemética de estos compuestos. Puede usarse la emesis en hurones, inducida por loperamida, como un modelo de selección rápido y fiable para determinar la actividad antiemética de los antagonistas de NK_{1}. Se ha demostrado una evaluación adicional de su valor terapéutico en el tratamiento tanto de la fase aguda como retardada de la emesis inducida por cisplatino en el modelo de hurón aceptado (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1994)). Este modelo estudia tanto la emesis "aguda" como "retardada" tras la administración de cisplatino, y se ha validado en cuanto a su sensibilidad a los antagonistas del receptor de 5-HT_{3}, glucocorticoides (Sam et al., Eur. J. Pharmacol. 417:231-237 (2001)) y otras exposiciones farmacológicas. Es improbable que cualquier antiemético futuro encuentre aceptación clínica a menos que trate de manera satisfactoria tanto la fase "aguda" como la "retardada" de la emesis.
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Dolor visceral y síndrome del intestino irritable (IBS)
La sensación visceral se refiere a toda información sensorial que se origina en las vísceras (corazón, pulmones, aparato digestivo, aparato hepatobiliar y aparato urogenital), y es trasmitida al sistema nervioso central, dando como resultado una percepción consciente. Tanto el nervio vago, vía el ganglio inferior del nervio vago, como los nervios aferentes simpáticos primarios, vía los ganglios de la raíz posterior (DRG) y neuronas de segundo orden en el asta posterior de la médula espinal, sirven como rutas iniciales a través de las cuales se transporta la información sensorial visceral al tronco encefálico y a la corteza viscero-somática. El dolor visceral puede ser causado por procesos neoplásicos (por ejemplo cáncer de páncreas), inflamación (por ejemplo colecistitis, peritonitis), isquemia y obstrucción mecánica (por ejemplo cálculo en la uretra).
El pilar del tratamiento médico para el dolor visceral ligado a trastornos orgánicos (por ejemplo cáncer de las vísceras) aún se centra en los opiáceos.
Signos recientes sugieren que trastornos viscerales no orgánicos, tales como síndrome del intestino irritable (IBS), dolor torácico no cardíaco (NCCP) y dolor pélvico crónico, pueden originarse a partir de un estado de "hiperalgia visceral". Ésta se define como un estado en el cual los estímulos viscerales no dolorosos, fisiológicos (por ejemplo, distensión intestinal), conducen a una percepción consciente del dolor debido a la disminución del umbral para el dolor. La hiperalgesia visceral puede reflejar un estado de un reajuste post-inflamatorio, permanente, del umbral para la despolarización de la membrana en las sinapsis neuronales dentro de las rutas sensoriales viscerales. La inflamación inicial puede ocurrir en la periferia (por ejemplo, gastroenteritis infecciosa), o en el sitio de integración de la información sensorial visceral(inflamación neurógena en el asta posterior). Se ha demostrado que tanto la SP como el péptido asociados con el gen de la calcitonina (CGRP) actúan como neuropéptidos pro-inflamatorios en la inflamación neurógena.
La hiperalgesia visceral es considerada actualmente como una de las principales dianas para el desarrollo de fármacos dirigidos a tratar enfermedades funcionales del intestino, las cuales se producen en el 15 al 25% de la población occidental. Constituyen un enorme problema socioeconómico en términos de costes de cuidados médicos, costes de prescripción y absentismo. Opciones actuales de tratamientos incluyen antiespasmódicos (IBS y NCCP),agentes que favorecen la movilidad (por ejemplo, tegasorod en estreñimiento-IBS), laxantes (estreñimiento-IBS), y loperamida (diarrea-IBS), entre otros. Ninguno de estos enfoques ha mostrado ser muy efectivo, particularmente en el tratamiento del dolor. Se usan dosis bajas de antidepresivos tricíclicos y SSRI para tratar la hiperalgesia visceral en IBS con predominando del dolor, pero ambas clases de compuestos pueden tener efectos considerables sobre el tránsito en el colon. Las investigaciones en curso en este campo han identificado un número considerable de dianas moleculares que podrían servir para el desarrollo de fármacos en la hiperalgesia visceral. Estas incluyen receptores _{NK1} el receptor CGRP, receptores 5-HT_{3}, receptores de glutamato, y el receptor opioide kappa. Idealmente, un "compuesto analgésico visceral" debería bloquear la transferencia sensorial creciente desde las vísceras hasta el SNC, sin afectar la homeostasis fisiológica normal del aparato digestivo con respecto a la actividad motora propulsora, absorción y secreción, y sensación. Existen pruebas convincentes que enlazan la taquicinina con la señalización nocirreceptiva visceral. Un número de publicaciones preclínicas sobre el papel de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} en el dolor visceral e hiperalgesia visceral indican discrepancia entre la implicación de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} en los diferentes modelos de roedores de hipersensibilidad a la inflamación. Recientemente, Kamp et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 105-113 (2001), sugirió que un antagonista combinado del receptor de neurocinina podría ser más activo que un antagonista selectivo del receptor de neurocinina. La sustancia P y los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} son elevados en estados de dolor clínico, incluyendo estados de dolor visceral (Lee et al., Gastroenterol. 118: A846 (2000)). Dados los recientes fracasos de antagonistas del receptor NK_{1} como analgésico en ensayos de dolor en humanos (Goldstein et al., Clin. Pharm. Ther. 67:419-426 (2000)), pueden ser necesarias combinaciones de antagonistas para tener un efecto clínico significativo. Los antagonistas del receptor NK_{3} son anti-hiperalgésicos (Julia et al., Gastroenterol. 116:1124-1131(1999)); J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 105-113 (2001)). Recientemente, la implicación de receptores NK_{1} y NK_{3}, pero no de receptores NK_{2}, a nivel espinal, se demostró en hipersensibilidad visceral mediada por entradas aferentes nocirreceptivas y no nocirreceptivas (Gaudreau y Ploudre, Neurosci. Lett. 351:59-62 (2003)). Por lo tanto, la combinación de la actividad antagonista de NK_{1-2-3} podría representar una diana terapéutica interesante para el desarrollo de nuevos tratamientos para la hiperalgesia visceral.
Se ha publicado un número razonable de publicaciones preclínicas sobre el papel de los receptores NK_{1} en el dolor visceral. Usando ratones a los que les falta el receptor NK_{1} y antagonistas de NK_{1} en modelos animales, diferentes grupos han demostrado el importante papel desempeñado por el receptor NK_{1} en la hiperalgesia y el dolor visceral. La distribución de los receptores NK_{1} y la sustancia P favorece un papel importante en el dolor visceral en lugar del somático. De hecho, más del 80% de los nervios aferentes primarios viscerales contienen sustancia P, en comparación con sólo el 25% de los nervios aferentes cutáneos. Los receptores NK_{1} también están implicados en la movilidad gastrointestinal (Tonini et al., Gastroenterol. 120:938-945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:559-564 (2001)). Debido a este doble papel tanto en la movilidad gastrointestinal como en la nocirrecepción, se considera que los antagonistas de NK_{1} tienen potencial para mejorar los síntomas en pacientes con IBS.
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Incontinencia urinaria
El tenesmo vesical es provocado por la hiperreflexia del detrusor o vejiga urinaria ("vejiga irritable"). Esta hiperreflexia se refiere a la hiperexcitabilidad de las fibras C aferentes sensoriales de la vejiga que se proyectan hacia la médula espinal. El origen de la hiperexcitabilidada de las fibras C es multifactorial, pero ocurre por ejemplo después de la infección de la vejiga y la distensión crónica de la pared de la vejiga (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna, HPB). Por lo tanto, el tratamiento debería estar dirigido a disminuir la hiperexcitabilidad neuronal. La instilación intravesical de vanilloides (por ejemplo capsaicina) da como resultado un efecto beneficioso a largo plazo sobre la hiperreflexia del detrusor, que no responde al tratamiento convencional con fármacos anticolinérgicos. De manera análoga a los estudios en animales, el efecto de vanilloides está mediado a través de un efecto neurotóxico sobre los terminales nerviosos sensoriales. En la vejiga humana, los nervios sensoriales subendoteliales contienen taquicininas, las cuales ponen en movimiento la hiperexcitabilidad del detrusor. Los receptores NK que participan en este efecto son receptores NK_{2} periféricos y, en menor grado, también los receptores NK_{1}. Se afirma que estos últimos desempeñan un papel en la hiperreflexia de la vejiga a nivel de la médula espinal. Como consecuencia, para el tratamiento de la hiperexcitabilidad del detrusor, se prefiere un antagonista de NK_{1} que actúe centralmente/NK_{2} que actúe periféricamente. De manera interesante, la activación de receptores NK_{2} incrementa la actividad de la aromatasa en células de Sertoli. Los antagonistas del receptor NK_{2} reducen los niveles de testosterona sérica en ratones, y esto puede ser de importancia terapéutica en HPB.
