BRPI0608929A2 - compostos antagonistas de cgrp, seus sais e seus usos, bem como composições farmacêuticas que os contêm e processo para preparação das mesmas - Google Patents

compostos antagonistas de cgrp, seus sais e seus usos, bem como composições farmacêuticas que os contêm e processo para preparação das mesmas Download PDF

Info

Publication number
BRPI0608929A2
BRPI0608929A2 BRPI0608929-1A BRPI0608929A BRPI0608929A2 BR PI0608929 A2 BRPI0608929 A2 BR PI0608929A2 BR PI0608929 A BRPI0608929 A BR PI0608929A BR PI0608929 A2 BRPI0608929 A2 BR PI0608929A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
original document
see original
document page
column
salts
Prior art date
Application number
BRPI0608929-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Philipp Lustenberger
Dirk Stenkamp
Marco Santagostino
Fabio Paleari
Alexander Dreyer
Kirsten Arndt
Henri Doods
Gerhard Schaenzle
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Priority claimed from PCT/EP2006/002557 external-priority patent/WO2006100026A1/de
Publication of BRPI0608929A2 publication Critical patent/BRPI0608929A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE CGRP, SEUS SAIS E SEUS USOS, BEM COMO COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTêM E PROCESSO PARA PREPARAçãO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a novos antagonistas de CGRP da fórmula geral (1), na qual B, R¹ e R² estão definidos tal como na reivindicação 1, a seus tautómeros, seus isómeros, seus diastereómeros, seus enantiómeros, seus hidratos, suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, a medicamentos que contêm esses compostos, ao uso dos mesmos e a processos para produção dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-OXO-1,2,4,5-TETRAIDRO-1,3-BENZODIAPEN-3-IL-PIPERIDINAS COMO ANTA-GONISTAS DE CGRP".
A presente invenção refere-se a novos antagonistas de CGRP da fórmula geral I<formula>formula see original document page 2</formula>na qual B, R1 e R2são definidos tal como na reivindicação 1, seus tautôme-ros, seus isômeros, seus diastereômeros, seus enantiômeros, seus hidratos,suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente,seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ouorgânicos, medicamentos que contêm esses compostos, seu uso e processopara produção dos mesmos.ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Nos pedidos de patente internacionais PCT/EP03/11762 ePCT/EP2005/003094, bem como no US 2005/0215576 já estão descritos antagonistas de CGRP para tratamento de enxaqueca.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Na fórmula geral I acima, significam em uma primeira modalida-de
B um grupo escolhido de
<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>
R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio incluído, representam
um radical da fórmula geral II
<formula>formula see original document page 3</formula>na qual
Y1 representa o átomo de carbono ou, quando R4 representa um par de elétrons livre, também o átomo de nitrogênio,
R3 representa um grupo ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila ouR3 representa um heterociclo escolhido de um grupo morfolin-4-ila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila, piperidin-1-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-il oupirrolidin-1-ila,
sendo que os heterociclos monocíclicos citados acima podem
estar mono ou dissubstituídos no anel por grupos hidróxi, metila, etila, triflu-ormetila, hidroximetila ou hidroxietila, ou, opcionalmente, adicionalmente,monossubstituídos por um grupo hidroxiciclopropila, trifluormetilcarbonilmeti-la, amina, carbóxi-carbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonil-carbonila, carbo-
ximetila, carboxietila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, carbóxi-etilcar-bonila, etóxi-carbonil-etilcarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila, di-metilaminossulfonila, metilsulfonila, etilsulfonila, isopropilsulfonila, ciclopro-pilsulfonila, (hidroxiamino)-carbonilmetila, hidróxi-(metil)-aminocarbonil-metilaou metoxiaminocarbonil-metila, sendo que os substituintes podem ser iguais
ou diferentes e estar ligados em um átomo de carbono anelar ou um átomode nitrogênio anelar, ou
os heterociclos monocíclicos citados acima podem estar monos-substituídos no anel por um grupo carbóxi, quando esse grupo carbóxi nãoestá ligado através de um átomo de nitrogênio, e
R4 representa o átomo de hidrogênio, quando Y1 representa o
átomo de carbono, ou
R4 representa um par de elétrons, quando Yi representa o átomode nitrogênio,
seus tautômeros, seus diastereômeros, seus enantiômeros, seushidratos, suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particu-larmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inor- gânicos ou orgânicos.
Como compostos da fórmula geral I acima especialmente prefe-ridos são citados, por exemplo, os seguintes compostos:Ns. Estrutura<table>table see original document page 4</column></row><table>(8) Á°" líi N-<r^NA°'SrN'^'Nv^::voH HO ^<table>table see original document page 5</column></row><table>N2. Estrutura<table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>em:（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）(141), (142), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151),(152), (153), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161), e (162),seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidratos, suas misturas eseus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiolo-gicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
Como outros compostos preferidos da fórmula geral I acima sãocitados os seguintes compostos, que são escolhidos do grupo que consisteem:
(163), (164), (165), (166), (167), (168), (169), (170), (171), (172), (173),(174), (175), (176), (177), (178), (179), (180), (181), (182), (183), (184),(185), (186), (187), (188), (189), (190), (191), (192), (193), (194), (195),(196), (197), (198), (199), (200), (201), (202), (203), (204), (205), (206),(207), (208), (209), (210), (211), (212), (213), (214), (215), (216), (217),(218), (219), (220), (221), (222), (223), (224), (225), (226), (227), (228),(229), (230), (231), (232), (233), (234), (235), (236), (237), (238), (239),(240), (241), (242) e (243),
seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidratos, suas misturas eseus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiolo-gicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
Como outros compostos preferidos da fórmula geral I acima sãocitados os seguintes compostos, que são escolhidos do grupo que consisteem:
(244), (245), (246), (247), (248), (249, (250), (251), (252), (253), (254), (255),(256), (257), (258), (259), (260), (261) e (262),
seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidratos, suas misturas eseus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiolo-gicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
Como outros compostos preferidos da fórmula geral I acima sãocitados os seguintes compostos, que são escolhidos do grupo que consisteem:
(263), (264), (265), (266), (267), (268), (269), (270), (271), (272), (273),(274), (275), (276), (277), (278), (279), (280) e (281),seus enantiomeros, seus diastereomeros, seus hidratos, suas misturas e
seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiolo-
gicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
Como outros compostos preferidos da fórmula geral I acima são
citados os seguintes compostos, que são escolhidos do grupo que consiste
em:
(282), (283), (284), (285), (286), (287), (288), (289), (290), (291), (292) e(293),
seus enantiomeros, seus diastereomeros, seus hidratos, suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiolo-gicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
Como outros compostos preferidos da fórmula geral I acima sãocitados os seguintes compostos, que são escolhidos do grupo que consisteem:
(294), (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302), (303), (304) e
(305) ,
seus enantiomeros, seus diastereomeros, seus hidratos, suas misturas eseus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiolo-gicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Como outros compostos preferidos da fórmula geral I acima são
citados os seguintes compostos, que são escolhidos do grupo que consisteem:
(306) , (307), (308), (309), (310), (311), (312), (313), (314), (315) e (316),seus enantiomeros, seus diastereomeros, seus hidratos, suas misturas e
seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiolo-gicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
Como outros compostos preferidos da fórmula geral I acima sãocitados os seguintes compostos, que são escolhidos do grupo que consisteem:
(317), (318), (319), (320), (321), (322), (323), (324), (325), (326) e (327),
seus enantiomeros, seus diastereomeros, seus hidratos, suas misturas eseus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiolo-gicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.TERMOS E DEFINIÇÕES UTILIZADOS
No âmbito deste pedido, na definição de possíveis substituintesos mesmos também podem ser representados na forma de uma fórmula es-trutural. Nesse caso, quando existente, um asterisco (*) na fórmula estruturaldo substituinte é entendido como o ponto de ligação com o radical da molé-cula.
Também estão compreendidos no objeto desta invenção oscompostos de acordo com a invenção, inclusive os sais dos mesmos, nosquais um ou mais átomos de hidrogênio, por exemplo, um, dois, três, quatroou cinco átomos de hidrogênio, estão substituídos por deutério.
Compostos da fórmula geral I podem possuir grupos ácidos,principalmente, grupos carboxila, e/ou grupos básicos, tal como, por exem-plo, funções amino. Por esse motivo, compostos da fórmula geral I podemapresentar-se como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos utilizá-veis farmaceuticamente, tal como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido fos-fórico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônicoou ácidos orgânicos, tal como ácido succínico, ácido acético, ácido primárioe ácido maléico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico,ou como sais com bases utilizáveis farmaceuticamente, tal como hidróxidosde metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, hidróxido de sódio ouhidróxido de potássio, ou carbonates, amoníaco, hidróxidos de zinco ou a-mônio, ou aminas orgânicas, tal como, por exemplo, dietilamina, trietilamina,etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina,entre outros.
Tal como citado acima, os compostos da fórmula I podem sertransformados em seus sais, particularmente, em seus sais fisiologicamentee farmacologicamente compatíveis para aplicação farmacêutica. Esses saispodem apresentar-se, por um lado, como sais de adição de ácido fisiologi-camente e farmacologicamente compatíveis dos compostos da fórmula Icom sais inorgânicos e orgânicos. Por outro lado, o composto da fórmula I,quando B contém um grupo OH fenólico, também pode ser transformado emsais fisiologicamente e farmacologicamente compatíveis com cátions de me-tais alcalinos ou alcalino-terrosos como contra-ânion. Para preparação dossais de adição de ácido são de interesse, por exemplo, ácido clorídrico, áci-do bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácidoacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácidotartárico e ácido maléico. Além disso, podem ser usadas misturas dos ácidoscitados acima. Para preparação dos sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos dos compostos da fórmula I, são de interesse, de preferência, oshidróxidos e hidretos alcalinos e alcalino-terrosos, sendo que os hidróxidos e
hidretos dos metais alcalinos, particularmente do sódio e do potássio sãopreferidos, hidróxido de sódio e de potássio são particularmente preferidos.
Os compostos de acordo com a invenção podem apresentar-secomo racematos, desde que possuam apenas um elemento de quiralidade,mas também podem ser obtidos como enantiômeros puros, isto é, na forma
de (R) ou (S). São preferidos compostos que se apresentam como racema-tos ou como forma de (R).
Mas o pedido também abrange os pares de antípodas diastere-oméricos individuais ou misturas dos mesmos, que se apresentam quandoexiste mais de um elemento de quiralidade nos compostos da fórmula geral
I, bem como os enantiômeros opticamente ativos individuais, dos quais secompõem os racematos citados.
São objeto da invenção os respectivos compostos, opcionalmen-te, na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros ouracematos individuais, na forma dos tautomeros, bem como na forma das
bases livres ou dos sais de adição de ácido correspondentes com sais far-macologicamente compatíveis - tal como, por exemplo, sais de adição deácido com ácido halogenídricos - por exemplo, ácido clorídrico ou ácidobromídrico - ou sais orgânicos, tal como, por exemplo, ácido oxálico, fumári-co, diglicólico ou metanossulfônico. PROCESSOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos da fórmula geral I são preparados de acordo commétodos em princípio conhecidos. Os processos abaixo se mostraram parti-cularmente bem sucedidos para preparação dos compostos da fórmula geralI de acordo com a invenção:
(a) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qualtodos os radicais estão definidos tal como mencionados inicialmente:
reação de uma piperidina da fórmula III
<formula>formula see original document page 42</formula>
com um derivado de ácido carbônico da fórmula geral IV<formula>formula see original document page 42</formula>na qual Y2 e Y3 significam grupos nucleófugos, que podem ser iguais ou dife-rentes, de preferência, o átomo de cloro, o grupo p-nitrofenóxi ou triclorome-tóxi,
e com um composto da fórmula geral V<formula>formula see original document page 42</formula>
na qual B está definido tal como citado inicialmente e Z1 representa um gru-po de proteção para um grupo carbóxi, por exemplo, um grupo Cr8-alquilaou benzila, sendo que os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados eo grupo benzila pode estar substituído por dois grupos metóxi. Para Z1 é pre-ferido o grupo metila, etila, terc-butila ou benzila.
Em um primeiro estágio, os compostos da fórmula geral III sãolevados à reação em um solvente, por exemplo, em diclorometano, THF,piridina ou misturas dos mesmos, a uma temperatura entre -20°C a 50°C, napresença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina ou etildiisopropila-mina, com os derivados de ácido carbônico da fórmula geral IV. O estágiointermediário formado nesse caso pode ser purificado ou continuar a ser re-agido sem purificação.
A reação desses estágios intermediários com compostos dafórmula geral V dá-se igualmente em um dos solventes citados acima, e àstemperaturas citadas acima, na presença de uma base, tal como trietilaminaou piridina, com ou sem adição de um reagente de ativação, tal como, porexemplo, 4-dimetilaminopiridina. Para ativação, os compostos da fórmulageral V também podem ser desprotonizados por meio de hidretos metálicos,5 tal como NaH ou KH, sendo que, nesse caso, pode ser dispensada a pre-sença da base ou do reagente de ativação.
Os compostos básicos da fórmula III e IV podem ser comprados,são conhecidos da literatura ou podem ser preparados de acordo com méto-dos conhecidos da literatura. Processos para preparação de compostos da fórmula geral III
estão descritos, por exemplo, no documento EP 1 619 187 A1.
(b) Para preparação de compostos da fórmula geral I, na qualtodos os radicais são definidos tal como citado inicialmente:
conjugação de um ácido carboxílico da fórmula geral VI
na qual B está definido tal como citado inicialmente, com uma amina da fór-mula geral VII
H-NR1R2,
na qual R1 e R2 estão definidos tal como inicialmente. Antes darealização da reação, funções de ácido carboxílico, funções de amino primá-
rias ou secundárias ou funções de hidróxi, opcionalmente existentes nos ra-dicais R1 e R2 da amina da fórmula geral VII, podem ser protegidos por radi-cais de proteção usuais e radicais de proteção, opcionalmente utilizados,podem ser novamente separados depois da realização da reação, de acordocom métodos familiares ao técnico.
25 A conjugação é realizada, de preferência, sob uso de processos
conhecidos da química dos peptídeos (veja, por exemplo, Houben-Weyl, Me-thoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2), sendo que são usados, por e-xemplo, carbodiimidas, tal como, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida (DCC),diisopropilcarbodiimida (DIC) ou etil-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida, O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-hexafluorfosfato (HBTU) ou -tetrafluorborato (TBTU) ou 1H-benzotriazol-1-il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfô-nio-hexafluorfosfato (BOP). Por adição de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) ou de3-hidróxi-4-oxo-3,4-diidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt), a velocidade de rea-ção pode ser aumentada. As conjugações são realizadas, normalmente, compartes eqüimolares dos componentes de conjugação, bem como do reagen-te de conjugação em solventes, tal como diclorometano, tetraidrofurano, ace-tonitrila, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona(NMP) ou misturas dos mesmos e a temperturas entre -30°C e +30°C, depreferência, -20 e +25°C. Quando necessária, é preferida como base auxiliaradicional N-etildiisopropilamina (base de Hünig).
Como outro processo de conjugação para síntese de compostosda fórmula geral I, é usado o chamado "processo de anidrido" (veja também:M. Bodanszky, "Petide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59); M. Bo-danszky, "Principies of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984, p. 21-27).É preferido o "processo de anidrido misto" na variante de acordo com Vau-ghan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), no qual, sobuso de éster isobutílico de ácido clorocarbonico, na presença de bases, talcomo 4-metilmorfolino ou 4-etilmorfolino, o anidrido misto é obtido do ácidocarboxílico da fórmula geral VI a ser conjugado e do éster isobutílico de áci-do clorocarbonico. A preparação desse anidrido misto e a conjugação comas aminas da fórmula geral VII dá-se no processo de um recipiente, sob usodos solventes citados acima e a temperaturas entre -20°C e +25°C, de prefe-rência, entre 0°C e +25°C.
(c) Para preparação de compostos da fórmula geral I, na qualtodos os radicais são definidos tal como citado inicialmente:conjugação de um composto da fórmula geral VIIIna qual B está definido tal como citado inicialmente e Nu significa um grupode saída, por exemplo, um átomo de halogênio, tal como o átomo de cloro,bromo ou iodo, um grupo alquilsulfonilóxi, com 1 a 10 átomos de carbono naparte alquila, um grupo fenilsulfonilóxi ou naftilsulfonilóxi, opcionalmente mo-no, di- ou trissubstituído por átomos de cloro ou bromo, por grupos metila ounitro, sendo que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo1H-imidazol-1-ila, um grupo 1H-pirazol-1-ila, opcionalmente substituído naestrutura de carbono por um ou dois grupos metila, um grupo 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ila, um grupo vinila,propargila, p-nitrofenila, 2,4-dinitrofenila, triclorofenila, pentaclorofenila, pen-tafluorfenila, piranila ou piridinila, um grupo dimetilaminilóxi, 2(1H)-oxopiridin-1-il-óxi, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilóxi, ftalimidilóxi, 1 H-benzo-triazol-1-ilóxi ou azi-da, com uma amina da fórmula geral VIIH-NR1R2,
na qual R1 e R2 estão definidos tal como citado inicialmente.
Antes da realização da reação, funções de ácido carboxílico,funções de amino primárias ou secundárias ou funções de hidróxi, opcional-mente existentes nos radicais R1 e R2 da amina da fórmula geral VII, podemser protegidas por radicais de proteção usuais e radicais de proteção, opcio-nalmente utilizados, podem ser novamente separados depois da realizaçãoda reação, de acordo com métodos familiares ao técnico.
A reação é realizada sob condições de Schotten-Baumann ouEinhorn, isto é, os componentes são levados à reação na presença de pelomenos um equivalente de uma base auxiliar, a temperaturas entre -50°C e+120°C, de preferência, -10°C e +30°C, e, opcionalmente, na presença desolventes. Como bases auxiliares são de interesse, de preferência, hidróxi-dos alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxidode potássio ou hidróxido de bário, carbonatos alcalinos, por exemplo, carbo-nato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, acetatós alcali-nos, por exemplo, acetato de sódio ou de potássio, bem como aminas terciá-rias, por exemplo, piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-etilcicloexilamina, 1,4-di-azabiciclo[2,2,2]octano ou 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno, como solvente, por exemplo, diclorometano,tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida,N-metilpirrolidona ou misturas dos mesmos; quando são usados hidróxidosalcalinos ou alcalino-terrosos ou acetatos alcalinos como bases auxiliares, àmistura de reação também pode ser adicionada água como co-solvente.
Os novos compostos da fórmula geral I de acordo com a inven-ção contém um ou mais centros de quiralidade. Se houver, por exemplo,dois centros de quiralidade, então os compostos podem apresentar-se naforma de dois pares de antípodas diastereoméricos. A invenção abrange osisòmeros individuais, bem como suas misturas.
A separação dos respectivos diastereômeros é obtida em razãode suas propriedades físico-químicas diferentes, por exemplo, por cristaliza-ção fracionada de solventes apropriados, por cromatografia de líquido dealta pressão ou de coluna, sob uso de fases estacionárias quirais ou, de pre-ferência, aquirais.
