RS51150B - Izabrani cgrp - antagonisti, postupci za njihovo dobijanje, kao i njihova primena kao medikamenata - Google Patents

Izabrani cgrp - antagonisti, postupci za njihovo dobijanje, kao i njihova primena kao medikamenata

Info

Publication number
RS51150B
RS51150B RSP-2009/0374A RSP20090374A RS51150B RS 51150 B RS51150 B RS 51150B RS P20090374 A RSP20090374 A RS P20090374A RS 51150 B RS51150 B RS 51150B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
amino
group
groups
atom
Prior art date
Application number
RSP-2009/0374A
Other languages
English (en)
Inventor
Philipp Lustenberger
Dirk Stenkamp
Fabio Paleari
Alexander Dreyer
Kirsten Arndt
Henri Doods
Gerhard Schaenzle
Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Marco Santagostino
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh. filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Publication of RS51150B publication Critical patent/RS51150B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

IZABRANI CGRP-
ANTAGONISTI, POSTUPCI ZA
NJIHOVO DOBIJANJE, KAO I NJIHOVA
PRIMENA KAO MEDIKAMENATA
Predmet pronalaska su CGRP - antagonisti opšte formule
u kojoj su A, D, E, G, M, Q, X, R<1>, R<2>i R<3>onakvi kao što je definisano u zahtevu 1, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, medikamenti koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupak njihovog dobijanja.
U US 2003/0069231 su već opisana strukturno slična jedinjenja koja imaju CGRP - antagonistička svojstva.
U napred navedenoj opštoj formuli (I) u prvom primeru izvođenja
A označava atom kiseonika ili atom sumpora,
X označava atom kiseonika ili atom sumpora,
(a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i
G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu,
pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota,
ili
(b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E može označavati i atom azota, i
G, M i Q uvek označavaju atom azota,
pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek označavaju atom vodonika ili atom halogena, Ci_6- alkil -, C2-6- alkenil -, C2-6- alkinil -, ciklo - C3-7- alkil -, ciklo - C3-7- alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - Ci-6- alkil -, hidroksi - C3.6 - alkenil -, hidroksi - C^g - alkinil -, C]_g - alkoksi -, Cj g - alkoksi - Ci_g - alkil -,C\. q- alkoksi - - alkenil -, C^g - alkoksi - C3-6 - alkinil -, C3.6- alkenoksi - Ci_g - alkil -, C3.6- alkenoksi - C3_g - alkenil -, C^g - alkenoksi - C^g - alkinil -, C3.6- alkinoksi - Ci_g - alkil -, C3.6 - alkinoksi - C^g - alkenil -, C3.6- alkinoksi - C3.6- alkinil -, tiohidroksi -, Ci.g - alkiltio -, C3.6 - alkeniltio -, C3.6- alkiniltio -, amino -, Ci.g - alkil - amino -, C3.6- alkenil - amino -, C3.6- alkinil - amino -, di - (Ci_6- alkil) - amino -, di - (C3.6 - alkenil) - amino -, di - (C3.6- alkinil) - amino -, amino - C\. q - alkil -, Ci_3- alkil - amino - Ci^- alkil -, di -((^.3- alkil) - amino - Ci.g - alkil -, amino - C^g - alkenil -, C1.3- alkil - amino - C^g - alkenil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C^6- alkenil -, amino - €3.6- alkinil -, C1.3- alkil - amino - C3.6 - alkinil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C3.6- alkinil -, hidroksikarbonil -, fenilkarbonil -, piridilkarbonil -, Ci_6- alkil - karbonil -, C2-6- alkenil - karbonil -, C2-6- alkinil - karbonil -, formil -, Ci-6- alkoksi - karbonil -, C3.6- alkenoksi - karbonil -, C3.6- alkinoksi - karbonil -, aminokarbonil -, Ci_g - alkil - amino - karbonil -, C^g - alkenil - aminokarbonil -, €3.6- alkinil - aminokarbonil -, di - (Ci_6- alkil) - aminokarbonil -, di - (C3-6- alkenil) - aminokarbonil -, di -
(C3.6- alkinil) - aminokarbonil -, formilamino -, C\. q - alkil - karbonilamino -, C2-6 - alkenil - karbonilamino -, C2-6- alkinil - karbonilamino -, formil - Ci-6- alkil - amino -, formil - C3.6- alkenil - amino -, formil - C3.6- alkinil - amino -, C^g - alkil - karbonil - Ci.g - alkil - amino -,
C2-6- alkenil - karbonil - Ci.g - alkil - amino -, C2-6- alkinil - karbonil - Ci_g - alkil - amino -, Ci.g - alkil - karbonil - C^ - alkenil - amino -, C2-6- alkenil - karbonil - C3.6 - alkenil - amino -, C2-6 - alkinil - karbonil - C3.6- alkenil - amino -, C].g - alkil - karbonil - C3.6- alkinil - amino -, C2-6 - alkenil - karbonil - C^g - alkinil - amino -, C2-6- alkinil - karbonil - C3.6- alkinil - amino -, C16 - alkil - sulfonil -, C2-6- alkenil - sulfonil -, C2-6- alkinil - sulfonil -, C^ - alkil - sulfinil -, C2-6 - alkenil - sulfinil -, C2-6- alkinil - sulfinil -, CW; - alkil - sulfonilamino -, C2-6 - alkenil - sulfonil - amino -, C2-6- alkinil - sulfonilamino -, Ci.g - alkil - sulfonil - Ci_g - alkilamino -, C]_6- alkil - sulfonil - C3.6- alkenilamino -, Ci_g - alkil - sulfonil - C3.6 - alkinilamino -, C2-6- alkenil - sulfonil - C]_6 - alkilamino -, C2-6- alkenil - sulfonil - C3.g - alkenilamino -, C2-6- alkenil - sulfonil - C3_6 - alkinilamino -, C2-6- alkinil - sulfonil - Cj.g - alkilamino -, C2-6- alkinil - sulfonil - C3.6- alkenilamino -, C2-6- alkinil - sulfonil - C3-6- alkinilamino -, aminosulfonil -, Ci_g - alkil - aminosulfonil -, đi - (Ci.g - alkil) - aminosulfonil -, C3.6- alkenilaminosulfonil -, di - (C3.6 - alkenil) - aminosulfonil -, C^g - alkinilaminosulfonil - ili di - (C3-6- alkinil) - aminosulfonil - grupu uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, onda (i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju Ci.6- alkil - grupe,
(ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju Ci.g - alkil - grupe,
(iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, ako R<c>predstavlja C^g - alkil -, C2_g - alkenil - ili C2-6- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, ako R<a>predstavlja Ci_g - alkil -, C2-g - alkenil - ili C2-e- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu,
R<1>označava 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - on - 3 - il -, 3,4 - dihidro- 1H-
hinazolin - 2 - on - 3 - il -, 5 - fenil - 2,4 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - on - 2 - il -, 1,3 - dihidro - imidazo[4,5 - cjhinolin - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - naft[l,2 - t/jimidazol - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on - 3 - il -, 4 - fenil -1,3 - dihidro - imidazol - 2 - on -1 - il -, 3,4 - dihidro- IH-tieno[3, 2 -£/]pirimidin - 2 - on - 3 - il - ili 3,4 - dihidro- IH-tieno[3,4 - tf]pirimidin - 2 - on - 3 - il - grupu,
pri čemu heterocikli koji su napred navedeni za R<1>mogu biti dodatno monosupstituisani u ugljeničnom skeletu sa metoksi - grupom,
pri čemu sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u grupama koje su napred definisane za R<1>mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, i
pri čemu dvostruke i trostruke veze C?e - alkenil - ili C^g - alkinil - grupa koje su sadržane u grupama koje su napred date u definicijama za R<a>, R<b>, R<c>i R<1>mogu biti izolovane od bilo kojih heteroatoma koji su eventualno sadržani u ovim grupama,
R<2>označava atom vodonika,
fenilmetil - grupu ili C2.7- alkil - grupu, koja može biti supstituirana na © - poziciji sa ciklo - C3.7 - alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, fenil -, piridinil -, diazinil -, hidroksi -, amino -, Ci_6- alkilamino -, di - (Ci_g - alkil) - amino -, C3.6- alkenilamino -, di - (C^g - alkenil) amino -, C^g - alkinilamino -, di - (€3.5- alkinil) amino -, hidroksikarbonil -, Cj_g - alkoksikarbonil -, aminokarbonil -,
aminokarbonilamino -,C\. q- alkilkarbonilamino -, C2-6- alkenil - karbonilamino -, C2-6 - alkinilkarbonilamino -, 4 - morfolinil -, [bis - (2 - hidroksi - etil)]amino -, 4 - (C^g - alkil) -1 - piperazinil - ili 4 - (a> - hidroksi - C2-7- alkil) -1 - piperazinil - grupom,
fenil - ili piridinil - grupu,
pri čemu fenil -, piridinil - i diazinil - grupe koje su navedene u grupama koje su napred definisane za R<2>ili koje su sadržane kao supstituenti u njima mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa C1.3- alkil -, C2.3- alkenil -, C2-3 - alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1.3- alkilamino -, di - (Ci_3- alkil) - amino -, amino - C1-3- alkil -, Ci_3- alkil - amino - C? - alkil -, di - (Ci_3- alkil) - amino - C1.3- alkil -, C1.3- alkilkarbonilamino -, C1.3- alkilkarbonilamino - C1.3- alkil -, aminokarbonil -, C1.3 - alkil - amino - karbonil -, di - (Cj_3- alkil) - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, C1.3 - alkil - aminosulfonil -, di - (C1.3- alkil) - aminosulfonil -, C1.3- alkil - tio -, C1.3- alkil -
sulfinilo -, ili C1.3- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R<3>označava atom vodonika ili sa fenil - ili piridinil - grupom supstituisanu C1.3- alkil - grupu,
pri čemu C1.3- alkil - grupa može biti povezana sa alkil - grupom sadržanom u R<2>ili sa fenil - ili piridinil - prstenom sadržanim u R<2>uključujući i atom azota za koji su vezani R<2>i R<3>tako da obrazuju 4 - do 7 - člani prsten,
ili
R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
V<1>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota,
q i r, ako Y<l>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0,1 ili 2, ili q i r, ako Y<*>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, amino -, C]_4- alkil - amino -, di - (C1.4- alkil) - alkilamino -, Cj.g - alkil -, eventualno sa hidroksikarbonil -, Ci_6- alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - Ci_3- alkil - ili Ci_6- alkoksikarbonil - C1-3- alkil - grupom supstituisanu ciklo - C3.7- alkil - ili ciklo - C37- alkenil - grupu, amino - C2-7- alkil -, C1-4- alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C1.4- alkil - amino) - C2-7- alkil -, aminoiminometil -, aminokarbonilamino -, C14- alkil - aminokarbonilamino -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonilamino -, C14- alkil - aminokarbonil - C1.4- alkil - amino -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil - Ci_4- alkil - amino -, fenilaminokarbonilamino -, aminokarbonil -, C1.4- alkil - aminokarbonil -, di - (Ci_4- alkil) - aminokarbonil -, aminokarbonil - C1.3- alkil -, C1.4- alkil - aminokarbonil - C1.3- alkil -, di -
(C1-4- alkil) - aminokarbonil - C1-3- alkil -, aminokarbonilamino - C1.3- alkil -,C\.$ -alkoksikarbonil -, C3-6- alkenoksikarbonil -, C3_6- alkinoksikarbonil -, Ci_g - alkoksikarbonil - C1.3- alkil -, C1.6- alkenoksikarbonil - C1.3- alkil -, Ci.g - alkinoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - Ci_3- alkil - grupu,
fenil -, piridinil -, diazinil -, 1 - naftil -, 2 - naftil -, piridinilkarbonil - ili fenilkarbonil - grupu, koja može biti uvek mono -, di - ili trisupstituisana u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa C1.3- alkil -, C2-3- alkenil -, C2-3- alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, €1.4- alkilamino -, di - (C1.4- alkil) - amino -, amino - Ci_3- alkil -, C]_4- alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (C1.4- alkil) - amino - C1.3- alkil, C1.4- alkilkarbonilamino -, C]_4- alkilkarbonilamino - C1.3- alkil -, aminokarbonil -, Ci_4- alkil - aminokarbonil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, Cw - alkil - aminosulfonil -, di - (Ci_4- alkil) - aminosulfonil -, Ci_4- alkil - tio -, C1.4- alkil - sulfinil -, ili C1-4- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
heterociklus koji je izabran između 4 - do 10 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 10 -
člane oksaza -, tiaza -,S, S-dioksotiaza - i diazacikloalkil - grupe , kao i 6 - do 10 - člane azabicikloalkil - grupe,
1 - alkil - 4 - piperidinilkarbonil - ili 4 - alkil -1 - piperazinilkarbonil - grupu,
pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani za Y<l>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika,
u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metin - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa atomom fluora i metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora,
napred navedeni mono - i biciklični heterocikli, kao i 1 - (Ci_g - alkil) - 4 - piperidinilkarbonil - i 4 - (Ci.g - alkil) -1 - piperazinilkarbonil - grupa u prstenu mogu biti jedno - do četvorostruko supstituisani sa hidroksi -, Ci_g - alkil - ili hidroksi - C1.3- alkil - grupama, ili eventualno dodatno jednostruko sa ciklo - C3.7- alkil -, hidroksi - C3-7-cikloalkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, ciklo - C3.7- alkil - C1.3- alkil -, fenil - C1.3- alkil -, piridil - C1.3- alkil -, Ci_g - alkilkarbonil -, Ci_g - alkilkarbonil - C1.3- alkil -, hidroksi -, Ci-6 - alkoksi -, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C^ - alkil)amino -, fenilkarbonil -, piridinilkarbonil -, Ci.g - alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - karbonil -, Ci.g - alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkil -, Cj.g - alkoksikarbonil - C1.3- alkil, hidroksikarbonil - C 1.3 - alkilkarbonil -, Ci_g - alkoksikarbonil - C1.3- alkilkarbonil -, aminokarbonil -, C1-4- alkilaminokarbonil -, di - (Ci_4- alkil) aminokarbonil -, aminosulfonil -, Ci_4 - alkilaminosulfonil -, di - (C1.4- alkil)aminosulfonil -, Cj_3- alkilsulfonil -, ciklo - C3.7- alkilsulfonil -, aminokarbonil - C1.3- alkil -, C1.4 - alkilaminokarbonil - C1.3- alkil -, di - (C1.4- alkil) aminokarbonil - C1.3- alkil -, hidroksiaminokarbonil - C1-3- alkil -, C1.3- alkoksiaminokarbonil - C1-3- alkil - ili hidroksi - (C1.3- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil - grupom, sa ciklo - C3.7- alkil - karbonil -, azaciklo - C4.7- alkilkarbonil -, diazaciklo - C5.7- alkilkarbonil - ili oksazaciklo
C5-7 - alkilkarbonil - grupom eventualno supstituisanom u prstenu sa Cj_3- alkilom, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti i mogu biti vezani za atom ugljenika ili azota u prstenu,
pri čemu fenil - i piridinil - grupe sadržane u grupama koje su napred definisane za R<4>mogu dalje biti mono -, di - ili trisupstituisane sa atomima halogena, sa C1.3 - alkil -, C2-3- alkenil -, C2-3- alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C14 - alkilamino -, di - (C14 - alkil) - amino -, amino - C1.3- alkil -, C14 - alkil - amino - C1.3 - alkil -, di - (C14 - alkil) - amino - €1.3- alkil -, C^4 - alkilkarbonil - amino -, Cj4 - alkilkarbonilamino - C4.3- alkil, aminokarbonil -, C1.3- alkil - aminokarbonil -, di - C14 - alkil - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, C44 - alkil - aminosulfonil -, di -
(C14 - alkil) - aminosulfonil -, Ci_3- alkiltio -, C1.3- alkil - sulfinil -, ili C1.3- alkil - sulfonil - grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
ili takođe, ako Y<]>predstavlja atom ugljenika, označava hidroksikarbonil -, amino -
metil -, C14 - alkil - aminometil - ili di - (C14 - alkil) - aminometil - grupu,
R<5>označava atom vodonika ili hidroksi - grupu,
C14 - alkil - grupu, pri čemu nerazgranata alldl - grupa može biti supstituisana na co - poziciji sa fenil -, piridinil -, diazinil -, amino -, C44 - alkilamino -, di - (C44- alkil) - amino -, 4 - C14 - alkil -1 - piperazinil - ili 4 - morfolinil - grupom,
C].g - alkoksikarbonil -, cijano - ili aminokarbonil - grupu ili takođe, akoY<l>predstavlja atom azota, označava slobodan par elektrona,
ili, ako Y<:>predstavlja atom ugljenika, označava takođe i atom fluora, ili
R<4>zajedno sa R<5>i Y<!>označava 4 - do 7 - člani cikloalifatični prsten, u kome metilen - grupa može biti supstituisana sa - N H -, - N (C w - alkil) -, - N (C34 - alkenil) -, - N (C34- alkinil) -,
- N(ciklo - C3.7- alkil) -, - N (C3.7-cikloalkil - CVi-alkil) -, - N (hidroksikarbonil - Cj.3- alkil) -
ili - N (Ci-6- alkoksikarbonil - C1.3 - alkil) -,
pri čemu atom vodonika vezan za atom azota u jednoj od grupa koje su napred definisane za R<4>može biti zamenjen sa zaštitnom grupom,
R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C14- alkil - grupu ili takođe, ako Y<:>predstavlja atom ugljenika, označavaju atom fluora, amino -, C14 - alkilamino - ili di - (C14 - alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C14- alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i
R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C4.3- alkil - grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten,
sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti i
pod zaštitnim grupama koje su navedene napred i u nastavku se podrazumevaju zaštitne grupe koje su uobičajene u herniji peptida, a naročito
fenilalkoksi - karbonil - grupa sa 1 do 3 atoma ugljenika u alkoksi jezgru, eventualno supstituisana u fenil jezgru sa atomom halogena , sa nitro - ili fenil - grupom ili sa jednom
ili dve metoksi - grupe
kao što je, na primer, benziloksikarbonil -, 2 - nitrobenziloksikarbonil -, 4 - nitro - benziloksikarbonil -, 4 - metoksi - benziloksikarbonil -, 2 - hlor - benziloksikarbonil -, 3 - hlor - benziloksikarbonil -, 4 - hlor - benziloksikarbonil -, 4 - bifenilil - a,a - dimetil - benziloksikarbonil - ili 3,5 - dimetoksi - a,a - dimetil - benziloksi - karbonil - grupa,
alkoksikarbonil - grupa sa ukupno 1 do 5 atoma ugljenika u alkil delu,
kao što je, na primer, metoksikarbonil -, etoksikarbonil -,n- propoksikarbonil -, izo - propoksikarbonil -,n- butoksikarbonil -, 1 - metilpropoksikarbonil -, 2 - metilpropoksi - karbonil - iliterc.butiloksikarbonil - grupa,
aliloksikarbonil -, 2,2,2 - trihlor - (1,1 - dimetiletoksi)karbonil - ili 9 - fluorenil - metoksikarbonil grupa ili formil -, acetil - ili trifluoracetil - grupa.
U definicijama koje su navedene napred i u nastavku se pod na co - poziciji supstituisanom grupom podrazumeva terminalno supstituisana grupa,
pod atomom halogena se podrazumeva atom fluora, hlora, broma ili joda i
pod dvostrukom ili trostrukom vezom izolovanom od heteroatoma se podrazumeva dvostruka ili trostruka veza koja je povezana sa heteroatomom preko najmanje jednog zasićenog atoma ugljenika.
Drugi primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno kod prvog primera izvođenja i
R<2>označava atom vodonika,
fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja može biti supstituisana na co - poziciji sa ciklo - C3.7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, fenil -, piridinil -, diazinil -, hidroksi -, amino -, Ci_6- alkilamino -, di - (Ci-g - alkil) - amino -, C3.6- alkenilamino -, di - ( C^ - alkenil) amino -, C3-6- alkinilamino -, di - (C3-6- alkinil) amino -, hidroksikarbonil -, Ch; - alkoksikarbonil -, aminokarbonil -,
aminokarbonilamino -, Ci-g - alkilkarbonilamino -, C2-6- alkenil - karbonilamino -, C2-6 - alldnilkarbonilamino -, 4 - morfolinil -, [bis - (2 - hidroksi -etil)]amino -, 4 - (Ci-g - alkil) -1 - piperazinil - ili 4 - (co - hidroksi - C2-7- alkil) -1 - piperazinil - grupom,
fenil - ili piridinil - grupu,
pri čemu fenil -, piridinil - i diazinil - gmpe koje su navedene u grupama koje su napred definisane za R<2>ili koje su sadržane kao supstituenti u njima mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa C1.3 - alkil -, C2-3- alkenil -, C2-3 - alkinil -, C?g - alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1-3- alkilamino -, di - (C4.3- alkil) - amino -, amino - Ci.3- alkil -, C1.3- alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (C1-3- alkil) - amino - C1.3- alkil -, C1.3- alkilkarbonilamino -, C1.3- alkilkarbonilamino - C1.3- alkil -, aminokarbonil -, C1.3 - alkil - aminokarbonil -, di - (C1.3- alkil) - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfo - nil -, C1.3 - alkil - aminosulfonil -, di - (Ci-3- alkil) - aminosulfonil -, C]_3- alkil - tio -, C].3- alkil - sulfinil -, ili C1-3- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R<3>označava atom vodonika ili sa fenil - ili piridinil - grupom supstituisanu Ci_3- alkil - grupu,
pri čemu C1.3- alkil - grupa može biti povezana sa alkil - grupom sadržanom u R<2>ili sa fenil - ili piridinil - prstenom sadržanim u R<2>uključujući atom azota za koji su vezani R<2>i R<3>tako da obrazuju 4 - do 7 - člani prsten,
ili
R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<*>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota,
q i r, ako Y' predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0,1 ili 2, ili q i r, ako Y<]>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, amino -, C1.4- alkil - amino -, di - (C1-4- alkil) - alkilamino -, Cj.6- alkil -, ciklo - C3.7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, amino - C2-7- alkil -, Ci_4- alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C1.4- alkil - amino) - C2-7- alkil -, aminoiminometil -, aminokarbonilamino -, Cj.4- alkil - aminokarbonilamino -, di - (C44- alkil) - aminokarbonilamino -, Ci_4- alkil - aminokarbonil - Cj_4- alkil - amino -, di - (C14 - alkil) - aminokarbonil - C}.4- alkil - amino -, fenilaminokarbonilamino -, aminokarbonil -, C j_4 - alkil - aminokarbonil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil -, aminokarbonil - C1-3- alkil -, Cj_4- alkil - aminokarbonil - Cj_3- alkil -, di -
(Ci_4- alkil) - aminokarbonil - C1-3- alkil, aminokarbonilamino - C1.3- alkil, C^g -
alkoksikarbonil -, C3.6- alkenoksikarbonil -, C3_g - alkinoksikarbonil -, C]_6- alkoksikarbonil - C]_3- alkil -, Ci-6- alkenoksikarbonil - C1.3- alkil -, Ci.g - alkinoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - C:_3- alkil - grupu,
fenil -, piridinil -, diazinil -, 1 - naftil -, 2 - naftil -, piridinilkarbonil - ili fenilkarbonil - grupu, koja može biti uvek mono -, di - ili trisupstituisana u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa Ci_3- alkil -, C2-3- alkenil -, C2-3- alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1.4 - alkilamino -, di - (Cj.4- alkil) - amino -, amino - C1-3- alkil -, C14- alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (C1-4- alkil) - amino - C 1.3 - alkil -, Ci_4- alkilkarbonilamino -, C14- alkilkarbonilamino - Ci_3- alkil -, aminokarbonil -, Ci_4- alkil - aminokarbonil -, di - (Ci_4- alkil) - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, Ci_4- alkil - aminosulfonil -, di - (C1-4- alkil) - aminosulfonil -, Q_4 - alkil - lio -, C1.4- alkil - sulfinil - ili Ci_4- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
heterociklus koji je izabran između 4 - do 10 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 10 - člane oksaza -, tiaza - i diazacikloalkil - grupe, kao i 6 - do 10 - člane azabicikloalkil - grupe,
1 - alkil - 4 - piperidinilkarbonil - ili 4 - alkil -1 - piperazinilkarbonil - grupu,
pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani zaY^u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika,
u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metin - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa atomom fluora i metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora,
napred navedeni mono - i biciklični heterocikli, kao i 1 - (C^g- alkil) - 4 - piperidinilkarbonil - i 4 - (C] 6 - alkil) -1 - piperazinilkarbonil - grupa u prstenu mogu biti jedno - do četvorostruko supstituisani sa Cj.g - alkil - grupama, ili eventualno dodatno jednostruko sa ciklo - 03.7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, ciklo - C3.7- alkil - C1.3- alkil -, fenil - C1.3- alkil -, piridil - Cj.3- alkil -, C]_6 - alkilkarbonil -, hidroksi -, Ci_g - alkoksi -, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C1.4- alkil) amino -, fenilkarbonil -, piridinilkarbonil -,
hidroksikarbonil -, hidroksikarbonil - Ci_3- alkil -, C]^- alkoksikarbonil -,C^-alkoksikarbonil - C1.3- alkil, aminokarbonil -, C1-4- alkilaminokarbonil -, di - (C1.4- alkil) aminokarbonil -, Ci_3- alkilsulfonil - grupom, sa ciklo - C3.7- alkilkarbonil -, azaciklo - C4-7- alkilkarbonil -, diazaciklo - C5.7- alkilkarbonil - ili oksazaciklo - C57- alkilkarbonil - grupom, eventualno supstituisanom u prstenu sa Q_3 - alkilom, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti i mogu biti vezani za atom ugljenika ili azota u prstenu,
pri čemu fenil - i piridinil - grupe sadržane u grupama koje su napred definisane za R<4>mogu dalje biti mono -, di - ili trisupstituisane sa atomima halogena, sa C13 - alkil -, C2-3- alkenil -, C2-3- alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, Ci_4- alkilamino -, di - (C1.4- alkil) - amino -, amino - C1.3- alkil -, C}_4- alkil - amino - C1.3 - alkil -, di - (C1.4- alkil) - amino - C1.3- alkil -, Ci_4- alkilkarbonil - amino -, C1.4 - alkilkarbonilamino - C1.3- alkil -, aminokarbonil -, C1.3- alkil - aminokarbonil -, di - C1.4- alkil - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, C1.4- alkil - aminosulfonil -, di -
(C1-4- alkil) - aminosulfonil -, Ci_3- alkiltio -, C1.3- alkil - sulfinil -, ili C].3- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
ili takođe, ako V<1>predstavlja atom ugljenika, označava hidroksikarbonil -, aminometil -, C}_4- alkil - aminometil - ili di - (C1.4- alkil) - aminometil - grupu,
R<5>označava atom vodonika,
C1.4- alkil - grupu, pri čemu linearna alkil - grupa na co - poziciji može biti supstituisana sa fenil -, piridinil -, diazinil -, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C1.4- alkil) - amino -, 4 - Cm - alkil -1 - piperazinil - ili 4 - morfolinil - grupom,
C]_g - alkoksikarbonil -, cijano - ili aminokarbonil - grupu ili takođe, ako Y<*>predstavlja atom azota, označava slobodan par elektrona,
ili, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, takođe označava i atom fluora, ili
R<4>zajedno sa R<5>i V<1>označava 4 - do 7 - člani cikloalifatdčni prsten, u kome metilen - grupa može biti supstituisana sa - NH -, - N (C^ - alkil) -, - N(C3-4- alkenil) -, - N (C3.4- alkinil) -,
- N (ciklo - C3.7- alkil) - ili - N (C3.7 - cikloalkil - C1.3- alkil) - grupom,
pri čemu atom vodonika vezan za atom azota u jednoj od grupa koje su napred definisane za R<4>može biti zamenjen sa zaštitnom grupom,
R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C1.4- alkil - grupu ili takođe, ako Y<J>predstavlja atom ugljenika, označava atom fluora, amino -, C1.4- alkilamino - ili di - (C1-4- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C1-4- alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i
R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklini prsten,
sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti i
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Treći primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, R<1>, R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno kod prvog ili drugog primera izvođenja i
(a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i
G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu,
pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota,
ili
(b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E takođe može označavati atom azota, i
G, M i Q uvek označavaju atom azota,
pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, C1.4- alkil -, C2-4- alkenil -, C2-4- alkinil -, ciklo - C^g - alkil -, ciklo - C3_6- alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - Ci_4- alkil -, hidroksi - C34- alkenil -, hidroksi - C34- alkinil -, C1.4- alkoksi -, C]_4- alkoksi - CM - alkil -, Ci_4- alkoksi - C3.4- alkenil -, C].4- alkoksi - C3.4 - alkinil -, tiohidroksi -, Cj.4- alkiltio -, amino -, C1.4- alkil - amino -, C3.4- alkenil - amino -,
C3-4- alkinil - amino -, di - (C1.4- alkil) - amino -, di - (C3.4- alkenil) - amino -, di - (C3.4- alkinil) - amino -, amino - Ci 4 - alkil -, C^ - alkil - amino - C1.4- alkil -, di - (C^ - alkil) - amino - - alkil -, amino - C3.4- alkenil -, C1.3- alkil - amino - C3.4- alkenil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C3.4 - alkenil -, amino - C3.4- alkinil -, C1.3- alkil - amino - C34- alkinil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C3.4- alkinil -, hidroksikarbonil -, fenilkarbonil -, piridilkarbonil -, C1-4- alkil - karbonil -, formil -, C1-4- alkoksi - karbonil -, C3.4- alkenoksi - karbonil -, C3.4- alkinoksi - karbonil -, amino - karbonil -, C1-4- alkil - aminokarbonil -, C3.4- alkenilamino - karbonil -, C3-4- alkinil - aminokarbonil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil -, di - (C3.4- alkenil) - aminokarbonil -, di - C3.4- (alkinil) - aminokarbonil -, formilamino -, C]_4- alkil - karbonilamino -, formil - C1.4- alkil - amino -, formil - C3-4- alkenil - amino -, formil - C3.4- alkinil - amino -, Ci_4- alkil - karbonil - C1.4 - alkil - amino -, C1.4- alkil - karbonil - C3.4- alkenil - amino -, Ci_4- alkil - karbonil - C3.4- alkinil - amino -, C1.4- alkil - sulfonil -, C2-4- alkenil - sulfonil -, C2-4- alkinil - sulfonil -, C1-4-
alkil - sulfinil -, C2-4- alkenil - sulfinil -, C2-4- alkinil - sulfinil -, C1.4- alkil - sulfonilamino -, Ci_4- alkil - sulfonil - Ci_4- alkilamino -, Ci_4- alkil - sulfonil - C3.4- alkenilamino -, C1.4- alkil - sulfonil - C3.4- alkilamino -, aminosulfonil -, C1.4- alkilaminosulfonil -, di - (C1.4- alkil) - aminosulfonil -, C3-4- alkenilamino - sulfonil -, di - (C3-4- alkenil) - aminosulfonil -, C3.4- alkinilaminosulfonil - ili di - (C3.4- alkinil) - aminosulfonil - grupu,
uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, onda (i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju C1. 4 - alkil - grupe,
(ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju C1.4- alkil - grupe,
(iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluormetil - grupu, ako R<c>predstavlja Cw - alkil -, C2-4- alkenil - ili C2-4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluormetil - grupu, ako R<a>predstavlja Ch - alkil -, C2-4- alkenil - ili C2-4-
alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten,
pri čemu dvostruke i trostruke veze C3.4- alkenil - ili C3.4 - alkinil - grupa koje su sadržane u grupama koje su napred date u definicijama za R<a>, R<b>i R<c>mogu biti izolovane od bilo kojih heteroatoma koji su eventualno sadržani u ovim grupama,
pri čemu sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u grupama koje su napred definisane za R<1>mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, i
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Četvrti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, R<1>, R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno kod prvog ili drugog primera izvođenja i
(a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i
G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu,
pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota,
ili
(b) D i E uvek označavaju metan - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E može označavati i atom azota, i
G, M i Q uvek označavaju atom azota,
pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, C14- alkil -, C24 - alkenil -, C24 - alkinil -, ciklo - C3_6 - alkil -, ciklo - C3.6- alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - C 1.2 - alkil -, hidroksi - C3- alkenil -, hidroksi - C3- alkinil -, C14 - alkoksi -, C14 - alkoksi - C1-2- alkil -, amino -, C14 - alkil - amino -, C34- alkenil - amino -, C34 - alkinil - amino -, di - (C14 - alkil) - amino -, di - (C34 - alkenil) - amino -, di - (C34- alkinil) - amino -, amino - C\. 2 - alkil -, C1-3 - alkil - amino - C]_2- alkil -, di - (Ci.3- alkil) - amino - C1.2 - alkil -, amino - C3- alkenil -, C^ - alkil - amino - C3- alkenil -, di - (C1-3- alkil) - amino - C3 - alkenil -, amino - C3- alkinil -, C]_3- alkil - amino - C3- alkinil -, di - (Ci_3- alkil) - amino - C3 - alkinil -, hidroksikarbonil -, C14 - alkil - karbonil -, formil -, C14 - alkoksi -
karbonil -, aminokarbonil -, C].4- alkil - aminokarbonil -, di - (C14 - alkil) - aminokarbonil -, formilamino -, C14 - alkilkarbonilamino -, formil - C14 - alkil - amino -, C14 - alkil - karbonil - C14 - alkil - amino -, C14 - alkil - sulfonil -, C14- alkil - sulfinil -, Cj4- alkil - sulfonilamino -, C14 - alkil - sulfonil - C14 - alkilamino -, aminosulfonil -, C14- alkilaminosulfonil - ili di - (C14 - alkil) - aminosulfonil - grupu,
uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, onda (i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju C1.4- alkil - grupe,
(ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju C1.4- alkil - grupe,
(iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<c>predstavlja C1.4- alkil -, C2.4- alkenil - ili C2-4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluormetilgrupu, kada R<a>predstavlja C1-4- alkil -, C2.4- alkenil - ili C2-4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten,
pri čemu dvostruke i trostruke veze C3.4- alkenil - ili C3.4 - alkinil - grupa koje su sadržane u grupama koje su napred date u definicijama za R<a>, R<b>i R<c>mogu biti izolovane od bilo kojih heteroatoma koji su eventualno sadržani u ovim grupama,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati,
njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Peti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, R<1>, R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno kod prvog ili drugog primera izvođenja i
(a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i
G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu,
pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota,
ili
(b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E može označavati i atom azota, i
G, M i Q uvek označavaju atom azota,
pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, Ci_4- alkil -, C2.4- alkenil -, C2-4- alkinil -, ciklo - C^g - alkil -, ciklo - C3.5- alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - C1-2 - alkil -, C14- alkoksi -, amino -, CH - alkil - amino -, di -
(C 1.4- alkil) - amino -, amino - C^2- alkil -, Ci.g - alkil - amino - Ci_2- alkil -, di - (C4.3- alkil) - amino - C1-2- alkil -, hidroksikarbonil -, C].4- alkil - karbonil -, formil -, C1.4 - alkoksi - karbonil -,
aminokarbonil -, C1.4- alkil - aminokarbonil -, di - (Ci_4- alkil) - aminokarbonil -, formilamino -, C1-4- alkil - karbonilamino -, formil - C^ - alkil - amino - ili C1.4- alkil - karbonil - €1-4- alkil - amino - grupu,
uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota,
(i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju C1.4- alkil - grupe,
(ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju Ci.4- alkil - grupe,
(iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R° predstavlja Ci_4- alkil -, C2.4- alkenil - ili C2.4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<a>predstavlja C1.4- alkil -, C2.4- alkenil - ili C2-4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama za R<a>, R<b>i R<c>mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti
međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa
neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Šesti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, R<]>, R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno kod prvog ili drugog primera izvođenja i
(a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i
G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu,
pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota,
ili
(b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E može označavati i atom azota, i
G, M i Q uvek označavaju atom azota,
pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, metil -, difluormetil -, trifluormetil -, etil -, vinil -, etinil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, difluormetoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino- grupu,
uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, onda
(i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju metil - ili etil - grupu,
(ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju metil - ili etil - grupu,
(iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<c>predstavlja metil -, etil -, vinil - ili etinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<a>predstavlja metil -, etil -, vinil - ili etinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Sedmi primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno kod prvog, drugog, trećeg, četvrtog, petog ili šestog primera izvođenja i
R<2>označava atom vodonika ili
fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja može bili supstituisana na co - poziciji sa ciklo - C3.7 - alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, fenil -, piridinil -, hidroksi -, amino -, Ci_6- alkilamino -, di - (C^g -
alkil) - amino -, hidroksikarbonil -, Ci_g - alkoksikarbonil -, aminokarbonil -, aminokarbonilamino -, Ci_g - alkilamino -, 4 - morfolinil - grupom,