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Antecedentes de la técnica anterior
En los documentos WO97/24324 (10 de julio de 1997), WO 97/24350 (10 de julio de 1997) y WO97/24356 (10 de julio de 1997), todos de Janssen Pharmaceutica N.V., se publicaron compuestos que contienen un resto piperidinilo sustituido con un resto piperidinilo o pirrolidinilo, para uso como antagonistas de la sustancia P (neurocinina). Los compuestos que comprenden un resto diazaespiro[4.5]decanilo se publicaron en el documento WO01/94346 (13 de diciembre de 2001), por F. Hoffmann-La Roche AG, para uso como antagonistas del receptor de neurocinina.
Los derivados de piperazina 1-(1,2-piperidinilo disustituido)-4-sustituidos se publicaron en la patente US
nº 6.197.772, por Janssen Pharmaceutica N.V., para uso como antagonistas de la sustancia P.
Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior por cuanto los compuestos de la presente invención comprenden todos un resto piperidinilo sustituido con un resto diazaespiro[5.5]undecanilo, así como por su habilidad mejorada como antagonistas potentes, oral y centralmente activos de neurocinina, con valor terapéutico, especialmente para el tratamiento y/o profilaxis de la esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, preeclampsia, nocirrecepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurógena, asma, COPD, y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de diazaespiro[5.5]undecano sustituidas según la fórmula general (I)
1
sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isómeras, su forma de N-óxido, y sus profármacos, en la que:
R^{2}
es Ar^{2}, Ar^{2}-alquilo, di(Ar^{2})alquilo, Het^{1} o Het^{1}-alquilo;
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR^{3}-;
Q
es O o NR^{3};
cada R^{3},
independientemente del otro, es hidrógeno o alquilo;
R^{1}
se selecciona del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo y di(Ar^{1})-alquilo;
n
es un número entero, igual a 0, 1 ó 2;
m
es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2, entonces n es 1;
Z
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH_{2}- o >C(=O);
j, k, p, q
son números enteros, independientemente entre sí, iguales a 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cada uno de (j+k) y (p+q) sea igual a 4;
T
es =O en una posición alfa con relación al átomo de N, y t es un número entero, igual a 0 ó 1;
cada Alk
representa, independientemente del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado bivalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO_{2}-, >C=CH-R o >C=N-R, en las que R es H, CN o nitro;
L
se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, mono- y di(Ar^{3}alquil)amino, mono- y di(Het^{2})amino, mono- y di(Het^{2}alquil)amino, alquilsulfanilo, norbornilo, adamantilo, tricicloundecilo, Ar^{3}, Ar^{3}-oxi, Ar^{3}carbonilo, Het^{2}, Het-oxi, Het^{2}carbonilo y mono- y di(Het^{2}carbonil)amino;
Ar^{1}
es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi;
Ar^{2}
es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo;
Ar^{3}
es naftalenilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, Ar^{1}carboniloxialquilo, Ar^{1}alquiloxicarbonilo, Ar^{1}alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano;
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, oxo y alquilo;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, dioxolilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, octabicicloheptilo, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, o benzotienilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}alquilo, Ar^{1}alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar^{1}carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo;
alquilo
es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado saturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino; y
alquenilo
es un radical hidrocarbonado insaturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que tiene 1 o más enlaces insaturados; o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 o más enlaces insaturados; estando cada radical hidrocarbonado opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.
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Más particularmente, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isómeras, su forma de N-óxido, y sus profármacos, en la que:
R^{2}
es Ar^{2}, Ar^{2}-alquilo o Het^{1};
X
es un enlace covalente;
Q
es O;
R^{1}
es Ar^{1}-alquilo;
n
es un número entero, igual a 1;
m
es un número entero, igual a 1;
Z
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH_{2}- o >C(=O);
j, k, p, q
son números enteros, cada uno independientemente igual a 1, 2 ó 3; con la condición de que (j+k) y (p+q) sean iguales a 4;
t
es un número entero, igual a 0 ó 1;
cada Alk
representa, cada uno independientemente del otro, un enlace covalente, un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado bivalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical opcionalmente sustituido con un radical hidroxi;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)- o -SO_{2}-;
L
se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, norbornilo, tricicloundecilo, Ar^{3}, Ar^{3}-oxi, Het^{2} y mono- y di(Her^{2}carbonil)amino;
Ar^{1}
es fenilo, opcionalmente sustituido con 2 radicales halo;
Ar^{2}
es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo de halo, ciano, alquilo y alquiloxi;
Ar^{3}
es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, alquilo, halo, pirrolilo y ciano;
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico, seleccionado del grupo de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo y pirazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico, seleccionado del grupo de quinolinilo e indolilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales alquilo;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico, seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico, seleccionado del grupo de octabicicloheptilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzodioxolilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo o dihidroisobenzofuranilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, alquilo, oxo y alquiloxicarbonilo;
alquilo
es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado saturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, t-butilo y ciano; y
alquenilo
es un radical hidrocarbonado insaturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 enlace insaturado.
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Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que el resto espiro tiene una de las siguientes fórmulas químicas (f1)-(f9), en las que todas las variables son como se definen en la Fórmula (I), y "a" representa el resto de piperidinilo de la Fórmula (I), y "b" representa el resto Alk-Y-Alk-L- de Fórmula (I):
2
3
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que el resto espiro tiene la fórmula (f1) (en la que j,k, p y q son iguales a 2), f2 (en la que j y k son iguales a 2; y p es igual a 1 y q es igual a 3) y f12 (en la que j y q son iguales a 1, y k y p son iguales a 3).
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que R^{1} es Ar^{1}metilo y está unido a la posición 2, o R^{1} es Ar^{1} y está unido a la posición 3, según se ejemplifica en cualquiera de las siguientes fórmulas para compuestos según la Fórmula (I), en la que m y n son iguales a 1 y Ar es un fenilo no sustituido. Preferiblemente, Ar^{1}metilo es un radical bencilo.
4
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que el resto R^{2}-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que m y n son ambos iguales a 1.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que Y es -C(=O)-.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que Alk es un enlace covalente o -CH_{2}-.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que L es ciclopropilo.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a un profármaco del mismo, en la que el compuesto es un compuesto con número de compuesto 132, 100, 92, 93, 3, 4 y 119, tal como se describe en una cualquiera de las Tablas 1-7 posteriores en esta Solicitud.
En el marco de esta Solicitud, alquilo se define como un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado monovalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alquilo define además un radical hidrocarbonado saturado cíclico monovalente, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La definición de alquilo también comprende un radical alquilo que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo, y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo.
En el marco de esta Solicitud, alquenilo se define como un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado monovalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que tiene 1 o más enlaces insaturados, por ejemplo metenilo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metilpropenilo, 1,1-dimetiletenilo, pentenilo y hexenilo; alquenilo define además un radical hidrocarbonado insaturado cíclico monovalente, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y que tiene 1 o más enlaces insaturados, por ejemplo ciclopropenilo, metil-ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. La definición de alquenilo también comprende un radical alquenílico que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo hidroxialquenilo, en particular hidroxietenilo e hidroxietilo, y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo.
En el marco de esta Solicitud, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta Solicitud, con "compuestos según la invención" se quiere decir un compuesto según la fórmula general (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, la forma de N-óxido del mismo y un profármaco del mismo.
En el marco de esta Solicitud, especialmente en el resto Alk^{a}-Y-Alk^{b} en la Fórmula (I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicho resto representen un enlace covalente, entonces representa un único enlace covalente. Por ejemplo, cuando Alk^{a} e Y representen ambos un enlace covalente, y Alk^{b} sea -CH_{2}-, entonces el resto Alk^{a}-Y-Alk^{b} representa -CH_{2}-. De manera similar, si Alk^{a}, Y y Alk^{b} representan cada uno un enlace covalente y L representa H, entonces el resto Alk^{a}-Y-Alk^{b} representa -H.