A separação dos racematos incluídos na fórmula geral I é obtida,por exemplo, por HPLC em fases estacionárias quirais, aprorpiadas (por e-xemplo, Chiral AGP, Chiralpak AD). Racematos que contêm uma função bá-sica ou ácida, também podem ser separados através dos sais opticamenteativos, diastereoméricos, que são formados na reação com um ácido opti-camente ativo, por exemplo (+)- ou (-)-ácido tartárico, (+)- ou (-)-ácido diace-tiltartárico, (+)- ou (-)-ácido monometiltartrato ou (+)- ou (-)-ácidocânfo-rassulfônico, ou de uma base opticamente ativa, por exemplo, com (R)-(+)-feniletilamina, (S)-(+)-1-feniletilamina ou (S)-brucina.
De acordo com um processo usual para a separação de isòme-ros, o racemato de um composto da fórmula geral I é reagido com um dosácidos opticamente ativos ou bases, indicados acima, e quantidades equi-molares em um solvente, e os sais opticamente ativos diastereoméricos,cristalinos, são separados, sob aproveitamento de sua solubilidade diferente.Essa reação pode ser realizada em qualquer tipo de solventes, desde queeles apresentem uma diferença suficiente no que se refere à solubilidadedos sais. De preferência, são suados metanol, etanol ou misturas dos mes-mos, por exemplo, na relação de volume de 50:50. Depois, cada um dos saisopticamente ativos é dissolvido em água, neutralizado cuidadosamente comuma base, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou com umácido apropriado, por exemplo, com ácido clorídico diluído ou ácido meta- nossulfônico aquoso e, desse modo, é obtido o composto livre correspon-dente na forma (+)" ou (-)".
Em cada caso, também é obtido apenas o enantiôemro (R) ou(S) ou uma mistura de dois compostos diastereoméricos opticamente ativos,incluídos na fórmula geral I, pelo fato de que as sínteses descritas acima são realizadas com, em cada caso, um componente de reação apropriado, confi-gurado em (R) ou (S).
Os ácidos hidroxicarboxílicos da fórmula geral V necessáriospara a síntese
na qual B está definido tal como citado inicialmente e Z1 representa um gru-po de proteção para um grupo carbóxi, por exemplo, um grupo d-6-alquilaou benzila, sendo que os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados eo grupo benzila pode estar substituído por um ou dois grupos metóxi, sendoque Z1 significa, de preferência, o grupo metila, etila, terc-butila ou benzila,podem ser obtidos de compostos da fórmula geral IX
<formula>formula see original document page 47</formula> na qual B está definido tal como citado inicialmente.
Por diazotização de compostos da fórmula geral IX com um rea-gente de diazotização apropriado, de preferência, nitrito de sódio em meioácido, podem ser obtidos os compostos da fórmula geral V. No uso de com-postos enantioméricos puros, são obtidos os compostos de ácido hidroxicar-boxílico entantiomérico puro, sendo que a reação se desenvolve sob reten-ção da configuração.
Um acesso alternativo aos compostos da fórmula geral V consis-te na reação de aldeídos da fórmula geral X
V
o
na qual B está definido tal como citado acima, com N-acetilglicina em hidretode acetano como solvente, na presença de acetato alcalino, de preferência,acetato de sódio ou potássio, a uma temperatura apropriada, de preferência,a80a 130°C.
As azalactonas formadas primariamente são hidrolisados, semseparação, para os compostos da fórmula geral XI
HO
na qual B está definido tal como citado inicialmente.
Por reação adicional, na presença de ácidos minerais aquosos,tal como, por exemplo, ácido sulfúrico, fosfórico ou clorídrico, mas, de prefe-rência, ácido clorídrico, são obtidos compostos da fórmula geral XII
o
na qual B está definido tal como citado inicialmente. Os mesmos são depoistransformados com agentes de redução apropriados nos compostos da fór-mula geral V.
Como agentes de redução podem ser usados boridretos alcali-nos, tal como boridreto de sódio ou potássio. Outros agentes de redução sãorepresentados por clorodialquilboranos, tal como clorodicicloexilborano. Seforem usados clorodialquilboranos quirais, tal como, por exemplo, B-cloro-diisopinocamfeilborano, os compostos da fórmula geral V podem ser sepa-rados em forma enantiomérica pura.
A reação adicional de compostos da fórmula geral V, nos quaisZ1 significa o átomo de hidrogênio, para compostos da fórmula geral V, nos quais Z1 está definido tal como citado acima, dá-se no meio alcoólico, depreferência, em metanol ou etanol, na presença de um ácido apropriado, talcomo ácido clorídrico. A reação pode dar-se alternativamente por reação emsolventes alcoólicos, de preferência, metanol, com cloreto de tionila.
Um outro acesso a compostos da fórmula geral V consiste na alquilação de um composto da fórmula XIII
<formula>formula see original document page 49</formula>
com um halogeneto de metila arila ou heteroarila da fórmula geral XIV
Hal
na qual Hal significa um átomo de cloro, bromo ou iodo, e B está definido talcomo citado inicialmente, em analogia a métodos conhecidos da literatura(Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte e Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-
2167 [2000]).
Os produtos diastereoméricos formados podem depois ser sepa-rados com ajuda de métodos físico-químicos, de preferência, com ajuda demétodos cromatográficos ou recristalização. A separação hidrolítica do auxi-liar quiral e separação do grupo de proteção de benzila também cria um a-
cesso a compostos de ácido hidroxicarboxílico enantioméricos puros da fór-mula geral V.
Todos os compostos da fórmula geral I, que contêm funções deamino primárias ou secundárias, hidróxi ou hidroxicarbonila, são obtidos, depreferência, de precursores dotados de grupos de proteção. Como grupos de proteção para funções de amino são de interesse, por exemplo, um grupobenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila, 4-ntirobenzilóxicarbonila, 4-me-tóxi-benziloxicarbonila, 2-clorobenziloxicarbonila, 3-clorobenziloxicarbonila,4-clorobenziloxicarbonila, 4-bifenil-a,a-dimetil-benziloxicarbonila ou 3,5-di-metóxi-a.a-dimetil-benziloxicarbonila, um grupo alcoxicarbonila, com, no to-tal, 1 a 5 átomos de carbono na parte alquila, por exemplo, o grupo meto-xicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-buto-xicarbonila, 1-metilpropoxicarbonila, 2-metilpropoxicarbonila ou terc-butilo-xicarbonila, o grupo aliloxicarbonila, 2,2,2-tricloro-(1,1-dimetiletóxi)carbonilaou 9-fluorenilmetoxicarbonila ou um grupo formila, acetila ou trifluoracetila.
Como grupo de proteção para funções de hidróxi é de interesse,por exemplo, um grupo trimetilsilila, trietilsilila, triisopropila, terc-butildi-metilsilila ou terc-butildifenilsilila, um grupo terc-butila, benzila, 4-metoxi-benzila ou 3,4-dimetoxibenzila. Como grupo de proteção para funções dehidroxicarbonila é de interesse, por exemplo, um grupo alquila, com, no total,1 a 5 átomos de carbono, por exemplo, o grupo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, terc-butila, alila, 2,2,2-tricloroetila, benzila ou 4-metoxi-benzila.
Os novos compostos da fórmula geral I e os sais fisiologicamen-te compatíveis dos mesmos apresentam propriedades farmacológicas valio-sas, que se baseiam em suas propriedades seletivas antagonistas de C-GRP. Um outro objeto da invenção são medicamentos que contêm essescompostos, o uso dos mesmos e a produção dos mesmos.
Os novos compostos citados acima e seus sais fisiologicamentecompatíveis possuem propriedades antagonistas de CGRP e mostram boasafinidades em estudos de ligação de receptores de CGRP. Os compostosapresentam propriedades antagonistas de CGRP em sistemas de testesfarmacológicos descritos abaixo.
Para comprovação da afinidade dos compostos citados acimascom receptores de CGRP humanos e suas propriedades antagonistas foramrealizados os seguines testes:
A. Estudos de ligação com células de SK-N-MC (que expri-mem o receptor de CGRP humano)Células de SK-N-MC são cultivadas em "Dulbecco's modifiedEagle Médium". O meio de culturas confluentes é removido. As células sãolavadas duas vezes com tampão de PBS (Gibco 041-04190M), separadaspor adição de tampão de PBSm misturado com 0,02% de EDTA, e isoladaspor centrifugação. Após ressuspensão em 20 ml de "Balanced Salts Soluti-on" [BSS (em mM): NaCI 120, KCI 5,4, NaHC03 16,2, MgS04 0,8, NaHP041,0, CaCI2 1,8, D-glicose 5,5, HEPES 30, pH 7,40] todas as células foramcentrifugadas duas vezes a 100 x g e ressuspensas em BSS. Depois da de-terminação do número de células, as células são homogenizadas com ajudade um Ultra-Turrax e centrifugadas por 10 minutos a 3000 x g. A parte so-brenandante é descartada e o pélete é recentrifugado e ressuspenso emtampão Tris (10 mM de Tris, 50 mM de NaCI, 5 mM de MgCI2, 1 mM de ED-TA, pH 7,40), enriquecido com 1% de albutina de soro bovino e 0,1% de ba-citricina (1 ml/1000000 células). O produto de homogeneização é congeladoa -80°C. As preparações da membrana são estáveis por mais de 6 semanasnessas condições.
Depois de degelar, o produto de homogeneização é diluído comtampão de teste (50 mM de Tris, 150 mM de NaCI, 5 mM de MgCI2, 1 mM deEDTA, pH 7,40) e homogeneizada por 30 segundos com um Ultra-Turrax.230 |il do produto de homogeneização são incubados por 180 minutos, àtempertura ambiente, com 50 pM de 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-RelatedPeptide (Amersham) e crescentes cocnentrações das substâncias de testeem um volume total de 250 uJ. A incubação é terminada por rápida filtraçãopor um filtro de fibra de vidro GF/B tratado com polietilenimina (0,1%) pormeio de um coletor de células. A radioatividade ligada em proteína é deter-minada com a ajuda de um contador gama. Como ligação não específica, aradioatividade ligada é definida de acordo com a presença de 1 n.M de C-GRP-alfa humano durante a incubação.
A análise das curvas de concentração-ligação dá-se com ajudade uma adaptação de curvas não linear assistida por computador.
Os compostos citados inicialmente mostram no teste descritovalores de IC5o <10000 nM.B. Antagonismo a CGRP em células de SK-N-MC
Células de SK-N-MC (1 milhão de células) são lavadas duas ve-zes com 250 |il de tampão de incubação (Hank's HEPES, 1 mM de 3-isobutil-1-metilxantina, 1% de BSA, pH 7,4) e incubados previamente a 37°Cpor 15 minutos. Após a adição de CGRP (10 ^il) como agonista, em concen-trações crescentes (10"11 a 10"6 M) ou, adicionalmente, de substância em 3 a4 concentrações diferentes, incuba-se novamente por 15 minutos.
cAMP intracelular é extraído subseqüentemente por adição de20 fil de HCI de 1M e centrifugação (2000 x g, 4°C, por 15 minutos). As par-tes sobrenadantes são congeladas em nitrogênio líquido e armazenadas a20°C.
Os teores de cAMP das amostras são determinados por meio deRadioimmunassay (empresa Amersham) e os valores de pA2 de substânciasde ação antagonista são determinados graficamente.
Os compostos de acordo com a invenção mostram no modelo deteste in wYra descrito propriedades antagonistas em um âmbito de dose entre10_12a 10-5M.ÁREAS DE INDICAÇÃO
Devido às suas propriedades farmacológicas, os compostos deacordo com a invenção e seus sais com ácidos fisiologicamente compatíveissão apropriados, portanto, para o tratamento agudo e profilático de dores decabeça, particularmente, enxaqueca, cefaléia em selvas, bem como doresde cabeça de tensão. Além disso, os compostos de acordo com a invençãotambém influenciam positivamente as seguintes doenças: Diabetes mellitusnão dependente de insulina ("NIDDM"), doenças cardiovasculares, tolerânciaà morfina, doenças diarréicas causadas pela toxina de Clostridium, doençasde pele, particularmente, danos da pele térmicos e causados por radiação,inclusive queimadura solar, impigem, prurido, toxidermias pruriginosas, bemcomo comichão grave, doenças inflamatorias, por exemplo, doenças dasarticulações (osteoartrite, artrite reumatóide, artrite neurogênica), reumatis-mo de partes moles generalizado (fibromialgia), inflamações neurogênicasda mucosa oral, doenças pulmonares inflamatorias, rinite alérgica, asma,COPD, doenças que estão associadas a uma dilatação vascular excessivae, devido a isso, irrigação sangüínea de tecidos diminuída, por exemplo,choque e septicemia, doenças de dores crônicas, tal como, por exemplo,neuropatias diabéticas, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuropatias5 induzidas por HIV, neuropatias pós-herpes, neuropatias induzidas por trau-ma de tecidos, neuralgias do trigêmeo, disfunções temporomandibulares,CRPS (síndrome dolorosa complexa regional), dores das costas e doençasviscerais, tal como, pex, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflama-tória do intestino. Além disso, os compostos mostram um efeito sedativo so-
bre estados dolorosos em geral.
A sintomática de ondas de calor da menopausa, causadas pordilatação vascular e fluxo sangüíneo aumentado, de mulheres com deficiên-cia de estrogênio, bem como pacientes com carcinoma da próstata e pacien-tes castrados tratados com hormônios é influenciada favoravelmente tera-
15 peuticamente, preventivamente e em estado agudo, pelos antagonistas deCGRP, sendo que essa proposta de terapia distingue-se em relação à subs-tituição hormonal por baixos efeitos colaterais.
De preferência, os compostos de acordo com a invenção sãoapropriados para o tratamento agudo e profilático de enxaqueca e cefaléias
20 em salvas, para tratamento de irritabel bowel syndroms (IBS) e para o trata-mento terapêutico preventivo e agudo de ondas de calor de mulheres comdeficiência de estrogênio.
A dosagem necessária para obtenção de um efeito correspon-dente perfaz, convenientemente, na administração intravenosa ou subcutâ-"25 nea, 0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal, de preferência, 0,01 a 1 mg/kg depeso corporal, e na administração oral, nasal ou inalativa, 0,01 a 10 mg/kgde peso corporal, de preferência, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, em cadacaso, uma a três vezes ao dia.
Quando o tratamento se dá com antagonistas de CGRP e/ou
inibidores de liberação de CGRP, em complementação a uma substituiçãohormonal usual, recomenda-se uma diminuição das dosagens indicadas a-cima, sendo que, então, a dosagem pode perfazer 1/5 dos limites inferioresindicados acima até 1/1 dos limites superiores indicados acima.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos de acordocom a invenção como adjuvantes valiosos para produção e purificação (cro-matografia de afinidade) de anticorpos, bem como, após marcação radioati-va apropriada, por exemplo, por titulação de precursores apropriados, porexemplo, por hidrogenação catalítica com trítio ou substituição de átomos dehalogênio por trítio, em testes de RIA e ELISA e como adjuvantes diagnósti-cos ou analíticos na pesquisa de neurotransmissores.COMBINAÇÕES
Classes de substâncias ativas como componentes de combina-ção são, por exemplo, antieméticos, procinéticos, neurolépticos, antidepres-sivos, antagonistas de neurocinina, anticonvulsivos, antagonistas de recepto-res de histamina-H1, p-bloqueadores, a-agonistas e a-antagonistas, ergotal-calóides, analgésicos fracos, antiflogísticos não estereoidais, corticoesterói-des, antagonistas de cálcio, agonistas de 5-HT1b/-id e outros agentes antien-xaqueca, que junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes, usuais,por exemplo, com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose micro-cristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tar-tárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbita, água/polietilenoglicol,propilenoglicol, álcool cetilestarílico, carboximetilcelulose ou substâncias quecontêm gordura, tal como gordura dura ou as misturas apropriadas dosmesmos, podem ser incorporados em preparações galênicas usuais, taiscomo comprimidos, drágeas, cápsulas, pós, suspensões, soluções, aeros-sóis de dosagem ou supositórios.
Para as combinações citadas acima são de interesse, portanto,como outras substâncias ativas, por exemplo, os antiflogísticos não estere-oidais aceclofenaco, acemetacina, ácido acetilsalicílico, acetaminofeno (pa-racetamol), azatioprina, diclofenaco, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno, flur-biprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, leflunomida, lornoxicam,ácido mefenamínico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina,zomepirac ou os sais farmaceuticamente compatíveis dos mesmos, bemcomo meloxicam e outros inibidores de COX2 seletivos, tal como, por exem-pio, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib e celecoxib, bem como subs-tâncias que inibem etapas anteriores e posteriores na sítnese de prostaglan-dina ou antagonistas de receptor de prostaglandina, bem como, por exem-plo, antagonistas de receptor de EP2 e antagonistas de receptor de IP.
Além disso, podem ser usados ergotamina, diidroergotamina,
metoclopramida, domperidona, difenidramina, ciclizina, prometazina, clor-promazina, vigabatrina, timolol, isometepteno, pizotifeno, botox, gabapenti-na, pregabalina, duloxetina, topiramat, riboflavina, Montelucark, lisinopril,micardis, proclorperazina, dexametanona, flunarizin, dextropropoxifeno, me- peridina.metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol.cloridina, indoramina, car-bamazepina, fenitóina, valproato, amitriptilina, imipramina, vénlafaxi-najidocaína, ou diltiazem e outros agonistas 5-HT1B/iD-como, por exemploalmotriptano, Avitriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano,sumatriptano, e zolmitriptano.
Além disso, podem ser administrados antagonistas de CGRP
com antagonistas de receptor de vanilóide, tal como, por exemplo, antago-nistas de VR-1, antagonistas de receptor de glutamato, tal como, por exem-plo, antagonistas de receptor de mGlu5, antagonistas de receptor de mGlul,antagonistas de receptor de iGlu5, antagonistas de receptor de AMPA, blo- queadores de receptor de purina, tal como, por exemplo, antagonistas deP2X3, inibidores de sintase de NO, tal como, por exemplo, inibidores de I-NOS, bloqueadores de canal de cálcio, tal como, por exemplo, bloqueadoresdo tipo PQ, bloqueadores do tipo N, abridores de canal de potássio, tal co-mo, por exemplo, abridores de canal de KCNQ, bloqueadores de canal de sódio, tal como, por exemplo, bloqueadores de canal de PN3, antagonistasde receptor de NMDA, antagonistas do canal de íons de sensíveis a ácido,tal como, por exemplo, antagonistas de ASIC3, antagonistas de receptor debradicinina, tal como, por exemplo, antagonistas de receptor de B1, agonis-tas de receptor de canabinóide, tal como, por exemplo, agonistas de CB2, agonistas de CB1, agonistas de receptor de somatostatina, tal como, porexemplo, agonistas de receptor de sst2.
A dose dessas substâncias ativas perfaz, nesse caso, conveni-entemente, 1/5 da dosagem mais baixa normalmente recomendada até 1/1da dosagem normalmente recomendada, portanto, por exemplo, 20 a 100 mgde sumatriptano.FORMAS DE APRESENTAÇÃO
Os compostos preparados de acordo com a invenção podem serusados sozinhos ou, opcionalmente, em combinação com outras substân-cias ativas para tratamento de enxaqueca, por via intravenosa, subcutânea,intramuscular, intraarticular, intra-retal, intranasal, por inalação, topicamente,transdermicamente ou oralmente, sendo que para a inalação são apropria-das, particularmente, formulações de aerossol. As combinações podem seradministradas simultaneamente ou seqüencialmente.