pri čemu fenil - i piridinil - grupe koje su navedene u grupama koje su napred deSnisane za R<2>ili koje su sadržane kao supstituenti u njima mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa C1.3- alkil -, Cj_3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C4.3- alkilamino -, di - (C[-3- alkil) - amino -, amino - C]_3- alkil -, C].3 - alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (Ci-3- alkil) - amino - C1.3- alkil, C1.3- alkilkarbonilamino -, Cj-3- alkilkarbonil - C}.3- alkilamino -, aminokarbonil -,Ch3- alkilaminokarbonil - ili di -
(C1-3- alkil) - aminokarbonil - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R<3>označava atom vodonika ili Ci_3- alkil - grupu ili
R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<!>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota,
q i r, ako Y<J>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ako Y<l>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, amino -, C14 - alkil - amino -, di - (C1-4- alkil) - alkilamino -, Cj^j- alkil -, eventualno sa hidroksikarbonil -, C 1.6- alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - Ci_3- alkil - ili Ci_e- alkoksikarbonil - C1-3- alkil - grupom supstituisanu ciklo - C3.7- alkil - ili ciklo - C3.7- alkenil - grupu, amino - C2-7- alkil -, C1-4- alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C1-4 - alkil - amino) - C2-7- alkil -, C14 - alkil - aminokarbonil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil -, aminokarbonil - C1.3- alkil -, C14 - alkil - aminokarbonil - C 1.3 - alkil -, di - (C44 - aM)aminokarbonil - C1.3- alkil -, aminokarbonilamino - C1-3- alkil -,C\. §- alkoksikarbonil -, Ci_6- alkoksikarbonil - Q_3 - alkil - ili hidroksikarbonil - C 1.3 - alkil - grupu,
fenil -, piridinil - ili diazinil - grupu, koja može biti supstituisana sa halogenom, sa C1.3 - alkil -, C1-3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, Cw - alkil - amino -, di - (C14 - alkil) - amino - amino-C^-alkil-, C 1.4- alkil - amino-C13-alkil -, di - (C1.4- alkil) - amino -C1.3- alkil - grupom,
heterociklus koji je izabran između 4 - do 7 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 7 - člane oksaza -,S, S-dioksotiaza - i diazacikloalkil - grupe i 7 - do 9 - člane azabicikloalkil - grupe,
pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani za Y<:>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika,
u napred navedenim rnono - i bicikličnim heterociklima metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora,
napred navedeni mono - i biciklični heterocikli mogu biti jednostruko ili dvostruko supstituisani sa hidroksi -, Q_3- alkil - ili hidroksi - Ci_3- alkil - grupama ili jednostruko sa benzil -, ciklo - C3-6 - alkil -, hidroksiciklo - C3_e - alkil -, ciklo - C3.6- alkil - C].3- alkil, C14- alkilkarbonil -, C14- alkilkarbonil - C1.3- alkil -, hidroksi -, C14 - alkoksi -, amino -, C14 - alkilamino -, di - (C14 - alkil) - amino -, C4.3- alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - karbonil -, Ci_3- alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C1-3- alkil -, C].3-
alkoksikarbonil - C1-3- alkil -, hidroksikarbonil - C1-3- alkilkarbonil -, C1.3 - alkoksikarbonil - C1.3- alkilkarbonil -, aminosulfonil -, C1-4- alkilaminosulfonil -, di -
(C1-4- alkil) - aminosulfonil -, C1.3- alkilsulfonil -, ciklo - C3.7- alkilsulfonil -, aminokarbonil - Ci_3- alkil -, - alkilaminokarbonil - C1.3- alkil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil - Ci_3- alkil -, hidroksiaminokarbonil - C1-3- alkil -, C1.3 - alkoksiaminokarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksi - (Ci_3- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil - grupama,
ili takođe, ako Y<l>predstavlja atom ugljenika, označava i hidroksikarbonil -, aminometil -, Cj_4 - alkil - aminometil - ili di - (C].4- alkil) - aminometil - grupu,
R<5>označava atom vodonika, Q_3 - alkil - grupu ili, ako Y<!>predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona,
R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C1-3- alkil - grupu ili takođe, ako Y<*>predstavlja atom ugljenika, atom fluora, amino -, C1.3- alkilamino - ili di -
(C]_3- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C1.3- alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i
R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1-3- alkil - grupu,
pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten,
sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti i
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Osmi primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A,X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno kod prvog, drugog, trećeg, četvrtog, petog ili šestog primera izvođenja i
R<2>označava atom vodonika ili
fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja je na co - poziciji može biti supstituisana sa ciklo - C3.7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, fenil -, piridinil -, hidroksi -, amino -, C^g - alkilamino -, di -
(Ci-g - alkil) - amino -, hidroksikarbonil -, Ci_6- alkoksikarbonil -, aminokarbonil -, aminokarbonilamino -, Cj.g - alkilamino -, 4 - morfolinil - grupom,
pri čemu grupe koje su napred definisane za R<2>ili fenil - i piridinil - grupe koje su dodatno sadržane u ugljeničnom skeletu kao supstituenti mogu biti mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa C1.3- alkil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1-3 - alkilamino -, di - (C1.3 - alkil) - amino -, amino - C1-3- alkil -, C13- alkil - amino - Ci_3- alkil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C}_3- alkil -, C1.3- alkilkarbonilamino -, C1-3- alkilkarbonil - C13- alkilamino -, amino -
karbonil -, C-1-3- alkilaminokarbonil - ili di - (C1.3- alkil) - aminokarbonil - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R<3>označava atom vodonika ili Ci_3- alkil - grupu ili
R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<l>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota,
q i r, ako X<1>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, akoY<l>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, amino -, C]_4- alkil - amino -, di - (C« - alkil) - alkilamino -, Ci_6- alkil -, ciklo - C3.7- alkil -, ciklo - C3_7- alkenil -, amino - C2-7- alkil -, C1.4- alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C^ - alkil - amino) - C2-7- alkil -, C1.4- alkil - aminokarbonil -, di - (C1-4 - alkil) - aminokarbonil -, aminokarbonil - C4.3- alkil -, C1-4- alkil - aminokarbonil - C4.3- alkil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil -, aminokarbonilamino - C1.3- alkil -, C].g - alkoksikarbonil -, Ci-6- alkoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - C1.3- alkil - grupu,
fenil -, piridinil - ili diazinil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa halogenom, sa - alkil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1.4 - alkil - amino -, di - (C1.4- alkil) - amino - amino - C1.3- alkil -, Ci.4- alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (C1.4- alkil) - amino - C1.3- alkil - grupom,
heterociklus koji je izabran između 4 - do 7 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 7 - člane oksaza - i diazacikloalkil - grupe i 7 - do 9 - člane azabicikloalkil - grupe,
pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani zaY<l>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika,
u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora,
napred navedeni mono - i biciklični heterocikli mogu biti jednostruko ili višestruko supstituisani, kao, na primer, jednostruko do trostruko, sa C1.3- alkil - grupama ili jednostruko sa benzil -, ciklo - C3.6 - alkil -, ciklo - C3.6- alkil - C1-3- alkil, C1-4- alkilkarbonil -, hidroksi -, Cm - alkoksi -, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C1.4- alkil) - amino -, hidroksikarbonil -, C1-3- alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - karbonil -, C1-3- alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkil -, Ci_3- alkoksikarbonil - Ci_3 - alkil - ili C1.3- alkilsulfonil - grupama,
ili takođe, ako Y<]>predstavlja atom ugljenika, označava i hidroksikarbonil -, aminometil -, Ci_4- alkil - aminometil - ili di - (C^ - alkil) - aminometil - grupu,
R<5>označava atom vodonika, C1.3- alkil - grupu ili, akoY<1>predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona,
R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C]_3- alkil - grupu ili takođe, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, označavaju i C1.3- alkilamino - ili di - (C1-3- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C1.3- alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i
R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili Ci.3- alkil - grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten,
sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti i
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Deveti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno kod prvog, drugog, trećeg, četvrtog, petog ili šestog primera izvođenja i
R<2>označava atom vodonika ili
fenilmetil - grupu ili C2_7- alkil - grupu, koja može biti supstituisana na co - poziciji sa fenil -, amino -, Cj_6- alkilamino -, di - (Ci-6- alkil) - amino - grupom,
pri čemu napred navedena fenil - i fenilmetil - grupa može biti dodatno mono - ili disupstituisana na aromatičnom atomu ugljenika sa halogenom, sa C1-3- alkil -, C1-3 - alkoksi -, amino - C1-3- alkil -, C1.3- alkilamino - C1.3- alkil - ili di - (Ci_3- alkil) - amino - C1.3 - alkil - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R<3>označava atom vodonika ili C4.3- alkil - grupu ili
R2 i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<l>označava atom ugljenika, ili akoK<J>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota,
q i r, ako V<1>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0 ili 1, ili q i r, ako Y<!>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, amino -, C].4- alkil - amino -, di - (C1-4- alkil) - alkilamino -, C^g - alkil -, eventualno sa hidroksikarbonil -, C^.g - alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkil - ili Cx-e - alkoksikarbonil - C1-3- alkil - grupom supstituisanu ciklo - €3.7- alkil - ili ciklo - C3.7- alkenil - grupu, amino - C2-7- alkil -, C1.4- alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C^ - alkil - amino) - C2-7- alkil -, C?g - alkoksikarbonil -, C?e - alkoksikarbonil - C1.3- alkil - ili
hidroksikarbonil - C1.3- alkil - grupu,
fenil - ili piridil - grupu koja može biti uvek supstituisana sa halogenom, sa C1-3 - alkil -, C1.3-alkoksi -, amino -, C 1.4- alkil - amino -, di - (C 1.4- alkil) - amino - grupom,
heterociklus koji je izabran između 6 - do 7 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 7 - članeS, S-dioksotiaza - i diazacikloalkil - grupe i 7 - do 9 - člane azabicikloalkil - grupe,
pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani za Y<J>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika,
u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora,
napred navedeni mono - i biciklični heterocikli mogu biti jednostmko ili dvostruko supstituisani sa hidroksi -, Q_3- alkil - ili hidroksi - Ci_3- alkil - grupom, sa benzil -, ciklo - C3-6- alkil -, hidroksi - C3.6 - cikloalkil -, ciklo - C3-6 - alkil - C1-3- alkil, C4.3 - alkilkarbonil - C1.3- alkil -, amino -, Ci„4- alkilamino - ili di - (C1-4- alkil) - amino -, hidroksikarbonil - karbonil -,C\. §- alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C1-3 - alkilkarbonil -, C1.3- alkoksikarbonil - C1.3- alkilkarbonil -, aminosulfonil -, C1-4 - alkilaminosulfonil -, di - (Cj.4- alkil) - aminosulfonil -, ciklo - C3.7- alkilsulfonil -, aminokarbonil - C1.3- alkil -, Ci_4- alkilaminokarbonil - C1.3- alkil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil - C)_3- alkil -, hidroksiaminokarbonil - C1.3- alkil -, Cj_3 - alkoksiaminokarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksi - (C1.3- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil - grupama,
ili takođe, ako Y<]>predstavlja atom ugljenika, označava i hidroksikarbonil -,
aminometil -, C1-4- alkil - aminometil - ili di - (Ci_4- alkil) - aminometil - grupu,
R<5>označava atom vodonika ili, akoY<l>predstavlja atom azota, takođe označava i
slobodan par elektrona,
R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C1.3- alkil - grupu ili takođe, ako Y<l>predstavlja atom ugljenika, označavaju i C1-3- alkilamino - ili di - (Ci_3- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C1.3- alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i
R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3 - alkil - grupe,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Deseti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno kod prvog, drugog, trećeg, četvrtog, petog ili šestog primera izvođenja i
R<2>označava fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja na ra - poziciji može biti supstituisana sa fenil -, amino -,C\. q- alkilamino -, di - (C^ - alkil) - amino - grupom,
pri čemu napred navedene fenil - i fenilmetil - grupa mogu biti supstiutisane na aromatičnom atomu ugljenika sa amino - C1-3- alkil -, Ci_3- alkilamino - Ci_3- alkil - ili di - (C1.3- alkil) - amino - C4.3- alkil - grupom,
R<3>označava atom vodonika ili C^3- alkil - grupu ili
R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
R<6>i R<7>uvek označavaju atom vodonika ili dimetilamino - grupu,
R<8>i R<9>uvek označavaju atom vodonika i
(a) Y<1>označava atom ugljenika,
q i r označavaju brojeve 0 ili 1,
R<4>označava atom vodonika,
fenil -, piridinil - ili pirimidinil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa halogenom, sa amino -, metilamino -, dimetilamino -, metil - ili metoksi - grupom,
hidroksi -, 2 - dietilamino - etil -, amino -, metilamino -, dimetilamino -, dietil - amino -, pirolidin -1 - il -, 3 - hidroksi - pirolidin -1 - il -, 2 - hidroksikarbonil - pirolidin -1 - il -, 2 - metoksikarbonil - pirolidin - 1 - il -, piperidin -1 - il -, 4,4 - dimetilpiperidin -1 - il -, 4 - amino - 4 - metil - piperidin -1 - il -, 2 - hidroksikarbonil - piperidin - 1 - il -, 2 - metoksikarbonil - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksimetil - piperidin - 1 - il -, 4 - (1 - hidroksiciklopropil) - piperidin -1 - il -, 4 - amino - piperidin -1 - il -, 4 -
metilamino - piperidin -1 - il -, 4 - dimetilamino - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - 4 - metil - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - 4 - etil - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - 4 - trifluormetil - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - 4 - hidroksimetil - piperidin -1 - il -, 3 -
amino - piperidin -1 - il -, 3 - metilamino - piperidin -1 - il -, 3 - dimetilamino - piperidin -1 - il -, 3 - hidroksi - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksikarbonilmetil - piperidin -1 - il -, 4 - etoksikarbonilmetil - piperidin -1 - il -, perhidro - azepin -1 - il -, perhidro -1,4 - diazepin -1 - il -, 4 - metil - perhidro -1,4 - diazepin -1 - il -, 1 - metil - piperidin - 4 - il -, piperidin - 4 - il -, 1 - etilpiperidin - 4 - il -, 1 - (2 - hidroksietil) - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - metilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - etilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - izopropilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 4 - hidroksi -1 - metilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - aminosulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - (metilaminosulfonil) - piperidin - 4 - il -, 1 -
(dimetilaminosulfonil) - piperidin - 4 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il -, l - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - hidroksikarboniletil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - etoksikarboniletil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (3 - hidroksikarbonil - propionil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (3 - etoksikarbonil - propionil) - piperidin - 4 - il -, 1 -
(hidroksikarbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (hidroksi - metil - karbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (metoksikarbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - oksalil - piperidin - 4 - il -, 1 - etoksioksalil - piperidin - 4 - il -, piperazin -1 - il -, 4 - metil - piperazin -1 - il -, 4 - ciklopropilmetil - piperazin -1 - il -, 4 - etil - piperazin -1 - il -, 4 -
(2 - hidroksietil) - piperazin -1 - il -, 4 - ciklopropil - piperazin -1 - il -, 4 - metilsulfonil - piperazin -1 - il -, 4 - aminosulfonil - piperazin -1 - il -, 4 - (metilaminosulfonil) - piperazin -1 - il -, 4 - (dimetilaminosulfonil) - piperazin -1 - il -, 4 - hidroksikarbonilmetil - piperazin -1 - il -, 4 - etoksikarbonilmetil - piperazin -1 - il -, 4 - (2 - hidroksikarboniletil) - piperazin -1 - il -, 4 - (2 - etoksikarboniletil) - piperazin - 1 - il -, 4 - (3 - hidroksikarbonil - propionil) - piperazin -1 - il -, 4 - (3 - etoksikarbonil - propionil) - piperazin -1 - il -, 4 - (hidroksikarbamoil) - metil - piperazin -1 - il -, 4 -
(hidroksi - metil - karbamoil) - metil - piperazin -1 - il -, 4 - (metoksikarbamoil) - metil - piperazin -1 - il -, 1,2 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3 - metil - piperazin -1 - il -, 3,4,5 - trimetil - piperazin -1 - il -, 3,5 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3,3,4 - trimetil - piperazin -1 - il -, 3,3 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3,3,4,5,5 - pentametil - piperazin -1 -
il -, 3,3,5,5 - tetrametil - piperazin -1 - il -, 3,3,3 - trifluor - 2 - okso - propil) - piperazin - 1 - il -, morfolin - 4 - il -, 1,1 - diokso - IX6 - tiomorfolin - 4 - il -, tetrahidropiran - 4 - il -,
4,4 - difluor - piperidin -1 - il -, 8 - metil - 8 - aza - biđklo[3.2.1]okt - 3 - il -, 8 - aza - biciklo[3.2.1]okt - 3 - il -, azetidin -1 - il -, 1 - (metoksikarbonilmetil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (etoksikarbonilmetil) - piperidin - 4 - il -, 4 - (etoksikarbonilmetil) - piperazin - 1 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - ili 4 - hidroksikarbonilmetil - piperazin -1 - il - grupu, i
R<5>označava atom vodonika, ili
(b) Y<l>označava atom azota,
q i r označavaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika,
fenil -, piridinil - ili pirimidinil - grupu, koja može biti uvek supstituisana sa halogenom, sa amino -, metilamino -, dimetilamino -, metil - ili metoksi - grupom,
metil -, etO -, izopropil -, ciklopropil -, ciklopentil -, cikloheksil -, cikloheptil -, 4 - hidroksikarbonilmetil - cikloheksil -, 4 - etoksikarbonilmetil - cikloheksil -, ciklopropilmetil -, 2 - dieulamino - propil -, 1 - hinuclidin - 3 - il -, tetrahidropiran - 4 - il -, 1 - piperidin - 4 - il -, 1 - metil - piperidin - 4 - il -, 1 - etil - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - hidroksietil) - piperidin - 4 - il -, 1 - metilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - aminosulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - (metilaminosulfonil) - piperidin - 4 - il -, 1 -
(dimetilaminosulfonil) - piperidin - 4 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - hidroksikarboniletil) - piperidin - 4 -
il -, 1 - (2 - etoksikarboniletil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (3 - hidroksikarbonil - propionil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (3 - etoksikarbonil - propionil) - piperidin - 4 - il -, 1 -
(hidroksikarbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (hidroksi - metil - karbamoil -
metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (metoksikarbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - ili 1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - grupu i
R<5>predstavlja slobodan par elektrona,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Jedanaesti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno kod prvog, drugog, trećeg, četvrtog, petog ili šestog primera izvođenja i
R2 označava fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja na co - poziciji može biti supstituisana fenil -, amino -, Cj.6- alkilamino -, di - (Ci.fi- alkil) - amino - grupom,
pri čemu napred navedene fenil - i fenilmetil - grupa mogu biti supstituisane na aromatičnom atomu ugljenika sa amino - C^ - alkil -, C1-3- alkilamino - Cj_3- alkil - ili di - (C1.3- alkil) - amino - C1.3- alkil - grupom,
R<3>označava atom vodonika ili C]_3- alkil - grupu ili
R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
R<6>i R<7>uvek označavaju atom vodonika ili dimetilamino - grupu,
R<8>i R<9>uvek označavaju atom vodonika i
(a) Y<]>označava atom ugljenika,
q i r označavaju brojeve 0 ili 1,
R<4>označava atom vodonika,
fenil -, piridinil - ili pirimidinil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa halogenom, sa amino -, metilamino -, dimetilamino -, metil - ili metoksi - grupom,
hidroksi -, 2 - dietilamino - etil -, amino -, metilamino -, dimetilamino -, dietilamino -, pirolidin -1 - il -, piperidin -1 - il -, 4 - amino - piperidin -1 - il -, 4 - metilamino - piperidin -1 - il -, 4 - dimetilamino - piperidin -1 - il -, 3 - amino - piperidin -1 - il -, 3 - metilamino - piperidin -1 - il -, 3 - dimetilamino - piperidin -1 - il -, perhidro - azepin -1 - il -, perhidro -1,4 - diazepin -1 - il -, 4 - metil - perhidro - 1,4 - diazepin -1 - il -, 1 - metil - piperidin - 4 - il -, piperidin - 4 - il -, 1 - etilpiperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilmetil - piperidin - 4 - il -, piperazin - 1 - il -, 4 - metil - piperazin -1 - il -, 4 - ciklopropilmetil - piperazin -1 - il -, 4 - etil -
piperazin -1 - il -, 4 - ciklopropil - piperazin -1 - il -, 1,2 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3 - metil - piperazin -1 - il -, 3,4,5 - trimetil - piperazin -1 - il -, 3,5 - dimetil -
piperazin -1 - il -, 3,3,4 - trimetil - piperazin -1 - il -, 3,3 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3,3,4,5,5 - pentametil - piperazin -1 - il -, 3,3,5,5 - tetrametil - piperazin -1 - il -, morfolin - 4 - il -, 4,4 - difluor - piperidin -1 - il -, 8 - metil - 8 - aza - biciklo[3.2.1]okt - 3 - il -, 8 - aza - biciklo[3.2.1]okt - 3 - il -, azetidin -1 - il -, 1 - (metoksikarbonilmetil) -
piperidin - 4 - il -, 1 - (etoksikarbonilmetil) - piperidin - 4 - il -, 4 - (etoksikarbonil - metil) - piperazin -1 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - ili 4 - hidroksikarbonilmetil - piperazin -1 - il - grupu, i
R<5>označava atom vodonika, ili
(b)Y<l>označava atom azota,
q i r označavaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, fenil -, piridinil - ili pirimidinil - grupu, koja može biti uvek supstituisana sa halogenom, sa amino -, metilamino -, dimetilamino -, metil - ili metoksi - grupom, metil -, etil -, izopropil -, ciklopropil -, ciklopropilmetil -, 2 - dietilamino - propil -, 1 - hinuclidin - 3 - il -, 1 - piperidin - 4 - il -, 1 - metil - piperidin - 4 - il -, 1 - etil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilmetil -
piperidin - 4 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperi - din - 4 - il - ili 1 -
etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - grupu i
R<5>predstavlja slobodan par elektrona,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Dvanaesti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
D, E, G, M, Q, R<1>, R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno kod prvog, drugog, trećeg, četvrtog, petog, šestog, sedmog, osmog, devetog ili desetog primera izvođenja i A i X uvek predstavljaju atom kiseonika,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Trinaesti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A i X uvek predstavljaju atom kiseonika,
R<1>označava 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - on - 3 - il -, 3,4 - dihidro- IH-hinazolin - 2 - on - 3 - il -, 5 - fenil - 2,4 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - on - 2 - il -, 1,3 - dihidro - imidazo[4,5 - c] - hinolin - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - naftf 1,2 - ć/jimidazol - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - benz -
imidazol - 2 - on - 3 il-, 4 - fenil -1,3 - dihidro - imidazol - 2 - on - 1 - il -, 3,4 - dihidro- IH-tieno -
[3,2 - d]pirimidin - 2 - on - 3 - il - ili 3,4 - dihidro- IH-tieno[3,4 - c/]pirimidin - 2 - on - 3 - il - grupu,
i R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno kod prvog ili drugog primera izvođenja,
pri čemu heterocikli u ugljeničnom skeletu koji su napred navedeni za R<1>mogu biti dodatno monosupsittuisani sa metoksi - grupom,
i pri čemu sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u grupama koje su napred definisane za R<1>mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa
atomima halogena, cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, i i pri čemu uvek kod ovog i svih drugih napred navedenih primera izvođenja jedinjenja kod kojih D i E uvek označavaju metin - grupu,
G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu i
R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, C14 - alkil -, C2-4- alkenil -, C2-4- alkinil -, ciklo - C3-6- alkil -, ciklo - C3.6- alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - C 1.2 - alkil -, hidroksi - C3- alkenil -, hidroksi - C3- alkinil -, C1-4- alkoksi -, C14 - alkoksi - Ci_2- alkil -, amino -, C1.4- alkil - amino -, C3.4- alkenil - amino -, C3-4- alkinil - amino -, di - (C1-4- alkil) - amino -, di - (C3.4- alkenil) - amino -, di - (C3.4- alkinil) - amino -, amino - Ci_2 - alkil -, C1-3- alkil - amino - Ci_2- alkil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C}_2- alkil -, amino - C3- alkenil -, Cj_3- alkil - amino - C3- alkenil -, di - (C1-3- alkil) - amino - C3- alkenil -, amino - C3 - alkinil -, C1.3- alkil - amino - C3- alkinil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C3- alkinil -, hidroksikarbonil -, €1.4- alkil - karbonil -, formil -, C1.4- alkoksi - karbonil -, aminokarbonil -, C).4- alkil - aminokarbonil -, đi - (C1-4- alkil) - aminokarbonil -, formilamino -, C1-4- alkil - karbonilamino -, formil - C1-4- alkil - amino -, (4.4- alkil - karbonil - C1.4- alkil - amino -, C1.4- alkil - sulfonil -, C1.4- alkil - sulfinil -, Ci_4- alkilsulfonilamino -, Ci_4 - alkil - sulfonil - C1-4 - alkilamino -, aminosulfonil -, C4.4- alkilaminosulfonil - ili di - (C1.4- alkil) - aminosulfonil - grupu,
pri čemu, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama za R<a>, R<b>i R<c>mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i
pri čemu dvostruke i trostruke veze C3.4- alkenil - ili C3.4- alkinil - grupa koje su sadržane u grupama koje su napred date u definicijama za R<a>, R<b>, R<c>i R<1>mogu biti izolovane od bilo kojih heteroatoma koji su eventualno sadržani u ovim grupama,
od posebnog značaja su jedinjenja kod kojih
D i E uvek označavaju metin - grupu,
G predstavlja sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M predstavlja sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q predstavlja sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu i
R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, C1.4- alkil -,C2- 4- alkenil -, C2-4- alkinil -, ciklo - C^g - alkil -, ciklo - C3-6 - alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - Ci_2- alkil -, C? - alkoksi -, amino -, C1.4- alkil - amino -, di - (Ci_4- alkil) - amino -, amino - C1-2 - alkil -, Ci_3- alkil - amino - Ci_2 - alkil -, di - (C1.3- alkil) - amino - Ci_2 - alkil -, hidroksikarbonil -, C^ - alkil - karbonil -, formil -, Ci? - alkoksi - karbonil -, aminokarbonil -, C1-4- alkil - aminokarbonil -, di - (C1-4- alkil) - aminokarbonil -, formilamino -, C1.4- alkil - karbonilamino -, formil - C1-4- alkil - amino - ili C14- alkilkarbonil - C1.4- alkil - amino - grupu, pri čemu, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama za R<a>, R<b>i R<c>mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora,
od posebno velikog značaja su i
jedinjenja kod kojih
D i E uvek označavaju metin - grupu,
G predstavlja sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M predstavlja sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q predstavlja sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu i
R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, metil -, difluormetil -, trifluormetil -, etil -, vinil -, etinil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, difluormetoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino - grupu,
od izuzetnog značaja su
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Četrnaesti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A i X uvek označavaju atom kiseonika,
R<1>je definisano kao kod prvog primera izvođenja,
D i E uvek označavaju metin - grupu,
G predstavlja sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M predstavlja sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q predstavlja sa grupom R<1>supstituisanu metin - grupu i
R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, metil -, difluormetil -, trifluormetil -, etil -, vinil -, etinil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, difluormetoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino - grupu,
i pri čemu su uvek kod ovog i svih napred navedenih primera izvođenja jedinjenja kod kojih
R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno kod desetog ili jedanaestog primera izvođenja, od posebnog značaja su
jedinjenja kod kojih su
R<2>i R<3>definisani kao što je navedeno kod dvanaestog primera izvođenja, od posebno velikog značaja su
i jedinjenja kod kojih R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno kod trinaestog primera izvođenja,
od izuzetnog značaja su
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Petnaesti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A i X uvek označavaju atom kiseonika,
D i E uvek označavaju metin - grupu,
G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu,
R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek označavaju atom vodonika ili atom halogena, C1.3- alkil -, trifluormetil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino - grupu,
R<1>označava 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - on - 3 - il -, 3,4 - dihidro- IH-hinazolin - 2 - on - 3 - il -, 5 - fenil - 2,4 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - on - 2 - il -, 1,3 - dihidro - imidazo[4,5 - c]hinolin - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - naft[l,2 - c/jimidazol - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on - 3 - il -, 4 - fenil -1,3 - dihidro - imidazol - 2 - on -1 - il -, 3,4 - dihidro- IH-tieno[3, 2 - tY]pirirnidin - 2 - on - 3 - il - ili 3,4 - dihidro- IH-tieno[3,4 - c/jpirimidin - 2 - on - 3 - il - grupu, koje na nezasićenom atomu ugljenika aromatičnih ili heteroaromafičnih delova može biti mono -, di - ili trisupstituisana sa atomom halogena, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, mada su prvenstveno nesupstituisane,
R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<l>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota, q i r, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0,1 ili 2, pri čemu zbir q i r iznosi 1, 2 ili 3,
q i r, ako Y<l>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, pri čemu zbir q i r iznosi 2 ili 3,
R<4>označava atom vodonika, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C^ - alkil) - alkilamino -, Cj_g - alkil -, eventualno sa hidroksikarbonil -, Ci-6- alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - C1.3 - alkil - ili Cj_g - alkoksikarbonil - €1.3- alkil - grupom supstituisanu ciklo - C3.7- alkil -, amino - C2-7- alkil -, C1.4- alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C1-4- alkil - amino) - C2-7- alkil -, Ci_g - alkoksikarbonil -, C^g - alkoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - C1.3- alkil - grupu,
fenil - ili piridil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa atomom halogena, sa C1-3 - alkil -, Ci„3- alkoksi -, amino -, C1.4- alkil - amino -, ili di - (C1.4- alkil) - amino - grupom,
heterociklus koji je izabran između 5 - do 7 - članog azacikloalkila - iliS, S-dioksotiaza - grupe i 6 - do 7 - člane diazacikloalkil - grupe,
pri čemu su napred navedeni heterociklusi spojeni preko atoma azota ili ugljenika za Y<!>u formuli (II) i
mogu biti supstituisani sa jednom ili dve hidroksi -, C].3- alkil - ili hidroksi - C1.3- alkil - grupe ili sa ciklo - C3-g - alkil -, hidroksi - C^g - cikloalkil -, ciklo - C^g - alkil - C 1.3 - alkil, Ci_3- alkilkarbonil - Ci.g - alkil -, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C1.4- alkil) - amino -, hidroksikarbonil - karbonil -, Ci_3- alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C1.3 - alkilkarbonil -, C1-3- alkoksikarbonil - C4-3- alkilkarbonil -, aminosulfonil -, C j.4 - alkilaminosulfonil -, di - (Cj.4- alkil) - aminosulfonil -, ciklo - C3.7- alkilsulfonil -, aminokarbonil - C1-3- alkil -, Ci.4- alkilaminokarbonil - C 1.3 - alkil -, di - (Cw - alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil -, hidroksiaminokarbonil - Q_3 - alkil -, C1-3- alkoksiaminokarbonil - Q.3 - alkil - ili hidroksi - (C13- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil - gnipe,
R<5>označava atom vodonika, a ako Y<!>predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona i
R<6>, R<7>, R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Šesnaesti primer izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A i X uvek označavaju atom kiseonika,
D i E uvek označavaju metin - grupu,
G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu,
M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu,
Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu,
R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek označavaju atom vodonika ili atom halogena, C1.3- alkil -, trifluormetil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino - grupu,
R<1>označava 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - on - 3 - il -, 3,4 - dihidro- IH-hinazolin - 2 - on - 3 - il -, 5 - fenil - 2,4 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - on - 2 - il -, 1,3 - dihidro - imidazo[4,5 - cjhinolin - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - naft[ 1,2 - o^imidazol - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on - 3 - il -, 4 - fenil -1,3 - dihidro - imidazol - 2 - on -1 - il -, 3,4 - dihidro- IH-tieno[3, 2 - Ojpirirnidin - 2 - on - 3 - il - ili 3,4 - dihidro- IH-tieno[3,4 - c/jpirimidin - 2 - on - 3 - il - grupu, koja može biti mono -, di - ili trisupstituisana na nezasićenom atomu ugljenika aromatičnih ili heteroaromatičnih delova sa atomom halogena, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, mada su prvenstveno nesupstituisani,
R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
V<1>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota,
q i r, ako Y^ predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0,1 ili 2, pri čemu zbir q i r iznosi 1,2 ili 3,
q i r, ako Y' predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, pri čemu zbir q i r iznosi 2 ili 3,
R<4>označava atom vodonika, amino -, C1.4 - alkil - amino -, di - (C1.4- alkil) - alkilamino -, Cj.6- alkil -, ciklo - C3.7- alkil -, amino - C2.7- alkil -, C1.4 - alkil - amino - C2_7- alkil -, di -
(C1-4- alkil - amino) - C2-7- alkil -, C]-g - alkoksikarbonil -, C^o - alkoksikarbonil - Ci? - alkil - ili hidroksikarbonil - Ci_3- alkil - grupu,
fenil - ili piridil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa atomom halogena, sa CH - alkil -, C1-3- alkoksi -, amino -, C1.4- alkil - amino -, ili di - (C44- alkil) - amino - grupom,
heterociklus koji je izabran između 5 - do 7 - člane azacikloalkil - grupe i 6 - do 7 - člane diazacikloalkil - grupe,
pri čemu su napred navedeni heterocikli spojeni preko atoma azota ili ugljenika za Y<*>u formuli (II) i
mogu biti supstituisani sa Ci_3- alkil -, ciklo - C3.6- alkil -, ciklo - C^ s - alkil - C1-3- alkil, amino -, C1-4- alkilamino - ili di - (C14- alkil) - amino - grupama,
R<5>označava atom vodonika, a ako Y' predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona i
R<6>, R<7>, R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu,
njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao najpoželjnija jedinjenja napred navedene opšte formule navode se, na primer, sledeća jedinjenja:
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri i njihove soli.