Las sales farmacéuticamente aceptables se definen para comprender las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos según la Fórmula (I) pueden formar. Dichas sales se pueden obtener tratando la forma de base de los compuestos según la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un ácido halohídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos según la Fórmula (I) que contienen protones ácidos también se pueden convertir en sus formas de sales de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente activas, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
A la inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en las formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiado.
La expresión sal de adición, tal como se usa en el marco de esta Solicitud, también comprende los solvatos que los compuestos según la Fórmula (I), así como las sales de los mismos, pueden formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Las formas de N-óxido de los compuestos según la Fórmula (I) pretenden comprender los compuestos de Fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en el denominado N-óxido, particularmente los N-óxidos en los que uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo del radical piperazinilo o piperidinilo) están N-oxidados. Tales N-óxidos se pueden obtener fácilmente por un experto sin ninguna habilidad de la invención, y son alternativas obvias para los compuestos según la Fórmula (I), ya que estos compuestos son metabolitos, que se forman mediante oxidación en el cuerpo humano tras la captación. Tal como se conoce generalmente, la oxidación es normalmente la primera etapa implicada en el metabolismo de fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Tal como se conoce también generalmente, también se puede administrar la forma de metabolito de un compuesto a un ser humano, en lugar del compuesto por sí mismo, con posiblemente los mismos efectos.
Los compuestos según la invención tienen al menos 2 nitrógenos oxidables (restos de amina terciaria). Por tanto, es sumamente probable que se formen N-óxidos en el metabolismo humano.
Los compuestos según la Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-oxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxido de metal alcalino o metal alcalino-térreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
La expresión "formas estereoquímicamente isómeras", tal como se usó anteriormente en el presente documento, define todas las posibles formas isómeras que los compuestos de Fórmula (I) pueden tener. A menos que se mencione o indique lo contrario, la denominación química de los compuestos representa la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isómeras que tienen esa denominación, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o bien la trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de Fórmula (I) pretenden obviamente estar abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando están presentes en una molécula dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeración más baja, el centro de referencia. R* y S* indican cada uno centros estereogénicos ópticamente puros, con una configuración absoluta indeterminada. Si se usan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema anular que tiene el número de anillo más bajo está arbitrariamente siempre en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema anular (átomo de hidrógeno en los compuestos según la Fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina "\alpha" si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema anular, o "\beta" si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema anular.
Los compuestos según la Fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura.
La invención también comprende compuestos de derivados (denominados normalmente "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos según la invención, que se degradan in vivo para producir los compuestos según la invención. Los profármacos son normalmente (pero no siempre) de potencia inferior en el receptor diana que los compuestos en los que se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede transportarse escasamente a través del epitelio de la mucosa, o puede tener una semivida plasmática indeseablemente corta. Puede encontrarse una exposición adicional sobre profármacos en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, y Drugs, 1985, 29, págs. 455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos farmacológicamente activos según la invención serán generalmente compuestos según la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, y la forma de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o amidado. En tales grupos ácidos esterificados se incluyen grupos de la fórmula -COOR^{x}, en la que R^{x} es un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos:
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Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONR^{y}R^{z}, en los que R^{y} es H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo, y R^{z} es -OH, H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo. Los compuestos según la invención que tienen un grupo amino se pueden derivatizar con una cetona o un aldehído, tal como formaldehído, para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en disolución acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I), tal como se preparan en los procedimientos descritos a continuación, se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereomérica correspondiente mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica cromatografía de líquidos, usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se podría sintetizar mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Farmacología
La sustancia P y otras taquicininas están implicadas en una variedad de acciones biológicas tales como transmisión del dolor (nocirrecepción), inflamación neurógena, contracción del músculo liso, extravasación de proteínas plasmáticas, vasodilatación, secreción, desgranulación de mastocitos, y también en la activación del sistema inmunitario. Se considera que varias enfermedades están engendradas por la activación de los receptores de neurocininas, en particular el receptor NK_{1}, mediante una liberación excesiva de sustancia P y otras neurocininas en células particulares tales como células en los plexos neuronales del tubo digestivo, neuronas aferentes sensitivas primarias amielínicas, neuronas simpáticas y parasimpáticas, y tipos de células no neuronales (DN&P 8(1): 5-23 (1995), y Longmore J. et al., "Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46(4):551-599 (1994)).
Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de los efectos mediados por neurocininas, en particular los mediados a través del receptor NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, y por tanto se pueden describir como antagonistas de neurocininas, especialmente como antagonistas de la sustancia P, tal como se puede indicar in vitro mediante el antagonismo de la relajación, inducida por la sustancia P, de las arterias coronarias del cerdo. La afinidad de unión de los presentes compuestos por los receptores de neurocininas de ser humano, cobaya y jerbo también se puede determinar in vitro en un ensayo de unión a receptores usando como radioligando sustancia P marcada con ^{3}H. Los presentes compuestos también muestran actividad antagonista in vivo de la sustancia P, tal como se puede evidenciar, por ejemplo, mediante el antagonismo de la extravasación plasmática inducida por la sustancia P en cobayas, o el antagonismo de la emesis inducida por fármacos en hurones (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995)).
En vista de su capacidad para antagonizar las acciones de taquicininas, bloqueando los receptores de neurocininas, y en particular bloqueando el receptor NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, los compuestos según la invención son útiles como un medicamento, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por taquicininas. En particular, los compuestos según la invención son útiles como medicamentos oralmente activos, centralmente penetrantes, en el tratamiento profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por taquicininas.
Más en particular, se ha encontrado que algunos compuestos muestran actividad antagonista de NK_{1}/NK_{2} combinada, una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{3} combinada, o una actividad antagonista NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} combinada -tal como se puede ver a partir de la Tabla 10 en la sección experimental.
Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo y a profármacos del mismo, para su uso como un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isómeras, su forma de N-óxido y sus profármacos, para la fabricación de un medicamento para tratar, ya sea profiláctica o terapéuticamente o ambas, afecciones mediadas por taquicininas.
Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, en particular trastornos esquizoafectivos, depresión, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos de la alimentación, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del estado de ánimo, disfunción sexual, dolor visceral y otras afecciones relacionadas con el SNC; inflamación; trastornos alérgicos; emesis; trastornos gastrointestinales, en particular síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos cutáneos; enfermedades vasoespásticas; enfermedades fibrosantes y del colágeno; trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmunitaria, y enfermedades reumáticas y control del peso corporal.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizoafectivos que resultan de diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos del tipo maniaco, del tipo depresivo, de tipo mixto; esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico inducido por sustancias; y trastorno psicótico no especificado de otra manera.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la depresión, incluyendo pero sin limitarse a trastornos depresivos mayores, incluyendo depresión bipolar; depresión unipolar; episodios depresivos mayores únicos o recurrentes, con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o aparición posparto, y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional. Otros trastornos del estado de ánimo abarcados dentro de la expresión "trastorno depresivo mayor" incluyen trastorno distímico con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mixto, depresión neurótica, trastorno por estrés postraumático y fobia social; demencia de tipo Alzheimer con aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias tales como trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno de ajuste con estado de ánimo deprimido. Los trastornos depresivos mayores también pueden resultar de un estado médico general que incluye, pero no se limita a, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto provocado, etc.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de ansiedad, incluyendo pero sin limitarse a ataque de pánico; agorafobia; trastorno de pánico sin agorafobia; agorafobia sin historial de trastorno de pánico; fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno por estrés postraumático; trastorno por estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad debido a un estado médico general; trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de ansiedad no especificado de otra
manera.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, incluyendo pero sin limitarse a reacción a estrés agudo; trastornos de ajuste, tales como reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresión, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de las emociones y la conducta, y trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados; y otras reacciones al estrés grave.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del sueño, incluyendo pero sin limitarse a disomnia y/o parasomnias tales como trastornos primarios del sueño; insomnio; apnea del sueño; narcolepsia; trastornos de los ritmos circadianos; trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental; trastorno del sueño debido a un estado médico general; y trastorno del sueño inducido por sustancias.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos, incluyendo pero sin limitarse a demencia; trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera, especialmente demencia provocada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, avitaminosis o trastornos endocrinos; demencia de tipo Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia asociada al SIDA o trastornos amnésicos provocados por el alcohol u otras causas de carencia de tiamina, daño en el lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por herpes simple y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones graves y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III. Además, los compuestos según la invención también son útiles como potenciadores de la memoria y/o cognición en seres humanos sanos sin déficit cognitivo y/o de memoria.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de la personalidad, incluyendo pero sin limitarse a trastorno paranoide de la personalidad; trastorno esquizoide de la personalidad; trastorno esquizotípico de la personalidad; trastorno antisocial de la personalidad; trastorno límite de la personalidad; trastorno histriónico de la personalidad; trastorno narcisista de la personalidad; trastorno evasivo de la personalidad; trastorno dependiente de la personalidad; trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad y trastorno de la personalidad no especificado de otra manera.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa; anorexia nerviosa atípica; bulimia nerviosa; bulimia nerviosa atípica; sobrealimentación asociada con otras alteraciones psicológicas; vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas; y trastornos de la alimentación no especificados.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; enfermedad de Creutzfeld-Jacob; enfermedad de Pick; trastornos desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y ELA; otras neuropatías y neuralgias; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; accidente cerebrovascular y traumatismo craneal.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de adicción, incluyendo pero sin limitarse a dependencia o adicción a sustancias con o sin dependencia psicológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias similares a anfetaminas, cafeína, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides (tales como hachís, heroína y morfina), fenciclidina, compuestos similares a fenciclidina, sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de abstinencia de las anteriores sustancias y el delirio por abstinencia de alcohol.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del estado de ánimo, inducidos particularmente por el alcohol, anfetaminas, cafeína, hachís, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual, incluyendo pero sin limitarse a trastornos de la libido; trastornos de la excitación sexual; trastornos orgásmicos; trastornos de dolor sexual; disfunción sexual debida a un estado médico general; disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra manera.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención del dolor, incluyendo pero sin limitarse a dolor traumático tal como dolor posoperatorio; dolor por avulsión traumática, tal como del plexo braquial; dolor crónico, tal como dolor artrítico, tal como se produce en la artritis osteorreumatoide o artritis psoriásica; dolor neuropático tal como neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmentaria o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia del geniculado, neuralgia del glosofaríngeo, distrofia simpática refleja y dolor de miembro fantasma; diversas formas de cefalea, tales como migraña, cefalea de tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar y cefalea en brotes; odontalgia; dolor debido a cáncer; dolor visceral; dolor gastrointestinal; dolor por compresión neural; dolor por lesión deportiva; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; lumbalgia, tal como estenosis espinal, hernia de disco, ciática, angina, espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de cicatrices; picor; y dolor talámico, tal como dolor talámico tras accidente cerebrovascular.