Formas de aplicação apropriadas são, por exemplo, comprimi-dos, cápsulas, soluções, sucos, emulsões ou pós ou aerossóis de inalação.Nesse caso, a proporção dos compostos farmaceuticamente eficazes devesituar-se, em cada caso, no âmbito de 0,1 a 90% em peso, de preferência,0,5 a 50% em peso, da composição total, isto é, em quantidades que sãosuficientes para atingir o âmbito de dosagem indicado acima.
A administração oral pode dar-se na forma de um comprimido,como pó, como pó em uma cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina dura),como solução ou suspensão. No caso de uma administração inalativa, acombinação de substâncias ativas pode dar-se como pó, como solução a-quosa ou aquosa-etanólica ou por meio de uma formulação com gás propul-sor.
Por esse motivo, as formulações farmacêuticas estão caracteri-zadas, de preferência, pelo conteúdo de um ou mais compostos da fórmula Ide acordo com as modalidades preferidas acima.
É particularmente preferido quando os compostos da fórmula Isão administrados oralmente, é especialmente preferido quando a adminis-tração é feita uma ou duas vezes ao dia. Comprimidos correspondentes po-dem ser obtidos, por exemplo, por mistura da ou das substâncias ativas comadjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonatode cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes de desintegração, tal comoamido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tal como amido ou gelatina,lubrificantes, tal como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes paraobtenção do efeito de liberação retardada, tal como carboximetilcelulose,ftalato de acetato de celulose ou acetato polivinílico. Os comprimidos tam- bém podem consistir em camadas múltiplas.
Correspondentemente, drágeas podem ser produzidas por re-vestimento de núcleos produzidos analogamente aos comprimidos, com a-gentes normalmente utilizados em revestimentos de drágeas, por exemplo,colódio ou goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para
obtenção de um efeito de liberação retardada ou para evitar incompatibilida-des, o núcleo também pode consistir em camadas múltiplas. Igualmente,também o envoltório da drágea pode consistir em camadas múltiplas, paraobtenção de um efeito de liberação retardada, sendo que podem ser usadosos adjuvantes citados acima nos comprimidos.
Sucos das substâncias ativas de acordo com a invenção ou
combinações de substâncias ativas podem conter adicionalmente, ainda, umadoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como umagente corretor de sabor, por exemplo, aromatizantes, tal como vanilina ouextrato de laranja. Além disso, eles podem conter adjuvantes de suspensão
ou espessantes, tal como carboximetilcelulose de sódio, reticuladores, porexemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com oxido de etileno,ou agentes de proteção, tal como p-hidroxibenzoatos.
As cápsulas que contêm uma ou mais substâncias ativas oucombinações de substâncias ativas podem ser produzidas, por exemplo, misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes, tal como lactoseou sorbita, e encapsulando as mesmas em cápsulas de gelatina.
Supositórios apropriados podem ser produzidos, por exemplo,por mistura com veículos previstos para esse fim, tal como graxas naturaisou polietilenoglicol ou derivados do mesmo.
Como adjuvantes são citados, por exemplo, solventes orgânicos
farmaceuticamente compatíveis, tal como parafinas (por exemplo, frações depetróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de amendoim ou óleode gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glice-rina), veículos, tal como, por exemplo, farinhas minerais naturais (por exem-plo, caulins, aluminas, talco, carbonato de cálcio), farinhas minerais sintéti-cas (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares(por exemplo, açúcar de cana, leite e uva), emulsificantes (por exemplo, lig-nina, lixívias de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e agentesde deslizamento (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteáricoe lauril sulfato de sódio).
No caso da aplicação oral, os comprimidos naturalmente podemconter, além dos veículos citados, também aditivos, tal como, por exemplo,citrato e sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, junto com diversosaditivos, tal como amido, de preferência, amido de batata, gelatina e similar.Além disso, podem ser usados conjuntamente agentes de deslizamento, talcomo estearato e magnésio, lauril sulfato de sódio e talco para a formaçãodos comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativaspodem ser misturadas, além dos adjuvantes citados acima, com diversoscorretores de sabor ou corantes.
Também é preferido que os compostos da fórmula I sejam admi-nistrados por via inalativa, é particularmente preferido se a administração seder uma ou duas vezes ao dia. Para esse fim, os compostos da fórmula Iprecisam ser postos à disposição em formas de administração inaláveis.Como formas de administração inaláveis são de interesse pós de inalação,aerossóis de dosagem contendo gás propulsor ou soluções de inalação isen-tas gás propulsor, que se apresentam, opcionalmente, em mistura com adju-vantes fisiologicamente compatíveis correntes.
No âmbito da presente invenção, pelo termo soluções de inala-ção isentas de gás propulsor também estão abrangidas soluções de inalaçãoestéreis, prontas para uso. As formas de administração a ser usadas no âm-bito da presente invenção são descritas detalhadamente na parte subse-qüente da descrição.PARTE EXPERIMENTAL
Para os compostos preparados existem, em geral, 1H-RMN e/ouespectros de massa. Quando não indicado diversamente, os valores de Rfsão determinados sob uso de placas prontas de DC de sílica-gel 60 F254 (E.Merck, Darmstadt, artigo n° 1.05714), sem saturação de câmara.
As relações indicadas nos solventes referem-se a unidades devolume do respectivo solvente. As unidades de volume indicadas em NH3referem-se a uma solução concentrada de NH3 em água.
Desde que não indicado diversamente, as soluções de ácidos,bases e sais usadas nos acabamentos das soluções de reação são sistemasaquosos com as concentrações indicadas. Para as purificações cromatográ-ficas é usado sílica-gel da empresa Millipore (MATREX®, 35-70 um).
Os dados de HPLC são medidos sob os parâmetros apresenta-dos abaixo:
Método A:
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Coluna analítica: coluna Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond)C18; 3,5 u,m; 4,6 x 75 mm; temperatura da coluna: 30°C; fluxo: 1,6 ml/min;volume de injeção: 5 jxl; detecção a 254 nm
Método B:
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Coluna analítica: coluna Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond)C18; 3,5 um; 4,6 x 75 mm; temperatura da coluna: 30°C; fluxo: 0,8 ml/min; volume de injeção: 5 fil; detecção a 254 nmMétodo C:<table>table see original document page 60</column></row><table>
Coluna analítica: Symmetry C8 Waters - 4,6 x 150 mm; 5 mícrons, fluxo: 1,3ml/min; temperatura da coluna: 25°C; detecção a 254 nm
Nas preparações de HPLC preparativas são usados, em geral osmesmos gradientes que foram usados no levantamento dos dados analíticosde HPLC. A reunificação dos produtos dá-se por controle de massa, as fra-ções que contêm o produto são combinadas e secadas por congelação. Ca-so faltem dados mais detalhados sobre a configuração, fica em aberto setrata de enantiomeros puros ou se ocorrer uma racemização parcial ou atémesmo total.
Nas descrições dos testes são usadas as seguintes abreviatu-Cyc cicloexano
DCM diclorometano
DIPE éter diisopropílico
DMF N.N-dimetilformamida
EtOAc éster etílico de ácido acético
EtOH etanol
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-hexafluorfosfato
AcOH ácido acético
i.vac. in vácuo (em vácuo)
MeOH metanol
MTBE éter terc-butilmetílico
NaOAc acetato de sódio
NMP N-metilpirrolidona
PE éter de petróleo
RT temperatura ambiente
TBTU 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-tetrafluorborato
TFA ácido trifluoracético
THF tetraidrofurano
Preparação dos compostos básicos:Amina A1
[4,4']Bipiperidinil-1-il-oxo-éster etílico de ácido acético<formula>formula see original document page 61</formula>
A1a) 1'-Etoxioxalil-[4,4']bipiperidinil-1-éster terc-butílico deácido carboxílico
A uma solução de 4,0 g (14,9 mmols) de [4,4']bipiperidinil-1 -ésterterc-butílico de ácido carboxílico e 2,15 ml (15,4 mmols) de trietilamina em80 ml de DCM foram adicionados lentamente, em gotas, 1,68 ml (15,0mmols) de cloro-oxo-éster etílico de ácido acético e a mistura de reação foiagitada por 1 h à TA. À solução de reação foi adicionada um pouco de água,a fase orgânica foi separada e secada através de Na2S04. Após a remoçãodo agente de secagem e do solvente, o resíduo foi incorporado em EtOAc efiltrado através de sílica-gel, sendo que o produto foi extraído com EtOAc.Depois da concentração in vácuo, foi obtido o produto, que foi reagido adi-cionalmente sem purificação.Rendimento: 3,1 g (57% teóricos)ESI-MS: (M+NH4)+= 386
A1 b) [4,4']Bipiperidinil-1 -oxo-éster etílico de ácido acéticoA uma solução de 3,08 g (8,36 mmols) de 1'-etoxioxalil-[4,4']bipiperidinil-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico em 40 ml de DCMforam adicionados, em gotas, 5 ml de TFA e a mistura de reação foi agitadaà TA por 4 h. Concentrou-se in vácuo, incorporou-se o resíduo em 50 ml deDCM e misturou-se essa solução lentamente em uma solução gelada de 4 gde Na2C03 em 20 ml de água. Após a conclusão da adição, agitou-se pormais 15 minutos, a fase orgânica foi separada, a fase aquosa ainda foi extra-ída duas vezes com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadasatravés de Na2S04. Após remoção do agente de secagem e do solvente, oproduto foi obtido como sal de hidrogenocarbonato.Rendimento: 2,33 g (84% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 269
Amina A2
4-[4,4']Bipiperidinil-1-il-4-oxo-éster etílico de ácido butânico
A2a) 1'-(3-Carbóxi-propionil)-[4,4']bipiperidiniI-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico
A uma solução de 10,0 g (37,0 mmols) de [4,4']bipiperidinil-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico em 100 ml de THF foi adicionada len-tamente, em gotas, uma solução de 4,07 g (41,0 mmols) de anidrido de áci-do succínico em 50 ml de THF e a mistura de reação foi agitada durante anoite à TA. Para completar a reação, foram adicionados outros 2,0 g (20,0mmols) de anidrido de ácido succínico, a mistura de reação foi agitada por 4 h a50°C e durante a notie à TA. Misturou-se cuidadosamente com 200 ml desolução de K2C03 de 7,5% e 200 ml de EtOAc, separou-se a fase orgânica,extraiu-se a mesma novamente com 100 ml de solução de K2C03 de 7,5% eacidificou-se as fases aquosas com solução de 10% de ácido cítrico. Extraiu-se a fase aquosa com 300 ml de EtOAc, separou-se a fase orgânica e remo-veu-se o solvente in vácuo
Rendimento: 11,7 g (85% teóricos)ESI-MS: (M-H)- = 367
A2b) 4-[4,4']Bipiperidinil-1-il-4-oxo-éster etílico de ácido bu-
tânico
Uma solução de 11,7 g (31,7 mmols) de 1'-(3-carbóxi-propionil)-
[4,4']bipiperidinil-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico em 250 ml de HCLetanólico (1,25 M) foi agitada durante a notie à TA. Concentrou-se in vácuoaté a secagem, incorporou-se o resíduo em 100 ml de EtOAC e 100 ml desolução de K2CO3 de 15%, separou-se a fase orgânica e secou-se a mesmaatravés de Na2S04. Após remoção do agente de secagem e do solvente, oproduto foi reagido adicionalmente sem purificação.Rendimento: 4,3 g (46% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 297
Preparação dos compostos finais:
Exemplo 1
ácido do éster -(R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-1 -(3-trifluormetil-benzil)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-ben-zodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
1 a) (Z,E)-2-Acetilamino-3-(3-trifluormetil-fenil)-ácido acrílico
Uma solução de 15,8 g (115 mmols) de 3-trifluormetil-benzal-
deído e 21,3 g (182 mmols) de N-acetilglicina em 60 ml de anidrido de ácidoacético foi aquecida por 4 h para 120°C (temperatura de banho). Depois doresfriamento, são adicionados lentamente 40 ml de água e agitados por 1 ha 80°C. Depois do resfriamento, misturou-se com 400ml de água e 150 mlde tolueno, agitou-se por 1 h, o precipitado formado foi separado por filtra-ção, lavado com tolueno e secado a 50°C.Rendimento: 16,7 g (53% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 274
Rf= 0,4 (sílica-gel, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
1 b) 2-Oxo-3-(3-trifluormetil-fenil)-ácido propiônico
A uma suspensão aquecida para 80°C (temperatura de banho)de 16,6 g (60,8 mmols) de (Z,E)-2-acetilamino-3-(3-trifluormetil-fenil)-ácidoacrílico em 200 ml de 1,4-dioxano são adicionados, em totas, 200 ml de HCIde 4M, a mistura de reação e'aquecida sob refluxo por 1,5 h e, subse-qüentemente, agitada durante a notie à TA. Para completar a reação, aque-ceu-se por mais 4 h sob refluxo. O solvente orgânico foi removido in vácuo.,o resíduo aquoso misturado com NaOH até a reação alcalina, lavado comMTBE e acidificado com HCI. Extraiu-se até o esgotamento com EtOAC esecou-se as fases orgânicas combinadas através de MgS04. Após a remo-ção do agente de secagem e do solvente, foi obtido o produto desejado, quefoi reagido adicionalmente sem purificação.Rendimento: 5,7 g (40% teóricos)ESI-MS: (M-H)' = 231
Rf= 0,19 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1c) (R)-2-Hidróxi-3-(3-trifluormetil-fenil)-ácido propiônico
Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução refrigerada para -35°Cde 5j70 g (24,6 mmols) de 2-oxo-3-(3-trifluormetil-fenil)-ácido propiônico e4,4 ml (31,4 mmols) de trietilamina em 60 ml de THF foi adicionada, em go-tas, no espaço de 15 min, uma solução de 11,8 g (36,8 mmols) de (1R)-B-clorodiisopinocanfeilborano em 40 ml de THF e a solução de reação foi agi-tada durante a noite à TA. Subseqüentemente, a solução de reação foi cui-dadosamente ajustada para ser alcalina, sob refrigeração com gelo, com 20ml de NaOH de 1M e agitada por mais 30 min. Misturou-se com 40 ml deEtOAc, separou-se a fase aquosa, lavou-se a fase orgânica três vezes, acada vez, com 15 ml de solução de NaOH de 1M e uma vez com 15 ml deágua. As fases aquosas combinadas foram acidificadas com HCI semicon-centrado, extraídas duas vezes, a cada vez com 40 ml de EtOAc e as fasesorgânicas combinadas foram secadas através de MgS04. Após a remoçãodo agente de secagem e do solvente, foi obtido o produto, que foi reagidoadicionalmente sem purificação. Rendimento: 4,25 g (74% teóricos)ESI-MS: (M-H)" = 233
Rf = 0,35 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1d) (R)-2-Hidróxi-3-(3-trifluormetil-fenil)éster metílico de áci-do propiônico
Uma solução de 4,20 g (17,9 mmols) de (R)-2-hidróxi-3-(3-
trifluormetil-fenil)-ácido propiônico em 80 ml de HCI metanólico foi agitadapor 70 h à TA. A solução de reação foi concentrada in vácuo, o resíduo foiincorporado em água e extraído até o esgotamento com EtOAc. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas três vezes com solução de K2CO3 de
15% e uma vez com água e secadas através de MgS04. Após remoção doagente de secagem e do solvente, o resíduo foi reagido adicionalmente sempurificação.
Rendimento: 2,47 g (55% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 249
R, = 0,73 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1e) ácido do éster (R)-1-metoxicarbonil-2-(3-trifluormetil-fenil)- etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1,64 g (13,4 mmols) de 4-dimetilaminopiridina em 40 ml de piridina foram adicionados2,10 g (10,4 mmols) de ácido clorofórmico-4-nitro-éster fenílico e agitadospor 3 h à TA. Depois foram adicionados 2,47 g (9,95 rnols) de (R)-2-hidróxi-3-(3-trifluormetil-fenil)-éster metílico de ácido propiônico em 20 ml de piridinae a mistura de reação foi agitada por 2,5 à TA. A solução de reação foi mis- turada com 4,1 g (10,9 mmols) de 3=piperidin-4-il-1,3,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-2-ona (pureza de 65%) e agitada por 20 h à TA. Concentrou-se in vácuo, incorporou-se o resíduo em 60 ml de EtOAc, lavou-se a faseorgânica duas vezes com solução de K2C03 de 15%, quatro vezes com so-lução de NaHC03 e secou-se a mesma através da Na2SÜ4. Após a remoçãodo agente de secagem e do solvente, o resíduo foi purificado cromatografi-camente (sílica-gel/Cyc/EtOAc 1:2).Rendimento: 3,16 g (61% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 520
Rf = 0,93 (sílica-gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1f) ácido do éster -(R)-1-carbóxi-2-(3-trifluormetil-fenil)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carbo-xílico
A uma solução de 3,10 g (5,97 mmols) de éster -(R)-l-metoxi-carbonil-2-(3-trifluormetil-fenil)-etílico do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetráidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico em 80 ml de THF foi adicionadauma solução de 0,22 g (9,00 mmols) de LiOH em 40 ml de água e a misturade reação foi agitada por 1 h à RT. O solvente orgânico foi removido in vá-cuo, o resíduo áquoso foi misturado com 80 ml de água e acidificado comHCI de 1M. O precipitado depositado foi aspirado e secado durante a noite a35°C.
Rendimento: 2,80 g (93% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 506
R, = 0,58 (sílica-gel, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
1g) ácido do éster-(R)-2-[4-(4-metil-piperazon-1-il)-piperidin-
1- il]-2-oxo-1-(3-trifluormetil-benzil)- etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
A uma solução de 80,0 mg (0,16 mmol) de éster -(R)-l-carbóxi-
2- (3-trifluormetil-fenil)-etílico do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 61 mg (0,19 mmol) de TBTU e 27 jll)(0,20 mmol) de trietilamina em 1 ml de DMF foram adicionados à TA 30 mg(0,16 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina e a solução de reação foiagitada por 70 h à TA. A mesma foi purificada por meio de HPLC, sem outroacabamento; as frações que contêm o produto foram combinadas e liofiliza-das.Rendimento: 67 mg (63% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 671
Rf = 0,4 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Analogamente, foram preparados os seguintes compostos de, em cada caso, 80 mg (exemplos 1.1 a 1.4) por exemplo 140 mg (exemplos1,5 e 1.6) de éster -(R)-1-carbóxi-2-(3-trifluormetil-fenil)- etílico do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e da quan-tidade correspondente de amina.
Ex.<table>table see original document page 67</column></row><table>**) (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) ou tempo de retenção de HPLCExemplo 1.7
éster -(R)-1-(3-metil-benzil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-
il)-etílico do ácido 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-pipe-ridin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de 131 mg (0,17 mmol) de éster 4-{1-[(R)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboniloxi]-3-(3-tri-fluormetil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-1- terc-butílico de ácido carboxílico(exemplo 1.5) em 1,5 ml de HCI de 4M foi agitada durante a noite à TA. Asolução de reação foi purificada por meio de HPLC sem outro acabamento.As frações que contém o produto foram combinadas e liofilizadas.Rendimento: 75 mg (67% teóricos)ESI-MS: (M+H)+= 657
Rf= 0,38 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Exemplo 1.8
ácido do éster-(R)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)1 -(3-trifluormetil-benzil)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Analogamente ao exemplo 1.7, de 149 mg (0,20 mmol) de ácidodo éster -(R)-1 -(3-trifluormetil-benzil)-2-[4-(1 -terc-butóxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo- etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico (exemplo 1.6) foi obtido o produto.Rendimento: 66 mg (51% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 657
Rf = 0,18 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Exemplo 2
ácido do éster (R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-OXO-1 -(3-metil-benzil)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiaze-pin-3-il)-piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 69</formula>2a) (Z,E)-2-Acetilamino-3-m-tolil-ácido acrílico
Analogamente ao exemplo 1a, de 25,0 g (212 mmols) de 3-metil-benzaldeído e 24,9 g (212 mmols) de N-acetilglicina pôde ser obtido o produ-to.