Jedinjenja opšte formule (I) se dobijaju metodima koji su u principu poznati. Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku kao posebno podesni su se pokazali sledeći metodi: (a) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), u kojoj su sve grupe onakve kao što je napred navedeno:
reakcijom piperidina opšte formule
u kojoj je R<1>onakvo kao što je napred navedeno, sa derivatima ugljene kiseline opšte formule
u kojoj Yi i Y2označavaju nukleofugne grupe, koje mogu biti identične ili različite, a prvenstveno su atom hlora,p -nitrofenoksi ili trihlormetoksi grupa, ukoliko A predstavlja atom kiseonika, ili su atom hlora, ukoliko A označava atom sumpora,
i sa jedinjenjima opšte formule V
u kojoj su X, D, E, G, M i Q onakvi kao što je napred navedeno iZ\predstavlja zaštitnu grupu za karboksi grupu, kao što je, na primer, Ci_g- alkil - ili benzil grupa, pri čemu alkil grupe mogu biti linearne ili razgranate, a benzil grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili dve metoksi grupe. Z]prvenstveno označava metil -, etil -,terc.butil ili benzil grupu. Pre izvođenja reakcije karboksilnokiselinske funkcije, primarne ili sekundarne amino funkcije ili hidroksi funkcije koje su eventualno prisutne u grupi R<1>jedinjenja formule (III) i/ili u jedinjenju formule (V) mogu biti zaštićene uobičajenim zaštitnim grupama, a
eventualno upotrebljene zaštitne grupe se posle završetka reakcije mogu ponovo odvojiti metodima koji su poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti tehnike.
U prvom koraku jedinjenja opšte formule (III) reaguju u rastvaraču, kao što je, na primer, dihlormetan, THF, piridin ili njihove smeše, na temperaturi između - 20 do 50°C u prisustvu baze, kao što je, na primer, trietilamin, piridin ili etildiizopropilamin, sa derivatima ugljene kiseline opšte formule (IV). Rezultujući intermedijeri mogu biti prečišćeni ili mogu dalje reagovati bez prečišćavanja.
Reakcija ovih intermedijera sa jedinjenjima opšte formule (V) takođe se vrši u jednom od napred navedenih rastvarača i na napred navedenim temperaturama, u prisustvu baze, kao stoje trietilamin ili piridin, sa ili bez dodatka aktivirajućeg agensa, kao što je npr. 4 - dimetilaminopiridin. Da bi se aktivirala, jedinjenja opšte formule (V) mogu takođe biti deprotonizovana upotrebom metal hidrida, kao što su npr. NaH ili KH, pri čemu u ovom slučaju nema potrebe za prisustvom baze ili aktivirajućeg agensa. (b) Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), u kojoj su sve grupe onakve kao što je napred definisano:
kuplovanjem karboksilne kiseline opšte formule
u kojoj su sve grupe onakve kao što je napred navedeno, sa aminom opšte formule HNR<2>R<3>, u kojoj su R<2>i R<3>definisani kao što je napred navedeno. Pre izvođenja reakcije karboksilnokiselinske funkcije, primarne ili sekundarne amino funkcije ili hidroksi funkcije koje su eventualno prisutne u jedinjenju formule (VT) i/ili u grupama R<2>i R<3>amina formule HNR<2>R<3>mogu biti zaštićene uobičajenim zaštitnim grupama, a bilo koja zaštitna grupa posle završetka reakcije može da se odvoji metodama koje su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti tehnike.
Kuplovanje se prvenstveno izvodi korišćenjem metoda koje su poznate iz hernije peptida (vidi npr. Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2), na primer korišćenjem karbodiimida, kao što su npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC) ili etil - (3 - dimetilamino - propil) - karbodiimid,O- ( IH-benzotriazol -1 - il) -N, N, N', N'-tetrametiluronijum - heksafluorfosfat (HBTU) ili tetrafluorborat (TBTU) iliIH-benzotriazol -1 - il - oksi - tris - (dimetilamino) - fosfonijum - heksafluorfosfat (BOP). Dodavanjem 1 - hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3 - hidroksi - 4 - okso - 3,4 - dihidro -1,2,3 - benzotriazina (HOObt) može se povećati brzina reakcije. Kuplovanja se normalno izvode sa ekvimolarnim količinama kuplujućih komponenata, kao i kuplujućih reagenasa u rastvaračima kao što su dihlormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA),N-metilpirolidon (NMP) ili njihove smeše, i na temperaturama između - 30 i +30°C, a prvenstveno između - 20 i +25<C>C. Ukoliko je potrebno, kao dodatna pomoćna baza se prvenstveno koristiA^-etildiizopropilamin (Hinigova baza).
Kao drugi postupak kuplovanja za sintezu jedinjenja opšte formule (I) koristi se takozvani "anhidridni postupak" (vidi takođe: M. Bodanszkv, "Peptide Chemistrv", Springer - Verlag 1988, str. 58 - 59; M. Bodanszkv, "Principles of Peptide Svnthesis", Springer - Verlag 1984, str. 21 - 27). Prvenstven je "mešoviti anhidridni postupak" u Vonovoj varijantiQ.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73,3547 (1951)), u kome se dobijaju mešoviti anhidrid karboksilne kiseline opšte formule (VIII) koji treba da se kupluje i monoizobutil karbonat, korišćenjem izobutil hlorokarbonata u prisustvu baza kao što su 4 - metilmorfolin ili 4 - etilmorfolin. Dobijanje ovog mešovitog anhidrida i kuplovanje sa aminima opšte formule HNR<2>R<3>se vrši u jednoreaktorskom procesu, korišćenjem napred navedenih rastvarača i na temperaturama između - 20°C i +25°C, a prvenstveno između 0°C i +25°C. (c) Za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), u kojoj su sve grupe onakve kao što je napred navedeno:
kuplovanjem jedinjenja opšte formule
sa aminom opšte formule HNR<2>R<3>,
u kojoj su sve grupe onakve kao što je napred navedeno i Nu označava jednu odvojivu grupu, na primer, atom halogena, kao što je atom hlora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi grupu sa 1 do 10 atoma ugljenika u alkil delu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu eventualno mono -, di - ili trisupstituisanu sa atomima hlora ili broma, metil ili nitro grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,IH-imidazol -1 - il,IH-pirazol-1 - il eventualno supstituisan sa jednom ili dve metil grupe u ugljeničnom skeletu,IH-1,2,4- triazol -1 - il,IH-1,2,3 - triazol -1 - il,IH-1,2,3,4 - tetrazol -1 - il, vinil, propargil,p-nitrofenil, 2,4 - dinitrofenil, trihlorfenil, pentahlorfenil, pentafluorfenil, piranil ili piridinil, dimetilaminiloksi,2( IH)- oksopiridin -1 - il -
oksi, 2, 5 - dioksopirolidin -1 - iloksi, ftalimidiloksi,IH-benzo - triazol -1 - iloksi ili azid grupu. Pre izvođenja reakcije karboksilnokiselinske funkcije, primarne ili sekundarne amino funkcije ili hidroksi funkcije koje su eventualno prisutne u jedinjenju formule (VII) i/ili u grupama R<2>i R<3>amina formule HNR<2>R<3>mogu biti zaštićene uobičajenim zaštitnim grupama, a bilo koja zaštitna grupa posle završetka reakcije može da se odvoji metodama koje su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti tehnike.
Reakcija se izvodi pod Schotten - Baumannovim ili Einhornovim uslovima, tj. komponente reaguju u prisustvu najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze, na temperaturama između - 50°C i +120°C, a prvenstveno između - 10°C i +30°C, i eventualno u prisustvu rastvarača. Pomoćne baze koje se koriste su prvenstveno hidroksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, npr. natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili barijum hidroksid, karbonati alkalnih metala, npr. natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, acetati alkalnih metala, npr. natrijum ili kalijum acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6 - trimetilpiridin, hinolin, trietilamin,N-etildiizopropilamin,N-etildicikloheksilamin, 1,4 - di - azabiciklo[2,2,2]oktan ili 1, 8 - diaza - biciklo[5,4,0]undec - 7 - en, a kao rastvarači se mogu upotrebiti, na primer, dihlormetan, tetrahidrofuran, 1,4 - dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid,N-metilpirolidon ili njihove smeše; ukoliko se kao pomoćne baze koriste hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala, karbonati ili acetati alkalnih metala, onda se reakcionoj smeši može takođe dodati voda kao kosolvent.
Nova jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku sadrže jedan ili više hiralnih centara. Ako, na primer, postoje dva hiralna centra, onda jedinjenja mogu postojati u obliku dva para dijastereomernih antipoda. Pronalazak obuhvata pojedinačne izomere, kao i njihove smeše.
Dijastereomeri se mogu razdvojiti na osnovu svojih različitih fiziko - hemijskih svojstava, npr. frakcionom kristalizacijom iz podesnih rastvarača, tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (skr. HPLC) ili kolonskom hromatografijom, korišćenjem hiralnih ili prvenstveno
nehiralnih stacionarnih faza.
Racemati obuhvaćeni opštom formulom (I) mogu se razdvojiti, na primer, sa HPLC na podesne hiralne stacionarne faze (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji sadrže bazne ili kiselinske funkcije takođe mogu biti razdvojeni preko dijastereomernih, optički aktivnih soli koje je dobijaju reakcijom sa optički aktivnom kiselinom kao što je, na primer, (+) - ili (-) - vinska kiselina, (+) - ili (-) - diacetilvinska kiselina, (+) - ili (-) - monometiltartrat ili (+) - ili (-) - kamforsulfonska kiselina, odn. sa optički aktivnom bazom, na primer, sa( R)- (+) -1 - feniletilaminom, (S) - (-) -1 - feniletilaminom ili (S) - brucinom.
Prema uobičajenom metodu za razdvajanje izomera, racemat jedinjenja opšte formule (I) reaguje sa jednom od napred navedenih optički aktivnih kiselina ili baza u ekvimolarnim količinama u rastvaraču i njihove rezultujuće kristalne, dijastereomerne optički aktivne soli se razdvajaju na osnovu njihove različite rastvorljivosti. Ova reakcija se može izvesti u bilo kom tipu rastvarača, ukoliko imaju dovoljnu razliku u pogledu rastvorljivosti soli. Prvenstveno se koriste metanol, etanol ili njihove smeše, na primer, u zapreminskom odnosu od 50:50. Onda se svaka od optički aktivnih soli rastvori u vodi, pa se pažljivo neutrališe sa bazom, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat, ili sa podesnom kiselinom, npr. sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom ili vodenim rastvorom metansulfonske kiseline, i na ovaj način se odgovarajuće slobodno jedinjenje dobijau (+) - ili (-) obliku.
( R)- ili (S) enantiomer sami ili u smeši dva optički aktivna dijastereomerna jedinjenja obuhvaćena opštom formulom (I) mogu se takođe dobiti izvođenjem sinteza koje su gore opisane sa podesnim reakcionim komponentama u( R)ili (S) konfiguraciji.
Ukoliko grupe X u jedinjenjima opšte formule (V) predstavljaju kiseonik, onda su za sintezu potrebne hidroksilne kiseline opšte formule dobijaju od jedinjenja opšte formule
pri čemu su D, E, G, M i Q u obe formule onakvi kao što je ranije definisano.
Diazotiranjem jedinjenja opšte formule (IX) sa podesnim diazotirajućim reagensom, a prvenstveno natrijum nitritom u kiselom medijumu, moguće je dobiti jedinjenja opšte formule (VIII). Ako se upotrebljavaju enantiomerno čista jedinjenja onda se dobijaju odgovarajuća enantiomerna čista karboksilnokiselinska jedinjenja, čija konfiguracija se održava tokom napredovanja reakcije.
Alternativni proces za jedinjenja opšte formule (VIII) sastoji se u reakciji aldehida opšte formule (X) sa N - acetilglicinom u acetanhidridu kao rastvaraču u prisustvu alkalnog acetata, a prvenstveno natrijum ili kalijum acetata na podesnoj temperaturi, a prvenstveno na 80 - 130°C. Azlaktoni kao primarni proizvodi se hidrolizuju bez izolovanja da bi se dobila jedinjenja opšte formule (XI).
Daljom reakcijom u prisustvu vodenih rastvora organskih kiselina, kao što su sumporna, fosforna ili hlorovodonična kiselina, a prvenstvena je hlorovodonična kiselina, dobijaju se jedinjenja opšte formule (XII). Ona se zatim konvertuju sa podesnim redukcionim agensima u jedinjenja opšte formule (VIII).
Kao redukcioni agensi se mogu koristiti borohidrati alkalnih metala, kao što su na primer natrijum - ili kalijum borhidrid. Drugi redukcioni agensi su hlordialkilborani, kao što je hlordicikloheksilboran. Ako se koriste hiralni hlordialkilborani, kao što je npr. B - hlordiizopinokamfeilboran, onda jedinjenja opšte formule (VIII) mogu biti izolovana u enantiomerno čistoj formi.
Sledeći način za dobijanje jedinjenja opšte formule (VITI) sadrži alkilovanje jedinjenja (XIII) sa aril - ili heteroaril - metilhalogenidima opšte formule
u kojoj Hal označava atom hlora, broma ili joda, i D, E, G, Q i E su onakvi kao što je napred navedeno, analogno metodama koje su poznate iz literature (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte i Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165 - 2167 [2000]). Dobijeni dijastereomerni proizvodi mogu se onda izdvojiti primenom fizikohemijskih metoda, a prvenstveno primenom hromatografskih metoda ili rekristalizacijom. Hidrolitičko odvajanje hiralne pomoćne i odvojive benzil zaštitne grupe takođe eventualno obezbeđuje postupak za dobijanje enantiomerno čistih hidroksikarboksilnokiselinskih jedinjenja opšte formule (V).
Sledeća reakcija jedinjenja opšte formule (VIII) da bi se dobila jedinjenja opšte formule (V) se vrši u alkoholnom medijumu, a prvenstveno u metanolu ili etanolu, u prisustvu podesne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina. Reakcija se alternativno može izvršiti reakcijom tionil hlorida u alkoholnim rastvaračima, a prvenstveno metanolu.
Ukoliko grupa X u jedinjenjima opšte formule (V) predstavlja atom sumpora, onda su za sintezu potrebne tiokarboksilne kiseline opšte formule u kojoj su D, E, G, M i Q onakvi kao što je napred navedeno iZypredstavlja zaštitnu grupu koja je opisana kod postupka (a) za karboksi grupu, dobijaju iz jedinjenja opšte formule (V), u kojoj X predstavlja atom kiseonika.
Mitsunobu - reakcijom jedinjenja opšte formule (V) sa Ci_g - alkil hlokarboksilnim kiselinama, pri čemu alkil - lanac može biti linearan ili razgranat, mada prvenstveno predstavlja metil grupu, dobija se odgovarajući estar alkiltiokarboksilne kiseline. On se može hidrolizovati pomoću poznatih metoda u jedinjenja opšte formule (XV) (Bert Strijtveen i Richard M. Kellogg, J. Org. Chem.51, 3664-3671 [1986]).
Sva jedinjenja opšte formule (I), koja sadrže primarne ili sekundarne amino, hidroksi ili hidroksikarbonil funkcije, prvenstveno se dobijaju od prekursora snabdevenih zaštitnim grupama. Primeri zaštitnih grupa za amino funkcije obuhvataju, na primer, benziloksikarbonil, 2 - nitrobenziloksikarbonil, 4 - nitrobenziloksikarbonil, 4 - metoksibenziloksikarbonil, 2 - hlorbenziloksikarbonil, 3 - hlorbenziloksikarbonil, 4 - hlorbenziloksikarbonil, 4 - bifenilil - a,a - dimetil - benziloksikarbonil ili 3,5 - dimetoksi - a,ct - dimetil - benziloksikarbonil grupu, alkoksikarbonil grupu sa ukupno 1 do 5 atoma ugljenika u alkil delu, kao na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil,n- propoksikarbonil,izopropoksikarbonil,n- butoksikarbonil,1 - metilpropoksikarbonil, 2 - metilpropoksikarbonil iliterc.butiloksikarbonil grupu, aliloksikarbonil, 2,2,2 - trihlor - (1,1 - dimetiletoksi) karbonil ili 9 - fluorenilmetoksikarbonil grupu ili formil, acetil ili trifluoracetil grupu.
Kao zaštitna grupa za hidroksi funkcije u obzir dolaze, na primer, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropil,terc.butildimetilsilil iliterc.butildifenilsilil grupa,te/r.butil, benzil, 4 - metoksibenzil ili 3,4 - dimetoksibenzil grupa.
Kao zaštitna grupa za hidroksikarbonil funkcije u obzir dolaze, na primer, alkil grupa sa ukupno 1 do 5 atoma ugljenika, kao na primer, metil, etil,n-propil, izopropil,/?- butil,terc.butil, alil, 2,2,2 - trihloretil, benzil ili 4 - metoksibenzil grupa.
Ako imaju podesne bazne funkcije, a naročito za farmaceutsku primenu dobijena jedinjenja opšte formule (I) mogu se prevesti, u njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Podesne kiseline obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, benzolsulfonsku kiselinu,p-toluolsulfonskukiselinu, sirćetnu kiselinu, fumarnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, bademovu kiselinu, jabučnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Osim toga, ukoliko imaju karboksilnokiselinsku funkciju, nova jedinjenja formule (I), mogu se ako je to potrebno prevesti u svoje adicione soli sa neorganskim ili organskim bazama, a naročito za farmaceutsku primenu u njihove fiziološki prihvatljive adicione soli. Podesne baze za tu svrhu obuhvataju, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijak, cikloheksilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Predmetni pronalazak se odnosi na racemate, ako jedinjenja opšte formule (I) imaju samo jedan hiralni element. Međutim, prijava takođe obuhvata i pojedinačne dijastereomerne parove antipoda ili njihove smeše koje se dobijaju ako u jedinjenjima opšte formule (I) postoji više od jednog hiralnog elementa, kao i pojedinačne optički aktivne enantiomere koji se sastoje od napred navedenih racemata.
Isto tako, predmetnim pronalaskom su obuhvaćena jedinjenja prema pronalasku, uključujući i njihove soli u kojima su jedan ili više atoma vodonika, na primer, jedan, dva, tri, četiri ili pet
atoma vodonika, zamenjeni sa deuterijumom.
Nova jedinjenja opšte formule (D i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju vredna farmakološka svojstva, koja predstavljaju njihova selektivna CGRP - antagonistička svojstva. Naredni predmet pronalaska su medikamenti koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo dobijanje.
Napred navedena nova jedinjenja i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju CGRP - antagonistička svojstva i pokazuju dobar afinitet u studijama vezivanja CGRP receptora. Ova jedinjenja pokazuju CGRP - antagonistička svojstva u farmakološkim sistemima testova koji su opisani u nastavku.
Da bi se demonstrirao afinitet napred navedenih jedinjenja za humane CGRP - receptore i njihova antagonistička svojstva izvedeni su sledeći eksperimenti:
A. Studije vezivanja sa SK- N - MC ćelijama ( koje izražavaju humani CGRP - receptor)
SK - N - MC - ćelije su kultivisane u "Dulbecco's modified Eagle Mediumu". Zatim je medijum odstranjen iz konfluentnih kultura. Ćelije su isprane dva puta sa PBS - puferom (Gibco 041 - 04190 M), pa su odvojene dodavanjem PBS - pufera pomešanog sa 0.02% EDTA i izolovane su centrifugiranjem. Posle ponovnog suspendovanja u 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (u mM): NaCl 120, KC15.4, NaHC03 16.2, MgS040.8, NaHP04 1.0, CaCl2 1.8, D - glukoza 5.5, HEPES 30, pH 7.40] ćelije su dva puta centrifugirane pri 100 x g, pa su ponovo suspendovane u BSS. Posle određivanja broja ćelija, ćelije su homogenizovane upotrebom Ultra - Turraxa i centrifugirane su 10 minuta pri 3000 x g. Izbistreni sloj tečnosti je prosut, pa je peleta ponovo centrifugirana u Tris - puferu (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2,1 mM EDTA, pH 7.40), zatim je obogaćena sa 1% albumina iz goveđeg seruma i 0.1% bacitracina, pa je ponovo centrifugirana i ponovo je suspendovana (1 ml / 1000000 ćelija). Homogenizovani proizvod je zamrznut na - 80°C. Pod ovim uslovima membrane preparata su stabilne duže od 6 nedelja.
Posle topljenja homogenizovani proizvod je razređen u odnosu 1:10 sa test - puferom (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2,1 mM EDTA, pH 7.40), pa je homogenizovan sa Ultra-Turraxom. 230 ul homogenizovanog proizvoda je inkubirano tokom 180 minuta na sobnoj temperaturi sa 50 pM<125>I - jodotirozil - kalcitonin - genski povezanog peptida (Amersham) i rastućim koncentracijama testiranih supstanci u ukupnoj zapremini od 250 jal. Inkubacija je okončana brzim filtriranjem kroz GF/B filtere sa staklenim vlaknima tretiranim sa polielileniminom (0.1%) korišćenjem prikupljaća ćelija. Radioaktivost vezana za proteine je izmerena korišćenjem gama brojača. Nespecifično vezivanje je definisano kao vezana radioaktivnost u prisustvu 1 uM humanog CGRP - alfa tokom inkubacije.
Krive koncentracija - vezivanje su analizirane primenom kompjuterski izvršenog nelinearnog fitovanja krivih.
Napred navedena jedinjenja pokazala su u opisanom testu IC50- vrednosti < 10000 nM.
B. CGRP - antagonizam u SK - N - MC - ćelijama
SK - N - MC - ćelije (1 milion ćelija) su isprane dva puta sa 250 (il inkubacionog pufera (Hanks' HEPES, 1 mM 3 - izobutil -1 - meulksantina, 1 % BSA, pH 7.4), pa su prethodno inkubirane na 37°C tokom 15 minuta. Posle dodavanja CGRP (10 ul) kao agonista u rastućim koncentracijama (10"<n>do IO"<6>M) ili dodatno, supstance u 3 do 4 različite koncentracije, smeša je inkubirana još 15 minuta.
Onda je ekstrahovan intracelularni cAMP dodavanjem 20 ul 1 M HC1 i centrifugiranjem (2000 x g, 4°C tokom 15 minuta). Izbistreni slojevi tečnosti su zamrznuti u tečnom azotu i čuvani na - 20°C.
Sadržaji cAMP u uzorcima su određeni radioimuno testom (firma Amersham), dok su pA2vrednosti antagonistički delujućih supstanci određeni grafički.
Jedinjenja prema pronalasku pokazuju CGRP - antagonistička svojstva u opisanomin vitro testmodelu, u oblasti doza izmeđuIO"<12>iIO"<5>M.
U pogledu svojih farmakoloških svojstava, jedinjenja prema pronalasku i njihove soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama su zato podesne za akutno i profilatičko lečenje glavobolja, a posebno migrena ili histaminskih glavobolja, za lečenje dijabetes melitusa bez zavisnosti od insulina ("NIDDM"), kompleksnog sindroma regionalnog bola (engl. complex regional pain svndrome, skr. CRPS1), kardiovaskularnih oboljenja, morfinske tolerancije, dijareje izazvane toksinom klostridijuma, kožnih bolesti, a posebno oštećenja kože izazvanih dejstvom toplote i zračenja uključujući opekotine od sunčanja, zapaljenskih bolesti zglobova (artritis), neurogenog zapaljenja oralne mukoze, zapaljenskih bolesti pluća, alergijskog rinitisa, astme, bolesti praćenih prekomernom vazodilatacijom i rezultujućom smanjenom cirkulacijom krvi, kao što su npr. šok i sepsa. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku generalno imaju efekat za ublažavanje bola, za preventivno ili akutno lečenje simptoma valunga u menopauzi izazvanih vazodilatacijom i povećanim protokom krvi kod žena sa deficitom estrogena i pacijenata sa karcinomom prostate lečenih hormonima.
Kod simptoma talasa toplote, odn. valunga u menopauzi izazvanih vazodilatacijom i povećanim protokom krvi kod žena sa deficitom estrogena i kod pacijenata sa karcinomom prostate lečenih hormonima i kastriranih muškaraca, CGRP - antagonisti prema predmetnoj prijavi imaju povoljan efekat sa preventivnim i akutno - terapijskim kapacitetom, pri čemu se ovaj terapeutski pristup razlikuje od hormonske zamene po odsustvu neželjenih efekata.
Doza koja je potrebna za ostvarivanje odgovarajućeg efekta je obično od 0.0001 do 3 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0.01 do 1 mg/kg telesne težine, kada se daje intravenski ili subkutano, i od 0.01 do 10 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0.1 do 10 mg/kg telesne težine, kada se daje oralno, nazalno ili inhalacijom, jednom do tri puta dnevno u svakom slučaju.
Ako se lečenje sa CGRP - antagonistima i/ili inhibitorima oslobađanja CGRP daje kao dopuna uobičajenoj hormonskoj zameni, preporučljivo je da se napred navedene doze smanje, u kom slučaju doza može biti od 1/5 od donjih navedenih granica do 1/1 od gornjih navedenih granica.
Jedinjenja dobijena prema pronalasku mogu se davati ili samostalno ili eventualno u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za lečenje migrene intravenski, subkutano, intramuskularno, intraartikularno, intrarektalno ili intranazalno, inhalacijom, topički, transdermalno ili oralno, dok su za inhalaciju posebno podesne aerosolne formulacije. Kombinacije se mogu davati ili istovremeno, ili uzastopno.
Kategorije aktivnih materija koje se mogu upotrebljavati u kombinaciji obuhvataju npr. antiemetike, prokinetike, neuroleptike, antidepresive, antagoniste neurokinina, blokatore receptora angiotenzina (angiotenzin II antagoniste), INOS inhibitore, AMPA antagoniste, antikonvulzive, antagoniste histamin - Hl - receptora, antimuskarinike, [3 - blokatore, a - agoniste i a - antagoniste, ergotične alkaloide, blage analgetike, nesteriodne antiinflogistike, kortikosteroide, antagoniste kalcijuma, 5 - HT^/jo - agoniste ili druga antimigrenska sredstva, koji mogu biti formulisani zajedno sa jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili razređivača, npr. sa kukuruznim škrobom, mlečnim šećerom, šećerom od šećerne trske, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinilpirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerinom, vodom/sorbitolom, vodom/polietilenglikolom, propilenglikolom, cetilstearil alkoholom, karboksimeitlcelulozom ili masnim supstancama, kao što su parafin ili sa njihovim podesnim smešama, u uobičajene galenske preparate, kao što su tablete, dražeje, kapsule, praškovi, suspenzije, rastvori, dozirani aerosoli ili supozitorije.
Na taj način, druge aktivne materije koje se mogu koristiti za napred navedene kombinacije obuhvataju, na primer, nesteroidne antiflogistike aceklofenak, acemetacin, acetilsalicilnu kiselinu, acetaminofen (paracetamol), azatioprin, diklofenak, diflunizal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, leflunomid, lornoksikam, mefenaminsku kiselinu, naproksen, fenilbutazon, piroksikam, sulfasalazin, zomepirak ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i meloksikam i druge selektivne COX2 - inhibitore, kao što su, na primer, rofekoksib i celekoksib.
Takođe se mogu koristiti ergotamin, dihidroergotamin, metoklopramid, domperidon, difenhidramin, ciklizin, prometazin, hlorpromazin, vigabatrin, timolol, izometepten, pizotifen, botoks, gabapentin, pregabalin, duloksetin, topiramat, riboflavin, montelukast, lizinopril, prohlorperazin, deksametazon, flunarizin, dekstropropoksifen, meperidin, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, fenitoin, valproat, amitriptilin, lidokain ili diltiazem i drugi 5 - HTjb/id- agonisti, kao što su npr. almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan i zolmitriptan.
Doza za ove aktivne materije je obično od 1/5 uobičajeno preporučenih doza do 1/1 uobičajeno preporučenih doza, tj. na primer od 20 do 100 mg sumatriptana.
Pronalazak se dalje odnosi jedinjenja prema pronalasku za primenu kao vredni adjuvansi za proizvodnju i prečišćavanje (afinitetnom hromatografijom) antitela, kao i u testovima RIA i ELISA, posle podesnog radioaktivnog markiranja, na primer, tricijacijom podesnih prekursora, na primer, katalitičkom hidrogenacijom sa tricijumom ili zamenom atoma halogena sa tricijumom, i kao dijagnostički ili analitički adjuvans u istraživanjima neurotransmitera.
Eksperimentalni deo
Po pravilu, za dobijena jedinjenja određeni su<]>H - NMR i/ili maseni spektri.
Ukoliko nije drugačije navedeno, Rf vrednosti su dobijene korišćenjem TLC (tankoslojna hromatografija) ploča od silika gela spremnih za upotrebu 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, artikal br. 1.05714) bez zasićenja komore.
Rf - vrednosti koje su dobijene pod nazivom poligram su dobijene korišćenjem gotovih poligram SIL G/UV254TLC ploča (prevučenih sa 0.2 mm silika gela) firme Macherev - Nagel (Diiren, proizvod br. 805 021).