En particular, los compuesto según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de los siguientes otros estados relacionados con el SNC: acinesia, síndromes acinéticos-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblores, corea, mioclono, tics y distonía, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo tras encefalitis, parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, complejo de parkinsonismo-demencia-ELA y calcificación de los ganglios basales, alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en demencia y retraso mental, incluyendo inquietud y agitación, trastornos del movimiento extrapiramidal, síndrome de Down y acatisia.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de la infiamación, incluyendo pero sin limitarse a estados inflamatorios en asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; estados inflamatorios en el tubo digestivo, tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino y daño inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroideos; estados inflamatorios de la piel, tales como herpes y eccema; estados inflamatorios de la vejiga, tales como cistitis e tenesmo vesical; e inflamación ocular y dental, y pancreatitis, en particular pancreatitis crónica y aguda.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos alérgicos, incluyendo pero sin limitarse a trastornos alérgicos de la piel, tales como, pero sin limitarse a, urticaria; y trastornos alérgicos de las vías respiratorias, tales como, pero sin limitarse a, rinitis.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de la emesis, es decir, náuseas, arcadas y vómitos, incluyendo pero sin limitarse a emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipada; emesis inducida por fármacos tales como agentes quimioterápicos contra el cáncer, tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros fármacos tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; náuseas debidas a radiación; radioterapia, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas producidas por trastornos metabólicos o por una infección, tales como gastritis, o liberadas durante la infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo; trastornos vestibulares, tales como enfermedad del movimiento, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere; enfermedad posoperatoria; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, tal como infarto de miocardio o peritonitis; migraña; aumento de la presión intracraneal; disminución de la presión intracraneal (tal como mal de altura); analgésicos opioides, tales como morfina; enfermedad por reflujo gastroesofágico; hiperclorhidria; exceso en el comer o el beber; exceso de ácido en el estómago; acidez de estómago; pirosis/regurgitación; ardor de estómago, tal como ardor de estómago episódico, ardor de estómago nocturno y ardor de estómago inducido por la comida; y dispepsia.
En particular, los compuestos según la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos gastrointestinales, incluyendo pero sin limitarse a síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos cutáneos tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud, isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como esclerodermia y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmunitarias, tales como lupus eritematoso sistémico, y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; tos; y control del peso corporal, incluyendo obesidad.
Lo más en particular, los compuestos según la invención también son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, pre-eclampsia, nocirrecepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurógena, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria.
La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, pre-eclampsia, nocirrecepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurógena, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria, que comprende administrar a un ser humano que necesite de tal administración una cantidad eficaz de un compuesto según la invención, en particular según la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, la forma de N-óxido del mismo, así como los profármacos del mismo.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, en particular un compuesto según la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, la forma de N-óxido del mismo, y un profármaco del mismo.
Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, la forma de N-óxido del mismo y los profármacos del mismo, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos, se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo el cual puede adoptar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria, adecuada, en particular, para su administración por vía oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos normales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa, o una mezcla de disolución salina y disolución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida, que están destinadas a ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos los cuales no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para la aplicación en la piel, como una
pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, tal como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y segregados múltiples de los
mismos.
Ya que los compuestos según la invención son antagonistas de NK_{1}, NK_{1}/NK_{2}, NK_{1}/NK_{3} y NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} potentes oralmente, principalmente activos centralmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración por vía oral son especialmente ventajosas.
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Síntesis
Los compuestos según la invención se pueden preparar generalmente mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por el experto.
Los compuestos finales de Fórmula (Ia) se preparan convenientemente N-alquilando de manera reductora un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III). Dicha N-alquilación reductora se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno, o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor apropiado, tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro o cianoborohidruro de sodio. En el caso de que se use un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente usar un agente formador de complejo, tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV), tal como se describe en J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. El uso de dicho agente formador de complejo también puede dar como resultado una razón cis/trans mejorada a favor del isómero trans. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor, en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, o platino sobre carbón. En el caso de que se use hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción, tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los agentes reaccionantes y los productos de reacción, también puede ser ventajoso añadir a la mezcla de reacción un veneno apropiado del catalizador, por ejemplo tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden potenciar la velocidad de la reacción.
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En esta y en las siguientes preparaciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente según metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Los compuestos finales de Fórmula (Ib) se preparan convenientemente N-alquilando de manera reductora un compuesto intermedio de Fórmula (IV) con un compuesto intermedio de Fórmula (III). Dicha N-alquilación reductora se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno, o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor apropiado, tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro o cianoborohidruro de sodio. En el caso de que se use un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente usar un agente formador de complejo, tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV), tal como se describe en J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor, en combinación con un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, o platino sobre carbón. En el caso de que se use hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción, tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los agentes reaccionantes y los productos de reacción, también puede ser ventajoso añadir a la mezcla de reacción un veneno apropiado del catalizador, por ejemplo tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden potenciar la velocidad de la reacción.
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Los compuestos finales de Fórmula (Ic) se preparan convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de fórmula (V) con un compuesto intermedio de Fórmula (III). La reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina, y en presencia de un activador, tal como, por ejemplo, DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDI (carbodiimidazol) y EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl). La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
8
Es especialmente ventajosa la preparación de un compuesto final según cualquiera de las Fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), y según los esquemas de reacción mencionados anteriormente, en el que un compuesto según la Fórmula (II), (IV) o (V) se hace reaccionar con un compuesto según la Fórmula (III), en la que el resto Alk-Y-Alk-L es bencilo (Fórmula (XI)), dando lugar así a un compuesto en el que el resto Alk-Y-Alk-L es bencilo. Dicho compuesto final es farmacológicamente activo, y se puede convertir en un compuesto final según la Fórmula (I'), en la que el resto Alk-Y-Alk-L es hidrógeno, mediante hidrogenación reductora usando, por ejemplo, hidrógeno como agente reductor, en combinación con un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. El compuesto final resultante según la invención se puede convertir entonces en otros compuestos según la Fórmula (I), mediante transformaciones conocidas en la técnica, por ejemplo acilación y alquilación.