Rendimento: 26.0 g (56% teóricos)ESI-MS: (M+H)+= 220
Tempo de retenção (HPLC): 5,4 min (Método B)
2b) 2-Oxo-3-m-tolil-ácido propiônico
A uma solução de 13,0 g (59,3 mmols) de (Z,E)-1-acetilamino-3-m-tolil-ácido acrílico em 200 ml de 1,4-dioxano foram adicionados 400 ml deHCI de 4M e a mistura de reação foi agitada por 2,5 h sob refluxo. O solven-te orgânico foi cocnentrado in vácuo, o precipitado depositado foi aspirado esecado. O mesmo foi incorporado em 300 ml de EtOAc, a fase orgância foilavada duas vezes com, em cada caso, 200 ml de água e secada através de
Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foireagido adicionalmente sem purificação.Rendimento: 9,2 g (88% teóricos)ESI-MS: (M-H)'=177Tempo de retenção (HPLC): 7,3 min (Método B)
2c) (R)-2-Hidróxi-3-m-tolil-ácido propiônico
Analogamente ao exemplo 1c, de 9,24 g (51,9 mmols) de 2-oxo-3-m-tolil-ácido propiônico e 24,0 g (74,8 mmols) de (1 R)-B-clorodiisopinocan-feilborano pôde ser obtido o produto.Rendimento: 8,4 g (90% teóricos)
ESI-MS: (M-H)=179
Tempo de retenção (HPLC): 7,2 min (Método B)
2d) (R)-2-Hidróxi-3-m-tolil-éster metílico de ácido propiônicoA uma solução refrigerada para 0°C de 8,40 g (46,6 mmols) de(R)-2-hidróxi-3-m-tolil-ácido propiônico em 200 ml de MeOH foram adiciona-dos lentamente, em gotas, 3,74 ml (51,28 mmols) de SOCI2 e, após o térmi-no da adição, a mistura de reação foi agitada por 1 h à TA. Concentrou-se invácuo e purificou-se o resíduo cromatograficamente (sílica-gel, Cyc/EtOAc3:1).
Rendimento: 6,28 g (69% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+=195
Tempo de retenção (HPLC): 6,9 min (Método B)
2e) ácido do éster -(R)-1-metoxicarbonil-2-m-tolil- etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - carboxílico
Analogamente ao exemplo 1e, de 1,12 g (5,76 mmols) de (R)-2-hidróxi-3-m-tolil-éster metílico de ácido propiônico e 1,41 g (5,76 mmols) de3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-2-ona pôde ser obtido oproduto.
Rendimento: 2,07 g (77% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 466
Tempo de retenção (HPLC): 9,0 min (Método B)
21) ácido do éster -(R)-1-carbóxi-2-m-tolil-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico
Analogamente ao exemplo 1f, de 2,07 g (4,45 mmols) de éster -(R)-1-metoxicarbonil-2-m-tolil- etílico do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico e 0,16 g (6,72 mmols) de LiOHpôde ser obtido o produto.Rendimento: 1,86 g (93% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 452
Tempo de retenção (HPLC): 8,0 min (Método B)
2g) ácido do éster-(R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)1-piperi-din-1 -il]-2-oxo-1 -(3-metil-benzií)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-ben-zodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Uma solução de 80,0 mg (0,18 mmol) éster -(R)-1-carbóxi-2-m-tolil- etílico do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 57 mg (0,18 mmol) de TBTU e 31 \i\ (0,22 mmol) detrietilamina em 1 ml de DMF foram agitados por 1 h à TA. Depois, deu-se aadição de 33 mg (0,18 mmol) de 1-metil-piperidin-4-il-piperazina à solução
de reação, que, subseqüentemente, foi agitada durante a noite à TA. A
mesma foi purificada por meio de HPLC sem outro acabamento, as frações
que contêm o produto foram combinadas e liofilizadas.
Rendimento: 46,7 mg (43% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 617
Tempo de retenção (HPLC): 5,5 min (Método B)
Analogamente, foram preparados os seguintes compostos de,em cada caso, 80 mg éster -(R)-1-carbóxi-2-m-tolil- etílico do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico e da quanti-dade correspondente de amina:
N-H NQ<table>table see original document page 71</column></row><table>Exemplo 3
ácido do éster-(R)-1-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-2-(1'-etoxi-carbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrai-15 dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - carboxílico
s °
3a) 2-Acetilamino-3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)éster metílicode ácido acrílico
Sob atmosfera de nitrogênio foram misturados 50,0 g (171mmols) de 3,5-bis-(trifluormetil)-bromobenzeno e 25,0 g (171 mmols) de 2-acetilamino-éster metílico de ácido acrílico em 475 ml de trietilamina e 250ml de acetonitrila com 3,9 g (12,4 mmols) de tri~o-tolil-fosfano e 2,8 g (12,5mmols) de Pd(OAc)2 e agitados por 18 h a 80°C. Após o término da reação,a mistura de reação foi concentrada in vácuo para cerca de 200 ml, mistura-da com 400 ml de EtOAc e 400 ml de água, o precipitado foi aspirado e asfases foram separadas. A fase orgânica foi secada através de Na2S04, mis-turada com carbono ativo, filtrada e concentrada até a secagem. O resíduofoi misturado com DIPE, aspirado e secado in vácuoRendimento: 19,5 g (32% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf = 0,76 (sílica-gel, PE/EtOAc 1:1)
3b) 3-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil-2-oxo-ácido propiônico19,5 (54,9 mmols) de 2-acetilamino-3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-éster metílico de ácido acrílico em 100 ml de 1,4-dioxano foram aquecidospara uma temperatura de banho de 100°C, misturados com 100 ml de HCIde 4M e agitados por 8 h a 100°C de temperatura de banho. A mistura dereação foi concentrada in vácuo, os cristais foram aspirados, lavados comágua e secados na estufa a 50°C.Rendimento: 16,1 g (98% teóricos) ESI-MS: (M-H)" = 299
Rf = 0,18 (sílica-gel, EtOAc)
3c) (R)-3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-hidróxi-ácido propiôni-co
16,1 g (53,6 mmols) de 3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-oxo-ácidopropiônico em 9,5 (70,0 mmols) de trietilamina e 100 ml de THF foram mistu-rados no espaço de 30 min, a -35°C, com uma solução de 26,0 (8.1,1 mmols)de (1 R)-B-clorodiisopinocanfeilborano em 40 ml de THF, e agitados a 1 h aessa temperatura e durante a noite, à TA. Após o término da reação, a mis-tura de reação foi ajustada de modo alcalino a 0°C com 160 ml de NaOH de1M, agitada por 15 min, misturada com 100 ml de MTBE e as fases foramseparadas. A fase orgânica foi lavada com 50 ml de água e 50 ml de NaOHde 1M. As fases aquosas combinadas foram acificadas com HCI de 4M, ex-traídas até o esgotamento com MTBE, as fases orgânicas combinadas foramsecadas através de Na2S04, aspiradas através de carbono ativo e concen-tradas in vácuo O produto foi reagido adicionalmente sem purificação.Rendimento: 12,5 g (77% teóricos) ESI-MS: (M-H)- = 301Rf = 0,45 (sílica-gel, EtOAc)
3d) (R)-3-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-2-hidróxi-éster metílicode ácido propiônico
12,5 g (41,4 mmols) de (R)-3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-hidróxi- éster metílico de ácido propiônico em 150 ml de HCImetanólico (1,25 M) fo-ram agitados por 4 h à TA e, subseqüentemente, concentrados in vácuo Oresíduo foi incorporado em EtOAc e lavado com solução de NaHC03, a faseorgânica foi secada através de Na2S04, aspirada através de carbono ativo econcentrada in vácuo O resíduo foi misturado com PE, aspirado e concen- trado in vácuo O produto foi reagido adicionalmente sem purificação.Rendimento: 11,4 g (87% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 316
Rf = 0,80 (sílica-gel, PE/EtOAc)
3e) ácido do éster-(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-1-metoxi- carbonil-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperi-din-1- carboxílico
Analogamente ao exemplo 1e, de 6,0 g (8,2 mmols) de (R)-3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-hidróxi-éster metílico de ácido propiônico e 5,13g (20,9 mmols) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-2-ona pôde ser obtido o produto. A purificação deu-se cromatograficamente (sílica-gel, gradiente PE/EtOAc 1:1 a 1:9).Rendimento: 5,1 g (46% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 588
Rf = 0,63 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) 3f) ácido do éster-(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-1-car-
bóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílicoA uma solução de 5,0 g (8,5 mmols) de ácido do éster -(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-1 -metoxicarbonil-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico em 50 ml de THF foi adiciondauma solução de 307 mg (12,8 mmols) de LiOH em 5 ml de água e a misturade reação foi agitada durante a noite à TA. Concentrou-se in vácuo, incorpo-rou-se o resíduo em água, acidificou-se com HCI de 1M, removeu-se o pre-cipitado por filtração e secou-se o mesmo na estufa de secagem a vácuo a40°C.
Rendimento: 4,5 g (92% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 574
Rf = 0,32 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
3g) ácido do éster-(R)-1-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-2-oxo-etílico do 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
A uma solução de 100 mg (0,17 mmol) ácido do éster -(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 61 mg (0,20 mmol) de TBTU e 33 jil(0,16 mmol) de etildiisopropilamina em 1 ml de DMF foram adicionados à TA50 mg (0,20 mmol) de [4,4']bipiperidinil-1-il-éster etílico de ácido acético e amistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A solução de reação foifiltrada através do filtro de injeção e purificada diretamente por meio de H-PLC, sem outro acabamento. As frações que contêm o produto foram com-binadas e liofilizadas.Rendimento: 55 g (39% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 810
Tempo de retenção (HPLC-MS): 7,3 min (Método B)Exemplo 3.1
ácido do éster-(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-(1 '-carboxi-metil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-ben-zodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de 35 mg (0,04 mmol) ácido do éster -(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etíli-co 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico(exemplo 3g) em 5 ml de THF foi adicionada uma solução de 1,5 mg (0,06 mmol) de LiOH em 1 ml de água e a solução de reação foi agitada durante anoite à TA. Concentrou-se in vácuo, incorporou-se o resíduo em água, acidi-ficou-se com HCI de 1N, separou-se o precipitado por filtração e secou-se omesmo na estufa de secagem a vácuo.Rendimento: 15 mg (44% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 782
R, = 0,41 (sílica-gel, DCE/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)Exemplo 3.2
ácido do éster-(R)-2-(4-amino-4-metil-1,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3- benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de 80,0 mg (0,14 mmol) ácido do éster -(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-ben-zodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico, 58 mg (0,18 mmol) de TBTU e 140 \ú(1,00 mmol) de trietilamina em 1,8 ml de DMF foram adicionados à TA 52 mg(0,14 mmol) ácido de (4-metil-[1,4']bipieridinil-4-il)- carbamínico-éster terc-butílico (usado como sal de bis-cloridrato) e a solução de reação foi agitadadurante a noite à TA. A mesma foi purificada por meio de HPLC sem outroacabamento; as frações que contêm o produto foram combinadas e liofiliza-das. O produto conjugado foi dissolvido em 4 ml de DCM, a solução foi mis-turada com 0,5 ml de TFA, agitada por 5 h à TA e, subseqüentemente, dei-xada à TA, com o que o solvente evaporou-se. O resíduo foi incorporado em2ml de solução de K2C03 de 15%, extraída duas vezes, em cada caso, com2 ml de DCM e as fases orgânicas combinadas foram agitadas durante a noite, com o que o solvente evaporou-se. O resíduo foi purificado por meiode HPLC; as frações que contêm o produto foram combinadas e liofilizadas,sendo que o mesmo apresentou-se como sal de formiato.Rendimento: 47 mg (42% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 753
Tempo de retenção (HPLC): 5,4 min (Método B)Exemplo 4
ácido do éster-(R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-morfo-lin-4-il-piperidin-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 76</formula> 4a) (Z,E)-2-Acetilamino-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-éster me-
tílico de ácido acrílico
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma mistura de 7,2 g (32,1mmols) de Pd(OAc)2 e 10,1 g (32,1 mmols) de tri-o-tolil-fosfano em 1,2 I detrietilamina e 600 ml de acetonitrila, foram adicionadas, em gotas, primeira- mente, uma solução de 90,0 g (441 mmols) de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina em 200 ml de acetonitrila e, subseqüentemente, uma solução de65,0 g (445 mmols) de 2-acetilamino-éster metílico de ácido acrílico em 200ml de acetonitrila. Depois de completada a adição, agitou-se por 18 h a80°C. Para completar a reação, a mistura de reação foi novamente mistura-da com 4,0 g (17,8 mmols) de Pd(OAc)2 e 5,0 g (16,4 mmols) de tri-o-tolil-fosfano e mantida a 80°C por 5 h. Concentrou-se in vácuo para cerca de 200ml, misturou-se o resíduo com 400 ml de EtOAc, separou-se o resíduo (A)por filtraçao e secou-se a fase orgânica através de Na2S04. Após a remoçãodo agente de secagem por filtração através de carbono ativo, o produto defiltração foi concentrado para cerca de 100 ml, a substância precipitada foiaspirada, lavada com 30 ml de EtOAc e secada. O resíduo A acima foi mis-turado com 1 I de DCM, misturado com Na2S04 e carbono ativo e filtradoatravés de Celite. O produto de filtração foi concentrado, o resíduo foi mistu-rado com 350 ml de éter dietílico, o precipitado formado é aspirado, o mes-mo é lavado com 100 ml de éter dietílico e secado. As duas frações de pro-duto foram combinadas.Rendimento: 74,8 g (65% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 263
Rf = 0,51 (sílica-gel, EtOAc)
4b) 3-(4-Amino-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-ácido propiônicoUma suspensão de 74,0 g (282 mmols) de (Z,E)-2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-éster metílico de ácido acrílico em 500 ml de 1,4-dioxano foi aquecida para 100°C e com 460 ml de HCI de 4M, sendo queformou-se uma solução. Aqueceu-se por mais 8 h a 100°C e concentrou-sea solução resfriada in vácuo para cerca de 200 ml, sendo que o produto cris-talizou-se. Filtrou-se, lavou-se o resíduo com 50 ml de água e secou-se oproduto a 50°C.Rendimento: 43,6 g (63% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 208
R, = 0,68 (sílica-gel, PE/EtOAc 1:1)
4c) (R)-3-(4-Amino-3,5-dimetil-fenil)-2-hidróxi-éster metílicode ácido propiônico
Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 20,0 g (82,1
mmols) de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil-2-oxo-ácido propiônico e 25,7 ml (189mmols) de trietilamina em 400 ml de THF foi refrigerada para -35°C. Depois,foi adicionada, em gotas, uma solução de 40,0 g (125 mmols) de (1R)-B-cloro-diisopinocanfeilborano em 100 ml de THF de tal modo que a tempera-tura de reação ficou entre -35°C e -25°C. A mistura de reação foi mantidapor 1 h a essa temperatura, o banho de refrigeração foi removido e deixou-se a mistura de reação agitar durante a noite à TA. THF foi concentrado invácuo, o resíduo foi misturado com HCI metanólico (1,25 M) e agitado por2 h à TA. Concentrou-se in vácuo, incorporou-se o resíduo em HCI de 2M eextraiu-se até o esgotamento com EtOAc. A fase aquosa foi ajustada alcali-namente com NaOH semiconcentrado e extraído até o esgotamento comEtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas através de Na2S04,aspiradas através de carbono ativo e concentradas. O produto pôde ser ob-tido como óleo marrom.Rendimento: 8,3 g (45% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 224
R, = 0,46 (sílica-gel, PE/EtOAc 1:1)
4d) ácido do éster-(R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-meto-
xicarbonil-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-pipe-
ridin-1-carboxílico
Analogamente ao exemplo 1e, de 4,0 g (17,9 mmols) de (R)-3-
(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-2-hidróxi-éster metílico de ácido propiônico e 4,8 g
(19,6 mmols) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-2-ona
pôde ser obtido o produto desejado.
Rendimento: 3,2 g (36% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+= 495
Rf = 0,35 (sílica-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
4e) ácido do éster-(R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-car-
bóxi-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-
carboxílico
A uma solução de 6,7 g (13,6 mmols) do ácido éster -(R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1 -metoxicarbonil- etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico em 50 ml de THF foi adiciona-da uma solução de 500 mg (20,9 mmols) de LiOH em 10 ml de água e a mis-tura de reação foi agitada durante a noite à TA. Para completar a reação,foram adicionados outros 300 mg (12,5 mmols) de LiOH e a solução de rea-ção foi agitada por 3 h a 40°C. Concentrou-se in vácuo, incorporou-se o re-síduo em solução de K2C03 de 15% e extraiu-se até o esgotamento comDCM. A fase aquosa foi acidificada com HCI de 4M, extraída até o esgota-mento com DCM e as fases orgânicas combinadas secadas através de
Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi
reagido adicionalmente sem purificação.
Rendimento: 4,2 g (65% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 481
R, = 0,21 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
4f) ácido do éster-(R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-mor-
folin-4-il-piperidin-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-
diazepin-3-il)-piperidin-1 - carboxílico Analogamente ao exemplo 3g, de 80 mg (0,17 mmol) do ácido
éster-(R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrai-
dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico e 32 mg (0,19 mmol) de
4-piperidin-4-il-morfolino foi obitdo o produto.