Rf- vrednosti koje su dobijene pod nazivom poligram - aloks su dobijene korišćenjem gotovih poligram - aloks N/UV254TLC ploča (prevučenih sa 0.2 mm aluminijum oksida) firme Macherev
- Nagel (Diiren, proizvod br. 802 021).
Odnosi koji su dati za eluente odnose se na jedinice zapremine rastvarača o kojima je reč. Jedinice zapremine koje su specifikovane za NH3se odnose na koncentrovani rastvor NH3u vodi.
Ukoliko nije drugačije navedeno, rastvori kiselina, baza i soli korišćeni za preradu reakcionih rastvora su vodeni sistemi sa navedenim koncentracijama.
Za hromatografsko prečišćavanje korišćen je silika gel firme Millipore (MATREX™, 35 - 70 um).
Za hromatografsko prečišćavanje korišćen je aluminijum oksid firme ICN Biomedicals (Eschwege, br. proizvoda 02090). Željeno stanje aktivnosti se stvara pre upotrebe u skladu sa uputstvima proizvođača.
HPLC podaci su dobijeni i izmereni uz primenu parametara koji su navedeni u nastavku: metod A:
Analitički stub: zorbaks - stub (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 um;
4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 0.8 mL/min; zapremina za ubrizgavanje: 5 uL; detekcija na 254 nm
metod B:
Analitički stub: Waters Simmetrv C18; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 0.8 mL/min; zapremina za ubrizgavanje: 5 uL; detekcija na 254 nm
metod C:
Analitički stub: zorbaks - stub (Agilent Technologies), Bonus - RP C14; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 0.8 mL/min; zapremina za ubrizgavanje: 5 uL; detekcija na 254 nm
metod D:
Analitički stub: zorbaks - stub (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 0.8 mL/min; zapremina za ubrizgavanje :5 |iL;detekcija na 254 nm
metod E:
Analitički stub: zorbaks - stub (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 1.6 mL/min; zapremina za ubrizgavanje: 5 uL; detekcija na 254 nm
metod F:
Analitički stub: Waters Simmetrv C8; 5 um; 4.6 x 150 mm; temperatura stuba: 25°C; protok: 1.3 mL/min; zapremina za ubrizgavanje: 5 uL; detekcija na 254 nm
Kod prečišćavanja preparativnom HPLC po pravilu su korišćeni isti gradijenti koji su korišćeni i za prikupljanje analitičkih HPLC podataka.
Proizvodi su sakupljani uz kontrolu mase, a frakcije koje je sadržao proizvod su sjedinjene i liofilizirane.
Ukoliko nije data detaljnija informacija u vezi konfiguracije, onda nije jasno da li je to čisti enantiomer ili je došlo do delimične ili čak do kompletne racemizacije.
U opisima primera koriste se sledeće skraćenice:
Boe terc. butoksikarbonil
Cyc cikloheksan
DCM dihlormetan
DIPE diizopropiletar
DMFN, N-dimetilformamid
EtOAc etil estar sirćetne kiseline
EtOH etanol
Fmoc 9 - fluorenilmetoksikarbonil
polukonc. polukoncentrovan
HATU 0 - (7 - azabenztirazol -1 - il) -AC N, N', N'-tetrametiluronijum - heksafluoro -
fosfat
HC1 sona kiselina
HOAc sirćetna kiselina
HOBt 1 - hidroksibenzotriazol - hidrat
i. vac. in vacuo (u vakuumu)
KOH kalijum hidroksid
konc. koncentrovan
LiOH litijum hidroksid
MeOH metanol
NaOAc natrijum acetat
NaCl natrijum hlorid
NaOH natrijum hidroksid
n.o. nije određeno
PE petroletar
ST sobna temperatura
TBMEterc.butdlmetiletar
TBTU O - (benzotriazol -1 - il) - N, N, N', N' - tetrametiluronijum - tetrafluoroborat TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Primer 1
( R) - 1 - ( 3. 4 - dibrom - benzil) - 2 - [ 4 - ( 1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazin - 1 - il] - 2 - okso - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
la (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (3,4 - dibrom - fenil) - akrilna kiselina Smeša 22.1 g (83.7 mmol) 3,4 - dibrombenzaldehida, 14.7 g (126 mmol) N - acetilglicina i 10.3 g (126 mmol) NaOAc u 100 mL acetanhidrida je zagrevana 1.5 h na 118°C (unutrašnja temperatura). Posle okončanja reakcije reakciona smeša je ohlađena na 100°C, pa je onda po šaržama sjedinjena sa 20 g leda (egzotermna reakcija), pri čemu je unutrašnja temperatura održavana ispod 120°C. Reakciona smeša je zagrevana još 2 h na 95°C, a onda je dodata smeši od 240 mL vode i 120 mL toluola, te je mešana još 1 h na ST. Talog je isisan, pa je ispran sa po 50 mL toluola i vode, te je preko noći osušen na 40°C u komori sa cirkulacijom vazduha.
lb 3 - (3,4 - dibrom - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Rastvoru 11.98 g (32.82 mmol) (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (3,4 - dibromfenil) - akrilne kiseline u 90 mL N - metil - 2 - pirolidinon dodato je 125 mL ledeno hladne 4 M HC1, pa je posle toga reakciona smeša zagrevana 2 h uz refluks. Reakcioni rastvor ohlađen na 40°C je izliven na 450 mL vode, pa je nastala suspenzija sjedinjena sa 300 mL, te je mešana preko noći. Organska faza je ckstrahovana sa vodom sve dok se između faza nije formirao talog. On je isisan, te su faze razdvojene, pa je toluolska faza uparena na polovinu, a onda je ponovo sjedinjena sa vodom i nastali talog je isisan. On je zatim sjedinjen sa prvim talogom, pa je osušen u komori sa cirkulacijom vazduha na 50°C.
lc (R) - 3 - (3,4 - dibrom - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina
U rastvor 5.1 g (15.8 mmol) 3 - (3,4 - dibrom - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 2.2 mL (15.8 mmol) trietilamina u 20 mLTHF ohlađen na - 35°C je tokom 30 min ukapavan rastvor 6.1 g (19.0 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 40 mLTHF, pa je reakciona smeša držana 1 h na ovoj temperaturi. Reakcioni rastvor je pažljivo sjedinjen sa 30 mL 1 M NaOH (egzotermno) i 30 mLTBME, te je mešan još 15 min, pa je organska faza izdvojena, a onda je ekstrahovana sa 25 mL vode i 15 mL 1 M NaOH. Zatim su sjedinjene vodene faze zakišeljene sa 2 M HC1, te su tri puta ekstrahovane sa po 40 mLTBME i sjedinjene organske faze su onda osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, EtOAc/MeOH/NH370:30:3). ld etil estar (R) - 3 - (3,4 - dibrom - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline U rastvor 3.2 g (9.9 mmol) (R) - 3 - (3,4 - dibrom - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 40 mL suvog EtOH ohlađen na 0°C je ukapano 0.8 mL (10.9 mmol) tionilhlorida, pa je onda reakciona smeša mešana 1 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, te je ostatak sjedinjen sa 30 mL DCM i nerastvoreni talog je onda isfiltriran. Posle odstranjivanja rastvarača dobijen je proizvod u vidu viskoznog ulja, koji je reagovao bez daljeg prečišćavanja.
le 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karbonilhlorid Rastvoru 2.5 g (10.2 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona i 2.6 mL (14.9 mmol) etildiizopropilamina u 75 mL DCM ohlađenom na 0°C je dodato 6.0 g (12.1 mmol) fozgena (20 težinskih procenata u toluolu), pa je reakciona smeša mešana 30 min na ovoj
temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim zagrejan na ST, te je uparen i. vac. na ca. 50 mL, zatim je isfiltriran preko silika gela, pa je ispran sa 200 mL/DCM/EtOAc (1:1), a sjedinjeni organski fiitrati su ponovo upareni i. vac. Ostatak je pomešan sa DIPE, te je isisan i osušen je i. vac.
lf (R) - 2 - (3,4 - dibrom - fenil) -1 - etoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 2.90 g (8.24 mmol) etil estra (R) - 3 - (3,4 - dibrom - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 50 mL suvog THF ohlađenom na 0°C je u šaržama dodato 362 mg (55% u mineralnom ulju, 9.06 mmol) NaH, pa je mešano još 30 min na ovoj temperaturi, pri čemu je nastala tamno smeđa suspenzija. Posle toga je dodato u šaržama uz hlađenje 2.15 g (6.99 mmol) 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karbonilhlorida, pa je reakciona smeša 2 mešana na ST. Ovo je sjedinjeno sa 50 mL poluzasićenog NaHCOs- rastvora, te je dva puta ekstrahovano sa po 50 mL EtOAc, a sjedinjene organske faze su isprane sa 50 mL zasićenog NaCl - rastvora i onda je organska faza isfiltrirana preko Na2S04. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, EtOAc/Cyc 3:1).
lg (R) -1 - karboksi - 2 - (3,4 - dibrom - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 3.64 g (5.83 mmol) (R) - 2 - (3,4 - dibrom - fenil) -1 - etoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 70 mL THF je na STdodat rastvor 210 mg (9.0 mmol) LiOH<*>H20 u 40 mL vode i onda je reakciona smeša mešana 7 h na ST. Zatim je uparena i. vac, pa je ostatak stavljen u 100 mL vode, uz mešanje je sjedinjen sa 1 M HC1 do kisele reakcije, te je talog isfiltriran i osušen u vakuumskoj komori za sušenje na 50°C. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Ih (R) -1 - (3,4 - dibrom - benzil) - 2 - [4 - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 -
okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 -
karboksilne kiseline
Rastvor 80 mg (0.13 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,4 - dibrom - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 43.2 mg (0.13 mmol) TBTU i 37 uL (0.27 mmol) trietilamina u 1.5 mL DMF je mešan 1 h na ST. Onda je dodato 24.9 mg (0.134 mmol) 1 - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazina i posle toga je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je isfiltriran preko ubrizgavajućeg filtera i bez dalje prerade je prečišćen direktno preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su sjedinjene i liofilizirane.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 80 mg (R) - 2 - (3,4 - dibrom - fenil) -1 - hidroksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Analogno se mogu dobiti sledeća jedinjenja od (R) - 2 - (3,4 - dibrom - fenil) -1 - hidroksi - karbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 19
( R) - 1 - ( 3. 4 - dibrom - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 125 mg (0.15 mmol) (R) -1 - (3,4 - dibrom - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksikarbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 20 mL 2 M HC1 je mešan 16 h na ST. Reakciona smeša je liofilizirana, pri čemu je dobijen proizvod u vidu bis - hidrohloridne soli.
Primer 20
( R) - 1 - ( 3. 4 - dibrom - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - pip erazin - 1 - il - piperidin - 1 - il) - etil estar 4 -
( 2 - okso - 1. 2, 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 79 mg (0.09 mmol) terc. butilestra 4 - (1 - {(R) - 3 - (3,4 - dibrom - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline u 15 mL 2 M HC1 je mešan 16 h na ST. Reakciona smeša je liofilizirana, pri čemu je dobijen proizvod u vidu bis - hidrohloridne soli.
Primer 21
( R) - 1 - ( 3. 4 - dihlor - benzil) - 2 - [ 4 - ( 1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazin - 1 - il] - 2 - okso - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1, 2, 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
21a 2 - acetilamino - 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - akrilna kiselina
Smeša 20.0 g (112 mmol) 3,4 - dihlorbenzaldehida, 19.7 g (168 mmol) N - acetilglicina i 13.8 g (168 mmol) NaOAc u 80 mL acetanhidrida je zagrevana 5 h na 120°C (temperatura uljanog kupatila). Posle okončanja reakcije reakciona smeša je ohlađena ledenim kupatilom, a onda je polako sjedinjena sa 60 mL vode (blago egzotermna reakcija). Reakciona smeša je zagrevana još
1.5 h na 80°C, pa je zatim ohlađena, a onda je dodata smeši 400 mL vode i 200 mL toluola, te je mešana preko noći na ST. Talog je isisan, pa je ispran sa toluolom i vodom, posle čega je sjedinjen sa dieti.1 etrom i isisan.
21b 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Suspenziji 21.0 g (76.6 mmol) 2 - acetilamino - 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - akrilne kiseline u 100 mL N - metil - 2 - pirolidinona je dodato 140 mL 4 M HC1, a posle toga je reakciona smeša zagrevana 4 h na temperaturi uljanog kupatila od 125°C. Ohlađeni reakcioni rastvor je izliven na ohlađenu smešu 350 mLvode i 120 mL toluola. Faze su razdvojene, pa je vodena faza još jednom ekstrahovana sa toluolom, a sjedinjene organske faze su ekstrahovane sa vodom, te su filtrirane preko Na2SO,ii uparene su i. vac. Ostatak je stavljen u 1 M NaOH, pa je ispran dva puta sa dietil etrom. Vodena faza je zakišeljena sa 2 M HC1, te je ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su filtrirane preko Na2S04i uparene su i. vac. Ostatak je sjedinjen sa dietil etrom, pa je isisan i osušen je u vakuumskoj komori za sušenje.
21c (R) - 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina
U rastvor 8.0 g (34.3 mmol) 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 5.2 mL (38.0 mmol) trietilamina u 40 mLTHF ohlađen na - 35°C je tokom 30 min ukapavan rastvor 12.2 g (38.0 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 20 mLTHF, pa je reakciona smeša držana 1 h na ovoj temperaturi. Rashladno kupatilo je uklonjeno, pa je reakcioni rastvor mešan 4 h na ST. Posle toga je reakcioni rastvor na 5 - 10°C pažljivo sjedinjen sa 50 mL 1 M NaOH (egzotermno) i 30 mLTBME, te je mešan 15 min. Organska faza je izdvojena, pa je ekstrahovana sa 25 mL vode i 15 mL 1 M NaOH. Sjedinjene vodene faze su zakišeljene sa 2 M HC1, pa su ekstrahovane tri puta sa po 40 mLTBME. Sjedinjene organske faze su onda osušene preko Na2S04. i uparene i. vac. Ostatak je rastvoren u 80 mL ključale vode, pa je isisan preko celita. Filtrat je zasićen sa NaCl, te je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su zatim filtrirane preko Na2S04, pa su ponovo uparene i. vac. Sirovi proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja. 21d etil estar (R) - 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline Rastvoru 3.5 g (14.9 mmol) (R) - 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 50 mL EtOH je dodato 50 mL etanolskog rastvora HC1, pa je reakciona smeša mešana 4 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je sjedinjen sa DCM, te je ekstrahovan sa 15% rastvorom K2CO3i organska faza je osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača dobijen je proizvod u vidu ulja, koji je reagovao bez daljeg prečišćavanja.
21e (R) - 2 - (3,4 - dihlor - fenil) -1 - etoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 2.6 g (9.9 mmol) etil estra (R) - 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 50 mLTHF ohlađenom na 0°C je u šaržama dodato 450 mg (55% u mineralnom ulju, 10.3 mmol) NaH, pa je onda mešan još 30 min na ovoj temperaturi. Posle toga je u šaržama uz hlađenje dodato 3.7 g (11.9 mmol) 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karbonilhlorida, te je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je sjedinjen sa DCM, zatim je izdvojena organska faza, koja je isprana sa 10% rastvorom limunske kiseline i 15% rastvorom K2CO3i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača dobijen je proizvod koji je reagovao bez daljeg prečišćavanja.
21f 1 - karboksi - (R) - 2 - (3,4 - dihlor - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 5.2 g (9.7 mmol) 2 - (3,4 - dihlor - fenil) -1 - etoksi - karbonil - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - (R) - karboksilne kiseline u 30 mL THF na ST dodat je rastvor 348 mg (14.5 mmol) litijum hidroksida u 10 mL vode, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Posle uparivanja i. vac. ostatak je stavljen u 15% rastvor K2CO3i vodena faza je isprana tri puta sa FtOAc Vodena faza je onda uz mešanje sjedinjena sa 5 M HC1 sve do dobijanja kisele reakcije, pa je kompletno ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su filtrirane preko Na2S04, pa je rastvarač odstranjen i. vac. Ostatak je stavljen u izopropanol, te je talog isfiltriran. Filtrat je uparen i. vac, ostatak onda prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent DCM/MeOH/NH310:0:0 do 75:25:5), a odgovarajuće frakcije su sjedinjene, pa je rastvarač odstranjen, te je ostatak sjedinjen sa dietil etrom i isisan je.
21g (R) -1 - (3,4 - dihlor - benzil) - 2 - [4 - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro - benzodiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 80 mg (0.16 mmol) 1 - karboksi - (R) - 2 - (3,4 - dihlor - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 58 mg (0.18 mmol) TBTU i 25 uL (0.18 mmol) trietilamina u 2 mL DMF je mešan 10 min na ST. Onda je izvršeno dodavanje 33 mg (0.18 mmol) 1 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) - piperazina, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je filtriran preko injekcionog filtera, te je bez dalje prerade prečišćen direktno preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su sjedinjene, a zatim su liofilizirane.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 80 mg (primeri 22 do 24) odnosno od po 160 mg (primeri 25 do 27) 1 - karboksi - (R) - 2 - (3,4 - dihlor - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetra - hidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 28
( R) - 1 - ( 3. 4 - dihlor - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2. 4, 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdi azepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 30 mg (0.04 mmol) (R) -1 - (3,4 - dihlor - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksikarbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - ili - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 25) u 5 mL 4 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je liofilizirana, pri čemu je dobijen proizvod u vidu HC1 - soli.
Primer 29
( R) - 1 - ( 3, 4 - dihlor - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - pi peridin - 1 - il) - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2, 4. 5 - tetrahidro - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 35 mg (0.05 mmol) terc. butilestra 4 - (1 - {(R) - 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin -
4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 26) u 5 mL 4 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je liofilizirana, pri čemu je dobijen proizvod u vidu HC1 - soli.
Primer 30
( R) - 2 - 4. 4' - bipiperidinil - 1 - il - 1 - ( 3. 4 - dihlor - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 -
tetrahidro - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 30 mg (0.04 mmol) terc. butilestra 1' - {(R) - 3 - (3,4 - dihlor - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - 4,4' - bipiperidinil -1 - karboksilne kiseline (primer 27) u 5 mL 4 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je liofilizirana, pri čemu je dobijen proizvod u vidu HC1 - soli.
prinos: 16 mg (58% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<4>= 656/658/660 (2 Cl)
Primer 31
( R) - 1 - ( 4 - hlor - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - [ 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - piperidin - 1 - il] - 2 -
okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperi din - 1 -
karboksilne kiseline
31a 5 - brom - 2 - hlor -1,3 - dimetilbenzol
40.0 g (200 mmol) 4 - brom - 2, 6 - dimetilamina u 100 mL polukonc. HC1 je sjedinjeno na
0°C sa 15.2 g (220 mmol) NaNG*2 u 90 mL vode, pa je mešano 20 min, a zatim je sjedinjeno sa rastvorom 21.7 g (220 mmol) CuCl u 90 mL polukonc. HC1 i onda je mešano 2 h na 70°C i 15 h na ST. Posle okončanja reakcije reakciona smeša je izlivena na 200 mL vode, te je ekstrahovana sa TBME. Organske faze su sjedinjene, pa su ekstrahovane sa 2 M NaOH sve dok organska faza nije postala bezbojna, a onda su sjedinjene organske faze osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, Cyc/DCM 1:1).
31b metil estar 2 - acetilamino - 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - akrilne kiseline
Pod atmosferom azota su sjedinjeni 30.0 g (136.7 mmol) 5 - brom - 2 - hlor -1,3 - dimetilbenzola, 24.0 g (164.0 mmol) metil estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 420 mL trietilamina i 200 mL acetonitrila sa 3.4 g (10.9 mmol) tri - o - tolil - fosfana i 2.4 g (10.9 mmol) Pd(OAc)2, pa su onda mešani 18 h na 80°C. Talog je isisan, a filtrat je uparen i. vac, pa je sjedinjen sa 800 mL DCM i 800 mL vode, zatim je izdvojena organska faza i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je pomešan sa EtOAc, pa je isisan i osušen je i. vac.
vreme retencije (HPLC - MS): 7.8 min (metod A)
31c 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
29.4 g (105 mmol) metil estra 2 - acetilamino - 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetilfenil) - akrilne kiseline u
330 mL N - metil - 2 - pirolidinona je sjedinjeno sa 500 mL ohlađene 4 M HC1, a zatim je mešano 6 h uz refluks i 16 h na ST. Posle okončanja reakcije reakciona smeša je izlivena na 1650 mLvode, pa je mešana 1 h, a zatim je isisana i kristali su osušeni na 50°C u vakuumskoj komori za sušenje. Proizvod je iskristalizovan iz toluola.
vreme retencije (HPLC - MS): 7.9 min (metod A)
31d (R) - 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina 12.3 g (54.4 mmol) 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline u 130 mLTHF i 7.6 mL (54.4 mmol) trietilamina su sjedinjeni na - 35°C sa rastvorom 21.0 g (65.3 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 65 mL THF tokom 30 min, pa su mešani 2 h na ovoj temperaturi. Posle okončanja reakcije reakciona smeša je alkalizovana na 0°C sa 50 mL 1 M NaOH (egzotermno), zatim je mešana 3 h, te je sjedinjena sa 30 mLTBME i onda su faze razdvojene. Organska faza je isprana sa 50 mL vode i 30 mL 1 M NaOH. Sjedinjene vodene faze su zakišeljene sa 2 M HC1, a onda su ekstrahovane saTBME. Organske faze su osušene preko Na2S04i uparene su i. vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
vreme retencije (HPLC - MS): 7.1 min (metod A)
31e metil estar (R) - 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline U rastvor 12.45 g (54.4 mmol) (R) - 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 300 mL MeOH ohlađen na 0°C je ukapano 4.4 mL (59. 9 mmol) SOCI2, a onda je reakciona smeša mešana 1 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, Cyc/EtOAc 4:1).
vreme retencije (HPLC - MS): 8.1 min (metod A)
31f (R) - 2 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota su sjedinjeni 1.0 g (8.2 mmol) 4 - dimetilaminopiridina u 30 mL piridina sa 1.7 g (8.2 mmol) 4 - nitrofenilestra hloromravlje kiseline, pa su mešani 40 min na ST, a onda je dodato 2.0 g (8.2 mmol) metil estra (R) - 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline, posle toga su mešani 20 min na ST i na kraju su sjedinjeni sa 2.0 g (8.2 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona, pa je reakciona smeša mešana 20 h na ST. Zatim je uparena i. vac, ostatak je stavljen u EtOAc, te je ispran sa 10% rastvorom KHS04i zasićenim rastvorom NaHC03, a organska faza je osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, Cyc/EtOAcl:l do 1:2).
vreme retencije (HPLC - MS): 10.1 min (metod A)
31g (R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fonil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 2.15 g (4.18 mmol) (R) - 2 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u
60 mLTHF je dodat rastvor 150 mg (0.60 mmol) LiOH u 30 mLvode, pa je reakciona smeša mešana 1 h na ST. Zatim je uparena i. vac, pa je ostatak stavljen u 100 mL vode, te je zakišeljen sa 1 M HC1, a onda je talog isfiltriran i osušen je u vakuumskoj komori za sušenje na 40°C.
vreme retencije (HPLC - MS): 8. 8 min (metod A)
31h (R) -1 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 -
il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 80 mg (0.16 mmol) (R) - 2 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,
5 - tetrahidro - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 51 mg (0.16 mmol) TBTU i 28 uL (0.20 mmol) trietilamina u 1.5 mL DMF je mešan 1 h na ST. Onda je izvršeno dodavanje 30 mg (0.16 mmol) 1 - metil - 4 - (piperidin - 4 - il) - piperazina i reakciona smeša je mešana 16 h na ST. Reakcioni rastvor je isfiltriran preko injekcionog filtera i bez dalje prerade je
prečišćen direktno preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su sjedinjene i liofilizirane.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 80 mg (primeri 32 do 34) odn. od po 140 mg (primeri 35 i 36) (R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 37
( R) - 1 - ( 4 - hlor - 3, 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - piperidin - 1 - il) - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 64.0 mg (0.09 mmol) terc. butilestra 4 - (1 - {(R) - 3 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - [4 -
(2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 35) u 5 mL 2 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je liofilizirana, pri čemu je dobijen proizvod u vidu hidrohloridne
soli.
vreme retencije (HPLC - MS): 5.9 min (metod A)
Primer 38
( R) - 1 - ( 4 - hlor - 3, 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2, 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 59 mg (0.08 mmol) (R) -1 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetra - hidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline (primer 36) u 5 mL 2 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je liofilizirana, pri čemu je dobijen proizvod u vidu hidrohloridne soli.
vreme retencije (HPLC - MS): 5.5 min (metod A)
Primer 39
( R) - 1 - ( 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - [ 4 - ( 1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazin - 1 - il] - 2 - okso - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
39a (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dimetil - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
500 mg (1.0 mmol) 1 - karboksi - (R) - 2 - (4 - hlor - 3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 31g) u 20 mL MeOH je sjedinjeno sa 100 mg 10% Pd/C i 2 mL trieulamina, pa je hidrirano 10 dana na ST i pod pritiskom od 3 bar. Posle okončanja reakcije reakciona smeša je uparena i. vac, pa je ostatak stavljen u 25 mLvode, zatim je zakišeljen sa 1 M HC1, onda je talog isisan i osušen je u vakuumskoj komori za sušenje na 40°C.
vreme retencije (HPLC - MS): 8.3 min (metod A)
39b (R) -1 - (3,5 - dimetil - benzil) - 2 -14 - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 -
okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 -
karboksilne kiseline
Rastvor 50 mg (0.16 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 35 mg (0.11 mmol) TBTU i 19 uL (0.13 mmol) trietilamina u 1 mL DMF je mešan 1 h na ST. Onda je izvršeno dodavanje 20 mg (0.11 mmol) 1 - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazina i reakciona smeša je mešana još 16 h na ST. Reakcioni rastvor je isfiltriran preko injekcionog filtera i bez dalje prerade je prečišćen direktno preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su sjedinjene i liofilizirane.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 50 mg (primeri 40 i 41) odn. od po 80 mg (primeri 42 i 43) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 44
( R) - 1 - ( 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 45 mg (0.06 mmol) (R) -1 - (3,5 - dimetil - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 42) u 10 mL 2 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je zatim liofilizirana. Sirovi proizvod je stavljen u 1 mL DMF, onda je alkalizovan sa 0.6 mL zasićenog rastvora K2CO3, pa je prečišćen hromatografski preko
HPLC.
vreme retencije (HPLC - MS): 5.4 min (metod A)
Primer 45
( R) - 2 - [ 4. 4'] bipiperidinil - 1 - il - 1 - ( 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso -
1, 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 101 mg (0.14 mmol) terc. butilestra 1' - {(R) - 3 - (3,5 - dimetil - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - 4,4' - bi - piperidinil -1 - karboksilne kiseline (primer 43) u 10 mL 2 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je zatim liofilizirana. Sirovi proizvod je stavljen u 1 mL DMF, a onda je alkalizovan sa 0.6 mL zasićenog rastvora K2CO3, pa je prečišćen hromatografski preko HPLC.
Primer 46
( R )- 1 - ( 3. 5 - bis - trifluormetilbenzil') - 2 - [ 4 - ( 1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazin - 1 - il] - 2 -
okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4, 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
46a metil estar 2 - acetilamino - 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil)akrilne kiseline Pod atmosferom azota su sjedinjeni 50.0 g (171 mmol) 3,5 - bis - (trifluormetil) - brombenzola, 25.0 g (171 mmol) metil estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 475 mL trietilamina i 250 mL acetonitrila sa 3.9 g (12.4 mmol) tri - o - tolil - fosfana i 2.8 g (12.5 mmol) Pd(OAc)2, pa su onda mešani 18 h na 80°C. Posle okončanja reakcije reakciona smeša je uparena i. vac. na ca. 200 mL, zatim je sjedinjena sa 400 mL EtOAc i 400 mL vode, pa je talog isisan i faze su razdvojene. Organska faza je osušena preko Na2S04, a onda je sjedinjena sa aktivnim ugljem, isfiltrirana je i uparena do suvog. Ostatak je pomešan sa DIPE, pa je isisan i osušen je i. vac.
46b 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina 19.5 g (54.9 mmol) metil - estra 2 - acetilamino - 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - akrilne
kiseline u 100 mL 1,4 - dioksana je zagrejano na temperaturu kupatila od 100°C, pa je sjedinjeno sa 100 mL 4 M HC1 i mešano je 8 h na temperaturi kupatila od 100°C. Reakciona smeša je uparena i. vac, pa su kristali isisani, zatim su isprani sa vodom i osušeni su u komori za sušenje na 50°C. 46c (R) - 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina 16.1 g (53.6 mmol) 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline u 9.5 (70.0 mmol) trietilamina i 100 mL THF su sjedinjeni na - 35°C sa rastvorom 26.0 (81.1 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 40 mL THF u toku 30 min, a onda su mešani 1 h na ovoj temperaturi i preko noći na ST. Posle okončanja reakcije reakciona smeša je alkalizovana na 0°C sa 160 mL 1 M NaOH, pa je mešana 15 min, te je sjedinjena sa 100 mL TBME i faze su onda razdvojene. Organska faza je isprana sa 50 mL vode i 50 mL 1 M NaOH. Sjedinjene organske faze su zakišeljene sa 4 M HC1, kompletno su ekstrahovane sa TBME, pa su sjedinjene organske faze osušene preko Na2S04, te su isisane preko aktivnog uglja i uparene su i. vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
46d metil estar (R) - 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil)) - 2 - hidroksi - propionske kiseline 12.5 g (41.4 mmol) (R) - 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 150 mL metanolskog rastvora HC1 (1.25 M) je mešano 4 h na ST, a posle toga je upareno i. vac. Ostatak je stavljen u EtOAc, pa je ispran sa zasićenim rastvorom NaHC03, zatim je organska faza osušena preko Na2S04, te je isisana preko aktivnog uglja i uparena i. vac. Ostatak je pomešan sa PE, te je isisan i uparen i. vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja,
prinos: 11.4 g (87% teorijskog)
46e (R) - 2 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline Analogno primeru 31f može se dobiti proizvod od 6.0 g (8.2 mmol) metil estra (R) - 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 5.13 g (20.9 mmol) 3 - piperidin - 4 - il - 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona. Prečišćavanje se vrši hromatografski (silika gel, gradijent PE/EtOAc 1:1 do 1:9).
46f (R) - 2 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - karboksi - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 5.0 g (R) - 2 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - metoksi - karbonil - etil estra (8.5 mmol) 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 50 mL THF je dodat rastvor 307 mg (12.8 mmol) LiOH u 5 mL vode, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Zatim je uparena i. vac, a ostatak je stavljen u vodu, te je zakišeljen sa
1 M HC1, pa je talog isfitriran i osušen je u vakuumskoj komori za sušenje na 40°C.
46g (R) -1 - (3,5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - [4 - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 -
il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline.
Rastvor 80 mg (0.14 mmol) (R) - 2 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 51 mg (0.16 mmol) TBTU i 22 uL (0.16 mmol) trietilamina u 1 mL DMFje mešan 1 h na ST. Onda je izvršeno dodavanje 29 mg (0.16 mmol) 1 - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - piperazina, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je isfiltriran pomoću ubrizgavajućeg filtera, pa je bez dalje prerade prečišćen direktno preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i liofilizirane.
vreme retencije (HPLC - MS): 5.8 min (metod A)
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 80 mg (primeri 47 do 49) odn. od po 100 mg (primeri 50 do 53) (R) - 2 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - karboksi - etil - estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 54
( R) - 1 - ( 3. 5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2, 4, 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 77 mg (0.09 mmol) (R) - 2 - [4 - (1 - benzil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] -1 - (3,5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 51) u 10 mL MeOH je sjedinjen sa 50 mg 10% Pd/C, pa je mućkan 3 h na ST i pod pritiskom od 50 psi vodonika. Katalizator je isisan, pa je rastvarač uparen, a ostatak je sjedinjen sa acetonitrilom i vodom, te je liofiliziran.
prinos: 46 mg (70% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 725
vreme retencije (HPLC - MS): 5.7 min (metod A)
Primer 55
( R) - 1 - ( 3. 5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - piperidin - 1 - il) - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - ih - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 64 mg (0.08 mmol) (R) - 2 - [4 - (4 - benzil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] -1 - (3,5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 52) u 10 mL MeOH je sjedinjen sa 50 mg 10% Pd/C, pa je mućkan 3 h na ST i pod 50 psi vodonika. Katalizator je isisan, pa je rastvarač uparen i. vac., a ostatak je sjedinjen sa acetonitrilom i vodom, te je liofiliziran.
vreme retencije (HPLC - MS): 5.7 min (metod A)
Primer 56
( R) - 2 - 4. 4' - bipiperidinil - 1 ( 3. 5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - okso - 2 - etil estar 4 - ( 2 - okso -
1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 92 mg (0.11 mmol) (R) - 2 - (1' - benzil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) -1 - (3,5 - bis - trifluor - metil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 53) u 10 mL MeOH je sjedinjen sa 50 mg 10% Pd/C, pa je mućkan 3 h na ST i pod 50 psi vodonika. Katalizator je isisan, pa je rastvarač uparen i. vac, a ostatak je sjedinjen sa acetonitrilom i vodom, te je liofiliziran.
vreme retencije (HPLC - MS): 5.6 min (metod A)
Primer 57
( R) - 1 - ( 3. 5 - bis - trifluormetil - benzil - 2 -( V -karboksime til - 4. 4' - bipiperidinil - 1 - il) - 2 -
okso - etil - estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvor 35 mg (0.04 mmol) (R) -1 - (3,5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - (1' - etoksikarbonil - metil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 50) u 5 mL THF je dodato rastvoru 1.5 mg (0.06 mmol) LiOH u 1 mL vode, pa je reakcioni rastvor mešan preko noći na ST. Zatim je uparen i. vac, a ostatak je stavljen u vodu, te je zakišeljen sa 1 N HC1, pa je talog isfiltriran i osušen je u vakuumskoj komori za sušenje,
prinos: 15 mg (44 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+=782
Rf= 0.41 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
Primer 58
( R) - 1 - ( 3. 5 - dibrom - benzil) - 2-( 4 - dimetilamino - piperidin - 1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 ( 2 -
okso - 1. 2, 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - uiperidin - 1 - karboksilne kiseline
58a (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - akrilna kiselina Analogno primeru la može se dobiti proizvod od 35.0 g (133 mmol) 3,5 - dibrom - benzaldehida i 23.3 g (199 mmol) N - acetil - glicina.