9
En particular, los compuestos finales de Fórmula (Id) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto intermedio de Fórmula (VI), en la que W^{1} es un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo saliente de sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, o una cetona, por ejemplo metilisobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
10
Como alternativa, los compuestos finales de Fórmula (Id) también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto final de Fórmula (I') con un ácido carboxílico de Fórmula (VII). La reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina, y en presencia de un activador, tal como, por ejemplo, DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDI (carbodiimidazol) y EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl). La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
11
Los compuestos finales de Fórmula (Ie) se pueden preparar mediante alquilación de un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto de Fórmula (VIII), en la que W^{2} es un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo saliente de sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metilisobutilcetona, y en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
12
Los compuestos finales de Fórmula (If) se pueden preparar N-alquilando de manera reductora un compuesto intermedio de Fórmula (I') con un compuesto intermedio de Fórmula (IX). Dicha N-alquilación reductora se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno, o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor apropiado, tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro o cianoborohidruro de sodio. En el caso de que se use un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente usar un agente formador de complejo, tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV), tal como se describe en J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor, en combinación con un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, o platino sobre carbón. En el caso de que se use hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción, tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los agentes reaccionantes y los productos de reacción, también puede ser ventajoso añadir a la mezcla de reacción un veneno apropiado del catalizador, por ejemplo tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden potenciar la velocidad de la reacción.
13
Los compuestos finales de fórmula (Ig) se preparan convenientemente mediante una reacción de Mannich borónica, como se describe en Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11798-11799, o Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5965-5968, con un compuesto intermedio de Fórmula (I') y compuestos intermedios (X) y (XI) en los que Y en la fórmula (X) s un radical bivalente de fórmula -CH_{2}- o >C(=O), y W^{3} en la Fórmula (XI) es hidrógeno o una cadena de alquilo. Dicha reacción de Mannich borónica se puede hacer reaccionar como una reacción de una sola cazuela con un hidrato de carbono o su dímero de Fórmula (X) y un ácido arilborónico o éster arilborónico de Fórmula (XI), en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, o 2,2,2-trifluoroetanol, o una mezcla de los mismos. La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
14
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención.
Parte experimental
En lo sucesivo aquí, "RT" significa temperatura ambiente, "CDI" significa 1,1'-carbonildiimidazol, "DIPE" significa éter diisopropílico, "MIK" significa metilisobutilcetona, "BINAP" significa [1,1'-binaftalen]-2,2'-diilbis[difenilfosfina], "NMP" significa 1-metil-2-pirrolidinona, "Pd_{2}(dba)_{3}" significa tris(dibencilidenacetona)dipaladio, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "EDCI" significa hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida, y "HOBT" significa hidroxibenzotriazol.
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Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a. Preparación del compuesto intermedio 1
15
Se añadió Et_{3}N (0,55 moles) a una mezcla agitada de 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,5 moles) en tolueno (1500 ml). Se añadió cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo (0,5 moles) durante un período de 1 hora (reacción exotérmica). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se dejó reposar durante el fin de semana, y se lavó tres veces con agua (500 ml, 2 x 250 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 245 g (100%). La cristalización de 2 gramos de esta fracción en éter de petróleo produjo 1 g del compuesto intermedio 1. (50%).
b. Preparación del compuesto intermedio 2
16
Se añadió HCl cp (300 ml) a una mezcla del compuesto intermedio 1 (0,5 moles) en etanol (300 ml) y H_{2} (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 20 horas. El precipitado se separó por filtración, se molió, se agitó en H_{2}, se separó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó. Rendimiento: 192 g del compuesto intermedio 2 ((\pm)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona) (89,4%) (mezcla de enantiómeros R y S).
c. Preparación del compuesto intermedio 3 y del compuesto intermedio 4
17
El compuesto intermedio 2 se separó en sus isómeros ópticos mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000 \ring{A}20 mm (DAICEL); eluyente: hexano/2-propanol 70/30). Se recogieron dos fracciones del producto, y cada disolvente se evaporó. Rendimiento de la Fracción 1: 32,6 g del compuesto intermedio 3 (R), y de la Fracción 2: 30,4 g del compuesto intermedio 4 (S).
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Ejemplo A2
a. Preparación del compuesto intermedio 5
18
Una mezcla de hidrocloruro del ácido 1-(fenilmetil)-4,4-piperidindiacético (0,214 moles) y urea (0,149 moles) se agitó a 180ºC durante 1 hora. Se añadieron EtOH y NaHCO_{3} saturado. El precipitado se separó por filtración, y se secó. Se evaporó el EtOH. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (20 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 4,4 g del compuesto intermedio 5.
b. Preparación del compuesto intermedio 6
19
Se añadió LiAlH_{4} (0,463 moles) en porciones, a 5ºC, a THF (400 ml). Se añadió, en porciones, el compuesto intermedio 5 (0,077 moles). La mezcla se agitó a 5ºC durante 15 minutos, después se llevó hasta la temperatura ambiente y se agitó y se puso a reflujo durante 8 horas. Se añadió lentamente H_{2}O fría. La mezcla se filtró sobre celita. La celita se lavó con Chuck. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 13,7 g del compuesto intermedio 6 (72%).
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Ejemplo A3
a. Preparación del compuesto intermedio 7
20
Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (0,0055 moles) y N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0083 moles) en THF seco, grado analítico puro, (20 ml) se agitó a -70ºC. Se añadió gota a gota BuLi/hexano 2,5 M (0,0055 moles). Se añadió más BuLi/hexano 2,5 M (2,2 ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a 20ºC. La mezcla se volvió a enfriar hasta -25ºC. Se añadió, gota a gota, una disolución del compuesto intermedio 3 (preparado según A1.c) (0,005 moles) en THF algo seco, grado analítico puro, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se descompuso con agua. El disolvente orgánico se evaporó, y el concentrado acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,30 g del compuesto intermedio 7 (57%).
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b. Preparación del compuesto intermedio 8
21
Una mezcla del compuesto intermedio 7 (0,0028 moles) en HCl 1,6 N (6 ml) y THF (6 ml) se agitó durante una hora a 40ºC. El THF se evaporó, y el concentrado acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,24 g del compuesto intermedio 8 (100%, que se usó en la siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional).
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c. Preparación del compuesto intermedio 9
22
Una mezcla del compuesto intermedio 8 (0,0081 moles) en CH_{3}CN (grado analítico puro) (20 ml) se agitó en un baño de hielo, dando una mezcla (I). A la mezcla (I) se añadió gota a gota una mezcla de NaOCl_{2} (0,00975 moles) disuelta en H_{2}O (20 ml), a <10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a <10ºC, y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió NaOH (25 ml, 10%), gota a gota, a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se lavó con DIPE (2 veces). La capa acuosa se acidificó con HCl (10%) a <10ºC, y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se separó por filtración. El disolvente se evaporó, y el residuo se cristalizó en DIPE. Rendimiento: 3,0 g del compuesto intermedio 9 (80%).
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Ejemplo A4
a. Preparación del compuesto intermedio 10
23
Una mezcla del éster etílico del ácido 2-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-1-piperidincarboxílico (0,3 moles), 1,2-etanodiol (1,5 moles) y ácido 4-metilbencenosulfónico (2 g) en tolueno (750 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 68 horas usando un separador de agua. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua y tolueno. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 113,5 g del compuesto intermedio 10.
b. Preparación del compuesto intermedio 11
24
Una mezcla del compuesto intermedio 10 (preparado según A4.a) (0,1 moles) y KOH (0,9 moles) en 2-propanol (500 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y después se lavó con una pequeña cantidad de H_{2}O. La capa orgánica se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 33 g del compuesto intermedio 11.
c. Preparación de los compuestos intermedios 12 y 13
25
El compuesto intermedio 11 (preparado según A4.b) (0,139 moles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (420 ml). Se añadió, gota a gota, cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo (0,15 moles). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaOH al 50%, con agua, después se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 100/0 hasta 95/5). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE, se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 56,3 g de la fracción 1. El filtrado se evaporó. El residuo se suspendió en éter de petróleo, se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 9 g de la fracción 2. Las fracciones se separaron y se purificaron mediante cromatografía en columna quiral (AD, inyecciones de 3 g; eluyente: heptano/etanol 95/5). Se recogieron dos grupos de fracciones del producto, y se evaporó su disolvente. Cada residuo se cristalizó en DIPE, se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 23,9 g del compuesto intermedio 12 y 28,5 g del compuesto intermedio 13.