Rendimento: 52 mg (49% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 663
Tempo de retenção (HPLC): 4,9 min (Método B)
Exemplo 4.1
Ácido do éster -(R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-benzil)-2-(1'-eto-xicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrai- dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - carboxílico<formula>formula see original document page 79</formula>Analogamente ao exemplo 3g, de 100 mg (0,21 mmol) do ácidoéster-(R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-te-traidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 59 g (0,23 mmol) de[4,4']bipiperidinil-1-il-éster etílico de ácido acético foi obtido o produto. Rendimento: 58 mg (39% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 717
Tempo de retenção (HPLC): 4,7 min (Método B)Exemplo 4.2ácido do éster-(R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-benzil)-2-(1'-carbo-ximetil-4,4'-bipiperidnil-1 -il)-2-oxo-éster etílicometoxicarbonil-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
A uma solução de 55 mg (0,08 mmol) ácido do éster-(R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-benzil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico (4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carbo-xílico exemplo 4.1) em 5 ml de THF foi adicionada uma solução de 3,1 mg(0,13 mmol) de LiOH em 1 ml de água e a mistura de reação foi agitada du-rante a noite à TA. concentrou-se in vácuo, incorporou-se o resíduo em 1 mlde DMF e purificou-se o produto bruto por meio de HPLC. As frações quecontêm o produto foram combinadas e liofilizadas.Rendimento: 22 mg (42% teóricos)ESI-MS: (M+H)+= 689
Tempo de retenção (HPLC): 4,8 min (Método B)Exemplo 5
ácido do éster-(R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-mor-folin-4-il-piperidin-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
5a) 2-Benzilóxi-5-bromo-1,3-dimetilbenzeno
A uma solução de 50,0 g (249 mmols) de 2,6-dimetil-4-bromo-fenol em 500 ml de DMF foram adicionados 39,9 g (286 mmols) de K2C03 eagitados por 20 min. Depois, foram adicionados lentamente, em gotas, 34,0ml (286 mmols) de cloreto de benzila e a mistura de reação foi agitada por3 h a 100°C de temperatura de banho. Após conclusão da reação, despejou-se sobre 500 ml de água e extraiu-se até o esgotamento com EtOAc. As fa-ses orgânicas foram combinadas, secadas através de Na2S04 e concentra-das in vácuo
Rendimento: quantitativo GC-MS: (M)+= 290/292 (Br)
Rf = 0,87 (sílica-gel, Cyc/EtOAc 3:1)
5b) éster 2-Acetilamino-3-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-me-tílico do ácido acrílico
Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 40,0 g (137 mmols)de 2-benzilóxi-5-bromo-1,3-dimetilbenzeno e 24,1 g (165 mmols) de éster 2-acetilamino- metílico de ácido acrílico em 420 ml de trietilamina e 200 ml deacetonitrila foi misturada com 3,5 g (11,2 mmols) de tri-o-tolil-fosfano e 2,5 g(11,1 mmols) de Pd(OAc)2 e agitada por 18 h a 80°C. O precipitado foi aspi-rado, o produto de filtração concentrado in vácuo e misturado com 800 ml de DCM e 800 ml de água. A fase orgânica foi separada, o solvente removido invácuo, o resíduo misturado com EtOAc, aspirado e secado in vácuoRendimento: 31,1 g (64% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 354
Tempo de retenção (HPLC-MS): 8,6 min (Método B)
5c) ácido 3-(4-Benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo- propiônico
31,1 g (88,1 mmols) de éster 2-acetilamino-3-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)- metílico do ácido arílico em 150 ml de 1,4-dioxano foram mistu-rados com 125 ml de HCI de 4M, agitados por 7 h sob refluxo e durante anoite à TA. O precipitado foi aspirado, lavado com água e secado a 45°C na estufa de secagem a vácuo.
Rendimento: 14,3 g (54% teóricos)EI-MS: (M)+ = 298
Tempo de retenção (HPLC-MS): 9,0 min (Método B)
5d) ácido (R)-3-(4-Benzoil-3,5-dimetil-fenil)-2-hidróxi-propiô-
nico
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 14,3 g (47,8mmols) de ácido 3-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo- propiônico e 8,3 ml(59,8 mmols) de trietilamina em 170 ml de THF foi misturada a -35°C comuma solução de 22,1 (69,0 mmols) de (IR)-B-clorodiisopinocanfeilborano em70 ml de THF no espaço de 30 min. Após o término da adição, o banho derefrigeração foi removido e a solução de reação foi agitada durante a noite àTA. A mistura de reação foi ajustada alcalinamente a 0°C com 70 ml de Na-OH de 1M, misturada com 100 ml de MTBE, agitada por 15 minutos e asfases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 50 ml de água e trêsvezes com, em cada caso, 50 ml de NaOH de 1M. As fases aquosas combi-nadas foram acidificadas com HCI semiconcentrado, extraídas até o esgo-tamento com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secadas atra-vés de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, oresíduo foi reagido adicionalmente sem purificação.Rendimento: 14,0 g (98% teóricos)ESI-MS: (M-H)-= 299
Tempo de retenção (HPLC-MS): 7,9 min (Método B)
5e) éster (R)-3-(4-Benzilóxi-3^dimetN-fenil)-2-hidróxi-met^lico de ácido propiônico
A uma solução refrigerada para 0°C de 14,0 g (23,3 mmols) deácido (R)-3-(4-benzoil-3,5-dimetil-fenil)-2-hidróxi-propiônico em 150 ml deMeOH foram adicionados, em gotas, 2,0 ml (27,4 mmols) de SOCI2 e a mis-tura de reação foi agitada por 1 h à TA. A solução de reação foi concentradain vácuo e o resíduo purificado cromatograficamente (sílica-gel, Cyç/EtOAc3:1)
Rendimento: 5,7 g (78% teóricos)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 332
Tempo de retenção (HPLC-MS): 9,1 min (Método B)
5f) ácido do éster-(R)-2-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-1-meto-xicarbonil-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-pipe-ridin-1-carboxílico
Sob atmosfera de nitrogênio, foram adicionados a uma soluçãode 1,17 g (9,58 mmols) de 4-dimetilaminopiridina em 50 ml de piridina 1,93 g(9,58 mmols) de clorofórmico-4-éster nitrofenílico de ácido, agitados por 1,5h, misturados com 3,0 g (9,58 mmols) de éster (R)-3-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-2-hidróxi- metílico de ácido propiônico e agitados por 20 min à TA.Subseqüentemente, foram adicionados 2,35 g (9,58 mmols) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-2-ona e agitados por 20 h à TA. A mis- tura de reação foi concentrada in vácuo, o resíduo foi incorporado em EtO-Ac, a fase orgânica foi lavada com KHS04 a 10% e solução de NaHC03 sa-turada e secada através de Na2S04. Após a remoção do agente de secageme do solvente, o resíduo foi purificado cromatograficamente (sílica-gel, gradi-ente Cyc/EtOAc 1:1 para 1:2).
Rendimento: 3,21 g (57% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 586
Tempo de retenção (HPLC-MS): 10,4 min (Método B)
5g) ácido do éster-(R)-2-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-1-car-bóxi-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -
carboxílico
Uma solução de 3,21 g (5,48 mmols) de ácido éster-(R)-2-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -metoxicarbonil-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico em 80 ml de THF foi mistura-da com uma solução de 200 mg (8,35 mmols) de LiOH em 40 ml de água e
agitada por 1 h à TA. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, o resí-duo foi incorporado em 100 ml de água, acidifiçado com HCI de 2M, o preci-pitado foi aspirado e secado a 40°C na estufa de secagem a vácuo.Rendimento: quantitativoESI-MS: (M+H)+ = 572
Tempo de retenção (HPLC-MS): 9,2 min (Método B)
5h) ácido de éster-(R)-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carbó-xi-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
ácido do éster -(R)-2-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carbóxi- etílico 3,72 g (6,51 mmols) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico em 50 ml de DCM foram misturados com 300 mgde Pd/C de 10% e agitados até a parada da reação à TA e 3000 hPa depressão de hidrogênio. O catalisador foi removido por aspiração e o solventeconcentrado in vácuo O resíduo foi misturado com DIPE e aspirado.Rendimento: 2,41 g (77% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 482
Tempo de retenção (HPLC-MS): 7,0 min (Método B)
5i) ácido do éster -(R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-morf olin-4-il-piperidin-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Uma solução de 70 mg (0,15 mmol) de ácido éster-(R)-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 51 mg (0,16 mmol) de TBTU e 25(0,18 mmol) de trietilamina em 1 ml de DMF foi agitada por 1 h à TA. Depois,deu-se a adição de 25 mg (0,15 mmol) de 4-piperidin-4-il-morfolino à soluçãode reação, que subseqüentemente foi agitada por 16 h à TA. A solução dereação foi purificada por meio de HPLC, sem outro acabamento; as fraçõesque contêm o produto foram combinadas e liofilizadas.Rendimento: 35 mg (38% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 634
Tempo de retenção (HPLC-MS): 5,6 min (Método B)Exemplo 5.1
Ácido do éster-(R)-2-(4-hidróxi-1,4'-bipiperidinil-1'-il)-1-(4-hi-dróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
éster-(R)-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-te-traidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 27 mg (0,15 mmol)de [1,4']bipiperidinil-4-ol foi obtido o produto.Rendimento: 35 mg (37% teóricos)<formula>formula see original document page 84</formula>
Analogamente ao exemplo 5i, de 70 mg (0,15 mmol) ácido doESI-MS: (M+H)+ = 648
Tempo de retenção (HPLC-MS): 5,5 min (Método B)Exemplo 5.2
Ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-hidró-xi-4-metil-[1,4']bipiperidinil-1 '-il)-)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrai-dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - carboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
5.2a) ácido do éster (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1 -il)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiaze-pin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A uma solução de 400 mg (0,83 mmol) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-
tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -ácido carboxílico-(R)-2-(4-hidró-xi-3,5-dimetil-benzil)-1-carbóxi-éster etílico, 320 mg (1,00 mmol) de TBTU e260 fxl (1,87 mmol) de trietilamina em 10 ml de DMF foram adocopmadps {aTA 130 mg (0,83 mmol) de piperidin-4-ona (usada como hidrato do sal de cloridrato) e a mistura de reação foi agitada por 16 h à TA. Concentrou-se invácuo, incorporou-se o resíduo em EtOAc, lavou-se a fase orgância comsolução de NaHC03 semi-saturada e secou-se através de Na2S04. Após aremoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi purificado cro-matograficamente (sílica-gel, EtOAc). As frações que contêm o produto fo-ram concentradas, o resíduo misturado com Dl PE, aspirado e secado.Rendimento: 333 mg (71% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 563
Tempo de retenção (HPLC-MS): 6,9 min (Método B)
5.2b) ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-hidróxi-4-metil-[1,4']bipiperidinil-1 '-il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-te-traidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
Uma solução de 50 mg (0,09 mmol) ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-(4-oxo-piperidin-1-il)- etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico em 1,5 ml de DCM foimisturada com 21 mg (0,18 mmol) de 4-metil-piperidin-4-ol e 10,3 "jjü (0,19mmol) de boridreto de triacetóxi de sódio e agitada durante a noite a 0°C.Após a remoção do solvente, o resíduo foi misturado com 2 ml de DMF epurificado por meio de HPLC. As frações contendo o produto foram combi-nadas e liofilizadas.Rendimento: 25 mg (42% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 662
Tempo de retenção (HPLC-MS): 2,90 min (Método A)Exemplo 5.3
Ácido do éster (R)-2-(4,4-dimetil-[1,4']bipiperidinil-1 -il) 1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil))-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
, /x
Analogamente ao exemplo 5.2b, de 50,0 mg (0,09 mmol) do áci-do éster (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1 -il)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxí-lico (exemplo 5.2a) e 31,0 mg (0,18 mmol) de 4,4-dimetil-piperidina pôde serobtido o produto.
Rendimento: 18,3 g (31% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 660
Tempo de retenção (HPLC-MS): 3,2 min (Método A)
Exemplo 5.4
ácido do éster (R)-2-(amino-4-metil'[1,4']bipiperidinil-1'-il)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 87</formula>Uma solução de 150 mg (0,27 mmol) de ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1 -il)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (exemplo 5.2a)em 4 ml de DCM foi misturada com (4-metil-piperidin-4-il)-éster terc-butílicode ácido carbamínico e 31 (0,56 mmol) de AcOH, refrigerada para 0°C eagitada por 2 h. Depois, foram adicionados 85 mg (0,56 mmol) de boridretode acetóxi de sódio e agitaos durante a noite a 0°C. Depois, a solução dereação foi misturada com 0,5 ml de TFA e novamente agitada durante a noi-te à TA. Após remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em 2 ml deDMF e purificado por meio de HPLC. As frações contendo o produto foramcombinadas e liofilizadas, sendo que o produto formou-se como sal de TFA.Rendimento: 94 mg (46% teóricos)
Tempo de retenção (HPLC-MS): 2,5 min (Método A)Exemplo 5.5
ácido do éster (R)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrai-dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-1-carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (exemplo 5h), 148 mg (0,46 mmol)de TBTU e 64 [l\ (0,46 mmol) de trietilamina em 10 ml de THF e 1 ml de DMFforam adicionados à TA 117 mg (0,46 mmol) de éster [4,4']bipiperidinil-1-il-etílico de ácido acético e a mistura de reação foi agitada durante a noite à
ESI-MS:
(M+H)+ = 661
A uma solução de 200 mg (0,42 mmol) de ácido do éster (R)-2-TA. A solução de reação foi concentrada in vácuo, o resíduo foi incoporado
em MeOH e purificado por meio de HPLC. As frações contendo o produto
foram combinadas, concentradas in vácuo, o resíduo foi misturado com Dl-
PE, aspirado e secado.
Rendimento: 222 mg (74% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 718
Tempo de retenção (HPLC): 3,1 min (Método A)
Exemplo 5.6
Ácido do éster (R)-2-(1 '-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-
tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 88</formula>A uma solução de ácido do éster (R)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico em 3 ml de THF foiadicionada uma solução de 3,8 mg (0,16 mmol) de LiOH em 1 ml de água ea solução de reação foi agitada durante a noite à TA. O solvente orgânico foiremovido na corrente de nitrogênio, o resíduo foi misturado com, em cadacaso, 1 ml de água e acetonitrila e acidificado com ácido fórmico. A purifica-ção do produto deu-se por meio de HPLC. As frações contendo o produtoforam combinadas e liofilizadas.Rendimento: 56 mg (58% teóricos)ESI-MS: (M-H)- = 688
Tempo de retenção (HPLC): 3,0 min (Método A)Exemplo 5.7
Ácido do éster (R)-2-(4-cicloexil-piperazin-1-il)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodia-zepin-3-il)-piperidin-1-carboxílicoAnalogamente ao exemplo 3g, de 69 mg (0,14 mmol) de ácidodo éster (R)-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico (exemplo 5h) e 2 mg(0,14 mmol) de 1-cicloexil-piperazina pôde ser obtido o produto. Rendimento: 51 mg (91% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 632
Tempo de retenção (HPLC): 3,1 min (Método A)Exemplo 5.8
ácido do éster (R)-2-[4-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)-pipe- ridin-1-il]-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
Analogamente ao exemplo 5i, de 150 mg (0,31 mmol) de ácidodo éster (R)-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (exemplo 5h) e 87
mg (0,34 mmol) de éster (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)- etílico de ácido acé-tico pôde ser obtido o produto.Rendimento: 64 mg (28% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 719
Tempo de retenção (HPLC): 3,6 min (Método A)
Exemplo 5.9
Ácido do éster (R)-2-[4-(4-carboximetil-piperazin-1-il)-pipe-ridin-1 -il]-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílicox -
A uma solução de ácido do éster (R)-2-[4-(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1 ^^.õ-tetraidro-I.S-benzodiazepin-S-iO-piperidin-l-carboxílico em 5 mlde THF foi adicionada uma solução de 2,3 mg (0,09 mmol) de LiOH em 5 mlde água e a mistura de reação foi agitada por 2 h à TA. Concentrou-se invácuo, incorporou-se o resíduo em 1 ml de DMF e purificou-se o mesmo pormeio de HPLC; as frações contendo o produto foram combinadas e liofiliza-das.
Rendimento: 20 g (38% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 691
Tempo de retenção (HPLC): 2,6 min (Método A)Exemplo 5.10
ácido do éster (R)-2-[4-(1-etoxicarbonilmetil-piperidinin-1-il)-piperazin-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 90</formula>
5.10a) ácído do éster (R)-1-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-benzil)2-[4-(1 -etoxicarbonilmetil-piperidinin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - carboxílico
Uma solução de 8,00 g (14,0 mmols) de ácido do éster (R)-2-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (exemplo 5g), 5,17 g (16,1 mmols)de TBTU e 8,84 ml (63,0 mmols) de trietilamina em 100 ml de DMF foi agita-da por 1 h à TA. Depois, deu-se a adição de 5,28 g (16,1 mmols) de éster (4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)- etílico de ácido acético (usado como sal de bis-cloridrato) à mistura de reação, que, subseqüentemente, foi agiada por 1 h àTA. Mistou-se com 150 ml de solução de K2C03 a 15%, extraiu-se com 200ml de EtOAc, separou-se a fase orgânica e extraiu-se a mesma com 150 mlde solução de ácido cítrico a 10%. A fase aquosa foi ajustada alcalinamentecom K2CO3. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resí-duo foi purificado cromatograficamente (sílica-gel, EtOAc). As frações con-tendo o produto foram combinadas, concentradas in vácuo, o resíduo foimisturado com DIPE, aspirado e secado.Rendimento: 8,58 g (76% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 809
Tempo de retenção (HPLC): 3,7 min (Método A)
5.10b) ácido do éster (R)-2-[4-(1-etoxicarbonilmetil-pipe-ridinin-4-il)-piperazin-1 -il]-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-OXO-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
Uma suspensão de 4,00 g (4,94 mmols) de ácido do éster (R)-1-
(4-benzilóxi-3,5-dimetil-benzil)2-[4-(1-etoxicarbonilmetil-piperidinin-4-il)-pi-perazin-1-il]-2-oxo- etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 400 mg de Pd/C a 10% em 50 ml de EtOAc foi hi-drogenada à TA e 3000 hPa de pressão de hidrogênio, até a absorção teóri-
ca de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, o produto de filtra-ção concentrado in vácuo, o resíduo misturado com DIPE, aspirado e seca-do.
Rendimento: 3,40 g (96% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 719
Tempo de retenção (HPLC): 2,5 min (Método A)Exemplo 5.11
Ácido do éster (R)-2-[4-(1-carboximetil-piperidinin-4-il)-pi-perazin-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzíÍ)-2-oxo-etíiico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílicoA uma solução de 2,50 g (3,48 mmols) de ácido do éster (R)-2-[4-(1 -etoxicarbonilmetil-piperidinin-4-il)-piperazin-1 -il]-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-í,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperi-din-1-carboxílico em 30 ml de THF foi adicionada à TA uma solução de 126 mg(5,25 mmols) de LiOH em 10 ml de água e a mistura de reação foi agitadadurante a noite à TA. Concentrou-se in vácuo até a secagem e purificou-se oresíduo cromatograficamente (sílica-gel, gradiente DCM para DCM/MeOH/NH3 70:30:3). As frações contendo o produto foram combiandas, concentra-das in vácuo, o resíduo foi misturado com DIPE, aspirado e secado.Rendimento: 1,80 g (75% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 691
Rf = 0,10 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)Exemplo 5.12
Ácido do éster (R)-2-{4-[1-(2-etoxicarbonil-etil)-piperidinin-4-il]-piperazin-1 -il}-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2, 4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
A uma solução de 400 mg (0,83 mmol) de ácido do éster (R)-(2-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 299 mg (0,93 mmol) de TBTU e 477 ^l(3,40 mmols) de trietilamina em 5 ml de DMF foram adicionados 352 mg(0,93 mmol) de éster 3-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)- etílico de ácido propi-ônico (usado como sal de bis-cloridrato) e a mistura de reação foi agitadapor 2 h à TA. A solução de reação foi misturada com solução de K2C03a15%, extraída até o esgotamento com DCM e as fases orgânicas secadasatravés de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, oresíduo foi purificado por meio de HPLC; as frações contendo o produto fo-ram combinadas e liofilizadas.Rendimento: 305 mg (50% teóricos)
perazin-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4, 5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
do do éster (R)-2-{4-[1-(2-etoxicarbonil-etil)-piperidinin-4-il]-piperazin-1-il}-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico e 128 mg (5,33 mmols) de LiOH pôde ser obtido o produto.