58b 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Analogno primeru 1 b može se dobiti proizvod od 29.0 g (80.0 mmol) (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 -
(3,5 - dibrom - fenil) - akrilne kiseline.
58c (R) - 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina Analogno primeru lc može se dobiti proizvod od 12.0 g (37.3 mmol) 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 15.1 g (47.1 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana. 58d metil estar (R) - 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline Analogno primeru 46d može se dobiti proizvod od 4.0 g (12.4 mmol) (R) - 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline, pri čemu se za esterifikaciju upotrebljava metanolski rastvor HC1 (6 M).
58e (R) - 2 - (3,5 - dibrom - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 31f može se dobiti proizvod od 3.40 g (10.06 mmol) metil estra (R) - 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 2.46 g (10.03 mmol) 3 - piperidin - 4 - il - 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
58f (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 2.0 g (3.3 mmol) (R) - 2 - (3,5 - dibrom - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil - estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline - u 12.5 mLTHF je dodat rastvor 118 mg (4.9 mmol) LiOH u 5 mL vode, pa je mešan 2 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, te je ostatak sjedinjen sa vodom i TBME, a vodenoj fazi je podešen pH na 2 - 3 sa konc. HC1, posle čega je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su isprane sa zasićenim rastvorom NaCl, pa su osušene preko Na2SC>4 i. vac. do uparavanja do suvog.
58g (R) -1 - (3,5 - dibrom - benzil) - 2 - (4 - dimetilamino - piperidin -1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 150 mg (0.25 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 90 mg (0.28 mmol) TBTU, 95 uL (0.55 mmol) etildiizopropilamina i 38 mg (0.28 mmol) HOBt u 6 mL DMF je mešan 90 min na ST. Onda je izvršeno dodavanje 42 mg (0.33 mmol) 4 - dimetilamino - piperidina, pa je reakciona smeša mešana 16 h na ST. Reakcioni rastvor je sjedinjen sa vodom, te je organska faza uparena, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, DCM/MeOH/NH^ 95:5:0.5).
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 150 mg (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 66
( R ) - 1 - ( 3, 5 - dibrom - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 il - piperidin - 1 - il) - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiaze pin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 300 mg (0.23 mmol) 9H - fluoren - 9 - il metil estra 4 - (1 - {(R) - 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 63) u 4 mL piperidina je mešan 1 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen do suvog, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent DCM do DCM/MeOH/NH390:10:1).
Primer 67
( R ) - 1 - ( 3. 5 - dibrom - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil estar 4 -
( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 180 mg (0.21 mmol) (R) -1 - (3,5 - dibrom - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 64) u 2 mL vode je dodato 1.8 mL HC1 (3.2 M), pa je reakciona smeša mešana 3 h na ST. Zatim je sjedinjena sa 25 mL EtOAc i 20 mL 17% rastvora Na2C03, pa je organska faza izdvojena, te je vodena faza ponovo ekstrahovana sa 25 mL EtOAc, a sjedinjene organske faze su isprane sa 10 mL zasićenog rastvora NaCl i osušene su preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je suspendovan u dietil etru, te je organska faza odlivena, a ostatak je osušen,
prinos: 130 mg (82% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
vreme retencije (HPLC): 9.3 min (metod F)
Primer 68
( R) - 2. 4. 4' - bipiperidinil - 1 - ( 3. 5 - dibrom - benzil) - 2 - okso - 2 - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2, 4, 5 -
tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 160 mg (0.19 mmol) terc. butil estra 1' - {(R) - 3 - (3,5 - dibrom - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - 4,4' - bi - piperidinil -1 - karboksilne kiseline (primer 65) u 2 mL mravlje kiseline je mešan 1 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je stavljen u DCM, te je organska faza isprana sa 10% Na2C03, isfiltrirana je i uparena do suvog. Ostatak je suspendovan u 10% NaOH, a onda je mešan 1 h na ST, pa je talog isfiltriran, zatim je ispran sa malo vode i dietil etra i osušen je i. vac.
Primer 69
( R) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - [ 4 - ( 4 - metil - pi perazin - 1 - il) - piperidin - 1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
69a 2 - benziloksi - 5 - brom -1,3 - dimetilbenzol
Rastvoru 50.0 g (249 mmol) 2, 6 - dimetil - 4 - bromfenola u 500 mL DMFje dodato 39.9 g (286 mmol) K2CO3, pa je mešan 20 min. Onda je polako ukapano 34.0 mL (286 mmol) benzilhlorida, te je reakciona smeša mešana 3 h na temperaturi kupatila od 100°C. Posle okončanja reakcije reakciona smeša je izlivena na 500 mL vode, te je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su sjedinjene, pa su osušene preko Na2S04i uparene su i. vac.
69b metil estar 2 - acetilamino - 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) - akrilne kiseline Pod atmosferom azota je sjedinjena smeša 40.0 g (137 mmol) 2 - benziloksi - 5 - brom -1,3 - dimetilbenzola i 24.1 g (165 mmol) metil estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 420 mL trietilamina i 200 mL acetonitrila sa 3.5 g (11.2 mmol) tri - o - tolil - fosfana i 2.5 g (11.1 mmol) Pd(OAc)2, pa je mešana 18 h na 80°C. Talog je isisan, afiltrat je uparen i. vac, pa je sjedinjen sa 800 mL DCM i 800 mL vode. Organska faza je izdvojena, te je osušena preko Na2S04, zatim je
rastvarač odstranjen i. vac, pa je ostatak pomešan sa EtOAc, isisan je i osušen je i. vac
vreme retencije (HPLC - MS): 8.6 min (metod A)
69c 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina 31.1 g (88.1 mmol) metil estra 2 - acetilamino - 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) - akrilne kiseline u 150 mL 1,4 - dioksana je sjedinjeno sa 125 mL 4 M HC1, pa je mešano 7 h uz refluks i preko noći na ST. Talog je isisan, te je ispran sa vodom i osušen je na 45°C u vakuumskoj komori za sušenje.
vreme retencije (HPLC - MS): 9.0 min (metod A)
69d (R) - 3 - (4 - benzoil - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina Pod atmosferom azota je rastvor 14.3 g (47.8 mmol) 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 8.3 mL (59.8 mmol) trietilamina u 170 mL THF na - 35°C sjedinjen sa rastvorom 22.1 (69.0 mmol) (1R) - B - hlordiizopšnokamfeilborana u 70 mLTHF u toku 30 min. Posle završetka dodavanja uklonjeno je rashladno kupatilo, pa je reakcioni rastvor mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je alkalizovana na 0°C sa 70 mL 1 M NaOH, pa je sjedinjena sa 100 mL TBME, a onda je mešana 15 min i faze su razdvojene. Organska faza je isprana sa 50 mL vode i tri puta sa po 50 mL 1 M NaOH. Uparene vodene faze su zakišeljene sa polukonc. HC1, pa su kompletno ekstrahovane sa EtOAc, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
vreme retencije 0HPLC - MS): 7.9 min (metod A)
69e metil estar (R) - 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline
U rastvor 14.0 g (23.3 mmol) (R) - 3 - (4 - benzoil - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 150 mL MeOH ohlađen na 0°C je ukapano 2.0 mL (27.4 mmol) SOCl2, pa je reakciona smeša mešana 1 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, Cyc/EtOAc 3:1).
vreme retencije (HPLC - MS): 9.1 min (metod A)
69f (R) - 2 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -
1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 1.17 g (9.58 mmol) 4 - dimetilaminopiridina u 50 mLpiridina je dodato 1.93 g (9.58 mmol) 4 - nitrofenil estra hloromravlje kiseline, pa je mešan 1.5 h na ST, a onda je sjedinjen sa 3.0 g (9.58 mmol) metil estra (R) - 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline, te je mešan 20 min na ST. Posle toga je dodato 2.35 g (9.58 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona, pa je mešano 20 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, a ostatak je stavljen u EtOAc, pa je organska faza isprana sa 10% rastvorom KHSO4i zasićenim rastvorom NaHC03i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent Cyc/EtOAc 1:1 do 1:2).
vreme retencije (HPLC - MS): 10.4 min (metod A)
69g (R) - 2 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,
4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 3.21 g (5. 48 mmol) (R) - 2 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - metoksi - karbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 80 mLTHF je sjedinjen sa rastvorom 200 mg (8. 35 mmol) LiOH u 40 mL vode, pa je mešan sa 1 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, a ostatak je stavljen u 100 mLvode, i zakišeljen sa 2 M HC1, te je talog isisan i osušen u vakuumskoj komori za sušenje na 40°C.
vreme retencije (HPLC - MS): 9.2 min (metod A)
69h (R) - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
3.72 g (6.51 mmol) (R) - 2 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 -
okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 50 mL DCM je sjedinjeno sa 300 mg 10% Pd/C, pa je mućkano na ST i pod 3 bar vodonika do završetka reakcije. Katalizator je isisan, pa je rastvarač uparen i. vac. Ostatak je rastrljan sa DIPE i isisan je.
vreme retencije (HPLC - MS): 7.0 min (metod A)
69i (R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin - 1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 70 mg (0.15 mmol) (R) - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil - estra 4 -
(2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 51 mg (0.16 mmol) TBTU i 26 uL (0.18 mmol) trietilamina u 1 mL DMFje mešan 1 h na ST. Onda je usledilo dodavanje 27 mg (0.15 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina, te je reakciona smeša mešana 16 h na ST. Reakcioni rastvor je isfiltriran preko injekcionog filtera, pa je prečišćen bez dalje prerade preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i liofilizirane.
vreme retencije (HPLC - MS): 5.3 min (metod A)
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 70 mg (primeri 70 do 76), od po 100 mg (primeri 77 i 78) odn. od 400 mg (primer 79) (R) - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 80
( R) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - piperidin - 1 - il) - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 32 mg (0.04 mmol) terc. butil estra 4 - (1 - {(R) - 3 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 77) u 5 mL 2 M HC1 je mešan 20 h na ST, pa je posle toga liofiliziran, pri čemu je dobijen proizvod u vidu bis - hidrohlorida.
vreme retencije (HPLC - MS): 5.0 min (metod A)
Primer 81
( R) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3, 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1, 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 54 mg (0.08 mmol) (R) - 2 - [4 - (1 - benzil - piperidin - 4 - il) - piperazin - 1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 78) u 5 mL MeOH je sjedinjen sa 20 mg 10% Pd/C, te je mućkan na ST i pod 3 bar vodonika do završetka reakcije. Katalizator je isisan, pa je rastvarač uparen i. vac. Ostatak je rastrljan sa DIPE, te je isisan i osušen u visokom vakuumu.
vreme retencije (HPLC - MS): 4.9 min (metod A)
Primer 82
( R) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3, 5 - dimetil - benzil) - 2 - ( 4 - hidroksi - 4 - metil - [ 1. 4'] bipiperidinil - 1' - il) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1, 2, 4, 5 - tetrahidro -1.3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvor 50 mg (0.09 mmol) (R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - okso - piperidin -1 - il) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline (primer 79) u 1.5 mL DCM je sjedinjen sa 21 mg (0.18 mmol) 4 - metil - piperidin - 4 - ol i 10.3 ul (0.19 mmol) AcOH, pa je ohlađen na 0°C i mešan je 2 h. Onda je dodato 28 mg (0.19 mmol) natrijum - triacetoksiborhidrida, te je mešan preko noći na 0°C. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je sjedinjen sa 2 mL DMF, pa je prečišćen preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i liofilizirane.
vreme retencije (HPLC - MS): 2.90 min (metod E)
Primer 83
( R) - 2 - ( 4, 4 - dimet il - [ 1. 4' lbipipeirdinil -1' - il) -1 - (4 - h idroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso -
etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiaze<p>in - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Analogno primeru 82 može se dobiti proizvod od 50.0 mg (0.09 mmol) (R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - okso - piperidin -1 - il) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 79) i 31.0 mg (0.18 mmol) 4,4 - dimetilpiperidina.
vreme retencije (HPLC - MS): 3.2 min (metod E)
Primer 84
( R) - 2 - ( 4 - amino - 4 - metil - | 1. 4'] bipiperidinil - 1' - il) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1, 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvor 150 mg (0.27 mmol) (R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - okso - piperidin -1 - il) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline (primer 79) u 4 mL DCM je sjedinjen sa 120 mg (0.53 mmol) terc. butil estra (4 - metil - piperidin - 4 - il) - karbaminske kiseline i 31 uL (0.56 mmol) AcOH, pa je ohlađen na 0° i mešan je 2 h. Onda mu je dodato 85 mg (0.56 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida, te je mešan preko noći na 0°C. Zatim je reakcioni rastvor sjedinjen sa 0.5 mLTFA, pa je ponovo mešan preko noći na ST. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je rastvoren u 2 mL DMF, te je prečišćen preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i liofilizirane, pri čemu dobijen proizvod u vidu TFA - soli.
vreme retencije (HPLC - MS): 2.50 min (metod E)
Primer 85
( R) - 1 - ( 4 - amino - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - 4 - ( 4 - metperazin - 1 - il - pip eridin - 1 - ili - 2 - okso -
etil - estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
85a metil estar (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) - akrilne kiseline Pod atmosferom azota smeši 7.2 g (32.1 mmol) Pd(OAc)2i 10.1 g (32.1 mmol) tri - o - tolil - fosfana u 1.2 L trietilamina i 600 mL acetonitrila prvo je dodat rastvor 90.0 g (441 mmol) 4 - brom - 2, 6 - dimetil - fenilamina u 200 mL acetonitrila, a posle toga je ukapan rastvor 65.0 g (445 mmol) metil estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 200 mL acetonitrila. Posle završetka dodavanja smeša je mešana 18 h na 80°C. Radi završetka reakcije reakciona smeša je ponovo sjedinjena sa 4.0 g (17.8 mmol) Pd(OAc)2i 5.0 g (16.4 mmol) tri - o - tolil - fosfana, pa je držana još 5 h na 80°C. Zatim je uparena i. vac. na ca. 200 mL, a onda je ostatak sjedinjen sa 400 mL EtOAc, te je ostatak (A) isfiltriran i organska faza je osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta filtiranjem preko aktivnog uglja, filtrat je uparen na ca. 100 mL, a istaložena supstanca je isisana, pa je isprana sa 30 mL EtOAc i osušena je.
Napred navedeni ostatak A je sjedinjen sa 1 L DCM, pa sa NaaSC^i aktivnim ugljem, te je isfiltriran preko celita. Filtrat je uparen, pa je onda ostatak sjedinjen sa 350 mL dietil etra, te je nastali talog isisan, ispran je sa 100 mL dietil etra i osušen je. Obe frakcije proizvoda su uparene.
85b 3 - (4 - amino - 3,5 - dunelil - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina Suspenzija 74.0 g (282 mmol) metil estra (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) - akrilne kiseline u 500 mL 1,4 - dioksana je zagrejana na 100°C, pa je sjedinjena sa 460 mL 4 M HC1, pri čemu je formiran rastvor. On je zagrevan još 8 h na 100°C, pa je onda ohlađeni rastvor uparen i. vac. na ca. 200 mL, pri čemu se iskristalizovao proizvod. On je isfiltriran, pa je ostatak ispran sa 50 mL vode i proizvod je osušen na 50°C. 85c metil estar (R) - 3 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline Pod atmosferom azota je smeša 20.0 g (82.1 mmol) 3 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 25.7 mL (189 mmol) trietilamina u 400 mLTHF ohlađena na - 35°C. Onda je rastvor 40.0 g (125 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 100 mL THF ukapan tako da je reakciona temperatura držana između - 35°C i - 25°C. Reakciona smeša je držana 1 h na ovoj temperaturi, pa je rashladno kupatilo uklonjeno i reakciona smeša je onda mešana preko noći na ST. Zatim je THF uparen i. vac, a ostatak je sjedinjen sa metanolskim rastvorom HC1 (1.25 M), te je mešan 2 h na ST. Onda je uparen i. vac, te je ostatak stavljen u 2 M HC1 i kompletno je ekstrahovan sa EtOAc. Vodena faza je alkalizovana sa polukonc. NaOH, te je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, a onda su isisane preko aktivnog uglja i uparene. Dobijen je proizvod u vidu smeđeg ulja. 85d (R) - 2 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline Analogno primeru 31f može se dobiti željeni proizvod od 4.0 g (17.9 mmol) metil estra (R) - 3 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 4.8 g (19.6 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
85e (R) - 2 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 6.7 g (13.6 mmol) (R) - 2 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 50 mLTHF je dodat rastvor 500 mg (20.9 mmol) LiOH u 10 mL vode, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Radi završetka reakcije dodato joj je još 300 mg (12.5 mmol) LiOH, te je reakcioni rastvor mešan 3 h na 40°C. Onda je uparena i. vac, a ostatak je stavljen u 15% rastvor K9CO3i kompletno je ekstrahovan sa DCM. Vodena faza je zakišeljena sa 4 M HC1, a zatim je kompletno ekstrahovana sa DCM i sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
85f (R) -1 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin - 1 - ilj - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru lh dobija se proizvod od 80 mg (0.17 mmol) (R) - 2 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 35 mg (0.19 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 80 mg (primeri 86 do 89) odn. od po 100 mg (primeri 90 do 92) (R) - 2 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 93
( R) - 1 - ( 4 - amino - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 80 mg (0.11 mmol) (R) -1 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2.4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 91) u 2 mL 4 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je alkalizovana sa čvrstim K2CO3, pa je kompletno ekstrahovana sa DCM i sjedinjene organske faze su uparene i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i liofilizirane.
Primer 94
( R) - 1 - ( 4 - amino - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 -( 4 -piperazin - 1 - il - piperidin - 1 - il) - etil
estar 4 -( 2- okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Analogno primeru 93 dobija se proizvod od 65.0 mg (0.089 mmol) terc. butil estra 4 - (1 - {(R) - 3 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 92).
Primer 95
( R) - 1 - ( 4 - amin o - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - ( 1' - karboksimetil - 4. 4' - bipiperidinil - 1 - il) - 2 -
okso - etil - estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvoru 55 mg (0.08 mmol) (R) -1 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - (1' - etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetra - hidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 90) u 5 mLTHF je dodat rastvor 3.1 mg (0.13 mmol) LiOH u 1 mL vode, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Zatim je uparena i. vac, a ostatak je stavljen u 1 mL DMF, te je sirovi proizvod prečišćen preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i liofilizirane.
Primer 96
( R) - 1 - ( 3 - hlor - 4 - metil - benzil) - 2 - [ 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il") piperidin - 1 - il] - 2 - okso -
etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
96a metil estar (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - akrilne kiseline
Pod atmosferom argona su smeši 5.2 mL (39.0 mmol) 4 - brom - 2 - hlor -1 - metil - benzola i 10.0 g (69.9 mmol) metil - estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline u po 100 mL acetonitrila i trietilamina dodati 0.65 g (2.9 mmol) Pd(OAc)2i 0.9 g (2.9 mmol) tri - o - tolil - fosfana, pa je reakciona smeša zagrevana 20 h na 90°C. Posle hlađenja je uparena i. vac, a ostatak je sjedinjen sa DCM i vodom, zatim je isfiltriran, pa je organska faza izdvojena i osušena je preko I^SCv Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent PE/EtOAc 1.1 do EtOAc).
96b 3 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Rastvoru 7.67 g (28.7 mmol) metil estra (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - akrilne kiseline u 150 mL EtOH dodato je 100 mL 4 M HC1, pa je reakcioni rastvor zagrevan 4 h uz refluks. EtOH je odstranjen i. vac, te je ostatak ohlađen u ledenom kupatilu, pri čemu je uljani ostatak očvrsnuo. Čvrsta materija je isfiltrirana, pa je isprana sa vodom, a onda je pomešana sa PE, ponovo je isisana, isprana je sa malo PE i osušena je. Sjedinjeni filtrati su upareni, a zatim su rastvoreni u 50 mL MeOH, te su sjedinjeni sa 50 mL 4 M NaOH i zagrevani su 2 h uz refluks. MeOH je odstranjen i. vac, a vodeni ostatak je zakišeljen sa konc HC1 i kompletno je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane sa zasićenim rastvorom NaCl, te su osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je iskristalizovan iz DCM i uparen je sa prvom frakcijom proizvoda.
96c (R) - 3 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina Pod atmosferom azota je ohlađena smeša 2.6 g (12.23 mmol) 3 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 2.1 mL (15.1 mmol) trietilamina u 40 mLTHF na - 35°C. Onda je ukapan rastvor 5.87 g (18.30 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 20 mLTHF tako da je reakciona temperatura ostala između - 35°C i - 25°C. Rashladno kupatilo je uklonjeno, a reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Uz hlađenje ledom je ukapano 30 mL 1 M NaOH i 60 mL dietil etra, te je reakciona smeša mešana još 15 min. Vodena faza je izdvojena, a organska faza dva puta je ekstrahovana sa po 20 mL 1 M NaOH i još jednom sa 20 mL vode. Uparene vodene faze su zakišeljene sa polukonc. HC1, a onda su ekstrahovane dva puta sa po 60 mL EtOAc, te su sjedinjene organske faze osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja. 96d metil estar (R) - 3 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline U rastvor 2.8 g (10.4 mmol) (R) - 3 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 100 mL MeOH je polako ukapano uz hlađenje ledom 2.0 mL (27.4 mmol) SOCl2, pa je reakcioni rastvor mešan 1 h na 0°C i 1 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, a ostatak je stavljen u EtOAc, zatim je organska faza isprana sa zasićenim rastvorom NaHC03i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent DCM do DCM/MeOH 50:1).
96e (R) - 2 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 31f može se dobiti željeni proizvod od 2.1 g (9.18 mmol) metil estra (R) - 3 -
(3 - hlor - 4 - metil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 2.45 g (9.99 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
96f (R) -1 - karboksi - 2 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -
1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 3.38 g (6.76 mmol) (R) - 2 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 -
(2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 30 mLTHF je dodat rastvor 0.34 g (14.2 mmol) LiOH u 20 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 7 h na ST. Zatim je uparena i. vac, pa je razređena sa 80 mL vode, a onda je vodena faza ekstrahovana dva puta sa po 50 mL dietil etra, posle čega je vodena faza zakišeljena sa 4 M HC1 i mešana je 30 min. Istaloženi proizvod je isisan, pa je ispran sa vodom i osušen je.
96g (R) -1 - (3 - hlor - 4 - metil - benzil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin - 1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 100 mg (0.21 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 70.0 mg (0.22 mmol) TBTU i 35 uL (0.27 mmol) trietilamina u 10 mLTHF je mešan 1 h na ST.
Onda je izvršeno dodavanje 40 mg (0.22 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina, pa je posle toga reakciona smeša mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je pomešan sa 20 mL poluzasićenog rastvora NaHC03, a onda je ekstrahovan dva puta sa po 20 mL EtOAc i sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (aloks, stepen aktivnosti II - III DCM/MeOH 40:1).
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 100 mg (R) -1 - karboksi - 2 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 101
( R) - 1 - ( 3 - hlor - 4 - metil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - piperidin - 1 - il") - etil estar
4 - ( 2 - okso - 1, 2. 4, 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 130 mg (0.14 mmol) terc. butilestra 4 - (1 - {(R) - 3 - (3 - hlor - 4 - metil - fenil) - 2 - [4 -
(2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 99) u 1 mL MeOH je dodato 10 mL 1 M HC1, pa je reakciona smeša mešana 24 h na ST. Reakciona smeša je liofilizirana bez dalje prerade. Dobijen je proizvod u vidu bis - hidrohloridne soli.
Primer 102
( R) - 1 - ( 3 - hlor - 4 - metil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 ■ pi peridin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil estar
4 - ( 2 - okso - 1. 2, 4, 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 101 može se dobiti proizvod od 110 mg (0.13 mmol) (R) -1 - (3 - hlor - 4 - metil - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 100), koji je bio u vidu bis - hidrohloridne soli.
Primer 103
( R) - 1 - ( 3 - brom - 4 - metil - benzil) - 2 - 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - piperidin - 1 - ili - 2 - okso -
etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2, 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
103a (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - akrilna kiselina Analogno primeru la može se dobiti proizvod od 6.0 g (30.1 mmol) 3 - brom - 4 - metil - benzaldehida i 5.3 g (45.3 mmol) N - acetilglicina.
103b 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Rastvoru 4.7 g (15. 8 mmol) (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - akrilne kiseline u 50 mL 1,4 - dioksana zagrejanom na 105°C je dodato 28 mL 4 M HC1, pa je reakciona smeša ostavljena još 5 h na ovoj temperaturi. Zatim je odstranjen 1,4 - dioksan i. vac, pa je ohlađeni ostatak sjedinjen sa vodom, a nastali talog je isfiltriran i osušen u komori za sušenje sa cirkulacijom vazduha.
103c (R) - 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina Pod atmosferom azota je smeša 2.9 g (11.3 mmol) 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 2.0 mL (15.1 mmol) trietilamina u 40 mLTHF ohlađena na - 35°C. Onda je
ukapan rastvor 5.44 g (17.0 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 20 mLTHF tako da je reakciona temperatura ostala između - 35°C i - 25°C; te je reakciona smeša držana 1 h na ovoj temperaturi, pa je rashladno kupatilo uklonjeno i nastavljeno je mešanje preko noći na ST. Radi završetka reakcije dodato je još 3.0 g (9.4 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana, pa je mešano još 5 h. Uz hlađenje ledom ukapano je 30 mL 1 M NaOH i 30 mL TBME, pa je mešanje nastavljeno još 15 min. Vodena faza je izdvojena, a organska faza je ekstrahovana sa 15 mL 1M NaOH i sa 25 mL vode. Uparene vodene faze su zakišeljene uz hlađenje ledom sa 2 M HC1, zatim su tri puta ekstrahovane sa po 40 mL TBME i sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04- Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja. 103d metil estar (R) - 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline Rastvor 2.8 g (ca. 70%; 7.56 mmol) (R) - 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u metanolskom rastvoru HC1 (1.25 M) je mešan 4 h na ST. Zatim je uparen i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent PE/EtOAc 9:1 do PE/EtOAc 1:9).
103e (R) - 2 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru lf može se dobiti sirovi proizvod od 1.5 g (5.49 mmol) metil estra (R) - 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 1.7 g (5.52 mmol) 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karbonilhlorida. On se zatim prečišćava hromatografski (silika gel, gradijent DCM/MeOH/NH3 100:0:0 do DCM/MeOH/NH30:95:5). Frakcije proizvoda su uparene i. vac, pa su rastrljane sa DIPE, isisane su i osušene.
103f (R) - 2 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) -1 - karboksi - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 1.0 g (1.84 mmol) (R) - 2 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 -
(2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 20 mLTHF je dodat rastvor 70 mg (2.92 mmol) LiOH u 5 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 5 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je sjedinjen sa DCM, te je organska faza isprana sa 1 M rastvorom KHSO4i osušena je preko NaaSO^. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je rastrljan sa DIPE, pa je isisan i osušen.
103g (R) -1 - (3 - brom - 4 - metil - benzil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -
1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru lh može se dobiti proizvod od 100 mg (0.19 mmol) (R) - 2 - (3 - brom - 4 -
metil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 38 mg (0.21 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 100 mg (R) - 2 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 -
karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 107
( R )- 1 - ( 3 - brom - 4 - metil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - pi<p>erazin - 1 - il -<p>iperidin - 1 - il) - etil estar
4 - (2 - o kso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 93 može se dobiti proizvod od 90 mg (0.12 mmol) terc. butil estra 4 - (1 - {(R) - 3 - (3 - brom - 4 - metil - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karbonil - oksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline, (primer 106).
Primer 108
( R) - 1 - ( 3 - brom - 4 - metil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil estar
4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 93 može se dobiti proizvod od 80 mg (0.12 mmol) (R) -1 - (3 - brom - 4 - metil - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 105).
Primer 109
( R) - 1 - ( 6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - ilmetil) - 2 - [ 4 - ( 4 - metil - piperazin -1 - il) - pi peridin - 1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -
1 - karboksilne kiseline
109a metil estar (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) - akrilne
kiseline
Pod atmosferom azota smeši 33.6 g (180 mmol) 5 - brom - 3 - metil - piridin - 2 - ilamina, 28.9 g (198 mmol) metil estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline, 4.42 g (14.4 mmol) tri - o - tolil - fosfana i 30.9 mL (180 mmol) etildiizopropilamina u 500 mL butironitrila je dodato 6.58 g (7.19 mmol) tris - (dibenzilidenaceton) - paladijuma, pa je reakciona smeša zagrevana 17 h na 110°C. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je pomešan sa ca. 500 mL vode. Talog je isfiltriran, pa je iskristalizovan iz acetonitrila i osušen je.
Vodeni matični rastvor je uparen, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, EtOAc/MeOH/NHs90:10:1). Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene, pa je ostatak rastrljan sa malo acetonitrila, te je isfiltriran, osušen i uparen je sa napred navedenom frakcijom proizvoda. 109b 3 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) - 2 - okso - propionska kiselina Rastvoru 15.57 g (62.46 mmol) metil estra (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) - akrilne kiseline u 250 mL 1,4 - dioksanaje dodato 230 mL4 M HC1, pa je reakciona smeša zagrevana 1.5 h uz refluks i mešana je još 16 h na ST. Zatim je uparena i. vac, te je ostatak rastrljan sa EtOAc/DIPE (1:1), a onda je isfiltriran i osušen u komori sa cirkulacijom vazduha. Dobijen je proizvod u vidu hidrohloridne soli.
109c metil estar (R) - 3 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) - 2 - hidroksi - propionske kiseline
Pod atmosferom argona smeša 13.8 g (59.9 mmol) 3 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) - 2 - okso - propionske kiseline i 17.5 mL (125.7 mmol) trietilamina u 140 mLTHF je ohlađena na - 35°C. Onda je ukapan rastvor 40.3 g (126 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 210 mL THF tako da je reakciona temperatura ostala između - 35°C i - 25°C; zatim je reakciona smeša držana 3 h na ovoj temperaturi pre dodavanja 150 mL 1 M NaOH na 0 - 5°C, posle čega je reakciona smeša mešana još 2 h na ST. Onda je sjedinjena sa 200 mL TBME, te je izdvojena organska faza i zakišeljena je sa 200 mL 2 M HC1. Vodena faza je izdvojena, pa je uparena, a ostatak je stavljen uTHF/MeOH (1:1), pa je isfiltriran i filtratje posle toga uparen. Ovako dobijeni sirovi proizvod (12.5 g) je rastvoren u 300 mL MeOH, te je uz hlađenje ledom ukapano 4.3 mL (59.3 mmol) SOCl2, pa je mešan još 2 h na ST. Zatim je uparen i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1). 109d (R) - 2 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline Analogno primeru 31f može se dobiti željeni proizvod od 2.75 g (13.10 mmol) metil estra (R) - 3 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 3.21 g (13.10 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
109e (R) - 2 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) -1 - karboksi - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 1.27 g (2.64 mmol) (R) - 2 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 30 mL THF je dodat rastvor 100 mg (4.18 mmol) LiOH u 25 mL vode, pa je reakcioni rastvor mešan 1 h na ST. Zatim je uparen i. vac, ostatak je stavljen u vodu, te je sjedinjen uz mešanje sa 2 M rastvora KHS04, pa je gornji sloj rastvora odliven, a onda je ostatak osušen, pa je pomešan sa THF i proizvod je isfiltriran.
109f (R) -1 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - ilmetil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) -
piperidin -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru Ih može se dobiti proizvod od 50 mg (0.11 mmol) (R) - 2 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 20 mg (0.11 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 50 mg (R) - 2 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) - 1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -
1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 115
( R) - 1 - ( 6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - ilmetil - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - piperidin - 1 -
il) - etil estar 4 -( 2- okso - 1, 2. 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvor 75 mg (0.10 mmol) terc. butil estra 4 - (1 - {(R) - 3 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 114) u 5 mL 2 M HC1 je mešan 20 h na ST. Posle liofilizacije reakcione smeše ostatak je rastvoren u 1 mL DMF, zatim je alkalizovan sa 0.6 mL zasićenog rastvora K2CO3i prečišćen je preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i ponovo liofilizirane.