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d. Preparación del compuesto intermedio 14 
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26 
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Una mezcla del compuesto intermedio 12 (preparado según A4.c) (0,0424 moles) en HCl (6 N) (230 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 4 horas, después la mezcla de reacción se agitó toda la noche y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 20 g del compuesto intermedio 14.
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Ejemplo A5
a. Preparación del compuesto intermedio 15 
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27 
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Se añadió una disolución de acetato de etilo (0,22 moles) en THF (200 ml), a -78ºC, a una disolución de n-BuLi 1,6 M (0,178 moles) y diisopropilamina (0,1365 moles) en THF (100 ml), bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 100 (preparado según las enseñanzas en Helvetica Chimica Acta, (1972), 55(7), p. 2432-8, cuyo contenido se incluye aquí)) (0,105 moles) en THF (300 ml), a -78ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (60 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 60/40). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 9,8 g del compuesto intermedio 15 (25%).
b. Preparación del compuesto intermedio 16
28
Una mezcla del compuesto intermedio 15 (0,026 moles) y LiCl (0,052 moles) en DMSO (100 ml) y H_{2}O (10 ml) se agitó a 200ºC durante 2 horas. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (10 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 60/40; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 6,7 g del compuesto intermedio 16 (86%).
c. Preparación del compuesto intermedio 17
29
Una mezcla del compuesto intermedio 16 (0,022 moles) y NiRa (6,7 g) en CH_{3}OH (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente toda la noche a una presión de 3 bares, y después se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó. El residuo (7,5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0 hasta 85/15/1). Rendimiento 2,7 g (46%).
d. Preparación del compuesto intermedio 18
30
Una mezcla del compuesto intermedio 17 (0,0104 moles) y Pd/C (0,3 g) en CH_{3}OH (30 ml) se hidrogenó a 50ºC toda la noche, a una presión de 4 bares, y después se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 1,9 g del compuesto intermedio 18 (100%).
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Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
a. Preparación del compuesto final 1
31
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (preparado según A1.c) (0,02 moles), 3-(fenilmetil)-3,9-diazaespiro-[5.5]-undecano (0,02 moles) y Ti(iPrO)_{4} (0,035 moles) en 1,2-dicloroetano (80 ml) se agitó a 50ºC durante toda la noche, y después se llevó hasta la temperatura ambiente bajo un caudal de N_{2}. Se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,035 moles) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, y se vertió en hielo. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se filtró sobre celita, y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (26 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5 hasta 90/10/1; 20-45 \mum). Se recogieron tres fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,8 g del compuesto final 1 (15%).
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b. Preparación del compuesto final 5 
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32 
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Una mezcla del compuesto intermedio 3 (preparado según A1.c) (0,033 moles), 3-(fenilmetil)-3,9-diazaespiro-[5.5]-undecano (0,033 moles), Ti(iPrO)_{4} (0,036 moles) y Pd/C (1,5 g) en tiofeno (1 ml) y metanol (150 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas a una presión de 5 bares, y después se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (20 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en iPrOH y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 3,5 g del compuesto final 5 (14%) (punto de fusión: 183ºC).
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c. Preparación del compuesto final 2 
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33 
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Una mezcla del compuesto final 1 (preparado según B1.a) (0,001 moles) y Pd/C (0,1 g) en CH_{3}OH (6 ml) se hidrogenó a 40ºC durante 48 horas a una presión de 3 bares, y después se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó. El residuo (0,6 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,1 hasta 85/15/1; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,3 g del compuesto final 2 (58%).
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Ejemplo B2
Preparación del compuesto final 3 
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34 
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Una mezcla del compuesto final 2 (preparado según B1.c) (0,0044 moles), ácido ciclopropanocarboxílico (0,0052 moles), EDCI (0,0052 moles), HOBT (0,0058 moles) y Et_{3}N (0,0066 moles) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. El residuo (1,8 g, 64%) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, y se secó. Rendimiento: 1,45 g del compuesto final 3 (51%) (punto de fusión: 160ºC).
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Ejemplo B3
Preparación del compuesto final 4 
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35 
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Una mezcla de poliestireno-carbodiimida (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó y se enfrió a 5ºC. Se añadió el ácido (para el ejemplo descrito: ácido alfa(hidroximetil)bencenoacético) (1,5 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución del compuesto final 2 (preparado según B1.c) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC toda la noche. La mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kromasil 5 \mum, gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100% hasta 95/5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH). La fracción pura se recogió produciendo 71% del compuesto final 4.
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Ejemplo B4
Preparación del compuesto final 92 
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36 
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Se añadió cloruro de 2-tiofenosulfonilo (0,001 moles) en porciones, a temperatura ambiente, a una disolución del compuesto final 2 (preparado según B1.c) (0,001 moles) y Et_{3}N (0,001 moles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,45 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Esta fracción se disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal del ácido etanodioico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,28 g del compuesto 92 (46%) (punto de fusión: 132ºC).
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Ejemplo B5
Preparación del compuesto final 119 
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37 
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Una mezcla del compuesto final 2 (preparado según B1.c) (0,176 mmoles), cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (1,4 eq.) y morfolina soportada sobre polímero (1,5 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió tris(2-aminoetil)amina soportada sobre polímero enlazada a polímero (1 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kromasil 5 \mum, gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100% hasta 95/5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH). La fracción pura se recogió produciendo 54% del compuesto final 119.
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Ejemplo B6
Preparación del compuesto final 6 
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38 
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Una mezcla del compuesto final 1 (preparado según B1.c) (0,001 moles), ácido 2-tienilborónico (0,01 moles) y dímero del glicolaldehído (0,001 moles) en etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,6 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0,1; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,238 g del compuesto final 6 (42%).
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Ejemplo B7
a) Preparación del compuesto final 130 
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39 
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Una mezcla del compuesto intermedio 14 (preparado según A4.d) (0,0068 moles), éster del ácido 1,1-dimetiletil-3,9-diazaespiro-[5,5]-undecano-3-carboxílico (0,0075 moles) e isopropilato de titanio (IV) (0,0115 moles) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se agitó a 50ºC toda la noche. Se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,0115 moles). La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora. Se añadieron K_{2}CO_{3} al 10% y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se filtró sobre celita. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (6:3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,8 g del compuesto final 130 (16%) (punto de fusión: 80ºC).
b) Preparación del compuesto final 129 
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40 
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Una mezcla del compuesto final 130 (preparado según B7.a) (0,0011 moles) en HCl en iPrOH (8 ml) e iPrOH (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió H_{2}O. La mezcla se basificó con K_{2}CO_{3}, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 0,6 g del compuesto final 129 (86%).
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Ejemplo B8
a) Preparación del compuesto final 191 
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41 
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Una mezcla del compuesto intermedio 3 (preparado según A1.c) (0,012 moles), compuesto intermedio 18 (preparado según A5.d) (0,011 moles), isopropilato de titanio (IV) (0,012 moles) y tiofeno (0,6 g) en Pd/C (0,5 ml) y CH_{3}OH (100 ml) se hidrogenó a 50ºC a una presión de 5 bares, y después se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó. El residuo se recogió en K_{2}CO_{3} al 10% y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se filtró sobre celita. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (6,6 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0,5; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,5 g (2R-cis) (24%) y 0,9 g (2R-trans) (14%).
b) Preparación del compuesto final 195 
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42 
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Se añadió NaH (0,0007 moles) a 5ºC a una mezcla del compuesto final 191 (0,0005 moles) en THF (2,5 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución de (bromometil)ciclopropano (0,0005 moles) en THF (2,5 ml) La mezcla se agitó a 60ºC toda la noche. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (gradiente de eluyente CH_{2}Cl_{2} 100 hasta CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,5; 5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 023 g del compuesto final 195 (70%).
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Ejemplo B9
Preparación del compuesto final 204
43
Se añadió NaH a 5ºC a una disolución del compuesto final 191 (preparado según B8.a) en THF, bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió 1-adamantil-bromometil-cetona. La mezcla se agitó a 60ºC toda la noche. Rendimiento: 8% del compuesto final 204.
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Ejemplo B10
Preparación del compuesto final 206
44
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (preparado según A1.c) (0,028 moles),
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45 
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(preparado según las enseñanzas de CAS180-50-7, J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-2275, cuyo contenido se incluye aquí) (0,028 moles), isopropilato de titanio (IV) (0,033 moles) y Pd/C (1,5 g) en CH_{3}OH (150 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas a una presión de 3 bares, después se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en cch. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtró sobre celita. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 16 g del compuesto final 206 (100%). Este producto se usó directamente en la siguiente etapa de reacción.