Rendimento: 1,60 g (64% teóricos)ESI-MS: (M+H)+ = 705
Rf = 0,07 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)Exemplo 5.14
Ácido do éster (R)-2-[1'-(2-etoxicarbonil-etil)-4,4'-bipiperidi-
nil-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo~1,2,4,5-tetrai-dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
ESI-MS: (M+H)+ = 733
Tempo de retenção (HPLC): 2,6 min (Método A)Exemplo 5.13
ácido do éster (R)-2-{4-[1-(2-carbóxi-etil)-piperidinin-4-il]-pi-
Analogamente ao exemplo 5,11, de 2,60 g (3,55 mmols) de áci-
Uma solução de 80 mg (0,17 mmol) de ácido do éster (R)-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (exemplo 5h), 59 mg (0,18 mmol) deTBTU e 76 /xl (0,54 mmol) de trietilamina em 1 ml de DMF foi agitada por 1 h à TA. Depois, deu-se a adição de 49 mg (0,18 mmol) de éster 3-[4,4']-bipiperidinil-1-il- etílico de ácido propiônico à mistura de reação, que, subseqüentemente, foi agitada por 2 h à TA. A mesma foi purificada por meio de HPLC, sem outro acabamento; as frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas.
Rendimento: 11 mg (9% de teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 732
Tempo de retenção (HPLC): 3,4 min (Método C) Exemplo 5.15
ácido do éster (R)-2-[1'-(2-carbóxi-etil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
H °
Analogamente ao exemplo 5.11, de 2,50 g (3,42 mmols) de ácido do éster (R)-2-[1'-(2-etoxicarbonil-etil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo- etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 128 mg (5,33 mmols) de LiOH pôde ser obtido o produto.
Rendimento: 1,70 g (71 % de teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 704
R, = 0,20 (sílica-gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) Exemplo 5.16
Ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-{1'-[(hi-dróxi-metil-carbamoil)-metil]-4,4'-bipiperidinil-1-il}-2-oxo-etflico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>Uma solução de 80,0 mg (0,12 mmol) de ácido do éster (R)-2-(1 '-(2-carbóxi-metil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxí-lico (exemplo 5.6), 44,6 mg (0,14 mmol) de TBTU e 64,6 uJ (0,46 mmol) de trietilamina em 1,2 ml de DMF foi agitada por 1 h à TA. Depois, deu-se a adição de 29,1 mg (0,35 mmol) de N-metilidroxilamina (usada como sal de clo-ridrato) à mistura de reação, que, subseqüentemente, foi agitada por 20 h à TA. À mistura de reação foram adicionadas 5 gotas de AcOH, a mesma foi filtrada através de um filtro de injeção e purificada por meio de HPLC. Asfrações contendo o produto foram combinadas, misturadas com 30 ml de EtOAc e solução de NaHC03 a 5%, a fase orgânica foi separada e secada através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi purificado cromatograficamente (sílica-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1). As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas in vácuo, o resíduo foi misturado com DIPE, aspirado e secado ao ar até a constância de peso. Rendimento: 12,4 mg (15% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 719
Rf = 0,16 (sílica-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
Tempo de retenção (HPLC): 3,0 min (Método A) Exemplo 5.17
Ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-[1'-(metóxi-carbamoii-metil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Analogamente ao exemplo 5.16, de 80,0 mg (0,12 mmol) de áci-
do do éster (R)-2 (1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(4-hidróxi-3,5-di-metil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico (exemplo 5.6) e 29,1 mg (0,35 mmol) de O-metilidro-xiamina (usada como sal de cloridrato) pôde ser obtido o produto.
Rendimento: 13,0 mg (16% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
Rf = 0,27 (sílica-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
Tempo de retenção (HPLC): 3,0 min (Método A)
Exemplo 5.18
Ácido do éster (R)-2-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1-(4-hidró-xi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
' o H
5.18a) ácido do éster (R)-1-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-benzil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Uma solução de 1,54 g (2,69 mmols) de ácido do éster (R)-2-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (exemplo 5g), 0,95 g (2,96 mmols) de TBTU e 0,47 ml (3,37 mmols) de trietilamina em 20 ml de THF e 2 ml de DMF foi agitada por 1 h à TA. Depois, deu-se a adição de 0,52 ml (2,96 mmols) de N-benzilpiperazin à mistura de reação, que subseqüentemente foi agitada por 14 h à TA. À mistura de reação foram adicionados 30 ml de E-tOAc, lavada com solução de NaHOC3 semi-saturada e a fase orgância foi secada através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi purificado cromatograficamente (sílica-gel, EtOAc/Cyc 95:5). As frações contendo o produto foram concentradas, o resíduo foi misturado com Dl PE, aspirado e secado. Rendimento: 1,62 g (82% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 730
Tempo de retenção (HPLC): 4,3 min (Método A)
5.18b) ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-piperazin-1 -il-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraídro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Uma suspensão de 1,62 g (2,22 mmols) de ácido do éster (R)-1 -(4-benzilóxi-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-benzil-piperazin-1-il)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-5 1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 150 mg de Pd/C de 10% em 40 ml de MeOH foi hidrogenada à TA e 3000 hPa de pressão de hidrogênio, até a absorção teórica de hidrogênio. O catalisador foi aspirado, o solvente foi concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado cro-matograficamente (sílica-gel, EtOAc + 15% de MeOH/NH3 9:1). Rendimento: 1,03 g (85% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 550 Tempo de retenção (HPLC): 2,7 min (Método A) 5.18c) ácido do éster (R)-2-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1-(4-hidroxio-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Uma solução de 100 mg (0,18 mmol) de ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-piperazin-1 -il-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-te-traidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 48 uJ (0,55 mmol) de ciclopentanona e 20 jlx! (0,37 mmol) de AcOH em 2 ml de THF/MeOH (2:1)foi agitada durante a noite à TA. Depois, deu-se a adição de 24 mg (0,36 mmol) de cianoboridreto de sódio à solução de reação refrigerada para 0°C, que, subseqüentemente, foi agitada por 4 h a 0°C e durante a noite à TA. Os solventes foram removidos a 40°C, o resíduo foi dissolvido em 1 ml de DMF e purificado por meio de HPLC; as frações contendo o produto foram combi-nadas e liofilizadas. Rendimento: 48 mg (43% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 618 Tempo de retenção (HPLC): 3,2 min (Método A) Exemplo 5.19 Ácido do éster -(R)-2-(4-cicloeptil-piperazin-1-il)-1-(4-hidróxi- 3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodia-zepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 98</formula>Analogamente ao exemplo 5.18c, de 100 mg (0,18 mmol) de á-cido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-piperazin-1-il-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 40,8 mg (0,36 mmol) de cicloeptanona e 12 mg (0,18 mmol) de cianoboridreto de sódio pôde ser obtido o produto. Rendimento: 21 mg (18% teóricos) ESI-MS: (M+H)+= 646
Tempo de retenção (HPLC): 3,5 min (Método A) Exemplo 5.20
Ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-(1'-meta-nsulf onil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de 100 mg de ácido do éster (R)-1-carbóxi-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodia-zepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 73 mg (0,23 mmol) de TBTU e 36 uJ (0,26 mmol) trietilamina em 1 ml de DMF foi agitada por 1 h à TA. Depois, deu-se a adição de 56 mg (0,23 mmol) de 1-metansulfonil-[4,4']bipiridinil à mistura de reação, que, subseqüentemente, foi agitada por 5 h à TA. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC, sem outro acabamento; as frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas. Rendimento: 63 mg (43% teóricos) ESI-MS: (M-H)- = 708 Tempo de retenção (HPLC): 4,0 min (Método A) Exemplo 5.21
Ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-[4-(4-metansulf onil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
Analogamente ao exemplo 5.20, de 100 mg (0,21 mmol) de ácido do éster (R)-1-carbóxi-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico 4-(2-oxo-5 I^Aõ-tetraidro-I.S-benzodiazepin-S-iO-piperidin-l- carboxílico e 57 mg (0,23 mmol) de 1-metansulfonil-4-piperidin-4-il-piperazina pôde ser obtido o produto.
Rendimento: 43 mg (29% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 711
Tempo de retenção (HPLC): 3,1 min (Método A) Exemplo 5.22
Ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-{4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-piperidin-il}-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-te-traidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 99</formula>
Analogamente ao exemplo 5.20, de 80 mg (0,17 mmol) de ácido
do éster (R)-1-carbóxi-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico e 52 mg (0,18 mmol) de 2-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etanol pôde ser obtido o produto. Rendimento: 63 mg (56% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 677
Tempo de retenção (HPLC): 2,4 min (Método A) Exemplo 5.23
Ácido do éster (R)-2-[1 '-(3-etoxicarbonil-propionil)-4,4'-bipi-perindil-1 -il]-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 100</formula>A uma solução de 300 mg (0,62 mmol) de ácido do éster (R)-1-
carbóxi-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 225 mg (0,70 mmol) de TBTU e 97 uJ (0,70 mmol) de trietilamina em 5 ml de DMF foram adicionados à TA 207 mg (0,70 mmol) de éster 4-[4,4']bipiperidinil-1-il-4-oxo- etílico de ácido butárico (amina A2) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mesma foi purificada diretamente por meio de HPLC, sem outro acabamento; as frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas. Rendimento: 170 mg (36% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 760 Tempo de retenção (HPLC): 4,1 min (Método A) Exemplo 5.24
Ácido do éster (R)-2-[1' (3-carbóxi-propionil)-4,4'-bipíperin-dil-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-etflico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrai-dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 100</formula>A uma solução de 20,0 mg (0,03 mmol) de ácido do éster (R)-2-[1 '-(3-etoxicarbonil-propionil)-4,4'-bipiperindil-1 -il]-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-éster etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico em 1 ml de THF foi adicionada uma solução de 0,96 mg (0,04 mmol) de LiOH em 1 ml de água e a mistura de reação foi agitada por 2 h à TA. Os solventes foram removidos na corrente de nitrogênio, o resíduo foi incorporado em água/acetonitrila e liofilizado. O produto formou-se como sal de Li.<formula>formula see original document page 101</formula>Rendimento: 17 mg (88% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 732 Rf = 0,13 (sílica-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) Exemplo 5.25
4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -ácido carboxílico-(R)-2-(1 '-etoxialil-4,4'-bipiperindil-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-éster etílico
A uma solução de 300 mg (0,62 mmol) de ácido do éster (R)-1-carbóxi-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-ácido carboxílico-, 225 mg (0,70 mmol) de TBTU e 197 |il (1,40 mmol) de trietilamina em 5 ml de DMF foram adicionados à TA 231 mg (0,70 mmol) de [4,4']-bipiperidinil-1-il-oxo-etílico de ácido acético (amina A1, usado como sal de hidrocarbonato) e a mistura de reação foi agitada por 3 h à TA. Concentrou-se in vácuo, incorporou-se o resíduo em DCM, lavou-se a fase orgânica com solução de K2CO3 de 15% e secou-se a mesma através de Na2S04. Após remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi purifiado por meio de HPLC; as frações contendo produto foram combinadas, concentradas in vácuo, o resíduo foi misturado com Dl PE, aspirado e secado. Rendimento: 360 mg (79% teóricos)
Tempo de retenção (HPLC): 4,0 min (Método A) Exemplo 5.26
Ácido do éster (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-(1'-oxalil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1 -ácido carboxílico
ESI-MS:
(M+H)+ = 732A uma solução de 20,0 mg (0,03 mmol) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -ácido carboxílico-(R)-2-(1 '-etoxi-alil-4,4'-bipiperindil-1 -il)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-éster etílico em 1 ml de THF foi adicionada uma solução de 0,96 mg (0,04 mmol) de LiOH em 1 ml de água e a mistura de reação foi agitada por 2 h à TA. Os solventes foram removidos na corrente de nitrogênio, o resíduo foi incorporado em água/acetonitrila e liofilizado. O produto formou-se como sal de Li. Rendimento: 19 mg (99% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 704
R, = 0,10 (sílica-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) Exemplo 6
Ácido do éster (R)-2-(4-cicloexil-piperazin-1-il)-1-(3,5-dibro-mo-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 102</formula>6a) ácido (Z,E)-3-(4-Acetóxi-3,5-dibromo-fenil)-2-acetilamino-
acrílico
Sob atmosfera de nitrogênio uma mistura de 30,0 g (107 mmols) de 3,5-dibromo-4-hidróxi-benzaldeído, 18,8 g (268 mmols) de N-acetilglicina e 13,2 g (161 mmols) de NaOAc em 120 ml de hidreto de acetano foi aquecida por 1,5 h para 130°C. Refrigerou-se para 90°C e adicionou-se lentamente, em gotas, 15 ml de água, de tal modo que a temperatura não exce-dou 100°C. Depois de concluída a adição, a temperatura foi mantida por mais 2 h a 90°C, refrigerada para 70°C, misturou-se com 300 ml de água e agitou-se por 30 min. O precipitado foi removido por filtração, lavado comágua e secado a 50°C. O produto bruto foi reagido adicionalmente sem purificação.
Rendimento: 35,7 g (79% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 420/422/424 (2 Br)
Rf = 0,20 (sílica-gel, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
6b) 3-(3,5-Dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo-ácido propiônico Sob refrigeração com gelo, foram adicionados a uma solução de 35,7 g (84,8 mmols) de ácido (Z,E)-3-(4-acetóxi-3,5-dibromo-fenil)-2-aceti-lamino- acrílico em 290 ml de NMP 325 ml de HCI de 4M e a mistura de rea-10 ção foi aquecida por 1,5 para 120°C (temperatua do banho). Refrigerou-se para 0°C, misturou-se com 1,4 I de água e agitou-se por mais 30 min. O precipitado formado foi separado por filtração e secado. Rendimento: 20,5 g (72% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 420/422/424 (2 Br)
R, = 0,35 (sílica-gel, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
ácido 6c)(R)-3-(3,5-Dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-propiô-
nico
Sob atmosfera de argônio foram adicionados a uma solução de 14,5 g (42,9 mmols) de ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo- propiôni-
co em 250 ml de THF 6 ml (43,1 mmols) de trietilamina e a mesma foi refrigerada para -32°C. Depois, foi adicionada, em gotas, uma solução de 22,6 g (70,5 mmols) de (1 R)-B-clorodiisopinocanfeilborano em 90 ml de THF de tal modo que a temperatura não excedesse -20°C. Agitou-se por 30 min a -30°C e deixou-se a mistura de reação aquecer-se para 0°C no espaço de 2,5 h. Pa-"25 ra completar a reação, refrigerou-se novamente para -32°C, adicionou-se, em gotas, uma solução de 5,8 g (18,1 mmols) de (1 R)-B-clorodiisopi-nocanfeilborano em 40 ml de THF de tal modo que a temperatura não excedesse -20°C e, subseqüentemente, a mistura de reação foi agitada durante a noite no banho de gelo. Depois de nova refrigeração para -32°C, foram adi-
cionados, em gotas, outros 2,5 g (7,8 mmols) de (1 R)-B-clorodiisopino-canfeilborano em 20 ml de THF, que a mistura de reação foi agitada por 30 min a essa temperatura, aquecida para 0°C no espaço de 2,5 h e, subse-qüentemente, agitada por 66 h à TA. À solução de reação foram adicionados 100 ml de NaOH a 10%, de tal modo que a temperatura não excedesse 25°C, agitou-se por mais 30 min, misturou-se com MTBE, a fase orgância foi separada e a mesma foi novamente extraída com 20 ml de solução de NaOH a 10%. As fases aquosas combinadas foram lavadas várias vezes com MTBE, acidificadas com HCI de 20% e extraídas até o esgotamento com éter dietíli-co/EtOAc (1:1). As fases orgânicas combinadas foram misturas com carbono ativo e filtradas. O produto foi reagido adicionalmente sem purificação. Rendimento: 12,7 g (87% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 337/339/341 (2 Br)
Rf = 0,4 (sílica-gel, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2) Tempo de retenção (HPLC-MS): 6,4 min (Método D)
6d) éster metílico de ácido (R)-3-[3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-propiônico
Uma solução de 14,0 g (34,8 mmols) de ácido (R)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-propiônico em 100 ml ou HCI metanólico (6M) foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi reduzida no vácuo e o resíduo foi depurado por cromatografia, n-hexano/EtOAc 7:3). Rendimento: 7,0 g (57% da teoria) ESI-MS: (M+H)= 351/353/355 (2 Br)
Tempo de retenção (HPLC-MS): 9,8 min (Método A)
6e) éster metílico de ácido (R)-3-[3,5-Dibromo-4-(2-trime-tilsilanil-etoximetóxi)-fenil-2-hidróxi-propiônico
Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 6,78 g (19,2 mmols) de ácido (R)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi- propiônico em 100 ml de acetonitrila são adicionados 11,1 g (76,6 mmols) de Kf de 40%/AI2O3 e a suspensão resultante foi agitada por alguns min à TA. Subseqüentemente, foi adicionada uma solução de 4,07 ml (23,0 mmols) de (2-clorometóxi-etil)-trimetilsilano em 20 ml de acetonitrila e a mistura de reação foi agitada por 20 h à TA. Filtrou-se através de Celite, concentrou-se o solvente in vácuo e purificou-se o resíduo cromatograficamente (sílica-gel, n-hexano/EtOAc 7:3).Rendimento: 5,49 g (59% teóricos)
Rf = 0,45 (sílica-gel, n-hexano/EtOAc 1:1)
6f) ácido do éster (R)-2-[3,5-dibromo-4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metóxi)-fenil]-1 -metóxi-carbonil-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-ben-zodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
Sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados a uma solução referigerada para 125°C de 1,99 g (9,56 mmols) de 4-éster nitrofenílico de ácido clorofórmico em 80 ml de acetonitrila 1,23 g (10,0 mmols) de 4-dimetilaminopiridina. A suspensão formada foi refrigerada para -7°C e lenta-
mente misturada com uma solução de 4,63 g (9,56 mmols) de éster (R)-3-[3,5-dibromo-4-(2-trimetilsilahil-etoximetóxi)-fenil]-2-hidróxi-metnico de ácido propiônico em 20 ml de acetonitrila. Deixou-se agitar por mais 15 min a essa temperatura, adicionou-se 2,35 h (9,56 mmols) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-2-ona e deixou-se a mistura de reação agitar por
2,5 h à TA. Concentrou-se in vácuo, incorporou-se o resíduo em EtOAc, lavou-se a fase orgânica com solução de 10% de ácido cítrico e solução de 10% de Na2CC*3 e secou-se a mesma através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi purificado cromatografi-camente (sílica-gel, gradiente n-hexano/EtOAc 1:1 para 2:8). Rendimento: 4,35 g (69% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+= 754/756/758 (2 Br)
Tempo de retenção (HPLC): 29,2 min (Método D)
6g) ácido do éster (R)-2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
Sob atmosfera de nitrogênio, foram adicionados a uma solução de 4,30 g (5,69 mmols) de ácido do éster (R)-2-[3,5-dibromo-4-(2-trime-tilsilanil-etoximetóxi)-fenil]-1 -metóxi-carbonil-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico em 40 ml de THF e 40 ml de
MeOH 5,46 ml de H2S04 metanólico (0,5M) e a solução de reação foi agitada por 6 h à TA. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo reagido adicionalmente sem purificação.Rendimento: quantitativo
ESI-MS: (M+H)+ = 624/626/628 (2 Br)
Tempo de retenção (HPLC): 13,3 min (Método D)
6h) ácido do éster (R)-1-carbóxi-2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A uma solução de ácido do éster (R)-2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-1 -metoxicarbonil- etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (produto bruto do exemplo 6g) em 80 ml de THF foi adicionada uma solução de 0,51 g (21,3 mmols) de LiOH e a mistura de reação foi agitada por 3 h à TA. Removeu-se o THF in vácuo, lavou-se a fase aquosa com EtOAc, acidificou-se a HCI de 10% e extraiu-se a fase aquòsa até o esgotamento com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo, suspensas em éter dietílico, filtradas, o resíduo foi secado e, subseqüentemente, purificado cromatograficamente (sílica-gel, DCIW MeOH/AcOH 90:10:1). Rendimento: 3,5 g (100% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 610/612/614 (2 Br)
Tempo de retenção (HPLC): 14,1 min (Método D)
6i) ácido do éster (R)-2-(4-cicloexil-piperazin-1-il)-1-(3,5-di-bromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A uma solução de 100 mg (0,16 mmol) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-te-traidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -ácido carboxílico-(R)-1 -carbóxi-2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-éster etílico, 58 mg (0,18 mmol) de TBTU e 25 uJ (0,18 mmol) de trietilamina em 1 ml de DMF foram adicionados à TA 30 mg (0,18 mmol) de 1-cicloexil-piperazin e a mistura de reação é agitada durante a noite à TA. A solução de reação foi filtrada através de um filtro de injeção e purificada diretamente por meio de HPLC, sem outro acabamento. As frações contendo produto foram combinadas e liofilizadas. Rendimento: 64 mg (51% teóricos) ESI-MS: (M+H)+= 760/762/764 (2 Br)Tempo de retenção (HPLC-MS): 3,3 min (Método A) Exemplo 6.1
Ácido do éster (R)-1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-(4-mor-folin-4-il-piperidin-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo- diazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
do éster (R)-1-carbóxi-2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico e 31 mg (0,18 mmol) de 4-piperidin-4-il-morfolino pôde ser obtido o produto. 10 Rendimento: 72 mg (58% teóricos)xicarbonilmetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4, 5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 107</formula>do éster (R)-1-carbóxi-2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - carboxílico e 46 mg (0,18 mmol) 20 de (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-éster etílico de ácido acético pôde ser obtido o produto.