Primer 116
( R) - 1 - ( 6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - ilmetil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 -
il) - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 13- benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Analogno primeru 115 može se dobiti proizvod od 66 mg (0.09 mmol) (R) -1 - (6 - amino - 5 - metil - piridin - 3 - il - metil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 113).
Primer 117
( R) - 1 - ( 4 - hidroksi - benzil) - 2 - [ 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - piperidin - 1 - il] - 2 - okso - etil
esta r 4 - ( 2 - okso - 1, 2, 4, 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
117a (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (4 - benziloksi - fenil) - akrilna kiselina Analogno primeru 1 a može se dobiti proizvod od 30.0 g (141 mmol) 4 - benziloksi - benzaldehida i 24.8 g (212 mmol) N - acetil - glicina.
117b 3 - (4 - benziloksi - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Analogno primeru 1 b može se dobiti proizvod od 32.0 g (103 mmol) (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 -
(4 - benziloksi - fenil) - akrilne kiseline.
117c (R) - 3 - (4 - benziloksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina Analogno primeru lc može se dobiti proizvod od 11.5 g (42.6 mmol) 3 - (4 - benziloksi - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 16.7 g (52.1 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana. 117d metil estar (R) - 3 - (4 - benziloksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline Analogno primeru 46d može se dobiti proizvod od 7.3 g (26.8 mmol) (R) - 3 - (4 - benziloksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline. 117e (R) - 2 - (4 - benziloksi - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline Analogno primeru 31f može se dobiti proizvod od 7.6 g (26.5 mmol) metil estar (R) - 3 - (4 - benziloksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 6.5 g (26.5 mmol) 3 - piperidin - 4 - il - 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
117f (R) -1 - karboksi - 2 - (4 - benziloksi - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3
- benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 58f može se dobiti proizvod od 4.1 g (7.4 mmol) (R) - 2 - (4 - benziloksi - fenil) - 1 - metoksi - karbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 264 mg (11.0 mmol) LiOH.
117g (R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hidroksi - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -
1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 2.2 g (4.1 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (4 - benziloksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 450 mg (4.4 mmol) trietilamina u 90 mL MeOH je dodato 220 mg 10% Pd/C, pa je reakciona smeša hidrirana 24 h na pritisku od 3 bar H2. Katalizator je isfiltriran, pa je reakciona smeša onda isprana dva puta sa MeOH, a filtrat je uparen i. vac. Ostatak je stavljen u 20 mL vode i podešen mu je pH na
2 - 3 sa 10% HC1. Nastali talog je isfiltriran, pa je ispran sa malo vode i osušen je na 50°C.
117h (R) -1 - (4 - hidroksi - benzil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 140 mg (0.31 mmol) ( R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 150 mg (0.39 mmol) HATU i 80 uL (0.47 mmol) etildiizopropilamina u 5 mL DMF dodato je 74 mg (0.40 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina, pa je reakciona smeša mešana 6 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, DCM/MeOH/NH393:7:0.7).
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 140 mg (primeri 118 i 119), 150 mg (primeri 120 i 121), 200 mg (primeri 122 i 123) ili 230 mg (primer 124) (R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 125
( R) - 1 - ( 4 - hidroksi - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - piperidin - 1 - il) - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 250 mg (0.30 mmol) 9H - fluoren - 9 - il metil estra 4 - (1 - {(R) - 3 - (4 - hidroksi - fenil) -
2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 123) u 4 mL piperidina je mešan na ST 30 min. Reakciona smeša je uparena i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1).
Primer 126
( R) - 1 - ( 4 - hidroks - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - pip eridin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 210 mg, (0.30 mmol) (R) -1 - (4 - hidroksi - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - 01 - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 124) u 1.5 mL mravlje kiseline je mešan 3 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski
(silika gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1).
Primer 127
( R) - 2 - 4. 4' - bipiperidinil - 1 - ( 4 - hidroksi - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2, 4. 5 -
tetra hidro - 1. 3 - b enzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 126 može se dobiti proizvod od 130 mg (0.19 mmol) terc. butil estra 1' - {(R) - 3 - (4 - hidroksi - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboniloksi] - propionil} - 4,4' - bipiperidinil -1 - karboksilne kiseline (primer 122).
Primer 128
( R) - 1 - ( 3, 5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - ] 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - piperidin - 1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahid ro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
128a (Z, E) - 3 - (4 - acetoksi - 3,5 - dibrom - fenil) - 2 - acetilamino - akrilna kiselina
Analogno primeru 1 a može se dobiti proizvod od 30 g (107 mmol) 3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzaldehida i 18.8 g (161 mmol) N - acetil - glicina.
128b 3 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina Analogno primeru lb može se dobiti proizvod od 35.7 g (84.8 mmol) (Z, E) - 3 - (4 - acetoksi - 3, 6 - dibrom - fenil) - 2 - acetilamino - akrilne kiseline. 128c (R) - 3 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina Analogno primeru lc može se dobiti proizvod od 14.5 g (42.9 mmol) 3 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 30.9 g (96.33 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana. 128d metil estar (R) - 3 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline Analogno primeru 46d može se dobiti proizvod od 14.0 g (34.8 mmol) 3 (R) - 3 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline.
128e metil estar (R) - 3 - [3,5 - dibrom - 4 - (2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] - 2 -
hidroksi - propionske kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 6.78 g (19.2 mmol) metil estra (R) - 3 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 100 mL acetonitrila je dodato 11.1 g (76.6 mmol) 40% rastvora KF/AI2O3, pa je rezultujuća suspenzija mešana nekoliko min na ST. Posle toga je dodat rastvor 4.07 mL (23.0 mmol) (2 - hlormetoksi - etil) - trimetil - silana u 20 mL acetonitrila, te je reakciona smeša mešana 20 h na ST. Zatim je isfiltrirana preko celita, a onda je isparivač uparen i. vac. i ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel,n- heksan/EtOAc 7:3).
128f (R) - 2 - [3,5 - dibrom - 4 - (2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] -1 - metoksi -
karbonil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -
1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 31f može se dobiti proizvod od 4.63 g (9.56 mmol) metil estra (R) - 3 - [3,5 - dibrom - 4 - (2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 2.35 g (9. 56 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
128g (R) - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - (2 - okso -
1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 4.30 g (5.69 mmol) (R) - 2 - [3,5 - dibrom - 4 - (2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] -1 - metoksi - karbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 40 mLTHF i 40 mL MeOH je dodato 5.46 mL metanolskog rastvora H2SO4(0.5 M), pa je reakcioni rastvor mešan 6 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, a ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
128h (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru (R) - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (sirovi proizvod iz primera 128g) u 80 mLTHF je dodat rastvor 0.51 g (21.3 mmol) LiOH, pa je reakciona smeša mešana 3 h na ST. Zatim je THF odstranjen i. vac, a vodena faza je isprana sa EtOAc, pa je zakišeljena sa 10% HC1, te je vodena faza kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su uparene i. vac, a onda su suspendovane u dietil etru, pa su isfiltrirane, dok je ostatak osušen i posle toga je prečišćen hromatografski (silika gel, DCM/MeOH/AcOH 90:10: 1).
128i (R) -1 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) -
piperidin -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 151 mg (0.25 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 -
hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline, 104 mg (0.27 mmol) HATU i 47 uL (0.27 mmol) etildiizopropilamina u 5 mL DMF je dodato 55 mg (0.30 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina, pa je reakciona smeša mešana 3 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, DCM/MeOH/NH380:20:2).
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 151 mg (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 134
( R) - 1 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) -
etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Analogno primeru 128i je dobijen sirovi proizvod od 200 mg (0.33 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 140 uL (0.82 mmol) etildiizopropilamina i 135 mg (0.44 mmol) terc. butil estra 4 - piperazin -1 - il - piperidin -1 - karboksilne kiseline (upotrebljava se u vidu hidrohloridne soli). On je zatim rastvoren u 2 mL mravlje kiseline, pa je mešan 2 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, eluiranje se vrši prvo sa DCM/MeOH/NH380:20:2, pa onda sa DCM/MeOH/NH350:50:5).
Primer 135
( R) - 1 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - piperidin - 1 - il) -
etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Rastvor 200 mg (0.20 mmol) 9H - fluoren - 9 - il metil estra 4 - (1 - {(R) - 3 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - [4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - propionil} - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline Oprimer 133) u 4 mL piperidina je mešan 30 min na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, DCM/MeOH/NH380:20:2).
Primer 136
( R )- 1 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - ( 1' - metansulfonil - 4. 4' - bipiperidinil - 1 - il) - 2 -
okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvor 130 mg (0.21 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra
4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 80 mg (0.25 mmol) TBTU i 50 uL (0.27 mmol) etildiizopropilamina u 10 mLTHF je mešan 50 min na ST. Onda je izvršeno dodavanje 60 mg (0.24 mmol) 1 - metansulfonil - [4,4']bipiperidinila i reakciona smeša je preko noći mešana na ST. Reakcioni rastvor je razređen sa 50 mL EtOAc, pa je ekstrahovan dva puta sa po 30 mL 15% rastvora K2CO3, a onda je izdvojena organska faza i osušena je preko MgSO^. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je rastrljan sa vodom i isfiltriran je. Čvrsta materija je sjedinjena sa 5 mL 1 M HC1, pa je mešana preko noći. Dalje prečišćavanje sirovog proizvoda je izvršeno hromatografski (silika gel, gradijent DCM do DCM/MeOH/NH350:45:5). Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i. vac, pa su rastrljane sa DIPE, isisane su i osušene na 40°C.
Primer 137
( R) - 2 - ( 4 - amino - 4 - metil - 1. 4' - bipiperidinil - 1' - il) - 1 - ( 3, 5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 -
okso - etil - estar 4 - ( 2 - okso - 1, 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Analogno primeru lh može se dobiti proizvod od 80 mg (0.13 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksifenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 36 mg (0.14 mmol) 4 - metil - [1,4'lbipiperidinil - 4 - ilamina (upotrebljenog u vidu bis - hidrohloridne soli), koji je u vidu formijatne soli.
Primer 138
( R) - 1 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - ( 1' - etoksikarbonilmetil - 4. 4' - bipiperidinil - 1 -
il) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvoru 500 mg (0.82 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline -, 315 mg (0. 98 mmol) TBTU i 150uL (1.06 mmol) trietilamina u 5 mL DMF dodato je 208 mg (0.82 mmol) etil estra [4,4'lbipiperidinil -1 - il - sirćetne kiseline, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Radi završetka reakcije dodato je još 315 mg (0.98 mmol) TBTU, 150 uL (1.06 mmol) trietilamina i 208 mg (0.82 mmol) etil estra [4,4'Jbipiperidinil -1 - il - sirćetne kiseline, a onda je rastvor mešan ponovo preko noći na ST. Reakciona smeša je bez dalje prerade prečišćena direktno preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i. vac, pa su neutralizovane sa zasićenim rastvorom NallCOa, a onda je vodena faza ekstrahovana dva puta sa po 100 mL DCM, te su sjedinjene organske faze osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je rastrljan sa DIPE, pa je isisan i osušen je na vazduhu.
Primer 139
( R) - 2 - ( 1' karboksimetil - 4, 4' - bipiperidinil - 1 - il) - 1 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 -
okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1, 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvoru 30 mg (0.04 mmol) (R) -1 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - (1' - etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetra - hidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 138) u 3 mLTHF je dodat rastvor 1.4 mg (0.06 mmol) LiOH u 1 mL vode, pa je reakcioni rastvor mešan preko noći na ST. Zatim je rastvarač odstranjen u struji azota, a ostatak je stavljen u 1 mLvode, pa je zakišeljen sa mravljom kiselinom, a onda je nastali talog isisan i osušen u vakuumu.
Primer 140
( R) - 2 - ( 4 - amino - 4 - metil - 1. 4' - bipi peridinil - 1' - il) - 1 - ( 3. 5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 -
okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Analogno primeru lh može se dobiti proizvod od 80 mg (0.14 mmol) (R) - 2 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 460 i 38 mg (0.14 mmol) 4 - metil - [1,4 jbipiperidinil - 4 - ilamina (upotrebljenog u vidu bis - hidrohloridne soli), koji je u vidu formijatne soli.
Primer 141
( R) - 2 -(<V>- etoksikarboniknetil - 4, 4' - bipiperidinil - 1 - il) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil -
benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -
1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 46g može se dobiti proizvod od 200 mg (0.42 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 69h) i 117 mg (0.46 mmol) etil estra [4,4']bipiperidinil -1 - il - sirćetne kiseline.
Primer 142
( R) - 2 - ( 1' - karboksimetil - 4. 4' - bipiperidinil - 1 - il) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 -
okso - etil - estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Analogno primeru 139 može se dobiti proizvod od 100 mg (0.14 mmol) (R) - 2 - (1* - etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) -1 - (1 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 141) i 3.8 mg (0.16 mmol) LiOH.
Primer 143
( R) - 2 - ( 4 - cikloheksil - piperazin - 1 - il) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne
kiseline
Analogno primeru lh može se dobiti proizvod od 69 mg (0.14 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 69h) i 24 mg (0.14 mmol) 1 - cikloheksil - piperazina.
frimer 144
( R) - 2 - [ 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - piperidin - 1 - ili - 2 - okso - 1 - ( 3 - trifluormetil - benzil) -
etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2, 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
144a (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - akrilna kiselina Analogno primeru la može se dobiti proizvod od 15.8 g (115 mmol) 3 - trifluormetil - benzaldehida i 21.3 g (182 mmol) N - acetil - glicina.
144b 2 - okso - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionska kiselina
Analogno primeru 46b može se dobiti proizvod od 16.6 g (60.8 mmol) (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 -
(3 - trifluormetil - fenil) - akrilne kiseline.
144c (R) - 2 - hidroksi - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionska kiselina Analogno primeru lc može se dobiti proizvod od 5.70 g (24.6 mmol) 2 - okso - 3 - (3 - trifluor - metil - fenil) - propionske kiseline i 11.8 g (36.8 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana. 144d metil estar (R) - 2 - hidroksi - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionska kiselina Analogno primeru 46d može se dobiti proizvod od 4.20 g (17.9 mmol) (R) - 2 - hidroksi - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionske kiseline.
Rf = 0.73 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
144e (R) - 1 - metoksikarbonil - 2 - (3 - trifluormetil - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 31f može se dobiti proizvod od 2.47 g (9.95 mmol) metil estra (R) - 2 - hidroksi - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionske kiseline i 4.10 g (65% čistoća, 10.9 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
144f (R) -1 - karboksi - 2 - (3 - trifluormetil - fenil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -
1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 46f može se dobiti proizvod od 3.10 g (5.97 mmol) (R) -1 - metoksikarbonil - 2 - (3 - trifluor - metil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 0.22 g (9.00 mmol) LiOH.
144g (R) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - ili - 2 - okso -1 - (3 - tiifiuormetil -
benzil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru lh može se dobiti proizvod od 80.0 mg (0.16 mmol) (R) -1 - karboksi - 2 - (3 - trifluormetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 29.6 mg (0.16 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 80 mg (primeri 145 do 148) odn. 140 mg (primeri 149 i 150) (R) -1 - karboksi - 2 - (3 - trifluor - metil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 151
( R) - 1 - ( 3 - metil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperazin - 1 - il - piperidin - 1 - il - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2. 4, 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 131 mg (0.17 mmol) terc. butil estra 4 - (1 - [(R) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionil] - piperidin - 4 - il} - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 149) u 1.5 mL 4 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakcioni rastvor je prečišćen bez dalje prerade preko HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene i liofilizirane.
Primer 152
( R) - 2 - okso - 2 - ( 4 - piperidin - 4 - il - piperazin - 1 - il) - 1 ( 3 - trifluormetil - benzil) - etil estar 4 -
( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 151 se dobija proizvod od 149 mg (0.20 mmol) (R) -1 - (3 - trifluormetil - benzil) - 2 - [4 - (1 - terc. butoksi - karbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 150).
Primer 153
( R )- 2 - [ 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - pi peridin - 1 - il] - 2 - okso - 1 - ( 3 - metil - benzil) - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1, 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
153a (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 -m -tolil - akrilna kiselina
Analogno primeru la može se dobiti proizvod od 25.0 g (212 mmol) 3 - metil - benzaldehida i 24.9 g (212 mmol) N - acetil - glicina.
153b 2 - okso - 3 -m- tolil - propionska kiselina
Analogno primeru 46b može se dobiti proizvod od 13.0 g (59.3 mmol) (Z, E) - 2 - acetilamino - 3 -m -tolil - akrilne kiseline.
153c (R) - 2 - hidroksi - 3 -m- tolil - propionska kiselina
Analogno primeru lc može se dobiti proizvod od 9.24 g (51.9 mmol) 2 - okso - 3 -m -tolil - propionske kiseline i 24.0 g (74.8 mmol) (1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana. 153d metil estar (R) - 2 - hidroksi- 3- m-tolil - propionske kiseline Analogno primeru 31 e može se dobiti proizvod od 8.40 g (46.6 mmol) (R) - 2 - hidroksi -3-/77-tolil - propionske kiseline i 3.74 mL (51.28 mmol) S0C12.
153e (R) -1 -metoksikarbonil - 2 - m -tolil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 31f može se dobiti proizvod od 1.12 g (5.76 mmol) metil estra (R) - 2 - hidroksi - 3 -m-tolil - propionske kiseline i 1.41 g (5.76 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
153f (R) -1 - karboksi - 2 -m -tolil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 46f može se dobiti proizvod od 2.07 g (4.45 mmol) (R) -1 - metoksikarbonil -2 - m -tolil - etil - estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 0.16 g (6.72 mmol) LiOH.
153g (R) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] - 2 - okso -1 - (3 - metil - benzil) -
etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 -
karboksilne kiseline
Analogno primeru lh može se dobiti proizvod od 80.0 mg (0.18 mmol) (R) -1 - karboksi - 2-m-tolil - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 33.1 mg (0.18 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja od po 80 mg (R) -1 - karboksi - 2 -m- tolil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
U sledećim primerima su opisani primeri dobijanja farmaceutskih oblika, koji kao aktivnu materiju sadrže jedno od jedinjenja opšte formule (I):
Primer I
Kapsule sa praškom za inhalaciju sa 1 mg aktivne materije
Sastav:
1 kapsula za prašak za inhalaciju sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca se melje na čestice veličine neophodne za inhalaciju. Samlevena aktivna supstanca se meša sa laktozom do homogenizacije. Smeša se pakuje u kapsule od tvrdog želatina.
Primer II
Rastvor za inhalaciju za Respimat<®>koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 hod klipa sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi i pakuju u patrone za Respimat<®>.
Primer III
Rastvor za inhalaciju za raspršivaće koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 bočica sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca, natrijum hlorid i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi.
Primer P7
Dozirani aerosol za raspršivanj e sa pogons kim gasom koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 hod klipa sadrži:
Metod pripremanja:
Mikronizirana aktivna supstanca se suspenduje u smeši lecitina i pogonskog gasa do homogenizacije. Sud pod pritiskom sa ventilom za doziranje se puni suspenzijom.
Primer V
Nazalni sprei koji sadrži 1 mg aktiv ne supstance
Kompozicija:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca i pomoćne materije se rastvore u vodi, pa se napuni odgovarajući sud.
Primer VI
Iniekcioni rastvor koji sadrži 5 m<g>aktivne supstance u 5 ml
Kompozicija:
P riprema:
Glikofurol i glikoza se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; napune se ampule pod gasovitim azotom.
Primer VII
Iniekcioni rastvor koji sadrži 100 mg aktivne supstance u 20 ml
Kompozicija:
Pri<p>rema:
Polisorbat 80, natrijum hlorid, monokalijum bifosfat i dinatrijum bifosfat se rastvore u vodi za injekcije (Wff); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem;
dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; napune se ampule.
Primer VIII
Liofilizat koii sadrži 10 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Manitol se rastvori u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; napune se bočice; liofilizira se.
Rastvarač za liofilizat:
Priprema:
Polisorbat 80 i manitol se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); napune se ampule.
Primer LX
Tablete koje sadrže 20 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob se mešaju do homogenizacije; granulišu se sa vodenim rastvorom Povidona; pomešaju se sa magnezijum stearatom; presuju se u presi za
tabletiranje; težina tablete 200 mg.
Primer X
Kapsule koie sadrže 20 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Aktivna supstanca, kukuruzni škrob i silicijum dioksid se mešaju do homogenizacije; pomešaju se sa magnezijum stearatom; smeša se pakuje u tvrde želatinske kapsule veličine 3 u mašini za punjenje kapsula.
Primer XI
Supozitoriie koie sadrže 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Parafin se istopi na oko 38°C; samlevena aktivna supstanca se disperguje do homogenizacije u rastopljenom parafinu; posle hlađenja na oko 35°C sipa se u ohlađene kalupe.
Primer XII
In jekcioni rastvor koji sadrži 10 mg aktivne supstance u 1 ml
Kompozicija:
Priprema:
Manitol se rastvori u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; akđvni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; napune se ampule pod gasovitim azotom.

Claims (22)

1. CGRP - antagonisti opšte formule u kojoj A označava atom kiseonika ili atom sumpora, X označava atom kiseonika ili atom sumpora, (a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu, M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu, Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu, pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota, ili (b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E može označavati i atom azota, i G, M i Q uvek označavaju atom azota, pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek označavaju atom vodonika ili atom halogena, Ci_6- alkil -, C2-6- alkenil -, C2-6- alkinil -, ciklo - C3-7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - Ci_6- alkil -, hidroksi - C3.6- alkenil -, hidroksi - C3.6 - alkinil -, Ci_6- alkoksi -, Q-g - alkoksi - Ci_g - alkil -, Ci_g - alkoksi - C^g - alkenil -, Ci_g - alkoksi - C3.6 - alkinil -, C3.6- alkenoksi - Ci.g - alkil -,C^- e- alkenoksi - C3_g - alkenil -, C3_g - alkenoksi - Cs-g - alkinil -, C^g - alkinoksi - Ci_g - alkil -, C3_g - alkinoksi - C3_g - alkenil -, C3.g - alkinoksi - C^g - alkinil -, tiohidroksi -, Ci_g - alkiltio -, Cg-g - alkeniltio -, C^g - alkiniltio -, amino -, Ci_g - alkil - amino -, C3.g - alkenil - amino -, C3.g - alkinil - amino -, di - (Ci-6- alkil) - amino -, di - (C3_g - alkenil) - amino -, di - (C3_g - alkinil) - amino -, amino - Ci_6- alkil -, Ci_3- alkil - amino - C^g - alkil -, di -(C1.3- alkil) - amino - Ci6- alkil -, amino - C3.g - alkenil -, Ci_3- alkil - amino - C^g - alkenil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C3-g - alkenil -, amino - C3.6 - alkinil -, Ci_3- alkil - amino - C^g - alkinil -, di - (C1.3- alkil) - amino - Co.g - alkinil -, hidroksikarbonil -, fenilkarbonil -, piridilkarbonil -, Ci_g - alkil - karbonil -, C2.g - alkenil - karbonil -, C2.g - alkinil - karbonil -, formil -, Ci_g - alkoksi - karbonil -, C3_g- alkenoksi - karbonil -, C3_g - alkinoksi - karbonil -, aminokarbonil -, Ci_6- alkil - amino - karbonil -, C3_s- alkenil - aminokarbonil -, C3_6- alkinil - aminokarbonil -, di - (Ci_g - alkil) - aminokarbonil -, di - (C^g - alkenil) - aminokarbonil -, di - (C3_g - alkinil) - aminokarbonil -, formilamino -, C^g - alkil - karbonilamino -, C2.g - alkenil - karbonilamino -, C2.g - alkinil - karbonilamino -, formil - Ci_g - alkil - amino -, formil - C3-g - alkenil - amino -, formil - C3_g - alkinil - amino -, Ci.g - alkil - karbonil - Ci.g - alkil - amino -, C2_g - alkenil - karbonil - Ci_g - alkil - amino -, C2.g - alkinil - karbonil - Ci.g - alkil - amino -, C^g - alkil - karbonil - C3.g - alkenil - amino -, C2.g - alkenil - karbonil - C3_g - alkenil - amino -, C2_g - alkinil - karbonil - C3_g - alkenil - amino -, Ci_g - alkil - karbonil - C3.g - alkinil - amino -, C2.6 - alkenil - karbonil - C3.6- alkinil - amino -, C2.g - alkinil - karbonil - C3-g - alkinil - amino -, Ci.g - alkil - sulfonil -, C2_g - alkenil - sulfonil -, C2-g - alkinil - sulfonil -, Ci-g - alkil - sulfinil -, C2.5- alkenil - sulfinil -, C2.g - alkinil - sulfinil -, Ci.g - alkil - sulfonilamino -, C2-g - alkenil - sulfonil - amino -, C2g - alkinil - sulfonilamino -, Ci.g - alkil - sulfonil - C].g - alkilamino -, Ci_g - alkil - sulfonil - C3_g - alkenilamino -, C Ui - alkil - sulfonil - C3.6 - alkinilamino -, C2.g - alkenil - sulfonil - Ci_g - alkilamino -, C2-g - alkenil - sulfonil - C3.g - alkenilamino -, C2.g - alkenil - sulfonil - C3.g - alkinilamino -, C2-6- alkinil - sulfonil - Ci_6- alkilamino -, C2-6- alkinil - sulfonil - C-^g - alkenilamino -, C2-6- alkinil - sulfonil - C3_6 - alkinilamino -, aminosulfonil -, Ci-6- alkil - aminosulfonil -, di - (Ci_6 - alkil) - aminosulfonil -, C3.6- alkenilaminosulfonil -, di - (C3.6 - alkenil) - aminosulfonil -, C^g - alkinilaminosulfonil - ili di - (C3.6- alkinil) - aminosulfonil - grupu uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, onda (i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju Ci_g - alkil - grupe, (ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju Ci-g - alkil - grupe, (iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, ako R<c>predstavlja Ci_g - alkil -, C2.g - alkenil - ili C2-6- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, ako R<a>predstavlja C]-g - alkil -, C2.g - alkenil - ili C2-6- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, R<1>označava 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - on - 3 - il -, 3,4 - dihidro- 1H-hinazolin - 2 - on - 3 - il -, 5 - fenil - 2,4 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - on - 2 - il -, 1,3 - dihidro - imidazo[4,5 - c]hinolin - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - naft[l,2 - f/]imidazol - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on - 3 - il -, 4 - fenil -1,3 - dihidro - imidazol - 2 - on -1 - il -, 3,4 - dihidro- IH-tieno[3, 2 - c/|pirimidin - 2 - on - 3 - il - ili 3,4 - dihidro- IH-tieno[3,4 - (/jpirimidin - 2-on-3-il-grupu, pri čemu heterocikli koji su napred navedeni za R<1>mogu biti dodatno monosupstituisani u ugljeničnom skeletu sa metoksi - grupom, pri čemu sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u grupama koje su napred definisane za R<1>mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, i pri čemu dvostruke i trostruke veze C3.6 - alkenil - ili C^g - alkinil - grupa koje su sadržane u grupama koje su napred date u definicijama za R<a>, R<b>, R<c>i R<1>mogu biti izolovane od bilo kojih heteroatoma koji su eventualno sadržani u ovim grupama, R<2>označava atom vodonika, fenilmetil - grupu ili C2.7- alkil - grupu, koja može biti supstituisana na co - poziciji sa ciklo - C3.7- alkil -, ciklo - C3.7 - alkenil -, fenil -, piridinil -, diazinil -, hidroksi -, amino -,C\. §- alkilamino -, di - (Ci_6- alkil) - amino -, C^g - alkenilamino -, di - (C3-6- alkenil) amino -, C3-6 - alkinilamino -, di - (C3-6- alkinil) amino -, hidroksikarbonil -, C]_g - alkoksikarbonil -, aminokarbonil -, aminokarbonilamino -, Cj.g - alkilkarbonilamino -, C2-0- alkenil - karbonilamino -, CVg - alkinilkarbonilamino -, 4 - morfolinil -, [bis - (2 - hidroksi - etil)]amino -, 4 - (C^g - alkil) -1 - piperazinil - ili 4 - (co - hidroksi - C2-7- alkil) -1 - piperazinil - grupom, fenil - ili piridinil - grupu, pri čemu fenil -, piridinil - i diazinil - grupe koje su navedene u grupama koje su napred definisane za R<2>ili koje su sadržane kao supstituenti u njima mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa C1.3- alkil -, C2-3- alkenil -, C2.3 - alkinil -, Ci.g - alkoksi -, hidroksi -, amino -, Ci.3- alkilamino -, di - (Q.3 - alkil) - amino -, amino - C^ - alkil -, C^ 3 - alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C1-3- alkil -, C1.3- alkilkarbonilamino -, C1.3- alkilkarbonilamino - C1-3- alkil -, aminokarbonil -, Ci_3 - alkil - amino - karbonil -, di - (C1-3- alkil) - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, Ci_3 - alkil - aminosulfonil -, di - (C^ - alkil) - aminosulfonil -, C1-3- alkil - tio -, C1-3- alkil - sulfinil -, ili Ci_3- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R<3>označava atom vodonika ili sa fenil - ili piridinil - grupom supstituisanu C1.3- alkil - grupu, pri čemu C?g - alkil - grupa može biti povezana sa alkil - grupom sadržanom u R<2>ili sa fenil - ili piridinil - prstenom sadržanim u R<2>uključujući i atom azota za koji su vezani R<2>i R<3>tako da obrazuju 4 - do 7 - člani prsten, ili R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<J>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota, q i r, ako V<1>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0,1 ili 2, ili q i r, ako Y<J>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, amino -, C1.4- alkil - amino -, di - (Cj.4- alkil) - alkilamino -, Ci_g - alkil -, eventualno sa hidroksikarbonil -, Ch> - alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - Ci_3- alkil - ili Ci_6- alkoksikarbonil - C1.3- alkil - grupom supstituisanu ciklo - C3.7- alkil - ili ciklo - C3.7- alkenil - grupu, amino - C2-7- alkil -, CM - alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C1.4 - alkil - amino) - C2_7- alkil -, aminoiminometil -, aminokarbonilamino -, C1.4- alkil - aminokarbonilamino -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonilamino -, C1.4- alkil - aminokarbonil - C1.4- alkil - amino -, di - (C-1.4 - alkil) - aminokarbonil - C1-4- alkil - amino -, fenilaminokarbonilamino -, aminokarbonil -, C1-4- alkil - aminokarbonil -, di - (Ci_4- alkil) - aminokarbonil -, aminokarbonil - C1.3- alkil -, C1.4- alkil - aminokarbonil - Ci_3- alkil -, di - (C1-4- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil -, aminokarbonilamino - C1.3- alkil -, Ci^ - alkoksikarbonil -, C3.6- alkenoksikarbonil -, C3-6- alkinoksikarbonil -, Cj-g - alkoksikarbonil - Ci-g - alkil -, Ci-6- alkenoksikarbonil - Ci.3- alkil -, Ci_6- alkinoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - C1-3- alkil - grupu, fenil -, piridinil -, diazinil -, 1 - naftil -, 2 - naftil -, piridinilkarbonil - ili fenilkarbonil - grupu, koja može biti uvek mono -, di - ili trisupstituisana u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa C1.3- alkil -, C2-3- alkenil -, C2-3- alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1.4 - alkilamino -, di - (C1.4- alkil) - amino -, amino - Ci.3- alkil -, C]_4- alkil - amino - Ci_3- alkil -, di - (Cj-4- alkil) - amino - Ci_3- alkil, C^i- alkilkarbonilamino -, C1.4- alkilkarbonilamino - C1.3- alkil -, aminokarbonil -, C1-4- alkil - aminokarbonil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, C1.4- alkil - aminosulfonil -, di - (C1.4- alkil) - aminosulfonil -, Ci„4- alkil - tio -, C14 - alkil - sulfinil -, ili Ci_4- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, heterociklus koji je izabran između 4 - do 10 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 10 - člane oksaza -, tiaza -,S, S-dioksotiaza - i diazacikloalkil - grupe , kao i 6 - do 10 - člane azabicikloalkil - grupe, 1 - alkil - 4 - piperidinilkarbonil - ili 4 - alkil -1 - piperazinilkarbonil - gnipu, pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani za Y<]>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika, u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metin - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa atomom fluora i metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora, napred navedeni mono - i biciklični heterocikli, kao i 1 - (Cj-g- alkil) - 4 - piperidinilkarbonil - i 4 - (Ci.g - alkil) -1 - piperazinilkarbonil - grupa u prstenu mogu biti jedno - do četvorostruko supstituisani sa hidroksi -, Ci.g - alkil - ili hidroksi - Ci-3- alkil - grupama, ili eventualno dodatno jednostruko sa ciklo - C3.7- alkil -, hidroksi - C3.7-cikloalkil -, ciklo - C;3_7 - alkenil -, ciklo - C3.7- alkil - Cj„3- alkil -, fenil - Q_3 - alkil -, piridil - Ci_3- alkil -, Ci-g - alkilkarbonil -, C[.g - alkilkarbonil - C1.3- alkil -, hidroksi -, Ci_6- alkoksi -, amino -, Q_4 - alkilamino -, di - (Ci_4- alkil) amino -, fenilkarbonil -, piridinilkarbonil -, Ci.g - alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - karbonil -, Ci.g - alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkil -, Ci_g - alkoksikarbonil - C1.3 - alkil, hidroksikarbonil - C1.3- alkilkarbonil -, Ci.g - alkoksikarbonil - C1.3- alkilkarbonil -, aminokarbonil -, Ci_4- alkilaminokarbonil -, di - (Ci_4- alkil) aminokarbonil -, aminosulfonil -, Ci_4- alkilaminosulfonil -, di - (Ci_4- alkil)aminosulfonil -, C],3 - alkilsulfonil -, ciklo - C3_7- alkilsulfonil -, aminokarbonil - C1.3- alkil -, Ci_4 - alkilaminokarbonil - C1.3- alkil -, di - (Ci_4- alki!) aminokarbonil - C1.3- alkil -, hidroksiaminokarbonil - C1.3- alkil -, C1-3- alkoksiaminokarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksi - (C1.3- alkil) - aminokarbonil - C1-3- alkil - grupom, sa ciklo - C3.7- alkil - karbonil -, azaciklo - C4_7- alkilkarbonil -, diazaciklo - C^ - alkilkarbonil - ili oksazaciklo C5.7- alkilkarbonil - grupom eventualno supstituisanom u prstenu sa Ci_3- alkilom, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti i mogu biti vezani za atom ugljenika ili azota u prstenu, pri čemu fenil - i piridinil - grupe sadržane u grupama koje su napred definisane za R<4>mogu dalje biti mono -, di - ili trisupstituisane sa atomima halogena, sa C1.3- alkil -, C2-3- alkenil -, C2-3- alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, Ci_4 - alkilamino -, di - (C1.4- alkil) - amino -, amino - C1.3- alkil -, Ci_4- alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (C14 - alkil) - amino - Ci_3- alkil -, (44 - alkilkarbonil - amino -, C14 - alkilkarbonilamino - C1.3- alkil, aminokarbonil -, C4.3- alkil - aminokarbonil -, di - C14 - alkil - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, C44 - alkil - aminosulfonil -, di - (C]4- alkil) - aminosulfonil -, C4.3- alkiltio -, C4.3- alkil - sulfinil -, ili C4.3- alkil - sulfonil - grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili takođe, ako Y<4>predstavlja atom ugljenika, označava hidroksikarbonil -, amino - metil -, C)4 - alkil - aminometil - ili di - (Ci4 - alkil) - aminometil - grupu, R<5>označava atom vodonika ili hidroksi - grupu, C14- alkil - grupu, pri čemu nerazgranata alkil - grupa može biti supstituisana na co - poziciji sa fenil -, piridinil -, diazinil -, amino -, C14 - alkilamino -, di - (C14 - alkil) - amino -, 4 - C14 - alkil -1 - piperazinil - ili 4 - morfolinil - grupom, Ci-6- alkoksikarbonil -, cijano - ili aminokarbonil - grupu ili takođe, ako Y<:>predstavlja atom azota, označava slobodan par elektrona, ili, ako Y<L>predstavlja atom ugljenika, označava takođe i atom fluora, ili R<4>zajedno sa R<5>i Y<!