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Ejemplo B11
Preparación del compuesto final 212 
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46 
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Una mezcla del compuesto final 206 (preparado según B10), ácido 3-furanocarboxílico, PL-DCC (1,2 eq.) y Et_{3}N (1,5 eq) en THF se agitó en una vasija herméticamente cerrada, a 100ºC, en un microondas (150 W), durante 15 minutos. Rendimiento: 11% del compuesto final 212.
Se llevaron a cabo los siguientes compuestos según uno de los ejemplos anteriores.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58 
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TABLA 2
59
60
TABLA 3
61
62
63
TABLA 4
64
TABLA 5
65
66 
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TABLA 6
67
68
TABLA 7
69 
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C. Datos analíticos
Para varios compuestos, se registraron los puntos de fusión o los datos de CL-EM.
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1. Puntos de fusión
Si fue posible, se obtuvieron los puntos de fusión (o intervalos) con un banco de Leica VMHB Koffler. Los puntos de fusión no están corregidos.
TABLA 8 Puntos de fusión para los compuestos seleccionados
70
2. Condiciones de CL-EM
El gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Waters Alliance HT 2796 (Waters, Milford, MA) a temperatura ambiente. El flujo de la columna se dividió en un detector de matriz de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masas Waters-LCT con una fuente de ionización por electropulverización que funciona en modo de ionización positivo. Se llevó a cabo la HPLC en fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 \mum, 4,6 x 150 mm), con un caudal de 1 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% de acetato de amonio 6,5 mM + 0,2% de ácido fórmico; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 60% de A y 40% de B durante 1 min. hasta 100% de B en 4 min., 100% de B durante 5 min. hasta 60% de A y 40% de B en 3 min., y reequilibrar con 60% de A y 40% de B durante 3 min).
Los espectros de masas se adquirieron explorando desde 100 hasta 900 en 1 s usando un tiempo de permanencia de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionización positiva. La adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
TABLA 9 Pico original de CL-EM y tiempo de retención para compuestos seleccionados
71
72
73
74
75
76
77
78 
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D. Ejemplo farmacológico
Ejemplo D.1
Experimento de unión para los receptores h-NK_{1}, h-NK_{2} y h-NK_{3}
Los compuestos según la invención se investigaron para determinar su interacción con diversos receptores de neurotransmisores, canales iónicos y sitios de unión a transportador, usando la técnica de unión a radioligando. Se incubaron membranas de homogeneizados tisulares o de células, que expresaban el receptor o transportador de interés, con una sustancia marcada radiactivamente ([^{3}H]- o [^{125}I]ligando), para marcar un receptor particular. La unión del radioligando a receptores específicos se distinguió del marcaje de membrana no específico inhibiendo selectivamente el marcaje del receptor con un fármaco no marcado (el blanco), que se sabe que compite con el radioligando por la unión a los sitios del receptor. Tras la incubación, las membranas marcadas se recogieron y se aclararon con tampón frío en exceso, para eliminar la radiactividad no unida mediante filtración rápida con succión. La radiactividad unida a membrana se contó en un contador de centelleo, y los resultados se expresaron en recuentos por minuto
(cpm).
Los compuestos se disolvieron en DMSO, y se ensayaron a 10 concentraciones que oscilaban desde 10^{-10} hasta 10^{-5} M.
Se evaluó la capacidad de los compuestos según la invención para desplazar [^{3}H]-sustancia P de los receptores h-NK_{1} humanos clonados expresados en células CHO, para desplazar [^{3}H]-SR-48968 de los receptores h-NK_{2} humanos clona-dos expresados en células Sf9, y para desplazar [^{3}H]-SR-142801 de los receptores h-NK_{3} humanos clonados expresados en células CHO.
Los valores de unión a receptores (pCI_{50}) para h-NK_{1} oscilan para todos los compuestos según la invención entre 10 y 6.
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Ejemplo D.2
Transducción de la señal (TS)
Este ensayo evalúa la actividad antagonista de NK_{1} funcional in vitro. Para las mediciones de las concentraciones de Ca^{++} intracelulares, se hicieron crecer las células en placas de 96 pocillos (pared negra/fondo transparente) de Costar durante 2 días hasta que alcanzaron la confluencia. Las células se cargaron con Fluo3 2 \muM en DMEM que contenía BSA al 0,1% y probenecid 2,5 mM, durante 1 h a 37ºC. Se lavaron 3x con un tampón de Krebs (NaCl 140 mM, MgCl_{2}x6H_{2}O 1 mM, KCl 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES 5 mM; CaCl_{2} 1,25 mM; pH 7,4) que contenía probenecid 2,5 mM y BSA al 0,1% (tampón Ca^{++}). Las células se preincubaron con un intervalo de concentración de antagonistas durante 20 min. a RT, y se midieron las señales de Ca^{++}, tras añadir los agonistas, en un lector de placas mediante formación imágenes por fluorescencia (FLIPR de Molecular Devices, Crawley, Inglaterra). El pico del Ca^{++} transitorio se consideró como la señal relevante, y se analizaron los valores medios de pocillos correspondientes tal como se describe a continuación.
\newpage
Se analizaron las curvas sigmoideas de respuesta frente a la dosis mediante ajuste de la curva asistido por ordenador, usando el programa GraphPad. El valor de CE_{50} de un compuesto es la dosis eficaz que muestra el 50% del efecto máximo. Para las curvas medias, la respuesta al agonista con la mayor potencia se normalizó al 100%. Para las respuestas a los antagonistas, se calculó el valor de CI_{50} usando regresión no lineal.
En la tabla 10 se presentan los datos de pCI_{50} para los ensayos de transducción de la señal para una selección representativa de compuestos. Las últimas columnas indican (sin limitarse a ello) para qué acción los compuestos podrían ser los más adecuados. Por supuesto, ya que no se determinaron datos para algunos receptores de neurocinina, es obvio que estos compuestos podrían atribuirse a otro uso adecuado.
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TABLA 10 Datos farmacológicos para la transducción de la señal para compuestos seleccionados (n.d. = no determinado)
79
80
81
82
83
84
85
E. Ejemplos de composición
"Ingrediente activo" (I.A.), tal como se usa en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto de Fórmula (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, a la forma de N-óxido del mismo, y a profármacos del mismo.
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Ejemplo E.1
Gotas orales
Se disolvieron 500 gramos del I.A. en 0,5 l de ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l de polietilenglicol a 60-80ºC. Tras enfriar hasta 30-40ºC, se añadieron 35 l de polietilenglicol, y se agitó bien la mezcla. Entonces se añadió una disolución de 1750 gramos de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y, mientras se agitaba, se añadieron 2,5 l de aroma de cacao y polietilenglicol en cantidad suficiente hasta un volumen de 50 l, proporcionando una disolución de gotas orales que comprendía 10 mg/ml de I.A. La disolución resultante se introdujo en recipientes adecuados.
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Ejemplo E.2
Disolución oral
Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada por ebullición. En 3 l de esta disolución, se disolvieron en primer lugar 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y, después de eso, 20 gramos del I.A. Esta última disolución se combinó con la parte restante de la primera disolución, y se añadieron a la misma 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de disolución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua, y se añadieron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Esta última disolución se combinó con la primera, se añadió agua en cantidad suficiente hasta un volumen de 20 l, proporcionando una disolución oral que comprendía 5 mg del ingrediente activo por cucharilla (5 ml). La disolución resultante se introdujo en recipientes adecuados.
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Ejemplo E.3
Comprimidos revestidos con una película Preparación del núcleo del comprimido
Se mezcló bien una mezcla de 100 gramos del I.A., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón, y después de eso se humidificó con una disolución de 5 gramos de dodecilsulfato de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamizó, se secó y se tamizó de nuevo. Entonces se añadieron 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien todo, y se sometió a compresión para dar comprimidos, dando 10.000 comprimidos, conteniendo cada uno 10 mg del ingrediente activo.
Revestimiento
A una disolución de 10 gramos de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado, se añadió una disolución de 5 gramos de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Entonces se añadieron 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 gramos de polietilenglicol, y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Esta última disolución se añadió a la primera, y entonces se añadieron 2,5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada, y el conjunto se homogeneizó. Los núcleos de los comprimidos se revistieron con la mezcla así obtenida, en un aparato de revestimiento.