Rendimento: 5 mg (4% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 847/849/851 (2 Br)
Tempo de retenção (HPLC): 2,9 min (Método A)
Analogamente ao exemplo 6i, de 100 mg (0,16 mmol) de ácido
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764/766 (2 Br)
Tempo de retenção (HPLC-MS): 3,1 min (Método A) Exemplo 6.2
ácido do éster (R)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzil)-2-[4-(4-eto-
Analogamente ao exemplo 6i, de 100 mg (0,16 mmol) de ácidoExemplo 7
Ácido do éster (R)-1-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-2-(4-ciclo-exil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodia-zepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>
7a) ácido (Z,E)-3-(4-Acetóxi-3-bromo-fenil)-2-acetilamino-
acrílico
Preparado analogamente ao exemplo 6a, de 75,0 g (366 mmols) de 3-bromo-4-hidróxi-benzaldeído e 64,2 g (548 mmols) de N-acetilglicina. Depois do resfriamento da mistura de reação, formou-se o produto, que foi filtrado, lavado com água e secado. Rendimento: 69,8 mg (56% teóricos) Tempo de retenção (HPLC): 7,6 min (Método D)
7b) ácido 3-(3-Bromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo- propiônico
Sob refrigeração com gelo, a uma solução de 69,7 g (204 mmols) de ácido (Z,E)-3-(4-acetóxi-3-bromo-fenil)-2-acetilamino- acrílico em 300 ml de NMP foram adicionados 750 ml de HCI a 4M e a mistura de reação foi aquecida por 2,5 h para 95°C (temperatura de banho). Durante a noite, refrigerou-se para TA, misturou-se com 2 I de água, extraiu-se três vezes, a cada vez com 300 ml de EtOAc, lavou-se as fases orgânicas combinadas duas vezes a cada vez, com 1 I de água e secou-se através de IS^SCv. A-pós a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi reagido adicionalmente sem purificação. Rendimento: 45,8 g (87% teóricos) Tempo de retenção (HPLC): 7,8 min (Método D)
7c) ácido (R)-3-(3-Bromo-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-propiô-
nico
Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 45,0 g (174 mmols) de ácido 3-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo- propiônico em 350 ml de THFforam adicionados 29 ml (356 mmols) de trietilamina e a mesma foi refrigerada para -27°C. Depois, foi adicionada, em gotas, uma solução de 114 g (356 mmols) de (1 R)-B-clorodiisopinocanfeilborano em 200 ml de THF, de tal modo que a temperatura não excedesse -20°C. Agitou-se por 15 min a -5 30°C e deixou-se a mistura de reação aquecer-se para TA no espaço de 1 h. À solução de reação foram adicionados 200 ml de NaOH a 10%, de tal modo que a temperatura não excedesse 25°C, agitou-se por mais 15 min, diluiu-se com 400 ml de água, misturou-se com 400 ml de MTBE e a fase aquosa foi separada. Esta foi lavada com 400 ml de MTBE, acidificou-se com 150 ml de 10 HCI a 4M, extraiu-se duas vezes, a cada vez, com 400 ml de EtOAc, lavou-se as fases orgânicas combinadas com solução de NaCI saturada e secou-se através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi reagido adicionalmente sem purificação. Rendimento: 53,7 g (89% teóricos) 15 Tempo de retenção (HPLC): 4,0 min (Método D
7d) éster (R)-3-(3-Bromo-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi- metílico de ácido propiônico
A uma solução de 53,6 g (154 mmols) de ácido (R)-3-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi- propiônico em 250 ml de MeOH foram adicionados 20 2,5 ml de ácido sulfúrico concentrado e a mistura de reação foi agitada por 4 h à TA. Concentrou-se in vácuo, incorporou-se o resíduo em 250 ml de EtOAc, lavou-se a fase orgânica duas vezes, a cada vez com, 100 ml de solução saturada de NaHC03 e NaCI e secou-se através de NaaSCv Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi reagido adicional-"25 mente sem purificação. Rendimento: quantitativo Tempo de retenção (HPLC): 6,8 min (Método D)
7e) éster (R)-3-[3-Bromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-fe-nil]-2-hidróxi-metílico de ácido propiônico 30 A uma solução de 10,2 g (34,6 mmols) de éster (R)-3-(3-bromo-
4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi- metílico de ácido propiônico em 100 ml de DCM foram adicionados 6,7 ml (39,1 mmols) de etildiisopropilamina e a mistura dereação foi refrigerada no banho de gelo. Depois, deu-se a adição de uma solução de 7,9 ml (44,6 mmols) de (2-clorometóxi-etil)-trimetilsilano em 20 ml de DCM. A mistura de reação foi agitada por 3 h à TA e depois, para completar a reação, misturada com outros 0,67 ml de etildiisopropilamina e 0,8 ml (4,5 mmols) de (2-clorometóxi-etil)-trimetilsilano e agitada por 1,5 h à TA. A mistura de reação foi lavada com solução de Na2C03 a 5% e solução de NaCI saturada e secada através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi purificado cromatograficamente (sílica-gel, Cyc, EtOAc 75:25). Rendimento: 9,6 g (68% teóricos) Tempo de retenção (HPLC): 15,1 min (Método E)
7f) ácido do éster (R)-2-[3-bromo-4-(2-trimetilsilanil-etoxime-
tóxi)-fenil]-1-metoxicarbonil-éster etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 6f, de 4,55 g (11,2 mmols)
de éster (R)-3-[3-bromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-fenil]-2-hidróxi- metíli-
co de ácido propiônico e 2,75 g (11,2 mmols) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-
tetraidro-1,3-benzodiazepin-2-ona.
Rendimento: 5,46 g (72% teóricos)
Tempo de retenção (HPLC): 16,5 min (Método E)
7g) ácido do éster (R)-2-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-1-meto-
xicarbonil-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-pipe-
ridin-1-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 6g, de 5,40 g (7,98
mmols) de ácido éster (R)-2-[3-bromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-fenil]-1-
metoxicarbonil-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-pipe-
ridin-1-carboxílico e 7,7 ml (4,2 mmols) de ácido sulfúrico metanólico (0,5 M).
O produto bruto (5,44 g) foi reagido adicionalmente sem purificação.
Tempo de retenção (HPLC): 9,9 min (Método E)
7h) ácido de éster (R)-2-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-1-carbóxi-
etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -car-
boxílicoA uma solução de 5,44 g do produto bruto do exemplo 7g em 80 ml de THF foi adicionada uma solução de 0,84 g (34,1 mmols) de LiOH em 20 ml de água e a mistura de reação foi agitada por 1 h à TA. O solvente orgânico foi removido in vácuo, a fase aquosa foi lavada com EtOAc, acidifi- cada com HCI a 10% e extraídas até o esgotamento com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI saturada e secadas através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi misturado com 90 ml de éter dietílico, filtrado, o sólido foi lavado com éter dietílico e secado a 45°C.
Rendimento: 4,10 (89% teóricos através de 2 estágios) Tempo de retenção (HPLC): 8,2 min (Método E)
7i) ácido do éster (R)-1-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidro-piran-4-il)-piperazin-1-il]-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 5.20 de 100 mg (0,19
mmol) de ácido do éster (R)-2-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-1-carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 35 mg (0,21 mmol) de 1-cicloexil-piperazina. Rendimento: 62 mg (49% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+= 682/684 (Br)
Tempo de retenção (HPLC-MS): 3,2 min (Método A) Exemplo 7.1
ácido do éster (R)-1-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidinin-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodia-25 zepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico<formula>formula see original document page 111</formula>Preparado analogamente ao exemplo 5.20, de 100 mg (0,19 mmol) de éster (R)-2-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-1-carbóxi-etílico do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 36 mg(0,21 mmol) de 4-piperidin-4-il-morfolino.
Rendimento: 66 mg (51% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+ = 684/686 (Br)
Tempo de retenção (HPLC-MS): 2,9 min (Método A)
Exemplo 7.2
Ácido do éster (R)-1-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-2-(1'-etoxi-carbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrai-dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Preparado analogamente ao exemplo 5.20, de 150 mg (0,28 mmol) de ácido do éster (R)-2-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-1-carbóxi-éster etílico e 79 mg (0,31 mmol) de [4,4']bipiperidin-1 -il-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico de ácido acético. Rendimento: 63 mg (29% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 768/770 (Br)
Tempo de retenção (HPLC-MS): 3,2 min (Método A) Exemplo 7.3
Ácido do éster (R)-1-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-2-[4(4-etoxi-carbonilmetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 112</formula>Preparado analogamente ao exemplo 5.20, de 150 mg (0,28 mmol) de ácido do éster (R)-2-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-1-carbóxi-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 79 mg (0,31 mmol) de éster (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)- etílico de ácido acético Rendimento: 82 mg (38% teóricos) ESI-MS: (M+H)+= 769/771 (Br)Tempo de retenção (HPLC-MS): 3,1 min (Método A) Exemplo 7.4
ácido do éster (R)-1-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-2-[4(4-carbo-ximetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrai- dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
A uma solução de 50 mg (0,07 mmol) de ácido do éster (R)-1-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-2-[4(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico em 5 ml de THF foi adicionada à TA uma solução de 3,0 mg(0,12 mmol) de LiOH em 5 ml de água e a mistura de reação foi agitada por 1 h. O solvente orgânico foi removido in vácuo, o resíduo aquoso foi acidifi-cado com HCI a 1M e novamente concentrado in vácuo O resíduo foi purificado por meio de HPLC; as frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas.
Rendimento: 28 mg (59% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 741/743 (Br)
Tempo de retenção (HPLC-MS): 2,5 min (Método A) Exemplo 8
Ácido do éster (R)-1-(3,5-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-[4(4-20 metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrai-dro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
8a) 2,6-Dicloro-4-iodo-fenol
A uma solução de 40,0 g (245 mmols) de 2,6-dicloro-fenol em 180 ml de EtOH foram adicionadas soluções de 40,7 g (245 mmols) de iode-to de sódio em 160 ml de água e 9,6 ml (143 mmols) de etan-1,2-diamina em 16 ml de água e agitada por 15 min à TA. Depois, deu-se a adição de 62,3 g (245 mmols) de iodo, em pequenas porções, à mistura de reação. Para completar a reação, depois de 3 h foram adicionados, à TA, outros 31,1 g (122 mmols) de iodo e 4,8 ml (72 mmols) de etan-1,2-diamina e a mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. Misturou-se com solução de NaH-S03 saturada, até a reação ficar ácida, extraiu-se três vezes, em cada caso, com 400 ml de EtOAc, lavou-se as fases orgânicas combinadas com solução de NaCI saturada e secou-sé através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi reagido adicionalmente sem purificação.
Rendimento: 69,0 g (97% teóricos)
Rf = 0,5 (sílica-gel, n-hexano/EtOAc 4:1)
8b) [2-(2,6-Dicloro-4-iodo-fenoximetóxi)-etil]-trimetilsilano Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 28,0 g (96,9 mmols) de 2,6-dicloro-4-iodo-fenol em 800 ml de acetontirila foram adicionados 33,5 g (242 mmols) de K2C03 e 20,7 ml (117 mmols) de (2-clorometóxi-etil)-trimetilsilano e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, o resíduo foi incorporado em 300 ml de água, extraído três vezes, a cada vez, com 300 ml de EtOAc e secado através de NaaSCv Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi reagido adicionalmente sem purificação. Rendimento: 38,4 (95% teóricos) Rf = 0,83 (sílica-gel, n-hexano/EtOAc 4:1)
8c) 3,5-Dicloro-4-hidróxi-benzaldeído
Sob atmosfera de argônio, a uma solução refrigerada para -20°C de 30,0 g (71,6 mmols) de [2-(2,6-dicloro-4-iodo-fenoximetóxi)-etil]-trimetil-silano em 200 ml de THF foram adicionados lentamente, em gotas, 39,4 ml (78,8 mmols) de cloreto de isopropilmagnésio (2M em THF), diluído com 50 ml de THF. Após o término da adição, foram adicionados a -10°C 11,0 ml (143 mmols) de DMF e a mistura de reação foi deixada aquecer-se lentamente para TA. Após conclusão da reação (controle por DC), misturou-secom 100ml de HCI de 2M e a solução de reação foi agitada durante a noite à TA. Extraiu-se duas vezes com, a cada vez, 300 ml de EtOAc, lavou-se as fases orgânicas combinadas com solução de NaCI saturada e secou-se a-través de NaaSCv Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi purificado por recristalização de duas vezes de Cyc/EtOAc (1:1). Rendimento: 12,0 g (88% teóricos)
8d) ácido (Z,E)-3-(4-Acetóxi-3,5-dicloro-fenil)-2-acetilamino-
acrílico
Uma mistura de 12,2 g (64 mmols) de 3,5-dicloro-4-hidróxi- benzaldeído, 11,2 g (96 mmols) de N-acetilglicina e 7,86 g (96 mmols) de acetato de sódio em 50 ml de hidreto de acetano foi aquecida por 3 horas para 130°C. Refrigerou-se a mistura de reação para 90°C e misturou-se com 5 ml de água, de tal modo que a temperatura interna não excedesse 100°C. Deixou-se agitar por 2 h a 90°C e misturou-se com 200 ml de água, sendo que se formou um precipitado. O mesmo foi separado por filtração, bem lavado com água e secado. Rendimento: 12,0 g (57% teóricos) Rf = 0,84 (sílica-gel, Cyc/EtOAc 1:1)
8e) ácido 3-(3,5-Dicloro-4-hidróxi-fenil)-2-oxo- propiônico
A uma solução de 12,0 g (36,1 mmols) de ácido (Z,E)-3-(4-
acetóxi-3,5-dicloro-fenil)-2-acetilamino- acrílico em 70 ml de NMP foram adicionados à TA 131 ml de HCI a 4M e a mistura de reação foi aquecida por 4 h para 130°C (temperatura de banho). Após refrigeração para 0°C, foram adicionados 200 ml de água e agitou-se durante a noite, sendo que se for- mou um precipitado. O mesmo foi separado por filtração e secado (2,9 g; pureza 95%). O produto de filtração foi extraído três vezes, a cada vez, com 300 ml de Cyc/EtOAc (1:3), as fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas in vácuo após a remoção do agente de secagem e do solvente, foram obtidos 4 g do produto (pureza: 80%).
Rendimento: 6,0 mg (66% teóricos)
ESI-MS: (M+H)+= 250/252/254 (2CI)
Rf = 0,30 (sílica-gel, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)8f) ácido (R)-3-(3,5-Dicloro-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-propiô-
nico
Preparado analogamente ao exemplo 7c, de 3,00 g (10,0 mmols) de ácido 3-(3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-2-oxo- propiônico (pureza: 80%) e 6,34 g (20,0 mmols) de (IR)-B-clorodiisopinocanfeilborano. O produto bruto (1,9) foi reagido adicionalmente sem purificação.