>označava 4 - do 7 - člani cikloalifatični prsten, u kome metilen - grupa može biti supstituisana sa - NH -, - N(Ci4 - alkil) -, - N(C34- alkenil) -, - N(C34- alkinil) -, - N (ciklo - C3.7- alkil) -, - N (C37 - cikloalkil - C 1.3 - alkil) -,-N (hidroksikarbonil - CK1 - alkil) - ili - N (Ci-6- alkoksikarbonil - C1.3- alkil) -, pri čemu atom vodonika vezan za atom azota u jednoj od grupa koje su napred definisane za R<4>može biti zamenjen sa zaštitnom grupom, R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C14 - alkil - grupu ili takođe, ako Y<!>predstavlja atom ugljenika, označavaju atom fluora, amino -, Cj_4- alkilamino - ili di - (C1-4- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C1.4- alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten, sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti i pod zaštitnim grupama koje su navedene napred i u nastavku se podrazumevaju zaštitne grupe koje su uobičajene u herniji peptida, a naročito fenilalkoksi - karbonil - grupa sa l do 3 atoma ugljenika u alkoksi jezgru, eventualno supstituisana u fenil jezgru sa atomom halogena , sa nitro - ili fenil - grupom ili sa jednom ili dve metoksi - grupe kao što je, na primer, benziloksikarbonil -, 2 - nitrobenziloksikarbonil -, 4 - nitro - benziloksikarbonil -, 4 - metoksi - benziloksikarbonil -, 2 - hlor - benziloksikarbonil -, 3 - hlor - benziloksikarbonil -, 4 - hlor - benziloksikarbonil -, 4 - bifenilil - a,a - dimetil - benziloksikarbonil - ili 3,5 - dimetoksi -a, a- dimetil - benziloksi - karbonil - grupa, alkoksikarbonil - grupa sa ukupno 1 do 5 atoma ugljenika u alkil delu, kao što je, na primer, metoksikarbonil -, etoksikarbonil -,n- propoksikarbonil -, izo - propoksikarbonil -,n- butoksikarbonil -, 1 - metilpropoksikarbonil -, 2 - metilpropoksi - karbonil - iliterc.bunloksikarbonil - grupa, aliloksikarbonil -, 2,2,2 - trihlor - (1,1 - dimetiletoksi) karbonil - ili 9 - fluorenil - metoksikarbonil grupa ili formil -, acetil - ili trifluoracetil - grupa, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
2. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj su A, X, D, E, G, M, Q i R<1>definisani kao što je navedeno u zahtevu 1, i R<2>označava atom vodonika, fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja može biti supstituisana na co - poziciji sa ciklo - C3.7 - alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, fenil -, piridinil -, diazinil -, hidroksi -, amino -, Cj.g - alkilamino -, di - (Cx_6- alkil) - amino -, C3_6- alkenilamino -, di - (C3.0- alkenil) amino -, C^g - alkinilamino -, di - (C3.6- alkinil) amino -, hidroksikarbonil -, Ci_g - alkoksikarbonil -, aminokarbonil -, aminokarbonilamino -, Cj.g - alkilkarbonilamino -, C2g - alkenil - karbonilamino -, C2-g - alkinilkarbonilamino -, 4 - morfolinil -, [bis - (2 - hidroksi - etil)]amino -, A - (C^g - alkil) -1 - piperazinil - ili 4 - (co - hidroksi - C2-7- alkil) -1 - piperazinil - grupom, fenil - ili piridinil - grupu, pri čemu fenil -, piridinil - i diazinil - grupe koje su navedene u grupama koje su napred definisane za R<2>ili koje su sadržane kao supstituenti u njima mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa Ci_3- alkil -, C2-3 - alkenil -, C2-3-alkinil -, C]_3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, (4.3- alkilamino -, di - (C1.3- alkil) - amino -, amino - C1.3- alkil -, C1-3- alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (Ci.3- alkil) - amino - C1.3- alkil -, Ci_3- alkilkarbonilamino -, C1.3- alkilkarbonilamino - C1.3- alkil -, aminokarbonil -, C1.3 - alkil - aminokarbonil -, di - (C1.3- alkil) - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, Ci_3-alkil - aminosulfonil -, di - (C1.3- alkil) - aminosulfonil -, C1.3- alkil - tio -, Ci.3- alkil - sulfinil -, ili Ci_3- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R<3>označava atom vodonika ili sa fenil - ili piridinil - grupom supstituisanu C1.3- alkil - grupu, pri čemu C1-3- alkil - grupa može biti povezana sa alkil - grupom sadržanom u R<2>ili sa fenil - ili piridinil - prstenom sadržanim u R<2>uključujući atom azota za koji su vezani R<2>i R<3>tako da obrazuju 4 - do 7 - člani prsten, ili R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<l>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota, q i r, akoY<x>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0,1 ili 2, ili q i r, ako Y<L>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, amino -, Cw - alkil - amino -, di - (Cj^ - alkil) - alkilamino -, Ci-6- alkil -, ciklo - C3.7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, amino - C2-7- alkil -, C1.4- alkil - amino - C2_7- alkil -, di - (C1.4- alkil - amino) - C2-7- alkil -, aminoiminometil -, aminokarbonilamino -, C1.4- alkil - aminokarbonilamino -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonilamino -, C1-4- alkil - aminokarbonil - Cx_4- alkil - amino -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil - Ci_4- alkil - amino -, fenilaminokarbonilamino -, aminokarbonil -, Ci_4- alkil - aminokarbonil -, di - (C1-4- alkil) - aminokarbonil -, aminokarbonil - C1.3- alkil -, CH - alkil - aminokarbonil - C1-3- alkil -, di - (C].4- alkil) - aminokarbonil - C 1.3 - alkil, aminokarbonilamino - C1.3- alkil, - alkoksikarbonil -, C3_6- alkenoksikarbonil -, C3_6- alkinoksikarbonil -, C\. e - alkoksikarbonil - C1.3- alkil -, Ci-6- alkenoksikarbonil - Cj_3- alkil -, C^g - alkinoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - C1.3- alkil - grupu, fenil -, piridinil -, diazinil -, 1 - naftil -, 2 - naftil -, piridinilkarbonil - ili fenilkarbonil - grupu, koja može biti uvek mono -, di - ili trisupstituisana u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa C1.3- alkil -, C2-3- alkenil -, C2_3- alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C1-4- alkil) - amino -, amino - C1.3- alkil -, Ci 4 - alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (Ci_4- alkil) - amino - C1.3- alkil -, C14 - alkilkarbonilamino -, C1.4 - alkilkarbonilamino - C1.3- alkil -, aminokarbonil -, C14 - alkil - aminokarbonil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, C14 - alkil - aminosulfonil -, di - (C4.4 - alkil) - aminosulfonil -, C14 - alkil - do -, C1.4- alkil - sulfinil - ili C1.4- alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, heterociklus koji je izabran između 4 - do 10 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 10 - člane oksaza -, tiaza - i diazacikloalkil - grupe, kao i 6 - do 10 - člane azabicikloalkil - grupe, 1 - alkil - 4 - piperidinilkarbonil - ili 4 - alkil -1 - piperazinilkarbonil - grupu, pri čemu su napreci navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani za Y<!>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika, u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metin - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa atomom fluora i metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora, napred navedeni mono - i biciklični heterocikli, kao i 1 - (C1-6 - alkil) - 4 - piperidinilkarbonil - i 4 - (Ci_g - alkil) -1 - piperazinilkarbonil - grupa u prstenu mogu biti jedno - do četvorostruko supstituisani sa Ci_g - alkil - grupama, ili eventualno dodatno jednostruko sa ciklo - C3_7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, ciklo - C3.7- alkil - C-1-3 - alkil -, fenil - C1-3- alkil -, piridil - C1-3- alkil -, Ci.g - alkilkarbonil -, hidroksi -, Ci.g - alkoksi -, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C1-4- alkil) amino -, fenilkarbonil -, piridinilkarbonil -, hidroksikarbonil -, hidroksikarbonil - C13- alkil -, C^g - alkoksikarbonil -, Ci_g - alkoksikarbonil - C1.3- alkil, aminokarbonil -, C1.4- alkilaminokarbonil -, di - (C14 - alkil) aminokarbonil -, Ci_3- alkilsulfonil - grupom, sa ciklo - C3.7- alkilkarbonil -, azaciklo - C4.7- alkilkarbonil -, diazaciklo - C5.7- alkilkarbonil - ili oksazaciklo - C5-7- alkilkarbonil - grupom, eventualno supstituisanom u prstenu sa C1-3- alkilom, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti i mogu biti vezani za atom ugljenika ili azota u prstenu, pri čemu fenil - i piridinil - grupe sadržane u grupama koje su napred definisane za R<4>mogu dalje biti mono -, di - ili trisupstituisane sa atomima halogena, sa C1.3- alkil -, C2-3- alkenil -, C2-3- alkinil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, Ci_4 - alkilamino -, di - (Ci_4- alkil) - amino -, amino - Ci_3- alkil -, Ci-4- alkil - amino - C1.3 - alkil -, di - (Ci_4- alkil) - amino - Cj.3- alkil -, Ci_4- alkilkarbonil - amino -, C14-alkilkarbonilamino - C1-3- alkil -, aminokarbonil -, C^ - alkil - aminokarbonil -, di - Ci-4- alkil - aminokarbonil -, cijano -, aminosulfonil -, Ci_4- alkil - aminosulfonil -, di - (C1-4- alkil) - aminosulfonil -, C1-3- alkiltio -, Ci_3- alkil - sulfinil -, ili - alkil - sulfonil - grupom, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili takođe, ako Y<!>predstavlja atom ugljenika, označava hidroksikarbonil -, aminometil -, Ci_4- alkil - aminometil - ili di - (C1.4- alkil) - aminometil - grupu, R<5>označava atom vodonika, Ci_4- alkil - grupu, pri čemu linearna alkil - grupa na00- poziciji može biti supstituisana sa fenil -, piridinil -, diazinil -, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C1-4- alkil) - amino -, 4 - C1.4 - alkil -1 - piperazinil - ili 4 - morfolinil - grupom, Ci_6- alkoksikarbonil -, cijano - ili aminokarbonil - grupu ili takođe, ako Y<J>predstavlja atom azota, označava slobodan par elektrona, ili, ako Y<*>predstavlja atom ugljenika, takođe označava i atom fluora, ili R<4>zajedno sa R<5>i Y<*>označava 4 - do 7 - člani cikloalifatični prsten, u kome metilen - grupa može biti supstituisana sa - NH -, - N(CW- alkil) -, - N(C3.4- alkenil) -, - N(C3.4- alkinil) -, - N(ciklo - C3_7- alkil) - ili - N(C3_7- cikloalkil - C^3- alkil) - grupom, pri čemu atom vodonika vezan za atom azota u jednoj od grupa koje su napred definisane za R<4>može biti zamenjen sa zaštitnom grupom, R<s>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C1.4- alkil - grupu ili takođe, ako X<1>predstavlja atom ugljenika, označava atom fluora, amino -, C1.4- alkilamino - ili di - (Ci-4- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve Ch - alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1-3- alkil - grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklini prsten, sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti i njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
3. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj su A, X, R<1>, R<2>i R<3>definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 2 i (a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu, M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu, Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu, pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota, ili (b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E takođe može označavati atom azota, i G, M i Q uvek označavaju atom azota, pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, Ci_4- alkil -, C2-4- alkenil -, C2-4 - alkinil -, ciklo - C3.6- alkil -, ciklo - C?c - alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - C 1.4 - alkil -, hidroksi - C3.4- alkenil -, hidroksi - C3.4- alkinil -, C1.4- alkoksi -, C1.4- alkoksi - C1-4- alkil -, Ci„4- alkoksi - C3.4 - alkenil -, C1.4- alkoksi - C3.4 - alkinil -, tiohidroksi -, C1.4- alkiltio -, amino -, C1-4- alkil - amino -, C3.4- alkenil - amino -, C3.4- alkinil - amino -, di - (Ci_4- alkil) - amino -, di - (C3.4- alkenil) - amino -, di - (C3.4- alkinil) - amino -, amino - CM - alkil -, C).3- alkil - amino - C1.4- alkil -, di - (Ci_3- alkil) - amino - Cm - alkil -, amino - C3.4- alkenil -, C1.3- alkil - amino - C3„4- alkenil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C3.4- alkenil -, amino - C3.4- alkinil -, Ci_3- alkil - amino - C3 4 - alkinil -, di - (C1-3- alkil) - amino - C3.4- alkinil -, hidroksikarbonil -, fenilkarbonil -, piridilkarbonil -, C1.4- alkil - karbonil -, formil -, C14- alkoksi - karbonil -, C34 - alkenoksi - karbonil -, C3.4- alkinoksi - karbonil -, amino - karbonil -, Ci.4- alkil - aminokarbonil -, C3.4 - alkenilamino - karbonil -, C34 - alkinil - aminokarbonil -, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil -, di - (C3.4- alkenil) - aminokarbonil -, di - C3.4- (alkinil) - aminokarbonil -, formilamino -, C1-4- alkil - karbonilamino -, formil - C]_4- alkil - amino -, formil - C3.4- alkenil - amino -, formil - C3.4- alkinil - amino -, C1-4- alkil - karbonil - Ci_4 - alkil - amino -, C1.4- alkil - karbonil - C3.4- alkenil - amino -, Ci_4- alkil - karbonil - C3.4- alkinil - amino -, Ci„4- alkil - sulfonil -, C2-4- alkenil - sulfonil -, C2-4- alkinil - sulfonil -, C1.4- alkil - sulfinil -, C2-4- alkenil - sulfinil -, C2-4- alkinil - sulfinil -, Ci-4- alkil - sulfonilamino -, Cw - alkil - sulfonil - Ci-4- alkilamino -, C1-4- alkil - sulfonil - C3.4- alkenilamino -, C1.4- alkil - sulfonil - C3.4- alkilamino -, aminosulfonil -, C]_4- alkilaminosulfonil -, di - (C1.4- alkil) - aminosulfonil -, C3.4- alkenilamino - sulfonil -, di - (C3.4- alkenil) - aminosulfonil -, C3.4- alkinilaminosulfonil - ili di - (C34- alkinil) - aminosulfonil - grupu, uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, onda (i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju C14- alkil - grupe, (ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju Ci_4- alkil - grupe, (iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, ako R<c>predstavlja C1.4- alkil -, C2-4- alkenil - ili C2-4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor- ili trifluor - metil - grupu, ako R<a>predstavlja Ci_4- alkil -, C2-4- alkenil - ili C2-4 - alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten, pri čemu dvostruke i trostruke veze C3.4 - alkenil - ili C3.4- alkinil - grupa koje su sadržane u grupama koje su napred date u definicijama za R<a>, R<b>i R<c>mogu biti izolovane od bilo kojih heteroatoma koji su eventualno sadržani u ovim grupama, pri čemu sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u grupama koje su napred definisane za R<1>mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, i njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
4. CGRP - antagonisti opšte formule ( I) prema zahtevu 1, u kojoj su A, X, R<1>, R<2>i R<3>definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 2 i (a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu, M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu, Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu, pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota, ili (b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E može označavati i atom azota, i G, M i Q uvek označavaju atom azota, pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, C1.4- alkil -, C2-4- alkenil -, C2-4- alkinil -, ciklo - C3.6- alkil -, ciklo - C3_g - alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - C1.2- alkil -, hidroksi - C3- alkenil -, hidroksi - C3- alkinil -, C4.4- alkoksi -, C1.4- alkoksi - Ci.2- alkil -, amino -, C1.4- alkil - amino -, C34 - alkenil - amino -, C34 - alkinil - amino -, di - (Ci_4- alkil) - amino -, di - (C3.4- alkenil) - amino -, di - (C34- alkinil) - amino -, amino - C1-2 - alkil -, C4.3- alkil - amino - C]_2 - alkil -, di - (C1.3- alkil) - amino - Ci_2 - alkil -, amino - C3- alkenil -, C^3 - alkil - amino - C3- alkenil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C3 - alkenil -, amino - C3- alkinil -, C-1-3 - alkil - amino - C3- alkinil -, di - (C1.3- alkil) - amino - C3 - alkinil -, hidroksikarbonil -, C1.4- alkil - karbonil -, formil -, Ci_4- alkoksi - karbonil -, aminokarbonil -, Ci.4- alkil - aminokarbonil -, di - (C1-4- alkil) - aminokarbonil -, formilamino -, C1.4- alkilkarbonilamino -, formil - C 1.4 - alkil - amino -, C1.4- alkil - karbonil - C1-4- alkil - amino -, C1.4- alkil - sulfonil -, C1-4 - alkil - sulfinil -, C1.4- alkil - sulfonilamino -, C1.4 - alkil - sulfonil - C1.4- alkilamino -, aminosulfonil -, C1.4- alkilaminosulfonil - ili di - (C^ - alkil) - aminosulfonil - grupu, uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, onda (i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju CM - alkil - grupe, (ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju C1.4- alkil - grupe, (iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<c>predstavlja Ci_4- alkil -, C2-4- alkenil - ili C2-4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluormetilgrupu, kada R<a>predstavlja Ci_4- alkil -, C2-4- alkenil - ili C2.4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten, pri čemu dvostruke i trostruke veze C3.4- alkenil - ili C3.4- alkinil - grupa koje su sadržane u grupama koje su napred date u definicijama za R<a>, R<b>i R<c>mogu biti izolovane od bilo kojih heteroatoma koji su eventualno sadržani u ovim grupama, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
5. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj su A, X, R<1>, R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 2 i (a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu, M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - gmpu, Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu, pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota, ili (b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E može označavati i atom azota, i G, M i Q uvek označavaju atom azota, pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, Ci_4- alkil -, C2-4- alkenil -, C2-4- alkinil -, ciklo -C^-- alkil -, ciklo - C3-6- alkenil -, cijano -, hidroksi -, hidroksi - Ci_2- alkil -, C1-4- alkoksi -, amino -, C1.4- alkil - amino -, di - (C 1.4- alkil) - amino -, amino - C i_2 - alkil -, C1.3- alkil - amino - C 1.2 - alkil -, di - (C1.3- alkil) - amino - Ci.2- alkil -, hidroksikarbonil -, C1.4- alkil - karbonil -, formil -, C1-4- alkoksi - karbonil -, aminokarbonil -, C1-4- alkil - aminokarbonil -, di - (Ci_4- alkil) - aminokarbonil -, formilamino -, C1-4- alkil - karbonilamino -, formil - C4.4- alkil - amino - ili Ci_4- alkil - karbonil - Ci_4- alkil - amino - grupu, uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, (i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju C1.4- alkil - grupe, (ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju C]_4 - alkil - grupe, (iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<c>predstavlja C1.4- alkil -, C2-4- alkenil - ili C2-4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<a>predstavlja C].4- alkil -, C2-4- alkenil - ili C2-4- alkinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama za R<a>, R<b>i R<c>mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
6. CGRP - antagonisti opšte formule (D prema zahtevu 1, u kojoj su A, X, R<1>, R<2>i R<3>definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 2 i (a) D, E nezavisno jedan od drugog uvek označavaju metin - grupu ili atom azota i G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu, M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu, Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu, pri čemu jedna ili dve grupe G, M i Q uvek mogu označavati i atom azota, ili (b) D i E uvek označavaju metin - grupu, pri čemu jedna od grupa D i E može označavati i atom azota, i G, M i Q uvek označavaju atom azota. pri čemu R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, metil -, difluormetil -, trifluormetil -, etil -, vinil -, etinil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, difluormetoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino - grupu, uz uslov da ako nijedna od grupa D, E, G, M i Q ne predstavlja atom azota, onda (i) R<a>ne označava atom vodonika, ako i R<b>i R<c>predstavljaju metil - ili etil - grupu, (ii) R<c>ne označava atom vodonika, ako i R<a>i R<b>predstavljaju metil - ili etil - grupu, (iii) R<a>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<c>predstavlja metil -, etil -, vinil - ili etinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, (iv) R<c>ne označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda ili difluor - ili trifluor - metil - grupu, kada R<a>predstavlja metil -, etil -, vinil - ili etinil - grupu i R<b>predstavlja atom hlora ili broma, amino -, metilamino - ili hidroksi - grupu, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
7. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj su A, X, D, E, G, M, Q i R<1>definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 6 i R<2>označava atom vodonika ili fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja može biti supstituisana na co - poziciji sa ciklo - C3.7 - alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, fenil -, piridinil -, hidroksi -, amino -, Ci_6- alkilamino -, di - (Ci„6 - alkil) - amino -, hidroksikarbonil -, Ci.6- alkoksikarbonil -, aminokarbonil -, aminokarbonilamino -, Ci e - alkilamino -, 4 - morfolinil - grupom, pri čemu fenil - i piridinil - grupe koje su navedene u grupama koje su napred definisane za R<2>ili koje su sadržane kao supstituenti u njima mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu sa halogenom, sa C1.3- alkil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1.3- alkilamino -, di - (C1.3- alkil) - amino -, amino - Ci_3- alkil -, Ci_3- alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (C^ - alkil) - amino - C1.3- alkil, C1-3- alkilkarbonilamino -, C1.3- alkilkarbonil - C]_3- alkilamino -, aminokarbonil -, Cj_3- alkilaminokarbonil - ili di - (C1-3- alkil) - aminokarbonil - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R<3>označava atom vodonika ili C1-3- alkil - grupu ili R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y? označava atom ugljenika, ili ako R<3>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota, q i r, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ako Y' predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, amino -, Ci? - alkil - amino -, di - (C1-4- alkil) - alkilamino -, - alkil -, eventualno sa hidroksikarbonil -, Ci.g - alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkil - ili Cj-6- alkoksikarbonil - C1-3- alkil - grupom supstituisanu ciklo - C3.7- alkil - ili ciklo - C3.7- alkenil - grupu, amino - C2-7- alki) -, C].4- alkil - amino - C2 7 - alkil -, di - (Cj_4 - alkil - amino) - Q>_7- alkil -, C4.4- alkil - aminokarbonil -, di - (Ci_4- alkil) - aminokarbonil -, aminokarbonil - C1.3- alkil -, C].4- alkil - aminokarbonil - C1-3 - alkil -, di - (Ci_4 - alkil)aminokarbonil - C1.3- alkil -, aminokarbonilamino - Cj.3- alkil -, Ci.g - alkoksikarbonil -, C\ s - alkoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - C1-3- alkil - grupu, fenil -, piridinil - ili diazinil - grupu, koja može biti supstituisana sa halogenom, sa - alkil -, Ci_3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, Cj.4- alkil - amino -, di - (C1-4- alkil) - amino - amino - C^3 - alkil -, C].4- alkil - amino - C^3- alkil -, di - (Cj_4- alkil) - amino - C1-3- alkil - grupom, heterociklus koji je izabran između 4 - do 7 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 7 - člane oksaza -,S, S-dioksotiaza - i diazacikloalkil - grupe i 7 - do 9 - člane azabicikloalkil - grupe, pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani za Y<*>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika, u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora, napred navedeni mono - i biciklični heterocikli mogu biti jednostruko ili dvostruko supstituisani sa hidroksi -, C1.3- alkil - ili hidroksi - C1.3- alkil - grupama ili jednostruko sa benzil -, ciklo - C^g - alkil -, hidroksiciklo - C3.5- alkil -, ciklo - C3_g - alkil - C1-3- alkil, C1-4- alkilkarbonil -, C1-4- alkilkarbonil - C1.3- alkil -, hidroksi -, C].4- alkoksi -, amino -, C4.4 - alkilamino -, di - (Ci_4- alkil) - amino -, C1.3- alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - karbonil -, C1.3- alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkil -, CK} - alkoksikarbonil - (4.3- alkil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkilkarbonil -, (4.3 - alkoksikarbonil - C1.3- alkilkarbonil -, aminosulfonil -, C]_4- alkilaminosulfonil -, di - (Cm - alkil) - aminosulfonil -, C1.3- alkilsulfonil -, ciklo - C3.7- alkilsulfonil -, aminokarbonil - Ci_3- alkil -, C1.4- alkilaminokarbonil - C1-3- alkil -, di - (Ci_4- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil -, hidroksiaminokarbonil - C1-3- alkil -, C1.3- alkoksiaminokarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksi - (Ci_3- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil - grupama, ili takođe, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, označava i hidroksikarbonil -, aminometil -, C1-4- alkil - aminometil - ili di - (Ci_4- alkil) - aminometil - grupu, R<5>označava atom vodonika, C4 3 - alkil - grupu ili, ako Y<l>predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona, R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, (4.3 - alkil - grupu ili takođe, ako Y} predstavlja atom ugljenika, atom fluora, amino -, Ci_3- alkilamino - ili di - (C!_3- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C1.3- alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1-3- alkil - grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten, sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti i njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
8, CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 6 i R<2>označava atom vodonika ili fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja je na co - poziciji može biti supstituisana sa ciklo - C3.7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, fenil -, piridinil -, hidroksi -, amino -, C^g - alkilamino -, di - (Ci-6- alkil) - amino -, hidroksikarbonil -, Q.g - alkoksikarbonil -, aminokarbonil -, aminokarbonilamino -, Ci-g - alkilamino -, 4 - morfolinil - grupom, pri čemu grupe koje su napred definisane za R<2>ili fenil - i piridinil - grupe koje su dodatno sadržane u ugljeničnom skeletu kao supstituenti mogu biti mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa C1-3- alkil -, C1.3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, C1.3- alkilamino -, di - (C j.3 - alkil) - amino -, amino - Ci_3- alkil -, C1-3- alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (Ci_3- alkil) - amino - C1-3- alkil -, C1-3- alkilkarbonilamino -, C1.3- alkilkarbonil - C4.3- alkilamino -, amino - karbonil -, C1.3- alkilaminokarbonil - ili di - (Cj_3- alkil) - aminokarbonil - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R<3>označava atom vodonika ili C1-3- alkil - grupu ili R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<:>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota, q i r, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ako Y<l>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, amino -, Cm - alkil - amino -, di - (Cm - alkil) - alkilamino -, Ci_6- alkil -, ciklo - C3-7- alkil -, ciklo - C3.7- alkenil -, amino - C2-7- alkil -, Cm - alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (Cm - alkil - amino) - C2-7- alkil -, Cm - alkil - aminokarbonil -, di - (Cm - alkil) - aminokarbonil -, aminokarbonil - C1-3- alkil -, Cm - alkil - aminokarbonil - C1-3- alkil -, di - (Cm - alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil -, aminokarbonilamino - C1-3- alkil -, Ci.g - alkoksikarbonil -, C^g - alkoksikarbonil - Cj_3- alkil - ili hidroksikarbonil - Ci_3- alkil - grupu, fenil -, piridinil - ili diazinil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa halogenom, sa C1.3- alkil -, C1-3- alkoksi -, hidroksi -, amino -, Cm - alkil - amino -, di - (Cm - alkil) - amino - amino - C 1.3 - alkil -, Cm - alkil - amino - C1.3- alkil -, di - (Cm - alkil) - amino - C1.3- alkil - grupom, heterociklus koji je izabran između 4 - do 7 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 7 - člane oksaza - i diazacikloalkil - grupe i 7 - do 9 - člane azabicikloalkil - grupe, pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani za V<1>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika, u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora, napred navedeni mono - i biciklični heterocikli mogu biti jednostruko ili višestruko supstituisani, kao, na primer, jednostruko do trostruko, sa C^ - alkil - grupama ili jednostruko sa benzil -, ciklo - C3.6- alkil -, ciklo - C3.6- alkil - C1-3- alkil, Cm - alkilkarbonil -, hidroksi -, Cm - alkoksi -, amino -, Cm - alkilamino -, di - (Cm - alkil) - amino -, hidroksikarbonil -, Ci-3- alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - karbonil -, Cj_3 - alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkil -, C1.3- alkoksikarbonil - C1.3 - alkil - ili C1.3- alkilsulfonil - grupama, ili takođe, ako Y<!>predstavlja atom ugljenika, označava i hidroksikarbonil -, aminometil -,C1. 4- alkil - aminometil - ili di - (CH - alkil) - aminometil - grupu, R<5>označava atom vodonika, C1.3- alkil - grupu ili, ako V<1>predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona, R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C1.3- alkil - grupu ili takođe, ako V<1>predstavlja atom ugljenika, označavaju i C1.3- alkilamino - ili di - (C1.3- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C1-3- alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu, pri čemu, ukoliko nije drugačije navedeno, sve alkil -, alkenil - i alkinil - grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti linearne ili razgranate, svaka metin - grupa sadržana u napred definisanim grupama može biti supstituisana sa atomom fluora, svaka metilen - grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil - grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora i dve alkil - i alkenil - grupe vezane za atom azota mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju 4 - do 7 - člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten, sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u napred definisanim grupama mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti i njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
9. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 6 i R<2>označava atom vodonika ili fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja može biti supstituisana na co - poziciji sa fenil -, amino -, Ci_g - alkilamino -, di - (Ci_g - alkil) - amino - grupom, pri čemu napred navedena fenil - i fenilmetil - grupa može biti dodatno mono - ili disupstituisana na aromatičnom atomu ugljenika sa halogenom, sa Ci.3- alkil -, C1.3 - alkoksi -, amino - C1.3- alkil -, C]_3- alkilamino - C1.3- alkil - ili di - (C1-3- alkil) - amino - C1.3 - alkil - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R<3>označava atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu ili R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<l>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota, q i r, ako V<1>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0 ili 1, ili q i r, ako Y<x>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, amino -, Cj? - alkil - amino -, di - (Ci_4- alkil) - alkilamino -, Cj.6- alkil -, eventualno sa hidroksikarbonil -, Ci_6- alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - C1.3- alkil - ili C].6- alkoksikarbonil - C1-3- alkil - grupom supstituisanu ciklo - C3-7- alkil - ili ciklo - C3.7- alkenil - grupu, amino - C2-7- alkil -, C1-4- alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C1.4- alkil - amino) - C2-7- alkil -, C^g - alkoksikarbonil -, Ci_g - alkoksikarbonil - Ci_3- alkil - ili hidroksikarbonil - Cj.3- alkil - grupu, fenil - ili piridil - grupu koja može biti uvek supstituisana sa halogenom, sa C4.3- alkil -, C1.3-alkoksi -, amino -, Ci_4- alkil - amino -, di - (C1.4- alkil) - amino - grupom, heterociklus koji je izabran između 6 - do 7 - člane azacikloalkil - grupe, 6 - do 7 - članeS, S-dioksotiaza - i diazacikloalkil - grupe i 7 - do 9 - člane azabicikloalkil - grupe, pri čemu su napred navedeni mono - i biciklični heterocikli vezani za Y<l>u formuli (II) preko atoma azota ili ugljenika, u napred navedenim mono - i bicikličnim heterociklima metilen - grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora, i napred navedeni mono - i biciklični heterocikli mogu biti jednostruko ili dvostruko supstituisani sa hidroksi -, Cj.3- alkil - ili hidroksi - C1.3- alkil - grupom, sa benzil -, ciklo - C3.6- alkil -, hidroksi - C3_6- cikloalkil -, ciklo - C3-6- alkil - Ci_3- alkil, C1.3 - alkilkarbonil - C1-3- alkil -, amino -, Ci_4 - alkilamino - ili di - (C1.4- alkil) - amino -, hidroksikarbonil - karbonil -, C^g - alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - Ci„3 - alkilkarbonil -, C1-3- alkoksikarbonil - C]_3- alkilkarbonil -, aminosulfonil -, Ci_4- alkilaminosulfonil -, di - (Cj_4- alkil) - aminosulfonil -, ciklo - C3.7- alkilsulfonil -, aminokarbonil - C1-3- alkil -, C1.4- alkilaminokarbonil - C1-3- alkil -, di - (Ci_4- alkil) - aminokarbonil - C4.3- alkil -, hidroksiaminokarbonil - Ci_3- alkil -, C1.3 - alkoksiaminokarbonil - Cj_3- alkil - ili hidroksi - (C^ - alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil - grupama, ili takođe, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, označava i hidroksikarbonil -, aminometil -, C1.4- alkil - aminometil - ili di - (C1.4 - alkil) - aminometil - grupu, R<5>označava atom vodonika ili, ako Y<l>predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona, R<6>i R<7>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika, C1.3- alkil - grupu ili takođe, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, označavaju i Ci_3- alkilamino - ili di - (C1.3- alkil) - amino - grupu, pri čemu dve C1.3 - alkil - grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju prsten i R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3 - alkil - grupe, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
10. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 6 i R<2>označava fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja na cd- poziciji može biti supstituisana sa fenil -, amino -, Ci_g - alkilamino -, di - (C^g - alkil) - amino - grupom, pri čemu napred navedene fenil - i fenilmetil - grupa mogu biti supstiutisane na aromatičnom atomu ugljenika sa amino - C1.3- alkil -, C1.3- alkilamino - CK3 - alkil - ili di - (C1.3- alkil) - amino - C1.3- alkil - grupom, R<3>označava atom vodonika ili C1-3- alkil - grupu ili R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj R<6>i R<7>uvek označavaju atom vodonika ili dimetilamino - grupu, R<8>i R<9>uvek označavaju atom vodonika i (a) Y<*>označava atom ugljenika, q i r označavaju brojeve 0 ili 1, R<4>označava atom vodonika, fenil -, piridinil - ili pirimidinil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa halogenom, sa amino -, metilamino -, dimetilamino -, metil - ili metoksi - grupom, hidroksi -, 2 - dietilamino - etil -, amino -, metilamino -, dimetilamino -, dietil - amino -, pirolidin -1 - il -, 3 - hidroksi - pirolidin -1 - il -, 2 - hidroksikarbonil - pirolidin -1 - il -, 2 - metoksikarbonil - pirolidin -1 - il -, piperidin -1 - il -, 4,4 - dimetilpiperidin -1 - il -, 4 - amino - 4 - metil - piperidin -1 - il -, 2 - hidroksikarbonil - piperidin -1 - il -, 2 - metoksikarbonil - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksimetil - piperidin - 1 - il -, 4 - (1 - hidroksiciklopropil) - piperidin -1 - il -, 4 - amino - piperidin -1 - il -, 4 - metilamino - piperidin -1 - il -, 4 - dimetilamino - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - 4 - metil - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - 4 - etil - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - 4 - trifluormetil - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - 4 - hidroksimetil - piperidin -1 - il -, 3 - amino - piperidin -1 - il -, 3 - metilamino - piperidin -1 - il -, 3 - dimetilamino - piperidin -1 - il -, 3 - hidroksi - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksi - piperidin -1 - il -, 4 - hidroksikarbonilmetil - piperidin -1 - il -, 4 - etoksikarbonilmetil - piperidin -1 - il -, perhidro - azepin -1 - il -, perhidro -1,4 - diazepin -1 - il -, 4 - metil - perhidro -1,4 - diazepin -1 - il -, 1 - metil - piperidin - 4 - il -, piperidin - 4 - il -, 1 - etilpiperidin - 4 - il -, 1 - (2 - hidroksietil) - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - metilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - etilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - izopropilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 4 - hidroksi -1 - metilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - aminosulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - (metilaminosulfonil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (dimetilaminosulfonil) - piperidin - 4 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - hidroksikarboniletil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - etoksikarboniletil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (3 - hidroksikarbonil - propionil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (3 - etoksikarbonil - propionil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (hidroksikarbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (hidroksi - metil - karbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (metoksikarbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - oksalil - piperidin - 4 - il -, 1 - etoksioksalil - piperidin - 4 - il -, piperazin -1 - il -, 4 - metil - piperazin -1 - il -, 4 - ciklopropilmetil - piperazin -1 - il -, 4 - etil - piperazin -1 - il -, 4 - (2 - hidroksietil) - piperazin -1 - il -, 4 - ciklopropil - piperazin -1 - il -, 4 - metilsulfonil - piperazin -1 - il -, 4 - aminosulfonil - piperazin -1 - il -, 4 - (metilaminosulfonil) - piperazin -1 - il -, 4 - (dimetilaminosulfonil) - piperazin -1 - il -, 4 - hidroksikarbonilmetil - piperazin -1 - il -, 4 - etoksikarbonilmetil - piperazin -1 - il -, 4 - (2 - hidroksikarboniletil) - piperazin -1 - il -, 4 - (2 - etoksikarboniletil) - piperazin - 1 - il -, 4 - (3 - hidroksikarbonil - propionil) - piperazin -1 - il -, 4 - (3 - etoksikarbonil - propionil) - piperazin -1 - il -, 4 - (hidroksikarbamoil) - metil - piperazin -1 - il -, 4 - (hidroksi - metil - karbamoil) - metil - piperazin -1 - il -, 4 - (metoksikarbamoil) - metil - piperazin -1 - il -, 1,2 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3 - metil - piperazin -1 - il -, 3,4,5 - trimetil - piperazin -1 - il -, 3,5 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3,3,4 - trimetil - piperazin -1 - il -, 3,3 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3,3,4,5,5 - pentametil - piperazin -1 - il -, 3,3,5,5 - tetrametil - piperazin -1 - il -, 3,3,3 - trifluor - 2 - okso - propil) - piperazin - 1 - il -, morfolin - 4 - il -, 1,1 - diokso - RG - tiomorfolin - 4 - il -, tetrahidropiran - 4 - il -, 4,4 - difluor - piperidin -1 - il -, 8 - metil - 8 - aza - biciklo[3.2.1]okt - 3 - il -, 8 - aza - biciklo[3.2!]okt - 3 - il -, azetidin -1 - il -, 1 - (metoksikarbonilmetil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (etoksikarbonilmetil) - piperidin - 4 - il -, 4 - (etoksikarbonilmetil) - piperazin - 1 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - ili 4 - hidroksikarbonilmetil - piperazin -1 - il - grupu, i R<5>označava atom vodonika, ili (b) V<1>označava atom azota, q i r označavaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, fenil -, piridinil - ili pirimidinil - grupu, koja može biti uvek supstituisana sa halogenom, sa amino -, metilamino -, dimetilamino -, metil - ili metoksi - grupom, metil -, etil -, izopropil -, ciklopropil -, ciklopentil -, cikloheksil -, cikloheptil -, 4 - hidroksikarbonilmetil - cikloheksil -, 4 - etoksikarbonilmetil - cikloheksil -, ciklopropilmetil -, 2 - dietilamino - propil -, 1 - hinuclidin - 3 - il -, tetrahidropiran - 4 - il -, 1 - piperidin - 4 - il -, 1 - metil - piperidin - 4 - il -, 1 - etil - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - hidroksietil) - piperidin - 4 - il -, 1 - metilsulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - aminosulfonil - piperidin - 4 - il -, 1 - (metilaminosulfonil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (dimetilaminosulfonil) - piperidin - 4 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - hidroksikarboniletil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (2 - etoksikarboniletil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (3 - hidroksikarbonil - propionil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (3 - etoksikarbonil - propionil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (hidroksikarbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (hidroksi - metil - karbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (metoksikarbamoil - metil) - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - ili 1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - grupu i R<5>predstavlja slobodan par elektrona, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama,
11. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj A, X, D, E, G, M, Q i R<1>su definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 6 i R<2>označava fenilmetil - grupu ili C2-7- alkil - grupu, koja na co - poziciji može biti supstituisana fenil -, amino -, Ci_6- alkilamino -, di - (Ci_e- alkil) - amino - grupom, pri čemu napred navedene fenil - i fenilmetil - grupa mogu biti supstituisane na aromatičnom atomu ugljenika sa amino - C 1.3 - alkil -, Q_3- alkilamino - C1.3- alkil - ili di - (C1-3- alkil) - amino - C1-3- alkil - grupom, R<3>označava atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu ili R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj R<6>i R<7>uvek označavaju atom vodonika ili dimetilamino - grupu, R<8>i R<9>uvek označavaju atom vodonika i (a) Y<L>označava atom ugljenika, q i r označavaju brojeve 0 ili 1, R<4>označava atom vodonika, fenil -, piridinil - ili pirimidinil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa halogenom, sa amino -, metilamino -, dimetilamino -, metil - ili metoksi - grupom, hidroksi -, 2 - dietilamino - etil -, amino -, metilamino -, dimetilamino -, dietilamino -, pirolidin -1 - il -, piperidin -1 - il -, 4 - amino - piperidin -1 - il -, 4 - metilamino - piperidin -1 - il -, 4 - dimetilamino - piperidin -1 - il -, 3 - amino - piperidin -1 - il -, 3 - metilamino - piperidin -1 - il -, 3 - dimetilamino - piperidin -1 - il -, perhidro - azepin -1 - il -, perhidro -1,4 - diazepin -1 - il -, 4 - metil - perhidro - 1,4 - diazepin -1 - il -, 1 - metil - piperidin - 4 - il -, piperidin - 4 - il -, 1 - etilpiperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilmetil - piperidin - 4 - il -, piperazin - 1 - il -, 4 - metil - piperazin -1 - il -, 4 - ciklopropilmetil - piperazin -1 - il -, 4 - etil - piperazin -1 - il -, 4 - ciklopropil - piperazin -1 - il -, 1,2 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3 - metil - piperazin -1 - il -, 3,4,5 - trimetil - piperazin -1 - il -, 3,5 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3,3,4 - trimetil - piperazin -1 - il -, 3,3 - dimetil - piperazin -1 - il -, 3,3,4,5,5 - pentametil - piperazin -1 - il -, 3,3,5,5 - tetrametil - piperazin -1 - il -, morfolin - 4 - il -, 4,4 - difluor - piperidin -1 - il -, 8 - metil - 8 - aza - biciklo[3.2.1]okt - 3 - il -, 8 - aza - biciklo[3.2.1 Jokt - 3 - il -, azetidin -1 - il -, 1 - (metoksikarbonilmetil) - piperidin - 4 - il -, 1 - (etoksikarbonilmetil) - piperidin - 4 - il -, 4 - (etoksikarbonil - metil) - piperazin -1 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - ili 4 - hidroksikarbonilmetil - piperazin -1 - il - grupu, i R<5>označava atom vodonika, ili (b)Y<l>označava atom azota, q i r označavaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, fenil -, piridinil - ili pirimidinil - grupu, koja može biti uvek supstituisana sa halogenom, sa amino -, metilamino -, dimetilamino -, metil - ili metoksi - grupom, metil -, etil -, Lzopropil -, ciklopropil -, ciklopropilmetil - , 2- dietilamino - propil -, 1 - hinuclidin - 3 - il -, 1 - piperidin - 4 - il -, 1 - metil - piperidin - 4 - il -, 1 - etil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropil - piperidin - 4 - il -, 1 - ciklopropilmetil - piperidin - 4 - il -, 1 - hidroksikarbonilmetil - piperi - din - 4 - il - ili 1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il - grupu i R<5>predstavlja slobodan par elektrona, njihovi tautomeri, njihovi korneri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organsldm kiselinama ili bazama.
12. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj D, E, G, M, Q, R<1>, R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno u jednom od zahteva 1 do 10 i A i X uvek predstavljaju atom kiseonika, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
13. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj A i X uvek predstavljaju atom kiseonika, R<1>označava 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - on - 3 - il -, 3,4 - dihidro- IH-hinazolin - 2 - on - 3 - il -, 5 - fenil - 2,4 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - on - 2 - il -, 1,3 - dihidro - imidazo[4,5 - c] - hinolin - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - naft[l,2 - c/jimidazol - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - benz - imidazol - 2 - on - 3 - il -, 4 - fenil -1,3 - dihidro - imidazol - 2 - on -1 - il -, 3,4 - dihidro- IH-tieno - [3,2 -f/jpirimidin - 2 - on - 3 - il - ili 3,4 - dihidro- IH-tieno[3,4 - t/Jpirimidin - 2 - on - 3 - il - grupu, i R<2>i R<3>su definisani kao što je navedeno u zahtevu 1 ili 2, pri čemu heterocikli u ugljeničnom skeletu koji su napred navedeni za R<1>mogu biti dodatno monosupstituisani sa metoksi - grupom, i pri čemu sve aromatične i heteroaromatične grupe koje su navedene ili sadržane u grupama koje su napred definisane za R<1>mogu biti dodatno mono -, di - ili trisupstituisane sa atomima halogena, cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, i njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
14. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj A i X uvek označavaju atom kiseonika, R<1>je definisano kao u 1 zahtevu, D i E uvek označavaju metin - grupu, G predstavlja sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu, M predstavlja sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu, Q predstavlja sa grupom R<1>supstituisanu metin - grupu i R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek predstavljaju atom vodonika ili atom halogena, metil -, difluormetil -, trifluormetil -, etil -, vinil -, etinil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, difluormetoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino - grupu, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
15. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj A i X uvek označavaju atom kiseonika, D i E uvek označavaju metin - grupu, G označava sa grupom R<2>supstituisanu metin - grupu, M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu, Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu, R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek označavaju atom vodonika ili atom halogena, C1.3 - alkil -, trifluormetil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino - grupu, R<1>označava 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - on - 3 - il -, 3,4 - dihidro- IH-hinazolin - 2 - on - 3 - il -, 5 - fenil - 2,4 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - on - 2 - il -, 1,3 - dihidro - imidazo[4,5 - cjhinolin - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - naftf 1,2 - t/Jimidazol - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on - 3 - il -, 4 - fenil -1,3 - dihidro - imidazol - 2 - on -1 - il -, 3,4 - dihidro -\ H-tieno[3, 2 - tTjpirimidin - 2 - on - 3 - il - ili 3,4 - dihidro- IH-tieno[3,4 - a^pirimidin - 2 - on - 3 - il - grupu, koje na nezasićenom atomu ugljenika aromatičnih ili heteroaromatičnih delova može biti mono -, di - ili trisupstituisana sa atomom halogena, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, mada su prvenstveno nesupstituisane, R<2>i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<]>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota, q i r, akoY<l>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0,1 ili 2, pri čemu zbir q i r iznosi 1, 2 ili 3, q i r, ako V<1>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, pri čemu zbir q i r iznosi 2 ili 3, R<4>označava atom vodonika, amino -, C1.4- alkilamino -, di - (C1.4- alkil) - alkilamino -, - alkil -, eventualno sa hidroksikarbonil -, C\. q - alkoksikarbonil -, hidroksikarbonil - C1.3 - alkil - ili Ci_6- alkoksikarbonil - C1.3- alkil - grupom supstituisanu ciklo - C3.7- alkil -, amino - C2-7- alkil -, Ci_4- alkil - amino -C2- 7- alkil -, di - (C1.4- alkil - amino) - C2-7- alkil -, Cj_g - alkoksikarbonil -, Ci-g - alkoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - C 1.3 - alkil - grupu, fenil - ili piridil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa atomom halogena, sa C1.3 - alkil -, C1.3- alkoksi -, amino -, C1.4- alkil - amino -, ili di - (C1.4- alkil) - amino - grupom, heterociklus koji je izabran između 5 - do 7 - članog azacikloalkila - ili 5,5- dioksotiaza - grupe i 6 - do 7 - člane diazacikloalkil - grupe, pri čemu su napred navedeni heterociklusi spojeni preko atoma azota ili ugljenika za Y<!>u formuli (II) i mogu biti supstituisani sa jednom ili dve hidroksi -, C1.3- alkil - ili hidroksi - C1.3- alkil - grupe ili sa ciklo - C3.6- alkil -, hidroksi - C « - cikloalkil -, ciklo - C3.6- alkil - C 1.3 - alkil, C1.3- alkilkarbonil - C1.3- alkil -, amino -, Ci„4- alkilamino -, di - (Ci_4- alkil) - amino -, hidroksikarbonil - karbonil -, C1.3- alkoksikarbonil - karbonil -, hidroksikarbonil - C4.3 - alkilkarbonil -, C1.3- alkoksikarbonil - C1.3- alkilkarbonil -, aminosulfonil -, C1.4 - alkilaminosulfonil -, di - (Ci_4- alkil) - aminosulfonil -, ciklo - C3.7- alkilsulfonil -, aminokarbonil - C1-3- alkil -, C1.4- alkilaminokarbonil - Ci_3- alkil -, di - (Ci.4- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil -, hidroksiaminokarbonil - C1.3- alkil -, C1.3 - alkoksiaminokarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksi - (C1.3- alkil) - aminokarbonil - C i_3 - alkil - grupe, R<5>označava atom vodonika, a ako Y<]>predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona i R<6>, R<7>, R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
16. CGRP - antagonisti opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj A i X uvek označavaju atom kiseonika, D i E uvek označavaju metin - grupu, G označava sa grupom R<a>supstituisanu metin - grupu, M označava sa grupom R<b>supstituisanu metin - grupu, Q označava sa grupom R<c>supstituisanu metin - grupu, R<a>, R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog uvek označavaju atom vodonika ili atom halogena, C1.3- alkil -, trifluormetil -, cijano -, hidroksi -, metoksi -, trifluormetoksi -, amino -, metilamino - ili dimetilamino - grupu, R<1>označava 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - on - 3 - il -, 3,4 - dihidro- IH-hinazolin - 2 - on - 3 - il -, 5 - fenil - 2,4 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - on - 2 - il -, 1,3 - dihidro - imidazo[4,5 - cjhinolin - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - naft[l,2 - ajimidazol - 2 - on - 3 - il -, 1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on - 3 - il -, 4 - fenil -1,3 - dihidro - imidazol - 2 - on -1 - il -, 3,4 - dihidro- IH-tieno[3,2 - cTjpirimidin - 2 - on - 3 - il - ili 3,4 - dihidro-\ H-tieno[3,4 - Gjpirimidin - 2 - on - 3 - il - grupu, koja može biti mono -, di - ili trisupstituisana na nezasićenom atomu ugljenika aromatičnih ili heteroaromatičnih delova sa atomom halogena, sa cijano - ili hidroksi - grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, mada su prvenstveno nesupstituisani, R2 i R<3>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<4>označava atom ugljenika, ili ako R<5>predstavlja slobodan par elektrona, takođe označava i atom azota, q i r, ako Y<*>predstavlja atom ugljenika, onda označavaju brojeve 0,1 ili 2, pri čemu zbir q i r iznosi 1, 2 ili 3, q i r, ako Y<J>predstavlja atom azota, onda označavaju brojeve 1 ili 2, pri čemu zbir q i r iznosi 2 ili 3, R<4>označava atom vodonika, amino -, Ci? - alkil - amino -, di - (C1.4- alkil) - alkilamino -, Ci-e - alkil -, ciklo - C3.7- alkil -, amino - C2-7- alkil -, C1-4- alkil - amino - C2-7- alkil -, di - (C1.4- alkil - amino) - C2-7- alkil -, Ci.g - alkoksikarbonil -, C].g - alkoksikarbonil - C1.3- alkil - ili hidroksikarbonil - C 1.3 - alkil - grupu, fenil - ili piridil - grupu, koja uvek može biti supstituisana sa atomom halogena, sa C1.3- alkil -, Ci_3- alkoksi -, amino -, C1.4- alkil - amino -, ili di - (C1-4- alkil) - amino - grupom, heterociklus koji je izabran između 5 - do 7 - člane azacikloalkil - grupe i 6 - do 7 - člane diazacikloalkil - grupe, pri čemu su napred navedeni heterocikli spojeni preko atoma azota ili ugljenika zaY<l>u formuli (II) i mogu biti supstituisani sa C1.3- alkil -, ciklo - C3.6- alkil -, ciklo - C3.6- alkil - C1-3- alkil, amino -, C14 - alkilamino - ili di - (C1-4- alkil) - amino - grupama, R<5>označava atom vodonika, a ako Y<*>predstavlja atom azota, takođe označava i slobodan par elektrona i R<6>, R<7>, R<8>i R<9>, koji mogu biti isti ili različiti, uvek označavaju atom vodonika ili C1.3- alkil - grupu, njihovi tautomeri, njihovi izomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a naročito njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
17. Sledeća jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1: njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri i njihove soli.
18. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 17 sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
19. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 17 ili fiziološki prihvatljivu so prema zahtevu 18 eventualno pored jednog ili više inertnih nosača i/ili
20. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje farmaceutske kompozicije za akutno i profilaličko lečenje glavobolja, a posebno migrena ili histaminskih glavobolja, za lečenje dijabetes melitusa bez zavisnosti od insulina ("NIDDM"), kompleksnog sindroma regionalnog bola (CRPSl), kardiovaskularnih oboljenja, morfinske tolerancije, dijareje izazvane toksinom klostridijuma, kožnih bolesti, a posebno oštećenja kože izazvanih dejstvom toplote i zračenja uključujući opekotine od sunčanja, zapaljenskih bolesti zglobova (artritis), neurogenog zapaljenja oralne mukoze, zapaljenskih bolesti pluća, alergijskog rinitisa, astme, bolesti praćenih prekomernom vazodilatacijom i rezultujućom smanjenom cirkulacijom krvi, kao što su npr. šok i sepsa, za ublažavanje bola, za preventivno ili akutno lečenje simptoma valunga u menopauzi izazvanih vazodilatacijom i povećanim protokom krvi kod žena sa deficitom estrogena i pacijenata sa karcinomom prostate lečenih hormonima.
21. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 19, naznačen time, što se nehemijskim putem jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 18 inkorporira u jednom ili više nosača i/ili razređivača.
22. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 18, naznačen time, što (a) piperidin opšte formule u kojoj je R<1>definisan kao u zahtevu 1, reaguje sa derivatima ugljene kiseline opšte formule u kojoj je A definisan kao u zahtevu 1 i Y^i Y2označavaju nukleofugne grupe, i sa jedinjenjem opšte formule u kojoj su X, D, E, G, M i Q definisani kao u zahtevu 1 iZ\predstavlja zaštitnu grupu za karboksi grupu, pri čemu pre izvođenja reakcije karboksilnokiselinske funkcije, primarne ili sekundarne amino funkcije ili hidroksi funkcije koje su eventualno prisutne u grupi R<1>jedinjenja formule (III) i/ili u jedinjenju formule (V) mogu biti zaštićene zaštitnim grupama, ako je potrebno, a eventualno upotrebljene zaštitne grupe se posle završetka reakcije mogu ponovo odvojiti, ili (b) karboksilna kiselina opšte formule u kojoj su sve grupe definisano kao u zahtevu 1, je kuplovanjem sa aminom opšte formule HNR<2>R<3>, u kojoj su R<2>i R<3>definisani kao u zahtevu 1, pri čemu pre izvođenja reakcije karboksilnokiselinske funkcije, primarne ili sekundarne amino funkcije ili hidroksi funkcije koje su eventualno prisutne u jedinjenju formule (VI) i/ili u grupama R<2>i R<3>amina formule HNR<2>R<3>mogu biti zaštićene uobičajenim zaštitnim grupama, ako je potrebno, a eventualno upotrebljene zaštitne grupe se posle završetka reakcije mogu odvojiti, ili (c) kuplovanjem jedinjenja opšte formule sa aminom opšte formule HNR<2>R<3>, u kojoj su sve grupe definisane kao u zahtevu 1 i Nu označava jednu odvojivu grupu, pri čemu pre izvođenja reakcije karboksilnokiselinske funkcije, primarne ili sekundarne amino funkcije ili hidroksi funkcije koje su eventualno prisutne u jedinjenju formule (VH) i/ili u grupama R<2>i R<3>amina formule HNR<2>R<3>mogu biti zaštićene zaštitnim grupama, ako je to potrebno, a eventualno upotrebljene zaštitne grupe se posle završetka reakcije mogu odvojiti, ako je poželjno, ovako dobijeno jedinjenje opšte formule (I) se može razdvojiti na svoje stereoizomere i/ili ovako dobijeno jedinjenje opšte formule (I) se konvertuje u svoje soli, naročito svoje fiziološki prihvatljive soli za farmaceutsku primenu.
RSP-2009/0374A 2004-03-29 2005-03-23 Izabrani cgrp - antagonisti, postupci za njihovo dobijanje, kao i njihova primena kao medikamenata RS51150B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004015723A DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2004-03-29 Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2005/003094 WO2005092880A1 (de) 2004-03-29 2005-03-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51150B true RS51150B (sr) 2010-10-31

Family

ID=34967621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0374A RS51150B (sr) 2004-03-29 2005-03-23 Izabrani cgrp - antagonisti, postupci za njihovo dobijanje, kao i njihova primena kao medikamenata

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7479488B2 (sr)
EP (2) EP1732917B8 (sr)
JP (2) JP4796567B2 (sr)
KR (1) KR20070007867A (sr)
CN (1) CN1976916A (sr)
AR (2) AR049625A1 (sr)
AT (2) ATE437868T1 (sr)
AU (1) AU2005225539A1 (sr)
BR (2) BRPI0509368A (sr)
CA (1) CA2558889A1 (sr)
CY (2) CY1108744T1 (sr)
DE (2) DE102004015723A1 (sr)
DK (1) DK1732917T3 (sr)
EA (1) EA012111B1 (sr)
EC (1) ECSP066898A (sr)
ES (1) ES2330865T3 (sr)
HR (1) HRP20090457T1 (sr)
IL (2) IL178334A0 (sr)
MX (1) MX2007011526A (sr)
MY (1) MY141754A (sr)
NO (1) NO20064166L (sr)
NZ (2) NZ550774A (sr)
PE (2) PE20060150A1 (sr)
PL (1) PL1732917T3 (sr)
PT (1) PT1732917E (sr)
RS (1) RS51150B (sr)
SI (1) SI1732917T1 (sr)
TW (1) TW200602338A (sr)
UA (1) UA88163C2 (sr)
UY (1) UY29437A1 (sr)
WO (1) WO2005092880A1 (sr)
ZA (2) ZA200606056B (sr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
MXPA04011960A (es) * 2002-06-05 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina.
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200524601A (en) 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) * 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
JP5123197B2 (ja) 2005-11-14 2013-01-16 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体およびその使用方法
DE102006017827A1 (de) 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
JP2009539799A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｇｒｐ拮抗薬
DE102006039038A1 (de) * 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellungsverfahren
US7662057B2 (en) * 2007-06-08 2010-02-16 Schaeffler Kg Eccentric tensioning device
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
DK2265288T3 (en) * 2008-03-04 2016-06-06 Labrys Biologics Inc Methods for the treatment of inflammatory pain
JP5537441B2 (ja) 2008-03-04 2014-07-02 ファイザー・リミテッド 慢性疼痛を治療する方法
KR101519192B1 (ko) 2009-08-28 2015-05-11 리나트 뉴로사이언스 코프. 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드에 대해 지시된 길항제 항체의 투여에 의한 내장 통증의 치료 방법
NZ732970A (en) 2011-05-20 2022-08-26 H Lundbeck As Use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
EP3662932B1 (en) 2011-05-20 2021-04-07 H. Lundbeck A/S Anti-cgrp compositions and use thereof
CN103957935B (zh) 2011-05-20 2018-04-03 奥尔德生物控股有限责任公司 抗cgrp或抗cgrp‑r抗体或抗体片段用于治疗或预防慢性和急性形式的腹泻的用途
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
HRP20240159T1 (hr) 2014-03-21 2024-04-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonistička protutijela usmjerena protiv peptida povezanog s genom kalcitonina i postupci koji ih koriste
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
KR20220031944A (ko) 2016-09-23 2022-03-14 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 불응성 편두통의 치료
US11639380B2 (en) 2019-01-08 2023-05-02 H. Lundbeck A/S Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-CGRP antibodies
CA3077973A1 (en) 2020-04-06 2021-10-06 H. Lundbeck A/S Treatment of most bothersome symptom (mbs) associated with migraine using anti-cgrp antibodies
JP2024509165A (ja) 2021-03-02 2024-02-29 シージーアールピー ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー 片頭痛の治療及び／又は発生の低減
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209870B (sr) 1990-01-18 1993-07-21 Pfizer
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
WO1993025574A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Pfizer Inc. Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
US5798337A (en) 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6300501B1 (en) * 1996-05-22 2001-10-09 Warner-Lambert Company Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase
IL126833A0 (en) 1996-05-22 1999-08-17 Warner Lambert Co Inhibitors of protein farnesyl transferase
BR9711342A (pt) 1996-08-22 1999-08-17 Warner Lambert Co Antagonistas de receptor de bombesina nÆo-pept¡do
BR9712023A (pt) * 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
AU6211499A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
US6313097B1 (en) * 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6521609B1 (en) * 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19937304C2 (de) 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653478B2 (en) * 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
US6900317B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10206770A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
DE10211770A1 (de) 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
MXPA04011960A (es) * 2002-06-05 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina.
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
DE10227294A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005084672A1 (de) 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063752A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101146799A (zh) * 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1976916A (zh) 2007-06-06
UA88163C2 (ru) 2009-09-25
PE20060150A1 (es) 2006-04-04
CA2558889A1 (en) 2005-10-06
DE102004015723A1 (de) 2005-10-20
EP1732917A1 (de) 2006-12-20
US20100249114A1 (en) 2010-09-30
NZ550774A (en) 2010-10-29
US7700598B2 (en) 2010-04-20
PT1732917E (pt) 2009-09-29
ECSP066898A (es) 2006-12-29
IL178334A0 (en) 2007-02-11
SI1732917T1 (sl) 2010-01-29
US20050234067A1 (en) 2005-10-20
US7479488B2 (en) 2009-01-20
ZA200606056B (en) 2009-09-30
HRP20090457T1 (hr) 2009-10-31
EP1732917B1 (de) 2009-07-29
WO2005092880A1 (de) 2005-10-06
DK1732917T3 (da) 2009-11-30
ES2330865T3 (es) 2009-12-16
BRPI0509368A (pt) 2007-09-11
BRPI0608929A2 (pt) 2010-02-17
ZA200705879B (en) 2009-01-28
NO20064166L (no) 2006-10-25
ATE437868T1 (de) 2009-08-15
TW200602338A (en) 2006-01-16
AU2005225539A1 (en) 2005-10-06
CY1109510T1 (el) 2014-08-13
MX2007011526A (es) 2007-10-19
MY141754A (en) 2010-06-30
EA012111B1 (ru) 2009-08-28
PE20091884A1 (es) 2009-12-20
EA200601621A1 (ru) 2007-04-27
EP2108648A1 (de) 2009-10-14
AR049625A1 (es) 2006-08-23
UY29437A1 (es) 2006-10-31
JP2008189689A (ja) 2008-08-21
IL186089A0 (en) 2008-01-20
CY1108744T1 (el) 2014-04-09
JP4796567B2 (ja) 2011-10-19
JP2007530617A (ja) 2007-11-01
PL1732917T3 (pl) 2010-03-31
ATE414074T1 (de) 2008-11-15
NZ562537A (en) 2009-10-30
KR20070007867A (ko) 2007-01-16
AR053344A1 (es) 2007-05-02
DE502005007786D1 (de) 2009-09-10
EP1732917B8 (de) 2009-09-09
US20090176770A1 (en) 2009-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51150B (sr) Izabrani cgrp - antagonisti, postupci za njihovo dobijanje, kao i njihova primena kao medikamenata
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7696209B2 (en) CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7897603B2 (en) Selected CGRP-antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050227968A1 (en) Selected CGRP-antagonists process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2007533689A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7696196B2 (en) Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CA2562529A1 (en) Selected cgrp antagonists, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments
CA2562526A1 (en) Selected cgrp antagonists, method for producing the same and the use thereof as drugs
US7696195B2 (en) Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
ES2317512T3 (es) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas en calidad de antagonistas de cgrp.
MXPA06011145A (en) Selected cgrp antagonists, methods for the production thereof and their use as medicaments
HK1118051A (en) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl-piperidines used as cgrp antagonists