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Ejemplo E.4
Disolución inyectable
Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en alrededor de 0,5 l de agua hirviendo, para inyección. Tras enfriar hasta alrededor de 50ºC, se añadieron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del I.A. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se complementó con agua para inyección en cantidad suficiente hasta 1l, dando una disolución que comprendía 4 mg/ml de I.A. La disolución se esterilizó mediante filtración, y se introdujo en recipientes estériles.

Claims (18)

1. Un compuesto según la fórmula general (I)
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86 
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las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que:
\quad
R^{2} es Ar^{2}, Ar^{2}-alquilo, di(Ar^{2})alquilo, Het^{1} o Het^{1}-alquilo;
\quad
X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR^{3}-;
\quad
Q es O o NR^{3};
\quad
cada R^{3} es, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo y di(Ar^{1})-alquilo;
\quad
n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2;
\quad
m es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2, entonces n es 1;
\quad
Z es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH_{2}- o >C(=O);
\quad
j, k, p, q son números enteros, independientemente entre sí, iguales a 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cada uno de (j+k) y (p+q) sea igual a 4;
\quad
T es =O en una posición alfa con relación al átomo de N, y t es un número entero, igual a 0 ó 1;
\quad
cada Alk representa, independientemente del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado bivalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino;
\quad
Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO_{2}-, >C=CH-R o >C=N-R, en las que R es H, CN o nitro;
\quad
L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, mono- y di(Ar^{3}alquil)amino, mono- y di(Het^{2})amino, mono- y di(Het^{2}alquil)amino, alquilsulfanilo, norbornilo, adamantilo, tricicloundecilo, Ar^{3}, Ar^{3}-oxi, Ar^{3}carbonilo, Het^{2}, Het-oxi, Het^{2}carbonilo y mono- y di(Het^{2}carbonil)amino;
\quad
Ar^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi;
\quad
Ar^{2} es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo;
\quad
Ar^{3} es naftalenilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, Ar^{1}carboniloxialquilo, Ar^{1}alquiloxicarbonilo, Ar^{1}alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano;
\quad
Het^{1} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales, seleccionados cada uno independientemente del otro del grupo de halo, oxo y alquilo;
\quad
Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, dioxolilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, octabicicloheptilo, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, o benzotienilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}alquilo, Ar^{1}alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar^{1}carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo;
\quad
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado saturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino; y
\quad
alquenilo es un radical hidrocarbonado insaturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que tiene 1 o más enlaces insaturados; o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 o más enlaces insaturados; estando cada radical hidrocarbonado opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{2} es Ar^{2}, Ar^{2}-alquilo o Het^{1};
\quad
X es un enlace covalente;
\quad
Q es O;
\quad
R^{1} es Ar^{1}-alquilo;
\quad
n es un número entero, igual a 1;
\quad
m es un número entero, igual a 1;
\quad
Z es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH_{2}- o >C(=O);
\quad
j, k, p, q son números enteros, independientemente uno del otro, igual a 1, 2 ó 3; con la condición de que (j+k) y (p+q) sean iguales a 4;
\quad
t es un número entero, igual a 0 ó 1;
\quad
cada Alk representa, cada uno independientemente del otro, un enlace covalente, un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado bivalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical opcionalmente sustituido con un radical hidroxi;
\quad
Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)- o -SO_{2}-;
\quad
L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, norbornilo, tricicloundecilo, Ar^{3}, Ar^{3}-oxi, Het^{2} y mono- y di(Her^{2}carbonil)amino;
\quad
Ar^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con 2 radicales halo;
\quad
Ar^{2} es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo de halo, ciano, alquilo y alquiloxi;
\quad
Ar^{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, alquilo, halo, pirrolilo y ciano;
\quad
Het^{1} es un radical heterocíclico monocíclico, seleccionado del grupo de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo y pirazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico, seleccionado del grupo de quinolinilo e indolilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales alquilo;
\quad
Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico, seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico, seleccionado del grupo de octabicicloheptilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzodioxolilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo o dihidroisobenzofuranilo; en el que cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, alquilo, oxo y alquiloxicarbonilo;
\quad
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado saturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, t-butilo y ciano; y
\quad
alquenilo es un radical hidrocarbonado insaturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 enlace insaturado.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R^{1} es Ar^{1}metilo y está unido a la posición 2, o R^{1} es Ar^{1} y está unido a la posición 3
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el resto espiro tiene la fórmula (f1), (f2) o (f12), en la que las variables se definen como en la Fórmula (I), y "a" representa el resto de piperidinilo de la Fórmula (I), y "b" representa el resto Alk-Y-Alk-L de Fórmula (I).
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87 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el resto R^{2}-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m y n son ambos igual a 1.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Y es -C(=O)-.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Alk es un enlace covalente o -CH_{2}-.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque L es ciclopropilo.
10. Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos que comprenden:
3-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-piperidinil]-9-[(tetrahidro-3-furanil)carbonil]-
3,9-diazaespiro[5,5]undecano;
1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-9[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-3,9-diazaespiro[5,5]undec-3-il]-2-
(fenilmetil)-piperidina;
1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-[9-(2-tienilsulfonil)-3,9-diazaespiro[5,5]undec-3-il]-piperidina;
1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-[9-(3-tienilsulfonil)-3,9-diazaespiro[5,5]undec-3-il]-piperidina;
3-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-9-(ciclopropilcarbonil)-3,9-diazaespiro[5,5]
undecano;
3-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-9-[((5-oxo-2-pirrolidinil)carbonil]-3,9-diazaespiro[5,5]undecano; y
1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[9-[(4-cianofenil)sulfonil]-3,9-diazaespiro[5,5]undec-3-il]-2-(fenilmetil)-piperidina.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como un medicamento.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso como un medicamento oralmente activo, penetrante central.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones mediadas por taquicininas.
14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, preeclampsia, nocirrecepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurógena, asma, COPD, y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria.
15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
16. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizado porque se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
17. Procedimiento para preparar un compuesto según la Fórmula (I), caracterizado por
a) N-alquilar de forma reductora un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III), para obtener un compuesto final según la Fórmula (Ia), en las que todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte para la reacción, y, opcionalmente, en presencia de un agente reductor apropiado; o
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
b) N-alquilar de forma reductora un compuesto intermedio de Fórmula (IV) con un compuesto intermedio de Fórmula (III), para obtener un compuesto final según la Fórmula (Ib), en las que todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte para la reacción, y, opcionalmente, en presencia de un agente reductor apropiado; o
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\newpage
c) hacer reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (III) con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula (V), para obtener un compuesto final según la Fórmula (Ic), en las que todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte para la reacción, y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada; y
90
d) si se desea, convertir los compuestos de Fórmula (I), en particular de Fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y después, si se desea, convertir los compuestos de Fórmula (I) en una sal de adición de ácidos no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con una base, o, a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácidos en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de bases en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, sus N-óxidos y sus sales de amonio cuaternario.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el resto Alk-Y-Alk-L en los compuestos de Fórmulas (III), (Ia), (Ib) y (Ic), es bencilo.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ556628A (en) * 2005-03-08 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
US20100093777A1 (en) * 2007-01-25 2010-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-ring compound
WO2009037168A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2009097405A2 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Neurogen Corporation Compounds and methods for preparing diazaspiro derivatives
CA2723080A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CN102137841B (zh) * 2008-09-02 2014-05-14 日产化学工业株式会社 邻位取代卤代烷基磺酰苯胺衍生物及除草剂
WO2010151815A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
EP3704271B1 (en) 2017-11-02 2026-01-28 California Institute of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
WO2020048829A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
WO2020048826A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
WO2020048828A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-heteroaryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
WO2020048831A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-aryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
WO2020048830A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-aryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
CN109503578A (zh) * 2018-12-17 2019-03-22 上海合全药物研发有限公司 1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法
WO2020249689A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of peroxyesters
EP3983369B1 (en) 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of diacyl peroxides
EP3983368B1 (en) 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of diacyl peroxides
EP3983340B1 (en) * 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Method for isolating carboxylic acid from an aqueous side stream
JP7335362B2 (ja) 2019-06-12 2023-08-29 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ 過酸化ジアシルを生成するためのプロセス
WO2026007740A1 (zh) * 2024-07-04 2026-01-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 螺环化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2154569A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Jeffrey J. Hale Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5869469A (en) * 1997-08-18 1999-02-09 Queen's University At Kingston Phosphonocarboxylate compounds for treating amyloidosis
US6482829B2 (en) * 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

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