8g) éster (R)-3-(3,5-Dicloro-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi- metílico de ácido propiônico
A uma solução refrigerada para 0°C do produto bruto do exemplo 8f em 30 ml de MeOH foram adicionados 2 ml de ácido sulfúrico concentrado e a mistura de reação foi agitada por 2 h a essa temperatura. Neutralizou-se com KHC03, diluiu-se com água e extraiu-se até o esgotamento com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI saturada e secadas através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi reagido adicionalmente sem purificação. Rendimento: 1,8 g (75% teóricos através de 2 estágios)
8h) éster (R)-3-[3,5-Dicloro-4-(trimetilsilanil-etoximetóxi)-fenil]-2-hidróxi- metílico de ácido propiônico
Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 2,64 g (9,96 mmols) de éster (R)-3-(3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-2-hidróxi- metílico de ácido propiônico em 20 ml de acetonitrila foram adicionados 5,79 g (76,6 mmols) de KF de 40%/AI2O3 e a suspensão resultante por agitada por alguns min à TA. Subseqüentemente, foi adicionada uma solução de 2,12 ml (12,0 mmols) de (2-clorometoxietil)-trimetilsilano em 20 ml de acetonitrila e a mistura de reação foi agitada por 20 h à TA. Filtrou-se através de Celite e concentrou-se o solvente in vácuo O resíduo foi reagido adiconalmente sem purificação. Rendimento: 3,80 g (97% teóricos)
8i) ácido do éster (R)-2-[3,5-dicloro-4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metóxi)-fenil]-1 -metoxicarbonil-éster etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 6f, de 3,80 g (8,65 mmols) de éster (R)-3-[3,5-dicloro-4-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-fenil]-2-hidróxi- me-tílico de ácido propiônico e 2,12 g (8,65 mmols) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetraidro-1,3-benzodizepin-2-ona. O produto foi purificado cromatografica-mente (sílica-gel (DCM/MeOH 98:2). Rendimento: 3,10 g (54% teóricos) 5 8k) ácido do éster (R)-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-1-meto-
xicarbonil-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-pipe-ridin-1-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 6 g, de 3,10 g (4,65 mmols) de ácido do éster (R)-2-[3,5-dicloro-4-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-10 fenil]-1 -metoxicarbonil- etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico e 4,48 ml de ácido sulfúrico metanólico (0,5M). Rendimento: 2,49 g (100% teóricos)
81) ácido do éster (R)-1-carbóxi-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-15 1-carboxílico
A uma solução de 2,49 g (4,64 mmols) de ácidio do éster (R)-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-1 -metoxicarbonil-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico em 50 ml de THF foi adicionada uma solução de 0,42 g (17,3 mmols) de LiOH em 20 ml de água e a mis-20 tura de reação foi agitada por 1 h à TA. O solvente orgânico foi removido in vácuo, a fase aquosa foi lavada com EtOAc, acidificada com HCI a 10%, extraída até o esgotamento com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI saturad e secadas através de Na2S04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi misturado com 25 éter dietílico, aspirado e secado. Rendimento: 1,60 g (66% teóricos) Rf = 0,05 (sílica-gel, DCM/MeOH 9:1)
8m) ácido do éster (R)-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-éster etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-30 tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico
Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 150 mg (0,29 mmol) de éster (R)-1-carbóxi-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-etílico do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -ácido carboxílico, 63,8 mg (0,34 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina e 0,17 ml (0,98 mmol) de etildiisopropilamina em 10 ml de DMF foi agitada à TA por 5 min. Depois, deu-se a adição de 124 mg (0,32 mmol) de HATU à mistura de reação, que, subseqüentemente, foi agitada por 4 h. A mesma foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado cromatograficamente (sílica-gel, gradiente DCM para DCM/MeOH 85:15). As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas in vácuo e filtradas através de oxido de alumínio, sendo que o produto foi exraído com DCM/MeOH 9:1). Concentrou-se in vácuo, misturou-se o resíduo com éter dietílico, filtrou-se e secou-se o produto. Rendimento: 43 mg (22% teóricos) ESI-MS: (M+H)+= 687/689 (2CI) Tempo de retenção (HPLC-MS): 2,8 min (Método A)
Analogamente, foram preparados os seguintes compostos de, em cada caso, 150 mg de ácido do éster (R)-1-carbóxi-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperi-din-1 -ácido carboxílico e as quantidades correspondentes de amina:
<formula>formula see original document page 118</formula> <table>table see original document page 118</column></row><table>Exemplo 8.4
Ácido do éster (R)-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-2[4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-ben-zodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 150 mg (0,29
mmol) de do ácido do éster (R)-1-carbóxi-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-benzil)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxí-lico, 105 mg (0,34 mmol) de 4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -éster tec-butílico de ácido carboxílico (usado como sal de cloridrato) e 0,17 ml (0,98 mmol) de etildiisopropilamina em 10 ml de DMF foi agitada por 5 min à TA. Depois, deu-se a adição de 124 mg (0,32 mmol) de HATU à mistura de reação, que, subseqüentemente, foi agitada por 4 h. A mesma foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado cromtograficametne (sílica-gel, gradiente DCM para DCM/MeOH 85:15). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas in vácuo. O resíduo foi incorporado em 10 ml de ácido fórmico e agitado por 3 h à TA. Concentrou-se in vácuo, o resíduo foi incorporado em solução de NH3 saturada, extraído até o esgotamento com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI saturada e secadas através de NaaSCv Após a remoção do agente de secagem e do solvente, o resíduo foi misturado com éter dietílico, aspirdo e secado. Rendimento: 47 mg (24% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 673/675 (2CI) Tempo de retenção (HPLC-MS): 2,6 min (Método A) Exemplo 8.5
Ácido do éster (R)-2-4,4'-bipiperidinil-1-il-(3,5-dicloro-4-
hidróxi-benzil)-2-oxo-etílico 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiaze-pin-3-il)-piperidin-1 -carboxílicoPreparado analogamente ao exemplo 8.4, de 150 mg (0,29 mmol) de ácido do éster (R)-1-carbóxi-2-(3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-etílico 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico e 92 mg (0,34 mmol) de [4,4']bipiridinil-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico. Rendimento: 84 mg (44% teóricos) ESI-MS: (M+H)+ = 672/674 (2CI) Tempo de retenção (HPLC-MS): 3,1 min (Método A)

Claims (16)

1. Antagonistas de CGRP da fórmula geral<formula>formula see original document page 121</formula>R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio incluído, representa um radical da fórmula geral IIna qualY1 representa o átomo de carbono ou, quando R4 representa um par de elétrons livre, também o átomo de nitrogênio,R3 representa um grupo ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila ou R3 representa um heterociclo escolhido de um grupo morfolin-4-ila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila, piperidin-1-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-il ou pirrolidin-1-ila,sendo que os heterociclos monocíclicos citados acima podem estar mono- ou dissubstituídos no anel por grupos hidróxi, metila, etila, triflu-ormetila, hidroximetila ou hidroxietila, ou, opcionalmente, adicionalmente,monossubstituídos por um grupo hidroxiciclopropila, trifluormetilcarbonilmeti-la, amina, carbóxi-carbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonil-carbonila, carbo-ximetila, carboxietila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, carbóxi-etilcar-bonila, etóxi-carbonil-etilcarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila, di-metilaminossulfonila, metilsulfonila, etilsulfonila, isopropilsulfonila, ciclopro-pilsulfonila, ciclopropilsulfonila, (hidroxiamino)-carbonilmetila, hidróxi-(metil)-aminocarbonil-metila ou metoxiaminocarbonil-metila, sendo que os substitu-intes podem ser iguais ou diferentes e estar ligados em um átomo de carbono anelar ou um átomo de nitrogênio anelar, ouos heterociclos monocíclicos citados acima podem estar monos-substituídos no anel por um grupo carbóxi, quando esse grupo carbóxi não está ligado através de um átomo de nitrogênio, eR4 representa o átomo de hidrogênio, quando Y1 representa o átomo de carbono, ou R4 representa um par de elétrons, quando Yi representa o átomode nitrogênio,seus tautômeros, seus diastereômeros, seus enantiômeros, seus hidratos, suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inor-20 gânicos ou orgânicos.
2. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1:<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table>seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidrates, suas misturas e seus sais, bem como os hidrates dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
3. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em: (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16),(17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80) e (81),seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidratos, suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
4. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com areivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em: (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), (117), (118), (119), (120), (121), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136), (137), (138), (139), (140), (141), (142), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151), (152), (153), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161), e (162).seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidratos, suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
5. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em: (163), (164), (165), (166), (167), (168), (169), (170), (171), (172), (173), (174), (175), (176), (177), (178), (179), (180), (181), (182), (183), (184), (185), (186), (187), (188), (189), (190), (191), (192), (193), (194), (195), (196), (197), (198), (199), (200), (201), (202), (203), (204), (205), (206), (207), (208), (209), (210), (211), (212), (213), (214), (215), (216), (217), (218), (219), (220), (221), (222), (223), (224), (225), (226), (227), (228), (229), (230), (231), (232), (233), (234), (235), (236), (237), (238), (239), (240), (241), (242) e (243).seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidrates, suas misturas e seus sais, bem como os hidrates dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
6. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em:(244), (245), (246), (247), (248), (249, (250), (251), (252), (253), (254), (255), (256), (257), (258), (259), (260), (261) e (262).seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidrates, suas misturas e seus sais, bem como os hidrates dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
7. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em:(263), (264), (265), (266), (267), (268), (269), (270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277), (278), (279), (280) e (281).seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidrates, suas misturas e seus sais, bem como os hidrates dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
8. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em:(282), (283), (284), (285), (286), (287), (288), (289), (290), (291), (292) e(293) .seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidrates, suas misturas e seus sais, bem como os hidrates dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
9. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em:(294) , (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302), (303), (304) e (305),seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidratos, suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
10. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com areivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em: (306), (307), (308), (309), (310), (311), (312), (313), (314), (315) e (316).seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidratos, suas misturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
11. Antagonistas de CGRP da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2, que são escolhidos do grupo que consiste em:(317), (318), (319), (320), (321), (322), (323), (324), (325), (326) e (327). seus enantiômeros, seus diastereômeros, seus hidratos, suasmisturas e seus sais, bem como os hidratos dos sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
12. Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos como defi- nidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos.
13. Medicamentos que contêm um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal fisiologicamente compatível como definido nareivindicação 12, além de, opcionalmente, um ou maisveículos e/ou diluentes inertes.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para produção de um medicamento para o tratamento agudo ou profilático de dores de cabeça, particularmente, enxaqueca ou ce-faléia em salva, para tratamento de Diabetes mellitus não dependente de insulina ("NIDDM"), síndrome dolorosa complexa regional (CRPS1), doenças cardiovasculares, tolerância à morfina, doenças diarréicas causadas pela toxina de Clostridium, doenças de pele, particularmente, danos da pele tér-micos e causados por radiação, inclusive queimadura solar, doenças infla-matórias, por exemplo, doenças inflamatórias das articulações (artrite), inflamações neurogênicas da mucosa oral, doenças pulmonares inflamatórias, rinite alérgica, asma, doenças que estão associadas a uma dilatação vascular excessiva e, devido a isso, irrigação sangüínea de tecidos diminuída, por exemplo, choque e septicemia, para atenuar estados dolorosos, ou para o tratamento preventivo ou agudo terapêutico da sintomática da menopausa, ondas de calor da menopausa, causadas por dilatação vascular e fluxo sangüíneo aumentado, de mulheres com deficiência de estrogênio, bem como de pacientes com carcinoma da próstata.na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que por um meio não químico um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de queé reagida com um derivado de ácido carbônico da fórmula geral IVna qual Y2 e Y3 significam grupos nucleófugos, que podem ser iguais ou diferentes,e com um composto da fórmula geral V<formula>formula see original document page 159</formula>na qual B está definido tal como na reivindicação 1 e Z1 representa um grupo de proteção para um grupo carbóxi, ou(b) um ácido carboxílico da fórmula geral VI
15. Processo para produção de um medicamento como definido
16. Processo para produção de compostos da fórmula geral I(a) uma piperidina da fórmula geral IIIna qual B está definido tal como na reivindicação 1, é conjugado com uma amina da fórmula geral VII H-NR1R2,na qual R1 e R2 estão definidos tal como na reivindicação 1, sendo que antes 5 da realização da reação, uma função de ácido carboxílico, função de amino primária ou secundária ou função de hidróxi, opcionalmente existente nos radicais R1 e R2 da amina da fórmula geral VII, pode ser protegida por radicais de proteção usuais e radicais de proteção, opcionalmente utilizados, podem ser novamente separados depois da realização da reação, ou 10 (c) um composto da fórmula geral VIII<formula>formula see original document page 160</formula>na qual B está definido tal como na reivindicação 1 e Nu representa um grupo de saída, é conjugado com uma amina da fórmula geral VII H-NR1R2,na qual R1 e R2 estão definidos tal como na reivindicação 1, sendo que, an-15 tes da realização da reação, uma função de ácido carboxílico, função de a-mino primária ou secundária ou função de hidróxi, opcionalmente existente nos radicais R1 e R2 da amina da fórmula geral VII, pode ser protegida por radicais de proteção usuais e radicais de proteção, opcionalmente utilizados, podem ser novamente separados depois da realização da reação, 20 opcionalmente, um composto da fórmula geral I obtido dessemodo é separado em seus estereoisômeros e/ouum composto da fórmula geral I obtido desse modo é transformado em seus sais, particularmente, para a aplicação farmacêutica, em seus sais fisiologicamente compatíveis.
BRPI0608929-1A 2004-03-29 2006-03-21 compostos antagonistas de cgrp, seus sais e seus usos, bem como composições farmacêuticas que os contêm e processo para preparação das mesmas BRPI0608929A2 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004015723A DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2004-03-29 Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2005/003094 WO2005092880A1 (de) 2004-03-29 2005-03-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EPPCT/EP2005/003094 2005-03-25
PCT/EP2006/002557 WO2006100026A1 (de) 2005-03-23 2006-03-21 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl-piperidine als cgrp-antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0608929A2 true BRPI0608929A2 (pt) 2010-02-17

Family

ID=34967621

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0509368-6A BRPI0509368A (pt) 2004-03-29 2005-03-23 antagonistas cgrp selecionados, processo para a sua fabricação bem como seu uso como medicamento
BRPI0608929-1A BRPI0608929A2 (pt) 2004-03-29 2006-03-21 compostos antagonistas de cgrp, seus sais e seus usos, bem como composições farmacêuticas que os contêm e processo para preparação das mesmas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0509368-6A BRPI0509368A (pt) 2004-03-29 2005-03-23 antagonistas cgrp selecionados, processo para a sua fabricação bem como seu uso como medicamento

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7479488B2 (pt)
EP (2) EP1732917B8 (pt)
JP (2) JP4796567B2 (pt)
KR (1) KR20070007867A (pt)
CN (1) CN1976916A (pt)
AR (2) AR049625A1 (pt)
AT (2) ATE437868T1 (pt)
AU (1) AU2005225539A1 (pt)
BR (2) BRPI0509368A (pt)
CA (1) CA2558889A1 (pt)
CY (2) CY1108744T1 (pt)
DE (2) DE102004015723A1 (pt)
DK (1) DK1732917T3 (pt)
EA (1) EA012111B1 (pt)
EC (1) ECSP066898A (pt)
ES (1) ES2330865T3 (pt)
HR (1) HRP20090457T1 (pt)
IL (2) IL178334A0 (pt)
MX (1) MX2007011526A (pt)
MY (1) MY141754A (pt)
NO (1) NO20064166L (pt)
NZ (2) NZ550774A (pt)
PE (2) PE20060150A1 (pt)
PL (1) PL1732917T3 (pt)
PT (1) PT1732917E (pt)
RS (1) RS51150B (pt)
SI (1) SI1732917T1 (pt)
TW (1) TW200602338A (pt)
UA (1) UA88163C2 (pt)
UY (1) UY29437A1 (pt)
WO (1) WO2005092880A1 (pt)
ZA (2) ZA200606056B (pt)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
MXPA04011960A (es) * 2002-06-05 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina.
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200524601A (en) 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) * 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
JP5123197B2 (ja) 2005-11-14 2013-01-16 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体およびその使用方法
DE102006017827A1 (de) 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
JP2009539799A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｇｒｐ拮抗薬
DE102006039038A1 (de) * 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellungsverfahren
US7662057B2 (en) * 2007-06-08 2010-02-16 Schaeffler Kg Eccentric tensioning device
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
DK2265288T3 (en) * 2008-03-04 2016-06-06 Labrys Biologics Inc Methods for the treatment of inflammatory pain
JP5537441B2 (ja) 2008-03-04 2014-07-02 ファイザー・リミテッド 慢性疼痛を治療する方法
KR101519192B1 (ko) 2009-08-28 2015-05-11 리나트 뉴로사이언스 코프. 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드에 대해 지시된 길항제 항체의 투여에 의한 내장 통증의 치료 방법
NZ732970A (en) 2011-05-20 2022-08-26 H Lundbeck As Use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
EP3662932B1 (en) 2011-05-20 2021-04-07 H. Lundbeck A/S Anti-cgrp compositions and use thereof
CN103957935B (zh) 2011-05-20 2018-04-03 奥尔德生物控股有限责任公司 抗cgrp或抗cgrp‑r抗体或抗体片段用于治疗或预防慢性和急性形式的腹泻的用途
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
HRP20240159T1 (hr) 2014-03-21 2024-04-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonistička protutijela usmjerena protiv peptida povezanog s genom kalcitonina i postupci koji ih koriste
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
KR20220031944A (ko) 2016-09-23 2022-03-14 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 불응성 편두통의 치료
US11639380B2 (en) 2019-01-08 2023-05-02 H. Lundbeck A/S Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-CGRP antibodies
CA3077973A1 (en) 2020-04-06 2021-10-06 H. Lundbeck A/S Treatment of most bothersome symptom (mbs) associated with migraine using anti-cgrp antibodies
JP2024509165A (ja) 2021-03-02 2024-02-29 シージーアールピー ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー 片頭痛の治療及び／又は発生の低減
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209870B (pt) 1990-01-18 1993-07-21 Pfizer
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
WO1993025574A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Pfizer Inc. Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
US5798337A (en) 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6300501B1 (en) * 1996-05-22 2001-10-09 Warner-Lambert Company Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase
IL126833A0 (en) 1996-05-22 1999-08-17 Warner Lambert Co Inhibitors of protein farnesyl transferase
BR9711342A (pt) 1996-08-22 1999-08-17 Warner Lambert Co Antagonistas de receptor de bombesina nÆo-pept¡do
BR9712023A (pt) * 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
AU6211499A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
US6313097B1 (en) * 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6521609B1 (en) * 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19937304C2 (de) 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653478B2 (en) * 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
US6900317B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10206770A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
DE10211770A1 (de) 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
MXPA04011960A (es) * 2002-06-05 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina.
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
DE10227294A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005084672A1 (de) 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063752A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101146799A (zh) * 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1976916A (zh) 2007-06-06
UA88163C2 (ru) 2009-09-25
PE20060150A1 (es) 2006-04-04
CA2558889A1 (en) 2005-10-06
DE102004015723A1 (de) 2005-10-20
EP1732917A1 (de) 2006-12-20
US20100249114A1 (en) 2010-09-30
NZ550774A (en) 2010-10-29
US7700598B2 (en) 2010-04-20
PT1732917E (pt) 2009-09-29
ECSP066898A (es) 2006-12-29
IL178334A0 (en) 2007-02-11
SI1732917T1 (sl) 2010-01-29
US20050234067A1 (en) 2005-10-20
US7479488B2 (en) 2009-01-20
ZA200606056B (en) 2009-09-30
HRP20090457T1 (hr) 2009-10-31
EP1732917B1 (de) 2009-07-29
WO2005092880A1 (de) 2005-10-06
RS51150B (sr) 2010-10-31
DK1732917T3 (da) 2009-11-30
ES2330865T3 (es) 2009-12-16
BRPI0509368A (pt) 2007-09-11
ZA200705879B (en) 2009-01-28
NO20064166L (no) 2006-10-25
ATE437868T1 (de) 2009-08-15
TW200602338A (en) 2006-01-16
AU2005225539A1 (en) 2005-10-06
CY1109510T1 (el) 2014-08-13
MX2007011526A (es) 2007-10-19
MY141754A (en) 2010-06-30
EA012111B1 (ru) 2009-08-28
PE20091884A1 (es) 2009-12-20
EA200601621A1 (ru) 2007-04-27
EP2108648A1 (de) 2009-10-14
AR049625A1 (es) 2006-08-23
UY29437A1 (es) 2006-10-31
JP2008189689A (ja) 2008-08-21
IL186089A0 (en) 2008-01-20
CY1108744T1 (el) 2014-04-09
JP4796567B2 (ja) 2011-10-19
JP2007530617A (ja) 2007-11-01
PL1732917T3 (pl) 2010-03-31
ATE414074T1 (de) 2008-11-15
NZ562537A (en) 2009-10-30
KR20070007867A (ko) 2007-01-16
AR053344A1 (es) 2007-05-02
DE502005007786D1 (de) 2009-09-10
EP1732917B8 (de) 2009-09-09
US20090176770A1 (en) 2009-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0608929A2 (pt) compostos antagonistas de cgrp, seus sais e seus usos, bem como composições farmacêuticas que os contêm e processo para preparação das mesmas
MX2007011527A (es) Nuevos antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US20030139417A1 (en) Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
JP2009510022A (ja) 選ばれたｃｇｒｐ−アンタゴニスト、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
JP2007533689A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
BG106848A (bg) Заместени пиперидини, лекарствени седства, които ги съдържат и методи за тяхното получаване
JP2011256200A (ja) 選ばれたｃｇｒｐアンタゴニスト、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用
JP2007532600A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
WO2022169755A1 (en) Sulfonamide substituted n-(1h-indol-7-yl) benzenesulfonamides and uses thereof
JP2009511621A (ja) 選抜されたｃｇｒｐアンタゴニスト、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
ES2317512T3 (es) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas en calidad de antagonistas de cgrp.
MX2008013158A (es) Nuevos compuestos cristalinos.
HK1118051A (en) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl-piperidines used as cgrp antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.